JPH04501414A - 新規な４―置換アントラサイクリノンおよびアントラサイクリン配糖体、並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 辷＃← 新規な４−置換アントラサイクリノンおよびアントラサイクリン配糖体、並びに その製造方法本発明は、アントラサイクリノン中間体およびそれから得られるア ントラサイクリン配糖体に関するものである。

本発明によれば、式（１）： ［式中、Ｒは１６個まで、好ましくは４個までの炭素原子を育する直鎖もしくは 分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を示し、これは必要に応じ （ａ）未置換またはたとえばアルキル、アルコキシもしくはニトロのような不活 性基により置換されたアリール基、（ｂ）アルコキシ基、（Ｃ）トリアルキルシ リル基、（ｄ）エステル基または（ｅ）アミド基により置換される］ の４−置換アントラサイクリノンが提供される。

式（Ｉ）のアントラサイクリノンは、抗腫瘍性アントラサイクリン配糖体を製造 する際の中間体である。したがって本発明はさらに、式（■）： ［式中、Ｒは上記に規定したとおりであり、Ｒ１は水素原子またはヒドロキシ基 である〕 を有するアントラサイクリン配糖体およびその医薬上許容しうる塩を提供する。

好適な酸付加塩は塩酸塩である。

式（Ｉ）のアントラサイクリノンおよび式ＣＤＣ）のアントラサイクリン配糖体 は、位置Ｃ−４に炭素−炭素結合を有する。

基Ｒの定義において、アリール基は好ましくはフェニルである。アルキルおよび アルコキシ基は典型的にはそれぞれＣ１〜Ｃアルキルおよび０１〜Ｃ４アルコキ シ基である。エステル基（ｄ）は典型的には（Ｃ−０４アルコキシ）カルボニル 基である。アミド基（ｅ）は典型的にはカルバモイルである。アルキル、アルケ ニルもしくはアルキニル基は、連鎖中の１個もしくはそれ以上の炭素において前 記の基（ａ）〜（ｅ）により置換することができる。

Ｒが示しうる好適な基はビニル（エチニル）、アリル（プロペニル、たとえば２ ′−プロペニル）、トリメチルシリルエチニル、トリメチルシリルビニル、フェ ニルエチニルまたはアルコキシカルボニルビニル基、たとえば２′−メトキシカ ルボニル−ビニルである。置換基は、好ましくはビニルもしくはエチニル基の２ ′−炭素原子およびアリル基の３′−炭素原子に結合する。

式（Ｉ）の好適化合物は ４−デメトキシ−４−エチニル−ダウノマイシノン、　４−デメトキシ−４−（ ２’−メトキシカルボニル）−エチニル−ダウノマイシノン、 ４−デメトキシ−４−トリメチルシリルエチニル−ダウノマイシノンおよび ４−デメトキシ−４−（２’−プロペニル）−ダウノマイシノンから選択される 。式（■）の好適化合物は４−デメトキシ−４−エチニル−ダウノマイシンおよ びその塩酸塩である。

一般式（Ｉ）の化合物は、式（■）： ［式中　ＲＬ　は１〜１０個の炭素原子を有し、適宜１個もしくはそれ以上のハ ロゲン原子により置換されたアルキル基、または適宜ハロゲン、アルキル、アル コキシもしくはニトロにより置換されたアリール基を示す］ の４−スルホニルアントラサイクリノンから得られる。Ｒ′が示しうる好適な基 はトリフルオロメチル、４−フルオロフェニルおよび４−トリルである。温和な 条件下で炭素原子もしくは連鎖を位置Ｃ−４に導入して式（Ｉ）の化合物を生成 させるが、これ以外に式（Ｉ）の化合物を得るには全て化学合成によるしかない 。さらに、残余の官能基は全て反応により影響を受けず、Ｃ−７およびＣ−９に おける立体化学が完全に保存されることも注目される。

したがって本発明は式（Ｉ）の４−置換アントラサイクリノンの製造方法を提供 し、この方法は式（Ｔｌ）の４−デメチル−４−スルホニル−１３−ジオキソラ ニルダウノマイシノンを（ｉ）式（Ｉ［［ａ）　： Ｈ−Ｒ’　（Ｈａ） ［式中、Ｒ″は１６個までの炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル基 を示し、これは必要に応じ前記基（ａ）〜（ｅ）により置換される］ の不飽和化合物、または （ｉｉ）一般式（ｍｂ）： ＭＲＹ　（ＩＩ［ｂ） Ｉｌ　ｍ ［式中、Ｍは金属原子を示し、Ｒは上記に規定したとおりであり、ｎおよびｍは それぞれＯ〜４の範囲で変化しうるがｎは０ではなく、Ｙはハロゲン原子または １〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基とすることができ るコの有機金属化合物と、 ［式中、Ｍ′は遷移金属原子を示し、ＬおよびＬ′は同一または異なるものであ り、それぞれ陰イオンたとえばＣＩ−もしくはＣＨ３ＣＯＯ−または中性分子た とえば溶剤分子、モノ−もしくはジ−ホスフィン、ホスファイトまたはジアミン を示し、ｐおよびｑは０〜４の範囲で変化するコの触媒量の化合物（以下、触媒 と云う）の存在下に反応させて［式中、Ｒは上記の規定による］ の化合物を得、次いで１３−オキソ保護基を酸加水分解によって除去することを 特徴とする。

式（ＩＶ）の化合物において、Ｍ′が示しうる好適な遷移金属原子はパラジウム もしくはニッケルである。Ｌおよび／またはＬ′が示しうる好適な基はキレート 形成性ジホスフィン、たとえば１．３−ジフェニルホスフィノプロパン、１．ｌ ’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび１．２−ビス−［Ｎ−＋ １−フェニルエチル）−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）アミノコエタンである。

典型的には、ｍ＋ｎは少なくとも１、たとえば１．２．３もしくは４である。し たがって式（ＩＶ）の化合物は遷移金属錯体、好ましくは遷移金属原子（たとえ ばパラジウムもしくはニッケル）と上記のようなキレート化剤との間の錯体であ る。遷移金属原子：キレート化リガンドのモル比は典型的には〕：１〜１：４で ある。

式（Ｈａ）の化合物は、ヘツク型反応を行いうる不飽和化合物である。使用しう る好適な不飽和分子は、ヘソク型反応を行うコトカ知られたもノテあり（Ｒ，Ｆ 、Ｔｏｅｋ、　０＋ｇ、　Ｒｅｘｃ＋、２７ｆ！９１１２＞　３４５１　、特に トリメチルンリルアセチレン、フェニルアセチレン、アルキルアクリレートおよ びビニルトリメチルシランである。

式（ｍｂ）の化合物につき、Ｍが示しうる好適な金属原子は錫、亜鉛、カドミウ ムおよびマグネシウムである、典型的にはｎは１．２．３もしくは４である一方 、ｍは０，１，２．３もしくは４とすることができる。ｍとｎとの合計はＭの原 子価に依存する。Ｙがハロゲン原子である場合、これは塩素、臭素もしくは沃素 とすることができる。Ｙがアルキル基である場合、これはメチルとすることがで きる。

式（ｎ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−０２８１１２６８号およびヨーロッパ特許出願 第８９３０３４１８．１号に記載された天然産ダウノマイシノンから製造するこ とができる。

したがって本発明、は、式（Ｉ）の化合物を良好な収率、並びに高い光学および 化学的純度にて、図式１に要約するようにダウノマイシノンから直接に合成する ことを可能にする。

本発明の方法は次のように行なうことができる。式（ＩＩ）の化合物を適切な極 性溶剤に溶解させ、これを予め生成されたか或いは適する先駆体からその場で生 成された触媒の溶液に、ヘック型反応を行いうる不飽和化合物（ｍａ）または式 （ＩＩＩｂ）の有機金属化合物の存在下および必要に応じ、たとえばトリアルキ ルアミンのような適当な塩基の存在下で、不活性雰囲気下に添加する。反応の温 度は０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃であり、触媒は（ｎ）に対して１ ：１〜１　：　１Ｇ００Ｇ　、好ましくは１：２０〜１　：　１０００のモル比 で使用される。

図式１ ％式％（） このように得られた一般式（ＶＩ）の化合物は、Ｃ−Ｈカルボニルにおける保護 基を、たとえばトリフルオロ酢酸を用いて０℃にて４５分間にわたり酸加水分解 して最終生成物（Ｉ）に容易に変換される。このように得られた式（Ｉ）の粗製 化合物は、溶離剤系としてクロロホルム：アセトン（９５：５．マ／マ）を用い るシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製することができる。

アリールハロゲン化物を用いる不飽和化合物のパラジウム触媒によるアリール化 （ヘツク反応）は古くから知られており、有機化学におけるその使用に関する多 くの論文および特許が刊行されている［ｓ）　Ｒ，Ｆ、　Ｈａｃｋ、　Ｏｒｇ、 　Ｒ５５ｃｔ、　２７　（１９８２）　３４５；ｂ）　Ａ、　５ｐｅＩｌｅｅｒ 、　１．　Ｏｒ（＊ａｏｍｅ１．　Ｃｈｅｌ、　２５８（１９０）　１０１；　 ｃ）Ｔ、Ｊｅｌｌｅｒ７．　Ｊ、Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、Ｃｈｅｗ、Ｃｏ＋ｕｕａ 、　（１９８４）　１２８７；　ｄ）Ｌ、　Ｃｒｏｍｂｉｅ、　Ｍ、Ａ、　Ｈｏ ｒ＠ｈ＊ｍ、　Ｔｅ１ｔｓｈｅｄｒｏａ　Ｌｅｆ＋、　２８　（１９８７）４ｇ ７９］。一方、アリールスルホｌネートをアリール他用化合物として使用するこ とに関しては、ずっと少ない論文しか科学文献に報告されていない［Ｑ、Ｙ、　 Ｃｈｅｎ、　！、Ｙ、　Ｙｌｌｌｌ、　Ｔｅ１口ｂｅｄｔｏｎくはスルホネート と有機金属化合物とのパラジウムもしくはニッケル触媒によるカップリングは数 年間にわたり知られてしかしながら両種類の反応は、恐らく他の妨害性官能基が 存在するため、アントラサイクリン化学においては従来報告されていない。これ らの基の存在から生ずる問題、すなわち環への芳香族化、７−デオキシ誘導体の 形成、４−スルホニル誘導体の加水分解および／またはキノン部分の改変を本発 明の条件下で抑制することができる。

さらに本発明は式（ＩＸ）のアントラサイクリン配糖体またはその医薬上許容し うる塩の製造方法をも提供する。すなわち、（ｉｊ式（Ｉ）の４−置換アントラ サイクリノンを式（Ｘ）のハロ糖と反応させる。

Ｈａｌ ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、３′−アミノ基は保護されまたは保護さ れず、４′−ヒドロキシ基は保護されまたは保護されない］ そして、もし、存在するならば、得られた生成物から各保護基を除去してＲ１が 水素原子である式（ＩＸ）のアントラサイクリン配糖体を得る。

（ｉｉ）必要に応じ、得られた式（ＩＸ）の前記配糖体をその医薬上許容しつる 塩に変換する。

（ｉｉｉ）必要に応じ、前記式（ＩＸ）の配糖体またはその医薬上許容しうる塩 を臭素化し、かつ得られた１４−ブロモ誘導体を加水分解してＲ１がヒドロキシ 基である対応する式（ＩＸ）　＃の配糖体を生成させる。

（ｉマ）必要に応じ、Ｒ１がヒドロキシである式（ＩＸ）の前記配糖体をその医 薬上許容しうる塩に変換する。

好ましくは、式ＣＩ）のアントラサイクリノンを不活性有機溶剤中で不活性雰囲 気下に５〜３０℃の温度にてかっ、トリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に 、工程（ｉ）における式（Ｘ）のハロ糖と反応させ、必要に応じ、得られたアン トラサイクリン配糖体をメタノール性塩化水素で処理してその塩酸塩として工程 （ｉｉ）で単離し、必要に応じ、工程（ｉｉｉ　）を臭素化および得られた１４ −ブロモ誘導体の加水分解によって行ない、さらに必要に応じ、得られたアント ラサイクリン配糖体をメタノール性塩化水素で処理することによりその塩酸塩と して工程（１マ）で単離する。

したがって、Ｒ１が水素原子である式（ＩＸ）のアントラサイクリン配糖体は、 式（Ｉ）のアントラサイクリノンを式（Ｘ）のハロ糖と反応させて製造される。

式（Ｘ）において、Ｈａ７は典型的には塩素原子である。３′−アミノ基を保護 する場合、保護基はトリフルオロアセチル基とすることができる。じ−ヒドロキ シ基を保護する場合も、保護基はトリフルオロアセチル基とすることができる。

式（Ｉ）のアントラサイクリノンと式（Ｘ）のハロ糖との縮合は一般に、トリフ ルオロメタンスルホン酸銀（トリフレート）の存在下に行なわれる。

アントラサイクリノンはたとえば二塩化メチレンのような不活性有機溶剤に溶解 させることができ、反応はたとえばアルゴンのような不活性雰囲気下で５〜３０ ℃の温度、典型的には室温にて行なわれる。保護基は、たとえば０．ＩＮ水酸化 ナトリウム水溶液での処理による緩和なアルカリ加水分解にょつて除去すること ができる。好ましくは、アントラサイクリン配糖体は、メタノール性塩化水素を 用いて遊離塩基の処理により、その塩酸塩として単離される。

Ｒ１が水素原子である式（ＩＸ）のアントラサイクリン配糖体またはその塩の１ 種は９．１４−位置における臭素化および水性の蟻酸ナトリウムでの１４−ブロ モ誘導体の加水分解によりＲ１がヒドロキシ基である対応するドキソルビシン誘 導体に変換することができる。臭素化および加水分解の条件は、典型的には米国 特許第４１２２０７６号または英国特許第Ａ１２１７１３３号に記載された条件 である。

より詳細には、Ｒ１が水素原子である式（ＩＸ）の配糖体またはその塩の１種を クロロホルム中で臭素と反応させて、１４−ブロモ誘導体を得、これから蟻酸ナ トリウム水性溶液による室温での４８時間にわたる窒素下の加水分解の後に、Ｒ １がヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物が遊離塩基として得られ、これを無水 メタノール性ＨＣｊ！で処理して、塩酸塩として単離する。

本発明は、式（■）のアントラサイクリン配糖体またはその医薬上許容しうる塩 を医薬上許容しうる希釈剤もしくはキャリヤと共に含んでなる医薬組成物を提供 する。慣用のキャリヤおよび希釈剤を使用することができる。組成物は常法で処 方し、投与することができる。

本発明の化合物は、治療によって人間もしくは動物を処置する方法に有用である 。これらは抗腫瘍剤として有用である。治療上有効量を患者に投与する。腫瘍の 成長を抑制するのに充分な量を投与することができる。腫瘍は結腸腺癌またはグ ロス白血病腫瘍であり得る。

以下、実施例により本発明を説明する。

５０ｍ１のジオキサン中の１ｇの　４−デメチル−４−トリフルオロメタンスル ホニル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノン［（ｎ）、Ｒ’　＝ＣＦ３　（ １，７８ミリモル）の溶液に、不活性雰囲気下で順次に１．５５ｍ１のジイソプ ロピルエチルアミンと　０．３ｍｌの酢酸と５５■の１．１′−ビス−（ジフェ ニルホスフィノ）−フェロセン（０，０９７ミリモル）と２０■の酢酸パラジウ ム（０，０８９ミリモル）と３．５２ｇのビニルトリメチルシラン（３５，２ミ リモル）とを添加した。この反応混合物を６０℃にて１晩撹拌し、次いで０℃ま で冷却し、１０％塩酸で酸性化し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸 発乾固させて粗製の４−デメトキシ−４−（２’−１リメチルシリル）エチニル −１３−ジオキソラニルダウノマイシノン［（Ｖｌ）、Ｒ＝ＣＨ冨ＣＨ〜ｓ　１ （ＣＨ３）　３１を得た。

’）Ｉ−ＮＭＲ３００ＭＨｔ（ＣＤＣｌ２中）：δ＝　０．２４　（９Ｈ，＠） 、　１．４７　（３）１．　ｓ）。

１、９５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｉ＝５、Ｑ；１４．６Ｔｏ）、　２．４４（１Ｂ、 ｄｉ＝１４．６Ｈｘ）　、　２．７３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ：１８．９）　、　３．１８（Ｉ）１．ｄｄ、Ｉ：２．５；１１１．９） 、　３．２９（１８，ｓ）、　３．８（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｘ）、　４．０８（４Ｈ，ｓ）、　５．２（ＩＨ，１，Ｉ；５ ．ＱＨｘ）　、　６ｊ２（１８，ｄ、Ｉ＝１８．９８ｗ）　、　７．６９（１Ｂ 、ｌ、］＝７．７Ｈｘ））　、　７．８０（ＩＨ，ｄｄ、ｌ＝１．０；７．７Ｈ ＋）　。

７．９Ｇ（１Ｂ、＋ｌ、Ｉ＝１８．９Ｔｏ）　、　８．２４（Ｉ）１．ｄｄ、］ ＝１．３；７．７Ｔｏ）　、　１３．２４（ｌ）ｌ、ｓ）、　１３．７５（１Ｍ 、ｓ）。

Ｕ、　Ｖ、　（ＥＩＯＩＩ中）：λ＝５２６　、４９２　、３５９　、２５６　 、２１４ｎｍ　；１、　Ｒ，（ＫＢｒペレット）　：　ｖ　＝３４８０．　１６ １２．　１５１１５．　１５７５ｃｍ−’Ｍ、Ｓ、ｍ＃＝５１０　（Ｍ＋、ベー スビーク）クロロホルム／アセトン（容量で９：１）を用いるキーゼルゲル板Ｆ ２５４（メルク社）上でのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７２゜粗生成物［（ＶＩ）、Ｒ＝ ＣＨ＝ＣＨ−８ｉ　（ＣＨ３）３］を６ｍｌのトリフルオロ酢酸および０．４ｍ ｌの水の中で０℃で４５分間撹拌した。この反応混合物を１５０ｍ１の水で希釈 し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび水で中性に なるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾固した。残留物をシリ カゲル上でのクロマトグラフ（溶離剤としてクロロホルム／アセトン、容量で９ ５：５．）にかけて０．４５ｇ［（ｍ）、Ｒ’　＝ＣＦ３から６４％〕の　４− デメトキシ−４−エチニルダウノマイシノンＣ（Ｉ）、Ｒ＝ＣＨ＝ＣＨ２］　。

