CN116813572B - 樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用，所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物结构式如下所示：其中:R＝F,Cl,Br,I,CF3,CH3,OCH3,OCF3,CN,所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物在防治农业或林业的植物真菌的应用，活性结果表明：本发明所提供的化合物对苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、辣椒疫霉病菌和烟草疫霉病菌有较好的防治效果。
Description
技术领域
本发明属于农药合成技术领域，具体涉及到樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用。
背景技术
农林真菌病害的传播会对农林业产品的产量和品质造成致命性的损害。其中，苹果轮纹病是由葡萄座腔菌(Botryosphaeriadothidea)病原菌引发的一类对我国苹果种植产业影响范围较广的真菌病害之一，近年来对我国苹果产业造成了严重的危害。该病菌不但侵染苹果果实，导致苹果果实出现轮状腐烂病斑；还会侵染苹果树的茎与嫩芽。在多雨季节，该病菌会广泛传播，导致烂果率达到80％，给果农造成严重经济损失。
目前，采用化学农药和生物农药是目前控制树木真菌病害最直接快速且经济有效的手段，而目前对于防治苹果轮纹病的有效品种如代森锰锌等，长期大量使用，易产生抗性。所以，对于苹果轮纹病这类重要的真菌病害，针对性的研发合适杀菌药剂是研发趋势。
在另一方面，近年来，萜类化合物在医用或者农用领域的研究备受广泛关注，作为林产重要资源的樟脑，是一种具有双环单萜结构的非木质林产品，天然存在于樟科植物中，是我国的可再生天然优势生物质资源，其IUPAC名称为1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮，化学式为C10H16O。室温下为白色或透明的蜡状固体，可用于驱虫。樟脑提炼自樟树干中，树龄越老的的樟树所富含樟脑比例越多。在中药成方制剂中主要利用其具有清凉、芳香及温散止痛的功效。常入橡胶膏剂、酊剂、膏药、油剂、软膏剂。作为樟脑的重要衍生产品，樟脑烷酸仅在有机合成领域有一定应用，在药物领域，特别是农用化学品方面尚未应用。
因此，针对性的扩大樟脑烷酸衍生物的应用，具有重要意义，目前，樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法与杀菌方面的应用尚未报道。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供樟脑烷酸甲酰肼类化合物。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：樟脑烷酸甲酰肼类化合物，所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物结构式如下所示：
其中R为F、Cl、Br、I、CF3、CH3、OCH3、OCF3和CN中的一种。
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法，包括，
将(1R,3S)-樟脑酸与三氯氧磷、五氯化磷和0.5％硫酸反应合成(1S)-(-)-樟脑烷酸中间体；
将(1S)-(-)-樟脑烷酸中间体与取代苯肼、EDCI和4-二甲氨基吡啶反应，合成樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-1～I-9；
将(1S)-(-)-樟脑烷酸中间体与吡啶-2-肼、EDCI和4-二甲氨基吡啶反应，合成樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-10。
作为本发明所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述合成樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-1～I-9，其中，合成反应温度为25℃，反应时间为1～5h。
作为本发明所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述反应合成樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-10，其反应温度为25℃，反应时间为1～5h。
作为本发明所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述中间体(1S)-(-)-樟脑烷酸与取代苯肼、EDCI和4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1.0:1.0:1.2:0.1。
作为本发明所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述中间体(1S)-(-)-樟脑烷酸与吡啶-2-肼、EDCI和4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1.0:1.0:1.2:0.1。
作为本发明所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述(1S)-(-)-樟脑烷酸中间体，其制备方法包括，
(1R,3S)-樟脑酸1g添加到含有20mL三氯氧磷的反应瓶中，冷却至0～5℃，将3.64g五氯化磷加入至上述体系中，控制温度在0～15℃；后回流温度下搅拌反应9h，然后冷却至25～30℃，反应液倾入到0.5％H2SO4水溶液中，体系加热并保持温度在70～90℃；
将混合物在回流温度下搅拌8h，体系冷却至10℃以下；
将10mL二氯甲烷加入反应液中，然后分层，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤两次；
