CN115124441B - 一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用 - Google Patents

一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115124441B
CN115124441B CN202210770632.0A CN202210770632A CN115124441B CN 115124441 B CN115124441 B CN 115124441B CN 202210770632 A CN202210770632 A CN 202210770632A CN 115124441 B CN115124441 B CN 115124441B
Authority
CN
China
Prior art keywords
suan
mmol
hydrazide
compound
nopol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210770632.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115124441A (zh
Inventor
谷文
孙雪宝
杨子辉
邱遗贵
金道峻
王石发
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Forestry University
Original Assignee
Nanjing Forestry University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Forestry University filed Critical Nanjing Forestry University
Priority to CN202210770632.0A priority Critical patent/CN115124441B/zh
Publication of CN115124441A publication Critical patent/CN115124441A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115124441B publication Critical patent/CN115124441B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/04—Preparation of hydrazides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A01N37/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof containing the group; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/34—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
    • A01P3/00—Fungicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/32—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/305—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with sulfur or sulfur-containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用，诺卜醇经过氧化合成诺卜酸，然后诺卜酸与取代苯肼一步反应合成诺卜酸酰肼类化合物；所述化合物其具有通式I：其中，R分别为自选H、卤素、烷基，X为CH和N；所述化合物在离体条件下，对小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌和油菜菌核病菌具有较好的防效，可用于防治农业或林业植物真菌病害；所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。

Description

一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用
技术领域
本发明属于农药合成技术领域，具体涉及到一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用。
背景技术
农作物的病虫害是影响农业产品及林下资源持续和健康发展的一个重要制约因素之一。而农药作为控制农林作物的病虫害等生物危害的一种特殊商品，在保护农林作物的正常生长、提高农业的生产、促进粮食安全等方面发挥着及其重要的作用。而长期的使用单一的农药品种也会造成植物病菌、害虫及其杂草等产生抗药性。为此开发新的具有靶向作用的农药品种对植物的病害的有效治理至关重要。
琥珀酸脱氢酶抑制剂的主要结构均含有酰胺基团，酰胺键也是许多药物或杀虫剂的关键组成部分，如fluopyram、penflufen、bixafen、fluxapyroxad等。因此，在设计化合物时将酰胺结构进一步更换为酰肼结构，寻找具有优良抗真菌活性的药物先导化合物，对于研发新型抗真菌农药、防治农林作物病害具有很好的理论和实际意义。
到目前为止，还未见有诺卜酸酰肼类化合物作为农用杀菌剂使用的报道。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供一类具有抗植物病原真菌活性的诺卜酸酰肼类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：诺卜酸酰肼类化合物的制备方法，包括，
将诺卜醇经过氧化生成诺卜酸；
诺卜酸与取代苯肼反应合成诺卜酸酰肼类化合物；
其中，诺卜酸酰肼类化合物，结构式为：
其中，
I-1 X＝CH R＝H I-11 X＝CH R＝2-C1-4-F
I-2 X＝CH R＝4-CF3 I-12 X＝CH R＝2，4，6-triCl
I-3 X＝CH R＝3，5-diCF3 I-13 X＝CH R＝4-Br
I-4 X＝CH R＝2-F I-14 X＝CH R＝4-I
I-5 X＝CH R＝3-F I-15 X＝CH R＝4-CN
I-6 X＝CH R＝4-F I-16 X＝CH R＝4-CH3
I-7 X＝CH R＝2-Cl I-17 X＝CH R＝4-CH(CH3)2
I-8 X＝CH R＝3-C1 I-18 X＝CH R＝4-NO2
I-9 X＝CH R＝4-C1 I-19 X＝CH R＝2，4-diNO2
I-10 X＝CH R＝2，4-diF I-20 X＝N。
作为本发明所述诺卜酸酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述合成诺卜酸，包括，
