CN101341166A - 从13-二氢柔红霉素合成表柔比星 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从包含13－二氢柔红霉素(13－道诺霉素醇)的起始物料制备蒽环类物质如表柔比星的方法。该方法包括通过酰化从13－道诺霉素醇制备N－三氟乙酰基－13－道诺霉素醇。N－三氟乙酰基－13－道诺霉素醇与非质子溶剂和酰化剂反应以制得中间产物锍氧基盐，其用强碱处理而制得4′－酮－N－三氟乙酰基柔红霉素。该4′－酮－N－三氟乙酰基柔红霉素与还原剂如碱金属的硼氢化物反应，以制得N－三氟乙酰基－4′－表－柔红霉素。该N－三氟乙酰基－4′－表－柔红霉素在碱性溶液中水解以制得一种中间化合物。该中间化合物与卤化剂反应以制得14－Hal衍生物。该14－Hal衍生物在碱金属的甲酸盐存在下水解而制得所期望的最终化合物。

Description

从13-二氢柔红霉素合成表柔比星
相关申请
根据35U.S.C.章节119(e)以及任何其它可适用的法律，本申请要求于2005年12月20日提交的美国临时申请第60/751,765号的优先权。因此如同在本文中完全提出一样，将美国临时申请第60/751,765号的全部内容并入本文以供参考。
技术领域
本发明的领域总体上涉及用于制备蒽环类抗肿瘤抗生素(anthracyclines)(一类作为抗癌化疗药物很有用的化合物)的化学方法。更具体地说，本发明的领域涉及制备式(1)形式的蒽环类抗肿瘤抗生素的方法(其中An-是任何强酸的阴离子；例如，在4′-表柔比星的一种非限制性的情况中，An-包括Cl-)。
背景技术
蒽环类抗肿瘤抗生素形成了天然存在的生物活性化合物的最大家庭之一。已表明此家族的若干成员为临床上有效的抗肿瘤药。这些包括，例如，柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星、以及洋红霉素。例如，已经表明这些化合物在治疗乳腺癌、急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphorma)、以及其它实体癌性肿瘤。
蒽环类抗生素(anthracyclin antibiotics)具有非常高的抗肿瘤活性，这使它们可有效用于治疗多种肿瘤。用于合成大多数蒽环类抗生素的起始物料是具有式(2)所示形式的柔红霉素。式(1)的表柔比星与通过发酵产生的柔红霉素的不同之处在于具有14-羟甲基基团和平伏取向的HO-4′-C。
柔红霉素到表柔比星的转化是通过下述来实现的：将4′-羟基片段(fragment)氧化成酮，伴随着光学中心的丧失，进行另外的立体特异性还原(以所需构象)并借助于14-CH3-(CO)-片段的溴化以及将得到的14-CH2Br-片段水解成-(CO)-CH2OH基团而进一步将表-柔红霉素(epi-daunorubicin)转变成表柔比星。此过程在以下的图1中示意性地示出。
图1
这种合成途径是由Farmitalia开发，如Suarato等的美国专利第4,345068号中所描述的。以前已经描述了表-柔红霉素合成的其它方法，例如，Bigatti等的美国专利第5,945,518号和van der Rijst等的美国专利第5,874,550号中。然而，所有现有的合成表-柔红霉素的方法均采用相同的起始物料，即式(2)的柔红霉素。
发明内容
本发明涉及一种用于制备表柔比星化合物的创新方法，利用新的起始物料用于其合成。具体地说，新的起始物料是13-道诺霉素醇(13-daunorubicinol)(如式(3)中所示的13-二氢柔红霉素)。道诺霉素醇和柔红霉素之间的关键差异是，与13-酮基基团不同，在蒽环核(anthracyclin nucleus)的13位存在羟基基团。
Figure A20068004793900101
本发明的新方法中涉及的步骤如下：
(1)新方法的第一阶段是在抗生素糖苷部分的氨基基团上选择性安排(placement)保护基团，如式(4)所示；13-OH和4′-OH基团优选保持未被修饰。
Figure A20068004793900102
(2)本方法的第二阶段涉及通过用被不同的酰化剂(AcX)活化的二甲亚砜处理式(4)的N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇，以将13-OH和4′-OH基团氧化成相应的酮，从而制得如式(5)所示的化合物：
AcX＝PySO3、SOCl2、PHal3、POHal3；Hal＝Cl、Br；