合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去二氯甲烷得粗品，后加入甲苯，并在减压下继续浓缩，所得粗品溶解在甲苯,回流0.5h,冷却析出固体，抽滤，干燥得白色固体即为(1S)-(-)-樟脑烷酸。
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供樟脑烷酸甲酰肼类化合物在防治农业或林业的植物真菌中的应用，其中，所述植物真菌包括苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、辣椒疫霉病菌和烟草疫霉病菌。
本发明有益效果：
(1)本发明提供的樟脑烷酸甲酰肼类化合物，分子结构新颖，均为新化合物；化学结构特征鲜明，结构式中含有酰肼基，其中取代苯基(吡啶)基团与(1S)-(-)-樟脑烷酸通过酰肼键相连接；本发明所述的化合物的制备方法简便，原料易得，反应条件易控，尤其在合成樟脑烷酸甲酰肼类化合物这步反应中，产物经柱层析即可得到。
(2)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、辣椒疫霉病菌和烟草疫霉病菌有较好的防治效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例中樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-1～I-9制备方法示意图。
图2为本发明实施例中樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-10制备方法示意图。
图3为本发明实施例中化合物I-1对苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌和烟草疫霉病菌的离体实验(平板)示意图(从左至右浓度依次为0mg/L,25.0mg/L,12.5mg/L,6.25mg/L,3.125mg/L 1.5625mg/L和0.78125mg/L)。
图4为化合物I-1对苹果轮纹病菌的保护和治疗活性实验示意图(苹果果实法)。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明中间体(1S)-(-)-樟脑烷酸的制备方法：
(1R,3S)-樟脑酸(1g)添加到含有三氯氧磷(20mL)反应瓶中，冷却至0～5℃，五氯化磷(3.64g)加入至上述体系中，控制温度在0～15℃；后回流温度下搅拌反应9h，然后冷却至25～30℃；反应液倾入到0.5％H2SO4水溶液中，体系加热并保持温度在70～90℃；
随后将混合物在回流温度下搅拌8h，体系冷却至10℃以下；
反应后处理：将二氯甲烷(10mL)加入反应液中，然后分层，用二氯甲烷(2×25mL)萃取，饱和食盐水洗涤两次；
合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去二氯甲烷得粗品，后加入甲苯(25mL)，并在减压下继续浓缩，所得粗品溶解在50mL甲苯,回流0.5h,冷却析出固体，抽滤，干燥得白色固体即为(1S)-(-)-樟脑烷酸，收率35％。
将取代苯肼或吡啶-2-肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应1–5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-1～I-10。
樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-1～I-9制备方法示意图，见图1,樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-10制备方法示意图2。
本发明中(1R,3S)-樟脑酸，4-二甲氨基吡啶和EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)，各种取代苯肼和吡啶-2-肼均购自上海毕得科技有限公司；三氯氧磷，五氯化磷购自安耐吉化学有限公司，二氯甲烷购自南京晚晴有限公司；硅胶购自烟台精细化工有限公司。
实施例1
将4-氟苯肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应2h。
TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-1.米白色固体，m.p.160–161℃收率70％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),6.96–6.93(m,2H),6.82–6.80(m,2H),2.54–2.49(m,1H),1.99–1.95(m,2H),1.74–1.71(m,1H),1.14(s,3H),1.10(s,3H),0.99(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.78,167.24,158.16(d,J＝237.9Hz),143.66,115.85(q,J＝22.7Hz),115.26(d,J＝7.8Hz),91.84,55.04,54.22,30.61,28.90,16.62,9.64
实施例2
将4-氯苯肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应3h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-2,黄色固体,m.p.171–172℃,收率71％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),2.53–2.49(m,1H),1.99–1.95(m,2H),1.75–1.70(m,1H),1.14(s,3H),1.09(s,3H),0.99(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.78,167.25,146.23,129.17,126.39,114.96,91.81,55.03,54.23,30.60,28.87,16.61,16.60,9.62.
实施例3
将4-溴苯肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-3，黄色固体,m.p.150–151℃收率65％.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.24(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.72(d,J＝8.6Hz,2H),2.53–2.49(m,1H),1.99–1.95(m,2H),1.75–1.71(m,1H),1.14(s,3H),1.10(s,3H),0.99(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.79,167.29,146.71,132.06,115.33,113.62,91.80,55.02,54.25,30.59,28.86,16.60,16.59,9.61。
实施例4
将4-碘苯肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应2.5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-4,浅棕色固体，m.p.174–175℃,收率70％.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.18(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),2.53–2.49(m,1H),2.00–1.95(m,2H),1.75–1.71(m,1H),1.14(s,3H),1.10(s,3H),0.99(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.73,167.25,147.46,138.00,115.79,91.81,55.04,54.26,30.64,28.89,16.64,16.62,9.64.
实施例5
将4-三氟甲基苯肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应1h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-5,白色固体,m.p.176–177.5℃,收率69％.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),6.27(s,1H),2.55–2.50(m,1H),2.02–1.96(m,2H),1.77–1.72(m,1H),1.15(s,3H),1.10(s,3H),1.02(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.73,167.40,150.39,126.64(q,J＝3.1Hz),124.35(q,J＝269.7Hz),122.31,112.91,91.81,55.04,54.29,30.65,28.86,16.63,16.58,9.61.
实施例6
将4-甲基苯肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应1.5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-6,白色固体,m.p.172–173℃收率50％.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.21(d,J＝15.8Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,2H),6.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,2H),2.54–2.49(m,1H),2.27(s,3H),1.98–1.94(m,2H),1.74–1.70(m,1H),1.13(s,3H),1.10(s,3H),0.99(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.94,166.99,145.19,129.79(s),113.99,107.90,91.96,54.21,30.62,28.95,20.57,16.66,9.68.
实施例7
将4-甲氧基苯肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应2h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-7，淡黄色固体,m.p.185–187℃收率60％.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),6.83–6.81(m,2H),6.81–6.79(m,2H),3.75(s,3H),2.54–2.49(m,1H),1.98–1.94(m,2H),1.74–1.70(m,1H),1.13(s,3H),1.10(s,3H),0.98(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.89,166.94,154.98,141.06,115.80,114.62,91.89,55.57,55.03,54.15,30.55,28.90,16.62,16.60,9.63.
实施例8
将4-三氟甲氧基苯肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应1h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-8.浅黄色固体，m.p.139–140℃,收率59％.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,2H),6.83–6.80(m,2H),2.54–2.49(m,1H),2.00–1.94(m,2H),1.75–1.70(m,1H),1.14(s,3H),1.10(s,3H),1.00(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.77,167.33,146.26,143.44,122.95,122.26,120.51(q,J＝254.6Hz),114.40,108.84,91.82,61.60,55.03,54.23,30.61,28.86,16.58,9.60.
实施例9
将4-氰基苯肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应3.5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-9,黄色固体,m.p.141–143℃,收率65％.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.53(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H),6.85(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H),6.30(s,1H),2.54–2.50(m,1H),2.03–1.97(m,2H),1.78–1.73(m,1H),1.15(s,3H),1.11(s,3H),1.02(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.54,167.48,151.13,133.73,119.25,113.18,104.03,91.74,55.05,54.35,30.72,28.86,16.68,16.61,9.63.
实施例10
将吡啶-2-肼(1.0mmol)，(1S)-(-)-樟脑烷酸(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，EDCI(1.2mmol)溶解于无水二氯甲烷中，25℃反应3h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL*3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品经柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1,v/v)得目标化合物I-10,白色固体,m.p.161–163℃,收率30％.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.19(d,J＝4.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),6.82–6.80(m,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),2.56–2.51(m,1H),2.02–1.94(m,2H),1.75–1.71(m,1H),1.14(s,3H),1.10(s,3H),1.02(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ177.92,166.18,158.24,147.93,138.05,116.67,107.22,91.90,55.03,54.20,30.55,28.90,16.62,16.60,9.65.