取诺卜醇于单口瓶中，加入丙酮，冰浴条件下用滴液漏斗缓慢滴入Jones试剂，反应1h，TLC检测，反应完毕，旋转浓缩除去大部分丙酮，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转浓缩得诺卜酸粗品，用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比40∶1～10∶1纯化，得油状物诺卜酸；
其中，所述诺卜醇、丙酮、Jones试剂的摩尔比为1∶20.6∶2.2。
作为本发明所述诺卜酸酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述制备诺卜酸酰肼化合物，包括，
将油状物诺卜酸溶于DCM中，后依次加入取代苯肼盐酸盐、三乙胺、PyBOP，加毕，室温反应，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物诺卜酸酰肼化合物。
作为本发明所述诺卜酸酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述诺卜酸、取代苯肼盐酸盐、三乙胺、PyBOP的摩尔比为1∶1∶3∶1.2，所述诺卜酸与取代苯肼的反应时间为1～3h。
作为本发明所述诺卜酸酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述取代苯肼包括苯肼、4-三氟甲基苯肼、3,5-二三氟甲基苯肼、2-氟苯肼、3-氟苯肼、4-氟苯肼、2-氯苯肼、3-氯苯肼、4-氯苯肼、2,4-二氟苯肼、2-氯-4-氟苯肼、2,4,6-三氯苯肼、4-溴苯肼、4-碘苯肼、4-氰基苯肼、4-甲基苯肼、4-异丙基苯肼、4-硝基苯肼、2,4-二硝基苯肼和2-肼吡啶。
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供诺卜酸酰肼类化合物产品。
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供所述诺卜酸酰肼类化合物产品在防治农业或林业的植物真菌的应用。
作为本发明所述应用的一种优选方案，其中：所述的植物真菌包括小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌和辣椒疫霉病菌。
本发明有益效果：
(1)本发明所述的化合物为一种含有诺卜酸酰肼类衍生物，分子结构新颖，均为新化合物，化学结构特征鲜明，结构式中含有诺卜酸和苯肼基团，其中苯肼与诺卜酸通过酰肼键相连接；本发明所述的化合物的制备方法简便，原料易得，反应条件温和易控。
(2)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于防治小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌和辣椒疫霉病菌展现出较好的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明中诺卜酸酰肼类化合物制备方法示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明诺卜酸酰肼类化合物制备方法示意图见图1，包括以下步骤：
(1)将诺卜醇经过氧化合成诺卜酸；
(2)对诺卜酸与各取代苯肼反应合成诺卜酸酰肼。
具体步骤为：
(1)诺卜酸的制备
取诺卜醇(6.6g,39.6mmol)于250ml单口瓶中，加入60ml丙酮溶解，冰浴条件下用滴液漏斗缓慢滴入33ml的Jones试剂，冰浴条件下反应1h，TLC检测，反应完毕，旋转浓缩除去大部分丙酮，加入乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机层，以饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转浓缩得诺卜酸粗品，用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比40:1～10:1纯化，得油状物诺卜酸2.1g；
(2)诺卜酸酰肼的制备
苯肼，4-三氟甲基苯肼，3,5-二三氟甲基苯肼，2-氟苯肼，3-氟苯肼，4-氟苯肼，2-氯苯肼，3-氯苯肼，4-氯苯肼，2,4-二氟苯肼，2-氯-4-氟苯肼，2,4,6-三氯苯肼，4-溴苯肼，4-碘苯肼，4-氰基苯肼，4-甲基苯肼，4-异丙基苯肼，4-硝基苯肼，2,4-二硝基苯肼，2-肼吡啶(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼化合物。
实施例1
苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mLDCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-1)：淡黄色固体；收率,60.5％,m.p.75.9-77.2℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.51(s,1H),7.20–7.23(m,2H),6.90(t,J＝7.4Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),5.53(s,1H),3.10–2.91(m,2H),2.49(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.37–2.24(m,2H),2.21–2.13(m,2H),1.31(s,3H),1.23(d,J＝8.8Hz,1H),0.86(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.72,147.77,141.52,129.27,122.53,121.54,113.90,45.87,43.39,40.51,38.20,32.29,31.63,21.12.
实施例2
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-2)：
4-三氟甲基苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mLDCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-2)：黄色固体；收率,58.5％,m.p.85.4-87.2℃；1HNMR(600MHz,氯仿)δ7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),5.57(s,1H),3.15–2.96(m,2H),2.51(dt,J＝8.8,5.6Hz,1H),2.40–2.26(m,2H),2.21–2.13(m,2H),1.32(s,3H),1.23(d,J＝8.8Hz,1H),0.87(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ171.06,150.84,141.30,126.63(q,J＝3.7Hz),124.60(q,J＝269.1Hz),122.94(q,J＝32.5Hz),122.77,112.84,45.89,43.33,40.50,38.24,32.28,31.62,26.22,21.12.
实施例3
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-3)：
3,5-二三氟甲基苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mLDCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-3)：白色固体；收率,61.2％,m.p.89.2-90.7℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.48(s,1H),7.32(s,1H),7.13(s,2H),5.57–5.58(m,1H),3.18–2.94(m,2H),2.54(dt,J＝8.8,5.6Hz,1H),2.39–2.27(m,2H),2.21–2.14(m,2H),1.32(s,3H),1.23(d,J＝8.8Hz,1H),0.87(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ171.32,149.39,141.23,132.60(q,J＝33.1Hz),123.38(q,J＝271.2Hz),123.06,114.35(q,J＝6.3Hz),112.96(q,J＝5.2Hz),45.94,43.34,40.47,38.24,32.28,31.63,26.10,21.09.
实施例4
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-4)：
2-氟苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-4)：淡黄色固体；收率,64.1％,m.p.61.7-63.1℃；1HNMR(600MHz,氯仿)δ7.52(s,1H),7.02–6.96(m,2H),6.89–6.80(m,2H),5.52(s,1H),3.09–2.90(m,2H),2.48(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.36–2.23(m,2H),2.19–2.11(m,2H),1.30(s,3H),1.22(d,J＝8.8Hz,1H),0.85(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.68,151.68(d,J＝239.6Hz),141.44,136.07(d,J＝10.32Hz),124.45(d,J＝3.5Hz),122.48,121.30(d,J＝7.0Hz),115.35(d,J＝18.0Hz),114.73(d,J＝2.4Hz),45.72,43.20,40.39,38.07,32.13,31.49,26.09,20.98.
实施例5
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-5)：
3-氟苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-5)：白色固体；收率,65.8％,m.p.72.6-74.1℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.48(s,1H),7.17–7.10(m,1H),6.57(td,J＝8.3,2.1Hz,2H),6.49(dt,J＝10.7,2.2Hz,1H),5.54(s,1H),3.12–2.92(m,2H),2.50(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.38–2.25(m,2H),2.21–2.12(m,2H),1.31(s,3H),1.23(d,J＝8.8Hz,1H),0.86(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.91,163.88(d,J＝237.2Hz),149.98(d,J＝9.8Hz),141.39,130.51(d,J＝9.3Hz),122.66,109.31(d,J＝2.6Hz),107.85(d,J＝21.3Hz),100.94,100.77(d,J＝25.8Hz),45.86,43.34,40.51,38.21,32.30,31.62,26.19,21.12.
实施例6
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-6)：
4-氟苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-6)：黄色固体；收率,60.3％,m.p.63.5-65.7℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.66(s,1H),6.92–6.86(m,2H),6.71–6.75(m,2H),5.49–5.51(m,1H),3.08–2.88(m,2H),2.46(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.35–2.22(m,2H),2.17–2.10(m,2H),1.28(s,3H),1.20(d,J＝8.8Hz,1H),0.83(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.96,158.02(d,J＝237.2Hz),144.09,141.39,122.52,115.84,115.69,115.13,115.07,45.79,43.33,40.44,38.18,32.23,31.58,26.19,21.09.
实施例7
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-7)：
2-氯苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-7)：淡黄色固体；收率,63.3％,m.p.71.2-72.7℃；1HNMR(600MHz,氯仿)δ7.54(s,1H),7.26(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.13(td,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.85–6.78(m,2H),5.53(s,1H),3.12–2.91(m,2H),2.48(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.36–2.23(m,2H),2.21–2.12(m,2H),1.30(s,3H),1.22(d,J＝8.8Hz,1H),0.85(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.60,143.85,141.43,129.61,127.65,122.53,121.46,119.71,113.60,45.85,43.29,40.50,38.19,32.26,31.60,26.21,21.11.
实施例8
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-8)：
3-氯苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-8)：黄色固体；收率,67.2％,m.p.51.5-52.8℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.52(s,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.91–6.82(m,1H),6.76(t,J＝2.1Hz,1H),6.70–6.62(m,1H),5.52–5.54(m,1H),3.15–2.90(m,2H),2.51(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.40–2.23(m,2H),2.21–2.12(m,2H),1.31(s,3H),1.23(d,J＝8.8Hz,1H),0.86(s,3H).13CNMR(150MHz,氯仿)δ170.98,149.35,141.40,135.11,130.27,122.60,121.16,113.47,111.91,45.84,43.33,40.48,38.19,32.31,31.61,26.20,21.12.
实施例9
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-9)：
4-氯苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-9)：黄色油状物；收率,60.8％；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.60(s,1H),7.16–7.12(m,2H),6.71–6.68(m,2H),5.54–5.48(m,1H),3.09–2.87(m,2H),2.47(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.36–2.23(m,2H),2.15(tt,J＝5.0,2.6Hz,2H),1.29(s,3H),1.20(d,J＝8.6Hz,1H),0.84(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.98,146.64,141.34,129.13,125.96,122.57,114.84,45.78,43.31,40.44,38.19,32.23,31.58,21.10.
实施例10
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-10)：
2,4-二氟苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-10)：白色固体；收率,72.0％,m.p.73.7-74.7℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.40(s,1H),6.89–6.70(m,3H),5.53(s,1H),3.13–2.89(m,2H),2.48(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.38–2.23(m,2H),2.22–2.09(m,2H),1.30(s,3H),1.21(d,J＝8.8Hz,1H),0.85(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.71,157.03(dd,J＝240.2,10.6Hz),151.25(dd,J＝243.0,11.9Hz),141.23,132.42(dd,J＝10.5,3.2Hz),122.41(t,J＝1.6Hz),115.44(dd,J＝9.2,3.6Hz),110.77(dd,J＝22.0,3.7Hz),104.0(dd,J＝26.5,22.3Hz),45.71,43.15,40.37,38.07,32.10,31.47,26.07,20.96.
实施例11
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-11)：
2-氯-4-氟苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-11)：白色固体；收率,70.8％,m.p.81.0-81.6℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.55(s,1H),7.04(dd,J＝8.1,2.8Hz,1H),6.87(ddd,J＝8.9,8.0,2.8Hz,1H),6.76(dd,J＝9.0,5.2Hz,1H),5.53(s,1H),3.13–2.91(m,2H),2.47(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.37–2.23(m,2H),2.20–2.12(m,2H),1.29(s,3H),1.21(d,J＝8.7Hz,1H),0.85(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.77,156.98(d,J＝240.5Hz),141.34,140.48(d,J＝2.6Hz),122.60,122.58(d,J＝5.7Hz),116.84(d,J＝25.8Hz),114.51(q,J＝4.8Hz),114.46(q,J＝25.4Hz),45.86,43.27,40.49,38.20,32.24,31.60,26.20,21.10.
实施例12
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-12)：
2,4,6-三氯苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mLDCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-12)：淡黄色固体；收率,68.8％,m.p.91.3-92.7℃；1HNMR(600MHz,氯仿)δ7.72(s,1H),7.26(s,2H),5.49(s,1H),3.03–2.84(m,2H),2.43(dt,J＝8.8,5.6Hz,1H),2.36–2.22(m,2H),2.14–2.08(m,2H),1.27(s,3H),1.20(d,J＝8.8Hz,1H),0.80(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ169.74,141.10,140.19,128.76,128.53,126.67,122.64,46.00,43.10,40.46,38.16,32.26,31.63,26.19,21.02.
实施例13
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-13)：
4-溴苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-13)：黄色油状物；收率,71.0％；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.63(s,1H),7.29–7.26(m,2H),6.66–6.62(m,2H),5.49–5.51(m,1H),2.90–3.05(m,2H),2.46(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.35–2.23(m,2H),2.17–2.11(m,2H),1.29(s,3H),1.20(d,J＝8.7Hz,1H),0.84(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ171.02,147.10,141.32,132.00,122.48,115.27,113.20,45.80,43.24,40.46,38.17,32.20,31.57,26.20,21.09.
实施例14
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-14)：
4-碘苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-14)：黄色固体；收率,61.5％,m.p.55.5-57.1℃；1HNMR(600MHz,氯仿)δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(s,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,2H),5.52–5.54(m,1H),3.11–2.88(m,2H),2.48(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.37–2.25(m,2H),2.19–2.12(m,2H),1.30(s,3H),1.21(d,J＝8.7Hz,1H),0.86(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.89,147.85,141.38,137.96,122.66,115.83,83.17,45.87,43.36,40.50,38.22,32.29,31.63,26.24,21.14.
实施例15
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-15)：
4-氰基苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-15)：淡黄色固体；收率,68.6％,m.p.104.3-106.3℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.48(s,1H),7.47–7.44(m,2H),6.78–6.74(m,2H),5.58–5.54(m,1H),3.15–2.94(m,2H),2.50(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.39–2.25(m,2H),2.19–2.13(m,2H),1.31(s,3H),1.22(d,J＝8.7Hz,1H),0.86(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ171.05,151.69,141.17,133.68,122.87,119.64,45.88,43.26,40.48,38.25,32.26,31.62,26.22,21.14.
实施例16
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-16)：
4-甲基苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-16)：淡黄色固体；收率,74.1％,m.p.72.1-73.2℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.47(s,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),5.53(s,1H),3.10–2.91(m,2H),2.48(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.36–2.28(m,2H),2.26(s,3H),2.21–2.12(m,2H),1.30(s,3H),1.23(d,J＝8.7Hz,1H),0.86(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ145.48,141.58,130.91,129.77,122.46,114.10,45.87,43.44,40.51,38.20,32.30,31.63,26.22,21.12,20.70.
实施例17
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-17)：
4-异丙基苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-17)：白色固体；收率,63.6％,m.p.104.3-105.6℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ7.55(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),5.52(s,1H),3.11–2.91(m,2H),2.80–2.84(m,1H),2.48(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.36–2.24(m,2H),2.22–2.11(m,2H),1.30(s,3H),1.23(d,J＝8.6Hz,2H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H),0.85(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ170.70,145.64,142.06,141.52,127.16,113.99,45.80,43.39,40.46,38.18,33.45,32.27,26.21,24.28,21.10.
实施例18
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-18)：
4-硝基苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-18)：黄色固体；收率,51.2％,m.p.84.7-85.8℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ8.01(d,J＝9.1Hz,2H),7.64(s,1H),6.70(d,J＝9.1Hz,2H),5.56(s,1H),3.15–2.95(m,2H),2.50(dt,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.39–2.25(m,2H),2.22–2.12(m,2H),1.31(s,3H),1.22(d,J＝8.7Hz,1H),0.86(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ171.25,153.50,141.07,140.94,125.82,122.90,111.88,45.88,43.21,40.48,38.25,32.24,31.62,26.23,21.13.
实施例19
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-19)：
2,4-二硝基苯肼(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mLDCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-19)：黄色固体；收率,54.3％,m.p.96.4-98.2℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ9.45(s,1H),9.08(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),5.54(s,1H),3.32(dd,J＝20.3,9.2Hz,1H),2.78–2.64(m,1H),2.56–2.37(m,2H),2.12–2.05(m,1H),2.01–1.82(m,2H),1.40(d,J＝10.1Hz,1H),1.28(s,3H),0.77(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ171.70,169.95,149.42,138.63,131.18,130.34,123.64,115.09,109.97,54.31,41.17,40.48,27.35,26.16,23.67,22.91,22.29.
实施例20
制得诺卜酸酰肼衍生物(I-20)：
2-肼吡啶(0.83mmol)加入到溶有中间体诺卜酸(0.83mmol)的4mL DCM溶液里，再依次加入三乙胺(2.49mmol)、PyBOP(1mmol)室温反应1h，TLC监测原料反应完全，以水(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml)、饱和氯化钠(5ml)依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比＝20:1～5:1，得目标诺卜酸酰肼衍生物(I-20)：白色固体；收率,69.3％,m.p.101.8-103.0℃；1HNMR(600MHz,氯仿)δ8.37(s,1H),8.10(d,J＝5.0Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),6.77–6.72(m,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),5.49(s,1H),3.08–2.91(m,2H),2.43(dt,J＝8.8,5.7Hz,1H),2.34–2.20(m,2H),2.19–2.08(m,2H),1.27(s,3H),1.22(d,J＝8.7Hz,1H),0.83(s,3H).13CNMR(150MHz,氯仿)δ170.09,158.82,147.56,141.57,138.11,122.02,116.26,107.74,45.79,43.12,40.52,38.16,32.12,31.58,26.23,21.08.