Ac＝AlkCO；OC-(CH2)n-CO，n＝0-4；AlkSO2；ArCO；ArSO2，
Alk＝烷基或卤代烷基
Ar＝苯基或取代的苯基
X＝Cl、Br、I、OAc。
(3)在第三阶段中，式(5)的4′-酮-N-三氟乙酰基-柔红霉素的4′-酮基团被还原成平伏的4′-OH基团，而没有改变13-酮基团。这是通过4′-酮-N-三氟乙酰基-柔红霉素与还原剂，如碱金属的硼氢化物的衍生物MHBL3进行反应来实现的，其中M＝Li、Na、K；L＝AlkO、AlkCOO、ArCOO(Alk＝Me、Et、n-Pr、所有的-(CH2)n，n＝0-4；Ar＝Ph或取代的Ph＝Ph-Alk)，形成如式(6)所示的N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素。
Figure A20068004793900112
(4)在碱性溶液中水解N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素以制得如式(7)所示的衍生物。
Figure A20068004793900113
(5)式(7)的4′-表-柔红霉素在C14位的卤化(halogenization)是通过与式(8)所描述的复合卤化物(络合卤化物)进行反应来实现的：
Figure A20068004793900121
其中R1至R6被限定为H或1至4个碳的碳链(C1-C4)的烃基；Hal是Cl、Br、I。
(6)获得的14-Hal衍生物，如式(9)所示(其中Hal是Cl、Br、或I；以及An-是强酸的阴离子)，在碱金属的甲酸盐的存在下通过众所周知的方法加以水解，得到式(1)的最终产物。
Figure A20068004793900122
具体实施方式
根据本发明的利用道诺霉素醇作为起始物料来制备表柔比星化合物的方法包括以下步骤。
I.N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇的合成
N-TFA-13-道诺霉素醇制备如下：从13-道诺霉素醇开始，随后通过在干燥、非质子(aprotonic)、与水不混溶的溶剂中，优选在二氯甲烷中，用三氟醋酐来酰化13-道诺霉素醇，在酰胺基酯(amidoester)的碱水溶液(水性碱，aqueous base)-有机溶液的两相体系中，所得到的酰胺基酯进一步温和水解(软水解，softhydrolysis)为N-TFA-道诺霉素醇(这在以下的图2中示出)。
Figure A20068004793900131
图2
II.4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素的合成
通过N-TFA-13-道诺霉素醇与被各种酰化剂(AcX)活化的二甲亚砜相互作用而生成4′-酮-N-TNF-柔红霉素。N-TFA-13-道诺霉素醇被转化成它的锍氧基盐(4)，其进一步分解成4′-酮-N-TFA-柔红霉素(如式(10)所示)，连同其它产物。
Figure A20068004793900132
在一定条件下，目标酮的产率可以超过85％(参见图3)。
Figure A20068004793900141
图3
图3图例：
AcX＝PySO3、SOCl2、PHal3、POHal3；Hal＝Cl、Br；
Ac＝AlkCO、OC-(CH2)n-CO，n＝0-4、AlkSO2、ArCO、ArSO2，
Alk＝烷基或卤代烷基，
Ar＝苯基或取代的苯基，
X＝Cl、Br、J、OAc。
Figure A20068004793900142
R7、R8、R9＝烷基或环烷基；
R8、R9＝-(CH2)n-，其中n＝3至6、环状或多环高碱性胺，例如，DBU、奎宁环。
非质子溶剂＝非水的、非质子溶剂，例如DMSO、DMAA、HMPA、DCM、和其它卤代烷、芳烃、以及它们的混合物。
在-80℃至0℃的温度下进行反应；更佳地是在-70±5℃的温度下进行。增加反应温度可显著增大副产物和杂质的量。
III.4′-表-N-三氟乙酰基柔红霉素的合成
通过用钠硼氢化物(L＝H)立体特异性地将4′-酮-N-TFA-柔红霉素还原为平伏构象的方式来合成4′-表-N-三氟乙酰基柔红霉素。
此反应(参见图4)可增加所期望的表异构物(差向异构体)产率至大于90％。然而，使用这种还原剂还导致在分子糖苷片段中的13-酮基团的还原并形成N-TFA-道诺霉素醇。
Figure A20068004793900151
图4