（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）　９７．８％）を得た。

ＨＰＬＣ分析： カラム：メルク　ＲＰ　１ｇ／７μｍ　（２５０Ｘ　４．２　ｍｍ）移動相： Ａ　−０，ＯＩＭへブタンスルホン酸ナトリウム１０．０２Ｍ燐酸　６アセトニ トリル　４ Ｂ−メタノール　７ アセトニトリル　３ 濃度勾配＝２５分間かけて２０％Ｂから７０％Ｂまで流速：　１．５ｍｌ　／　 ｗｉｎ 検出器：　２５４ｎｍ　ｌ；：おけルＵＶＩＨ−ロＲ３００１１ｎ！（ＣＤＣ１ ｊ中）：δ＝２．１５（１■、　ｄｄ、　Ｊ・４．８；１４．５Ｔｏ）。

２、３５　（ＩＬ　ａｔ、　ｌ；２．　ｔｌ；１４．５Ｈｘ）、　２．４２　（ ３Ｂ、　ｓ）、　２．９５　（１１，ｄ。

ＩＨ１８，６Ｈｘ）　、　３．２０　（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ−２，Ｏ；１ｇ、　 ６Ｈｘ）　、　３．７５　（ＩＬ　ｄ、　ＩＨ５，７Ｈｔ）@。

４．５３（ｌｔｌ、ｓ）、　５．３ＨＩＨ，１１）、　５．５１１１Ｌｄｄ、１ １．４；１１．Ｈｘ）。

５．６４（１Ｂ、ｄｄ、ＩＨ１，４；１７．３Ｈｘ））　、　７．７４−７．９ ２（３Ｈ，ｍ）　。

１１．３７（ＬＨ，ｄｄ、ＩＨ２，Ｑ；７．５ｔ（ｘ）　、　Ｌ３．ＬＢ（１８ ，ｓ）　、　１１’１１（ＩＨ，ｓ）。

［１，Ｖ、　（ＥＩＯＨ中）：λ＝５２５　、４９１　、３５６　、２５６　、 ２１２ａｍ　；λ　＝　２５６ｃｍ ｍ１！ １、　Ｒ，（Ｋ８ｒペレット）　：　ｖ　＝３４８０．　１７１２．　１６１０ ．　１５７５Ｃ！ｌ−’［αコ”　（ｃ＝０．１．　ジオキサン中）　＝４１９ Ｑ。

Ｍ、Ｓ、　ｌ／！＝３９４　（Ｍ”　、ベースビーク）クロロホルム／アセトン （容量で９：１）を用いるキーゼルゲル板Ｆ２５４　（メルク社）上でのＴＬＣ ：　Ｒｆ　＝０．６７反応を実施例１に記載したように行なったが、パラジウム 用のリガンドとしてジフェニルホスフィノプロパン（４０■。

０．０９７　ミリモル）を用いて粗製の４−デメトキシ−４−（２’−トリメチ ルシリル）エチニル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノン［（ＶＩ）、Ｒ＝ ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）　３］を得た。

この粗生成物［（Ｖｌ）、Ｒ＝ＣＨ冨ＣＨ−３ｉ　（ＣＨ３）　３　］を実施例 １に記載したようにトリフルオロ酢酸で処理して、シリカゲル上でのクロマトグ ラフィー（溶離剤としてクロロホルム／アセトン、容量で９５：５）の後に０． ４１ｇ　［（Ｉ［）　、　Ｒ’　＝ＣＦ　３から５８．３％］の４−デメトキシ −４−エチニルダウノマイシノン［（Ｉ）、Ｒ＝ＣＨ＝ＣＨ２］を得た（）ｌＰ Ｌｃ９１１．２％）。

実施例３．４−デメトキシ−４−（２’−メトキンカルボニル）実施例１に記載 したように反応を行なったが、反応体としてアクリル酸メチル（３，１７ｍ１． ３５．２ミリモル）を使用し、粗製の４−デメトキシ−４−（２’−メトキシカ ルボニル）−エチニル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノン［（Ｖｌ）、Ｒ ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ３］を得た。

’ｌ’ｌ−ＮＭＲ３００ＭＢ２（ＣＤＣＩＫ中）：δ＝　１．４８　（３Ｈ，富 ）、　１．９８　（Ｉｌｌ、　ｄｄ。

ＩＨ５，１；１４．７Ｈり　、２．４６（１１１，ｄｉ、ＩＨ２，Ｏ；１４．７ Ｈｔ）、２．７９（１［１，ｄ。

ＩＨ１８，９Ｈ！ｌ　、３．２４（ＩＨ，ｄｄ、ＩＨ２，１；１ｇ、９Ｈｚ）、 ３．３４（１Ｂ、ｓ）、３．８７（４８，ｓ）、４．０８（４Ｈ，ｓ）、５．２ ６（ＩＨ，ｄｄ、ＩＨ１，５；４．９Ｈｘ）　、６．２４（ＩＨ，ｄ。

１＝１５．９Ｈｒ）、７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．３６−１４４（１ １（、ｍ）、８．７２（ＩＨ。

ｄ、ＩＨ１５，９Ｈｘ）、１３．３５（ＩＨ，ｓ）、１３．５４（１１，ｓ）　 。

ｔｌ、　Ｙ、　（ＥｊＯ１ｌ中）：λ＝５２７　、４９２　、３４７　、２６４ 　、２ＨＩ；λ　＝　２６４０ｍ ｍａ！ １、　Ｒ，（Ｋｌｌ＋Ｉｌｌト）　：　ｖ＝３４Ｎ、１０Ｇ、ＩＮＯ，１５７５ ｃｍ−１Ｃａ　］　２０（ｃ＝ｏ、　ｌ、ジオキサン中）　＝＋１９５゜Ｍ、Ｓ 、ｌ／！＝４９６　（Ｍ＋、　ベースビーク）クロロホルム／アセトン（容量で ９：１）を用いるキーゼルゲル板Ｆ２５４　（メルク社）上でのＴＬｃ：Ｒｒ＝ ａ、４４１゜粗製の生成物［（ＶＩ）、Ｒ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ３］を実施 例１に記載したようにトリフルオロ酢酸で処理して、シリカゲル上でのクロマト グラフィー（溶離剤としてクロロホルム／アセトン、客員で９５：５）の後に０ ．４１ｇ　［（Ｕ）　Ｒ’二ＣＦ３から５０．８％〕の４−デメトキシ−４−（ ２’−メトキシカルボニル）エチニルダウノマイシノン［（Ｉ）、Ｒ＝ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＯＯＣＨ３］を得り（ＨＰ　Ｌ　Ｃ９７，８％）。

’Ｈ−ＮＭＲ３００Ｍｌ’！！（ＣＤＣ１３中）：δ＝　２．　＋６　（１８， ｄｄ、　Ｊ□５．　Ｏ；１４．８Ｈり　。

２、３６　（ＩＬ　ｄｉ、　Ｊ＝２．２；１４．８８り、２．４３　（３Ｈ，ｓ ）、２．９５　（１８，ｄ。

Ｊ＝１８．８Ｔｏ）、３．２１１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．２；１ｇ、８８ｘｌ、３． ７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈ＋）。

３．８７（３）１．＋）、４．５５（ＩＨ，ｓ）、５．３４（１Ｂ、ｂｔ）　、 ６．２６（１Ｂ、ｄ。

］−１５，８Ｈｓ）　、７．８０−７．９０（２Ｂ、ｍ）　、８．４６（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ＝２．９；６．２Ｈｘ）　。

８．７５（ＩＨ，、ｄ、Ｉ＝１５．８Ｈｓ）、１３．．２４（ＬＨ，ｓ）、１３ ．５３（ＩＬｓ）　。

［１，Ｖ、ｆＥＩＯＨ中）：λ＝４！１３　、３４８　、２６５　、２１４ａｍ 　；［α］２０（Ｃ・０．１．ジオキサン中）＝＋１．８８゜Ｍ、Ｓ、ｍ／＋＝ ４５２　（Ｍ”　、　ベースピーク）クロロホルム／アセトン（容量で９＝１） を用いるキーゼルゲル板Ｆ２５４　（メルク社）上でのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６１ 実施例４．４−デメトキシ−４−（２’−メトキシカルボニル）エチニルダウノ マイシノン［（１）、Ｒ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ３］ 実施例３に記載したように反応を行なったが、溶剤としてジメチルホルムアミド （５０ｍｌ）を使用すると共にパラジウム用のリガンドとして　１．２−ビス− ［Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）アミノコエタン （６２■、０．０９７ミリモル）を使用して、シリカゲル上でのクロマトグラフ ィー（溶離剤としてクロロホルム／アセトン、９５：５／）の後に０．３４（２ ′−メトキシカルボニル）エチニルダウノマイシノン［（Ｉ）。

Ｒ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ３コを得た（ＨＰＬＣ９８，２％）。

実施例５．４−デメトキシ−４−トリメチルシリルエチニルダウノマイシノン［ （Ｉ）　、Ｒ−Ｃ＝ＣＳ　ｉ　（ＣＨ３）３　］実施例１に記載したように反応 を行なったが、反応体としてトリメチルシリルアセチレン（５，９ｍｌ　、　３ ５．２　ミリモル）を使用し、粗製の４−デメトキシ−４−トリメチルシリルエ チニル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノン［（Ｖｌ）　、　Ｒ＝Ｃ＝Ｃ− ８ｉ（ＣＨ３）３］を得た。

’ＦＮＭＲ３０Ｇ　ＭＨ！（ＣＤＣ１３中）：δ＝０．３５（９Ｈ，ｔ）、　１ ．４８（３１１，ｓ）。

１．９９（Ｉｆｆ、ｄｄ、Ｊ：５．Ｏ；１４．６Ｈｒ）、　２．４７（１Ｂ、ｄ 、Ｉ＝１４．６８ｘ）　、　２．７８（ＩＨ。

ｄ、１１９．０）　、　３．１５（Ｉｌｌ、ｂｓ）　、　３．２３（１）１．ｄ ｄ、Ｉ＝２．０；１９．０Ｈｘ）、　３．８２（ｉｌｌ、ｂ＋）　、　４．０８ （４Ｈ，＋）、　５．２８（ＩＨ，ｄ、Ｉ＝３．７８ｘ）、　７．７２（ＩＨ２ 【。

１＝７．７Ｈｓ）　、　７．９４　（１Ｂ、　ｄ＋ｌ、　Ｉに１．４　：１．７ ８り、　８．３４　（１８，ｄｄ。

１＝１．４；７．７Ｔｏ）、１３．２２（Ｉｌｌ、＋）、１３．８０（１Ｂ、＋ ）　。

Ｕ、　Ｖ、ＣＥＩＯＨ中）：λ＝５２８　、４９４　、３６３　、２６９　、２ ４７　、２１４ｎｍ　；λ　＝　２６ｈｍ ｍ畠１ １、　Ｒ，（ＫＢｒペレット）　：　ｖ　＝３５４０．　３４１０．　１６１５ ．　１５６５ＣＩＩ＋−’［αコ２０（Ｃ・０．１．ジオキサン中）　＝＋１８ ３゜Ｍ、　Ｓ、　ｍ／ｒ＝　５０８　（Ｍ　、ベースピーク）クロロホルム／ア セトン（容量で９＝１）を用いるキーゼルゲル板Ｆ２５４　（メルク社）上での ＴＬＣ：Ｒｆ＝Ｏ，ｌｉ５粗生成物［（Ｖｌ）　、　Ｒ＝Ｃミｃ−Ｓ　１　（Ｃ Ｈ３）　３　］を実施例１に記載したようにトリフルオロ酢酸で処理して、シリ カゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム／アセトン、容量 で９５：５）の後に０．１２ｇ　［（ＩＩ）　、Ｒ’　＝ＣＦ　３から１５％］ の４−デメトキシ−４−トリメチルシリルエチニルダウノマイシノン［（Ｉ）、 Ｒ＝ＣミＣ−８ｉ　（ＣＨ３）３］を得た（ＨＰＬＣ９６，４％）。

’Ｈ−ＮＩＩＲ３［１０ｊｉｌｔ（ＣＤＣｌ２中）：δ＝　０．３０　（９）！ 、　ｌ）　、　２．０４　（ＩＨ，ｄｄ。

１＝４．８；１４．６８＋）　、　２．２５（ＩＨ，ｄ、Ｉ＝１４．６Ｈｒｌ　 、　２．３４（３１１，＋）、　２．６９（ＩＨ，ｄ、Ｉ＝１８．７Ｈ＋）　、 　２．９１［Ｈ，ｄｄ、］；１．４；１ｇ、７Ｈ１）、　４．０６（ＩＨ，ｄ。

Ｊ・５．６）、　４．７ＨＩＨ，ｓＬ　５．１１（１）１．　ｌ、　Ｉ・４．２ ８り　、　７．６０　（ＩＩ、　ｔ。

］ニア、８ＨＸ）、？、８０（ＩＨ，ｄｄ、’Ｊ＝ｆ、３；７．？Ｈｔ）、８． ０３（１８，ｄｄ。

１１．３；７．７Ｈｘ）、１２．１！２（ＩＨ，ｓ）　、１３．２９（ＩＨ，ｓ ）。

Ｕ、　Ｖ、　（ＨＯＩＩ中）：λ＝４９３　、３６６　、２６９　、２４６　、 ２２２　、２０４１１Ｃ１；λ　＝　２６９ｍｍ ａｘ １、Ｒ，（ＫＢ＋ペレット）　：　ν＝３４９０．　１７１５．　１６１５．　 １５６５ａｎ−’に、Ｓ、ｍ／ｘ＝４６４　（Ｍ＋、ベースピーク）クロロホル ム／アセトン（容量で９：１）を用いるキーゼルゲル板Ｆ２５４　（メルク社） 上でのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４５０ｍ１のジオキサン中の４−デメチル−４−ト リフルオロメタンスルホニル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノン［（ＩＩ ）　。

Ｒ’　＝ＣＦ３］　（１，７８ミリモル）の溶液に、不活性雰囲気下で順次に５ ５■（０，０９７ミリモル）の１５１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェ ロセンと２０■（０，０８９ミリモル）の酢酸パラジウムと　１．１ｍｌ　（３ ，５６ミリモル）のアリルトリメチル錫とを添加した。

この反応混合物を７０℃にて１晩撹拌し、次いで０℃まで冷却し、さらに実施例 １に記載したように後処理して、粗製の４−デメトキシ−４−（２’−プロペニ ル）−１３−ジオキソラニルダウノマイジノン［（Ｖｌ）、Ｒ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ２］を得た。

’１１−ＮＭＲ３０［Ｉ　ＭＨｇ（ＣＤＣｌ２中）＝６＝　１．４７　（３Ｂ、 　ｓ）　、　１．９８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．０；１４．７Ｔｏ）、２．４５（ＩＩ、ｄｌ、Ｊｚ２．Ｏ；１４．７Ｂ ｘ）、２．７４（ＩＨ，ｄ、１＝１８．９Ｈり、３．１４（ＩＨ，ｓ）、３．２ ４（１８，ｄｄ、Ｉ＝２．２；１ｇ、９ＨＸ）、３．７８（］、ＬＬｌ＝６．Ｈ ｂ）、４．０６−４．１２（６Ｈ，ｍ）、５．００−５．２１（２Ｈ，ａ）、５ ．２３−５．３０（ＩＨ，ｍ）、６．００−６．１８（ＩＨ，ｉ）、７．６０− ７，７５（２１，ｍ）、［３１ｆｌＨ，ｄｄｌ＝１．９；７．４）１ｘ）　、１ ３．３６（１８，ｓ）　、１３．８５ｆｔＨ，ｓ）　。

Ｕ、　Ｙ、　（ＥｔＯＨ中）：λ＝５２３　、４８９　、３３９　、０７　、２ ５４　、２０７Ｂｍ　；λ　＝　２５４Ｂｍ ＋１４！ １、　Ｒ，［ＫＢ＋ベレット）　：　シ＝３４７０．３３３５．　１６１５．　 １５７５（２１１−１（α１２０（ｃ・θ、１．ジオキサン中）　＝０１５゜Ｍ 、　Ｓ、　１１／！＝　４５２　（Ｍ＋、ベースピーク）クロロホルム／アセト ン（容量で９＝１）を用いるキーゼルゲル板Ｆ２５４　（メルク社）上でのＴＬ Ｃ：Ｒｆ＝０．６８粗製の生成物［（ＶＩ）、Ｒ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２］を実施 例１に記載したようにトリフルオロ酢酸で処理して、シリカゲル上でのクロマト グラフィー（溶離剤としてクロロホルム／アセトン、容量で９５：５）の後に０ ．５１ｇ　［（ＩＩ）　、　Ｒ’　＝ＣＦ３から７０％］の４−デメトキシ−４ −（２’−プロペニル）ダウノマイシノン［（１）、Ｒ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２］ を得た（ＨＰＬＣ９７，９％）。

