CN116903496A - 一类苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法及其应用，包括，薄荷醇经过酯化合成氯甲酸薄荷酯，然后氯甲酸薄荷酯与取代苯肼一步反应合成苯肼基甲酸薄荷酯类化合物，所述化合物其具有通式I：其中，R分别为自选H、卤素、烷基；所述化合物在离体条件下，对小麦赤霉病菌、苹果轮纹病菌和油菜菌核病菌具有较好的防效，可用于防治农业或林业植物真菌病害，本发明制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。
Description
技术领域
本发明属于农药合成技术领域，具体涉及到一类苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
农作物的病虫害是影响农业产品及林下资源持续和健康发展的一个重要制约因素之一。而农药作为控制农林作物的病虫害等生物危害的一种特殊商品，在保护农林作物的正常生长、提高农业的生产、促进粮食安全等方面发挥着及其重要的作用。而长期的使用单一的农药品种也会造成植物病菌、害虫及其杂草等产生抗药性。为此开发新的具有靶向作用的农药品种对植物的病害的有效治理至关重要。
在许多已经上市使用的抗菌剂中的主要结构均含有酰胺基团，酰胺键也是许多药物或杀虫剂的关键组成部分，如氟吡菌酰胺、戊苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、等。因此，在设计化合物时将酰胺结构进一步更换为酰肼结构，寻找具有优良抗真菌活性的药物先导化合物，对于研发新型抗真菌农药、防治农林作物病害具有很好的理论和实际意义。
到目前为止，还未见有苯肼基甲酸薄荷酯类化合物作为农用杀菌剂使用的报道。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供一类具有抗植物病原真菌活性的苯肼基甲酸薄荷酯类化合物，所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物，结构式为：
其中，R选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3和OCF3。
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一类具有抗植物病原真菌活性的苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法，其特征在于：一类具有抗植物病原真菌活性的苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法，包括，
将薄荷醇经过酯化合成氯甲酸薄荷酯；
氯甲酸薄荷酯与各取代苯肼反应合成苯肼基甲酸薄荷酯类化合物。
作为本发明所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述合成氯甲酸薄荷酯，包括，
取薄荷醇和固体三光气于单口瓶中，加入四氢呋喃作为溶剂，室温条件下搅拌1h；
然后用滴液漏斗缓慢滴入三乙胺，反应8h，TLC检测，反应完毕，过滤除去白色固体，滤液旋蒸浓缩除去四氢呋喃，得到白色液体即为氯甲酸薄荷酯。
作为本发明所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述薄荷醇、三光气、三乙胺试剂的摩尔比为1:1.1:1.1。
作为本发明所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述合成苯肼基甲酸薄荷酯，包括，
将苯肼盐酸盐溶于DCM中，冰浴，后加入N,N-二异丙基乙胺搅拌10分钟；
然后将氯甲酸薄荷酯溶于DMC，通过滴液漏斗中缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全；
反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200～300目硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物苯肼基甲酸薄荷酯。
作为本发明所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述氯甲酸薄荷酯、取代苯肼盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2。
作为本发明所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述氯甲酸薄荷酯与各取代苯肼反应合成苯肼基甲酸薄荷酯类化合物，其中，反应时间为1～3h。
作为本发明所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述取代苯肼包括4-氟苯肼、4-甲基苯肼、4-溴苯肼、4-三氟甲基苯肼、2-溴苯肼、3-氯苯肼、3-氟苯肼、4-氯苯肼、4-三氟甲氧基苯肼、2，4-二氟苯肼、2-二氟苯肼、4-碘苯肼、2，4-二氯苯肼、4-甲氧基苯肼和3-溴苯肼。
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物产品在防治农业或林业的植物真菌的应用。
作为本发明所述应用的一种优选方案，其中：所述的植物真菌包括马铃薯晚疫、辣椒疫霉病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌和苹果轮纹病菌。
本发明有益效果：
(1)本发明所述的化合物为一种含有苯肼基甲酸薄荷酯类衍生物，分子结构新颖，均为新化合物，化学结构特征鲜明，结构式中含有甲酸薄荷酯和苯肼基团，其中苯肼与甲酸薄荷酯通过酰肼键相连接；本发明所述的化合物的制备方法简便，原料易得，反应条件温和易控。
(2)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于防治小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌和苹果轮纹病菌，展现出较好的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明中苯肼基甲酸薄荷酯类化合物制备方法示意图。
图2为本发明中在苹果活体上用不同浓度的I-1和氟唑菌酰胺处理效果对比。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明苯肼基甲酸薄荷酯类化合物制备方法示意图见图1，包括以下步骤：
(1)将薄荷醇(CAS:2216-51-5,购买于上海毕得医药公司)经过酯化合成氯甲酸薄荷酯；
(2)氯甲酸薄荷酯与各取代苯肼反应合成苯肼基甲酸薄荷酯。
具体步骤为：
(1)氯甲酸薄荷酯的制备
