CN104098628A - 一类n-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用 - Google Patents
一类n-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
一类N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物，具有通式Ⅰ的结构。本发明通过柔红霉素I与三氟乙酸酐反应生成N-三氟乙酰柔红霉素，再与相应的取代硒代乙酸缩合反应生成所述N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物。本发明通过在N-三氟乙酰柔红霉素4′位引入取代基，所引入的基团为硒代化合物，合成N-三氟乙酰柔红霉素硒代衍生物，希望能从中筛选出抗癌活性好的抗癌药物；本发明的合成方法简单、科学，便于工业化生产；N-三氟乙酰柔红霉素硒代衍生物能用于医药领域中恶性肿瘤的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种抗癌药物N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及抗肿瘤应用。
背景技术
蒽环类抗肿瘤抗生素是目前临床上应用最为广泛的药物，如柔红霉素、阿霉素、伊达比星、阿克拉霉素等。这些药物中有些是天然的、有些是通过半合成或全合成得到。但蒽环类药物普遍具有心脏毒性，这一点限制了蒽环类药物的广泛及长期使用。因此人们通过各种方法得到该类化合物，目的是要寻找抗癌活性好、毒性小的药物。目前人们通过合成、半合成或天然得到的该类化合物已经超过2000多个。
柔红霉素II是该类化合物中第一个开发并应用于临床的抗肿瘤药物，它主要用于治疗急性白血病、急性淋巴细胞白血病等。
柔红霉素具有通式II的结构：
但柔红霉素也具有心脏毒性，这一点限制了其广泛应用。因此，对其化合物结构进行改造，并进行生物活性测试是得到新的蒽环类化合物的方法。
硒是人体不可缺少的重要微量元素，大量实验证明，缺硒可以引发癌症，同时，硒具有防癌抗癌的能力。因此，在柔红霉素药物中引入硒元素，这是合成柔红霉素衍生物的一个很好的思路。
发明内容
本发明针对现有技术中的抗癌药物柔红霉素具有心脏毒性的问题，对其进行结构改造，并引入硒代化合物，合成一类N-三氟乙酰柔红霉素的衍生物，在医药领域的研究与应用具有非常重要的意义。
本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
一类N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物，具有通式Ⅰ的结构：
其中R选自X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的一种，
本发明的另一技术目的在于提供所述N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)柔红霉素II与三氟乙酸酐反应生成N-三氟乙酰柔红霉素III，
(2)N-三氟乙酰柔红霉素III与相应的取代硒代乙酸缩合反应生成所述N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物I；
所述相应的取代硒代乙酸选自 中的一种。
进一步地，步骤(1)的具体条件为：将柔红霉素II悬浮于乙酸乙酯中，在氮气保护下，加入三氟醋酸酐，溶液变得澄清，将此溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出乙酸乙酯层，向此溶液中加入NaOH的甲醇溶液，常温搅拌反应，反应液用饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机层用无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，得到三氟乙酰柔红霉素III。
进一步地，步骤(2)的具体条件为：将三氟乙酰柔红霉素III用二氯甲烷溶解，加入相应的取代硒代乙酸、DCC和DMAP，常温搅拌反应，反应液分别用饱和氯化铵和饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，残液以硅胶H色谱柱分离，得到所述N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物I。
进一步地，所述色谱柱分离的洗脱剂为正己烷:二氯甲烷:丙酮＝3:3:1的混合液。
进一步地，所述常温搅拌反应的时间为8-12h。
本发明的再一技术目的在于提供所述N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物在制备治疗恶性肿瘤药物中的用途。
本发明的与现有技术相比较具有以下优点：
(1)本发明将柔红霉素进行结构改造，合成N-三氟乙酰柔红霉素，并在其4′位引入取代基，合成N-三氟乙酰柔红霉素衍生物，希望能从中筛选出抗癌活性好的抗癌药物；