可替换地，还原剂可以是具有L≠H的钠硼氢化物；具体地是L＝AlkO(Alk＝Me、Et、n-Pr、所有的烷基)；AcO(Ac＝CR3CO、R＝H、Hal)。采用这种硼氢化物可降低其还原能力，从而同时改善反应的区域选择性和立体选择性。
反应在非还原性溶剂如醇、醚、烃和卤代烃以及它们的混合物中进行，优选在甲醇中进行。反应在-35℃至10℃的温度下进行，并且更优选在-20±5℃。
通过在0℃至40℃、优选在20±5℃的温度下，用pH＝10-13的碱水溶液进行处理，从蒽环类物质(蒽环类抗生素，anthracyclin)的4′-表-N-TFA衍生物上去除三氟乙酰基保护基团，以将4′-表-N-TFA-柔红霉素转化成4′-表-柔红霉素。
IV.将4′-表-柔红霉素糖苷片段中的14-CH3基变成14-CH2OH
通过采用复合卤化物作为卤化剂来实现图(4)所示的4′-表-柔红霉素产物(式(6))的卤化。这种方式减少了合成阶段的数目，并提高了最终产物的产率和纯度。
Figure A20068004793900161
图5
在此反应中采用的溶剂是酰胺、简单醚及它们的混合物；优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
此反应在20-60℃的温度下进行2-20小时；优选在50℃下进行3小时。在羧酸盐，优选甲酸钠(pH＝2.5-5.5)存在下在含水的丙酮溶液中水解所获得的14-卤代衍生物(式(9))。这形成式(1)的最终产物。
实施例1
(a)将5克式(3)的13-二氢柔红霉素混悬在200ml二氯甲烷(DCM)中并冷却到0℃。在剧烈搅拌混悬液的同时，在1小时内缓慢滴加在DCM中的三氟醋酐(8ml∶15ml)。
(b)将得到的混合物在0℃下再保持0.5小时，然后注入到250ml蒸馏水中并混合以进一步分离有机层。
(c)将200ml碳酸氢钠的饱和溶液加入到得到的有机层中，然后混合物被放置在室温下，剧烈搅拌24小时，以进行水解从而得到3′-N，4′，13-二-O-三-三氟乙酰基道诺霉素醇溶液。
(d)在完成水解以后(根据HPLC加以控制)，分离有机层并在减压条件下进行蒸发直到完全干燥。
(e)蒸发以后，制得了5克N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇，纯度约为90％(通过HPLC确认)。
(f)在接下来的实施例2的合成步骤中，利用来自实施例1的步骤(e)的N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇而没有进行额外的纯化。
实施例2
(a)在搅拌下将8ml的DMSO溶解在100ml的DCM中并冷却到-60℃。此后，将在5ml DCM中的2ml乙二酰氯加入此溶液，然后在-60℃下对其培育(放置，incubate)40分钟以制得反应混合物。
(b)将5克N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇溶解在50ml DCM中然后以超过20分钟的时间加入反应混合物中，同时保持温度在-60±5℃的范围。然后培育反应混合物1小时。
(c)在≤-60℃的温度下将10ml三乙胺加入反应混合物。反应混合物与三乙胺之间的总接触时间是10分钟。
(d)将在10ml DCM中的5ml乙酸的溶液加入反应混合物并搅拌2分钟。
(e)然后将反应混合物注入300ml蒸馏水中。对其进行搅拌并分离有机层。此步骤重复3次。
(f)在减压条件下在旋转式蒸发器中蒸发有机层。
(g)蒸发后，制得4.7克4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素，纯度约为85％(通过HPLC确认)。
(h)在接下来的实施例3的合成步骤中，利用来自实施例2的步骤(g)的4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素而没有进行额外的纯化。
实施例3
(a)将4.7克4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素溶解在180ml四氢呋喃中，并在搅拌下，以超过40分钟的时间加入2.1克三乙酰基硼氢化钠(sodium triacetylborohydride)。在搅拌的同时，在20±2℃的温度范围内培育反应混合物1小时。
(b)然后将反应物料转移到150ml DCM+300ml蒸馏水+2ml1M盐酸的混合物中，并搅拌。分离有机层，然后用300ml等分的蒸馏水洗涤两次。