实施例11
探讨了缩合反应条件对酰肼化反应收率的影响，以合成I-2为例，条件和结果参见表1。
表1
探讨了两种缩合条件对酰肼化反应情况和收率的影响，其中以DMAP/EDCI为缩合条件，反应收率最高(70％)；以DCC/DMAP作为缩合条件，收率低(35％)。
故该酰肼化反应使用DMAP/EDCI作为合适的缩合条件。
实施例12
杀菌活性(离体)实验：
本实验中所用的植物真菌为实验室4℃保存的菌种，为苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、番茄灰霉病菌、辣椒疫霉病菌和烟草疫霉病菌。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称PDA)。PDA培养基配方:马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，蒸馏水1000mL，配制方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱布过滤于烧杯中，根据实验需要加15–20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却，补足水至1000mL，分装后121℃灭菌15分钟，冷却后备用。
实验方法：采用生长速率法。
(1)先将7种植物真菌在PDA平板上25℃培养3-6d左右待用；
(2)将PDA培养基加热溶化，冷却至45–50℃，加入250μL的10g/L浓度的待测化合物制成含50mg/L药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却，百菌清作为阳性对照；
(3)以无菌操作，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；
(4)于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率；
(5)抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)×100；
(6)每个处理重复3次。
表2樟脑烷酸甲酰肼类化合物对六种农业致病真菌的抑制活性试验结果
a注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
表3部分化合物的EC50
化合物I-1对苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌和烟草疫霉病菌的离体实验(平板)示意图，参见图3。
实验组I-1～I-10以及对照药剂百菌清的杀菌活性测定结果见表2和表3。由表2和表3的结果可见，50mg/L浓度时，化合物I-1～I-10对6种植物真菌显示出不同程度的杀菌活性，大部分化合物对苹果轮纹病菌和小麦赤霉病菌有优秀的抑制活性；个别化合物对辣椒疫霉病菌，烟草疫霉病菌和水稻纹枯病菌有较好的抑制活性。
其中，化合物I-1在50mg/L浓度下对小麦赤霉病菌，苹果轮纹病菌，辣椒疫霉病菌抑制率达100％；个别化合物如I-1,I-4和I-9对苹果轮纹病菌抑制率均在90％以上，均优于百菌清(88.1％)。此外，多个化合物对小麦赤霉病菌抑制率达90％以上，优于百菌清(70.0％)；对于辣椒疫霉病菌，个别化合物如I-1的抑制率达100％，优于阳性对照百菌清(89.7％)；对于烟草疫霉病菌，化合物I-1的抑制率达97.4％，优于阳性对照百菌清(65.0％)。
鉴于目标化合物对几种植物病菌具有较好的抑制活性，测试了普筛抑制率较高的化合物的EC50值。部分化合物的EC50列于表3，可以看出，化合物I-1和I-9对苹果轮纹病菌的EC50值均小于4.0mg/L，化合物I-1的EC50值为1.28mg/L，优于百菌清(8.47mg/L)。此外，部分化合物对小麦赤霉病菌的EC50值介于1-7mg/L之间，优于阳性对照百菌清。该系列化合物对几种真菌均有较好的抑制活性，具有开发抗真菌剂的潜力。
实施例14
杀菌活体实验(苹果果实)：
于市面购买质地和大小均匀，光滑的苹果果实，以灭菌水洗涤后，再以75％乙醇洗涤，室温阴干。
称取适量化合物I-1，以0.2％Tween的水溶液配置成200mg/L和100mg/L两个浓度。
保护活性测试方法：对每个苹果果实表面进行喷雾，(喷雾量为5mL,一个浓度)，喷雾均匀，后自然阴干。
待果实表面无液体后，以接种针刺穿果皮，接苹果轮纹病菌菌饼(0.5cm直径),每个果实接三个菌饼，阳性对照为百菌清，于室内条件下(25±2℃和95％相对湿度)培养6天(d)，每隔2天测量病斑直径并拍照，并分别计算抑制率。
保护活性抑制率的计算公式(％):(空白对照病斑直径-测试化合物的病斑直径)/(空白对照病斑直径-0.5)×100％。
治疗活性测试方法：以接种针刺穿果皮，接苹果轮纹病菌菌饼(0.5cm直径),每个果实接三个菌饼，后对每个苹果果实表面进行喷雾(喷雾量为5mL,一个浓度，阳性对照为百菌清)，喷雾均匀，后自然阴干。待果实表面无液体后，于室内条件下(25±2℃和95％相对湿度)培养6天(d)，每隔2天测量病斑直径并拍照，并分别计算抑制率。
治疗活性抑制率的计算公式(％):(空白对照病斑直径-测试化合物的病斑直径)/(空白对照病斑直径-0.5)×100％。
表4化合物I-1对苹果轮纹病菌的保护活性实验(苹果果实活体)
a每个浓度做9个平行
表5化合物I-1对苹果轮纹病菌的治疗活性实验(苹果果实活体)
a每个浓度做9个平行
化合物I-1对苹果轮纹病菌的保护和治疗活性实验示意图(苹果果实法)参见图4。
保护活性实验表明，6天时，药剂浓度在200mg/L，化合物I-1对苹果轮纹病菌的抑制率为55.0％，优于百菌清(30.0％)；进一步降低浓度至100mg/L时，化合物I-1对苹果轮纹病菌的抑制率为28.0％。治疗活性实验表明，在200mg/L，化合物I-1对苹果轮纹病菌的抑制率为86.1％，优于百菌清(66.0％)，进一步降低浓度至100mg/L时，化合物I-1对苹果轮纹病菌的抑制率为57.7％，仍高于阳性对照百菌清(23.5％)。
本发明所述含有樟脑烷酸基甲酰肼类化合物，结构区别明显，化学结构特征鲜明，对于防治苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、辣椒疫霉病菌和烟草疫霉病菌显示出较好的效果。可用于防治农业或林业植物真菌病害。所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.樟脑烷酸甲酰肼类化合物，其特征在于：所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物结构式如下所示：
其中R为F、Cl、Br、I、CF3、CH3、OCH3、OCF3和CN中的一种。
2.权利要求1所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：包括，
将(1R, 3S)-樟脑酸与三氯氧磷、五氯化磷和0.5%硫酸反应合成(1S)-(-)-樟脑烷酸中间体；
将(1S)-(-)-樟脑烷酸中间体与取代苯肼、EDCI和4-二甲氨基吡啶反应，合成樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-1~I-9；
将(1S)-(-)-樟脑烷酸中间体与吡啶-2-肼、EDCI和4-二甲氨基吡啶反应，合成樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-10。
3.如权利要求2所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：所述合成樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-1~I-9，其中，合成反应温度为25℃，反应时间为1~5 h。
4.如权利要求2或3所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应合成樟脑烷酸甲酰肼类化合物I-10，其反应温度为25 ℃，反应时间为1~5 h。
5.如权利要求3所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：所述中间体(1S)-(-)-樟脑烷酸与取代苯肼、EDCI和4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1.0:1.0:1.2:0.1。
6.如权利要求3或5所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：所述中间体(1S)-(-)-樟脑烷酸与吡啶-2-肼、EDCI和4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1.0:1.0:1.2:0.1。
7.权利要求2所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物的制备方法，其特征在于：所述(1S)-(-)-樟脑烷酸中间体，其制备方法包括，
(1R, 3S)-樟脑酸1g添加到含有20 mL三氯氧磷的反应瓶中，冷却至0~5℃，将3.64 g五氯化磷加入至上述体系中，控制温度在0~15℃；后回流温度下搅拌反应9 h，然后冷却至25~30℃，反应液倾入到0.5% H2SO4水溶液中，体系加热并保持温度在70~90℃；
将混合物在回流温度下搅拌8 h，体系冷却至10℃以下；
将10 mL二氯甲烷加入反应液中，然后分层，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤两次；
合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去二氯甲烷得粗品，后加入甲苯，并在减压下继续浓缩，所得粗品溶解在甲苯, 回流0.5 h, 冷却析出固体，抽滤，干燥得白色固体即为(1S)-(-)-樟脑烷酸。
8.权利要求1所述樟脑烷酸甲酰肼类化合物在防治农业或林业的植物真菌中的应用。
9.如权利要求8所述应用，其特征在于：所述植物真菌包括苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、辣椒疫霉病菌和烟草疫霉病菌。
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