(2)本发明所引入的基团为硒代化合物，硒是人体中重要是微量元素，人体缺硒会引发癌症，同时，硒还具有防癌抗癌的功能，因此，将硒引入到N-三氟乙酰柔红霉素中，合成N-三氟乙酰柔红霉素硒代衍生物，希望该类化合物具有较好的抗肿瘤活性；
(3)本发明N-三氟乙酰柔红霉素硒代衍生物的合成方法简单、科学，便于工业化生产；
(4)本发明N-三氟乙酰柔红霉素硒代衍生物能用于医药领域中恶性肿瘤的治疗。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
以下实施例1～8均采用以下步骤合成N-三氟乙酰柔红霉素硒代衍生物：
(1)三氟乙酸柔红霉素的合成：将1.007g(1.77mmol)柔红霉素II悬浮于乙酸乙酯(20mL)中，在氮气保护下，加入三氟醋酸酐1mL，溶液变得澄清。将此溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈弱碱性，分出乙酸乙酯层后，向溶液中加入NaOH(106mg，2.65mmol)的甲醇(5mL)溶液，常温搅拌1小时，TLC检测底物点消失。将反应液用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，得到三氟乙酰柔红霉素(III)1.1g，产率为100％。熔点：155-156℃。
(2)N-三氟乙酰柔红霉素4′硒代衍生物I合成：将三氟乙酰柔红霉素(III)97mg(0.16mmol)，用15mL二氯甲烷溶解，加入0.16mmol硒代乙酸、46mg(0.223mmol)DCC和10mg DMAP，常温搅拌8-12小时，TLC检测反应完全。反应液分别用饱和氯化铵和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，残液以硅胶H色谱柱分离，洗脱剂为正己烷：二氯甲烷：丙酮＝3：3：1，得到三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物。
各反应式和各产物的表征如下：
实施例1
4′-苯硒基乙酰氧基-4′-脱氧-N-三氟乙酰柔红霉素：
收率：94％，熔点：111-114℃。IR(cm-1)：3600-3200(OH，NH)，1733(C＝O)，1715(C＝O)，1626，1577(蒽环C＝O)，1413，1209。1H-NMR(δppm)：13.94(1H，s，OH)，13.16(1H，s，OH)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，7.76(1H，t，＝7.4Hz，ArH)，7.56(2H，m，Ar′H)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.33(3H，m，Ar′H)，6.43(1H，d，J＝8.2Hz，H-1′)，5.48(1H，d，3.2Hz，H-7)，5.21(1H，d，J＝1.85Hz，H-4′)，5.15(1H，s，H-3′)，4.41(1H，s，NH)，4.29(1H，m，H-5′)，4.21(1H，s，OH-9)，4.06(3H，s，OCH3)，3.74(1H，d，J＝12.3Hz，H-Se)，3.49(1H，d，J＝12.3Hz，H-Se)，3.18(1H，d，J＝18.7Hz，H-10e)，2.81(1H，d，J＝18.7Hz，H-10a)，2.41(3H，，CH3)，2.26(1H，d，J＝14.8Hz，H-8e)，2.15(1H，dd，J＝14.8，4.0Hz，H-8a)，1.61(2H，m，H-2′)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz，CH3)。MS(ESIsource，Negative)：820.5(M－)。
实施例2
4′-对甲苯硒基乙酰氧基-4′-脱氧-N-三氟乙酰柔红霉素：
收率：85.5％，熔点：117-119℃。IR(cm-1)：3600-3200(OH，NH)，1720(C＝O)，1715(C＝O)，1626，1577(蒽环C＝O)，1413，1209，1016。1H-NMR(δppm)：13.95(1H，s，OH)，13.16(1H，s，OH)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.76(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz，Ar′H)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz，Ar′H)，6.52(1H，d，J＝8.2Hz，H-1′)，5.49(1H，d，J＝3.2Hz，H-7)，5.21(1H，d，J＝1.8Hz，H-4′)，5.15(1H，s，H-3′)，4.41(1H，s，NH)，4.30(1H，m，H-5′)，4.23(1H，s，OH-9)，4.07(3H，s，OCH3)，3.68(1H，d，J＝12.3Hz，H-Se)，3.45(1H，d，J＝12.3Hz，H-Se)，3.17(1H，d，J＝18.8Hz，H-10e)，2.81(1H，d，J＝18.8Hz，H-10a)，2.41(3H，s，CH3)，2.36(3H，s，CH3)，2.27(1H，d，J＝14.8Hz，2.14(1H，dd，J＝14.8，4.1Hz，H-8a)，1.69(2H，m，H-2′)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz，CH3)。MS(ESIsource，Negative)：833.9(M－)。
实施例3
4′-对甲氧苯硒基乙酰氧基-4′-脱氧-N-三氟乙酰柔红霉素：
收率：83.1％，熔点：107-109℃。IR(cm-1)：3600-3200(OH，NH)，1718(C＝O)，1620，1577(蒽环C＝O)，1492，1413，1286，1248，1209。1H-NMR(δppm)：13.99(1H，s，OH)，13.22(1H，s，OH)，8.01(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.77(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz，Ar′H)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz，Ar′H)，6.56(1H，d，J＝8.2Hz，H-1′)，5.54(1H，d，J＝2.95Hz，H-7)，5.26(1H，d，J＝1.6Hz，H-4′)，5.15(1H，s，H-3′)，4.42(1H，s，NH)，4.32(1H，m，H-5′)，4.23(1H，s，OH-9)，4.08(3H，s，OCH3)，3.82(3H，s，OCH3)，3.63(1H，d，J＝12.0Hz，H-Se)，3.39(1H，d，J＝12.0Hz，H-Se)，3.21(1H，d，J＝18.8Hz，H-10e)，2.87(1H，d，J＝18.8Hz，H-10a)，2.42(3H，s，CH3)，2.30(1H，d，J＝14.8Hz，H-8e)，2.16(1H，dd，J＝14.8，4.8Hz，H-8a)，1.79(2H，m，H-2′)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz，CH3)。MS(ESIsource，Negative)：849.8(M－)。
实施例4
4′-邻氯苯硒基乙酰氧基-4′-脱氧-N-三氟乙酰柔红霉素：
收率：91.5％，熔点：125-128℃。IR(cm-1)：1734(C＝O)，1704(C＝O)，1626，1576(蒽环C＝O)，1414，1209，1019。13.96(1H，s，OH)，1H-NMR(δppm)：13.19(1H，s，OH)，7.99(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.76(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.58(1H，d，J＝6.8Hz，Ar′H)，7.38(2H，m，ArH+Ar′H)，7.23(2H，m，Ar′H)，6.39(1H，d，J＝8.0Hz，H-1′)，5.48(1H，d，J＝2.95Hz，H-7)，5.2(1H，d，J＝1.8Hz，H-4′)，5.16(1H，s，H-3′)，4.39(1H，s，NH)，4.30(1H，m，H-5′)，4.19(1H，s，OH-9)，4.07(3H，s，OCH3)，3.77(1H，d，J＝12.8Hz，H-Se)，3.61(1H，d，J＝12.8Hz，H-Se)，3.19(1H，d，J＝18.8Hz，H-10e)，3.86(1H，d，J＝18.8Hz，H-10a)，2.41(3H，s，CH3)，2.26(1H，d，J＝14.8Hz，H-8e)，2.16(1H，dd，J＝14.8，4.7Hz，H-8a)，1.70(2H，m，H-2′)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz，CH3)。MS(FAB)：855.5(M+)，398.2，321，55.5。
实施例5
4′-间甲苯硒基乙酰氧基-4′-脱氧-N-三氟乙酰柔红霉素：
收率：89.2％，熔点：106-109℃。IR(cm-1)：3600-3200(NH，OH)，1735(C＝O)，1718(C＝O)，1618，1578(蒽环C＝O)，1413，1285，1209，1120，1018。1H-NMR(δppm)：13.99(1H，s，OH)，13.26(1H，s，OH)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.78(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.39(2H，d，J＝7.9Hz，Ar′H)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz，Ar′H)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz，Ar′H)，6.39(1H，d，J＝8.2Hz，H-1′)，5.49(1H，d，J＝3.3Hz，H-7)，5.26(1H，d，J＝1.85Hz，H-4′)，5.15(1H，s，H-3′)，4.41(1H，s，NH)，4.31(1H，m，H-5′)，4.23(1H，s，OH-9)，4.09(3H，s，OCH3)，3.73(1H，d，J＝12.3Hz，H-Se)，3.47(1H，d，J＝12.3Hz，H-Se)，3.22(1H，d，J＝18.8Hz，H-10e)，2.93(1H，d，J＝18.8Hz，H-10a)，2.41(3H，s，CH3)，2.35(3H，s，CH3)，2.28(1H，d，J＝14.8Hz，H-8e)，2.15(1H，dd，J＝14.8，4.2Hz，H-8a)，1.62(2H，m，H-2′)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz，CH3)。MS(FAB)：835.4(M+)，438.1，398.1，321.0，225.2，150.1，55.5。
实施例6
4′-对氯苯硒基乙酰氧基-4′-脱氧-N-三氟乙酰柔红霉素：
收率：95％，熔点：107－110℃。IR(cm-1)：3531(NH)，3407(OH)，1734(C＝O)，1717(C＝O)，1620，1577(蒽环C＝O)，1473，1410，1285，1258，1208，1161，1118，1012。1H-NMR(δppm)：14.00(1H，s，OH)，13.26(1H，s，OH)，8.02(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.78(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz，Ar′H)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz，Ar′H)，6.41(1H，d，J＝8.0Hz，H-1′)，5.53(1H，d，J＝3.1Hz，H-7)，5.27(1H，s，H-4′)，5.18(1H，s，H-3′)，4.39(1H，br，NH)，4.33(1H，m，H-5′)，4.22(1H，s，9-OH)，4.08(3H，s，OCH3)，3.68(1H，d，J＝12.3Hz，H-Se)，3.48(1H，d，J＝12.3Hz，H-Se)，3.24(1H，s，J＝18.7Hz，H-10e)，2.90(1H，d，J＝18.7Hz，H-10a)，2.42(3H，s，CH3)，2.29(1H，d，J＝14.8Hz，H-8e)，2.16(1H，dd，J＝14.8，4.1Hz，H-8a)，1.91(1H，m，H-2′)，1.83(1H，m，H-2′)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz，CH3)。13C-NMR(δppm)：212.1(C-13)，187.2(C-12)，186.8(C-5)，170.9(COO+CONH)，161.2(C-4)，156.9(q，CF3)，156.5(C-6)，155.9(C-11)，135.9(C)，135.6(C-12a)，134.7(C-10a)，134.5(C-2)，134.0(2×CH)，133.9(C-6a)，129.9(2×CH)，127.3(C)，120.9(C-4a)，120.0(C-3)，118.7(C-1)，111.7(C-5a)，111.5(C11a)，100.5(C-1′)，76.7(C-7)，71.0(C-4′)，70.6(C-5′)，66.2(C-3′)，56.8(OCH3)，49.3(CH2)，35.4(C-9)，34.2(C-10)，33.5(C-8)，27.1(C-2′)，25.2(C-14)，17.1(C-6′)。
实施例7
4′-α-萘硒基乙酰氧基-4′-脱氧-N-三氟乙酰柔红霉素：
收率：87.9％，熔点：117-119℃。IR(cm-1)：3600-3200(NH，OH)，1738(C＝O)，1718(C＝O)，1623，1578(蒽环C＝O)，1413，1285，1209，1120，1018。1H-NMR(δppm)：14.00(1H，s，OH)，13.26(1H，s，OH)，8.29(1H，d，J＝8.3Hz，Ar′H)，8.03(1H，d，J＝7.7Hz，ArH)，7.88(3H，m，Ar′H)，7.78(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，7.58(2H，m，Ar′H)，7.43(1H，d，J＝7.7Hz，Ar′H)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.36(1H，d，J＝7.9Hz，H-1′)，5.46(1H，d，J＝3.2Hz，H-7)，5.25(1H，s，H-4′)，5.13(1H，s，H-3′)，4.41(1H，s，NH)，4.28(1H，m，H-5′)，4.21(1H，s，OH-9)，4.09(3H，s，OCH3)，3.76(1H，d，J＝12.2Hz，H-Se)，3.56(1H，d，J＝12.2Hz，H-Se)，3.24(1H，d，J＝18.8Hz，H-10e)，2.92(1H，d，J＝18.8Hz，H-10a)，2.41(3H，s，CH3)，2.28(1H，d，J＝14.8Hz，H-8e)，2.16(1H，dd，J＝14.8，4.1Hz，H-8a)，1.69(2H，m，H-2′)，1.17(3H，d，J＝6.5Hz，CH3)。MS(FAB)：868.3，398.2，321.1，225.2，105.1，57.1。
实施例8
4′-正丁基硒基乙酰氧基-4′-脱氧-N-三氟乙酰柔红霉素：
收率：90.5％，熔点：106-108℃。IR(cm-1)：3600-3200(NH，OH)，1733(C＝O)，1717(C＝O)，1626，1577(蒽环C＝O)，1413，1209，1120，1018。1H-NMR(δppm)：13.96(1H，s，OH)，13.19(1H，s，OH)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.76(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz，H-1′)，5.57(1H，d，J＝3.2Hz，H-7)，5.25(1H，s，H-4′)，5.12(1H，s，H-3′)，4.42(1H，s，NH)，4.33(1H，m，H-5′)，4.25(1H，s，OH-9)，4.06(3H，s，OCH3)，3.29(1H，d，J＝11.6Hz，H-Se)，3.19(1H，d，J＝18.8Hz，H-10e)，3.13(1H，d，J＝11.6Hz，H-Se)，2.85(1H，d，J＝18.8Hz，H-10a)，2.75(2H，m，CH2)，2.41(3H，s，CH3)，2.29(1H，d，J＝14.6Hz，H-8e)，2.16(1H，m，H-8a)，1.94(2H，m，H-2′)，1.67(2H，m，CH2)，1.40(2H，m，CH2)，1.20(3H，d，J＝6.5Hz，CH3)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)。MS(FAB)：801.4(M+)，398.2，320.9，225.3，107，55.5。
应用例
采用通用的MTT方法，选取实施例1～5、7和8制备的N-三氟乙酰柔红霉素4′硒代衍生物对人白血病HL-60进行生物活性评价，并与柔红霉素进行对比，结果如表1所示：
生物活性实验结果表明，本发明制备的化合物对人白血病HL-60都具有较好的抗肿瘤活性，可以满足实际应用。
本发明不局限于上述实施例所记载的N-三氟乙酰柔红霉素硒代衍生物的制备方法及用途，硒代化合物种类的改变、反应条件的改变均在本发明的保护范围之内。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (6)
1.一类N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物，其特征在于所述衍生物具有通式Ⅰ的结构：
其中R选自基团X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的一种，
2.权利要求1所述的N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)柔红霉素II与三氟乙酸酐反应生成N-三氟乙酰柔红霉素III，
(2)N-三氟乙酰柔红霉素III与相应的取代硒代乙酸缩合反应生成所述N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物I；
所述相应的取代硒代乙酸选自 中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)的具体条件为：将柔红霉素II悬浮于乙酸乙酯中，在氮气保护下，加入三氟醋酸酐，溶液变得澄清，将此溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分出乙酸乙酯层，向此溶液中加入NaOH的甲醇溶液，常温搅拌反应，反应液用饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机层用无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，得到三氟乙酰柔红霉素III。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体条件为：将三氟乙酰柔红霉素III用二氯甲烷溶解，加入相应的取代硒代乙酸、DCC和DMAP，常温搅拌反应，反应液分别用饱和氯化铵和饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，残液以硅胶H色谱柱分离，得到所述N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物I。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述色谱柱分离的洗脱剂为正己烷：二氯甲烷：丙酮＝3：3：1的混合液。
6.权利要求1所述的N-三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物在制备治疗恶性肿瘤药物中的用途。
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