(c)蒸发后，制得4.6克4′-表-N-三氟乙酰基柔红霉素，纯度约为79％(通过HPLC确认)。
(d)然后用制备色谱仪纯化制得的粗产物。在蒸发洗脱液以后，制得3.0克4′-表-N-三氟乙酰基柔红霉素，纯度约为95％(通过HPLC确认)。
实施例4
在30℃的温度下将3.0克4′-表-N-三氟乙酰基柔红霉素混悬在200ml蒸馏水中，然后加入10ml的1.0N NaOH溶液。培育混合物30分钟，用盐酸溶液中和至pH7，然后利用制备色谱仪加以纯化。蒸发洗脱液后，制得2.1克4′-表-柔红霉素盐酸盐，纯度约为96％(经HPLC确认)。
实施例5
(a)将2.1克4′表-柔红霉素盐酸盐溶解在70ml二甲基甲酰胺中，然后将2.8克氢二溴代溴酸双(二甲基甲酰胺)(hydrogendibromobromate bis(dimethylformamide))加入混合物。然后在40℃下培育2小时。
(b)将反应混合物注入350ml乙腈中。过滤析出的沉淀物并用乙腈洗涤；以及除去溶剂。
(c)将固体沉淀物溶解在80ml丙酮+80ml 0.25M溴化氢水溶液+8克甲酸钠的混合物中。在35℃下培育反应混合物30小时。
(d)反应混合物经过制备色谱仪的处理，其中分离包含表柔比星的部分。
(e)蒸发洗脱液，然后通过加入丙酮来结晶残余物。
(f)此方法的产率是纯度为99.8％(这通过HPLC确认)的1.3克表柔比星盐酸盐。

Claims (17)

1.一种从13-二氢柔红霉素(道诺霉素醇)制备具有由式(1)表示的化学式的蒽环类物质的方法，包括：
(a)提供由式(4)表示的N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇；
(b)使所述N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇与非质子溶剂和酰化剂进行反应以制得中间产物锍氧基盐，并用强碱处理所述中间产物硫氧基盐以制得式(5)的4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素；
(c)使所述4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素与碱金属的硼氢化物进行反应以制得由式(6)表示的N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素；
(d)在碱性溶液中水解N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素以制得由式(7)表示的化合物；其中An-是强酸的阴离子；
(e)使所述由式(7)表示的化合物与由式(8)表示的卤化剂进行反应，以形成由式(9)表示的化合物，其中式(8)中的R1至R6被限定为H或1至4个碳的碳链(C1-C4)的烃基中的至少一种，而Hal是Cl、Br、或I，其中式(9)中的Hal是Cl、Br、或I，而An-是强酸的阴离子；以及
(f)在碱金属的甲酸盐存在下，水解由式(9)表示的所述化合物从而制得具有由式(1)表示的化学式的蒽环类物质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(b)中的非质子溶剂选自由DMSO、DMAA、HMPA、乙腈、DCM、卤代烷、芳烃、以及它们的混合物组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(b)中的酰化剂用AcX表示，并且其中：
AcX＝PySO3、SOCl2、PHal3、POHal3，Hal＝Cl、Br；
Ac＝AlkCO、OC-(CH2)n-CO，n＝O-4；AlkSO2、ArCO、ArSO2；
Alk＝烷基或卤代烷基；
Ar＝苯基或取代的苯基；以及
X＝Cl、Br、I、OAc。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(c)中的碱金属的硼氢化物用MHBL3表示，其中M是Li、Na、或K之一，而L是AlkO、AlkCOO、ArCOO之一，其中Alk是Me、Et、n-Pr、所有的-(CH2)n，n＝0-4中的一种，并且其中Ar＝Ph或取代的Ph＝Ph-Alk。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(c)中的强碱是用NR7R8R9表示的叔胺，其中N是环状或多环叔胺，R7、R8、R9＝烷基或环烷基，并且其中R8、R9＝-(CH2)n，其中n＝3-6。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)是在约-80℃至约0℃的温度范围内进行的。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，与所述卤化剂的所述反应在约20℃至约60℃的温度下进行2至20小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)包括：
提供由式(3)表示的13-道诺霉素醇，以及
在溶剂中通过三氟醋酐酰化所述13-道诺霉素醇以制得在步骤(a)中提供的由式(4)表示的所述N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶剂是二氯甲烷。
10.一种从13-二氢柔红霉素制备具有由式(1)表示的化学式的蒽环类物质的方法，包括：
(a)提供由式(3)表示的13-道诺霉素醇；
(b)在溶剂中用三氟醋酐酰化所述13-道诺霉素醇以制得在步骤(a)中提供的由式(5)表示的所述N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇；
(c)提供由式(4)表示的N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇；
(d)使所述N-三氟乙酰基-13-道诺霉素醇与非质子溶剂和酰化剂进行反应以制得中间产物锍氧基盐，并用强碱处理所述中间产物锍氧基盐以制得式(5)的4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素；
(e)使所述4′-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素与碱金属的硼氢化物进行反应以制得由式(6)表示的N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素；
(f)在碱性溶液中水解N-三氟乙酰基-4′-表-柔红霉素以制得由式(7)表示的化合物；其中An-是强酸的阴离子；
(g)使所述由式(7)表示的化合物与由式(8)表示的卤化剂进行反应，以形成由式(9)表示的化合物，其中式(8)中的R1至R6被限定为H或1至4个碳的碳链(C1-C4)的烃基中的至少一种，而Hal是Cl、Br、或I，其中式(9)中的Hal是Cl、Br、或I，而An-是强酸的阴离子；以及
(h)在碱金属的甲酸盐存在下，水解由式(9)表示的所述化合物从而制得由式(1)表示的蒽环类物质。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述步骤(d)中的非质子溶剂选自由DMSO、DMAA、HMPA、乙腈、DCM、卤代烷、芳烃、以及它们的混合物组成的组。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述步骤(d)中的酰化剂用AcX表示，并且其中：
AcX＝PySO3、SOCl2、PHal3、POHal3，Hal＝Cl、Br；
Ac＝AlkCO、OC-(CH2)n-CO，n＝0-4；AlkSO2、ArCO、ArSO2；
Alk＝烷基或卤代烷基；
Ar＝苯基或取代的苯基；以及
X＝Cl、Br、I、OAc。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述步骤(e)中的碱金属的硼氢化物用MHBL3表示，其中M是Li、Na、或K之一，而L是AlkO、AlkCOO、ArCOO之一，其中Alk是Me、Et、n-Pr、所有的-(CH2)n，n＝0-4中的一种，并且其中Ar＝Ph或取代的Ph＝Ph-Alk。
14.根据权利要求10所述的方法，其中，所述步骤(e)中的强碱是用NR7R8R9表示的叔胺，其中N是环状或多环叔胺，R7、R8、R9＝烷基或环烷基，并且其中R8、R9＝-(CH2)n，其中n＝3-6。
15.根据权利要求10所述的方法，其中，步骤(d)是在约-80℃至约0℃的温度范围内进行的。
16.根据权利要求10所述的方法，其中，与所述卤化剂的所述反应在约20℃至约60℃的温度下进行2至20小时。
17.根据权利要求10所述的方法，其中，所述溶剂是二氯甲烷。
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