实施例21
杀菌活性(离体)实验
本实验中所有试验菌株购买于中国农业微生物菌种保藏管理中心(ACCC)官网及中国林业微生物菌种保藏管理中心(CFCC)，为小麦赤霉病菌(ACCC 31060)、水稻纹枯病菌(ACCC 38870)、辣椒疫霉病菌(ACCC 36279)、番茄灰霉病菌(ACCC 36027)、油菜菌核病菌(ACCC 30096)、辣椒炭疽病菌(ACCC 37623)和马铃薯晚疫病菌(MYA-1113TM)。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称PDA)。PDA培养基配方:马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，蒸馏水1000mL，配制方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱布过滤于烧杯中，根据实验需要加15-20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却，补足水至1000mL，分装后121℃灭菌15分钟，冷却后备用。
实验方法：采用生长速率法。
(1)先将7种植物真菌在PDA平板上25℃培养3-6d左右待用；
(2)将PDA培养基加热溶化，冷却至45-50℃，加入50mg/L浓度的待测化合物制成含50mg/L药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却，联苯吡菌胺(bixafen)作为阳性对照；
(3)以无菌操作手续，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；
(4)于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率；
抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)×100；
每个处理重复3次。
表1诺卜酸酰肼类化合物对七种农业致病真菌的抑制活性试验结果
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
表2部分化合物的EC50值(mg/L)
实验组I-1～I-20以及对照药剂联苯吡菌胺的杀菌活性测定结果见表1和表2。由表1和表2可见，50mg/L浓度时，化合物I-1～I-20对7种植物真菌显示出不同程度的抑菌活性，部分化合物对小麦赤霉病菌显示比较好的抑菌活性，对辣椒疫霉病菌和油菜菌核病菌显示中等至良好的抑制活性。部分化合物对小麦赤霉病菌抑制率高于对照药剂联苯吡菌胺。
鉴于部分目标化合物对小麦赤霉病菌具有较好的抑制活性，测试了部分抑制率较高的化合物的EC50值。从表2可以看出，目标化合物对小麦赤霉病菌的EC50介于1.0-7.0mg/L之间。其中，化合物I-6对油菜菌核病菌EC50值达到了3.296mg/L，低于阳性对照药的联苯吡菌胺0.314mg/L。化合物I-9对小麦赤霉病菌的EC50值是1.087mg/L略优于阳性对照药联苯吡菌胺1.206mg/L。化合物I-6和I-10对小麦赤霉病菌的EC50值分别达到1.383mg/L和1.894mg/L接近于阳性对照药联苯吡菌胺1.206mg/L。说明这三个化合物对小麦赤霉病菌的抑制活性与阳性对照药联苯吡菌胺相当，具有开发抗真菌剂的潜力。
实施例22
琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制活性筛选：
筛选菌株：试验菌株小麦赤霉病菌(ACCC 31060)购买于中国农业微生物保藏管理中心(ACCC)官网。
试验方法：进一步进行了部分化合物的琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制活性。
具体方法如下：
酶的提取：小麦赤霉病菌接种量为0.05OD 600nm，在摇床(180rpm，28℃)上培养5天，在PDB培养基中培养。收集菌丝，并用研钵和杵在液氮中破坏。所得粉末在线粒体提取缓冲液中重悬至10％w/v。(线粒体提取缓冲液：10mM KH2PO4，pH 7.2，10mM KCl，10mM MgCl2，0.5M蔗糖，0.2mM EDTA，2mM PMSF)提取物离心澄清(5000g，4℃，10min，2次)，将完整线粒体在4℃下以10000g离心20分钟，并在相同的缓冲液中重悬。将线粒体悬浮液浓缩为浓度10mg/mL的溶液中，在-80℃保存至使用。SDH活性在几个月内保持稳定。
酶抑制活性的检测：Ubiquinone/DCPIP.线粒体悬液用提取缓冲液稀释1/5，在10mM琥珀酸存在下30℃预活化30min。ubiquinone/DCPIP活性抑制测定：在200μL的含140μM二氯苯酚(DCPIP)和1mM 2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(Q)的检测缓冲液中添加10μL的预激活线粒体进行。
检测缓冲液(50mM phosphate-sodium，pH 7.2，250mM蔗糖，10mM琥珀酸)。药剂浓度范围为1.886～40.010μM，2×稀释倍数步长法(5种药剂浓度+DMSO对照)。在96孔板中，在反应温度(30℃)下预平衡10min，加入10μL预活化的提取的线粒体悬液进行反应。DCPIP抑制在30℃下595nm处监测。半抑制浓度(IC50)用数据处理系统(IBM SPSS Statistics 23)计算吸光度斜率(OD/min)。部分化合物对SDH酶活性抑制结果见表3。
表3
通过进一步进行化合物I-9的SDH抑制活性测试，从表3可以看出化合物I-9的IC50值为5.317μM，明显优于阳性对照联苯吡菌胺(IC50＝18.573μM)，有进一步开发抗真菌剂的潜力。
实施例23
杀菌活体实验
于市面购买的质地和长势均匀的小麦植株，以灭菌水洗涤叶片后，再以75％乙醇洗涤叶片，室温阴干。称取化合物I-9和bixafen以0.2％Tween-80水溶液溶解配置成200mg/L，100mg/L两个浓度。然后对小麦叶片进行喷雾(喷雾量为3ml，一个浓度)，喷雾均匀，后自然阴干。待叶片表面没有液体后，以刀片刮伤叶片表皮，刮伤面积为3mm，接小麦赤霉病菌菌饼(0.5mm直径)，每个浓度接9个菌饼分别于9片叶子，阳性对照为联苯吡菌胺，空白对照为DMSO。植株置于(25±2℃和95％相对湿度)培养4天后测量病斑直径并计算抑制率。抑制率(％)的计算公式：(空白对照病斑直径-测试化合物病斑直径)/(空白对照病斑直径-0.5)×100。
表4化合物I-9和bixafen对小麦赤霉病菌活体生物活性
在200mg/L浓度下，化合物I-9的保护活性和治疗活性分别为95.6％和96.6％均优于阳性对照联苯吡菌胺89.3％和93.1％。进一步降低浓度至100mg/L时，化合物I-9的保护活性和治疗活性分别为84.0％和87.8％同样优于阳性对照联苯吡菌胺80.9％和82.8％。结果表明，化合物I-9具有开发抗真菌农药的潜在价值。
实施例24
在实施例2的条件下，考察诺卜酸和苯肼的比例对产品收率的影响，条件和结果见表5。
表5
可以看出，诺卜酸(mmol)与苯肼(mmol)的投料比优选范围为1:1.0-1:1.3，超出这个范围，所得产物收率降低。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.诺卜醇酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：包括，
将诺卜醇经过氧化合成诺卜酸；
对诺卜酸与各取代苯肼反应合成诺卜酸酰肼类化合物；
其中，诺卜酸酰肼类化合物，结构式为：
其中，
I-1 X＝CH R＝H I-11 X＝CH R＝2-Cl-4-F
I-2 X＝CH R＝4-CF3 I-12 X＝CH R＝2，4，6-triCl
I-3 X＝CH R＝3，5-diCF3 I-13 X＝CH R＝4-Br
I-4 X＝CH R＝2-F 1-14 X＝CH R＝4-I
I-5 X＝CH R＝3-F I-15 X＝CH R＝4-CN
I-6 X＝CH R＝4-F I-16 X＝CH R＝4-CH3
I-7 X＝CH R＝2-Cl I-17 X＝CH R＝4-CH(CH3)2
I-8 X＝CH R＝3-Cl I-18 X＝CH R＝4-NO2
I-9 X＝CH R＝4-Cl I-19 X＝CH R＝2，4-diNO2
I-10 X＝CH R＝2，4-diF I-20 X＝N。
2.如权利要求1所述诺卜酸酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：所述合成诺卜酸，包括，
取诺卜醇于单口瓶中，加入丙酮，冰浴条件下用滴液漏斗缓慢滴入Jones试剂，反应1h，TLC检测，反应完毕，旋转浓缩除去大部分丙酮，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转浓缩得诺卜酸粗品，用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比40∶1～10∶1纯化，得油状物诺卜酸；
其中，所述诺卜醇、丙酮、Jones试剂的摩尔比为1∶20.6∶2.2。
3.如权利要求1所述诺卜酸酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：所述合成诺卜酸酰肼，包括，
将油状物诺卜酸溶于DCM中，后依次加入取代苯肼盐酸盐、三乙胺、PyBOP，加毕，室温反应，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物诺卜酸酰肼。
4.如权利要求1所述诺卜酸酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：所述诺卜酸、取代苯肼盐酸盐、三乙胺、PyBOP的摩尔比为1∶1∶3∶1.2，所述诺卜酸与取代苯肼的反应时间为1～3h。
5.如权利要求1～4中任一所述诺卜酸酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：所述取代苯肼包括苯肼、4-三氟甲基苯肼、3,5-二三氟甲基苯肼、2-氟苯肼、3-氟苯肼、4-氟苯肼、2-氯苯肼、3-氯苯肼、4-氯苯肼、2,4-二氟苯肼、2-氯-4-氟苯肼、2,4,6-三氯苯肼、4-溴苯肼、4-碘苯肼、4-氰基苯肼、4-甲基苯肼、4-异丙基苯肼、4-硝基苯肼、2,4-二硝基苯肼和2-肼吡啶。
6.如权利要求1～5中任一所述诺卜酸酰肼类化合物制备方法制得的产品。
7.如权利要求6所述产品在防治农业或林业的植物真菌的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的植物真菌包括小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌和辣椒疫霉病菌。
CN202210770632.0A 2022-06-30 2022-06-30 一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用 Active CN115124441B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210770632.0A CN115124441B (zh) 2022-06-30 2022-06-30 一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210770632.0A CN115124441B (zh) 2022-06-30 2022-06-30 一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115124441A CN115124441A (zh) 2022-09-30
CN115124441B true CN115124441B (zh) 2024-04-02

Family

ID=83382565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210770632.0A Active CN115124441B (zh) 2022-06-30 2022-06-30 一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115124441B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060123473A (ko) * 2003-12-12 2006-12-01 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하 사람 ｏｒｌ１ 수용체 작용제로서의 하이드로노폴 유도체
CN104860828A (zh) * 2015-03-20 2015-08-26 江西农业大学 一种合成氢化诺卜基叔胺类化合物的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045843A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Solvay Pharm Bv Derivados de bencimidazolonas y quinazolinonas sustituidas con hidronopol como agonistas en receptores orl 1 humanos
AR046756A1 (es) * 2003-12-12 2005-12-21 Solvay Pharm Gmbh Derivados de hidronopol como agonistas de receptores orl-1 humanos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060123473A (ko) * 2003-12-12 2006-12-01 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하 사람 ｏｒｌ１ 수용체 작용제로서의 하이드로노폴 유도체
CN104860828A (zh) * 2015-03-20 2015-08-26 江西农业大学 一种合成氢化诺卜基叔胺类化合物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Xue-Bao Sun et al.Design, synthesis and antifungal evaluation of novel nopol derivatives as potent laccase inhibitors.《Pest Manag Sci》.2023,第79卷2469–2481. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115124441A (zh) 2022-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dai et al. Synthesis and antifungal activity of 1, 2, 3-triazole phenylhydrazone derivatives
NO340774B1 (no) Heterocykliske amidderivater for anvendelse som mikrobiocider
CN109810062B (zh) 一种苯基咪唑衍生物及其合成方法和在农药中的应用
CN109232469A (zh) 一类三取代噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途
Liu et al. A bioactivity-oriented modification strategy for SDH inhibitors with superior activity against fungal strains
CN114621121B (zh) 樟脑磺酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用
Chen et al. Design, synthesis and biological activity of chalcone derivatives containing pyridazine
Yang et al. Synthesis, antifungal activity and in vitro mechanism of novel 1-substituted-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide derivatives
CN115124441B (zh) 一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用
Yao et al. Design, synthesis and biological evaluation of thiazole and imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives containing a hydrazone substructure as potential agrochemicals
CN110642916B (zh) 一类含叔胺结构熊果酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN111285814B (zh) 一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物
CN113278020A (zh) 含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方法和用途
CN105418504B (zh) 含二芳胺基的吡唑甲酰胺类化合物及其在农药中的应用
CN111377870A (zh) 2,4-二氧代咪唑啉类环己烷磺酰胺化合物、制备方法和作为杀真菌剂、杀细菌剂的应用
CN109422734B (zh) Nortopsentin类生物碱衍生物及其制备和在防治病虫害中的应用
Wan et al. Design, synthesis, crystal structure, and in vitro antibacterial activities of sulfonamide derivatives bearing the 4-aminoquinazoline moiety
CN114516844A (zh) 喹喔啉衍生物、制备方法及用途
CN113024538B (zh) 吡唑酰胺类化合物及其制备和在防治植物病菌病和杀虫中的应用
CN108570009A (zh) 3-卤素二芳胺基吡唑酰胺类化合物及其在农药中的应用
CN116813572B (zh) 樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用
CN116903496A (zh) 一类苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法及其应用
CN106083746B (zh) 一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法
CN117402125A (zh) 诺卜酸恶二唑硫酯类化合物的制备方法和产品及其应用
CN114835696B (zh) 一种苯酞酰肼类化合物及其制备方法、应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant