MXPA06002065A - Derivados de bencimidazolona y quinazolinona sustituidos con biciclo-3.1.1-heptano como agonistas en receptores orl1 humanos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un grupo de derivados de bencimidazolona y quinazolinona sustituidos con hidronopol que son agonistas en receptores ORL1 (nociceptina) humanos; la invencion se refiere tambien a la preparacion de estos compuestos, a composiciones farmaceuticas que contienen una cantidad farmacologicamente activa por lo menos de uno de estos novedosos derivados bencimidazolona y quinazolinona como ingrediente activo, asi como el uso de estas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos, en los cuales estan implicados los receptores ORL1; la invencion se refiere a compuestos de la formula general (1) (ver formula general (1)) en que los simbolos tienen los significados dados en la descripcion.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOLONA Y QUINAZOLINONA SUSTITUIDOS CON BICICLO-3.1.1-HEPTANO COMO AGONISTAS EN RECEPTORES ORL1 HUMANOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un grupo de derivados de bencimidazolona y quinazolinona sustituidos con hidronopol que son agonistas en receptores ORL1 (nociceptina) humanos. La invención se refiere también a la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacológicamente activa por lo menos de uno de estos novedosos derivados de bencimidazolona y quinazolinona como ingrediente activo, así como al uso de estas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos, en los cuales están implicados los receptores ORL1. Se identificó el resultado "similar al receptor de opioide" (ORL1 ) procedente de la genoteca de ADNc humano. Se estableció que este "receptor huérfano" tiene una homología cercana con los factores de µ-, ?- y d-opioide (Mollereau et al., FEBS Lett., 341 , 33-38, 1994; Bunzow et al., FEBS Lett.. 347. 284-288, 1994). A pesar de su estrecha semejanza secuencial y estructural a los receptores de opioide, los ligandos clásicos de receptor de opioide no interactúan con los receptores ORL1. EN 1995 se purificó un neuropéptido de 17 aminoácidos procedentes de extractos de cerebro y se demostró subsiguientemente que es el ligando natural del receptor ORL1 acoplado con proteína G (Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; eunier et al., Nature, 377, 532-535, 1995). Este péptido fue llamado orfanina FQ o nociceptina y no se une a los tres receptores tradicionales de opioide. Estos hallazgos desencadanaron investigación sustancial sobre el poder funcional del receptor ORL1 y los novedosos ligandos para el mismo. Eso dio por resultado varios cientos de publicaciones, incluyendo varias publicaciones periódicas (véase por ejemplo Grond et ai, Anaesthesist, 51 , 996-1005, 2002), y docenas de solicitudes de patente, que describen ligandos tanto de péptidos como de no péptidos que varían en potencia y selectividad (ORL-1 con respecto a µ-opiato). Puesto que los receptores de µ-opiato están distribuidos extensamente a través de todo el cuerpo, una falta de selectividad podría dar lugar a una gama de efectos secundarios no deseados similares a los de los opiatos, por ejemplo sedación, depresión respiratoria, tolerancia y dependencia (Drug News Perspect, 14, 335, 2001). Seis de las solicitudes de patente relacionadas con ORL1 se refieren a derivados de bencimidazolona: WO 98/54168, WO 99/36421, WO 00/006545, WO 00/08013, WO 01/39775 y US 20020128288. La técnica anterior más cercana a la presente invención es el documento WO 01/39775. Sin embargo, los derivados de bencimidazolona descritos en el mismo no parecen satisfacer los criterios que se reconoce generalmente que son de importancia para agentes terapéuticos útiles a base de ORL1. Están caracterizados por: (1) potencia modesta (afinidades a receptores ORL1 en el intervalo de 166 - 1252 n ); falta de selectividad hacia los receptores de µ-opiato (afinidades en el intervalo de 19 - 457 nM), (3) ninguna evidencia de disponibilidad después de la administración oral, y (4) ninguna evidencia de disponibilidad en el SNC. Sorprendentemente, se ha hallado ahora que en una serie de derivados de bencimidazolona y quinazolinona sustituidos con hidronopiio, se demostró que un grupo de compuestos tenía muy alta afinidad a los receptores ORL1 humanos. Además, estos compuestos muestran una excelente selectividad por los receptores ORL1 en relación con los receptores de µ-opiato, están fácilmente disponibles después de la administración oral y sí penetran la barrera hematoencefáüca. La invención se refiere a compuesto de la fórmula general ( ) en que: Ri representa H, alquilo de CrC6) (alquil de C C3)cicloalquilo de C3-C6, carbalcoxi de C2-C7 o acilo de C2-C7; [ ]m simboliza -(CH2)m- en que m es 0 ó 1 ; R2 representa halógeno, CF3, alquilo de C~i-C6l (alquil de C C3)cicloalquilo de C3-C6, fenilo, amino, aminoalquilo de CrC3, alquilamino de C1-C3, y alquilamino de C C3, ciano, cianoalquilo de CrC3, hidroxi, hidroxialquilo de Ci-C3, alcoxi de C1-C3, OCF3, acilo de C2-C7, trifluoroacetilo, aminocarboxilo, alquiisulfonilo de C C3 o trifluorometilsulfonilo, y n es un número entero de 0-4, con la salvedad de que, cuando n es 2, 3 ó 4, los sustituyentes de R2 pueden ser iguales o diferentes; A es un anillo saturado o parcialmente insaturado; [ ]o y [ ]P representan -(CH2)0- y -(CH2)P- respectivamente, con la salvedad de que es posible también el significado -CH-, cuando A es un anillo parcialmente insaturado, y o y p son independientemente 0, 1 ó 2; R3, R4) R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de CrC3, (alquil de CrC3)cicIoalquilo de C3-C6, CH2OH o (R3 y R5) o (R3 y Re) o (R4 o R5) O (R4 y R6) pueden formar juntos un puente de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, con la salvedad de que, cuando o es 2, R3 es hidrógeno y, cuando p es 2, R5 es hidrógeno; [ ]q simboliza -(CH2)q- en que q es un número entero de 0 a 2; y sales y profármacos farmacológicamente aceptables de los mismos. A la invención pertenecen todos los compuestos que tienen la fórmula (1 ), racematos, mezclas de diastereómeros y los estereoisómeros individuales. Por consiguiente, los compuestos en los cuales los sustituyentes de átomos de carbono potencialmente asimétricos están en la configuración R o en la configuración S pertenecen a la invención. Pertenecen a la invención también los profármacos, es decir los compuestos que, cuando se administran a seres humanos por cualquier vía conocida, se metabolizan a compuestos que tienen la fórmula (1). En particular esto se refiere a compuestos con grupos amino o hidroxi primarios o secundarios. Se pueden hacer reaccionar tales compuestos con ácidos orgánicos para que produzcan compuestos que tienen la fórmula (1), en que está presente un grupo adicional que se elimina fácilmente después de la administración, por ejemplo, pero sin limitación, amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroximetileno, un derivado de 0-(carbamato de aciloximetileno), carbamato, éster, amida o enaminona. Un profármaco es un compuesto inactivo el cual, cuando es absorbido, se convierte a una forma activa (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85 86-494-5, Ed.: F.D. King, p. 216). La invención se refiere particularmente a compuestos que tienen la fórmula (1 ), en que: A es un anillo saturado, R-i representa hidrógeno, alquilo de CrC3 o acilo de C-2-C4, R3, R4, R5 y 6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C C3 o (R3 y R5) o (R3 y Re) o (R4 y R5) o (R4 y Re) pueden formar juntos un puente de aiquileno de 1 a 3 átomos de carbono, con la salvedad de que, cuando o es 2, R3 es hidrógeno y cuando p es 2, R5 es hidrógeno, y R2, m, n, o, p y q tienen los significados dados anteriormente.

Más particularmente, la invención se refiere a compuestos en la fórmula (1), en que: A es un anillo saturado, m = 0, n = 0 ó 1, o = 1 , p = 1 , q = 0, Ri = H o acetilo, R2 representa halógeno, CF3, alquilo de C-I-C3, amino, hidroxi, ciano, OCH3 o OCF3, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C2 o (R4 y R6) pueden formar juntos un puente de alquileno de 1 a 2 átomos de carbono. Mas preferido aún es el compuesto que tiene la fórmula (2) y todos sus estereoisómeros.

Se pueden obtener los compuestos de la invención y sus sales de acuerdo con la ruta general trazada a continuación.

ESQUEMA 1 Se obtienen los compuestos de partida para esta ruta general, como sigue: Se pueden sintetizar las bencimidazolonas (m = 0) de acuerdo con los métodos descritos en J. Med. Chem., 30, 814-819, 1987 y WO 99/36421 (Pfizer). Se pueden sintetizar las quinazolonas (m = 1) de acuerdo con Chem. Pharm. Bull., 33, 1116-1128, 1985. Se pueden sintetizar los derivados de hidronopol con X como grupo de salida (halógeno, mesilato, tosilato) a partir de los alcoholes correspondientes siguiendo los procedimientos regulares. Se pueden sintetizar los alcoholes correspondientes, como sigue: • para el análogo cis con q = 0 a partir de (-)-p-pineno como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 68, 638, 1946 y en las patentes de E.U.A. 2,427,343 y 2,427,345 • para el análogo trans con q = 0 a partir de trans-mirtanol como se describe en Bull. Soc. Chim. Fr., 96, 1958 o mediante un procedimiento ligeramente alternativo (bromación del alcohol, sustitución por ciano, conversión al éster etílico y reducción al alcohol deseado) • para los análogos tanto cis como trans con q = 1 ó 2, mediante uno o dos ciclos de un procedimiento análogo de homologación, como se describe para la síntesis del análogo trans con q = 0 a partir de trans-mirtanol. Se pueden obtener las sales farmacéuticamente aceptables, usando procedimientos regulares bien conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico. Los compuestos de la invención de la fórmula general (1), así como las sales de los mismos, tienen actividad agonística de ORL1. Son útiles en el tratamiento en trastornos, en los cuales están involucrados los receptores ORL1 o que se pueden tratar mediante la manipulación de aquellos receptores. Por ejemplo en condiciones de dolor agudo y crónico, trastornos del sistema nervioso central, especialmente, pero sin limitación, el mejoramiento de los síntomas de ansiedad y trastornos de estrés, depresión, varias formas de epilepsia, accidente cerebrovascular, trastornos caracterizados por deterioro de la cognición y la memoria, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neurorrehabilitación (lesiones cerebrales post-traumáticas); lesión aguda en el cerebro o la médula espinal, trastornos relacionados con sustancias, incluyendo trastornos por el uso de sustancias (como dependencia y abuso) y trastornos inducidos por sustancias (como síndrome de abstinencia de sustancias); trastornos de alimentación como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, obesidad; trastornos gastrointestinales en particular síndrome de intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), inflamación del tracto urinario, trastornos renales caracterizados por desequilibrios de retención/excreción de agua o excreción de sal; trastornos cardiovasculares tales como infarto de miocardio, arritmias, hipertensión, trombosis, anemia, arteriesclerosis, angina de pecho, enfermedades cutáneas tales como urticaria, lupus eritematoso y prurito; trastornos oftalmológicos tales como glaucoma; trastornos respiratorios incluyendo tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis y fibrosis cística; enfermedades del sistema inmune e infecciones virales. Se determinaron las propiedades agonísticas del receptor ORL1 in vitro e in vivo de los compuestos de la invención, usando los métodos descritos a continuación.

Afinidad a los receptores ORL1 humanos Se determinó la afinidad de los compuestos a los receptores ORL1 humanos, usando el ensayo de unión de receptor in vitro descrito por Ardati et al.. Mol. Pharmacol., 51 , 816, 1997. En resumen, se obtuvieron preparaciones de membranas de células CHO (ovario de hámster chino), en que se expresó establemente el receptor ORL1 humano. Se incubaron membranas con [3H]-noclceptina en ausencia o presencia de compuestos de prueba en concentraciones diferentes, se diluyeron en un regulador de pH adecuado. Se definió la unión no específica como la unión que queda en presencia de nociceptina 10'6 M. Se hizo la separación de la radioactividad unida con respecto a la libre por filtración mediante filtros de fibra de vidrio Packard GF/B con varias lavadas con regulador de pH helado, usando un cosechador de células Packard. Se midió la reactividad unida con un contador de escintilación (Topcount, Packard), usando un cóctel líquido de escintilación (Microscint 0, Packard). Se gráfico la reactividad medida con respecto a la concentración del compuesto de prueba de desplazamiento y se calcularon las curvas de desplazamiento por regresión logística de cuatro parámetros, dando por resultados valores IC50l es decir aquella concentración del compuesto de desplazamiento mediante la cual se desplaza 50% del radioligando. Se calcularon los valores pK¡ de afinidad, corrigiendo los valores IC50 en cuanto la concentración de radioligando y su afinidad al receptor ORL1 humano de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff: pKj = -log (IC50/(1+S/Kd)) en que IC50 es como se describe anteriormente, S es la concentración de [3H]-nociceptina usada en el ensayo, expresada en mol/l (típicamente 0.2 nM), y Kd es la constante de disociación de equilibrio de [3H]-nociceptina para receptores ORL1 humanos (0.4 nM).

Los compuestos de la invención tienen alta afinidad a los receptores ORL1 en el ensayo de unión descrito anteriormente. Esta propiedad los hace útiles en el tratamiento de trastornos, en los cuales están involucrados los receptores ORL1 o que se pueden tratar mediante la manipulación de estos receptores.

Afinidad a receptores de µ-opiato Se determinó la afinidad de los compuestos a los receptores de µ-opiato, usando el ensayo de unión de receptor in vitro descrito por Childers et al, Eur. J. Pharm 55, 1 , 1979. En resumen, se obtuvieron preparaciones de membranas procedentes de células CHO, en las cuales se expresó establemente el receptor de µ-opiato humano y se incubaron con la [3H]-naloxona en ausencia o presencia de compuestos de prueba de un intervalo de concentraciones de 10 µ? hacia abajo a 0.1 n , diluidos en un regulador de pH adecuado. Se definió la unión no específica como la unión que quedaba en presencia de tartrato de levalorfrán a 0'7 M. Se hizo la separación de la reactividad unida con respecto de la libre como se describe anteriormente y se calculó la afinidad de los compuestos de manera similar, usando una concentración (S) de [3H]-naloxona a 1 nM y con un valor Kd de 1.3 nM. La mayoría de los compuestos de la invención tienen baja afinidad a los receptores de µ-opiato en el ensayo de unión descrito anteriormente: típicamente un factor de 100 debajo de su afinidad a los receptores ORL1. Es improbable por consiguiente que produzcan los efectos secundarios no deseados que se sabe que ocurren con opiatos como la morfina.

Agonismo del receptor ORL1 in vitro La activación del receptor ORL1 acoplado con proteína G inhibe la actividad de adenilato ciclasa y reduce la concentración intracelular del segundo mensajero cA P. Usando el ensayo descrito por Jenck et al., Proc. Nati. Acad. Sci USA, 97, 4938-4943, 2000, se midió la actividad de los compuestos en los receptores ORL1. Se demostró que son agonistas potentes con valores pEC5o que coinciden con sus valores pK¡.

Agonismo del receptor ORL1 in vivo Después de la administración intraperitoneal y/u oral, se demostró que los compuestos de la invención son altamente activos en el procedimiento de vocalización ultrasónica condicionada bajo tensión, como describe Molewijk et al., Psychopharmacology, 117, 32-40, 1995. Esto demuestra no solamente que los compuestos tienen una biodisponibilidad después de la administración oral, sino que también cruzan la barrera hematoencefálica. El péptido nociceptina es también activo en este ensayo pero, a fin de demostrar este efecto, es necesario administrarlo directamente al cerebro (con inyección intracerebro-ventricular).

EJEMPLOS ESPECIFICOS DE SINTESIS SINTENSIS DEL EJEMPLO 1 (véase el cuadro posterior) Paso 1 Se enfrió una solución de (-)-cis-hidronopol (20 g, 0.12 moles) y trietilamina (41.6 mi, 0.30 moles) en diclorometano (150 mi) a 0DC y bajo enfriamiento con hielo se añadió gota a gota una solución de cloruro de mesilo (11.2 mi, 0.15 moles) en diclorometano (50 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió una solución de HCI (1 N, 100 mi). Se lavó dos veces la capa acuosa con 70 mi de diclorometano y secaron las capas orgánicas combinadas sobre substrato de magnesio y se concentraron al vacío. Se obtuvo el mesilato como un producto aceitoso de color naranja amarillento (27.7 g, 11 moles, 92% de rendimiento).

Paso 2 Se calentó la solución agitada de 4-(1-bencimidazolon)piperidina (ACROS, 6.51 g, 30 mmoles), el mesilato obtenido en el paso previo de reacción (8.9 g, 36 mmoles), carbonato de potasio (16.8 g, 120 mmoles) y yoduro de sodio (5.4 g, 36 mmoles) en metiletilcetona (800 mi) bajo N2 a 80°C durante 16 horas. Después de la concentración de la mezcla de reacción al vacío, se añadieron diclorometano (500 mi) y NaHC03 acuoso (5%, 300 mi). Se lavó la capa acuosa con diclorometano (2 x 80 mi) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (gel de sílice) con una mezcla de diclorometano:metanol:amoniaco (94.5:5:0.5) como el eluyente. Si disolvió una solución del producto puro que resultó después de la concentración al vacío (7.5 g, 20 mmoles, 68% de rendimiento) en una solución de HCI en etanol absoluto (60 mi). La concentración al vacío de la solución resultante a 30°C proveyó la sal HCI del ejemplo 1 (8.25 g, 20 mmoles, rendimiento cuantitativo) como un sólido amorfo blanco con un M+ de 368 m/z y un punto de fusión de 67-174°C.

SINTESIS DEL EJEMPLO 43 Paso 1 Se disolvió trifenilfosfina (116 g, 0.44 moles) en acetonitrilo (1 litro) y se enfrió en un baño de hielo bajo atmósfera de N2. Se añadió gota a gota bromo (22.5 mi, 0.44 moles). Se mantuvo la temperatura de la reacción exotérmica debajo de 10°C. Después de la adición completa, se removió el baño de hielo y se añadió lentamente (-)-trans-mirtanol (68.8 g, 0.44 moles, Aldrich) disuelto en 250 mi de acetonitrilo. Después de la adición completa, se calentó a reflujo la solución amarilla clara durante 3 horas, usando un equipo Dean-Stark, removiendo aproximadamente 200 mi de solvente del colector de agua. Se concentró al vacío la mezcla de reacción resultante. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (gel de sílice) con una mezcla de diclorometano-éter dietílico (1 :1 v/v) como el eluyente. Se obtuvo el producto puro como un aceite amarillo claro (87.8 g, 41 mmoles, 93% de rendimiento).

Paso 2 Se disolvió el bromuro de mirtanilo obtenido (87.8 g, 0.41 moles) en un litro de dimetilformamida. Se añadió cianuro de sodio (40 g, 0.81 moles) y se agitó la mezcla a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, se diluyó la mezcla con agua (3 litros) y se extrajo con éter metil-t-butílico (3 x 1.5 litros). Se lavó la capa orgánica con salmuera (300 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (sílice) con una mezcla de diclorometano-heptano (1:1 v/v) como el eluyente. Se obtuvo el producto puro como un líquido incoloro (52.4 g, 0.32 moles, 78% de rendimiento).

Paso 3 Se añadió gota a gota ácido sulfúrico (190 mi) a 500 mi de etanol enfriado en un baño de hielo. Se añadió una solución del cianuro de mirtanilo obtenido (52.4 g, 0.32 moles) en etanol (100 mi) y se agitó la mezcla a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar y añadir 1.5 litros de agua, se extrajo la mezcla 3 veces con .5 litros de éter metil-t-butílico. Se lavó la capa orgánica con NaHCÜ3 acuoso saturado (1 litro), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. Se obtuvo el éster bruto (54.2 g, 0.26 moles, 81% de rendimiento) como un líquido casi incoloro.

Paso 4 Se añadió el éster obtenido en el paso de reacción previo (54.2 g, 0.26 moles) a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (20 g, 0.52 moles) en tetrahidrofurano (1 litro). Después de la adición completa, se calentó reflujo a la mezcla durante 1 hora. Después de enfriar en un baño de hielo, se añadió cuidadosamente un litro de HCI acuoso (1 ). Después de la adición completa, se diluyó aún más la mezcla con 1 litro de agua y se extrajo tres veces con 1.5 litros de éter metil-t-butílico. Se lavó la capa orgánica con salmuera (250 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. Se purificó la mezcla bruta por destilación en tubo de bolas (p.e. 85°C a 3 x 10'2 mbar) dando 35 g (0. 7 moles, 65%) del (-)-trans-hidronopol como un aceite incoloro.

Paso 5 Se enfrió a 0°C una solución del (-)-trans-hidronopol preparado (5 g, 28 mmoles) y trietilamina (9.4 mi, 68 mmoles) en diclorometano (50 mi). Bajo aislamiento con hielo, se añadió gota a gota una solución de cloruro de mesilo (2.7 mi, 35 mmoles) en diclorometano (13 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió una solución de HCI (1 , 50 mi). Se lavó la capa acuosa con diclorometano (2 x 3 mi) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Se purificó el mesilato por cromatografía de columna (gel de sílice) con una mezcla de diclorometano-metanol (90:10) como el eluyente. Se obtuvo e) producto puro como un líquido incoloro (5.6 g, 23 mmoles, 81 % de rendimiento).

Paso 6 Se calentó una solución agitada de 4-(1-bencimidazoIona)piperid¡na (AGROS, 1.8 g, 8.3 mmoles), el mesilato obtenido en el paso de reacción previo (2.5 g, 10 mmoles), carbonato de potasio (4.7 g, 34 mmoles) y yoduro de sodio (1.5 g, 10 mmoles) en metiletilcetona (300 mi) bajo N2 a 80°C durante 16 horas. Después de la concentración de la mezcla de reacción al vacío, se añadió éter diisopropílico (300 mi). Se separó por filtración de precipitado amarillo claro obtenido, se lavó con éter de petróleo ( 00 mi) y se secó al vacío. Se disolvió una vez más el precipitado en éter de reflujo (300 mi) y se filtró para remover el material de base de línea. Se recogió por filtración el precipitado obtenido después de enfriar y se secó al vacío para dar 1.85 g (5 mmoles, 61% de rendimiento) del producto bruto como un sólido amorfo blanco con un M+ de 368 m/z y un intervalo de fusión de 220-239°C.

SINTESIS DEL EJEMPLO 17 Paso 1 Se agitó una solución de 3-fluoro-4-n¡trotolueno (Aldrich, 4.65 g, 30 mmoles), 4-am¡no-1-bencil-piperidina (Aldrich, 61 mi, 30 mmoles), K2CO3 (6.63 g, 48 mmoles) en dimetilformamida (50 mi) a 65°C bajo N2 durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió la mezcla a agua (200 ml)-diclorometano (350 mi). Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 70 mi) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (2 x 50 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice) con una mezcla de diclorometano-metanol (97:3) como el eluyente. Después de la concentración al vacío, se obtuvo el producto puro como una sustancia aceitosa amarilla (9.1 g, 28 mmoles, 93% de rendimiento).

Paso 2 Se lavó una porción de níquel Raney (Aldrich R 2800 [7440-02-0], aproximadamente 600 mg) con 96% de etanol (2 x 10 mi) y se añadió subsiguientemente bajo N2 a una solución del producto del paso de reacción previo (9.1 g, 28 mmoles) en 96% de etanol (200 mi). Se hidrogenó la solución a temperatura ambiente y a una presión de 1 atmósfera durante 18 horas. Se filtró subsiguientemente la mezcla sobre Hyflo, se lavó con 96% de etanol (3 x 100 mi) y se concentró al vacío el filtrado y se evaporó conjuntamente dos veces con acetato de etilo para dar el producto reducido como una sustancia aceitosa púrpura (8.3 g, 38 mmoles, 100% de rendimiento).

Paso 3 A una solución dei producto del paso previo (8.3 g, 28 mmoles) en acetonitrilo (100 mi), agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se le añadió una porción de 1 ,1'-carbonildiimidazol (ACROS, 6.5 g, 40 mmoles). El precipitado, que comenzó a formarse a los 5 minutos y que aumentó hasta 3 horas, se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (20 mi) y éter diisopropílico (100 mi) y se secó al vacío. Se purificó el producto bruto (5.5. g) por cromatografía de columna (gel de sílice) con una mezcla de diclorometano-metanol (95:5) como en el eluyente. Después de la concentración al vacío se obtuvo el producto puro como un sólido blanco (5.0 g, 15. mmoles, 55% de rendimiento).

Paso 4 A una solución de 5.0 g (15 mmoles) del producto del paso previo en 300 mi de metanol agitado bajo N2 se le añadió una solución de HCI alcohólica a 1N (preparada a partir de 1.22 g (15 mmoles) de cloruro de acetilo en 50 mi de etanol absoluto). Después de la adición del 10% de Pd/c (aproximadamente 500 mg), se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente y a una presión 1 una atmósfera durante 2 2 horas. Se filtró la mezcla subsiguientemente sobre el Hyflo, se lavó con metanol (2 x 100 mi) y se concentró al vacío el filtrado, dando 4.15 g (15 mmoles, 100% de rendimiento) del producto como un sólido blanco.

Paso 5 Se calentó una solución agitada del producto del paso previo (4.15 g, 15 mmoles), el mesilato del paso 1 del ejemplo 1 (8.9 g, 16 mmoles), carbonato de potasio (10.4 g, 75 mmoles) y yoduro de sodio (2.4 g, 16 mmoles) en metiletilcetona (250 mi) bajo N2 a 80°C durante 16 horas. Después de la concentración de la mezcla de reacción al vacío, se añadieron diclorometano (500 mi) y NaHC03 acuoso (5%, 300 mi). Se lavó la capa acuosa con diclorometano (2 x 80 mi) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna (gel de sílice) con una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco (92:7.5:0.5) como el eluyente. La concentración al vacío dio el producto puro (5.0 g, 13 mmoles) como una sustancia aceitosa. Después de la adición de 100 mi de éter diisopropílico a este aceite y agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos, se precipitó el producto como un sólido blanco. Se recogió el sólido por filtración y se secó al vacío para dar 3.3 g, (8.6 mmoles, 57% de rendimiento) con un M+ de 382 m/z y un punto de fusión de 214-217°C. Mediante éstos y ejemplos comparables, se sintetizaron 45 ejemplos específicos. Están destinados a ilustrar aún más la invención con más detalle y no se considera por lo tanto que restrinjan el alcance de la invención de alguna manera. La información estructural de estos compuestos, todos representados por la fórmula general (1), está presentada en el cuadro siguiente. 25 H 0 6-S02CH3 1 sat 1 1 H H H H 0 s S S 26 H 0 6-S02CH3 1 sat 1 1 H H H H - 0 s S S 27 H 0 6-SO2CF3 1 sat 1 1 H H H H 0 s s S 28 H 0 6-COCH3 1 sat 1 1 H H H H 0 s s S 29 H 0 6-COCF3 1 sat 1 1 H H H H 0 s s S 30 H 0 6-CONH2 1 sat 1 1 H H H H 0 s s S 31 H 0 6-OCF3 1 sat 1 1 H H H H 0 s s s 32 H 0 6,7-F 2 sat 1 1 H H H H 0 s s s 33 H 0 4-F.6-OCH3 2 sat 1 1 H H H H 0 s s s 34 H 0 4-CH3, 6- 2 sat 1 H H H H 0 s s s OCH3 1 35 H 0 - 1 nos 1 1 H H H H 0 s s s 36 H 0 - 1 sat 1 0 H H H H 0 s s s 37 H 0 - 1 sat 0 H H H H 0 s s s 38 H 0 - 1 sat 1 CH H H H 0 s s s 1 3 39 H 0 - 1 sat 1 H CH H H 0 s s s 1 3 40 H 0 - 1 sat 1 H H H CH 0 s s s 1 3 41 H 0 - 1 sat 1 H H CH H 0 s s s 1 3 42 H 0 - 1 sat 1 1 H -CH2~CH2~ H 0 s s s 43 H 0 - 1 sat 1 1 H H H H 0 R s s 44 H 0 - 1 sat 1 1 H H H H 1 s s s 45 H 0 - 1 sat 1 1 H H H H 1 R s s 46 H 0 1 sat 1 1 H H H H 0 R R R 47 H 0 - 1 sat 1 1 H H H H 0 s R R nr i m R2 n A 0 P F¾ R4 e a q 1 2 4 Modelo de sustitución Estéreo EJEMPLO DE FORMULACION DE COMPUESTO USADO EN ESTUDIOS CON ANIMALES Formulación del ejemplo 1 Para administración oral (p.o.) A la cantidad deseada (0.5-5 mg) del sólido del ejemplo 1 en un tubo de vidrio, se le añadieron algunos glóbulos de vidrio y se molió el sólido, sometiéndolo a vórtices durante 2 minutos. Después de la adición de 1 mi de una solución de 1% de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), se suspendió el compuesto sometiéndolo a vórtices durante 10 minutos. Se ajustó el pH a 7 con pocas gotas de NaOH acuoso (0.1 N). Se suspendieron aún más las partículas restantes de la suspensión, usando un baño ultrasónico.

Para administración intraperitoneal (i.p.) A la cantidad deseada (0.5-5 mg) del sólido del ejemplo 1 en un tubo de vidrio, se le añadieron algunos glóbulos de vidrio y se molió el sólido, sometiéndolo a vórtices durante 2 minutos. Después de la adición de 1 mi de una solución de 1% de metilcelulosa y 5% de manitol en agua, se suspendió el compuesto, sometiéndolo a vórtices durante 10 minutos. Finalmente se ajustó el pH a 7.

DATOS FARMACOLOGICOS *CUDV = vocalización ultrasónica condicionada bajo tensión; i.p. = administración intraperitoneal; p.o. = (per os) administración oral.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Compuestos de la fórmula general (1 ) en que: -i representa H, alquilo de CrC6, (alquil de C-¡-C3)cicloalquilo de C3-C6, carbalcoxi de C2-C7 o acilo de C2-C7; [ ]m simboliza -(CH2)m- en que m es 0 ó 1 ; R2 representa halógeno, CF3l alquilo de CrC6, (alquil de Ci-C3)cicloalquilo de C3-C6, fenilo, amino, aminoalquilo de C1-C3, alquilamino de Ci-C3, y alquilamino de CrC3, ciano, cianoalquilo de C-i-C3, hidroxi, hidroxialquilo de Ci-C3, alcoxi de Ci-C3, OCF3, acilo de C2-C7, trifluoroacetilo, aminocarboxilo, alquilsulfonilo de C-1-C3 o trifluorometilsulfonilo, y n es un número entero de 0-4, con la salvedad de que, cuando n es 2, 3 ó 4, los sustituyentes de R2 pueden ser iguales o diferentes; A es un anillo saturado o parcialmente insaturado; [ ]0 y [ ]P representan -(CH2)0- V -(CH2)P-respectivamente, con la salvedad de que es posible también el significado -CH- cuando A es un anillo parcialmente insaturado, y o y p son independientemente 0, 1 ó 2; R3, R4, R5 y e representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C3, (alquil de Ci-C3)cicloalquilo de C3-C6, CH2OH o (R3 y R5) o (R3 y e) o (R4 o R5) O (R4 y R6) pueden formar juntos un puente de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, con la salvedad de que, cuando o es 2, R3 es hidrógeno y, cuando p es 2, R5 es hidrógeno; [ ]q simboliza -(CH2)q- en que q es un número entero de 0 a 2; todos los estereoisómeros, así como las sales y profármacos farmacológicamente aceptables de los mismos, profármacos que sean derivados de los compuestos que tienen la fórmula (1), en los cuales está presente un grupo que se elimina fácilmente después de la administración, tal como amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroximetileno, un derivado de 0-(carbamato de aciloximetileno), carbamato, éster, amida o enaminona.

2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula general (1 ), caracterizados además porque A es un anillo saturado, R-i representa hidrógeno, alquilo de C1-C3 o acilo de C-2-C4, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C3 o (R3 y R5) o (R3 y R ) o (R4 y R5) o (R4 y Re) pueden formar juntos un puente de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, con la salvedad de que, cuando o es 2, R3 es hidrógeno y cuando p es 2, R5 es hidrógeno, y R2, m, n, o, p y q tienen los significados dados en la reivindicación 1.

3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula general (1 ), caracterizados además porque A es un anillo saturado, m = 0, n = 0 ó 1 , o = 1 , p = 1 , q = 0, R1 = H o acetilo, R2 representa halógeno, CF3, alquilo de C1-C3, arrimo, hidroxi, ciano, OCH3 o OCF3, R3, R , R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de CTC2 o (R4 y Re) pueden formar juntos un puente de alquileno de 1 a 2 átomos de carbono.

4.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 que tienen la fórmula (2) y los estereoisómeros de los mismos:

5. - Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen una cantidad farmacológicamente activa por lo menos de uno de los compuestos que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

6. - Un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, para su uso como medicamento.

7. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos, en los cuales están Implicados los receptores ORL1 , o que se pueden tratar mediante la manipulación de estos receptores.

8. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en que dichos trastornos son condiciones de dolor agudo y crónico, trastornos del sistema nervioso central, especialmente, pero sin limitación, el mejoramiento de los síntomas de ansiedad y trastornos de estrés, depresión, varias formas de epilepsia, accidente cerebrovascular, trastornos caracterizados por deterioro de la cognición y la memoria, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neurorrehabilitación (lesiones cerebrales post-traumáticas); lesión aguda en el cerebro o la médula espinal, trastornos relacionados con sustancias, incluyendo trastornos por el uso de sustancias (como dependencia y abuso) y trastornos inducidos por sustancias (como síndrome de abstinencia de sustancias); trastornos de alimentación como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, obesidad; trastornos gastrointestinales en particular síndrome de intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), inflamación del tracto urinario, trastornos renales caracterizados por desequilibrios de retención/excreción de agua o excreción de sal; trastornos cardiovasculares tales como infarto de miocardio, arritmias, hipertensión, trombosis, anemia, arteriesclerosis, angina de pecho, enfermedades cutáneas tales como urticaria, lupus eritematoso y prurito; trastornos oftalmológicos tales como glaucoma; trastornos respiratorios incluyendo tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis y fibrosis cística; enfermedades del sistema inmune e infecciones virales.