’ｌ１ｌ−！ＩＭＲ３００ＭＩＪｘ（ＣＤＣ１３中）：δ＝　２．１７　（１） １．　ｄｄ、　Ｉ・４．８；１４．５Ｈｔ）　。

２、３５　（ＩＨ，ｄｊ、　Ｊｌ１２．０：１４．５Ｈり、２．４３　（３Ｂ、 　ｓ）、２．９４　（１１ｄ。

Ｊ＝１８．７Ｈｘ）、３．１９（ＬＨ，ｄｄ、Ｉ＝２．！；１ｇ、７Ｈｘ）、３ ．７７（ＩＨ，ｂｓ）、４．０８−４．１Ｈ２Ｈ，ｍ）、４．５５（ｌＪｂｓ） 、５．０２−５．Ｈ（２８，ｍ）、５．３０−５．３５（ＩＬｉ）、６．０４− ６．１９（ＩＨ，ｍ）、７．６５（１［１，ｄｄ、Ｊ＝１．８；７．７Ｈｘ）、 ７．７４（ＩＨ，ｔ、　Ｉ＝１．　ＩＨｌ、８．３３　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｉ ｎ、　８；７．４Ｈ１）　、１３．２８　ｆｌＨ，ｓ）　。

１３、８２　（１Ｂ、　ｓ）　。

Ｕ、　Ｖ、　（ＥｔＯＨ中）：λ＝４１１９　、３３９　、２８６　、２５４　 、２０ｆｔＨｍ　；λ　＝　２５４Ｂｍ ｍａ！ １、　Ｒ，（ＫＢｒペレット）　：　ｖ　＝３４１０．　１７１０．　１６１８ ．　１５７５ａｍ−１［ａ　］　”　（ｃ＝０．　ｌ、ジオキサン中）＝÷１５ ２゜Ｍ、Ｓ、ｌ／！＝４０８　（１１＋、　ベースビーク）クロロホルム／アセ トン（容量で９：１）を用いるキーゼルゲル板Ｆ２５４　（メルク社）上でのＴ ＬＣ：　Ｒｆ　＝０．７８゜ＣＨ２ＣＩ　２　（８０ｍｌ　）中の４−エチニル −（４−デメトキシ）−ダウノマイシノン（０，４６１１ｇ、１．２ミリモル） の撹拌溶液に、アルゴン下で室温にてＣＨ２１２（１０！ｌ１１）中のクロルダ ウノサミン（０，５３６ｇ、１．５ミリモル）の溶液とＥ　ｔ　２０　（１２ｍ １　）中のＡｇＣＦ３５○３（０，３９８ｇ、１．５ミリモル）の溶液とを同時 に１０分間かけて添加した。３０分後、０．１４４ｍ１のピリジンを添加し、こ の反応混合物をシカライト上で濾過した。溶液を順次にＭＣｌ１１％および水で 洗浄し、乾燥しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、次いで減圧下で乾燥した。

残留物をアセトン（２０ｍｌ）で溶解させ、０℃まで冷却し、次いで０．０７５ Ｍ　（１００ｍｌ　）のＮａＯＨで処理した。１時間後、ＣＨ２Ｃｌ２と水とを 添加し、　ｐＨを３％ＨＣ１により４に調整した。水相を分離し、１％ＮＨ４Ｏ Ｈにより　９Ｈ８まで処理し、次いでＣＨ２Ｃｌ　２（３Ｘ１００）で抽出した 。回収した有機相をＮａ２５ｏ４で乾燥し、減圧下で乾燥した。生成物をＳ　ｉ 　Ｏカラムク１コマトグラフイ（ＣＨ２ＣＩｔ　２　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＣＨＣ ００Ｈ／Ｈ２Ｏ−１８０／２５／２／３）によって精製した。

回収したフラクションを水で希釈し、ｐＨを１％ＮＨ４０Ｉ−１により８に調整 した。有機相を分離１７、乾燥し、次いで減圧下で乾燥して０゜１７５ｇの遊離 塩基を得た。

最小量のＣＨＣｌ３中で遊離塩基の溶液に、０．１１ｍ１のＨＣＩ／ＭｅＯＨ（ ３Ｎ）を添加した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥して０．１ ７０ｇの標記化合物を得た（ＨＰＬＣ＝　９６．］、７％）。

３Ｈ−ＮＭＲ２００ＭＨｇ（ＤｉＩＳＯ−ｄ６）　：δ（ｐｐｍ）　＝　１．１ ６　（３Ｌ　ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｒ）　。

１．８Ｈ２Ｈ，ｍ）、　２．１２（２Ｈ，ｍ）、　２’、２７（３Ｈ，ｓ）、　 ２．９５（２Ｈ，ｂｓ）　、　３．３９（ＩＨ，ｎ）、　３．Ｈ（１［１，ｂｓ ）　、　４．２［１１（、ｑ、Ｉ＝６．６Ｌ！１．４．９２（１１（、ｂｓ）　 。

５．３０（ＩＨ，ｂｓ）　、　５．５２ｆ３Ｈ，ｍ）、　５．７３（１８，ｄ、 Ｊ＝１７．２６８ｔ）、　？、８５（３Ｈ。

ｍｌ、　８．２８（ＩＨ，ｌｄ、Ｊ＝７．０５Ｈｘ、Ｊ＝１．８７Ｈｘ）　、　 １３．４０（２Ｈ，ｂｔ）。

Ｉｔ、Ｖ、　（ＥｔＯＨ）　：　５２３．６　、４８９．６　、３５４．８　、 ２５８．４　、２Ｎ、２ｏｍ　０１ｆｉｌ＝＝　２５８．４Ｂｍ　０ ＣＨＣｌ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣＯＯＩ４　／　／　Ｈ２０（容量で８　 ：　２　：　０．７＋　０．３）を用いるキーゼルゲル板Ｆ２５４　（メルク社 ）上でのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８３ ４−エテールー４−（デメトキシ）−ダウノマイシン塩酸塩から米国特許第４１ ２２０７６号に記載された手順により標記化合物を製造することができる。０， ２ｇの４−エチニル−４−（デメトキシ）−ダウノマイシン塩酸塩を無水メタノ ールとジオキサンとの混液に溶解する。ｌ　Ｏｍｌの塩化メチレン中の１ｇの臭 素の溶液を米国特許第４１２２０’１６号に記載したように添加して、１４−ブ ロモ誘導体を得た。この１４−ブロモ誘導体を室温で４８時間にわたり窒素下に て蟻酸ナトリウムの水性溶液により加水分解した。４−エチニル−４−（デメト キシ）−ドキソルビシンがかくして得られ、これを無水メタノール性塩化水素で 処理してその塩酸塩として単離した。

平成３年４月２４日

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒは１６個までの炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を示し 、これは必要に応じ（ａ）未置換もしくは不活性基により置換されたアリール基 、（ｂ）アルコキシ基、（ｃ）トリアルキルシリル基、（ｄ）エステル基もしく は（ｅ）アミド基により置換される］の４−置換アントラサイクリノン。
2. ２．Ｒが４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、アルケニ ルもしくはアルキニル基を示し、これは必要に応じ前記基（ａ）〜（ｅ）により 置換される請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒがビニル、アリル、トリメチルシリルエチニル、トリメチルシリルビニル 、フェニルエチニルもしくはアルコキシカルボニルビニル基を示す請求の範囲第 １項記載の化合物。
4. ４．４−デメトキシ−４−エテニル−ダウノマイシノン、４−デメトキシ−４− （２′−メトキシカルボニル）−エテニル−ダウノマイシノン、 ４−デメトキシ−４−トリメチルシリルエチニル−ダウノマイシノンおよび ４−デメトキシ−４−（２′−プロペニル）−ダウノマイシノンから選択される 請求の範囲第１項記載の化合物。
5. ５．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ′は１〜１０個の炭素原 子を有し、適宜１個もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されたアルきル 基、または適宜ハロゲン、アルキル、アルコキシもしくはニトロにより置換され たアリール基を示す］ の４−デメチル−４−スルホニル−１３−ジオキソラニルダウノマイシノンを （ｉ）式（ＩＩＩａ）： Ｈ−Ｒ′′（ＩＩＩａ） ［式中、Ｒ′′は１６個までの炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル 基を示し、これは必要に応じ請求の範囲第１項に規定した前記基（ａ）〜（ｅ） により置換される］の不飽和化合物、または （ｉｉ）一般式（ＩＩＩｂ）： ＭＲｎＹｍ（ＩＩＩｂ） ［式中、Ｍは金属原子を示し、Ｒは請求の範囲第１項に規定したとおりであり、 ｎおよびｍはそれぞれ０〜４の範囲で変化しうるがｎは０でなく、Ｙはハロゲン 原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基とする ことができる］ の有機金属化合物と、 式（ＩＶ）： Ｍ′ＬｐＬｑ′（ＩＶ） ［式中、Ｍ′は遷移金属原子を示し、ＬおよびＬ′は同一または異なるものであ り、それぞれ陰イオンまたは中性分子を示し、ｐおよびｑは０〜４の範囲で変化 する］の触媒量の化合物の存在下に反応させて、式（ＶＩ）：▲数式、化学式、 表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒは上記に規定したとおりである〕の化合物 を得、次いで１３−オキソ保護基を酸加水分解によって除去することからなる請 求の範囲第１項記載の式（Ｉ）を有する４−置換アントラサイクリノンの製造方 法。
6. ６．式（ＩＩＩｂ）の化合物の金属原子が錫、亜鉛、カドミウムもしくはマグネ シウムであり；式（ＩＶ）の化合物において、Ｍ′がパラジウムもしくはニッケ ルであり、ＬおよびＬ′がそれぞれＣｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、溶剤分子、モノ− もしくはジ−ホスフィン、ホスファイトまたはジアミンを示し；式（ＩＩ）の出 発物質に対し式（ＩＶ）の触媒を１：１〜１：１００００のモル比にて使用し； 反応温度が０〜１５０℃であり；粗製中間体（ＶＩ）をトリフルオロ酢酸を用い て０℃における４５分間の酸加水分解により前記化合物（Ｉ）に変換し、得られ た式（Ｉ）の粗製化合物を溶離剤系としてクロロホルム：アセトン（９５：５， ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する請 求の範囲第５項記載の方法。
7. ７．式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、Ｒは請求の範囲第１項に規 定したとおりであり、Ｒ１は水素原子またはヒドロキシ基である］のアントラサ イクリン配糖体またはその医薬上許容しうる塩。
8. ８．（ｉ）請求の範囲第１項に規定された式（Ｉ）の４−置換アントラサイクリ ノンを式（Ｘ）のハロ糖と反応させ、：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ ）［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、３′−アミノ基は保護されまたは保護 されず、４′−ヒドロキシ基は保護されまたは保護されない〕 そして、もし、存在するのなら、得られた生成物から各保護基を除去してＲ１が 水素原子である式（ＩＸ）のアントラサイクリン配糖体を得； （ｉｉ）必要に応じ、得られた式（ＩＸ）の前記配糖体をその医薬上許容しうる 塩に変換し； （ｉｉｉ）必要に応じ、前記式（ＩＸ）の配糖体またはその医薬上許容しうる塩 を臭素化し、かつ得られた１４−ブロモ誘導体を加水分解してＲ１がヒドロキシ 基である対応する式（ＩＸ）の配糖体を生成させ； （ｉｖ）必要に応じ、Ｒ１がヒドロキシである式（ＩＸ）の前記配糖体をその医 薬上許容しうる塩に変換することを特徴とする請求の範囲第７項記載の式（ＩＸ ）を有するアントラサイクリン配糖体またはその医薬上許容しうる塩の製造方法 。
9. ９．式（Ｉ）のアントラサイクリノンを不活性有機溶剤中で不活性雰気下に５〜 ３０℃の温度にてかつ、トリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に、工程（ｉ ）における式（Ｘ）のハロ糖と反応させ、必要に応じ、得られたアントラサイク リン配糖体を工程（ｉｉ）にてメタノール性塩化水素で処理してその塩酸塩とし て単離し、必要に応じ、工程（ｉｉｉ）を臭素化および得られた１４−ブロモ誘 導体の加水分解によって行ない、さらに必要に応じ、得られたアントラサイクリ ン配糖体をメタノール性塩化水素で処理してその塩酸塩として工程（ｉｖ）で単 離する請求の範囲第８項記載の方法。