UA73176C2 - 3-azabicyclo(3.1.0)hexan derivatives having affinity to opioid receptor - Google Patents
3-azabicyclo(3.1.0)hexan derivatives having affinity to opioid receptor Download PDFInfo
- Publication number
- UA73176C2 UA73176C2 UA20021210406A UA20021210406A UA73176C2 UA 73176 C2 UA73176 C2 UA 73176C2 UA 20021210406 A UA20021210406 A UA 20021210406A UA 20021210406 A UA20021210406 A UA 20021210406A UA 73176 C2 UA73176 C2 UA 73176C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- ethyl
- heteroaryl
- group
- Prior art date
Links
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical class C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 244
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 232
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 215
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 142
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 113
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 101
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 101
- -1 МН" Chemical group 0.000 claims description 80
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 23
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 23
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOOOSPCWFVCKFK-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N'-(2-methylnaphthalen-1-yl)oxamide Chemical compound C1=CC=CC2=C1C=CC(C)=C2NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 QOOOSPCWFVCKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 abstract description 5
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 abstract description 3
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 abstract 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- NDOGLIPWGGRQCO-UHFFFAOYSA-N hexane-2,4-dione Chemical compound CCC(=O)CC(C)=O NDOGLIPWGGRQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRSIVKNGHKMCKO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)propylidenehydrazine Chemical compound CCC(=NN)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PRSIVKNGHKMCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000832687 Cavia porcellus 3-alpha-hydroxysteroid sulfotransferase Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007751 thermal spraying Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFDAYXWBWRTSM-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C=CCN1C(=O)C=CC1=O PSFDAYXWBWRTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCl)C=C1 ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#N QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylbenzene Chemical compound ClCCCC1=CC=CC=C1 XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLMTVJTVYPCOOM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCCl)C=C1 VLMTVJTVYPCOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100478890 Caenorhabditis elegans smo-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 description 1
- 206010017543 Fungal skin infection Diseases 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWNKSTSCBHKHTB-UHFFFAOYSA-N Hexachloro-1,3-butadiene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)Cl RWNKSTSCBHKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 description 1
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000835006 Leptadenia pyrotechnica Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical class [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 150000004887 dithianes Chemical class 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 1
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- TWVBEFREQNKFGN-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrazine Chemical compound NN.OC=O TWVBEFREQNKFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940098330 gamma linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 description 1
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 1
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-Butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZJHKRBAZCHTF-UHFFFAOYSA-N n-ethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=NC=C1 SIZJHKRBAZCHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dien-1-one Chemical group C=C=C=O TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Опис 2 Даний винахід відноситься до фармацевтично корисних сполук, зокрема, до сполук, що зв'язуються з опіатними рецепторами (наприклад, мю-, каппа- і дельта-опідідними рецепторами). Сполуки, що зв'язуються з такими рецепторами, імовірно, можуть використовуватися при лікуванні захворювань, що модулюються опіатними рецепторами, наприклад, синдрому збудженої товстої кишки, запору, нудоти, блювоти, і сверблячих дерматозів, таких як алергійний дерматит і атопія, у тварин і людей. Сполуки, що зв'язуються з опіатними 70 рецепторами, були рекомендовані для лікування розладів апетиту, опіатного передозування, депресії, залежності від тютюну і хронічного алкоголізму, статевої дисфункції, удару, приступу, ушкодження спинного мозку і травми голови.
Вони особливо вимагаються для ефективного лікування сверблячки. Сверблячка є звичайним дерматологічним симптомом, що може приводити до посилення важкого патологічного стану як у людей, такі у 19 тварин. Найчастіше сверблячка асоціюється з запальними захворюваннями шкіри, що можуть викликатися реакціями підвищеної чутливості, включаючи реакції на укуси комах, такі як укуси бліх, і на алергени навколишнього середовища, такі як кліщ домашнього пилу або пилок, бактеріальними і грибковими інфекціями шкіри або інфекціями ектопаразитів.
Існуючі методи лікування, використовувані для лікування сверблячки, включають застосування кортикостероїдів і антигістамінів. Однак обидва ці методи лікування, як відомо, володіють небажаними побічними ефектами. Інші терапевтичні методи, що використовувалися раніше, включають застосування харчових добавок незамінних жирних кислот, хоча їх недоліком є повільна дія й обмежена ефективність у відношенні алергійного дерматиту. Застосовувалися також різні зм'якшуючі засоби, такі як м'який парафін, гліцерин і ланолін, але з обмеженим успіхом. с 29 Таким чином, необхідні альтернативні і/або більш довершені методи лікування сверблячки. Ге)
Деякі похідні 4-арилпіперидину описані серед інших сполук у Європейських заявках на патент ЕР 287339, ЕР 506468 і ЕР 506478 як опіоїдні антагоністи. Крім того, у Міжнародній Заявці на патент УУО 95/15327 описані азабіциклоалкан-похідні, що можуть використовуватися як нейролептичні засоби.
У Міжнародній Заявці на патент М/О00/39089, поданої раніше дати пріоритету по даному винаходу, але ее, опублікованої пізніше і уведеної у всій повноті в даний винахід у виді посилання, описані азабіциклоалкани - структури, аналогічної представлений нижче, але з іншими В" групами.
Відповідно до даного винаходу, запропонована сполука формули | -
СЯ со 1 (хр в че в в В « 8 я М я - с в ою 2» Ф де кільце "Аг" являє собою бензо-конденсовані феніл, або 5- або б--ленне гетероарильне кільце;
В", узятий окремо, являє собою Н, галоген, МО», МНо, МУ?МУУ", Неї", АЮ, СО», С(ОВУ, С(-МОНІВЗ або ОЕ,
Ш- У? являє собою Н, С 4.6 алкіл, Сз 6 алкеніл (кожний із зазначених алкілу й алкенілу необов'язково заміщений оз арилом, арилоксигрупою або Неї), щщ МУ являє собою 505, СО, С(ОО, Р(Ж7)-О, Р(У)-8,
У" являє собою С 1-40 алкіл (необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно -і обраними з галогену, ОН, С..алкокси-, Сі.6 алканоїлоксигрупи, СОМН», С.і.в алкоксикарбонілу, МН», арилу,
Ф моно- або ди(С. 4 алкіл) аминогрупп, Сз вциклоалкілу, фталімідилу, Неї"), Неї, арил (необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з С..4 алкілу, С4.4 галогеналкілу або галогену), МН»,
М(С..-6 алкіл) 2 або МН(С. 6 алкіл),
Не! являє собою гетероциклічну групу, що містить до 4 гетероатомів, обраних з М, О і 5, що може включати до З кілець (переважно, гетероарильна група, необов'язково, бензо- або піридин-конденсований гетероарил),
Ф) необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, незалежно обраними з С 46 алкілу, Сів ко алкоксигрупи, Сз.в6 циклоалкілу, Сі. 6 галогеналкоксигрупи, С. 6 галогеналкілу, Сз.6 галогенциклоалкілу, 50, ОН, галогену, МО», вів'зард'чвр ос, сСомгбадооь ме2гбадооь За, МА? е8О0»2а, Ме? (0)О8 225, МВ Ясорв22а і Св бо алкоксикарбонілу, і якщо атом 5 є присутнім у кільці, він може бути представлений як частина групи -5-, 5(0)- або 5(О)2-, і атоми вуглецю в кільці можуть бути представлені як частина карбонільного фрагмента;
В'ча, в'я, дес, кожен, незалежно, являють собою С. 6 алкіл або арил, оба | 205, кожен, незалежно, являють собою Н, С 4.6 алкіл, арил, (Сі.4 алкіл) феніл, і кожний із зазначених бо алкілу, арилу і алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома С..4 алкілом, Сі. лалкоксигрупою, ОН,
МО», МН» і/або галогеном, або БК2ба і Об разом з атомом М, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6--ленне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, незалежно обраними з одного або декількох С..4 алкілу, С4.4 алюоксигрупи, ОН, 50, МО», МН» і/або галогену, ва б, сій, кожен, незалежно, являють собою Н, С 46 алкіл, арил або С.4 алкілфеніл, і кожний із зазначених алкілу, арилу й алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома С 4.4 алкілом, С1.4 алкокси, ОН, МО», галогеном, МН», 2га, Б, іс кожний незалежно, являють собою С 1-6 алкіл, арил або С). алкілфеніл, і кожний із зазначених алкілу, арилу й алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома С 4.4 алкілом, Сі. алкокси-, ОН,
МО», галогеном, МН»,
А являє собою С..4 алкілен, Сол алкенілен або Со лдалкінілен, кожний з який необов'язково заміщений одним або декількома С... алкілом, С..4 алкокси-, галогеном і/або ОН, р являє собою Н, ОН, СМ, МЕ ?9826, СОМеЕ29ве25, МНЕ?", СОв28, Сов, С(-МОНА, або АО являє собою СМ, МЕ29К25. СОМ 25р26, т де 25 і К26. кожен, незалежно, являють собою Н, С з алкіл, Сз.в циклоалкіл, арил, Сі. алкілфеніл (кожний із зазначених С.і.3 алкілу, Сзя циклоалкілу, арилу і С-.4 алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома МО», галогеном, С.і.4 алкілом і/або С..4 алкокси- (кожний із зазначених останніх С..4 алкілу і/або С. алкокси- необов'язково заміщений одним або декількома галогенами)), або 225 дб разом з атомом М, до якого ор Вони приєднані, можуть утворювати 4-7--ленне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, обраних з М, О і 5, і зазначене кільце необов'язкове заміщене одним або декількома С..4 алкілом, ОН, 50, МО», МН» і/або галогеном,
В27 являє собою СОКЗО, СО»В1а, 802835, 28 Її 29, кожен, незалежно, являють собою Н, С 4.6 алкіл, Сзв циклоалкіл, арил або С. алкілфеніл, і су
Кожний із зазначених С..в6 алкілу, Сз.я циклоалкілу, арилу або С..4 алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома МО», галогеном, С. алкілом, Сі. алкокси- (кожний з останніх Сі алкілу і Сі і) алкокси-необов'язково заміщений одним або декількома галогенами),
ВЗ являє собою Н, Со 44 алкіл, Сзв циклоалкіл, Сі4 алкокси-, Сзв циклоалкоксигрупу, арил, арилоксигрупу, Сі алкілфеніл, феніл (Сі) алкоксигрупу (кожний із зазначених С. алкілу,,)ї (0 Сзв циклоалкілу, Сі, алкокси-, Сзв циклоалкокси-, арилу, арилокси-, Сі, алкілфенілу, феніл (Су) м алкокси-необов'язково заміщений одним або декількома МО 5, галогеном. Сіл алкілом Сі.4 алкокси (і останні алкіл і алкокси необов'язково заміщені одним або декількома галогенами)), ч вав, кожен, незалежно, являють собою С. 4 алкіл, Са. циклоалкіл, арил або С..4 алкілфеніл, кожний з с який необов'язково заміщений одним або декількома МО 5, галогеном, Сі.4 або алкілом С.-.4 алкокси-, і кожний з останніх алкілу й алкокси- необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, -
Е являє собою Н, СОМ 233, сем, сов, сов, сОосНн(ВЗе)МНо, ВЗ, снНьСОовУна, снеЗвОДвза, СНОСОоВУ, СНвЕЗОоСОов, сСОосВЗ5-СсвеЗИМНо, СОСНАЗЯСНе З МН» або РО(ОВ8)», 22 і 233, кожен, незалежно, являють собою Н, Сз 410 алкілалкеніл, Сз.7 циклоалкіл (необов'язково заміщений « дю С..4 алкілом), феніл (необов'язково заміщений (Х),), С4.4о алкіл (необов'язково заміщений С, циклоалкілом з (необов'язково заміщеним С..4 алкілом) або фенілом, необов'язково заміщеним (Х)у), с або 32 ії КЗЗ разом з атомом М, до якого приєднані, можуть утворювати 5-8--ленний гетероцикл, що :з» необов'язково включає додаткові гетероатоми, обрані з М, О і 5, і зазначений гетероцикл необов'язково заміщений С..4 алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенами,
В являє собою Н, С 4.7 циклоалкіл (необов'язково заміщений одним або декількома С..4 алкілами), феніл -І (необов'язково заміщений (Х) й, С-.4 алканоїлоксигрупом, МЕКЗ2ВЗЗ, СОМ? уабо ОН) або С.8 алкіл (необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, Су. циклоалкілом (необов'язково заміщеним одним о або декількома Сі) алкілами), або фенілом (необов'язково заміщеним (Х) 4, Сі алканоїлоксигрупою, - ме СОМ в і/або ОН)), -І 20 ва являє собою Н, С 46 алкіл (необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, С 47 циклоалкілом (необов'язково заміщеним одним або декількома С 4.4 алкілами) або фенілом (необов'язково с заміщеним (Х)п, Сі.4 алканоїлокси, МЕЗ2В33, СОМ або ОН)), Са 7 циклоалкіл (необов'язково заміщений одним або декількома С..4 алкілами), феніл (необов'язково заміщений (Х) , С-.4 алканоїлокси, МеЗ2гре 33,
СсОоМеЕ 323 (/(або ОН) або природний амінокислотний замісник,
ВЗ являє собою С 4-7 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома С 4.4 алкілом, фенілом
Ф, (необов'язково заміщеним одним або декількома (Х) й, Сі4 алканоїлом, МНК, СОМ(КЗ2)» і/або ОН), Сі в ко алкілом (необов'язково заміщеним С 7 циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома
Сілалкілом або фенілом (необов'язково заміщеним одним або декількома (Х) 4, Сіл алканоїлом, чне, 60 сСОоМ(В32), або ОН)), Сі.4 алкокси(Сі.4 алкілом), феніл (Сі.4) алкілокси (С4.4) алкілом, тетрагідропіранілом, тетрагідрофуранілом, циннамілом або триметилсилілом, візабс, ій, кожен, незалежно, являють собою Н, С 47 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома С.і.4 алкілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х) або С.4.8 алкілом (необов'язково заміщеним С... циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С..4 алкілом або бо фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)),
Зб | 37, кожен, незалежно, являють собою Н, С з-в алкілалкеніл, С; циклоалкіл, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома (Х), або Сів алкілом (необов'язково заміщеним С 7 циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С 4.4 алкілом або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)р),
ВЗ являє собою С 4.7 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома С 4.4 алкілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х) 4 або С.5 алкілом (необов'язково заміщеним С /7 циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С 4.4 алкілом або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х),),
В2, узятий окремо, являє собою Н або галоген; або в'ї Кк, приєднані до сусідніх атомів вуглецю, можуть разом з атомами вуглецю, до яких приєднані, представляти нега;
Не являє собою гетероциклічну групу, що містить до 4 гетероатомів, обраних з М, О і 5, що може включати до З кілець (і переважно являє собою 5-7--ленне гетероциклічне кільце, необов'язково конденсоване з т бензольним кільцем), і зазначена група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, незалежно обраними з ОН, то, галогену, С..4 алкілу, С.4.4 галогеналкілу, С.-.4 алкокси- і С4 4 галогеналкоксигрупи, і зазначені С..4 алкіл, С.4.4 галогеналкіл, Сі.4 алкокси- і С4.4 галогеналкоксигрупа можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома Сз є циклоалкілом, арил (С..в6) алкілом, і арильна група є необов'язково заміщеною одним або декількома галогеном, С 44 алкілом, Сч4.4 галогеналкілом, С4.4 алкокси- і Сі. 4 галогеналкоксигрупою, і останні С..4 алкіл, С4.4 галогеналкіл, С-4.4 алкокси- і С. галогеналкоксигрупа можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома МА?З224, МАе?35 (034827, МАЗС (Оп, сч і якщо в кільці присутній атом 5, він може бути представлений як частина групи -5-, 5(0)- або -5(05)-, і 318, кожний окремо, незалежно являють собою Н, С. 4 або алкіл С. 4 галогеналкіл; (8) або К2З ії 124 разом з атомом М, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-б6--ленне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, обраних з М, О або 5, і зазначене гетероциклічне кільце є необов'язково заміщеним одним або декількома галогеном, С 44 алкілом, Сі4.4 (Те) галогеналкілом, С..4 алкокси- і/або С. галогеналкоксигрупами;
ВЗ являє собою Н, СМ, галоген, Сі.6 алкоксигрупу, Со 6 алкоксикарбоніл, Со в алканоїл, Со б алканоїлокси, Сз в ге циклоалкіл, Сзя циклоалкілокси, Сл.о циклоалканоїл, арил, арилоксигрупу, гетероарил, насичений гетероцикл, с:
МеВ, сом МУ! Сів алкіл, Соло алкеніл, Соло алкініл (кожна з зазначених алкільної, с алкенільної і алкінільної груп є необов'язково заміщеною одним або декількома СМ, галогеном, ОН, С 1.6 алкоксигрупою, Сі6 алкоксикарбонілом, Сов алкілоксикарбонілоксигрупою, Сів алканоїлом, Сів ї- алканоїлоксигрупою, Сзв циклоалкілом, Сзв циклоалкілоксигрупою, Со циклоалканоїлом, арилом, арилоксигрупою, гетероарилом, насиченим гетероциклом, МЕ"? СОМ ВЗ і/або МУ У,
В" являє собою С. .4о5 алкіл, Сі.4о алкеніл або С. о алкініл, і кожна з цих груп приєднана до атома М через вр3 « вуглець і заміщена одним або декількома замісниками, обраними з наступних груп: З 70 Сов алкоксигрупа Ізаміщена однією або декількома групами, обраними з ОН, МА?ев?6, СОМ, с галогену, Сі.6 алкоксигрупи, Со алкінілу, Со алкенілу, гетероарилу!", арилу", СОСНЬОСМ, С(гетероарилу ), ;» СО(арилу 7), СОз(гетероарилу ), СсОСсН.(арилу 7), СОСсН.(гетероарилу 7), СОосСН(арилу У,
СО, СН (гетероарилу "), Б(О)(С..в алкілу), 5 (О)п(арилу"), Б(О)к(гетероарилу "), ЗОМ 8825 і циклоалкілу "|, (ОС. 6 алкіл |необов'язково заміщений однією або декількома групами, обраними з ОН, МА?Ув?6, СОМеЕ?в ш- 26, галогену, Сів алкоксигрупи, Сод алкінілу, Сол алкенілу, гетероарилу", арилу", СОСНоСМ, оо СО(гетероарилу ), С(арилу ), СО» (гетероарилу"), СОСН» (арилу"), СОСН» (гетероарилу"), СО»СН» (арилу ), з СО.СН» (гетероарилу ), (ОС в алкілу), 5 (О)(арилу У), (О)(гетероарилу 7), 502МА 9826 і циклоалкілу |, арил, - сон 1
СН» (гетероарил ), 4» СО,СНа(арил/), циклоалкіл ",
СО(гетероарил У, 55 СО(арил/),
Ф! ОсСОарил У, кю ОСО (гетероарил ),
ОСО(С. в алкіл),
ОоСсОосНносМ,
СО» (гетероарил ),
СО» (арил У),
СОСН (гетероарил 7), 5(О)парил", 65 5(О)СНоарил", 5(О)(гетероарил 7),
5(О)аСН» (гетероарил/),
МНЗО» арил",
МНЗО» (С..в алкіл),
МНБЗО» (гетероарил ),
МНЗО»-СН» (гетероарил),
МНЗОоСНУ(арил")
МНЗОарил, 70 МНООС 4 в алкіл),
МНСОМН арил",
МНСОМН(С 4 в алкіл),
МНСОГгетероарил",
МНСОМН гетероарил",
МНСО» (арил/),
МНСОСО (С. в алкіл),
МНСО з(гетероарил 7), арил?окси, гетероарил 'окси,
Сів алкоксикарбоніл, заміщений Сів алкілом, арилом, Сів алкоксигрупою, СНо (арилом"), Сі4 галогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МЕ2?К 28,
Сов алканоїл, заміщений С..6 алкілом, арилом, Сі.6 алкоксигрупою, СНо (арилом"), Сі.4 галогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МА2?р26, с
Сов алканоїлокси-, заміщений Сі6 алкілом, арилом, Сів алкоксигрупою, СНо (арилом"), Сі о галогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МЕ29К26,
Циклоалкіл" окси,
СОциклоалкіл ", гетероцикл, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з С..6 алкілу (заміщеного ОН), ї-о й й сОоМме29в26, СНоСОМе25в25, Ме?5825, МНСОМе??в26, СО(С. 6 алкілу), З02МВ 2826, 50» (Сі в алкілу), СОо(Сів ї- алкілу), СНоСО4(С. в алкілу), ОСНЬСО(С. 6 алкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил(СН»о) оксигрупи, «- арил(СН»)-, СМ і Сз. 7 циклоалкілу, гетероциклілоксигрупа, заміщена одним або декількома замісниками, обраними з С..6 алкілу (заміщеного 9 з5 ОН), СОМ? СНоСОМе?зв?6, Ме? МНСОМе??6, СО(Сі 6 алкілу), 502МЕ?226, 5О(С. в алкілу), ча
СОХС..в алкілу), СНЬСОХ(С..в алкілу), ОСНЬСОХ(С..6 алкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН») оксигрупи, арил(СН»), СМ і Сз 7 циклоалкілу, де арил'" являє собою феніл, необов'язково конденсований з С 57 карбоциклічним кільцем, і зазначена група « є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, обраними з С 4.6 алкілу (необов'язково заміщеного ОН, СМ або галогеном), Сі4.6 галогеналкоксигрупи, ОН, 50, Ми, галогену, Сі 6 алкоксигрупи, - с СОМ? СсНоСОМе?ов?б МАВ? МНСОМА?»?б сСО(Сі6 алкілу), СО-арилу, СО-гетероарилу, » О.М ев?б, 8(О)й(Сі-6 алкілу), З (О)М(арилу), 5(О); (гетероарилу), СОо(Сі.6 алкілу), СО» (арилу), СО» (гетероарилу), СОЬН, (СНо)4СО5-(С.4.в6 алкілу), (СН2)4АСОЗН, (СНо).4СО» (арилу), (СН»)4.4АСО»-(гетероарилу), 15 О(СН2)їаСО(Сі6 алкілу), О(СН2)-4СОоН, О(СН2)аСОо-(арилу), О(СН2)-4СО» (гетероарилу), арилу, - гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СНо) оксигрупи, арил(СНо), СМ, О(СН.)ї СОМ 225 і Са У циклоалкілу, арил? являє собою феніл, необов'язково конденсований з С 57 карбоциклічним кільцем, зазначена група є о необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, обраними з С 46 алкілу (заміщеного ОН), - СОМК25В26 СсНоСОМе25826, Ме25в2б МНСОМе2526, СсО(Сі6 алкілу), СО-арилу, СО-гетероарилу, -0.70 ОМА??? Б(О)МСів алкілу), З (О)Марилу), 5(О)к(гетероарилу), СОх(Сі6 алкілу), СОз(арилу), СО»
Ф (гетероарилу), СОЗНИ(СН2)-4СО5(С4-6 алкілу), (СН2)-4СО»Н, (СН2)4СОзх(арилу), (СНо) (СН) 44С0»2 (гетероарилу), О(СН»)4СО5(С..в6 алкілу), О(ССН.)ї СОН,
О(СНо)хАСОз(арилу), О(СН»)4СО»-(гетероарилу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН»5) дв Оксигрупи, арил(СНо), СМ, Ф(СН»)ї СОМ 9826 і Са У циклоалкілу, гетероарил' являє собою гетероарил, необов'язково конденсований з С 57 карбоциклічним кільцем, (Ф) зазначена група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, обраними з С 4.6 алкілу ка (необов'язково заміщеного ОН, СМ або галогеном), С 41.6 галогеналкоксигрупи, ОН, 50, ММ, галогену, С.4.6 алкоксигрупи, СОМАЕ2?В26, СНоСОМ25в26, Ме25826, МНСОоМА?9825, СО(С. валкілу), СО-арилу, СО-гетероарилу, во 502МЕ29225, 5(О)(Сі в алкілу), 5 (О)(арилу), З (О)4 (гетероарилу), СОз(Сі6 алкілу), СОз(арилу), СО» (гетероарилу), СОЬН, (СНо)4СО5-(С.4.в6 алкілу), (СН2)4АСОЗН, (СНо).4СО» (арилу), (СН»)4.4АСО»-(гетероарилу), о (СнНо)АСО» (Сі6 алкілу), О(СНо)АСОоН, О(СНо)АСО»о-(арилу), О(СН2)4СО» (гетероарилу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СНо) оксигрупи, арил(СНо), СМ, О(СН)ї.4-СОМА 925 і Са 7 циклоалкілу, циклоалкіл" являє собою С 4.10 карбоциклічну систему з одним або трьома кільцями, що заміщена С 46 бо алкілом, арилом, Су.6 алкоксигрупою, СН» (арилом'), Су .4 галогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МЕ2926,
За умови, що відсутні М-К4 групи, в яких гетероатом з'єднаний з іншим гетероатомом с через один зр3 вуглець 7 являє собою одинарний зв'язок, СО або 5(О), групу,
У являє собою (СН»5)р,
Ку» і Кз, кожен, незалежно, являють собою Н або С... алкіл, або В"? і ВЗ разом з атомом М, до якого приєднані, можуть утворювати 4-7-ч-ленний гетероцикл, що необов'язково включає додаткову гетерогрупу, обрану з МЕ 79, ОО і/або 5, і зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або декількома С..4 алкілами,
В" ве, кожен, незалежно, являють собою Н, С 4.45 алкіл, Сз.1о алкеніл, Сз 4о алкініл, Сз в циклоалкіл, арил або гетероарил, або В" і ВК'З разом з атомом М, до якого приєднані, можуть утворювати 4-7-ч-ленний гетероцикл, що необов'язково включає додаткову гетерогрупу, обрану з МЕ 79, ОО і/або 85, і зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або декількома С..4 алкілами, т5 В "5 являє собою Н, С. 6 алкіл, Сз в циклоалкіл, (Сі .6 алкілен) (Сз в цилоалкіл) або (С. в алкілен) арил, 25 і 8, коли розглядаються окремо, кожен, незалежно, являють собою Н, С..в алкіл,
В ї 28, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати Са в циклоалкільне кільце, 85, в, вв, коли розглядаються окремо, являють собою Н,
ВЗ ї 5 або В" разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз8 циклоалкільне кільце,
Х являє собою галоген, С..4 алкіл, Сі. алкоксигрупу, С.-.4 галогеналкіл або Сі. галогеналкоксигрупу, т дорівнює 1 або 2; п дорівнює 0, 1 або 2; Ге р дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; о а дорівнює 0 або 1; термін "природний амінокислотний замісник" означає о-замісник, що зустрічається в кожній з наступних природних амінокислот: гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, триптофан, тирозин, гістидин, серин, треонін, метіонін, цистеїн, аспаргінова кислота, глутамінова кислота, аспаргін, глутамін, лізин, (се) аргінін або пролін; їм термін "гетероарил" означає ароматичне кільце, що містить до чотирьох гетероатомів, незалежно обраних з
М, О і 5, і, якщо атом 5 є присутнім у кільці, він може бути представлений як частина груп -5-, 5(0)- або -5(0)2-, - зазначена група може з'єднуватися з залишком сполуки через будь-який(і) доступний(і) атом(и); с термін "гетероцикл" означає групу з 1, 2 або З кілець, що містить до 4 кільцевих гетероатомів, обраних з
М,Оі5, Її до 18 кільцевих атомів вуглецю; ї- термін "арил", що входить у визначення "арилокси" і т.д., означає групу, що включає фенільне кільце, може містити додаткове карбоциклічне кільце, конденсоване з зазначеним фенільним кільцем, і може з'єднуватися з залишком сполуки через будь-який) доступний) атом(и) (прикладами таких груп є нафтил, інданіл і т.д.); « "алкільна", "алкенільна" і "алкінільна" групи можуть бути лінійними або, якщо кількість атомів дозволяє, розгалуженими групами; - с "циклоалкільні" групи можуть бути поліциклічними, якщо кількість атомів вуглецю дозволяє; ч або її фармацевтично або ветеринарно прийнятне похідне або проліки. я У тому випадку, коли має місце конденсована гетероциклічна група, вона може приєднуватися до залишку сполуки через будь-який(ї) доступний) атом(и). "Галогеналкільні"?, "галогеналкокси" групи і т.п. можуть містити кілька атомів галогену і, наприклад, -і можуть бути пергалогенованими (вичерпно галогенованими). сю Деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у виді однієї або декількох геометричних і/або стеріометричних формах. Даний винахід включає всі такі окремі ізомери і їхні солі і проліки. -й Деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у виді декількох таутомерних форм. Аналогічно, -1 50 деякі сполуки згідно з винаходом можуть бути у виді цвіттеріонних форм. Варто врахувати, що винахід включає всі такі таутомери, цвіттеріони і їхні похідні. 42) Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їхні кислотно-адитивні солі і солі з основами.
Придатні кислотно-ададитивні солі утворюються при використанні кислот, що дають нетоксичні солі, і приклади таких солей включають гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, сульфати, гідросульфати, нітрати, фосфати, гідрофосфати, ацетати, малеати, фумарати, лактати, тартрати, цитрати, глюконати, сукцинати, бензоати, о метансульфонати, бензолсульфонати і п-толуолсульфонати. Придатними солями з основами є солі, одержані з основ, що дають нетоксичні солі, і прикладами таких солей є солі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, ко натрію, цинку і диетаноламінні солі. Огляд таких солей приведений у публікації Вегде еї аї., У. РНнагт. зеї., 66, 1-19 (1977). бо Фахівцю в даній області зрозуміло, що деякі захищені похідні сполук формули (І), що можуть утворюватися перед кінцевою стадією зняття захисту, самі по собі можуть не мати фармакологічну активність, але в деяких випадках після введення в організм або нанесення на організм, наприклад, під дією обміну речовин, можуть перетворюватися в сполуки формули (І), що є фармакологічно активними. Такі похідні охоплюються терміном "проліки". Кваліфікованому в даній області техніки фахівцю буде також зрозуміло, що деякі фрагменти, відомі 65 як "профрагменти", наприклад описані в публікації "Оевзідп ої Ргодгидз" (Н. Випддаага (ЕїІземіег), 1985), можуть вводитися в придатні функціональні групи, коли такі функціональні групи присутні в сполуках формули
(І), також для одержання "проліків". Крім того, деякі сполуки формули | можуть діяти як проліки інших сполук формули І. Усі захищені похідні і проліки сполук формули І включені в область згідно з даним винаходом.
Переважно, кільце "Аг" являє собою феніл або піридил.
Найбільше переважно, кільце "Аг" являє собою групу формули.
І: в! м
Переважно, В", взятий окремо являє собою ОН, СМ, галоген, МО», МНо, МУ"МУУ" або Неї". Більш переважно,
В, узятий окремо, являє собою ОН, СМ, І, СІ, МН», МО», гетероарил, необов'язково конденсований з бензольним кільцем, МНЗО»У", МНСОУ" або МНСО»У!". Ще більш переважно, КЕ", узятий окремо, являє собою ОН, СМ, , 195 сі, МН», МО», 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, імідазол-2-іл, піридин-2-іл, тієн-2-іл, імідазол-4-іл, бензімідазол-2-іл, МНЗО»з(С4.6 алкіл), МНЗО»(С4.6 алкіл, заміщений метоксигрупою, СОМН», ОН, СО4(С» в алкілом), фталімідогрупою, МНо або галогеном), МНБООМН»о, МНЗООМН(С.і.6 алкіл), МНЗООМ(С..в алкіл)»,
МНЗОоНеца, МНСО(С. в алкіл)у або МНСО4(С. в алкіл). Ще більш переважно, ЕК" представляє ОН, МНЗО СН»,
МНБЗО»СоНь, МНБЗОз(п-СзН), МНЗО. (Іі-С3НУ), МНБО» (п-С.НУ), МНЗО»МН о (І-С3Н7), / МНЗО» (М-метилімідазол-4-іл), МНБЗО» (СНоО»ОСсСН»з, МНЗО» (СН2)»ОН, 1,2,4-триазоліл або імідазол-2-іл. Найбільше переважно, В! являє собою ОН, МНЗО»оСН», МНЗО»СоН» або імідазол-2-іл.
Переважно, ва, узятий окремо, являє собою Н.
В ї 22 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, переважно являють собою бензо-конденсоване с 285 5-ї--лпенне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене С 44 алкілом або Сіу галогеналкілом. Більш о переважно, ЕК і КЕ? разом з атомами вуглецю, до яких приєднані, являють собою 5-членну гетероарильну групу, необов'язково заміщену С. 4 алкілом або С. .4 галогеналкілом. Ще більш переважно, К' і К? разом з атомами вуглецю, до яких приєднані, являють собою імідазольну групу, необов'язково заміщену в 2 положенні групою
СЕЗ. (Се)
Переважно, Х являє собою СІ. їч-
Переважно, п дорівнює 0.
Переважно, 4 дорівнює 0. «--
Переважно, ВЗ являє собою Н, СМ, С 4.6 алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеном, с
ОН, Сі6 алкоксигрупою, Сів алкоксикарбонілом, Сов алканоїлом, Сов алканоїлоксигрупою, Сов
Зо алкілоксикарбонілоксигрупою, МЕ'2В'З, СОМАЛ?В"З уабо МУ2МУМУ"). Більш переважно, БЗ являє собою Н, -
СНУ, СоНь, і-СзН7, п-СзН7 або СНгОСН». Найбільше переважно, ВЗ являє собою СН».
Переважно, ЕВ" являє собою Сію алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з наступних « груп:
Сов алкоксигрупа Ізаміщена однією або декількома групами, обраними з ОН, МЕ? СОМ? 0 Ст-) с галогену, Сі.6 алкоксигрупи, Сол алкінілу, Со алкенілу, гетероарилу", арилу", СОСНЬСМ, СО(гетероарилу ), "з СО(арилу"), СОз(гетероарилу"), СОСНо(арилу), СОСНо (гетероарилу), СОоСНо (арилу), СОоСН» " (гетероарилу У), З(О) (С. в алкілу), 5 (О)п (арилу ), 8 (О)й(гетероарилу 7), 50242825 ії циклоалкілу |, (ОС. 6 алкіл |необов'язково заміщений однією або декількома групами, обраними з ОН, МА?Ув?6, СОМеЕ?в - 75 26 галогену, Сів алкоксигрупи, Со алкінілу, Со алкенілу, гетероарилу", арилу", СОСНЬСМ,
СО(гетероарилу ), СО(арилу"), СО» (гетероарилу"), СОСН» (арилу"), СОСН» (гетероарилу"), СООСН» (арилу ), о СО.СН» (гетероарилу ), (ОС в алкілу), 5 (О)п(арилу У), (0) (гетероарилу ), 502МА 29825 і циклоалкілу |, - арил?, -0.20 СОоСН» (гетероарил!),
СОоСНу(арил), 0 циклоалкіл ",
СО(гетероарил"), ря СОарил"),
ОсСОарил 7),
Ф) ОСсО(гетероарил У), ка ОСО(С. в алкіл),
ОоСсОосНносМ, во СО(гетероарил 7),
СОд(арил),
СОСН д(гетероарил 7), 5 (О)зпарил!, 5 (О)иСНоарил", бо 5 (О)дк(гетероарил 7),
(О)иСН» (гетероарил ),
МНЗО»арил",
МНЗО (С. в алкіл), 5 МНЗО «(гетероарил 7),
МНЗО»-СН» (гетероарил),
МНЗОоСНУ(арил")
МНЗОарил, 70 МНООС 4 в алкіл),
МНСОМНарил ,
МНСОМН(С 4 в алкіл),
МНСОГгетероарил",
МНОСОМНгетероарил",
МНСО (арил ),
МНСОСО (С. в алкіл),
МНСО з(гетероарил 7), арил?окси, гетероарил 'окси,
Сів алкоксикарбоніл, заміщений Сів алкілом, арилом, Сів алкоксигрупою, СНо (арилом"), Сі4 галогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МЕ2?К 28,
Сов алканоїл, заміщений С.і.6 алкілом, арилом, Сі.6 алкоксигрупою, СНо(арилом"), Сі.4 галогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МА2?р26, с
Сов алканоїлокси-, заміщений С. 6 алкілом, арилом, С..6 алкоксигрупою, СНа(арилом'), С..4 галогеналкілом, о галогеном, ОН, СМ або МЕ29р26,
Циклоалкіл оксигрупа,
СОциклоалкіл ", гетероцикл, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з С..6 алкілу (заміщеного ОН), ї-о 250526 250526 250526 250526 : 250526 : сома, СНЬСОМА в, МАК, МНСОМКОК-, СО(С. 6 алкілу), ХОМА, ЗОЗ(С1 6 алкілу), СО5(С. в і - алкілу), СНьЬСОз(Сі8 алкілу), ОСНЬСОЗ(С.і8 алкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН»5) «- оксигрупи, арил(СН»), СМ і Сз 7 циклоалкілу, гетероциклілоксигрупа, заміщена одним або декількома замісниками, обраними з С..6 алкілу (заміщеного 9 з5 ОН), СОМ? СНоСОМе?зв?6, Ме? МНСОМе??6, СО(Сі 6 алкілу), 502МЕ?226, 5О(С. в алкілу), ча
СОХС..в алкілу), СНЬСОХ(С..в алкілу), ОСНЬСОХ(С..6 алкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН») оксигрупи, арил(СН»), СМ і Сз 7 циклоалкілу.
Більш переважно, КЕ" являє собою С. 405 алкіл, заміщений циклоалкілом . «
Ще більш переважно, В" являє собою Со у алкіл, заміщений циклоалкілом 7.
Ще більш переважно, КЕ" являє собою пропіл, заміщений циклоалкілом. З с Ще більш переважно, КЕ" являє собою пропіл, заміщений С.4.49 карбоциклічною системою з одним або двома з» кільцями, і яка заміщена ОН.
Ще більш переважно, В" являє собою пропіл, заміщений циклогексилом, заміщеним ОН.
Найбільш переважно, КЕ" являє собою (1-гідроксициклогексил)проп-3-іл. -І Іншою групою переважних сполук є сполуки, в яких К7 приймає значення, що зазначені в прикладах 145-203 нижче. о Переважно, К?, 22, 2", 8, 2 і ВО присутні окремо і являють собою Н. - Групою переважних сполук є сполуки, в яких кільце "Аг, КК", 2, КЗ, Кк, в, во, в", 8, Зк, а і (Ха -1 50 приймають значення, описані в прикладах нижче.
Винахід також відноситься до одержання сполук і солей згідно з даним винаходом, що описані нижче й у 4) прикладах і способах одержання. Кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані й іншими способами з використанням методів, відомих у даній області техніки або описаних у підручниках, таких як "Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтайопе - А Сціде ю Еипсіопа! Сгоур Тгапвіогтайопв", КС Іагоск, МСН (1989 або більш пізні редакції), "Адумапсей Огдапіс Спетівігу - Кеасііопв, о Меспапізте апа Бігисіцге", У. Магсп, УМіПеу-Іпіегесіепсе (Зг еаййоп або більш пізні редакції), "Огдапіс
БЗупіпезів - Те Оівсоппесіоп Арргоаси", 5. МУатеп (МУМіеу), (1982 або більш пізні редакції), "Оевідпіпа іме) Огдапіс Зупіпезев", 5. МУатеп (УміІеу)(/1983 або більш пізні редакції), "ЗзцідероокК о Огдапіс Зупіпевзів", К.К.
Маскіе апа О.М. тій (І опдтап) (1982 або більш пізні редакції) і т.д., і в приведених у них посиланнях. 60 Варто представляти, що способи синтетичних перетворень, приведені в даному описі, є лише прикладами і можуть реалізовуватися в різних послідовностях для ефективного одержання цільових сполук. Кваліфікований хімік буде приймати рішення і здійснювати найбільш ефективну послідовність реакцій синтезу даної цільової сполуки. Наприклад, замісники можуть вводитися в різні проміжні сполуки і/або з ними можуть проводитися хімічні перетворення до одержання проміжних продуктів, зазначених нижче, у поєднанні з конкретною реакцією. 65 Це буде залежати, крім іншого, від таких факторів, як природа інших функціональних груп, що є присутніми у конкретній сполуці, доступності ключових проміжних продуктів і стратегії використання захисних груп (якщо вони застосовуються). Зрозуміло, що тип використовуваних хімічних перетворень буде впливати на вибір реагенту, що використовується в зазначених стадіях синтезу, необхідність застосування і тип застосовуваних захисних груп і послідовність здійснюваного синтезу. Методики можуть адаптуватися з урахуванням реагентів і інших параметрів реакцій способом, що буде очевидним для кваліфікованого фахівця при звертанні до стандартних навчальних посібників і прикладів, приведених далі.
Для кваліфікованого фахівця буде очевидно, що в процесі синтезу сполуки згідно з даним винаходом реакційноздатним функціональним групам може знадобитися захист і видалення захисту. Це може досягатися традиційними способами, наприклад, описаними в монографії Т.М. Сгеепе апа Р.с.М. МУців "Ргоїесіїме Сгоирз іп 7/0 Огдапіс Зупіпевів", допп УМіеубЗопз Іпс. (1999) і в посиланнях, приведених у ній. Функціональні групи, яким може знадобитися захист, включають оксогрупу, гідроксильну групу, аміногрупу і групу карбонової кислоти.
Придатні захисні групи для оксогрупи включають ацеталі, кеталі (наприклад, етиленкеталі) і дитіани. Придатні захисні групи для гідроксильної групи включають триалкілсилільну і діарилалкілсилільну групи (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл) і тетрагідропіраніл. Придатні захисні групи /5 для аміногрупи включають трет-бутоксикарбоніл, 9-флуоренилметоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл.
Придатні захисні групи для груп карбонової кислоти включають складні С..6 алкілові або бензилові ефіри.
Якщо не зазначене інше значення, то в способах, представлених далі, замісники приймають значення, що визначені вище з посиланням на сполуки формули (1).
Винахід надає спосіб одержання сполук формули І, визначеної вище, або їхніх фармацевтично або 2о ветеринарно прийнятних похідних, що включає: (а) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і ЕК" являє собою МУ2М/У", взаємодія сполуки формули ІЇ, в мнУ? бо сч у (о) єї в ве 8 т т ди (Се) и че з сполукою формули ІІ, «- 71 со 1 1 . ї- де 7" являє собою придатну групу, що видаляється, таку як галоген або У 5050-; (б) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і К5 ї В" являють собою Н, відновлення сполуки формули ІМ, 2 еЕ
В ч в - с т ч в 5 "» В в т 1 кто п -і о щ з використанням придатного відновника; - (с) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і ВЗ і 2"? являють собою Н, відновлення сполуки формули М -І 50 в 1 іі 4) (Ха в
Б
59 в т,
Кк
Ф) об о) в
Ме 60 й з використанням придатного відновника; (4) для сполук формули І, у яких д дорівнює 0 і К 7 ї К? приєднані до сусідніх атомів вуглецю і разом з атомами вуглецю, до яких приєднані, утворять Не а, де Неї/72 являє собою імідазольний фрагмент, взаємодія відповідної сполуки формули МІ б5
Мн, да МН,
Я ве Я ьЕ 6 рана у в
М з сполукою формули МІЇ вУСО»Н МІ! де КУ являє собою Н або будь-які необов'язкові замісники на Неї "2 (які визначені вище), переважно Н, С 4 алкіл або Сі. гаологеналкіл; (е) коли 4 дорівнює 0, взаємодія сполуки формули МІЇ в 1
Кк (Хр в? ве хо с
Ве В
ВТК (8) н
КН з сполукою формули ІХ, іс), ва їх - «- де Г 9 являє собою групу, що видаляється; с (0) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і Б 9, Кк", ВК? ії К"9 являють собою Н, відновлення сполуки формули Х, - я їа е - с в /х в . "» в) й о х -і . придатним відновником; о (9) для сполук формули І, у яких д дорівнює 0 і В являє собою ОН, взаємодія сполуки формули Ії, де М 2 - являє собою Н, як визначено вище, із фторборною кислотою і ізоамілнітритом; 20 (п) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і Б ! являє собою СІ, взаємодія сполуки формули ІЇ, де М 2 і являє собою Н, як визначено вище, з нітритом натрію в присутності розведеної кислоти з наступною взаємодією
Ф з хлоридом міді(І) у присутності концентрованої кислоти; () для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 1, взаємодія сполуки формули І, де 4 дорівнює 0, із придатним окислювачем, таким як водяний пероксид водню; () для сполук формули І, де 4 дорівнює 0, відновлення відповідної сполуки формули ХХХІ т
Ф) в
ГІ І
Ге 60 ха в т в вм Р оба б5
ХХХІ де в'зсно приймає такі ж значення, що і 27, визначений вище; або (КЮ) для сполук формули (І), де 4 дорівнює 0, відновне амінування аміну формули МІ, представленої вище, з альдегідом формули 27а-СНО, де в'есн. приймає такі ж значення, що і 7, визначений вище, і де бажане або необхідне перетворення одержаної сполуки формули І у фармацевтично або ветеринарно прийнятне похідне або навпаки.
У способі (а) взаємодія може проводитися при температурі в інтервалі від 02 С до кімнатної температури в присутності придатної основи (наприклад, піридину) і придатного органічного розчинника (наприклад, дихлорметану).
Сполуки формули ІЇ можуть бути одержані відновленням відповідної сполуки формули ХІ або формули ХІЇ, в т
МН. М сов : од й ту в т ке в т вх В ж кг! отв т ЦЯ
Кк к у присутності придатного відновника, такого як алюмогідрид літію. Реакція може проводитися при температурі в інтервалі від кімнатної до температури кипіння в присутності придатного розчинника (наприклад, тетрагідрофурану). сч ре Сполуки формули ХІ і ХІЇ можуть бути одержані відновленням відповідних -МО о-похідних в умовах, добре відомих кваліфікованому фахівцю (наприклад, з використанням Н 2/Мі Ренею або в присутності Сасі» і (о) порошкоподібного заліза в присутності придатної системи розчинників (наприклад, ЕН, Е(ОАс і/або води)). Для кваліфікованого фахівця зрозуміло, що при одержанні сполуки формули ІІ, у якій М 2 являє собою Н, з відповідної -МО» сполуки дві описані вище стадії відновлення можуть здійснюватися в одну стадію або со зо послідовно в будь-якому порядку.
Зазначені відповідні -МОо-сполуки можуть бути одержані взаємодією сполуки формули ХІЇ або формули ХІМ, в. як це підходить, «- з І:
МО. МО о 2 2 зв п ; (у м
Кк т т У те в « т ото о Є і, е т с хШ ху ;» " де І" являє собою придатну групу, що видаляється, |гаку як галоген (наприклад, хлор або бром)|, Ї. 2 являє собою придатну групу, що видаляється, (таку як С 4.3 алкоксигрупа) і ЕЗ приймає значення, визначені вище, зі 75 сполукою формули ХУ, -І і95) ВаМно ХУ - Реакція може проводитися при температурі в інтервалі від кімнатної до температури кипіння в присутності -І 20 придатної основи (наприклад, Мансоз) і відповідного органічного розчинника (наприклад, диметилформаміду) або при більш високій температурі (в інтервалі від 50 до 2002С, переважно в інтервалі від 100 до 16022) у с присутності чистої сполуки формули ХУ.
Сполуки формули ХІІ і ХІМ можуть бути одержані у відповідності до стандартних методів. Наприклад, сполуки формули ХІП! і ХІМ можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули ХМІ або ХМІЇ, о 55 в ве
М то сп Ск о со Ко
КІ т й бо в у Х є г в в ін в 65 ХМ ХУЙ із сполукою формули ХМІЇ або ХІХ, відповідно,
мосНне5сої 2 ХМІЇ! мосна8сої 2 ХІХ де І? приймає значення, визначені вище. Реакція може проводитися при кімнатній температурі в присутності придатного каталізатора |наприклад, Кпо(Оас))/| і придатного апротонного органічного розчиннику (наприклад, 70 дихлорметану).
Сполуки формули ХМІ і формули ХМІІЇ доступні або можуть бути одержані відомими методами. Сполуки формули ХМІ і формули ХМІ! можуть бути одержані, наприклад, з відповідних сполук формули ХХ,
В
МО, в 19) хк й с. й Й наприклад, реакцією Віттіга з використанням придатного постачальника нуклеофільної групи КО 50С-СВЗН- або КО2С-СЕ8Н- (де В являє собою придатний нижчий алкіл (наприклад С 4.3 алкіл), в умовах, добре відомих кваліфікованому фахівцю. Група СООЖ одержаної сполуки може піддаватися перетворенню у відповідну -СНоЇ групу стандартними методами (наприклад, відновленням складного ефіру в первинний спирт і перетворенням с останнього в алкілгалогенід) в умовах, добре відомих кваліфікованому фахівцю. о
У способах (Б) і (с) придатні відновники включають алюмогідрид літію. Реакція може проводитися при температурі в інтервалі від кімнатної до температури кипіння в присутності придатного розчинника (наприклад, тетрагідрофурану).
Сполуки формули ІЇ можуть бути одержані відновленням відповідної сполуки формули ХХХ, (Се) в ча (Ха МО, «- т со ве С ї-
Ве в вес ся
УХХх аналогічно способу, описаному вище. З с Сполуки формули ІМ і М можуть бути одержані відповідно зі сполук формули ХХІ і ХІЇ . Ф в "» , з
Оп і бо І
З
К в -І 2) ве в ві в? в в - вихо от к г -І
ХХІ ХХ
42) де Ї являє собою групу, що здатна піддаватися перетворенням функціональних груп (наприклад, ціаногрупа) з використанням стандартного заміщення функціональної групи або стандартних способів перетворення.
Наприклад: о (1) Сполуки формули ІМ і М, у яких К" являє собою 1,2,4-триазол-3З-іл, можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули ХХІ або ХХІЇ, у якій І З являє собою -СМ, із НСІ1 (газ.) у присутності придатного іме) нижчого алкілового спирту (наприклад, етанолу), наприклад, при температурі в інтервалі від 097 до кімнатної температури з наступною взаємодією одержаного проміжного продукту з гідразином мурашиної кислоти 60 (наприклад, при температурі кипіння в присутності органічного розчинника (наприклад, метанолу) або без нього з наступним видаленням розчинника (якщо це необхідно) і нагріванням одержаного залишку до високої температури (наприклад, до приблизно 1502С)). (2) Сполуки формули ІМ і М, у яких Б! являє собою імідазол-2-іл, можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули ХХІ або ХХІЇ, у якій І З являє собою -СМ, із НСІ1 (газ.) у присутності придатного 62 нижчого алкілового спирту (наприклад, етанолу), наприклад, при температурі в інтервалі від 09 до кімнатної температури з наступною взаємодією одержаного проміжного продукту з аміноацетальдегідом діалкілацеталем (наприклад, диметилацеталем) (наприклад, при температурі кипіння або близької до цієї температури в присутності придатного розчинника, такого як метанол), (3) Сполуки формули ІМ і М, у яких К" являє собою 1,2,3-триазол-5-іл, можуть бути одержані взаємодією придатної сполуки формули ХХІ або ХХІЇ, у якій | З являє собою -СМ, з діазометаном або його захищеного похідного (наприклад, триалкілсиліл-похідного), наприклад, при температурі в інтервалі від 09С до кімнатної температури в присутності придатної основи (наприклад, п-Вишї і) і, необов'язково, придатного органічного розчинника (наприклад, ТГФ) з наступним видаленням захисної групи, як це необхідно. (4) Сполуки формули ІМ і М, у яких К" являє собою бензімідазол-2-іл, можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули ХХІ або ХХІЇ, у якій ІЗ являє собою С-МН(ОЕОХ, з 1,2-диамінобензолом. Реакція може проводитися в розчиннику, такому як метанол, при підвищеній температурі (наприклад, при температурі кипіння розчинника). Приклади одержання 81 і т.д. надають більш докладні описи.
Сполуки формули ІМ і М, у яких В являє собою Неї", можуть бути одержані зі сполук формули ХІ і ХІЇ, відповідно, у відповідності до наступної схеми синтезу: ; з (я т « во г КК ссн-о К КЕ сю В /х ф де Мо ще М іх я ї в Я
Хі овсунамо»но ХХ 0 гадьй тя У с в к,во Виданий шт яд: в (о) ще Сну й р ! ода т в шу в в со де /х т в В ві а д в в. су ря я - хи ХМ со
У де Не! приймає значення, визначені вище. Більш докладний опис можна знайти в Прикладах одержання 67, ї- 68 і т.д. у публікації УМО00/39089, що цілком введена в даний опис у виді посилання.
Сполуки формули ХХІ і ХХІЇ можуть бути одержані способами, аналогічними описаним в даній заявці, наприклад, способами, представленими вище для одержання сполук формули ІІ. «
Інші сполуки формули (ІМ) і (М) можуть бути одержані за аналогією із способами, описаними в даній заявці (наприклад за аналогією із способами, описаними вище для одержання сполук формули ХІ і ХІЇ (зокрема, - с відповідної -МО» сполуки)). ч У способі (4) реакція може проводитися при кип'ятінні зі зворотним холодильником у присутності придатного я органічного розчинника або без нього.
Сполуки формули МІ можуть бути одержані відомими способами. Наприклад, сполуки формули МІ можуть бути одержані нітруванням (у 4-положення) відповідної 3-амінобензольної сполуки (сполука формули ІЇ), остання -і сполука може бути активована перетворенням З-аміногрупи в З-амідогрупу з наступним гідролізом аміду і сю відновленням 4-нітробензольного похідного. Усі ці реакції можуть проводитися з використанням методів, що відомі кваліфікованому фахівцю й описані в Прикладах одержання 45-48 і т.д., приведених нижче. -й У способі (е) придатні групи, що видаляються, які може представляти Ід, включають галоген, такий як бром, -1 50 або сульфонатну групу, таку як тозилат, мезилат або трифлат. Реакція може проводитися в полярному розчиннику, що не робить несприятливого впливу на реакцію, при придатній температурі, наприклад 0-1502С, у ії; присутності основи. Необов'язково може додаватися каталізатор, такий як йодид натрію.
Переважними умовами є легкий надлишок Ва, де Гд - СІ або Вг, надлишок основи (2,0-4,Оекв.), такої як
К.СОз, МансСоО»з або третинний амін, такий як триетиламін або основи Ханігса (Нипідз разе), у полярному 25 розчиннику, такому як ТГФ, ДМФА або Месм, при температурі в інтервалі від 40 до 1202С, необов'язково в
ГФ) присутності каталізатора, такого як Ма! або КІ, протягом 2-24 годин (див. К.С. ІатосКк, "Сотргепепвіме 7 Огдапіс Тгапеїогптайопе - А (Сціде йо Рипсіопа! Сгоцр Ргерагайопв", МСН, (1989), р. 397 і посилання, приведеш в цій монографії). во Сполуки формули МІ можуть бути одержані із сполук формули ХХМ б5 щ вк дп е т во т в дк? М В
Р; я
ХХУ де Ро являє собою придатну захисну групу. Придатні захисні групи включають аліл, що може віддалятися з використанням паладієвого (0) каталізатора і М,М-диметилбарбітурової кислоти (див. Приклад одержання 53 і т.д. нижче). Сполуки формули ХХМ можуть бути одержані способами, аналогічними описаним для одержання 75 сполук формули І.
У способі (Її) придатні відновники включають алюмогідрид літію. Реакція може проводитися в розчиннику, що не робить шкідливого впливу на реакцію (наприклад, тетрагідрофурані), при підвищеній температурі (наприклад, при температурі кипіння розчинника).
Сполуки формули Х можуть бути одержані взаємодією сполуки формули ХХМІ зі сполукою формули ХХМІ! у присутності окислювача. Придатні окислювачі включають діоксид магнію. Реакція може проводитися в розчиннику, що не робить шкідливого впливу на реакцію (наприклад, у діоксані), при підвищеній температурі, такий як температура кипіння розчинника (див. приклад одержання 77, МУО00/39089). Проміжні сполуки ХХІХа виділяються при використанні придатних умов (див. приклад одержання 58, М/О00/39089). в сч
БІ в Со й о зп в та в око кл Тв Ге)
У їм
Мн, обтмто хол юс к --
ХХїха со | - чі у!
Ода е ч ва - с 8 хз» Кк ху о см ото е це. ххх (95) Сполуки формули ХХМІ можуть бути одержані зі сполук формули ХХМІІІ взаємодією відповідного кетону з - гідразином моногідратом відомими методами (і як описано в прикладі одержання 76 і т.д. у МУО00/39089).
Спосіб ( особливо корисний, коли Аг являє собою 5- або б--ленне гетероарильне кільце, необов'язково -і конденсоване з бензольним кільцем. Аналогічна методика може використовуватися для одержання сполук
Ф формули ІІ: вихідна нітросполука може бути одержана зі сполуки формули ХХ, як описано вище, з використанням стадій, описаних вище (див. приклади одержання 57-61 М/УО00/39089).
У способі (4) реакція може проводитися в розчиннику, що не робить шкідливого впливу на реакцію (наприклад, в етанолв), спочатку при температурі нижче кімнатної температури, потім при підвищеній температурі (у прикладі 79 і т.д. ММО00/39089 приводиться більш докладний опис).
ГФ) У способі (п) придатні кислоти включають водяну соляну кислоту і концентровану соляну кислоту, 7 відповідно. Реакція може проводитися при кімнатній температурі або температурі, близької до кімнатної, із завершенням при підвищеній температурі (наприклад, при 9022). У прикладі 51, приведеному в публікації
М/О000/39089, даний спосіб описується більш докладно. 60 й
У способі (|) сполука формули ХХХІ може бути одержана ацилюванням сполуки формули МІ, що описана вище, ацилуючим агентом формули КСО 49, де Ід являє собою придатну групу, що видаляється, описану в способі (е), і включає галоген, (алкіл, галогеналкіл- або арил)сульфонат, ОСОМК 2 (тобто ангідрид кислоти) і т.д., що добре відомо фахівцю-практику в даній області техніки. Див., наприклад, умови, використовувані в 65 способі одержання 47. Зв'язування може, необов'язково, проводитися в присутності каталізатора, наприклад,
ДМАП, у придатному розчиннику (див. К.С. І аітоск, "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтайопе - А Сціде ю
Еипсіопа! гор Ргерагайопв", весопа ейййоп, (1999), р. 1941-1949 і посилання, приведені в (цій публікації). Переважно, карбонову кислоту (0,9-1,1екв.), 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, НС1 (1-1,бекв.) і 1-гідроксибензотриазол (1,О0екв.) перемішують у ДМФА або ДХМ при кімнатній температурі протягом 5-15 хв., потім додають аміную сіль (Текв.) і основу (МАНСО»з, органічну основу, ЕБМ або основи Ханігса (2-4екв.)), реакція протікає протягом 2-24 годин при кімнатній температурі.
Амідний зв'язок може відновлюватися придатним відновником, наприклад, алюмогідридом літію або бораном, в ефірному розчиннику, такому як ТГФ, при 0-1009С с одержанням бажаного третинного аміну (див. К.С. І агтосК, "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетогтайопе - А Сціде (о Рипсііопа! 7/0 Згоцр Ргерагайопв", МСН, (1989), р. 432-434 і посилання, приведені в цій публікації). Переважно, амід (1,б0екв.) обробляється алюмогідридом літію (1,0-Зекв.) при температурі в інтервалі від 0 9С до кімнатної температури в ТГФ протягом 1-24 годин.
У способі (К) придатний альдегід піддається взаємодії з аміном, необов'язково в присутності кислотно-адитивної солі в присутності придатного відновника (такого як ціаноборгідрид натрію, 75 триацетоксиборгідрид натрію, або каталітичне гідрування з Ра, Рі або Мі каталізаторами). Реакція прийнятно проводиться в присутності оцтової кислоти при 0-100 9 в ТГФ, метанолі, ДХМ (дихлорметані) або ДХЕ (1,2-дихлоретані) протягом придатного інтервалу часу, такого як 1-24 годин.
Переважно, амінну сіль, таку як амінну сіль трифтороцтової кислоти (ТФОК), обробляють органічною основою (1-3 молями-еквівалентами), такою як триетиламін або основи Ханігса, потім альдегідом (1-1,5моль-еквівалента) і далі триацетоксиборгідридом натрію (1-2,0моля-еквівалента) у ДХМ або ДХЕ при кімнатній температурі протягом 2-24 годин (див. К.С. І аітосК, "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапаїогтайопе - А Сціде юю Рипсіопа! СгоиМр
Ргерагайопз", зесопа еаййоп, (1999), р. 835-842 і посилання, приведені в цій публікації, і АБраде!І-Мадіс еї аІ.,, У. Огу. Спет, 1996, 61,3849.
Альдегіди, використовувані в даному способі, можуть бути одержані з відповідних спиртів з використанням Ге придатних окислювачів (див. К.С. І атоскК, "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеїогтайопе - А Сціде ю РипсііопаїЇ! о
Сгоцр Ргерагайопз", зесопа ейййоп, (1999), рр. 1234-1236 і 1238-1247 і посилання, приведені в цій публікації). Кращими окислювачами є тетрапропіламоній перрутенат (Іеу еї аї., Зупіпезіз, 1994, 639-666), окислювання Сверна (Зуегп охідайоп) і аналогічні способи (Тіду"еі!Ї, Огдапіс Кеасіопе, 1990, 39, 297-572) і перйодований реагент Деса-Мартіна (Оезв-Магііп Регіодіпапе геадеп) (Оеєвз еї аІ.,, У. Огд. Спет., 1983, 48, «0 4155-4156).
Для одержання різних сполук формули (І) або їхніх проміжних продуктів можуть здійснюватися - взаємоперетворення різних функціональних груп сполук формули (І) або їхніх проміжних продуктів. Деякі з них ч-- описані нижче.
Аніліни можуть перетворюватися в сечовину з використанням ціанату калію (надлишок) у водяному о кислотному розчині (див. Стговз еї аї., 9). Мед. Спет., 1985, 28, 1427-1432). ч-
Складні ефіри можуть перетворюватися у відповідні спирти з використанням придатного відновника (див.
К.С. ІГатоскг "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвзіогтайопе -А Сціде йо Рипсіопа! Сгоцр Ргерагайопв", зесопа едіоп, (1999), рр. 1117-1120 і посилання, приведені в цій публікації). Придатні відновники включають гідрид « діізобутилалюмінію (аїйзоршуїаштіпішт уадгіде - ОІВАЇ) (див. УМУіпіептеїй! Зупіпезіз, 1975, 617) і алюмогідрид літію (ГіІАІНаІ) (див. Вгом/п, Ого. Кеасійоп, 1951, 6, 469). Реакція має вид: - с ря! " "» Ку» ут п пиття о
Спирти можуть бути одержані з відповідної кислоти з використанням придатного відновника (див. К.С. - І атоск, "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвеіогтайопе -А Сціде о Рипсіопа! Сгоцр Ргерагайопз", зесопа еайіоп, оо (1999), рр. 1114-1116). Переважно, відновник являє собою або боран (ВНЗ (1-2екв.), У. Огу. Спет., 1973, 38, 2786), або ГАЇІНА (1-4екв.) в ефірному розчиннику, такому як ТГФ, при 0-802С протягом 1-24 годин. Реакція має - вид: -70 вон шо. вон о о)
Способи прямого одержання алкілгалогенідів і алкілсульфонатів з їхніх спиртів описані в публікації К.С.
І атоск, "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвеіогтайопе -А Сціде о Рипсіопа! Сгоцр Ргерагайопз", зесопа еайіоп, (1999), рр. 689-700 і посиланнях, приведених у ній.
Бензилацеталі можуть піддаватися обробці придатним відновником у присутності кислоти Л'юїіса або
Ф) органічної кислоти з одержанням бензилоксиспиртів. Типові приклади приведені в публікаціях Огдапіс ка Ргерагайопз апа Ргоседигев, ІпЇі, 1991, 23, 4, 427-431 (йгСІ/АІН;;); у. Ог9у. Спет., 1987, 52, 2594 (24п(ВН.)г/МеззісСі); Огдапіс Ргерагайопз апа Ргоседигев, Іпі., 1985, 17(1), 11-16 (Ммавн,/7Фо). Реакція має вид: бо :
Су у
І-4
Для кваліфікованого фахівця буде ясно, що сполуки формули | можуть перетворюватися в інші сполуки 65 формули | з використанням відомих методів. Наприклад, сполуки формули І, у яких М " являє собою алкоксикарбоніл, можуть перетворюватися в сполуки, у яких У" являє собою алкіл, заміщений ОН, відновленням за допомогою ГіІАІН,. (більш докладний опис приводиться в прикладі 57). Аналогічно, проміжні сполуки можуть піддаватися взаємоперетворенням з використанням відомих методів (див. приклад одержання 85).
Проміжні сполуки, такі як сполуки формул І, ХМ, ХМ, ХІХ, ХХ, МІ, ЇХ, ХХМІ, ХХМІІ ії ХХМЇ і їхні похідні, коли не є комерційно доступними або не послідовно описані, можуть бути одержані за аналогією зі способами, описаними в даній заявці, або за допомогою загальновідомих методик синтезу у відповідності до стандартних способів з доступних вихідних речовин при використанні придатних реагентів і умов реакцій.
Винахід, крім того, відноситься до проміжних сполук формул ЇЇ, М, М, МІ, Х, Х 2, ХІ, ХІІ, ХХІ, ХХІ, ХХІ, 70 ХХМ, ХХІХ, ХХІХа, ХХХ і ХХХІ, що визначені вище.
Коли бажано або необхідно, сполука формули (І) може бути перетворена в її фармацевтично прийнятну сіль, звичайно, змішанням розчинів сполуки формули (І) і потрібної кислоти або потрібної основи, як це підходить.
Сіль може бути висаджена з розчину і зібрана фільтруванням або може бути зібрана іншими способами, наприклад випаром розчинника. Солі обох типів також можуть бути одержані або піддаватися взаємному 75 перетворенню за допомогою способів, у яких застосовуються іонно-обмінні смоли.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути очищені звичайними методами, наприклад, поділ діастереомерів може досягатися такими традиційними способами, як фракційна кристалізація, хроматографія або ВЕРХ стереоізомерної суміші сполуки формули (І) або її солі. Окремий енантіомер сполуки формули (1) також може бути одержаний з відповідного чистої проміжної сполуки або поділом, наприклад ВЕРХ відповідного рацемата з використанням придатної хиральної основи або фракційною кристалізацією діастереомерних солей, одержаних взаємодією відповідного рацемата з придатною оптично активною основою або кислотою.
Сполуки згідно з даним винаходом є корисними, оскільки мають фармакологічну активність стосовно тварин, зокрема ссавцям, включаючи людину. Отже, вони рекомендуються для застосування як фармацевтичні засоби і, зокрема, для застосування як лікарські засоби для тварин. с
Відповідно до додаткового аспекту згідно з даним винаходом, запропоновані сполуки згідно з даним о винаходом для застосування як лікарські засоби, такі як фармацевтичні засоби і лікарські засоби для лікування тварин, наприклад, для лікування опіат-провідних захворювань і станів.
Термін "лікування" у даному описі включає як терапевтичне (лікувальне), так і профілактичне застосування.
Зокрема, було встановлено, що речовини згідно з даним винаходом можуть використовуватися при лікуванні «0 захворювань і станів, що модулюються за допомогою опіатних рецепторів, таких як синдром збудженої товстої кишки, запор, нудота, блювота, сверблячка, розлад апетиту, опіатні передозування, депресія, залежність від ге тютюну і хронічний алкоголізм, статева дисфункція, удар, приступ, ушкодження спинного мозку і/або травма -- голови; і станів, що характеризуються наявністю сверблячки як симптому.
Отже, відповідно до ще одного аспекту згідно з даним винаходом, запропоноване застосування сполук згідно со з5 з даним винаходом при одержанні лікарського засобу для лікування захворювань, що модулюються за - допомогою опіатного рецептора. Крім того, запропоноване застосування сполук згідно з даним винаходом при одержанні лікарського засобу для лікування синдрому збудженої товстої кишки, запору, нудоти, блювоти, сверблячки, розладів апетиту, опіатних передозувань, депресії, залежності від тютюну, хронічного алкоголізму, « статевої дисфункції, удару, приступу, ушкодження спинного мозку і/або травми голови; і станів, що характеризуються наявністю сверблячки як симптому. - с Отже очікується, що сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися для або лікування а профілактики сверблячих дерматозів, включаючи алергійний дерматит і атопію, у тварин і людей. Інші ,» захворювання і стани, що можуть згадуватися в цьому зв'язку, включають контактний дерматит, псоріаз, екзему й укуси комах.
Таким чином, винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювання, що модулюється за -і допомогою опіатного рецептора. Запропонований також спосіб лікування синдрому збудженої товстої кишки, с запору, нудоти, блювоти, сверблячки, розладів апетиту, опіатних передозувань, депресії, залежності від тютюну, хронічного алкоголізму, статевої дисфункції, удару, приступу, ушкодження спинного мозку і/або травми -й голови; і хворобливого стану у тварини (наприклад, ссавця), що характеризується наявністю сверблячки як - 50 симптому, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом тварині, що має потребу в такому лікуванні. 4) Сполуки згідно з даним винаходом звичайно можуть вводитися перорально або будь-яким парентеральним способом у формі фармацевтичних препаратів, що включають активний інгредієнт, необов'язково у виді нетоксичної органічної або неорганічної кислотно- або основно-адитивної солі у фармацевтично прийнятній дозованій лікарській формі. У залежності від захворювання і пацієнта, що підлягають лікуванню, а також від способу введення, композиції можуть вводитися в різних дозах (див. нижче). о Хоча можна вводити сполуку згідно з даним винаходом безпосередньо без будь-якої рецептури, сполуки іме) переважно застосовуються у виді фармацевтичного або ветеринарного препарату, що включає фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій, розріджувач або наповнювач і сполуку згідно з даним винаходом. Носій, 60 розріджувач або наповнювач може вибиратися з урахуванням передбачуваного способу введення і стандартної фармацевтичної і/або ветеринарної практики. Фармацевтичні композиції, що включають сполуки згідно з даним винаходом, можуть містити від 0,1 до 90,0 відсотків активного інгредієнта з розрахунку на масу.
Способи, за допомогою яких сполуки можуть вводитися для ветеринарного застосування, включають пероральне введення у виді капсули, болюсу, таблетки або уливанням тварині, місцеве застосування у виді мазі, 65 препарату для змочування, накладення на хворе місце, занурення, обприскування, у виді пінки, або шампуню у виді або нашийника або порошку, альтернативно, вони можуть вводитися ін'єкцією (наприклад, підшкірно,
внутрішньом'язово або внутрішньовенно) або у виді імплантату. Такі препарати можуть бути одержані стандартним способом у відповідності до стандартної ветеринарної практики.
Препарати будуть змінюватися з урахуванням маси активної сполуки, що міститься в ньому, у залежності від виду тварини, що підлягає лікуванню, тяжкості і типу інфекції і маси тіла тварини. Для парентерального, місцевого і перорального введення звичайні інтервали доз активного інгредієнта складають від 0,01 до 100мг на кг маси тіла тварини. Переважно, інтервал доз-складає від 0,1 до 1Омг на кг.
У будь-якому випадку, ветеринар, що практикує або кваліфікований фахівець буде здатний визначити діючу дозу, що буде найбільш прийнятною для індивідуального пацієнта і яка може змінюватися в залежності від виду, 7/о Віку, маси і чутливості конкретного пацієнта. Зазначені вище дозування є загальними прикладами; звичайно, можуть мати місце окремі випадки, у яких застосовні більш високі або більш низькі інтервали доз, і такі випадки охоплюються областю згідно з даним винаходом.
При ветеринарному застосуванні сполуки згідно з даним винаходом особливо важливі для лікування сверблячки в домашніх тварин, таких як кішки і собаки, а також у коней. Як альтернатива для лікування тварин 7/5 сполуки можуть вводитися разом з кормом для тварин і для цієї мети можуть наготовлюватися концентрована харчова добавка або заздалегідь приготовлена суміш для змішування зі звичайним кормом для тварин.
При застосуванні для людей сполуки вводяться у виді фармацевтичного препарату, що містить активний інгредієнт у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Такі композиції включають стандартну таблетку, капсулу або препарати у виді мазі, що виготовляються у відповідності до стандартної 20 фармацевтичної практики.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитися самі по собі або в поєднанні з одним або декількома лікарськими засобами, використовуваними для лікування або профілактики захворювання або для зниження або придушення симптомів. Приклади таких лікарських засобів (які приводяться для ілюстрації і не повинні розглядатися як обмеження) включають протипаразитні засоби, наприклад, фіпроніл (їргопі), луфенурон сч ов (ІШепигоп), імідаклоприд (ітідасіоргії), авермектини (амегтесійпз) (наприклад, абамектин (аратесіїп), івермектин (імегтесіїп), дорамектин (аогагаесііп)), мілбеміцини (тіретусіпв), фосфорорганічні речовини, і) піретроїди, антигистамінні речовини, наприклад, хлорфенірамін (спіогрпепігатіпе), тримепразин (гітерга?гіпе), дифенгідрамін (аірпеппуадгатіпе), доксиламін (дохуїатіпе), противогрибкові засоби, наприклад, флуконазол (Псопа?гоїе), кетоконазол (кеокопагоїе), ітраконазол (йгасопагоїе), гризеофулвін (огігеоїшміп), «о зо амфотерицин В (атрроїегісіп В); протибактеріальні засоби, наприклад, енрофлаксацин (епгоПахасіп), марбофлоксацин (табгойахасіп), ампіцилін (атрісіййп), амоксицилін (атохусіїйп); протизапальні засоби, - наприклад, преднізолон (ргедпізоІопе), бетаметазон (регате(Назопе), дексаметазон (дехатеїйазопе), капрофен де (саргоїеп), кетопрофен (Кефоргоїеп); харчові добавки, наприклад, гамма-лінолева кислота; і зм'якшуючі засоби.
Отже, даний винахід додатково надає продукт, що містить сполуку згідно з даним винаходом й одну або кілька о з5 сполук, обраних із представленого вище переліку, у виді комбінованого препарату для одночасного, роздільного (р або послідовного застосування при лікуванні захворювань, що модулюються за допомогою опіатних рецепторів.
Кваліфікованому фахівцю також зрозуміло, що сполуки згідно з даним винаходом можуть прийматися у виді одиничної дози або "за вимогою" (наприклад, як необхідно або бажано).
Таким чином, відповідно до ще одного аспекту, даний винахід відноситься до фармацевтичного або « 40 ветеринарного препарату, що включає сполуку згідно з даним винаходом в суміші з фармацевтично або 7) с ветеринарно прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть також володіти тією перевагою при лікуванні людини і/або тварин ;» пацієнтів, що вони можуть бути більш ефективними, менш токсичними, мати більш широкий спектр активності, робити більш сильну дію і легше абсорбуватися, а також вони можуть мати інші корисні фармакологічні 45 властивості в порівнянні зі сполуками, відомими в даній області техніки. -І Біологічні активності сполук згідно з даним винаходом визначалися за допомогою наступного методу.
Біологічний іспит о Сполуки згідно з даним винаходом, як встановлено, виявляють активність у трьох дослідах зв'язування - рецепторів, обраних для мю-, каппа- і дельта опіоїдних рецепторів, у мозку собаки. Досліди проводилися в 50 такий спосіб. ш- Як джерело тканини мозку собаки використовують лабораторних племінних гончих. Тварин безболісно джер У р У ратор р
Ф умертвляють, їхній мозок видаляють і відокремлюють мозочок. Тканину мозку, що залишилася, поділяють на невеликі шматочки масою приблизно Зг. гомогенізують у 50мм Ттгіз-буфера (рн 7,4) при 402С, використовуючи гомогенізатор тканини марки Кіпетаїйїса Роїуїгоп. Одержаний гомогенат центрифугують при 48,400хд протягом 55 10 хвилин і супернатант вивантажують. Пелет знову суспендують у Тгіз-буфері і витримують при 372С протягом хвилин. Центрифугування, повторне суспендування і інкубування повторюють ще двічі, кінцевий пелет знову о суспендують у Тгіз-буфері і зберігають при -809С. Мембранний матеріал, приготовлений таким чином, може ко зберігатися до чотирьох тижнів до застосування.
Для проведення оцінки на мю-, каппа- і дельта-опібідних рецепторах експериментальна речовина зі 60 зростаючими концентраціями (510 72.409М), Тгів-буфер і зн ліганд (мю Е
ІО-Аіа?,М-Ме-Рпе?,Сіу-о1?ГЕпкерпайп, ОАМОО/ каппа-О-69,593; дельта-ЕпКерпаїй, |О-реп2ЗОРОРЕ), об'єднують у полістирольних пробірках. Реакцію ініціюють додаванням тканини, і суміш витримують при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Реакцію закінчують швидким фільтруванням з використанням клітинного харвестера Вгапаеє! СеїЇ Нагмевіегтм через фільтри скловолокна Веїаріаї(етм(г/А, попередньо змочені в 50мм бо Тгів-0,196 поліетиленімінному буфері (рн 7,4). Фільтри після цього промивають три рази 0,5мол крижаного
Тгів-буфера (рн 7,4). Для мю-и дельта- дослідів промиті фільтри поміщають у мішки і додають ТМ 5іагвсіпі сцинтилянт, для каппа-дослідів використовують твердий сцинтилянт МеЦіехтм В/Н. Мішки, що містять фільтри і сцинтилянт, запаюють і обраховують за допомогою бета-лічильника Веїйаріа(етм 1204.
Для кожної експериментальної сполуки виготовляють дублюючі зразки, і одержані дані аналізують з використанням програмного забезпечення ІС 50 аналізу Сгарпрад Ргізт. Значення Кі обчислюють з використанням Сгарпраай Ргізт у відповідності до наступної формули:
КігІСьо 1 4ІЗНлігандуУКо де ІСько - концентрація, при якій 5095 ЗН ліганду заміщається випробовуваною сполукою, і Ко константа 70 дисоціації для ЗН ліганду на рецепторному сайті.
Біологічна активність
Значення Кі деяких сполук згідно з даним винаходом визначають у дослідах зв'язування опіоїдних рецепторів, і встановлюють, що сполуки мають значення Кі 4000нНМ або менше для мю-рецептора.
Думають, що способи, використовувані в приведених далі прикладах, приводять до одержання сполук, що 75 володіють стереохімічною структурою, представленою нижче, і такі сполуки є переважними: в в сп т
Нін. чан
Ї, де ЕК" і (Х)» приймають значення, визначені вище. с
Винахід ілюструється представленими далі прикладами і способами одержання, в яких можуть (о) використовуватися наступні абревіатури:
АРСІ (атозрнпнегіс ргеззиге спетісаї! іопігаюп) - хімічна іонізація при атмосферному тиску;
ДМФА - диметилформамід; со зо ДМСО - диметилсульфоксид; д. (стосовно до часу) - день; і - д (стосовно до ЯМР) - дуплет; «-
ЕЗ (стосовно до МС) - електророзпилення;
ЕЮОАс - етилацетат; со
ЕЮН : етанол; чн година. - години; мМеон :- метанол; хв. - хвилини;
МО - мас-спектр; « 20 п-ВиОН- н-бутанол; ш-в с 0О5 - октадецилсиліл;
ТГФ - тетрагідрофуран; :з» Т5Р - терморозпилення.
Температури плавлення визначені з використанням апарата визначення температури плавлення СаПепкатр 1 не коректувалися. Дані ядерного магнітного резонансу (ЯМР) відносяться до ІН ї одержані з використанням -і спектрометра Магпап МОпійу 300 або 400, причому хімічні зрушення, що спостерігаються, (5) сумісні з передбачуваними структурами. Дані мас-спектроскопії (МС) одержані на Різопз Іпзігитепів То 1000, або на о ЕРізопез Іпзігитепів Тгіо 1000 АРСІ або на Ріппідап Мамідаюг М5 або на Місготавзз Ріайогт ІС спектрометрі. - Обчислені й іони, що спостерігаються, приведені в лапках, відносяться до ізотопної композиції найнижчої маси. 5р Кімнатною температурою називається температура 20-2520. Мас-спектрометр, що використовується як детектор і на аналітичній ВЕРХ-МОС-системі, являє собою апарат марки Місготазз МО Ріайогт ІІ, що працює на 4») програмному забезпеченні Маззіупх/Орепіупх. Система може визначати позитивний і негативний іон з електророзпимлювальними або з АРСІ-зондами і калібрується до 1972 Дальтон, вона збирає повні дані діодної антенної решітки від 190нм до бООнм.
ВЕРХ означає високоефективну рідинну хроматографію. Умови виконання ВЕРХ:
Умова 1: колонка Каїпіп Оупатахтм, вмкм 005, 24х300мм, температура колонки 402С, об'ємна швидкість і) потоку 45мл/хв., елюювання: метанол:вода (70:30), УФ виявлення продукту при 246бнм. ко Умова 2: колонка Каїпіп Супатахтм, 5мкм 005, 21,6х250мм, температура колонки 402С, об'ємна швидкість потоку 5мл/хв., елюювання: ацетонітрил:вода (50:50), УФ виявлення продукту при 246бнм. 60 Умова 3: колонка Каїпіп Оупатахтм, вмкм 005/ 41х250мм, температура колонки 402С, об'ємна швидкість потоку 45мл/хв., елюювання: ацетонітрил:О,1М водяний ацетатамонієвий буфер (50:50), УФ виявлення продукту при 235нм.
Умова 4: колонка Рпепотепех МадейПаптм, 5мкм Ся діоксид кремнію, 21,2х150мм, температура колонки 402С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,1М водяний ацетатамонієвий бо буфер (від 30:70 до 95:5 протягом 10хв.), УФ виявлення продукту при 22Онм.
Умова 5: колонка Рпепотепех Мадеїїаптм, 5бмкм 005, 21,2х150мм, температура колонки 402С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,1М водяний ацетатамонієвий буфер (від 5:95 до 95:5 протягом 20хв.), УФ виявлення продукту при 215нм.
Умова 6: колонка Рпепотепех МадейПаптм, 5мкм Ся діоксиду кремнію, 4,6х150мм, температура колонки 402, об'ємна швидкість потоку Імл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:О,1М водяна гептансульфонова кислота (від 10:90 до 90:10 протягом 10хв.), УФ виявлення продукту при 22Онм.
Умова 7: колонка Рпепотепех МадейПаптм, 5мкм Ся діоксид кремнію, 21,2х150мм, температура колонки 402С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:О,05М водяний ацетатамонієвий 70 буфер (50:50 протягом 15хв., потім від 50:50 до 90:10 протягом 5хв.), УФ виявлення продукту при 220нм.
Умова 8: колонка Рпепотепех Мадеїїаптм, 5мкм Сів діоксид кремнію, 21,2х150мм, температура колонки 402С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,1М водяний ацетатамонієвий буфер (від 15:85 до 85:15), УФ виявлення продукту при 220нм.
Умова 9: колонка Рпепотепех Мадейаптм, 5мкм 005, 10х150мм, температура колонки 402С, об'ємна 72 Швидкість потоку 5мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:О,1М водяний ацетатамонієвий буфер (від 5:95 до 30:70 протягом 5хв., потім 30:70 протягом додаткових 20 хв.), УФ виявлення продукту при 225 нм.
Умова 10: колонка Рпепотепех Мадеїїаптм, мкм Ся діоксид кремнію, 21,2х150мм, температура колонки 402С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:О,1М водяний ацетат амонію (від 5:95 до 40:60 протягом 5хв., потім 40:60 протягом додаткових 25хв.), УФ виявлення продукту при 21Онм.
Умова 11: колонка Рпепотепех МадейПйаптм, 5бмкм 005, 10х150мм, температура колонки 409С, об'ємна швидкість потоку 5мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:вода (від 5:95 до 55:45 протягом 5хв.), УФ виявлення продукту при 21Онм.
Форма вільної основи азабіциклів може бути одержана з гідрохлоридної або ацетатної солей, наприклад, у сч ре такий спосіб. Сіль (О0,Зммоль) розчиняють у дихлорметані (20мл) і промивають насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію (2О0мл). Основну суміш відокремлюють і водяний шар екстрагують дихлорметаном (о) (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»зоО),) і концентрують у вакуумі з одержанням вільної основи.
ЗРЕ картридж відноситься до картриджа твердофазної екстракції (зоїїд-рпазе ехігасіоп). Вони можуть бути комерційно доступні від Магіап (Меда Вопа ЕїпІшФ)) або ІзоїЇа(е тм, с зо Звертаємо увагу на те, що в прикладах 1-144 приведені сполуки, що відносяться до даного винаходу, але з іншими КЕ" групами, і вони заявлені в Міжнародній заявці на патент МоуУуУО00/39089, що введена в опис у виді - посилання. «-
Ряд додаткових прикладів, наприклад, приклади в таблиці нижче, можуть виконуватися з використанням способів А-К, описаних нижче, і в умовах, описаних у приведеній далі таблиці. і
Спосіб А М
Алкілування
Алкілування аміну формули МІ або його солі за допомогою К 719, де /д являє собою придатну групу, що видаляється, таку як галоген, трифлат, мезилат і т.д., у присутності основи, необов'язково в присутності « каталізатора, у полярному розчиннику при температурі в інтервалі від 0 до 15096.
Переважно, алкілування проводять за допомогою ке (невеликий надлишок), де І 9-СІ або Вг з надлишком - с основи (2,0-4,Оекв.), такої як КоСОз, МансСо» або третинний амін, наприклад триетиламін або основи Ханігса, у "з полярному розчиннику, такому як ТГФ, ДМФА або Месм, при температурі в інтервалі від 40 до 120 ес, " необов'язково в присутності каталізатора, такого як Маї або КІ, протягом 2-24 годин.
Див. К.С. ІаїтосК, "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетогтайопе-А Сціде юю Рипсіопа! Сгоир Ргерагайопвг", МСН, (1989), р.397 і посилання, приведені в ній. - Наприклад: (95) щщ Й. соде Я. вод - 50 4) Ж вав сет
М ТФО сіль М й ке о Іе-Вг або СІ
Умови: Амінна сіль (1 ,Оекв.), ЕХ (1,1екв.), МанСО» (2-4.Оекв.), ДМФА, Маї (кат.), 40 о Спосіб У
Відновне амінування 60 Обробляють відповідний альдегід К72СНО аміном формули МІ! у присутності придатного відновника (такого як ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію або каталітичне гідрування з застосуванням Ра, Рі або
Мі каталізаторів). Реакцію часто проводять у присутності оцтової кислоти при 0-1002С в ТГФ, Меон, дхХМ або
ДХЕ (1,2-дихлоретані) протягом 1-24 годин.
Переважно, амінну сіль обробляють органічною основою (1-Зекв.), такою як триетиламін або основа Ханігса, 65 і потім послідовно альдегідом (1-1,бекз.), триацетоксиборгідридом натрію (1-2,0екв.) у дихлорметані або ДХЕ при кімнатній температурі протягом 2-24 годин (див. К.С. І агоскК, "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтацйопе - А
Сціде йо Рипсіопа! Сгоцр Ргерагайопв", зесопа еайоп, (1999), р.835-842 і посилання, приведені в цій публікації, а також Абаде!-Мадія еї а/!., У.Огу. Спет., 1996, 61, 3849).
Наприклад:
Й. воже Й. годе
Ки «ДМ, шин
М тФо сіль ї й І а
Умови: Амінна сіль (1,0екв.), КСНО (1-1,5екв.), ЕМ (1-Зекв.), Ма(ОАс)зВН (1-2екв.), ДХМ, кімнатна 72 температура.
Спосіб С
Відновлення аміду формули ХХХІ
Карбонілуамід може піддаватися відновленню придатним відновником, наприклад, алюмогідридом літію або бораном, в ефірному розчиннику, такому як ТГФ, при 0-1002С с одержанням бажаного третинного аміну (див. в.б. Іагтоск, "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтайопе - А Сціде (о Рипсіопа! Сгоцр Ргерагайопев", МСН, (1989), рр.432-434 і посилання, приведені в цій публікації).
Переважно амід (1,Оекв.) обробляють алюмогідридом літію (1,0-Зекв.) при температурі в інтервалі від 09С до кімнатної температури в ТГФ протягом 1-24 годин, наприклад: сч
Є
ЗОМе М. зоде о
АНА
(Се)
Її м їч- осв Ї. да «-
Спосіб О со
Окислювання
З5 Альдегіди, використовувані в способі В, можуть бути одержані за допомогою придатних окислювачів (див. -
К.С. ГатосК, "Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтайопе - А Сціде (о Рипсіопа! Огоцр Ргерагайопв", зесопа едікоп, (1999), рр.1234-1236, 1238-1247, і посилання, приведені в даній публікації).
Переважними окислювачами є перутенат тетрапропіламонію (Іеу еї аї.,, Зупіпевзів5, 1994, 639-666), « окислювання Сверна й аналогічні методи (ТіджмеїІЇ, Огдапіс Кеасііопв, 1990, 39, 297-572) і перйодований реагент Деса-Мартіна (Оезвз-Мапіп Регіодіпапе геадепі) (Оезз еї аї., 9. Огд. Спет., 1983, 48, 4155-4156). т с н дає окислювач хз» Кк он птн дао
Спосіб Е
Зв'язування солі кислота/(амін приводить до одержання амідів формули ХХХІ або при використанні суміші - хлорангідрид кислоти ж амін у придатному розчиннику або кислоти, активованої придатним реагентом, необов'язково в присутності каталізатора, наприклад, ДМАП у придатному розчиннику (див. К.С. І агтоск, о "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвеіогтаййопе-А Сціде (о Рипсіопаі! ОСгоцр Ргерагайопв", зесопа еайоп, (1999), - рр.1941-14949 і посилання, приведені в цієї публікації). Переважно, карбоновую кислоту (0,9-1,1екв.), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід, НСІ (1-1,5екв.) і 1-гідроксибензотриазол (1,0екв.) перемішують у - ДМФА або ДХМ при кімнатній температурі протягом 5-15 хв. і потім додають амінну сіль (Текв.) і основу (МаНнСО»з
Ф або органічну основу, ЕБМ або основу Ханігса (2-4екв.)), реакцію проводять протягом 2-24год. при кімнатній температурі.
Наприклад:
М.
ЗОММе М. солі
Ф) їй До --
Ж да он орні бо М тФО сіль М
Н о де
Спосіб Є
Одержання сечовини 65 Аніліни можуть перетворюватися в сечовину при використанні ціанату калію (надлишок) у водяному розчині кислоти (див. Стгозз еї аї., ). Мед. Спет., 1985, 28, 1427-1432), тобто у відповідності до наступної реакції:
МН Ком М мн, ім НСЇ, кімнат. темп. т 0,1-10 годин
Спосіб б
Перетворення складного ефіру в спирт
Складні ефіри можуть перетворюватися у відповідний спирт при використанні придатного відновника (див.
К.С. Гатоск, "Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогтайопе -А (зціде йо Рипсіопа! Сгоцр Ргерагайопв", зесопа едіоп, (1999), рр.1117-1120 і посилання, приведені в цій публікації). Придатні відновники включають гідрид то діізобутилалюмінію (аїзоршуїаіштіпішт Пудгіде - ОІВАЇ, див. МУУіпіепей!ї Зупіпезів5, 1975, 617) і алюмогідрид літію (Іпішт аштіпішт Пуагіде - І 1АІН4, див. Вгом/п, Огуд. Кеасійопв, 1951, 6, 469). Реакція має наступний вигляд:
В « її І о С
Спосіб Н
Одержання спирту з кислоти
Варто представляти, що спирти, використовувані в способі О, можуть бути одержані з відповідної кислоти з використанням придатного відновника (див. В.С. І аітоск, "Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтайопе - А Оціде (о
Еипсіопа! Стор Ргерагайопв", зесопіа ейдйоп, (1999), рр.1114-1116). Переважно, відновник являє собою боран (ВНа (1-2екв.)) (У. Огд. Спет., 1973, 38, 2786) або ГІАІН, (1-4екв.) в ефірному розчиннику, такому як ТГ/Ф, температура реакції 0-802С, тривалість 1-24 годин. с
КМ рон я он шт НИ т о
Спосіб
Одержання галогеніду із спирту
Варто представляти, що К 719, використовуваний у способі А, може бути одержаний з відповідного спирту ре) в'гОон. їм
Прямі способи одержання алкілгалогенідів і алкілсульфонатів з їхніх спиртів описані в публікації К.С.
Іатоск, "Сотргепепвіме Огдапіс Тгапебогтайопе - А Сціде о Еипсіопа! Сгоцр Ргерагайопв", весопіа еайоп, "7 (1999), рр. 689-700 і посиланнях, приведених у ній. со
Спосіб .)
Одержання бензилоксиспиртів з бензилгалогенідів -
Бензилоксиспирти можуть бути одержані кип'ятінням зі зворотним холодильником відповідного бензилгалогеніду з натрієм або гідридом натрію і поліметиленгліколем у ксилолі (див. У. Ат. Спет. 5ос, 1951, 3159-3162). Реакція має наступний вигляд: « с 70 (Зх Ма або Ман С. н- ж носнарон о - 5 5 о о о з» Ксилол р-он п
Хх- галогенід
Спосіб К й й -1 Одержання бензилоксиспиртів з ацеталів
Ацеталі можуть оброблятися придатним відновником у присутності кислоти Л'юїса або органічної кислоти з (95) одержанням бензилоксиспиртів. Типові приклади див. у публікаціях: Огдапіс Ргерагайопз апа Ргоседигев, Іпї., - 1991, 23, 4, 427-431, АтСІ//ЛАІНу; 9У.Ога. Спет., 1987, 52, 2594, 7п (ВН.)»/МеззісСі; і Огдапіс Ргерагайопз апа
Ргоседигев, Іпі., 1985, 171), 11-16, Мавн,/ТЕА). Реакція має наступний вигляд: - 50 г г
Ф о, си на, ду" шк су
Ф) іме) 60 б5
"ВО,Ме Й. соль
Способи зв'язування яв АЖ
М о тФо сіль М в В
Приклад Назва Прекурсор(и)
Спосіб зв'язування
ЧСНОЖСН приклади! 11111111 і М-(3-46-етил-3-(2-(02- ОК да ОН р гідроксієетокси) етил) -3- и ів бо азабіникло|3.1.0) гекс-6-іл) Спосіб А феніл) метансульфонамід Алкілування
С
От 145 он 146 М-(3-(3-42-(2-(диметиламіно) о етокси)| етил ) -б-етил-3- Фр м,
Ми азабіцикло (3.1.01 гекс-б-іл) , о В. се фенілметансульфонамід Спосіб В оо Відновне амінування сч
НО. учи М щі 6)
Спосіб О
М Окислювання ! ге; 147 2-І12-(б-етил-б-13-| о. Мн,
Й (метилсульфоніл) аміно) зоре - «в феніл3-3-азабіцикло І3,1.01 9 о то гекс-3-іл) етокси) апетамід Спосіб В Відновне «- амінування со о -
Спосіб
М Ж Окислювання о - с . и? -і (95) -й -1 50 42) іме) 60 65
148 М-(3- Тб-етил-3-|2-(2- Ге!
Й придинілметокси) етилі -3- зро Ї й: 87 азабіциклої 3.1. О|гекс-б-ілу н М и : і осо феніл )метансульфонамід Спосіб В но. то ; зх
Мо
М «7 Спосіб З 5-8 70 З 149 М-(3-(6-етил-3-12-(2,2,2- я,
Й трифторетокси) стилі -3- Я чв7 азабіцикло (3.1.0) гекс-б-іл У во д хо феніл ) метансульфонамід
Е
Ї Ж Е о о що Е Спосіб С
Амідне відновлення
Е
Е о стос Е | с п чол Бо ар амід о -(3-16-етил-3-(2-4022-
Й пропінілокси) етил) -3- зро, з азабіцикло (3.1.0 гекс-6-1л ) ГК
У и феніл ) метансульфонамід Спосіб В пелфа ке, зо оду ї-
Спосіб О
М ч- - і - - с ;» -І (95) шк -1 50 42)
Ф) іме) 60 65
Є М-(3-43-І2-(алілокси) етилі| -6- н зр етил-3-азабшиклої 3.1. 0) гек-б- р о є то іл) феніл ) метансульфонамід 0 зи У
Спосіб В но
Спосіб І)
М
Ї ло 151 ва: 0 пз М3-(б-етил-3-12-0- но н метоксістокси) етил| -3- ванн в азабіцикло|3.1.0) текс-б-іл) Спосіб Ві ох о фенія) метансульфонамід пт щу се) иа 154 М- (3-43- |(2- (циклогексил- но
В метокси) стилі -б-етил-3- то
Б азабіцикло (3.1.01 геко-6-іл ) о ду феніл) метансульфонамід оо Спосіб СІВ с м о) о
Приклади
СНОВО(СН ваг Ге 155 М-134(3-12-((4-хлорбензил) но. окси|стил) -6-етил-3-азабіпиклої по -
Я. ши (3.1.0 | гекс- б-іл) феніл| а оо метансульфонамід - ут СпосібВі р (зе) ц сі ї- «ЖЖ - с . а -І (95) шк - 50 4) іме) бо б5
156 М-13-(б-етил-3-12-| (4- Но, метоксибензил) окси|стил )-3- "ох р азабіцикло (3.1.01 гекс-6-іл) 7 оо феніл Іметан-сульфонамід Спосіб ВІ О о 9,
Всі інші (СНАМСН» ват Загальну методику приклади можуть бути див. у 7. Ат. Сет. одержані двостадійним Бос., 1951, 3159-3162, способом з бензилового спирту або бензияхлориду.
Арильні замісники (суміш арильних і арилокси-прикладів): 1597 2-(2-(6-етил-6-13-Ї нм й (метилсульфоніл) аміно|феніл) ' о
В -3 пазабіднклю І. Огекс-3-іхлу нано оо етокси| бензиламід
Спосіб Ві Ю м НМ. -о
Со с щі 6) 158 2-14-(2-(6-етил-6-43-Ї си-й
Й (метилсульфоніл) аміно) Гі р феніл)-3-азабіцикло |3.1.01 нн, о гекс-3-іл) стокси| феніл) Спосіб А (Се) ацетамід - то ій
М, со - - с . и? -і (95) -й -і 42) іме) 60 65
159 М-(3-13-12-(4-амінофенокси) етилі -6-етил-3-азабіцикло ще р (3.1.01 гекс- 6-іл) феніл) Ів оо метансульфонамід Мн,
Спосіб СІг
Ге шо: й 160 М-43-13-02-14-| (амінокарбоніл) Й
Й аміно| феноксиїетил) -6-етил- ро 5 3-азабіцикло (3.1.01 гекс- б-іл) оо оо феніл )метансульфонамід
Ї о су о,
А Спосіб Е й М-(3-13-(3-(4-ацетияфеніл) с пропіл|-б-стил- 3-азабіцикло о (3.1.0| гекс- б6-іл) феніл) метансульфонамід
Заявка Великобританії 156607 см
Спосіб А
М посі Ге) що й зо 161 о 162 4-(2-(6-етил-6-13- оно -
В р Гметилсульфоніл)аміно) "7 дв, ре феніл)-3-аза-біцикло (3.1.0) вх - оо гекс-3-іл-етокси| Спосіб А а бенпзолсульфонамід пре а о - со о « - с . и? -І (95) -й -1 50 42) іме) 60 65
Й М-13-(б-етил-3-12-(444 АХ, р метилсульфоніл) фенокси | но о. оо стил)-3-азабіцикло (3.1.9) гекс- б-іл ) феніл | метансульфонамід р-є о
Способи Сі
М со ра 5 пе 163 оо 164 Метил 4- (2- (б-етил-6-13- (метилсульфоніл) аміно) вини? р феніл/-3-азабіцикло І3.1.01 оо текс-3-іл) етокси| бензоат
Способи Ві ОХ
С Ф о о 165 Етил 42-(2-(б-стил-6-43-Ї о їі р (метилсульфоніл) аміної феніл о ро 1 - 3 -азабіцикло І3.1.01 гекс-3- о оо іл) етокси)| феніл)ацетат ал с 29 як Спосіб А Ге) в)
С о (Се) 166 Метил (4- (2- (б-етил-6-43-Ї Но ло і ча . (метилсульфоніл) аміно) ве обо фенія1-3-азабідикло І3.1.03 5 - гекс-3-іл) етокси! фенокси) Способи ВО ацетат Гео) і - мова су - с . и? -І (95) шк -1 50 4) іме) 60 65
167 М-|3-(б-етия-3-12-14- 1. (гідроксиметил) фенокси) но о ре стил)-3-азабіцикло І3.1.01 ж бо гекс- б-іл) фенілі Способи Сі Е або з 5 . метансулфонамід відновлення прикладу 19 - спосіб б
Ех о !
