CN112574150A - 一种盐酸表柔比星中间体化合物ii - Google Patents

一种盐酸表柔比星中间体化合物ii Download PDF

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CN112574150A CN201910928241.5A CN201910928241A CN112574150A CN 112574150 A CN112574150 A CN 112574150A CN 201910928241 A CN201910928241 A CN 201910928241A CN 112574150 A CN112574150 A CN 112574150A
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Abstract

本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种盐酸表柔比星中间体化合物II；所述盐酸表柔比星中间体化合物II合成方法包括：将化合物I溶于有机溶剂A，加入二乙酸碘苯，控温反应，反应完毕，萃取剂萃取，收集有机层，浓缩，加入析晶溶剂1析晶，抽滤，干燥得到中间体化合物II；利用该化合物制备表柔比星，路线操作简便，提高了操作的安全性；节约了生产成本，更适于工业化生产；该方法所制得的目标产品具有较高的纯度、收率，能克服现有技术操作繁琐、生产成本高、技术要求高等缺陷。

Description

一种盐酸表柔比星中间体化合物II
技术领域
本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种盐酸表柔比星中间体化合物II。
背景技术
盐酸表柔比星(又名盐酸表阿霉素)，化学名：(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧 -α-L-阿拉伯吡喃糖基)氧]-6,8,11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-l-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐，是蒽环类抗癌药之一，结构式如下：
Figure BDA0002219497420000011
盐酸表柔比星是盐酸阿霉素的同分异构体，与阿霉素的区别只是在氨基糖部分4'-OH基团由顺式变成反式，但这种立体结构的细微变化导致其心脏、骨髓毒性明显降低。作用机制是镶嵌入DNA核碱对中，阻止mRNA转录，从而抑制DNA和RNA的形成。随着脂质体的出现，对盐酸表柔比星原料的需求量越来越大，盐酸表柔比星在用于人类的癌症治疗中越来越重要。
目前报道的关于表柔比星的合成工艺主要有以下几条路线：
1、生物合成表柔比星的方法，如中国专利申请CN107541481A、文献ChineseJournal of Pharmaceuticals 2018,49，1653-1661等。波塞链霉菌工程菌发酵生产表柔比星，将含有酮基还原酶基因的重组载体转化波塞链霉菌(Streptomyces peucetius)构建而成。利用dnmV基因破坏用质粒构建波塞链霉菌(Streptomyces peucetius)的dnmV破坏株不产阿霉素，以该dnmV破坏株为宿主，采用接合转移的方法导入特殊选择的、含有表位型酮基还原酶基因，得到能够高产表柔比星的转化体。该路线合成较为繁琐，操作过程复杂，并且生产周期较长。
2、由多柔比星制备表柔比星，如中国专利CN105229019B，合成路线如下所示：
Figure BDA0002219497420000021
首先对氨基进行保护，形成N-三氟乙酰基多柔比星，再用叔丁基二甲基硅基保护羟基，经过构型翻转，最后经过两步脱保护反应得到表柔比星。该工艺的好处是考虑到原料多柔比星的合成比柔红霉素简单，但原料多柔比星和叔丁基二甲基氯硅烷价格较高，虽只有4'-OH基团顺反不同但合成步骤繁琐，不适合生产。
3、以柔红霉素为起始原料合成表柔比星，如美国专利US4345068、US5945518、US5874550等，合成路线如下：
Figure BDA0002219497420000022
以柔红霉素为原料，经过一系列的反应得到4'-OH基团翻转的表柔红霉素，将羰基进行保护，溴素作用下反应得到溴化产物，经过水解得到表柔比星。同时，溴素对人体危害大，对环境造成污染，最后的水解阶段采用多步骤、不同pH水解的条件，难以精确控制，因而对操作者的技术提出了极高的要求，并且收率低。
综上所述，在已经被报道的制备表柔比星的技术方法中，主要存在以下问题：收率低、易产生较大杂质、操作繁琐、生产成本高、技术要求高，不适合工业化生产，因此，研究并且提供一种新的表柔比星的合成方法具有十分重要的意义。
发明内容：
针对目前表柔比星制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的中间体化合物以及利用该中间体合成盐酸表柔比星的新路线。
本发明的具体技术方案如下：
一种盐酸表柔比星中间体化合物，为式II所示，结构式如下：
Figure BDA0002219497420000031
一种如式II所示的盐酸表柔比星中间体化合物II的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002219497420000032
一种式II所示的盐酸表柔比星中间体化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
将化合物I溶于有机溶剂A，加入二乙酸碘苯，控温反应，反应完毕，加入萃取剂萃取，收集有机层，浓缩，加入析晶溶剂1析晶，抽滤，干燥得到中间体化合物II。
优选的，所述的有机溶剂A为甲醇，乙醇，异丙醇，苯，甲苯，四氢呋喃，N,N- 二甲基甲酰胺中的一种或其组合，其中优选为甲醇。
优选的，所述的化合物I与二乙酸碘苯投料的摩尔比1：1.0～1.3，最优选1：1.2。
优选的，所述的反应温度0～10℃，其中特别优选0℃。
优选的，所述的萃取剂为乙酸乙酯/纯化水、二氯甲烷/纯化水、三氯甲烷/纯化水中的一种，其中优选乙酸乙酯/纯化水；所用萃取剂的量以萃取完全为准。
优选的，所述的析晶溶剂1为丙酮、正己烷、戊烷、乙腈、三氯甲烷中的一种或其组合，其中优选正己烷；其中析晶溶剂的体积以析晶完全为准。
所述的中间体化合物II用于制备表柔比星的用途。
本发明同时提供一种利用该中间体化合物II制备盐酸表柔比星的方法，包括如下步骤：步骤1.将化合物II加入有机溶剂B中，搅拌溶解，加入还原剂，控温反应，反应完毕，加入萃取剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得化合物 III；步骤2.将中间体化合物III溶于有机溶剂C，滴加0.1M氢氧化钠溶液，控温反应，萃取有机相，调节pH，浓缩，加入析晶溶剂2析晶，过滤得到目标产物盐酸表柔比星 IV。
具体合成路线如下：
步骤1.
Figure BDA0002219497420000041
步骤2.
Figure BDA0002219497420000042
优选的，步骤1所述的低温在-20～0℃，最优选-10℃；
优选的，步骤1所述的有机溶剂B为苯、甲苯、叔丁醇、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯中的一种或其组合，进一步优选为二氯甲烷。化合物II与有机溶剂的质量体积比为1：30～40，g/mL。
优选的，步骤1所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、氢化锂，三正丁基氢化锡中的一种或其组合，其中优选为硼氢化钾。
优选的，步骤1所述的化合物II与还原剂的投料摩尔比为1：0.1～0.6，其中特别优选1：0.4。
优选的，步骤1所述的反应时间为30min～60min。
优选的，步骤1所述的萃取剂为乙酸乙酯/纯化水、二氯甲烷/纯化水、三氯甲烷/纯化水中的一种。
优选的，步骤2所述的有机溶剂C为甲苯、环己烷、二氯甲烷，甲醇、四氢呋喃中的一种或其组合，其中优选为甲醇。
优选的，步骤2所述的析晶溶剂2为正己烷、戊烷、乙腈、乙酸乙酯中的一种或其组合，其中优选正己烷。
优选的，步骤2所述的化合物III与0.1M氢氧化钠溶液的质量体积比为1：10～15，其中特别优选1：13。
优选的，步骤2所述的温度为-5～10℃，其中特别优选0～5℃。
优选的，步骤2所述的pH值为2～3。
优选的，步骤2所述的化合物III与析晶溶剂2的质量体积比为1：20～30，g/mL。
优选的，步骤2所述的萃取溶剂为三氯甲烷/纯化水、二氯甲烷/纯化水、乙酸乙酯/纯化水中的一种。
本发明取得的技术效果是：
本发明提供了一种新的盐酸表柔比星中间体化合物II，该化合物合成简便易控；利用该化合物制备表柔比星，路线操作简便，提高了操作的安全性；节约了生产成本，更适于工业化生产。该方法所制得的目标产品具有较高的纯度、收率，能克服现有技术操作繁琐、生产成本高、技术要求高等缺陷。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1所述化合物I可根据现有技术制备。以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
本发明盐酸表柔比星中间体化合物II结构确认：
Figure BDA0002219497420000061
氢谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.82-7.84(m,1H),7.52-7.55(m,1H), 7.16-7.18(m,1H),5.20-5.22(m,1H),5.16-5.19(m,1H),4.63-4.66(m,1H),4.47-4.49(m, 2H),4.16-4.18(m,2H),3.92(s,3H),3.15(s,2H),2.31-2.34(m,1H),2.20-2.25(m,1H), 2.12-2.15(m,1H),1.33(d,J＝4.0Hz,3H)。
质谱数据：ESI-MS(m/z)：638.14[M+H]+。
化合物II的制备
实施例1
将化合物I(9.3g，0.015mol)溶于甲醇(150mL)，缓慢加入二乙酸碘苯(5.80g，0.018mol)，控温0℃，搅拌1h，TLC检测反应，反应完毕，加入乙酸乙酯/纯化水(V 乙酸乙酯：V纯化水＝4:1，150mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入正己烷(200mL)析晶，过滤，干燥得化合物II，收率92.5％，纯度99.95％。
实施例2
将化合物I(9.3g，0.015mol)溶于甲醇(150mL)，缓慢加入二乙酸碘苯(4.83g，0.015mol)，控温0℃，搅拌1h，TLC检测反应，反应完毕，加入乙酸乙酯/纯化水(V 乙酸乙酯：V纯化水＝4:1，150mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入正己烷(200mL)析晶，过滤，干燥得化合物II，收率90.4％，纯度99.93％。
实施例3
将化合物I(9.3g，0.015mol)溶于甲醇(150mL)，缓慢加入二乙酸碘苯(6.28g，0.020mol)，控温0℃，搅拌1h，TLC检测反应，反应完毕，加入乙酸乙酯/纯化水(V 乙酸乙酯：V纯化水＝4:1，150mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入正己烷(200mL)析晶，过滤，干燥得化合物II，收率89.9％，纯度99.90％。
实施例4
将化合物I(9.3g，0.015mol)溶于甲醇(150mL)，缓慢加入二乙酸碘苯(4.51g，0.014mol)，控温0℃，搅拌1h，TLC检测反应，反应完毕，加入二氯甲烷/纯化水(V 二氯甲烷：V纯化水＝3:1，200mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入正己烷(200mL)析晶，过滤，干燥得化合物II，收率87.0％，纯度99.91％。
实施例5
将化合物I(9.3g，0.015mol)溶于甲醇(150mL)，缓慢加入二乙酸碘苯(7.41g，0.023mol)，控温0℃，搅拌1h，TLC检测反应，反应完毕，加入三氯甲烷/纯化水(V 三氯甲烷：V纯化水＝2:1，150mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入正己烷(200mL)析晶，过滤，干燥得化合物II，收率87.7％，纯度99.90％。
实施例6
将化合物I(9.3g，0.015mol)溶于异丙醇(180mL)，缓慢加入二乙酸碘苯(5.80g，0.018mol)，控温5℃，搅拌2h，TLC检测反应，反应完毕，加入乙酸乙酯/纯化水(V 乙酸乙酯：V纯化水＝5:1，200mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入丙酮(250mL)析晶，过滤，干燥得化合物II，收率85.1％，纯度99.89％。
实施例7
将化合物I(9.3g，0.015mol)溶于苯(160mL)，缓慢加入二乙酸碘苯(5.80g，0.018mol)，控温10℃，搅拌1.5h，TLC检测反应，反应完毕，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝1:1，200mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入戊烷(200mL)析晶，过滤，干燥得化合物II，收率84.8％，纯度99.87％。
实施例8
将化合物I(9.3g，0.015mol)溶于四氢呋喃(140mL)，缓慢加入二乙酸碘苯(5.80g，0.018mol)，控温15℃，搅拌1h，TLC检测反应，反应完毕，加入三氯甲烷/纯化水(V 三氯甲烷：V纯化水＝2:1，250mL)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入三氯甲烷(160mL)析晶，过滤，干燥得化合物II，收率84.2％，纯度99.85％。化合物III的制备
实施例9
将化合物II(6.37g，0.01mol)加入二氯甲烷(200mL)中，搅拌溶解，加入硼氢化钾(134.75mg，0.0025mol)，控温-20℃，反应40min，反应完毕，纯化水和二氯甲烷(3×130mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得化合物III 收率91.2％，纯度99.94％。
实施例10
将化合物II(6.37g，0.01mol)加入二氯甲烷(200mL)中，搅拌溶解，加入硼氢化钾(53.94mg，0.001mol)，控温-20℃，反应40min，反应完毕，纯化水和二氯甲烷(3×130mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得化合物III 收率88.3％，纯度99.90％。
实施例11
将化合物II(6.37g，0.01mol)加入二氯甲烷(200mL)中，搅拌溶解，加入硼氢化钾(215.76mg，0.004mol)，控温-20℃，反应40min，反应完毕，纯化水和二氯甲烷(3×130mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得化合物III 收率87.8％，纯度99.89％。
实施例12
将化合物II(6.37g，0.01mol)加入二氯甲烷(200mL)中，搅拌溶解，加入硼氢化钾(37.76mg，0.0007mol)，控温-20℃，反应40min，反应完毕，纯化水和二氯甲烷(3×130mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得化合物III 收率85.2％，纯度99.85％。
实施例13
将化合物II(6.37g，0.01mol)加入二氯甲烷(200mL)中，搅拌溶解，加入硼氢化钾(242.73mg，0.0045mol)，控温-20℃，反应40min，反应完毕，纯化水和二氯甲烷(3×130mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得化合物 III收率84.8％，纯度99.87％。
实施例14
将化合物II(6.37g，0.01mol)加入甲苯(240mL)中，搅拌溶解，加入硼氢化钠(94.58mg，0.0025mol)，控温0℃，反应30min，反应完毕，纯化水和二氯甲烷(3×130 mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得化合物III收率82.1％，纯度99.82％。
实施例15
将化合物II(6.37g，0.01mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(265mL)中，搅拌溶解，加入硼氢化锂(54.45mg，0.0025mol)，控温-10℃，反应60min，反应完毕，纯化水和二氯甲烷(3×130mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得化合物III收率82.5％，纯度99.86％。
化合物IV的制备
实施例16
将化合物III(6.39g，0.01mol)溶于甲醇(70mL)，滴加0.1M氢氧化钠溶液(83mL)，控温至0～5℃反应，反应完毕，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝3：1，400mL) 萃取，分液收集有机相，用盐酸调节pH值为2～3，减压浓缩，加入正己烷(160mL)，搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得到化合物IV盐酸表柔比星，收率85.0％，纯度99.97％。
实施例17
将化合物III(6.39g，0.01mol)溶于甲醇(70mL)，滴加0.1M氢氧化钠溶液(64mL)，控温至0～5℃反应，反应完毕，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝4：1，400mL) 萃取，分液收集有机相，用盐酸调节pH值为2～3，减压浓缩，加入正己烷(160mL)，搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得到化合物IV盐酸表柔比星，收率83.0％，纯度99.90％。
实施例18
将化合物III(6.39g，0.01mol)溶于甲醇(70mL)，滴加0.1M氢氧化钠溶液(96mL)，控温至0～5℃反应，反应完毕，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝2：1，200mL) 萃取，分液收集有机相，用盐酸调节pH值为2～3，减压浓缩，加入正己烷(160mL)，搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得到化合物IV盐酸表柔比星，收率83.2％，纯度99.92％。
实施例19
将化合物III(6.39g，0.01mol)溶于四氢呋喃(100mL)，滴加0.1M氢氧化钠溶液(83mL)，控温至-5～0℃反应，反应完毕，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝6： 1，500mL)萃取，分液收集有机相，用盐酸调节pH值为2～3，减压浓缩，加入戊烷(130mL)，搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得到化合物IV盐酸表柔比星，收率81.5％，纯度99.89％。
实施例20
将化合物III(6.39g，0.01mol)溶于甲苯(80mL)，滴加0.1M氢氧化钠溶液(83mL)，控温至5～10℃反应，反应完毕，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝1：1，200mL) 萃取，分液收集有机相，用盐酸调节pH值为2～3，减压浓缩，加入乙腈(180mL)，搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得到化合物IV盐酸表柔比星，收率81.3％，纯度99.88％。
实施例21
将化合物III(6.39g，0.01mol)溶于环己烷(120mL)，滴加0.1M氢氧化钠溶液(83mL)，控温至10～15℃反应，反应完毕，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝5：1，＝300mL)萃取，分液收集有机相，用盐酸调节pH值为2～3，减压浓缩，加入乙酸乙酯(150mL)，搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得到化合物IV盐酸表柔比星，收率81.0％，纯度99.87％。

Claims (10)

1.一种盐酸表柔比星中间体化合物，为式II所示，结构式如下：
Figure FDA0002219497410000011
2.一种如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于，以化合物I与二乙酸碘甲苯反应，得表柔比星中间体化合物II，反应式如下：
Figure FDA0002219497410000012
3.根据权利要求2所述的盐酸表柔比星中间体化合物II的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将化合物I溶于有机溶剂A，加入二乙酸碘苯，控温反应，反应完毕，萃取剂萃取，收集有机层，浓缩，加入析晶溶剂1析晶，抽滤，干燥得到中间体化合物II。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A为甲醇，乙醇，异丙醇，苯，甲苯，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物I与二乙酸碘苯投料的摩尔比1：1.0～1.3。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述的反应温度0～10℃。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的萃取剂为乙酸乙酯/纯化水、二氯甲烷/纯化水、三氯甲烷/纯化水中的一种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的析晶溶剂1为丙酮、正己烷、戊烷、乙腈、三氯甲烷中的一种。
9.权利要求1所述的中间体化合物II用于制备表柔比星的用途。
10.权利要求9所述用途，其特征在于，其合成路线如下：
Figure FDA0002219497410000021
具体方法为：步骤1.将化合物II加入有机溶剂B中，搅拌溶解，加入还原剂，控温反应，反应完毕，加入萃取剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，干燥得化合物III；步骤2.将中间体化合物III溶于有机溶剂C，滴加0.1M氢氧化钠溶液，控温反应，萃取有机相，调节pH，浓缩，加入析晶溶剂2析晶，过滤得到目标产物盐酸表柔比星IV。
CN201910928241.5A 2019-09-28 2019-09-28 一种盐酸表柔比星中间体化合物ii Pending CN112574150A (zh)

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