取薄荷醇(1g，6.4mmol)和固体三光气(2.08g，7.1mmol)于150ml单口瓶中，加入20ml四氢呋喃溶解，搅拌1h。室温条件下用滴液漏斗缓慢滴入975μL的三乙胺，反应8h，TLC检测，反应完毕，过滤除去白色固体，滤液旋蒸浓缩除去四氢呋喃。得到黄白色液体为氯甲酸薄荷酯；
(2)苯肼基甲酸薄荷酯的制备
4-氟苯肼、4-甲基苯肼、4-溴苯肼、4-三氟甲基苯肼、2-溴苯肼、3-氯苯肼、3-氟苯肼、4-三氟甲氧基苯肼、2，4-二氟苯肼、2-二氟苯肼、4-碘苯肼、2，4-二氯苯肼、3-溴苯肼、2-氯苯肼(0.92mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(1.01mmol)溶于2mlDMC加入滴液漏斗中缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，其中，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标化合物苯肼基甲酸薄荷酯。
实施例1
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-1)：
2-氟苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2mlDMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-1)：淡黄色固体；收率,59.5％,m.p.103.2–104.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.07–6.97(m,2H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),6.86–6.77(m,1H),6.56(s,1H),5.92(s,1H),4.60(s,1H),2.23–1.81(m,2H),1.65(s,2H),1.46(s,1H),1.36(s,1H),1.02(s,2H),0.95–0.84(m,6H),0.82–0.57(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ156.86,151.29(d,J＝238.5Hz),136.41,124.58(d,J＝3.5Hz),120.82(d,J＝6.9Hz),115.18(d,J＝17.2Hz),114.20,76.34,47.40,41.30,34.27,31.47,26.51,23.61,22.10,20.85,16.52.
实施例2
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-2)：
3-氟苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2mlDMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-2)：白色固体；收率,58.5％,m.p.114.3–115.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.15(td,J＝8.2,6.3Hz,1H),6.64–6.46(m,4H),5.71(m,1H),4.61(s,1H),2.12–1.84(m,2H),1.67(d,J＝12.7Hz,2H),1.52–1.42(m,1H),1.35(s,1H),1.03(m,2H),0.96–0.84(m,6H),0.83–0.51(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ164.00(d,J＝242.7Hz),156.95,150.33,130.54(d,J＝9.6Hz),108.65,107.51(d,J＝21.4Hz),100.30(d,J＝25.9Hz),76.43,47.43,41.35,34.29,31.51,26.50,23.56,22.12,20.86,16.54.
实施例3
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-3)：
4-氟苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2mlDMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-3)：淡黄色固体；收率,58.2％,m.p.89.2-90.7℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.96–6.91(m,2H),6.77(dd,J＝8.6,4.3Hz,2H),6.59–6.21(m,2H),4.59(s,2H),2.07–1.84(m,2H),1.67(d,J＝10.4Hz,2H),1.49–1.43(m,1H),1.35(s,1H),1.09–0.96(m,2H),0.95–0.86(m,6H),0.80–0.55(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ160.04(d,J＝242.7Hz),156.06,138.94(d,J＝2.8Hz),125.52(d,J＝8.2Hz),115.04(d,J＝22.37Hz),77.09,47.22,41.35,34.23,31.48,26.49,23.54,22.07,20.82,16.49.
实施例4
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-4)：
2-氯苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2mlDMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-4)：白色固体；收率,59.6％,m.p.91.4–92.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.26(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.51(s,1H),6.22(s,1H)4.59(s,1H),2.23–1.81(m,2H),1.65(s,2H),1.50–1.42(m,1H),1.35(s,1H),1.03(s,2H),0.96–0.84(m,6H),0.82–0.51(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ156.69,144.23,129.52,127.80,121.18,119.13,113.42,76.49,47.37,41.32,34.31,31.50,26.49,23.62,22.11,20.87,16.59.
实施例5
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-5)：
3-氯苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2mlDMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-5)：淡黄色固体；收率,59.8％,m.p.107.8–108.7℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(s,1H),5.75(m,1H),4.61(s,1H),2.11–1.84(m,2H),1.67(d,J＝11.0Hz,2H),1.51–1.45(m,1H),1.35(s,1H),1.03(m,2H),0.97–0.84(m,6H),0.83–0.57(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ157.01,149.61,135.13,130.28,120.81,113.02,111.25,76.40,47.39,41.33,34.25,31.48,26.48,23.51,22.10,20.85,16.38.
实施例6
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-6)：
2-溴苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2mlDMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-6)：白色固体；收率,58.3％,m.p.104.8–105.2℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.42(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(s,1H),6.84–6.68(m,2H),6.23(s,1H),4.60(s,1H),2.13–1.83(m,2H),1.65(s,2H),1.45(s,1H),1.35(s,1H),1.02(s,2H),0.94–0.84(m,6H),0.81–0.55(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ156.71,145.08,132.62,128.41,121.62,113.41,108.57,76.38,47.29,41.23,34.22,31.42,26.44,23.57,22.07,20.84,16.51.
实施例7
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-7)：
3-溴苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2ml DMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-7)：白色固体；收率,58.3％,m.p.97.4–98.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(ddd,J＝7.9,1.7,0.9Hz,1H),6.96(t,J＝2.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(s,1H),4.61(s,1H),2.11–1.84(m,2H),1.74–1.61(m,2H),1.52–1.44(m,1H),1.37(s,1H),1.03(s,2H),0.96–0.85(m,6H),0.83–0.61(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ156.97,149.70,130.58,123.76,123.25,115.91,111.74,76.44,47.44,41.34,34.26,31.49,26.40,23.58,22.11,20.88,16.48.
实施例8
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-8)：
4-溴苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2mlDMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-8)：白色固体；收率,58.9％,m.p.133.5–134.2℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.31(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(s,1H),4.59(s,1H),2.20–1.79(m,2H),1.67(d,J＝12.7Hz,2H),1.50–1.42(m,1H),1.35(s,1H),1.02(s,2H),0.96–0.84(m,6H),0.82–0.59(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ157.01,147.46,132.03,114.71,112.82,76.35,47.38,41.32,34.24,31.45,26.48,23.56,22.10,20.83,16.52.
实施例9
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-9)：
4-碘苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2mlDMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-9)：淡黄色固体；收率,59.1％，m.p.139.8–140.3℃1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.59–7.40(m,2H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),6.48(s,1H),4.59(s,1H),2.13–1.83(m,2H),1.72–1.60(m,2H),1.51–1.42(m,1H),1.35(s,1H),1.13–0.96(m,2H),0.94–0.84(m,6H),0.82–0.60(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ156.97,148.36,137.90,115.20,82.53,76.36,47.34,41.33,34.23,31.44,26.45,23.58,22.11,20.85,16.57.
实施例10
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-10)：
4-甲基苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2ml DMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-10)：白色固体；收率,56.8％,m.p.108.5–109.6℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.03(d,J＝7.8Hz,2H),6.79–6.59(m,3H),5.11(s,1H),4.61(s,1H),2.27(s,3H),2.12–1.89(m,2H),1.67(s,2H),1.51–1.44(m,1H),1.37(s,1H),1.02(s,2H),0.95–0.86(m,6H),0.83–0.60(m,4H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ157.06,145.92,130.19,129.69,113.27,75.94,47.38,41.35,34.27,31.42,26.45,23.57,22.08,20.82,20.60,16.52.
实施例11
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-11)：
4-三氟甲基苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2ml DMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-11)：淡黄色固体；收率,57.1％,m.p.116.2.8–117.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.03(d,J＝7.8Hz,2H),6.71(d,J＝7.8Hz,2H),6.67(s,1H),5.89(s,1H),4.61(s,1H),2.12–1.89(m,2H),1.67(s,2H),1.51–1.44(m,1H),1.37(s,1H),1.04(s,2H),0.91(s,3H),0.97–0.86(m,6H),0.82–0.52(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ156.94,151.14,126.68(d,J＝3Hz),124.65(q,J＝269.3Hz),122.71(q,J＝32.2Hz),112.38,76.65,47.44,41.35,34.25,31.50,26.57,23.60,22.10,20.81,16.54.
实施例12
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-12)：
4-三氟甲氧基苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2mlDMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-12)：淡黄色固体；收率,55.1％，m.p.97.1–97.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.89–6.59(m,3H),5.68(m,1H),4.61(s,1H),2.13–1.83(m,2H),1.67(d,J＝12.7Hz,2H),1.51–1.42(m,1H),1.36(s,1H),1.03(s,2H),0.95–0.83(m,6H),0.82–0.55(m,4H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ157.14,147.05,143.06,122.32,120.71(q,J＝254.3Hz),113.69,76.47,47.42,41.37,34.26,31.48,26.51,23.57,22.07,20.79,16.54.
实施例13
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-13)：
2,4-二氟苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2ml DMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-13)：淡黄色固体；收率,59.5％,m.p.101.3–102.3℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.90(td,J＝9.0,5.4Hz,1H),6.86–6.76(m,2H),6.61(s,1H),5.84(m,1H),4.61(s,1H),2.12–1.87(m,2H),1.73–1.63(m,2H),1.53–1.44(m,1H),1.37(s,1H),1.04(s,2H),0.96–0.86(m,6H),0.83–0.60(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ156.90(dd,J＝239.8,10.78Hz),156.84,150.92(dd,J＝241.8,13.10Hz),132.99(dd,J＝15.6,6.2Hz),115.13,111.04(dd,J＝22.0,3.6Hz),103.96(t,J＝47.49Hz),76.55,47.40,41.33,34.29,31.51,26.46,23.62,22.09,20.84,16.50.
实施例14
制得苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-14)：
2，4-二氯苯肼(1.01mmol)加入到5mLDCM溶液里，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)冰浴搅拌10min，然后将氯甲酸薄荷酯(0.92mmol)溶于2ml DMC，缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全。反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20:1～15:1，得目标苯肼基甲酸薄荷酯衍生物(I-14)：淡黄色固体；收率,58.6％,m.p.75.5–76.7℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(s,1H),6.20(s,1H),4.58(s,1H),2.14–1.82(m,2H),1.67(d,J＝9.7Hz,2H),1.50–1.43(m,1H),1.35(s,1H),1.03(s,2H),0.95–0.85(m,6H),0.82–0.48(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ157.42,143.75,128.40,125.80,119.97,114.65,77.16,47.92,41.89,34.82,32.04,27.09,24.19,22.70,21.43,17.12.
实施例15
杀菌活性(离体)实验：
本实验中所有试验菌株购买于中国农业微生物菌种保藏管理中心(ACCC)官网及中国林业微生物菌种保藏管理中心(CFCC)，为小麦赤霉病菌(ACCC 31060)、苹果轮纹病菌(ACCC 36164)、番茄灰霉病菌(ACCC 36027)、油菜菌核病菌(ACCC 30096)、辣椒疫霉病菌(ACCC 36279)和马铃薯晚疫病菌(MYA-1113TM)。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称PDA)。PDA培养基配方:马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，蒸馏水1000mL，配制方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱布过滤于烧杯中，根据实验需要加15-20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却，补足水至1000mL，分装后121℃灭菌15分钟，冷却后备用。
实验方法：采用生长速率法。
(1)先将7种植物真菌在PDA平板上25℃培养3-6d左右待用；
(2)将PDA培养基加热溶化，冷却至45-50℃，加入50mg/L浓度的待测化合物制成含50mg/L药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却，氟唑菌酰胺(氟唑菌酰胺)作为阳性对照；
(3)以无菌操作手续，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；
(4)于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率；
抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)×100；
每个处理重复3次。
表3.苯肼基甲酸薄荷酯类化合物对七种农业致病真菌的抑制活性试验结果
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
表4.部分化合物的EC50值(mg/L)
实验组I-1～I-14以及对照药剂氟唑菌酰胺的杀菌活性测定结果见表3和表4。由表3和表4可见，50mg/L浓度时，化合物I-1～I-14对6种植物真菌显示出不同程度的抑菌活性，部分化合物对苹果轮纹病菌显示比较好的抑菌活性，对小麦赤霉病菌和油菜菌核病菌显示中等至良好的抑制活性。部分化合物对苹果轮纹病菌抑制率高于对照药剂氟唑菌酰胺。
鉴于部分目标化合物对小麦赤霉病菌、苹果轮纹病菌和油菜菌核病菌具有较好的抑制活性，测试了部分抑制率较高的化合物的EC50值。从表4可以看出，目标化合物对小麦赤霉病菌的EC50介于0.4-2.0mg/L之间。其中，化合物I-13对油菜菌核病菌EC50值达到了0.565mg/L，接近于阳性对照药的氟唑菌酰胺0.281mg/L。目标化合物对苹果轮纹病菌都小于1.0mg/L。其中，化合物I-1对苹果轮纹病菌的EC50值是0.465mg/L，接近于阳性对照药氟唑菌酰胺0.322mg/L。说明这三个化合物对小麦赤霉病菌和苹果轮纹病菌的抑制活性与阳性对照药氟唑菌酰胺相当，具有开发抗真菌剂的潜力。
实施例16
体内抑菌实验
于市面购买的质地和大小均匀的苹果果实，以灭菌水洗涤表面后，再以75％乙醇洗涤，室温阴干。称取化合物I-1和氟唑菌酰胺以0.2％Tween-80水溶液溶解配置成200mg/L，100mg/L两个浓度。
然后对苹果表面进行喷雾(喷雾量为3ml，一个浓度)，喷雾均匀，后自然阴干。待叶片表面没有液体后，以刀片刮伤叶片表皮，刮伤面积为3mm，接苹果轮纹病菌菌饼(0.5mm直径)，每个浓度接9个菌饼平均分别于三个苹果，阳性对照为氟唑菌酰胺，空白对照为DMSO。植株置于(25±2℃和95％相对湿度)培养7天后测量病斑直径并计算抑制率。抑制率(％)的计算公式：(空白对照病斑直径-测试化合物病斑直径)/(空白对照病斑直径-0.5)×100。
表5化合物I-1和氟唑菌酰胺对苹果轮纹病菌活体生物活性
如表5和图2所示，在200mg/L浓度下，化合物I-1的保护活性和治疗活性分别为94.7％和74.1％优于阳性对照氟唑菌酰胺86.2％和73.3％。
进一步降低浓度至100mg/L时，化合物I-1的保护活性和治疗活性分别为74.6％和45.3％同样优于阳性对照氟唑菌酰胺69.3％和34.0％，结果表明，化合物I-1具有开发抗真菌农药的潜在价值。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.苯肼基甲酸薄荷酯类化合物，其特征在于：所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物，结构式为：
其中，R选自F、Cl、Br、I、CH3、CF3和OCF3。
2.权利要求1所述的苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法，其特征在于：包括，
将薄荷醇经过酯化合成氯甲酸薄荷酯；
氯甲酸薄荷酯与各取代苯肼反应合成苯肼基甲酸薄荷酯类化合物。
3.如权利要求2所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述合成氯甲酸薄荷酯，包括，
取薄荷醇和固体三光气于单口瓶中，加入四氢呋喃作为溶剂，室温条件下搅拌1h；
然后用滴液漏斗缓慢滴入三乙胺，反应8h，TLC检测，反应完毕，过滤除去白色固体，滤液旋蒸浓缩除去四氢呋喃，得到白色液体即为氯甲酸薄荷酯。
4.如权利要求2所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述薄荷醇、三光气、三乙胺试剂的摩尔比为1:1.1:1.1。
5.如权利要求2～4中任一所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述合成苯肼基甲酸薄荷酯，包括，
将苯肼盐酸盐溶于DCM中，冰浴，后加入N,N-二异丙基乙胺搅拌10分钟；
然后将氯甲酸薄荷酯溶于DMC，通过滴液漏斗中缓慢滴入苯肼盐酸盐的混合溶液中，反应3h，TLC检测原料反应完全；
反应结束后用水和二氯甲烷萃取饱和氯化钠洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分DCM得油状物，最后粗品用200～300目硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物苯肼基甲酸薄荷酯。
6.如权利要求1所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述氯甲酸薄荷酯、取代苯肼盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2。
7.如权利要求1所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述氯甲酸薄荷酯与各取代苯肼反应合成苯肼基甲酸薄荷酯类化合物，其中，反应时间为1～3h。
8.如权利要求2～4、6或7中任一所述苯肼基甲酸薄荷酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述取代苯肼包括4-氟苯肼、4-甲基苯肼、4-溴苯肼、4-三氟甲基苯肼、2-溴苯肼、3-氯苯肼、3-氟苯肼、4-氯苯肼、4-三氟甲氧基苯肼、2，4-二氟苯肼、2-二氟苯肼、4-碘苯肼、2，4-二氯苯肼、4-甲氧基苯肼和3-溴苯肼。
9.如权利要求1所述产品在防治农业或林业的植物真菌的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的植物真菌包括包括小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌、辣椒疫霉病菌、苹果轮纹病菌、番茄灰霉病菌和马铃薯晚疫病菌。
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| WO2020169682A1 (en) * | 2019-02-19 | 2020-08-27 | Yncrea Hauts De France | Hydrazide derivatives and their specific use as antibacterial agents by controlling acinetobacter baumannii bacterium |
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2023
- 2023-05-31 CN CN202310635445.6A patent/CN116903496A/zh active Pending
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