ТА он 710
Й и оо ю.
Оу. 168 М-(3-43-12-(Ф1,1-біфенія|-4- 00 | ноя
Й ілокси) етил| -б-етил-3- р азабіцикло|3.1.0) геко-б-іл) оо феніл )Уметансульфонамід
Способи Ві 0
Со с 2 о 169 М-13-(3-12-(4-(4,5-дигідро- 1,3- о
Й оксазол-2-іл) фенокси|етил 1-6- но р етил-3-азабіцикло І3.1.0) гекс- о, ікс, оо 6-ілуфеніл) метансульфонамід І їм
Способи ВІ Ю «--
М со
С іо о - у - с . и? -І (95) -й -1 50 42) іме) 60 65
170 М-(3-(б-етил-3-(2-(4-
Н феноксифенокси) етилі -3- в ув: бо азабіцикло І3.1.01 гекс- 6-іл у о феніл) метансульфонамід Способи Ві
М тод о
М-(3-13-(2-(бензилокси) Комерційно
Й. и бензилі -6-етил-3-азабішикло | доступний альдегід о га ІЇ3.1.0Ї гекс-6-іл) феніл) Спосіб В метансульфонамід
Є шо 171 о 172 М-А(3-43-(2-(4-бензилфенокси) ін
В р етилі -6-етил-3-азабіцикло Жл отв ІЗ.1.01 гекс- б-іл) феніл) пове метансульфонамід Способи СЕ с "ТО о іч М-43- (3- (4-ціанобензил) -6- Комерційно в етил-3-азабіцикло |3.1.01| гекс- | доступний альдегід оо б-іл У феніл) Спосіб В с метансульфонамід - -
М со в. с 73 м - с . и? -і (95) -й -1 50 42) іме) 60 65
174 М-(3-13-(2-(4- о.
Н циклопропілфенокси) етилі -6- аб ред етил-3-азабіцикло (3.1.0) гекс- оо б-іліфеніл) метансульфонамід
Заявка Великобританії 180220
Спосіб А
М
Со
Іо.
Заявка Великобританії к-А19966
Замісники основних алкіл/алкеніл/алкінільних) ланцюгів: 175 Феніл 3- (б-етил-б-43-Г їх (метилсульфоніл)аміно|феніл) АЛ г зв -3-азабіцикло (3.1.0) гекс-3-ід) | сі |в) оо пропаноат Спосіб А 8 о 176 Бензил 4- (б-етил-6-13-| се
І. р (метилсульфоніл) аміно! по я феніл)-3-азабіцикло (3.1.01 що о текс-3-іл) бутаноат
Спосіб А
СИ К
-е Як о «--
Н М-43- |б-стил-3- (3-оксо-3- о зв фенілпропіл) -3-азабіцикло со оо ЇЗ.1.01 гекс-б-іл) феніл ) а
Зо метансульфонамід о
Спосіб А
М о « - с ц 177 а В М- (3-( 3- (3- (2, З-лигідро-ІН- в інден-5-іл) «З-оксопропіл| -6- оо етил-3-азабіцикло (3.1.0) гекс- б-іїл ) феніл ) -І метансульфонамід Спосіб А (95) К -й -і 178 179 2- (б-етид-43- 4) н (метилсульфоніл) аміно|феніл) р. чи - З -азабіциклоїЇ 3.1.0) гтекс-3-іл) із) оо стилбензогт
Спосіб А ко М
Со 60 Ге! 65
180 2-(6-етил-6-43-| о
В (метилсульфоніл) аміно|феніл)) Ве с зв -3-азабіцикло!3.1. О1гекс-3-іл) М «ку Н е г о етилпіаноацетат Спосіб А
С, о де 70 а: 181 2- (б-етил-6-413-1(метил- сульфоніл)аміно|феніл І-3- а
Й и азабіцикло І3.1.0) гекс-3-їл) са оо етгил-1, 5-диметил-3-оксо-2- Й феніл-2,3-дигідро-ІН-піразол- | Спосіб А 4-карбоксилат по
М-(3-13-Ї (4-трет- о
М р бутилциклогексил) метил| -6- -у- оо етил-3-азабіцикло |3,1.0| гекс-| НО б-їл У феніл) СпособиСів метансульфонамід нини с
М о) 82 Іои ее, зр Кк 183 М-(3-16-етил-3-((4- о метоксициклогексил) метил - г4 «-
М в7 3-азабіцикло І3.1.01 гекс-б-іл | в
Ск феніл)метилметансульфонамід с оо СпособиСьЕ -
М « - с в- . а 184 М-(3-43-(2- 0. ,оНн їх бензилциклогексил) метилі -6- зв етил-3-азабіциклої|3.1.01 гекс- о о б-м ) феніл) - | метансульфонамід
Ге) Способи Сі Е -й -1 50 42)
М М-43- |(б-етил-3-(октагідро-ІН- чв7 інден-2-ілметил) -3-азабіцикло но о" то ЇЗ.1. 0) гекс-б-іл | феніл ) метансульфонамід о
Ф) Способи Сі Е іме) бо І 185 65
М-А(3-46-етил-3-|Ї (2- « ри фенілпиклопропіл) метил| -3- но вх азабіцикло 3.1.0 | гекс-6- Май о о іл)феніл) метансульфонамід 8
СпособиСії
М
"(чо 186 187 М-(3-16-етил-3-(2- оо
В (фенілсульфоніл) етил) -3- ХУ ча азабіциклої! 3.1.0) гекс-б-іл | но бо феніл ) метансульфонамід
Способи Сі Е моо
ГУчІ со с
Й М-(3-Т6-етил-3-|2- о р, - 7 (етилсульфоніл) етил) «3- й Ге) мо азабіцикло (3.1.0) гекс- б-іл |) доли --ї оо феніл ) метансульфонамід Способи Ві ПО (Се) їм
С й 188 -- со 189 М-(3-13-12- ( бензилсульфоніл) бо - егилі| -6-етил-3- У С
М. р азабіциклої 3.1.0) гекс-б-іл ) сити вх феніл) метансульфонамід оо Спосіб А « - с
М я ЖД 190 М-12-(б-етил-6- (3-1 н (метилсульфоніл) аміно) фенія ) Фі "ще -і зв - З -азабіцикло (3.1.01 гекс-3- 87 он с оо іл)стил) бензолсульфонамід Фо
Способи СІЕ -й -1 50 є 4) й
Фо 191 М-ІЗ-(б-етил-3-12- Й
Й Кметилсульфоніл) аміно) єетил)- Зв; и о о У87 3-азабіцикло (3.1.01 гекс-б-іл | Я то саке еніл) метансульфонамід оо феніл) ульф Спосіб А іме) 60
М
СК - /Вх г4 їз оо 65
Н М-(2-(6-етил-6-43-( Ге! зв (метилсульфонпіл) аміно ра
У феніл )-3-азабіцикло (3.1.0) ло оо гекс-б-іл) етилі| ацетамід її
Способи ВІ 0
Ся бо 192 о 193 М-12-(б-етил-6-13-Ї я (метилсульфоніл) аміно
М ще феніл)-3-азабіцикло (3. 1.01 та ах гекс-3-іл) етил| бензамід о у о Спосіб А
М
С о 194 М-(2-(6-етил-6-13- (метилсульфоніл) аміно|феніл) он
Й. ви -3-азабіцикло (3.1.0) текс-3-іл) КОДУ с оо етилі ізонікотинамід Ми (5)
Способи ВІ
М тк їм «-- 195 М-І3-(3-12-Ї (анілінокарбоніл)
Н аміної етил 3 -6-етил-3- А дом со 87 азабіцикло (3.1.0) гекс-б-іл у оо феніл ) метансульфонамід Способи Ві Ю і -
ІФ; їх
С й Ко о с о 196 Етил 2- (6-етил-6-13-Ї ; т М (метилсульфоніл) аміно) но Й 0-7 чв7 феніл)-3-азабіцикло (3.1.0) мій ої о гекс-3-1л) етилкарбамат о
Способи Ві Ор -і (95)
М
-й
УА це. о
Ф 197 М-(3-16-етил-3-02-
Й (фенілсульфаніл) етил| -3- 8
Ув7 азабіцикло І3.1.0) гекс-б-іл ) но о то феніл) метансульфонамід 25 Способи СіЕ іме)
М
60 со 65
198 М-(3-16-етил-3-(2-2- Х. придинсульфаніл) етилі -3-
М и взабіцикло пої ке Нв ую " о то феніл) метансульфонамід є х- Способи Сі Е
М кор
Ме
Приклад 199: М-3-13-І3--4-ацетилфеніл)пропіл|б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)| гекс-б-іл/уфеніл)уметансульфонамід /5 і сіль мурашиної кислоти
Ки КМ ра х В бо по, | оо -
МО тФфо сіль я що сч
До розчину солі трифтороцтової кислоти М-І|3-(б-етил-3-азабіцикло|3.1.01гекс-б-іл)уфеніл|метансульфонамідуї (СО (10бмг, 0,27ммоль) в М,М-диметилформаміді (4мл) додають гідрокарбонат натрію (9Омг, 1,1ммоль), 1-І4-(3-хлорпропіл)феніл|Іетанон (58мг, 0,29ммоль) і йодид натрію (каталітична кількість), реакційну суміш нагрівають до 7092 і витримують при цій температурі протягом 20 годин. Після охолодження розчинник с 20 видаляють у вакуумі з одержанням неочищеного залишку. Залишок очищають на хроматографічній колонці із силікагелем (14г) (елюент: суміш етилацетаттексан (75:25), потім чистий етилацетат). Об'єднання і випарювання - відповідних фракцій приводить до одержання частково очищеного продукту. Одержаний продукт додатково - очищають препаративною ВЕРХ (умова 1) з одержанням солі мурашиної кислоти зазначеної в заголовку сполуки (1бмг, 1295) у виді жовтої олії. (зе)
ІН яЯМР (ЗООМГц, СОС, дані для солі мурашиної кислоти): 0,85 (т, ЗН), 1,70 (кв., 2Н), 2,05 (квінтет, їм- 2Н), 2,15 (с, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,70 (т, 2Н), 2,80-2,85 (м, 4Н), 2,95 (с, ЗН), 3,70-3,80 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,20-7,28 (м, ЗН), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н).
МС (електророзпилення): М/7 (М-Н) 439; обчислено для СоБНаз»М2О85 - Н 439,2.
Приклад 200: М-(3-(3-(2-(бензилокси)бензил|/|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-іл) феніл)метансульфонамід « и - с р до рас ;з» і епринлннананитатвннннннть і
ГЗ о
Й тФо сіль Ще -І со До розчину 2-бензилоксибензальдегіду (27мг, 0,1Зммоль) в дихорметані (бмл) при кімнатній температурі додають сіль трифтороцтової кислоти М-І3-(б-етил-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-іл)/уфеніл|Іметансульфонаміду (5Омг, - 0О,1Зммоль) і триетиламін (О0,О05мл, О0,Звммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом -І 20 2 годин. У цей час додають триацетоксиборгідрид натрію (40,8мг, 0,19ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після цього до реакційної суміші додають воду (5мл) і два шари 0 розділяють, використовуючи трубку Ватману (МУпайтап) для фільтрувального тигля (гідрофобна політетрафторетиленова мембрана). Потім органічний шар роздувають досуха потоком азоту. Залишок очищають колонковою хроматографією, використовуючи Зер-РакКктм картридж із силікагелем (10г) (елюювання: 5о гексан'етилацетат 100:0, 1:1, 1:3, 1:6, 1:9 ії 0:100), у результаті одержують зазначену в заголовку сполуку
Ф! (28мг, 46905) у виді олії. кю ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІв): 0,85 (т, ЗН), 2,80 (с, 2Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,85 (д, 2Н), 3,00 (с, ЗН), 3,10-3,20 (дд, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,90-7,05 (м, ЗН), 7,10 (м, 2Н), 7,20-7,30 (м, ЗН), 7,40-7,50 (м, 6Н).
МС (електророзпилення): М/7 (М.Н) 477; обчислено для СовНаоМ»Оз5 к Н 477. 60 Приклад 201: М-(3-І3--4-цианобензил)-б-етил-3-азабіцикло!|3.1.0Ігекс-б-ілфеніл)уметансульфонамід б5
Й. со де " ;
Сполуку, представлена вище, одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 167, використовуючи трифтороцтову сіль М-ІЗ-(б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-іл)уфеніл|Іметан-сульфонаміду (100мг, 0,25ммоль) і ціанобензальдегід (ЗЗмг, 0,25ммоль) як вихідні речовини. Продукт очищають препаративною ВЕРХ (умова 3) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (28 мг, 2890) у виді твердої не зовсім білої речовини.
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 0,85(т, ЗН), 1,80 (с, 2Н), 2,05кв., 2Н), 2,80 (д, 2Н), 3,00 (с, ЗН), 310 (д, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 7,00-7,20 (м, ЗН), 7,20 (м, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н).
МС (електророзпилення): М/2(М'4Н) 396; обчислено для Со2НовМаО»5-Н 396.
Приклад 202: ІМ-(3-73-(2-(4-циклопропілфенокси)етил1-6б-етил-3-азабіциклої|3.1.01 гекс-6-ілуфеніл)уметансульфонамід й їж во сто, оо тче-т- се
ТФО сіль М що й
До розчину солі трифтороцтової кислоти М-І3-(б-етил-3-аза-біциклої|3.1.0)гекс-6-іл)уфеніл|метансульфонаміду (75мг, О1Оммоль) у М,М-диметилформаміді (Змл) додають гідрокарбонат натрію (б4мг, 0О,бммоль), ї- 1-(-2-хлоретокси)-4-циклопропілбензол (41мг, 0,21ммоль) і йодид натрію (Змг, каталізатор), реакційну суміш «- нагрівають до 602 і витримують при цій температурі протягом 20 годин. Після охолодження розчинник видаляють у вакуумі з одержанням неочищенного залишку. Залишок очищають препаративною ВЕРХ (умова 2), і) зв У результаті одержують сіль мурашиної кислоти зазначеної в заголовку сполуки (4мг, 590) у виді коричневої ча смоли.
ТН яЯМР (ЗООМГц, СОС, дані для солі мурашиної кислоти): 0,55-0,60 (м, 2Н), 0,80-0,95 (м, 5Н), 1,80-1,90 (м, ЗН), 2,25 (ушир.с, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 3,15 (д, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 7,05-7,15 (т, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30 (т, 1Н). «
МС (електророзпилення): М/27 (М-Н) 439; обчислено для Со5БНаоМ2О55-Н 439,2. шщ с Приклад 203: ІМ-(3-7б-етил-3-((2-фенілциклопропіл)метилі|-3З-азабіцикло з» ІЗ.1.ОІгекс-6-іл)феніл)метансульфонамід " че, а ,;4 со -І пень що (95) М м
Ї ТФО сіль - нн
Ти то
До суміші транс-2-фенілциклопропілкарбоксальдегіду (У. Огд. Спет., 1992, 57, 1526) (ЗОмг, 0О,2ммоль) і що солі трифтороцтової кислоти //- М-(3-(б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-іл)уфеніл|-метансульфонаміду (5Омг, 0О,1Зммоль) у сухому 1,2-дихлоретані додають основу Ханігса (0,02мл, 0,12ммоль). Суміш обробляють ультразвуком протягом З хвилин і потім перемішують протягом додаткових 30 хвилин з наступним додаванням 29 триацетоксиборгідриду натрію (5Омг, 0,25ммоль). Після перемішування протягом 72 годин реакційну суміш (ФІ розбавляють етилацетатом (5Омл) і поділяють на частини за допомогою насиченого розчину гідрокарбонату натрію (2х25мл). Органічний шар промивають насиченим розчином солі (2хХ20мл), сушать над безводним о сульфатом натрію, фільтрують і розчинник видаляють під зниженим тиском з одержанням жовтувато-коричневої олії. Цю олію розчиняють у мінімальній кількості дихлорметану й очищають, використовуючи Віоїаде картридж бо (бг) (елюювання з градієнтом: етилацетат:гексан від 30:70 до 100:0), у результаті одержують зазначену в заголовку сполуку (32мг, 62905) у виді олії. "ЯН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 0,78-0,90 (м, ЗН), 0,97 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,76-1,79 (м, 2Н) 1,90-2,05 (м, 2Н) 2,45 (дд, 1Н), 2,60 (дд, 1Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 3,02-3,08 (м, 2Н) 6,89-7,3 (м, 9Н).
МС (електророзпилення): М/27 (М.Н) 411; обчислено для С24НазозО2оМоН 411. бо Способи одержання
МВ Способи одержання з 1 по 148 з Міжнародної заявки на патент МоМУО00/39089 введені в опис у виді посилання, і ця ж нумерація використовується в даній заявці.
Спосіб одержання 149 1-(4-(З-хлорпропіл)феніл|етанон о су о 6)
Хлорид алюмінію (15,0г, О,11моль) і ацетилхлорид (16,0г, 0,20моль) розчиняють у дихлорметані (5Омл) при кімнатній температурі. Потім цю суміш по краплях протягом 15 хвилин при кімнатній температурі додають до розчину 1-хлор-3-фенілпропану (15,5г, О,1Омоль) в дихлорметані (25мл). Суміш перемішують протягом 1 години і потім обережно виливають у лід. Водяний шар екстрагують дихлорметаном (450О0мл). Органічну частину промивають водою і насиченим розчином солі, потім сушать (Маоа5О)) і концентрують у вакуумі, одержуючи 72 зазначену в заголовку сполуку (19,2г, 9896) у виді олії.
Т"Н ЯМР (З00МГу, СОСІз): 2,10 (квінтет, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,85 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н).
МС (терморозпилення): М/7 |МАМНА)" 214; обчислено С.44НізСІО-МН, 214,1.
Спосіб одержання 150 1--2-хлоретокси)-4-циклопропілбензол но о о. пня ИМЯ о. с 4-хлорпропілфенол (6,75г, 50,Зммоль, Ногот сеї аіЇ., Ого. Ргер. Ргосеей. Іпї, 1992, 24(6), 696-698), о 2-хлоретил-п-толуолсульфонат (17,71г, 75,5ммоль) і карбонат калію (104г, 754ммоль) у безводному ацетонітрилі (500Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні під атмосферою азоту протягом
ЗО годин. Реакційної суміші дають остудитися до кімнатної температури і розбавляють етилацетатом (100Омл).
Органічну частину промивають водою (З3х250мл), сушать (Ма5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі «0 Неочищений продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання: гексан:дихлорметан 41, потім гексанідихлорметан 3:1), у результаті одержують зазначену в заголовку сполуку (8,7г, 8890) у виді ге твердої речовини. Т, пл. 47-4890. ч
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 0,60-0,70 (м, 2Н), 0,85-0,95 (м, 2Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 3,81 (т, 2Н), 4,21 (т, со 2Н), 6,82 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н).
Зо МС (терморозпилення) М/2 (М) 196; обчислено для С.44Н13ОСІ 196,1. в.
Приклад одержання 151 1-аліл-1нН-пірол-2,5-діон (див. 3). Огд. Спет., 1997, 62, 2652) й о
Аг Жов --к Дт їх ес 7 1 ц До розчину ангідриду малеіїнової кислоти (98г, 1,00моль) у сухому толуолі (З00Омл) при кімнатній ,» температурі під атмосферою азоту по краплях протягом 1 години додають розчин аліламіну (57,1г, 1,0О0моль) у толуолі (1000мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин, потім додають хлорид цинку (136,3г, 1,00моль) і реакційну суміш нагрівають до 802С. До одержаної суміші по краплях протягом години -| додають 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (242г, 1,5моль) у толуолі (100О0мл) і суміш перемішують при 802 с протягом додаткових 4 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і потім виливають в ІМ НС1 (4000Омл). Два шари розділяють і органічний шар промивають водою (2000мл), насиченим розчином бікарбонату -й натрію (2000мл) і насиченим розчином солі (2000Омл). Органічну частину концентрують у вакуумі з одержанням -1 50 зазначеної в заголовку сполуки (74г, 5490) у виді твердої речовини. "Н ЯМР (З00МГу, СОСІз): 4,05 (д, 2Н), 5,00-5,15 (м, 2Н), 5,60-5,80 (м, 1Н), 6,65 (2Н, с). с» Приклад одержання 152 1-(З-нітрофеніл)-1-пропанонгідразон о се г о тт | Ге! ко о теми МН,
До розчину З-нітрофенону (168г, 0,9Змоль) в етанолі (83Омл) при кімнатній температурі повільно за 60 допомогою краплинної лійки додають гідразин моногідрат (96,8г, 1,9З3моль). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім прохолоджують до кімнатної температури. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок розподіляють між дихлорметаном (75Омл) і водою (75Омл). Два шари розділяють, органічний шар промивають насиченим розчином солі (25О0мл), сушать (М»ЗО)), фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням жовтогарячої олії. Одержаний залишок кристалізують із простого діізопропілового ефіру бо при -202С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (110г, 6195) у виді твердої кристалічної речовини жовтого кольору. Т. пл. 32960.
ТН яЯМР (З0ОМГЦц, СОСІВ): 1,20 (т, ЗН), 2,70 (кв., 2Н), 5,65 (ушир.с, 2Н), 7,50 (т, 71Н), 7,95 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н).
МС (електророзпилення) М/2|МНІ" 194; обчислено для СеНі4М3О»Н 194,1.
Приклад одержання 153
З-аліл-б-етил-6-(З-нітрофеніл)-3-азабіцикло!|3.1.0)гексан-2,4-діон ;. й. о то й Я пня тем, о ід о о
С
До розчину 1-(З-нітрофеніл)-1-пропанон гідразону (84,7г, 439ммоль) у 1,4-діоксані (100Омл) при кімнатній температурі з перемішуванням швидко додають діоксид магнію (сорт СМО-1 від Зутйгото, 175г, 2,01мл), потім насичений етанольний розчин гідроксиду калію (40мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 хвилин, і протягом цього часу температура реакційної суміші зростає від 19 до 25 С. Перемішування припиняють і суміші дають відстоятися. Суміш фільтрують через пухкий шар целіту (Сеїйе?ф) по краплях безпосередньо в розчин 1-аліл-1Н-пірол-2,5-діону (57,3г, 418ммоль) у 1,4 діоксані (200мл). Целіт (СеїйеФф) промивають 1,4 діоксаном (100мл) для забезпечення повного додавання реагентів. Після перемішування при кімнатній температурі протягом однієї години суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20 годин.
Суміш прохолоджують до кімнатної температури і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок кристалізують із простого діізопропілового ефіру (10Омл) при 02С с одержанням зазначеної в заголовку сполуки (83г, 6690) у виді твердої кристалічної речовини не зовсім білого кольору. Т.пл. 128-12996. с
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 0,90 (т, ЗН), 1,80 (кв., 2Н), 2,80 (с, 2Н), 4,05 (д, 2Н), 5,20 (д, 1Н), 5,30 (о) (д, 1Н), 5,75-5,85 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 8,25 (с1Н).
Приклад одержання 154
З-аліл-6-(3-амінофеніл)-б-етил-3-аеабіциклої|3.1.ОІгексан-2,4-діон «о
М, Й че о Мн, «- со о м/о і -
Се на ж
Се
До суспензії / З-аліл-б-етил-6-(З-нітрофеніл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-2,4-діону / (9Зг, З1Оммоль) і « порошкоподібного заліза (151г, 2,7О0моль) в етанолі (6,75л) при перемішуванні додають хлорид кальцію (16,7Г, й с О,15моль) у воді (1,2л). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом трьох годин, потім прохолоджують ц до кімнатної температури і фільтрують через целіт (Сеїйеф). "» Фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням вологої твердої речовини. Цей продукт розчиняють у дихлорметані (50О0мл) і одержані два шари розділяють. Органічний шар сушать (Мо5О )), фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням блідо-жовтої твердої речовини (81г). Одержану речовину кристалізують з -І етилацетату і гексану (1:11; бмл на грам) при кімнатній температурі з одержанням зазначеної в заголовку с сполуки (54г, 6590) у виді твердої кристалічної речовини блідо-жовтого кольору.
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 0,90 (т, ЗН), 1,75 (кв., 2Н), 2,75 (с, 2Н), 3,95 (ушир.з, 2Н), 4,05 (д, 2Н), -й 5,25 (д, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,75-5,85 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н). -1 50 Приклад одержання 155 3-(3-аліл-б-етил-3-азабіцикло|3.1.01гекс-б-іл)анілін т нн, мн,
ГФ) -Ж--- нн о ге) їх) М М
Се ще. 60 До розчину алюмогідриду літію (1М розчин у ТГФ; 40Омл, 40О0ммоль) у тетрагідрофурані (400мл) в атмосфері азоту при -159С по краплях за допомогою краплинної лійки протягом 0,5 години додають
З-аліл-6-(3-амінофеніл)-6б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0|-гексан-2,4-діон (44г, 163ммоль) у тетрагідрофурані (25Омл). Суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури протягом години. Суміш нагрівають до 502 і витримують при цій температурі протягом З годин, потім прохолоджують до 5922. До охолодженої реакційної 65 суміші (59) обережно додають воду (400мл). Твердий осад видаляють фільтруванням через шар целіту
(Сеїйет), промивають етилацетатом (400 мл). Фільтрат сушать (Мо50,), фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (38,1г, 9690) у виді золотавої олії.
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС): 0,85 (т, ЗН), 1,80-1,95 (м, 4Н), 2,85-3,00 (м, 4Н), 3,15 (д, 2Н), 3,60 (ушир.с, 2Н), 5,10 (д, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,80-5,95 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н).
МС (АР") М/7 |МНІ" 243; обчислений для Сі6НооМоН 243,2.
Приклад одержання 156
ІМ-ІЗ-(З-аліл-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-іл)уфеніл|метан-сульфонамід /й Ки
К хо
М М
С а Фе
До розчину 3-(3-аліл-б-етил-3-азабіциклоЇ3.1.0)гекс-б-іл) аніліну (41г, 16бО9ммоль) і триетиламіну (За4г,
З37ммоль) у дихлорметані (75О0мл) при -409С по краплях за допомогою краплинної лійки додають метансульфонілхорид (23,7г, 20бммоль). Реакційній суміші дають повільно протягом 2 годин нагрітися до
Кімнатної температури і перемішують її при кімнатній температурі протягом 20 годин. Потім органічну частину промивають водою (4х500мл), сушать (М95О,), фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (59,Ог) у виді неочищеної смоли.
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 0,85 (т, ЗН), 1,85 (с, 2Н), 1,95 (кв., 2Н), 2,80-3,20 (м, 9Н), 5,10-5,25 (м, 2Н), 5,80-5,95 (м, 1 Н), 7,00-7,40 (м, 4Н). с
Приклад одержання 157 о
ІМ-ІЗ-(б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-іл)уфеніл|-метансульфонамід
М и А 7
ВХ /Йх ро оо с їч- 7 «-
М що о
Зо До дегазованого розчину М-ІЗ-(3-аліл-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0Ігекс-6-іл)феніл|Іметансульфонаміду (54,ОГг, - 169ммоль) і 1,3-диметилбарбітурової кислоти (80,0г, 512ммоль) у дихлорметані (50Омл) в атмосфері азоту додають тетракіс(трифенілфосфин)паладій (0) (2,0г, 1,7Зммоль). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 8 годин, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Органічну частину « екстрагують 2М НСТ1 (2х100Омл) і водою (100мл). Об'єднані водяні шари промивають дихлорметаном (4х100мл) і сушать виморожуванням з одержанням неочищеної твердої речовини. Цей продукт очищають препаративною в) с ВЕРХ (умова 4) з одержанням солі трифтороцтової кислоти зазначеної в заголовку сполуки (25,2г, 53905) у виді "» твердої сірої речовини. " ТН яЯМР (ЗО00МГц, СО53О0): 0,90 (т, ЗН), 1,65 (кв., 2Н), 2,30-2,40 (м, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 3,25-3,35 (м, 2Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 7,10-7,15 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30 (т, 1Н). -1 395 МС(АР"): М/2|МНІ 281; обчислений для С44НооМм2025 АН 281,1.
Приклад одержання 158: 3-бензил-б-метил-6-(З-нітрофеніл)-3-азабіцикло (|З3.1.0)гексан-2,4-діон (95) До розчину 1-(З-нітрофеніл)-1-етанон гідразону (100г, 0,5бмоль) у діоксані (їл) додають МпО» (З50Гг, -з 2,З3моль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Суспензію фільтрують через целіт і шар целіту промивають діоксаном (200мл). Фільтрат повертають у реактор і протягом 20 хвилин - І 20 невеликими порціями додають М-бензилмалеїімід (110г). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш
Фо прохолоджують до кімнатної температури і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають у метанолі (500мл) і фільтруванням виділяють продукт у виді твердої кристалічної речовини білого кольору (56905).
ЯМР (СОСІз) а: 1,31 (с, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 2,80 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 7,28-7,34 (м, ЗН), 7,43-7,45 (д, 59 2Н), 7,52-7,56 (т, 1Н), 7,63-7,65 (д, 1Н), 8,13-8,16 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н).
ГФ) МС (АРСІ): т/2 (МН 337,5 4Н; обчислено для ЯН 337,3. т Приклад одержання 159: 6-(3-Амінофеніл)-3-бензил-б6-метил-3-азабіцикло (3.1. 0) гексан-2,4-діон
До суспензії /З-бензил-б-метил-6-(З-нітрофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2,4-діону (3З0г, 8Оммоль) в етилацетаті (бООмл) додають 595 РУС (1/5г, 590 мас.). 60 Суміш гідрують при 4атм. (-60 фунтів на кв.дюйм) і кімнатній температурі протягом 18 годин. Суспензію фільтрують через аграсеІ і одержаний розчин випарюють у вакуумі з одержанням продукту у виді твердої кристалічної речовини білого кольору (24г, 88960).
ЯМР (СОСІв) а: 1,26 (с, ЗН), 2,74 (с, 2Н), 3,7 (2Н, ушир.с), 4,60 (с, 2Н), 6,56-6,58 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65-6,67 (д, 1Н), 7,07-7,11 (т, 1Н), 7,26-7,33 (м, ЗН), 7,42-7,44 (м, 2Н). бо МС (АРСІ): т/г МНН 307,5; обчислено для «Н 307 4.
Приклад одержання 160: ІМ-(3-(З-бензил-6-метил-2,4-діоксо-3-деабіцикло
ІЗ.1.ОІгекс-6-іл|феніл)уметансульфонамід
До розчину /6-(З-амінофеніл)-3-бензил-б-метил-3-азабіцикло|3.1.0|гексан-2,4-діону (24г, 7вммоль) у етилацетаті (480мл) додають піридин (9,5мл, 118ммоль) і потім повільно додають метансульфонілхлорид (9,1мл, 11в8ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2,5 годин. Реакційну суміш промивають послідовно 1М розчином НС1 (120мл) і водою (120мл). Етилацетатну частину сушать над Мао5О, і випарюють у вакуумі з одержанням продукту у виді твердої речовини жовтогарячого кольору (ЗОг, 99965).
ЯМР (СОСІв) а: 1,27 (с, ЗН), 2,77 (с, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 4,61 (с, 2Н), 7,08-7,14 (м, ЗН), 7,26-7,32 (м, 70. 4Н), 7,41-7,42 (д, 2Н).
МС (АРСІ): т/2 (МН 385,7; обчислено для 4Н 385,5.
Приклад одержання 161: М-73-Бензил-б-метил-3-азабіциклої|3.1.ОІгекс-б6-іл| феніл)уметансульфонамід
До розчину /М-(3-ІЗ-бензил-б6-метил-2,4-діоксо-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-іл|френіліметансульфонаміду (150Гг,
З391ммоль) в атмосфері азоту додають боргідрид натрію (31г, 820ммоль).
Реакційну суміш прохолоджують до «109С і, підтримуючи температуру «102С, по краплях додають ВЕзЗОЕЬ (13в8мл, 1094ммоль). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатній температурі протягом 2 годин, потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом додаткових 8,5 годин. Реакційну суміш прохолоджують до температури 0-59 і додають водяний розчин піперазину (198,5г, 2304ммоль у 1,2бл води). Після цього реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин. ТГФ видаляють у вакуумі, додають етилацетат (90Омл) і фази ділять. Водяну фазу екстрагують другою порцією етилацетату (450мл). Органічні фази поєднують і промивають водою (75Омл). Органічну частину сушать Мо5зО, і випарюють у вакуумі з одержанням продукту у виді твердої кристалічної речовини білого кольору (129г, 93905).
ЯМР (СОСІз) а: 2,62 (с, ЗН), 2,80-2,83 (д, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 3,03-3,07 (д, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 7,01-7,02 (с, 1Н), 7,06-7,08 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, ЗН), 7,30-7,32 (м, ЗН). Га
МС (АРСІ): т/2 (МН 357,5, обчислене для ЯН 357,5.
Спосіб одержання 162: М-13-(б-метил-3З-азабіцикло!/3.1.01-гекс-6-іл|фенілуметансульфонамід і)
До розчину М-(3-бензил-б-метил-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б6-ілфреніл)уметансульфонаміду (20г, 5бммоль) у метанолі додають форміат амонію (10,6г, 168ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин. Додають 1095 Ра/С (8г) і одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміші дають Ге) остудитися і каталізатор видаляють фільтруванням через целіт. Розчинник видаляють у вакуумі з одержанням продукту у виді блідо-жовтої олії, що твердіє (15,2г, 85905). -
ЯМР (СОСІЗ) а: 1,27 (с, ЗН), 1,85-1,88 (д, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 3,07-3,10 (д, 2Н), 3,39-3,44 (д, 2Н), -- 6,92-6,97 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,20-7,23 (м, 1Н).
МС (АРСІ): т/2 (МН 267,4; обчислено для ЯН 267,3. о
Спосіб одержання 163: 3-бензил-б-етил-6-(3-нітрофеніл)-3-азабцциклоїЇ3.1.0) гексан-2,4-діон ч-
До розчину 1-(З-нітрофеніл)-1-пропанон гідразону (421г, 217ммоль) у діоксані (63Омл) додають МпО» (126г, 1440ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Суспензію фільтрують через целіт і целіт промивають діоксаном (200мл). Фільтрат повертають у реакційну ємність і « порціями протягом 20 хвилин додають М-бензилмалеїмід (44,9г, 239ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 60 годин, потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. - с Реакційну суміш прохолоджують до кімнатної температури і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок кип'ятять зі ц зворотним холодильником у метанолі (1200мл) протягом З годин і потім прохолоджують до кімнатної "» температури. Продукт виділяють фільтруванням у виді твердої кристалічної речовини білого кольору (424г, 56906).
ЯМР (СОСІз) а: 0,69-0,73 (т, ЗН), 1,47-149 кв., 2Н), 2,78 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 7,3-7,32 (м, 2Н), -І 7,43-7 44 (д, 1Н), 7,52-7,55 (т, 1Н), 7,62-7,65 (д, 2Н), 8,17-8,18 (м, ЗН).
МС (АРСІ): т/2 (МН 351,5; обчислено для Н 351,3.
Мн Спосіб одержання 164: 6-(3-Амінофеніл)-3-бензил-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігексан-2,4-діон - До суспензії З-бензил-б-етил-6-(3-нітрофеніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-2,4-діону (42,1г, 120ммоль) в етилацетаті (85Омл) додають 5956 РУС (2,1г, 590 травні.). Суміш гідрують при тиску 60 фунтів на кв. дюйм і і кімнатній температурі протягом 18 годин. Суспензію фільтрують через аграсе!, одержаний розчин випарюють у 4) вакуумі з одержанням продукту у виді твердої кристалічної речовини білого кольору (34,1г, 8990).
ЯМР (СОСІВ) а: 0,70-0,74 (т, ЗН), 1,41-1,47 (кв., 2Н), 2,73 (с, 2Н), 3,68 (ушир.с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,55-6,57 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,66-6,68 (д, 1Н), 7,07-7,10 (т, 1Н), 7,28-7,32 (м, ЗН), 7,41-7,43 (д, 2Н).
МС (АРСІ): т/2 (МН 321,4; обчислено для Н 321,4.
Спосіб одержання 165: М-/3-(З-бензил-б-етил-2,4-діоксо-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-іл|фенілуметансульфонамід о До розчину /6-(3З-амінофеніл)-3-бензил-б-етил-3-азабіцикдо|3.1.О)гексан-2,4-діону (31,5г, Овммоль) у ко дихлорметані (250мл) додають піридин (9У,5мл, 118ммоль) і потім повільно додають метансульфонілхлорид (9 мол, 118ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш бо промивають послідовно 1М розчином НСТ1 (25Омл) і водою (120мл). Дихлорметановий шар сушать над МозоО, і випарюють у вакуумі з одержанням продукту у виді віскоподібної твердої речовини рожевого кольору (38,2г, 9896).
ЯМР (СОС) а: 0,68-0,72 (т, ЗН), 1,42-147 (кв., 2Н), 2,75 (с, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 4,62 (с, 2Н), 7,13-7,18 (м, ЗН), 7,29-7,42 (м, АН), 7,41-7,43 (д, 2Н). 65 МС (АРСІ): т/2 (МН 399,6; обчислено для 4Н 399,5.
Спосіб одержання 166: М-(3-Бензил-б-етил-3-азабіцикло-І3.1.0Ігекс-б6-ілІфеніл)уметансульфонамід
До розчину /-М-(3-ІЗ-бензил-б-етил-2,4-діоксо-3-азабіцикло|3.1.0|)гекс-6-іл|реніл)уметансульфонаміду (38,2Гг, 95ммоль) у ТГФ (200мл) під атмосферою азоту додають боргідрид натрію (7,46г, 201ммоль). Реакційну суміш прохолоджують до «1020 і, підтримуючи температуру «102С, по краплях додають ВЕЗОЕС (38,1мл, 26б8ммоль). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом 2 годин, після чого її кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Реакційну суміш прохолоджують до температури в інтервалі від 0 до 59С і додають водяний розчин піперазину (48,7г, 5ббммоль у 320мл води). Після цього реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин. ТГФ видаляють у вакуумі, додають етилацетат (200мл) і фази розділяють. Водяну фазу екстрагують другою порцією етилацетату (200мл). Органічні фази поєднують і 70 промивають З окремими порціями води (З3х400Омл). Органічну частину сушать над МозО, і упарюють у вакуумі з одержанням продукту у виді твердої кристалічної речовини білого кольору (33,5г, 9490).
ЯМР (СОСІЗ) а: 084-088 (т, ЗН), 1,76-1,77 (д, 2Н), 2,06-2,12 кв. 2Н), 2,79-2,81 (д, 2Н), 2,99 (с,
ЗН), 3,06-3,08 (д, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 7,01-7,03 (д, 1Н), 7,08-7,10 (д, 2Н), 7,22-7,26 (м, ЗН), 7,30-7,32 (м, ЗН).
МС (АРСІ): т/2 (МН 371,3; обчислено для Н 371,5.
Спосіб одержання 167: М-13-І6-Етил-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-6-ілфеніл)уметансульфонамід
До розчину М-/3-бензил-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-6-ілІфеніл)іметансульфонаміду (500мг, 1,34ммоль) в метанолі (ЗОмл) додають форміат амонію (255мг, 4,05ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин.
До суміші додають 1095 Ра/сС (20Омг) і одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Суміші дають остудитися і каталізатор видаляють фільтруванням через целіт. Розчинник видаляють у вакуумі з одержанням продукту у виді блідо-жовтої олії, що твердіє (15,2г, 85905).
ТН ЯМР (СОСІЗ) а: 0,80-0,84 (т, ЗН), 1,64-1,69 кв., ЗН), 1,82-1,86 (д, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 3,12-3,18 (д, 2Н), 3,21-3,26 (д, 2Н), 7,01-7,06 (д, 1Н), 7,10-7,14 (м, 2Н), 7,25-7,28 (м, 1Н).
МС (АРСІ): т/2 (МН 281,7; обчислено для -Н 281,4.
Інші речовини, корисні для синтезу сполук формули (І) з різними КБ 7 групами, доступні з джерел, що СМ представлені в таблиці нижче зі способом їхнього синтезу або синтезу аналогів. о комерційного джерела ше 010001 о приклади
АСОВІСН у бу ит он «-
НИ АБОВІСН
'
Но. ит ме)
ЗАБОВ у
НО. и Мн, (в) мого 1. Ого. Мадп.
НО. тд --- Везоп., 1975, « 20 Й ро Чої.7. 488-495 -в с з -І (95) - - 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Мо 8707270, 19) рони
Е Е Спирт: патент США Ж но о. с 5157159 но МАХВВІСЕ ваги
З о КБОВІСН ножу 70 но. АБОВІСН
Гете! Би11.5ос.сСпіт.БЕг.; то 1947, 616. о Спирт: ЕР-0811621 15! г приклади (сно) о (Сне)ейтуї
І но ВІОМЕТ ота геї
НО, лю 1.29.Оху.Свет., о 1987, 52(12), 2594. - о 2.Оку.Ргер.Ргосеед.
Іпс; 23, 4; 1991, с 421. (5)
Усі інші Загальна методика: (СНОО(СН»)зАту! можуть бути «7.Ат.Свпет.бос., одержані двостадійним 1951, 3159-31169. способом з бензилового спирту й (Се) або бензилхлориду в ій у
Арильні замісники на т ч (суміш арильних і арилокси- прикладів); со 2. Мей. Свпеп.,
Зо щі 1985, 28, 1427. о
Хе! но «7. Мей. Спет., ЕМ; ди-9 | « 28, 10, 1985, 1427. | -о
Мн, І с ЗАТОВ тт ; Х., "» но "ох
МН,
Й З продукту, -і 78О,Ме представленого (9) вище шо
М
-І 20 со
Ф Кл о РЕ 2135678; пи Сх РЕ 3636333 55 57 Веху. Мей.-спіху., у оо 1985, 89(2), 316-
Ф) 20. ко Я, 5РЕС5 о. й їх м: оо б5 -А3-
о АРІМ |0.Мей.Срет., 28, о 10, 1985, 1427
ОМ
Гео Й 2.Мей.Спет., 28, 10, 1985, 1427 в) сити о то 0171760
ЕР- ною о ; с. Мей.Свет., 28 . . -, 28,
У 10, 1985, 1427. о ІАМСАВТЕВ | АК он р: ІСМ-ВЕ шо о НАЇВКІСЕ но . о
І, сч щі 6) р; БАЦОВ ово
Ге)
Я, МАУВВІСЕ І«о) о. зо но 7 м що ч
Вдхіс. Вії. Спем., со 1978, 1767, обо ' -
МО 9611192 (спирт) що 9610999;
Імідазольний аналог: «
З.Мей,.Спет., 1981, 24(10), 1139; - с Пат. США ЮЖ 4713387
МАХВКІСЕ «У. Мей. Спет., 28, х о а о го 10, 1985, 1427 сх й -І Замісники основних В"
Алкіл/алкеніл/алкінільного о ланцюгів
ІСМ-ВЕ - о та о йТСНЕМ щі АЖ до
Ге! АБОВІСН (Ф) «бор іме)
БАСОВ, б5 -дА-
АБОВІСН
В
Су ї о 7.Ат.Спет.бос., 78,
В ме 1955, 4944. о Спирт: ЕР-136260
БАЦОВ
70 Он
АБОКІСН о но с, с о АБОВІСН
У у ) / о но 9- он ЗАТОК шодо но У. оку. Спет., а 1954, 1449 о се 29 АІОВІСН Ге) й ра о о) оо БАМСАБТЕВ у
Дт Спирт-АГОВІСН но "о -
Ге)
ПАМСАБТЕВ,
БЯ ши - о ГАКСАБТЕВ 8 їх сих то БРЕС5 З
БЕ б г» ден до
Й НоА яв бвІ та - до оо о АІОВІСЯ - АСОВІСН
Ф | | й МАУВВІОСЕ иа (с) о АїОВІСЕ ху али он о Су :
М ко
МАУВВРОСЕ б5 -4Б-
5АСОоК
М ви юр (в) о АСОВІСН г -о
АЦОВІСН не шн но Ко
М
Claims (47)
1. Сполука, що являє собою сполуку формули во ;() в! (Х)п в сч щі 6) в? т (Се) 30 в? М д їм х вод - де кільце "Аг" являє собою бензоконденсований феніл або 5- або б--ленне гетероарильне кільце; со 35 В", узятий окремо, являє собою Н, галоген, МО», МНо, МУ?МУУ", Не, АЮ, СО, С(ОВ8 С(-МОНАЗабо ог, ї- У? являє собою Н, С 4. валкіл, Сз валкеніл (кожний із зазначених алкілу й алкенілу необов'язково заміщений арилом, арилоксигрупою або Неї), МУ являє собою 505, СО, С(ОО, Р(Ж7)-О, Р(У)-8, « 20 Х' являє собою С 1-оалкіл (необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно з с вибраними з галогену, ОН, Сі. лалкокси-, Сі валканоїлоксигрупи, СОМН», Сі.6 алкоксикарбонілу, МН», арилу, . моно- або ді(С-.4 алкіл)аміногрупи, Сз вциклоалкілу, фталімідилу, Неї"), Неї, арил (необов'язково заміщений ит одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з С..залкілу, Сі.лгалогеналкілу або галогену), МН», М(Сі.-валкіл) » або МН(С. валкіл), 45 Неї! являє собою гетероциклічну групу, що містить до 4 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, що може -І включати до З кілець (переважно, гетероарильна група, необов'язково, бензо- або піридинконденсований о гетероарил), необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з
С. валкілу, Сі валкоксигрупи, Сз вциклоалкілу, Су вгалогеналкоксигрупи, С. вгалогеналкілу, - Сз вгалогенциклоалкілу, -О, ОН, галогену, МО», Вів Зав'звдчс, соми гароов, мАдгбарооь вда, кАльВОов2а,
-.70 Мав е(0)Ов22е, МА ЯсОрв22е | С. валкоксикарбонілу, і якщо атом 5 є присутнім у кільці, він може бути представлений як частина групи -5-, 5(0)- або 5(О)2-, 4» і атоми вуглецю в кільці можуть бути представлені як частина карбонільного фрагмента; ча, в'я, дзс, кожен незалежно, являють собою С. валкіл або арил, вода і 205, кожен незалежно, являють собою Н, С 4.валкіл, арил, (Сі лалкіл)феніл, і кожний із зазначених алкілу, арилу і алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома С..4алкілом, Сі лалкоксигрупою, ОН, ГФ) МО», МН» і/або галогеном, юю або ба | ЩОБ разом з атомом М, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з одного або декількох во С. лалкілу, Сі.лалкоксигрупи, ОН, 50, МО», МН» і/або галогену, ва, Б, сій, кожен незалежно, являють собою Н, С 4.валкіл, арил або С. алкілфеніл, і кожний із зазначених алкілу, арилу й алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома С. лалкілом, С-.лалкокси, ОН, МО», галогеном, МН», ога, іс кожний незалежно, являють собою С 1-валкіл, арил або С..алкілфеніл, і кожний із зазначених б5 алкілу, арилу й алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома С 4.лалкілом, С.4-4алкокси-, ОН, МО», галогеном, МН»,
А являє собою С .4.4алкілен, Со. лалкенілен або Со .алкінілен, кожний з який необов'язково заміщений одним або декількома С. .лалкілом, С..4алкокси-, галогеном і/або ОН, р являє собою Н, ОН, СМ, МЕ ?9826, СОМеЕ29ве25, МНЕ?", СОв28, Сов, С(-МОНА, або АО являє собою СМ, МЕ29К25. СОМ 25р26, де 25 і К26. кожен незалежно, являють собою Н, С 1залкіл, Сз вциклоалкіл, арил, Сі. лалкілфеніл (кожний із зазначених С..залкілу, Сз вциклоалкілу, арилу і Сі лалкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома МО», галогеном, С.і-алкілом і/або С. алкоксигрупою (кожний із зазначених останніх Сі, алкілу і/або
Сі. лалкоксигрупи необов'язково заміщений одним або декількома галогенами)), або 25 і 29 разом з атомом М, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, вибраних з М, О і 5, і зазначене кільце необов'язкове заміщене одним або декількома С..лалкілом, ОН, 50, МО», МН» і/або галогеном, В27 являє собою СОКЗО, СО»В1а, 802835, 22822 кожен незалежно, являють собою Н, С 1-валкіл, Сз вциклоалкіл, арил або С..алкілфеніл, і кожний т із зазначених С..валкілу, Сз.ациклоалкілу, арилу або С.і..алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома МО», галогеном, Сіалкілом, С.і.алкоксигрупою (кожний з останніх Сідалкілу і С.-4алкокси- необов'язково заміщений одним або декількома галогенами), ВЗ являє собою Н, С /.далкіл, Сз вциклоалкіл, С. .лалкокси-, Сз вциклоалкоксигрупу, арил, арилоксигрупу,
С. далкілфеніл, феніл(С.- 4)далкоксигрупу (кожний із зазначених С.іалкілу, Сзвциклоалкілу, С.-4алкокси-,
Сз.вциклоалкокси-, арилу, арилокси-, С.і.алкілфенілу, феніл (С. л)алкокси- необов'язково заміщений одним або декількома МО», галогеном, Сі. лалкілом С.і.лалкокси (і останні алкіл і алкокси необов'язково заміщені одним або декількома галогенами)), ва | АЬ, кожен незалежно, являють собою С /.далкіл, Сз.ациклоалкіл, арил або С. залкілфеніл, кожний з. с який необов'язково заміщений одним або декількома МО 5, галогеном, Сі.лалкілом або С. далкокси-, і кожний з останніх алкілу й алкокси- необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, і) Е являє собою Н, СОМ 233, сем, сов, сов, сОосНн(ВЗе)МНо, ВЗ, снНьСОовУна, снеЗвОоДвза, СНоОоСОоВУ, СНВЕЗОосСОов, сСосвЗ8-свЗ/МНо, СОСНВЗЯСНе З МН» або РО(ОВ8)», 232 ії ВЗ, кожен незалежно, являють собою Н, С зчоалкілалкеніл, Сзуциклоалкіл (необов'язково ікс, заміщений С. лалкілом), феніл (необов'язково заміщений (Х) й), Сі-оалкіл (необов'язково заміщений ї-
С. /циклоалкілом (необов'язково заміщеним С..лалкілом) або фенілом, необов'язково заміщеним (Х)у), або 32 ії КЗЗ разом з атомом М, до якого приєднані, можуть утворювати 5-8--ленний гетероцикл, що -- необов'язково включає додаткові гетероатоми, вибрані з М, О і 5, і зазначений гетероцикл необов'язково со заміщений С..лалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенами, В являє собою Н, С иклоалкіл (необов'язково заміщений одним або декількома С. алкілами), феніл - бо длЦ щ д д 1-4 , (необов'язково заміщений (Х) п, Сі.4алканоїлоксигрупою, МЕЗВ3З, СОМ уабо ОН) або С). валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, С. /циклоалкілом (необов'язково заміщеним одним або декількома С. .4 алкілами), або фенілом (необов'язково заміщеним (Х) й, Сі. лалканоїлоксигрупою, МЕ, « 30 СОМ або ОН)), ш с да являє собою Н, С. валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, С. 7циклоалкілом а (необов'язково заміщеним одним або декількома С 4.4 алкілами) або фенілом (необов'язково заміщеним (Х) у,
» С. далканоїлокси, МЕЗВ33, СОМ ВЗ (або ОН)), С. 7циклоалкіл (необов'язково заміщений одним або декількома С. 4 алкілами), феніл (необов'язково заміщений (Х) й, Сі. далканоїлокси, МЕ, СОМ або ОН) або природний амінокислотний замісник, і ВЗ являє собою С 47циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома С 4.4алкілом, фенілом (95) (необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)й, Сі.лалканоїлом, МНЕ, СОМ(В 2)» і/або ОН), С. валкілом - (необов'язково заміщеним С. 7циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С..алкілом або фенілом (необов'язково заміщеним одним або декількома (Х) й, Сі4 алканоїлом, МНК, СОМ(КЗ2)» і/або - ОН)), Сі лалкоксі(С. далкілом), феніл(С. л)алкілоксі(С.- л)алкілом, тетрагідропіранілом, тетрагідрофуранілом, Ф цинамілом або триметилсилілом, доза, Б, с, кожен незалежно, являють собою Н, С 7 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома С.-.алкілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х) 4 або С. валкілом дв (необов'язково заміщеним С /7циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С. далкілом або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)р), іФ) Зб Її КЗ, кожен незалежно, являють собою Н, С з-валкілалкеніл, С. 7циклоалкіл, феніл, необов'язково ко заміщений одним або декількома (Х), або С.валкілом (необов'язково заміщеним С )/.7циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С..4алкілом або фенілом, необов'язково заміщеним одним або бо декількома (Х)р), 238 являє собою С 4 7циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома С 4.4алкілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х) п або С.івалкілом (необов'язково заміщеним
С. /циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С .3алкілом або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х),), 65 В2, узятий окремо, являє собою Н або галоген; або в'ї Кк, приєднані до сусідніх атомів вуглецю, можуть разом з атомами вуглецю, до яких приєднані,
представляти нега; Не являє собою гетероциклічну групу, що містить до 4 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, що може включати до З кілець (| переважно являє собою бензо-конденсоване 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце), і зазначена група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з ОН, -0, галогену, Сі. далкілу, С. лгалогеналкілу, С..4алкокси- і Сі лагалогеналкоксигрупи, зазначені С..лалкіл, С..лгалогеналкіл, С. .алкокси- і Сі лгалогеналкоксигрупа можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома С»звциклоалкілом, арил(С--в)алкілом, і арильна група є необов'язково заміщеною одним або декількома сгалогеном, С.алкілом, С..галогеналкілом, С.ідалкокси- («і 70 С. .лдгалогеналкоксигрупою; і останні С..далкіл, С. лдгалогеналкіл, С. далкокси- і С. лгалогеналкоксигрупа можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома МЕ 23827, Ме?38 (03477, МАЗС (О)т", і якщо в кільці присутній атом 5, він може бути представлений як частина групи -5-, 5(0)- або -5(05)-, і 238, кожний окремо, незалежно являють собою Н, С. далкіл або С. лдгалогеналкіл; або К2З ії 124 разом з атомом М, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-б6--ленне гетероциклічне т кільце, що необов'язково включає один або декілька додаткових гетероатомів, вибраних з М, О або 5, |і зазначене гетероциклічне кільце є необов'язково заміщеним одним або декількома галогеном, С 4.4алкілом,
С. лгалогеналкілом, С..лалкокси- і/або С. .галогеналкоксигрупами; ВЗ являє собою Н, СМ, галоген, С у валкоксигрупу, Сі валкоксикарбоніл, Со валканоїл, Со валканоїлоксигрупу, Сз-вциклоалкіл, Сз.вциклоалкілокси, С..оциклоалканоїл, арил, арилокси, гетероарил, насичений гетероцикл, МеВ, СОМ гВЗ, МУ?МуМ, С. валкіл, Со «оалкеніл, Со «оалкініл (кожна з зазначених алкільної, алкенільної і алкінільної груп є необов'язково заміщеною одним або декількома СМ, галогеном, ОН, С 4 валкоксигрупою, Сі валкоксикарбонілом, Со валкілоксикарбонілоксигрупою, Сі валканоїлом, Сі валканоїлоксигрупою,
Сз.вциклоалкілом, Сз.вциклоалкілоксигрупою, С)» циклоалканоїлом, арилом, арилоксигрупою, гетероарилом, су насиченим гетероциклом, МЕ"2В"З, СОМ 2 З і/або МУМ/У 7), о В" являє собою С. .4ралкіл, Сз одалкеніл або Сз зралкініл, і кожна з цих груп приєднана до атома М через зр? - вуглець і заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з наступних груп:
С. валкоксигрупа Ізаміщена однією або декількома групами, вибраними з ОН, МЕ??в?9, сСОоМА?е2, галогену, С. валкоксигрупи, С»одалкінілу, Содалкенілу, гетероарилу", арилу"7, СОСНоСМ, С(гетероарилу ), і-й 3о СО(арилу У, СО(гетероарилу 7), СОоСсН.(арилу У), СОСсН(гетероарилу 7), СОоСНо(арилу"), їхш СО, СН (гетероарилу"), 5(О)(Сі-валкілу), З (О)М(арилу"), 5(О)(гетероарилу"), ЗОМ? , циклоалкільної - групи, яка являє собою Сз «окарбоциклічну систему з одним або двома кільцями і циклоалкілу |, 5(О)иСі валкіл |необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з ОН, МА 2826, о СОМ? ?б, галогену, С. валкоксигрупи, Со далкінілу, С»одалкенілу, сгетероарилу", арилу!, СОСНоСМ, ї- СО(гетероарилу ), СО(арилу"), СОз(гетероарилу"), СОСНо(арилу), СОСН.(гетероарилу"), СОоСНо(арилу ), СООСН.(гетероарилу У), 5(О) (С: валкілу), З (О)д(арилу У), 8(О)4(гетероарилу У), 5025МА29в25 | циклоалкілу 1, арил?, « дю СОоСН.(гетероарил 7), -о с СОоСНа(арил У), . циклоалкіл ", "» циклоалкільна група, яка являє собою Сз.окарбоциклічну систему з одним або двома кільцями, СО(гетероарил"), СО(арил/), ш- ОСсОарил 7), оо ОСсО(гетероарил У), з ОСО(С. в алкіл), ОоСсОосНносМ, -0070 СО(гетероарил 7), Ф СОд(арил), СОСН (гетероарил 7), 5(О)впарил", 55 5 (О)пСНоарил!, о 5 (О)п(гетероарил 7), 5 (О)1СНо(гетероарил 7), о МНЗО сарил', МНЗО «(гетероарил 7), МНЗО»оСНау(гетероарил ), МНВЗО»оСНа(арил 7) МНСОарил", МНСОМНарил , 65 МНСОГгетероарил", МНОСОМНгетероарил",
МНСО (арил ), МНСО з(гетероарил 7), арил?окси, 9 гетероарил 'окси,
С. валкоксикарбоніл, заміщений С. валкілом, арилом, Сі валкоксигрупою, СНо(арилом У), С. дгалогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МЕ29р26, Со валканоїл, заміщений Сі валкілом, арилом, С. валкоксигрупою, СНо(арилом'"), С. галогеналкілом, 7/0 галогеном, ОН, СМ або Ме25р26, Со валканоїлокси-, заміщений Сі валкілом, арилом, С. валкоксигрупою, СНо(арилом'"), С. 4галогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МЕ29р26, циклоалкіл окси, СОциклоалкіл ", 19 гетероцикл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С;..валкілу (заміщеного ОН), СОМ? СНоСОМе?ев?6, МА?5В?, МНнСОМА?в?9, сСО(С. валкілу), 502МЕ?6, 50. (С. валкілу), СОС, валкілу), СН»СО(Су валкілу), ОСНЬСОХ(Су валкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил(СН») оксигрупи, арил(СН»)-, СМ і Сз 7циклоалкілу, гетероциклілоксигрупа, заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з С;.валкілу (заміщеного ОН), СОМ??? сНоСОМе??в?9, МАВ, МНСОМА??6, СО(С. валкілу), 502МВ?6, 5О(Сі валкілу),
СОС. валкілу), СН»СО»(С. 6 алкілу), ОСНЬСО»(С. валкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил(СН») оксигрупи, арил(СН»)-, СМ і Сз 7циклоалкілу, де арил' являє собою феніл, необов'язково конденсований з С 5 7карбоциклічним кільцем, і зазначена група СМ є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з С 4 валкілу (необов'язково о заміщеного ОН, СМ або галогеном), Сі. вгалогеналкоксигрупи, ОН, 50, МУ, галогену, С. валкоксигрупи, СОМ? СсНоСОМе?ев?6, МАВ? МНСОоМе?в?б, сСОо(Сі валкілу), СО-арилу, СО-гетероарилу,
5О.МееВ?б, Б(О)(Сівалкілу), З (О)Марилу), Б(О)п(гетероарилу), СОх(Сівалкілу), СОз(арилу), с зо СО (гетероарилу), Сон, (СнНо)ї.АСО»-(С.. валкілу), (СНО) АСОН, (СНо) аСОз(арилу), (СН). АСО»-(гетероарилу), О(СНо); СОС. валкілу), О(СНо) СОН, О(СНо)аСОо-(арилу), ї- О(СНо)х.АСОз(гетероарилу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил(СНо)оксигрупи, арил(СНо), СМ, «- О(СН.) АСОМ 26 Її Са 7циклоалкілу, арил? являє собою феніл, необов'язково конденсований з С 5 7карбоциклічним кільцем, зазначена група є о необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з С 46алкілу (заміщеного ОН), їх СОМ? СсНоСОМе?ев?6, МАВ? МНСОоМе?в?б, сСОо(Сі валкілу), СО-арилу, СО-гетероарилу, ЗОМ ев?б, 8(О)(Сі-валкілу), З (О)Марилу), 8(О)п(гетероарилу), СО»х(Сівалкілу), /СОз(арилу), СО (гетероарилу), СОН, (СН2)1-4СО(С..валкілу), (СН2)1-4СО2Н, (СН»)ї4СОз(арилу), (СН2)ї-4СОз(гетероарилу), « дю О(СНо).АСО(С. валкілу), О(СНо);АСОН, О(СНо); аСОз(арилу), О(СНо);2СО»-(гетероарилу), арилу, - с гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СНо)оксигрупи, арил(СНо), СМ, О(СН.)ї СОМ 225 і Су /7циклоалкілу, Й гетероарил'" являє собою гетероарил, необов'язково конденсований з С» /карбоциклічним кільцем, зазначена и?» група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з С. валкілу (необов'язково заміщеного ОН, СМ або галогеном), Сі. вгалогеналкоксигрупи, ОН, 50, МУ, галогену, С. валкоксигрупи, СОМ? ?5, СНоСОМ2в26, МА? МНСОМА?В?6, СОС. валкілу), СО-арилу, СО-гетероарилу, 502М822826, -і З(О)(Сі валкілу), З(О)й(арилу), З(О)д(гетероарилу), СО5(С. валкілу), СОзо(арилу), СОдз(гетероарилу), СОН, с (СН2)а2СО2-(С валкілу), (СН2)-4СОН, (СН»); д(арилу),. (СН2)1-4СО»-(гетероарилу), О(СН2)1 або. валкілу), О(СНо).АСОЬН, О(СН2)яаСО»-(арилу), О(СН»)4.4СО» (гетероарилу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил - (СНо) оксигрупи, арил(СНо), СМ, О(СН»)ї 4-СОМА 926 | Са 7циклоалкілу, -І 50 циклоалкіл' являє собою С злокарбоциклічну систему з одним або трьома кільцями, що заміщена
Ф С. валкілом, арилом, Сі. валкоксигрупою, СНа(арилом ), С. дгалогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МА?»В 26, за умови, що відсутні М-К-групи, в яких гетероатом з'єднаний з іншим гетероатомом С через один гр -вуглець В"? ї ВЗ, кожен незалежно, являють собою Н або С. далкіл, або "2 і ВЗ разом з атомом М, до якого приєднані, можуть утворювати 4-7-ч-ленний гетероцикл, що о необов'язково включає додаткову гетерогрупу, вибрану з МЕ 79, ОО і/або 5, і зазначений гетероцикл іме) необов'язково заміщений одним або декількома С..4алкілами, В? і ВЗ, коли розглядаються окремо, кожен незалежно, являють собою Н, С..валкіл, 6о В ї Е8 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз дциклоалкільне кільце, 25, 87, в ії ВО, коли розглядаються окремо, являють собою Н, 25 5 або К" разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати С з вциклоалкільне кільце, Х являє собою галоген, С. .лалкіл, Сі. 4алкоксигрупу, С..лгалогеналкіл або С. лгалогеналкоксигрупу, 65 т дорівнює 1 або 2;
п дорівнює 0, 1 або 2; а дорівнює 0 або 1; термін "природний амінокислотний замісникозначає є -замісник, що зустрічається в кожній з наступних 2 природних амінокислот: гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, триптофан, тирозин, гістидин, серин, треонін, метіонін, цистеїн, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, аспарагін, глютамін, лізин, аргінін або пролін; термін "гетероарил" означає ароматичне кільце, що містить до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, і, якщо атом 5 є присутнім у кільці, він може бути представлений як частина груп -5-, 5(0)- або -5(0)2-, 710 зазначена група може з'єднуватися з залишком сполуки через будь-який(і) доступний(і) атом(и); термін "гетероцикл" означає групу з 1, 2 або 3 кілець, що містить до 4 кільцевих гетероатомів, вибраних з М, О і 5, Ї до 18 кільцевих атомів вуглецю; термін "арил", що входить у визначення "арилокси" і т.д., означає групу, що включає фенільне кільце, може містити додаткове карбоциклічне кільце, конденсоване з зазначеним фенільним кільцем, і може з'єднуватися з 19 залишком сполуки через будь-який) доступний) атом(и) (прикладами таких груп є нафтил, інданіл і т.д.); "алкільна", "алкенільна" і "алкінільна" групи можуть бути лінійними або, якщо кількість атомів вуглецю дозволяє, розгалуженими групами; "циклоалкільні" групи можуть бути поліциклічними, якщо кількість атомів вуглецю дозволяє; або її фармацевтично прийнятна сіль; за умови, що один або декілька замісників групи 7 включає щонайменше одну групу, яка не є ні однією із наступних груп: (ї) Со валкокси (заміщений єдиним замісником, який являє собою незаміщену арильну групу); (ї) арил?окси, арил?, гетероарилокси, гетероцикл (кожний з яких заміщений одним або декількома сч Ззамісниками, які являють собою МНСОМЕ 25226, де К?5 в?бнезалежно являють собою Н або С ..залкіл, або К29 та 26, разом з М-атомом, до якого вони приєднані, являють собою 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце); о (її) СО(гетероцикл"), СОСНа(гетероарил "), 5(О)(гетероарил"), 5(О)иСНо(гетероарил"), (в кожному з яких гетероарил! являє собою 4-7--ленне гетероциклічне кільце, яке містить М-атом (за допомогою якого приєднана гетероарильна" група), і яке необов'язково містить ще сгетерогрупу, вибрану з МН, М(С 4 валкілу), і-й МН(Су ,циклоалкілу), О або 5, де гетероцикл необов'язково заміщений однією або декількома С /.далкільними рч- групами); - (ім) гетероарил'окси, де гетероарил! незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, які являють собою С. валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, які являють собою СМ (зе) з5 Шабо галоген, С. далкокси, Сі лгалогеналкокси, ОН,-О, МУ2МУ! або МНСОМЕ В 2б(де 25 та 826 незалежно їм являють собою Н або С 4.залкіл або В2та 26, разом з М-атомом, до якого вони приєднані, являють собою 4-7--ленне гетероциклічне кільце); (м) МН(О»(арил"), МНнСО(арил"), МНнСОз(арил ) (в кожному з яких арил'" незаміщений або заміщений одним « або декількома замісниками, які являють собою С..далкіл, С.і.лгалогеналкіл і/або галоген); (м) МН(О)оСНа(арил), в якому арил є незаміщеним; т с (мі) МНСО(гетероарил"), МНСО» , МНО(О)(гетероарил"), МНЯ(О)СН.о(гетероарил"), (в кожному з яких "» гетероарил незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, які являють собою С /4валкіл, " Сі вгалогеналкіл, С. валкокси, Сз 6циклоалкіл, С. вгалогеналкокси, -О, ОН, галоген, З(арил), (С. валкіл), СОМ 25в2бі/або М25 в2б (в обох останніх групах групи БО5та 26, кожна незалежно, являють собою Н, -І 15 С, залкіл, арил, С..далкілфеніл (де кожна з груп С. залкіл, арил, Сі.4алкілфеніл незалежно заміщена одним або декількома замісниками, які являють собою МО 5, галоген, С.-.алкіл і С.-.алкокси), або В2ота 26, разом з о М-атомом, до якого вони приєднані, являють собою 4-б--ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково - заміщене одним або декількома С. лалкілом, ОН, 50, МО», МН» і/або галогеном).
2. Сполука за п. 1, де кільце "Аг" являє собою феніл або піридил.
це. 3. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де К 1, узятий окремо, являє собою ОН, СМ, галоген, МО »5, Фо МН, МУРУ Хабо Не".
4. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де в, узятий окремо, являє собою Н.
5. Сполука за п. 1 або 2, де БК" і К? разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 22 необов'язково конденсоване 5-7-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене Со 4, або ГФ) С) дгалогеналкілом.
6. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де Х являє собою СІ.
о 7. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де п дорівнює 0 і 4 дорівнює 0.
8. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де К З являє собою Н, СМ або С 1-валкіл. (необов'язково 60 заміщений одним або декількома галогеном, Он, С. валкоксигрупою, С. валкоксикарбонілом, Со валканоїлом, Со валканоїлоксигрупою, Со валкілоксикарбонілоксигрупою, МЕ" З, СОМ В З і/або МУМ/М 7),
9. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де В являє собою Сі лралкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з наступних груп: 65 С. валкоксигрупа Ізаміщена однією або декількома групами, вибраними з ОН, МЕ??в?9, сСОоМА?е2, галогену, Сі валкоксигрупи, Соалкінілу, Содалкенілу, гетероарилу!, арилу"7, СОСНОСМ, СО(гетероарилу ), -БО0-
СОарилу У), СО(гетероарилу 7), СОоСсН.(арилу У), СОСсН(гетероарилу 7), СОоСНа(арилу У), СО, СН (гетероарилу "), (0) (С -валкілу), З(О)к(арилу"), (0) (гетероарилу "), 3029876 ї циклоалкілу |, 5(О)нСі валкіл |(необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з ОН, МЕ 2825, 2 сСОМА?5В?б галогену, Сі валкоксигрупи, Солалкінілу, Солалкенілу, гетероарилу!", арилу?, СОСНЬ»СМ, СО(гетероарилу ), СО(арилу"), СОз(гетероарилу"), СОСНо(арилу), СОСН.(гетероарилу"), СОоСНо(арилу ), СООСН.(гетероарилу У), 5(О)4(С: валкілу), З(О)(арилу У), 5(О)(гетероарилу 7), 802МЕ 29226 і циклоалкілу |, арил, 70 СОоСН.(гетероарил 7), СОоСНа(арил У), циклоалкіл , СО(гетероарил"), СОарил"), т ОСсОарил 7), Осо (гетероарил!), ОСО(С. валкіл), ОоСсОосНносМ, 20 СО(гетероарил 7), СОд(арил"), СОСН д(гетероарил 7), З5(О) парил", 8 (О)пСНоарил", с 29 5 (О)дк(гетероарил 7), о (О)иСНа(гетероарил 7), МНЗО сарил', МНЗО «(гетероарил 7), «со зо МНЗО»оСНУ(гетероарил 7), МНЗОоСНУ(арил") ге МНСОарил", - МНСОоМНарил ", с МНСОгетероарил!, МНОСОоМНгетероарил!, ге МНСО з(арил!), МНСО з(гетероарил 7), арил?окси, « гетероарил 'окси, -
с С. валкоксикарбоніл, заміщений С. валкілом, арилом, Сі валкоксигрупою, СНо(арилом У), С. дгалогеналкілом, "з галогеном, ОН, СМ або МА2?р26, " Со валканоїл, заміщений С. валкілом, арилом, Сів алкоксигрупою, СНа(арилом'"), С. галогеналкілом, дв Гапогеном, ОН, СМ або МЕ29р26, - Со валканоїлокси-, заміщений Сі валкілом, арилом, Сі валкоксигрупою, СНо(арилом'), Сі 4дгалогеналкілом, галогеном, ОН, СМ або МЕ29р26, Мамі циклоалкіл оксигрупа, - СОциклоалкіл ", - 20 гетероцикл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С;..валкілу (заміщеного ОН), СОМ? СсНоСОМе?бв?б МеВ? МНСОоМе?бв?б, сОо(С. валкілу), 50оМВВ?9, 8О(Сі валкілу),
м. СОС, далкілу), СНСО(С. валкілу), ОоСНЬСОдС. валкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил(СНо)оксигрупи, арил(СН»о), СМ і Сз /7циклоалкілу, гетероциклілоксигрупа, заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з С;.валкілу (заміщеного ОН), СОМ? снНоСОоМе?в29, МеВ? МНСОоМА??б сОо(Су валкілу), 802МВ8?6, 8О(Сі валкілу), ГФ) СОС. валкілу), СНСО(С. валкілу), ОоСНЬСОдС. валкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, ГІ арил(СНо)оксигрупи, арил(СН»), СМ і Сз /7циклоалкілу.
10. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де В", 25, 27, 28, ВЗ ї КУ, кожний окремо, являють собою Н. во
11. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де кільце "Аг" являє собою групу формули б5 хе в!
12. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де К З являє собою Н, СН з, СоНв, ізо-Сз3НУ, н-СзН, або
СН.ОСсН».
13. Сполука за будь-яким попереднім пунктом крім п. 5, де В являє собою ОН, СМ, І, СІ, МН 2, МО», гетероарил, необов'язково конденсований з бензольним кільцем, МНЗО-У", МНСОУ" або МНСО»У
14. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де К7 являє собою С. «ралкіл, заміщений циклоалкілом.
15, Сполука за будь-яким попереднім пунктом крім пп. 3, 4 і 13, де ВК і 22 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-ч-ленну гетероарильную групу, необов'язково заміщену С 4далкілом або С) дгалогеналкілом.
16. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де ВЗ являє собою СН» або СоНь.
17. Сполука за будь-яким попереднім пунктом крім пп. 5 і 15, де 27, узятий окремо, являє собою ОН, СМ, І,
Сі. МН», МО», 1,2,З-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, імідазол-2-іл, піридин-2-іл, тієн-2-іл, імідазол-4-іл, бензімідазол-2-іл, МНЗОС. валкіл), МНЗО(С. валкіл, заміщений метоксигрупою, СОМ», Он, СОС» валкілом), фталімідогрупою, МН» або галогеном), МНЗООМН», МНЗОЗМНІ(С 4.валкіл), МНЗО»М(С. валкіл)», сч МНЗО»Неца, МНОСО(С. валкіл) або МНСО5(С. валкіл).
18. Сполука за п. 17, де К' являє собою ОН, МНБО оСНаз, МНЗО»СоНь, МНЗО» (п-СзНУ), МНЗО(І-СаН), і) МНЗО Д(п-СаН7), /МНЗООМНІ(ізо-СзН7), / МНнЗОх(М-метилімідазол-4-іл), МНЗОЗ(СНоОгОСНІ, МНЗОхХСН2ОН, 1,2,4-триазоліл або імідазол-2-іл.
19. Сполука за п. 18, де В являє собою ОН, МНЗО»СН», МНБЗО»СЬН» або імідазол-2-іл. (се)
20. Сполука за п. 15, де В! і К2 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють імідазольну їч- групу, необов'язково 2-заміщену СЕз.
21. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де К7 являє собою С» далкіл, заміщений циклоалкілом. --
22. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де ЕК" являє собою пропіл, заміщений циклоалкілом 7. со
23. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де КЕ" являє собою пропіл, заміщений С з 4окарбоциклічною системою з одним або двома кільцями, що заміщена ОН. -
24. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де ЕК? являє собою пропіл, що заміщений циклогексилом, заміщеним ОН.
25. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, де ЕК" являє собою (1-гідроксициклогексил)проп-3-іл. «
26. Сполука за п. 1, що має наступну стереохімічну структуру: з г» в! Со щ т ЕЙ. и (95) 9 в а вв яю В Течою В Ф Кк
27. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає наступні сполуки: ІМ-(3-7б-етил-3-(2-(2-гідроксіетоксі)етил/|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, ІМ-ІЗ-(3-2-(2-(диметиламіно)етоксі|етил)-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-ил)фенілметансульфонамід, 2-(2-(6-етил-6-73-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-3-ил)етоксЦацетамід, Ф, ІМ-(3-7б-етил-3-(2-(2-піридинілметоксі)етил)|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід, ко ІМ-(3-7б-етил-3-(2-(2,2,2-трифторетоксі)етил/|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл)метансульфонамід, ІМ-(3-7б-етил-3-(2-(2-пропілоксі)етил)-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід, во ІМ-(3-73-(2-(алілоксі)етил|-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід, ІМ-(3-7б-етил-3-(2-(2-метоксіетоксі)етил/|-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, ІМ-(3-13-(2-(циклогексилметоксі)етилі|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід, ІМ-ІЗ3-(3-2-(4-хлорбензил)оксЦетил)-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл|метансульфонамід, ІМ-ІЗ-(б-етил-3-12-((4-метоксибензил)оксі|етил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-6-ил)феніл|метансульфонамід, 65 2-(2-(6-етил-6-73-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-3-ил)етокси|бензиламід, 2-(А4-(2-(б-етил-6-13-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіциклої/3.1.0)гекс-З-ил)етокси|феніл)ацетамід,
ІМ-(3-13-(2-(4-амінофеноксі)етил/|-6б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, М-3-І3-(2-44-Камінокарбоніл)аміно|феноксі)етил)-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)феніл)метансульфонам ІД, ІМ-(3-13-(3-(4-ацетилфеніл)пропіл)|-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл)метансульфонамід, 4-(2-(б-етил-6-73-(метилсульфоніл)аміно)феніл)-3-азабіцикло!/3.1.0)гекс-З-илетокси|бензолсульфонамід, ІМ-ІЗ-(б-етил-3-12-І4-(метилсульфоніл)феноксЦетил)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл|метансульфонамід, метил 4-(2-(б-етил-6-(3-Кметилсульфоніл)аміно)феніл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил)етокси|бензоат, етил. 32-(2-(6-етил-6--3-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил)етокси|феніл)ацетат, 70 метил 44-(2-(б-етил-6--3-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил)етокси|феноксі)ацетат, М- І3-(б-етил-3-2-І4-(гідроксиметил)феноксі|етил)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл|метансулфонамід, М-(3-73-(2-(1,1"-біфеніл)-4-ілоксі)етил)|-б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, ІМ-І3-(3-72-(4-(4,5-дигідро-1,3-оксазол-2-іл)уфеноксіЦетил)-б-етил-3-азабіцикло!/3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метанс ульфонамід, ІМ-(3-7б-етил-3-(2-(4-феноксифеноксі)етилі|-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід, ІМ-(3-13-(2-(бензилокси)бензил|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, ІМ-(3-13-(2-(4-бензилфеноксі)етилІ|-б-етил-3-азабіциклоїЇ3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід, ІМ-3-І3-(4-ціанобензил)-6б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, ІМ-(3-13-(2-(4-циклопропілфеноксі)етилі|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід, феніл 3-(б-етил-6--3-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіциклої/3.1.0Ігекс-3З-ил)пропаноат, бензил 4-(б-етил-6-43-((метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-3-ил)бутаноат, ІМ-(3-(б-етил-3-(3-оксо-3-фенілпропіл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід, М-(3-73-(3-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-3-оксопропіл|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфо намід, сч 2-(б-етил-13-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-З-ил)етилбензоат, 2-(б-етил-6-13-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіцикло|3.1.О)гекс-З-ил)етилціаноацетат, і) 2-(б-етил-6-13-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіцикло!|3.1.О|гекс-З-ил)іетил-1,5-диметил-3-оксо-2-феніл- 2,3-дигідро-1Н-піразол-4-карбоксилат, ІМ-(3-73-(4-трет-бутилциклогексил)метил|/|-6б-етил-3-азабіцикло/|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, Ге зо ІМ-(3-їб-етил-3-((4-метоксициклогексил)метил|)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)феніл)уметилметансульфонамід, М-(3-3-(2-бензилциклогексил)метилі|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід, - ІМ-(3-(б-етил-3-(октагідро-1Н-інден-2-ілметил)-3-азабіцикло|3.1.О|гекс-б-илІфеніл)уметансульфонамід, «- ІМ-(3-їб-етил-3-((2-фенілциклопропіл)метил/і-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід, ІМ-(3-7б-етил-3-(2-(фенілсульфоніл)етил)|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід, ме) ІМ-(3-7б-етил-3-(2-(етилсульфоніл)етилі|-3-азабіцикло/|3.1.0|гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід, ї- ІМ-(3-13-(2-(бензилсульфоніл)етилі|-б-етил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід, ІМ-(2-(б-етил-6-13-((метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-З-иліетил)бензолсульфонамід, ІМ-ІЗ-(б-етил-3-12-((метилсульфоніл)аміно|етил)-3-азабіцикло!/|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, ІМ-(2-(б-етил-6-13-((метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіцикло!|3.1.0|гекс-б-ил)етил|ацетамід, « ІМ-(2-(б-етил-6-13-((метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіцикло!|3.1.О|гекс-З-ил)етил|бензамід, з с ІМ-(2-(б-етил-6-13-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіциклої|3.1.0)гекс-3-ил)етиліізонікотинамід,
. І-ІЗ-(3-2-(анілінокарбоніл)аміно|етил)-б-етил-3-азабіцикло!|3.1.0)гекс-б6-ил)феніл)метансульфонамід, и?» етил. 2-(6б-етил-6--3-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-3-ил)етилкарбамат, ІМ-(3-7б-етил-3-(2-(фенілсульфоніл)етил)|-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б6-илуфеніл)метансульфонамід, ІМ-(3-їб-етил-3-(2-(2-піридинсульфаніл)етилі|-3-азабіцикло/|3.1.0|гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід, -І ІМ-(3-13-(3-(4-ацетилфеніл)пропіл)|-б-етил-3-азабіцикло|3.1,0)гекс-б6-ил)феніл)метансульфонамід, ІМ-(3-13-(2-(бензилокси)бензил|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, о ІМ-3-І3-(4-ціанобензил)-6б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил)феніл)метансульфонамід, - ІМ-(3-13-(2-(4-циклопропілфеноксі)етилі|-б-етил-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-илІіфеніл)метансульфонамід, ІМ-(3-їб-етил-3-((2-фенілциклопропіл)метил/і-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-илуфеніл)метансульфонамід, ш- і їх солі. Ф
28. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 для застосування в медицині.
29. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 для застосування як лікарський засіб для лікування опіатпровідного захворювання або стану.
30. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 як активний інгредієнт при одержанні лікарського засобу для лікування захворювання або стану, опосередкованого опіатними рецепторами. Ф)
31. Фармацевтична або ветеринарна композиція, що містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з ка попередніх пунктів, і фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій.
32. Спосіб лікування стану, опосередкованого опіатним рецептором або рецепторами, який включає бо введення терапевтично активної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-26.
33. Спосіб одержання сполуки за п. 1, що включає (а) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і 2! являє собою МУ"М/У", взаємодію сполуки формули ЇЇ б5
І! Тем МнУ: (Ха м 70 до до в в в, Кк іх МК Ве , із сполукою формули ЇЇ МИ, де 7" являє собою придатну групу, що видаляється, таку як галоген або У 15050-; (Б) для сполук формули І, у яких д дорівнює 0 і 25 і В" являють собою Н, відновлення сполуки формули ІМ 2 ІМ В з (Оп й с у о я 5 Кк (Се) 8 то їх м Кк хе; м - со з використанням придатного відновника; (с) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і ВЗ і 2"? являють собою Н, відновлення сполуки формули М - М в . « п зо (п т с и у и? с/х Кк Кк є - В 7 со о ій Кк Кк - з використанням придатного відновника; - | . 1 . 2 . . у". . . (а) для сполук формули І, у яких д дорівнює 0, а К "і К- приєднані до сусідніх атомів вуглецю і разом з 42) атомами вуглецю, до яких приєднані, утворюють Нег'а, де Нега являє собою імідазольний фрагмент, взаємодію відповідної сполуки формули МІ Ф) іме) 60 б5 -Б4-
МІ Мн, Ода Ме, З Кк 8 6 70 Кк Іі в в В, Кк М в і« Кк з сполукою формули МІЇ ЕХУСОН, МІ де КУ являє собою Н або будь-які необов'язкові замісники на Неї 72 (які визначені вище), переважно Н,
С. далкіл або С. лгалогеналкіл; (е) коли 4 дорівнює 0, взаємодію сполуки формули МІ Я МІ В 1 ра п й см з (8) е 8 5 зо В А Ф ве в зе 10 К М Кк -- Н со з сполукою формули ІХ, ї- вах де Г 9 являє собою групу, що видаляється; (0) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і Б 9, Кк", ВК? ії К"9 являють собою Н, відновлення сполуки « формули Х в х ші с п з» в? " (Х)п в -І (95) ві до - -0070 ос осто Ф т придатним відновником; (9) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і ВЕ ! являє собою ОН, взаємодію сполуки формули ІЇ, де м 2 являє собою Н, як визначено вище, із фторборною кислотою і ізоамілнітритом; (Ф) (М) для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 0 і Б " являє собою СІ, взаємодію сполуки формули ІЇ, де М 2 ГІ являє собою Н, як визначено вище, з нітритом натрію в присутності розведеної кислоти з наступною взаємодією з хлоридом міді (І) у присутності концентрованої кислоти; во () для сполук формули І, у яких 4 дорівнює 1, взаємодію сполуки формули І, де д дорівнює 0, із придатним окислювачем, таким як водний пероксид водню; () для сполук формули І, де 4 дорівнює 0, відновлення відповідної сполуки формули ХХХІ б5
; ХХХІ бод й во ко в ке в ой -»-да де К"2СН» приймає ті ж значення, що і К7, описаний вище; (К) для сполук формули (І), де 4 дорівнює 0, реакцію відновлювального амінування аміну формули МІЇ, представленої вище, з альдегідом формули 27а-СНО, де весно приймає ті ж значення, що і 7, описаний вище, і де бажане або необхідне перетворення одержаної сполуки формули І у фармацевтично прийнятну сіль або навпаки.
34. Сполука формули ІІ: ЇЇ в см о МН: (п є ге! їч- 5 В в - ве В со з ак: ре ч- де К2-В7О. У2, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль.
35. Сполука формули ІМ: « , М в: ші - з . оба й З Кк -І - ві 10 - Кк М Ге; Ф чі де В!-2?, 8-89, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль.
36. Сполука формули У: Ф) іме) бо б5 -58в-
ве Щ Ге с/х я в т, І ож Шу В 15 де К!-К8, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль.
37. Сполука формули МІ: ; МІ Мн, 20 (оп МН, З Кк се 25 в в о кі в 10 ді іх: М Із 4 т (Се) 30 де В-ВО, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль. -
38. Сполука формули Х: «- в Ше Ге) 35 їз - (Хр й їх « 70 в? в не с . но о ій о 45 - де В!-В7, ВУ, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль. 2)
39. Сполука формули ХІ: 2 ; ХІ - Кк - 50 ще Ф (п 2 до 55 о в /х в юю ке доти зо во ре хі де К2-КЗ, 28-70. Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль. 65
40. Сполука формули ХІЇ!:
; ХІІ Я в? о Ск МН, в 5 70 т /х Кк в? єм у ре ХП де К2-К8, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль.
41. Сполука формули ХХІ: 2 ; ХХІ Кк З в У Ск
. (8) 5 до /х в 8 КЕ 10, (Се) К ше; їй їч- «- ХХІ со З ! ! . м- де І" являє собою групу, яка може піддаватися перетворенням функціональних груп за допомогою звичайних методів заміщення або перетворення функціональних груп, і В 2-9, 28-20, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль.
42. Сполука формули ХХІЇ: « 20 ве ; ХХІ! -о с . » ІЗ 7 8 з - В ій /х 8 5 -ї Кк Кк Е? - 50 ОМ б де ХХП (Ф; де ІЗ є таким, як вказано вище, і де 22-88, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль. ГІ 43. Сполука формули ХХІ: бо б5 в: ; ХХІ Х І (Оп ро ве /х в'
в. в Мо ре ХХІ де В2, 87, В?, 28-89, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль.
44. Сполука формули ХХІМ: в: ; ХХІМ ! Ге се М, о Кк з М ШИ я о їч- ХХІМ де К2-К8, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль. -
45. Сполука формули ХХІХа со ; ХХІХ. а - Е в! - с "М в ч М и » в: в 395 ом Ме; - і ри (95) - хХхІха - де К!-К5, 28, Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль. Ф
46. Сполука формули ХХХ:
(Ф. ко бо б5 -5О-
, ХХХ в? о) що ко ; 3 Кк 5 в /х в 9 й в, до тМм Тк Р ХХХ де К2-В70. Х та п є такими, як вказано в п.1, або її сіль.
47. Сполука формули ХХХІ: ; ХХХІ р 1 Є с (Хі С 5) 3 Кк (Се) 5 Ге /х К ї- 9 В в й Ж о да ож хі щі ХХХІ « де ВЛ2СН» приймає ті ж значення, що і К"7, як вказано в п.1, та Б/!-К3, КЗ-К ОО, Х та п є такими, як вказано в о)
с п.1, або її сіль. ;» " Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І (95) - - 50 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015562.2A GB0015562D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Heterocycles |
| PCT/IB2001/001035 WO2001098267A1 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-07 | 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73176C2 true UA73176C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=9894368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210406A UA73176C2 (en) | 2000-06-23 | 2001-07-06 | 3-azabicyclo(3.1.0)hexan derivatives having affinity to opioid receptor |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1292574A1 (uk) |
| JP (1) | JP2004512263A (uk) |
| KR (1) | KR20040002386A (uk) |
| CN (1) | CN1639121A (uk) |
| AP (1) | AP2002002698A0 (uk) |
| AR (1) | AR028969A1 (uk) |
| AU (1) | AU781837B2 (uk) |
| BG (1) | BG107329A (uk) |
| BR (1) | BR0111867A (uk) |
| CA (1) | CA2412188A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20023967A3 (uk) |
| DO (1) | DOP2001000187A (uk) |
| DZ (1) | DZ3368A1 (uk) |
| EA (1) | EA005117B1 (uk) |
| GB (1) | GB0015562D0 (uk) |
| HR (1) | HRP20020998A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0301228A3 (uk) |
| IL (1) | IL153427A0 (uk) |
| IS (1) | IS6637A (uk) |
| MA (1) | MA26915A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA02012878A (uk) |
| NO (1) | NO20026168L (uk) |
| NZ (1) | NZ523141A (uk) |
| OA (1) | OA12293A (uk) |
| PA (1) | PA8519401A1 (uk) |
| PE (1) | PE20020253A1 (uk) |
| PL (1) | PL365956A1 (uk) |
| SK (1) | SK17172002A3 (uk) |
| TN (1) | TNSN01094A1 (uk) |
| UA (1) | UA73176C2 (uk) |
| UY (1) | UY26787A1 (uk) |
| WO (1) | WO2001098267A1 (uk) |
| YU (1) | YU91802A (uk) |
| ZA (1) | ZA200210278B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0213464A (pt) | 2001-10-22 | 2004-11-09 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano como antagonistas receptores de opióide |
| EP2074997A1 (en) * | 2002-05-17 | 2009-07-01 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of Asimadoline for the treatment of digestive disorders |
| DE10259245A1 (de) | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| DK1745040T3 (da) | 2004-02-23 | 2010-04-12 | Glaxo Group Ltd | Som modulatorer af dopamin-D3-receptorer anvendelige azabicyclo(3.1.0)hexanederivater |
| GB0507680D0 (en) * | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| JP5068747B2 (ja) * | 2005-06-14 | 2012-11-07 | グラクソ グループ リミテッド | ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体 |
| WO2007113258A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Glaxo Group Limited | Azabicyclo [3. 1. o] hexane derivatives as modulators of dopamine d3 receptors |
| EP2561870A1 (en) | 2007-03-30 | 2013-02-27 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Kappa-Opiate Agonists For The Treatment Of Diarrhea-Predominant and Alternating Irritable Bowel Syndrome |
| TWI423801B (zh) * | 2007-08-27 | 2014-01-21 | Theravance Inc | 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物 |
| AU2011263417B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-03-27 | Rhodes Technologies | Transition metal-catalyzed processes for the preparation of N-allyl compounds and use thereof |
| WO2012042539A2 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Panacea Biotec Ltd | Novel bicyclic compounds |
| KR102305244B1 (ko) * | 2013-11-20 | 2021-09-27 | 우베 고산 가부시키가이샤 | 신규 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 유도체 및 그 의약 용도 |
| JP6087035B1 (ja) | 2015-05-20 | 2017-03-01 | 株式会社三和化学研究所 | 新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の塩の結晶及びその医薬用途 |
| BR112019016827A2 (pt) * | 2017-02-17 | 2020-04-07 | Trevena Inc | compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos |
| CA3052479A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Trevena, Inc. | 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same |
| AU2018229062A1 (en) | 2017-03-02 | 2019-09-26 | Ube Industries, Ltd. | Therapeutic agent for alcohol use disorders |
| CN108250088B (zh) * | 2018-01-04 | 2020-10-30 | 四川之江高新材料股份有限公司 | N，n，n′-三甲基-n′-羟乙基双氨基乙基醚的制备方法 |
| CN115825305B (zh) * | 2022-10-21 | 2024-09-20 | 昆明理工大学 | 一种分子印迹固相微萃取纤维及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3065230A (en) * | 1959-03-16 | 1962-11-20 | Burroughs Wellcome Co | Azabicyclohexanes and method of preparing them |
| ES2058265T3 (es) * | 1987-04-16 | 1994-11-01 | Lilly Co Eli | Piperidinas antagonistas de opiaceos. |
| US5159081A (en) * | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
| DE4341403A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| TWI244481B (en) * | 1998-12-23 | 2005-12-01 | Pfizer | 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy |
| PE20001420A1 (es) * | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
-
2000
- 2000-06-23 GB GBGB0015562.2A patent/GB0015562D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-06 DO DO2001000187A patent/DOP2001000187A/es unknown
- 2001-06-07 CA CA002412188A patent/CA2412188A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-07 YU YU91802A patent/YU91802A/sh unknown
- 2001-06-07 SK SK1717-2002A patent/SK17172002A3/sk unknown
- 2001-06-07 AU AU62591/01A patent/AU781837B2/en not_active Ceased
- 2001-06-07 AP APAP/P/2002/002698A patent/AP2002002698A0/en unknown
- 2001-06-07 KR KR1020027017503A patent/KR20040002386A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-07 BR BR0111867-6A patent/BR0111867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-07 CZ CZ20023967A patent/CZ20023967A3/cs unknown
- 2001-06-07 CN CNA018116086A patent/CN1639121A/zh active Pending
- 2001-06-07 EP EP01936728A patent/EP1292574A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-07 MX MXPA02012878A patent/MXPA02012878A/es unknown
- 2001-06-07 JP JP2002504223A patent/JP2004512263A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-07 EA EA200201269A patent/EA005117B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-07 DZ DZ013368A patent/DZ3368A1/xx active
- 2001-06-07 OA OA1200200386A patent/OA12293A/en unknown
- 2001-06-07 WO PCT/IB2001/001035 patent/WO2001098267A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-07 PL PL01365956A patent/PL365956A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-07 NZ NZ523141A patent/NZ523141A/en unknown
- 2001-06-07 IL IL15342701A patent/IL153427A0/xx unknown
- 2001-06-07 HU HU0301228A patent/HUP0301228A3/hu unknown
- 2001-06-12 PA PA20018519401A patent/PA8519401A1/es unknown
- 2001-06-21 AR ARP010102957A patent/AR028969A1/es unknown
- 2001-06-21 PE PE2001000604A patent/PE20020253A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-21 UY UY26787A patent/UY26787A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-22 TN TNTNSN01094A patent/TNSN01094A1/fr unknown
- 2001-07-06 UA UA20021210406A patent/UA73176C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-28 BG BG107329A patent/BG107329A/xx unknown
- 2002-11-28 IS IS6637A patent/IS6637A/is unknown
- 2002-12-12 HR HR20020998A patent/HRP20020998A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-12-16 MA MA26955A patent/MA26915A1/fr unknown
- 2002-12-19 ZA ZA200210278A patent/ZA200210278B/xx unknown
- 2002-12-20 NO NO20026168A patent/NO20026168L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73176C2 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexan derivatives having affinity to opioid receptor | |
| CA2102179C (en) | Quinuclidine derivatives | |
| US6812236B2 (en) | Compounds useful in therapy | |
| US6020346A (en) | Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity | |
| JP2022514079A (ja) | Ｉｌ－１７の小分子調節物質としてのアミノ酸アニリド | |
| JP3449611B2 (ja) | 掻痒症の治療のための新規な４−アリールピペリジン誘導体 | |
| US9963450B2 (en) | A3 adenosine receptor agonists | |
| EP0654029A1 (en) | 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists | |
| JPH09508901A (ja) | タキキニン拮抗薬としてのアラルコキシ及びアラルキルチオ置換アザ環式化合物 | |
| EP3596079B1 (en) | Pharmacologically active aryl-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives | |
| US20020061908A1 (en) | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms | |
| JP2023539194A (ja) | Ａｐｏｌ１の阻害剤およびこれを使用する方法 | |
| EA015529B1 (ru) | 3-(имидазолил)пиразоло[3,4-b]пиридины | |
| US20020025948A1 (en) | 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy | |
| EP1072596A2 (en) | 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus | |
| JP2778832B2 (ja) | Ｇａｂａ−ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 | |
| TW202116755A (zh) | 可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑 | |
| EA025136B1 (ru) | Соединения акриламида в качестве лигандов h-рецептора гистамина | |
| JP2001019672A (ja) | 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体 | |
| US20030207876A1 (en) | 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy | |
| WO2012068560A2 (en) | 4-quinolinemethanols as anti-malarial agents | |
| TW201722953A (zh) | 用於疼痛之治療化合物及其合成（一） | |
| WO2024086094A1 (en) | Alkylamine-containing small molecule degraders of bcl6 | |
| MXPA00005245A (en) | 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus |