CN117402094A - 一类降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

一类降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法及其应用 Download PDF

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杨子辉
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Abstract

本发明公开了一类降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法及其应用，将5‑降冰片烯‑2‑羧酸经过酰化合成降冰片烯酰氯，然后与硫氰酸铵和取代苯胺反应合成降冰片烯酰基硫脲类化合物；所述化合物其具有通式I：其中，R分别为自选H、卤素、烷基；所述降冰片烯酰基硫脲防治农业或林业植物真菌病害上的应用，活性结果表明，对油菜菌核病菌、葡萄座腔病菌具有较好的防效；所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。

Description

一类降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于农药合成领域，具体涉及到一类降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
全世界已知有19,000多种真菌会引起作物疾病，通过植物疾病和孢子传播破坏高达30％的农业林业作物产品。植物品种的多样性带来病虫害的多样性，病虫害对树木的绿化功能和观赏功能都能造成致命性的损害，杀菌剂的使用是保持农产品健康和高质量的重要措施。
然而，随着传统杀菌剂的滥用和单靶点杀菌剂的长期使用，耐药菌株可能成为优势，最终导致疾病控制失败。为此开发新的具有靶向作用的农药品种对植物的病害的有效治理至关重要。
降冰片烯是一种重要的双环化学实体，由环戊二烯与烯烃加成而成。其独特的烯烃双键结构使降冰片烯具有特殊的反应活性。酰基硫脲基团不仅是重要的有机合成结构单元，还作为开发新型药物和农用化学品的重要药效团，但是含有降冰片烯基团的酰基硫脲化合物的合成方法和抗植物真菌活性迄今未见国内外报道。
目前，降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法及其在农用杀菌剂方面的应用尚未报道。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供一类降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一类降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法，包括，
将5-降冰片烯-2-羧酸经过酰化合成降冰片烯酰氯；
降冰片烯酰氯、硫氰酸铵和取代苯胺反应合成降冰片烯酰基硫脲类化合物；
其中，降冰片烯酰基硫脲类化合物，结构式为：
其中,
作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述合成降冰片烯酰氯，包括，
将油状物5-降冰片烯-2-羧酸溶于DCM中，冰浴条件下依次缓慢滴入DMF和草酰氯，加料后将反应液转移至25℃搅拌1.5～3h；
通过旋转真空蒸发器完全去除溶剂和过量草酰氯，得目标化合物油状物降冰片烯酰氯。
作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述5-降冰片烯-2-羧酸、草酰氯、DMF的摩尔比为1∶5∶0.02。
作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述合成降冰片烯酰基硫脲类化合物，包括，
将硫氰酸铵溶解于丙酮中，冰浴下缓慢滴加降冰片烯酰氯，加料后将反应液转移至25℃搅拌1～1.5h，然后加入取代苯胺，至60℃下继续搅拌1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分丙酮得粗品；
最后粗品用200～300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物。
作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述降冰片烯酰氯、硫氰酸铵、取代苯胺的摩尔比为1∶1∶1。
作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述取代苯胺包括4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺、4-碘苯胺、4-三氟甲氧基苯胺、4-异丙基苯胺和2,4-二氯苯胺。
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一类降冰片烯酰基硫脲类化合物。
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供降冰片烯酰基硫脲类化合物在防治农业或林业的植物真菌的应用，所述的植物真菌包括油菜菌核病菌、葡萄座腔病菌。
本发明有益效果：
(1)本发明所述降冰片烯酰基硫脲类化合物，分子结构新颖，均为新化合物；化学结构特征鲜明，结构式中含有降冰片烯和酰基硫脲基团；所述的化合物的制备方法简便，原料易得，反应条件易控，产物经柱层析即可得到。
(2)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于油菜菌核病菌、葡萄座腔病菌有较好的防治效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例中降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明降冰片烯酰基硫脲类化合物制备方法示意图见图1，包括以下步骤：
(1)将5-降冰片烯-2-羧酸经过酰化反应合成降冰片烯酰氯；
(2)降冰片烯酰氯与取代苯胺和硫氰酸铵反应合成降冰片烯酰基硫脲。
具体步骤为：
(1)降冰片烯酰氯的制备
将油状物5-降冰片烯-2-羧酸(10mmol)溶于DCM中，冰浴条件下依次缓慢滴入DMF(0.2mmol)和草酰氯(50mmol)，加料后将反应液转移至25℃搅拌1.5-3h。通过旋转真空蒸发器完全去除溶剂和过量草酰氯，获得降冰片烯酰氯粗品，得目标化合物降冰片烯酰氯。
(2)降冰片烯酰基硫脲的制备
将硫氰酸铵(1mmol)溶解于丙酮中，冰浴下缓慢滴加降冰片烯酰氯(1mmol)，加料后将反应液转移至25℃搅拌约1～1.5h，然后加入取代苯胺(1mmol)，升温至60℃下继续搅拌1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分丙酮得粗品，最后粗品用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物I-1～I-8。
5-降冰片烯-2-羧酸，草酰氯,DMF，硫氰酸铵和取代苯胺均购自上海毕得科技有限公司；二氯甲烷购自南京晚晴有限公司；硅胶板和硅胶粉购自烟台海洋精细化工有限公司。
实施例1
将硫氰酸铵(1mmol)溶解于丙酮中，冰浴下滴加中间体降冰片烯酰氯(1mmol)，25℃反应1～1.5h，然后加入4-氟苯胺(1mmol)，60℃下反应1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，浓缩后用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物I-1。
I-1,白色固体；收率68.1％；mp:128.2-128.5℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ12.26(s,1H),8.88(s,1H),7.59–7.55(m,2H),7.09–7.04(m,2H),6.33(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H),6.04(dd,J＝5.7,2.8Hz,1H),3.27(s,1H),3.03–2.99(m,2H),2.02-1.97(m,1H),1.53(dq,J＝8.5,2.1Hz,1H),1.48-1.44(m,1H),1.35(d,J＝8.5Hz,1H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ178.72,175.52,160.87(d,J＝246.0HZ),138.78,133.49(d,J＝3HZ),131.37,126.10(d,J＝9HZ),115.68(d,J＝22.5HZ),50.25,46.62,46.01,42.85,29.55.
实施例2
将硫氰酸铵(1mmol)溶解于丙酮中，冰浴下滴加中间体降冰片烯酰氯(1mmol)，25℃反应1～1.5h，然后加入4-氯苯胺(1mmol)，60℃下反应1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，浓缩后用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物I-2。
I-2,白色固体；收率71.8％；mp:147.2-147.5℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ12.35(s,1H),8.82(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.36-7.32(m,2H),6.33(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H),6.04(dd,J＝5.6,2.7Hz,1H),3.27(s,1H),3.02-2.99(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.55–1.52(m,1H),1.48–1.43(m,1H),1.35(d,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ178.54,175.78,138.97,136.26,132.22,131.56,129.11,125.42,50.45,46.86,46.21,43.06,29.77.
实施例3
将硫氰酸铵(1mmol)溶解于丙酮中，冰浴下滴加中间体降冰片烯酰氯(1mmol)，25℃反应1～1.5h，然后加入4-溴苯胺(1mmol)，60℃下反应1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，浓缩后用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物I-3。
I-3,白色固体；收率62.5％；mp:169.2-170.1℃；1HNMR(600MHz,氯仿)δ12.35(s,1H),8.81(s,1H),7.57–7.54(m,2H),7.51–7.47(m,2H),6.33(dd,J＝5.7,3.1Hz,1H),6.04(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),3.26(s,1H),3.02-2.99(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.54-1.52(m,1H),1.47-1.44(m,1H),1.37-1.33(m,1H).13CNMR(150MHz,氯仿)δ178.22,175.56,138.76,136.57,131.87,131.34,125.46,119.84,50.24,46.65,46.01,42.85,29.57.
实施例4
将硫氰酸铵(1mmol)溶解于丙酮中，冰浴下滴加中间体降冰片烯酰氯(1mmol)，25℃反应1～1.5h，然后加入4-碘苯胺(1mmol)，60℃下反应1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，浓缩后用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物I-4。
I-4,白色固体；收率68.7％；mp:179.2-180.5℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ12.35(s,1H),8.82(s,1H),7.70–7.67(m,2H),7.45–7.42(m,2H),6.33(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H),6.03(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),3.26(s,1H),3.03–2.99(m,2H),2.02–1.98(m,1H),1.55-1.52(m,1H),1.47–1.44(m,1H),1.36-1.33(m,1H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ177.90,175.35,138.54,137.61,137.07,131.13,125.39,90.76,50.03,46.44,45.79,42.64,29.35.
实施例5
将硫氰酸铵(1mmol)溶解于丙酮中，冰浴下滴加中间体降冰片烯酰氯(1mmol)，25℃反应1～1.5h，然后加入取代4-三氟甲氧基苯胺(1mmol)，60℃下反应1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，浓缩后用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物I-5。
I-5,白色固体；收率68.5％；mp:169.2-169.5℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ12.39(s,1H),8.73(s,1H),7.71–7.68(m,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.34(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H),6.04(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),3.28(s,1H),3.01(m,2H),2.03-1.99(m,1H),1.56–1.53(m,1H),1.48-1.45(m,1H),1.36(d,J＝8.5Hz,1H).13C NMR(151MHz,氯仿)δ178.44,175.61,147.10(q,J＝1.65Hz)138.87,136.03,131.37,125.30,121.32,120.40(q,J＝255.9Hz),50.29,46.67,46.09,42.89,29.61.
实施例6
将硫氰酸铵(1mmol)溶解于丙酮中，冰浴下滴加中间体降冰片烯酰氯(1mmol)，25℃反应1～1.5h，然后加入4-异丙基苯胺(1mmol)，60℃下反应1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，浓缩后用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物I-6。
I-6,白色固体；收率69.8％；mp:115.2-115.9℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ12.28(s,1H),8.92(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.33(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H),6.04(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),3.27(s,1H),3.04–2.98(m,2H),2.93-2.89(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.54–1.51(m,1H),1.48-1.45(m,1H),1.35(d,J＝8.4Hz,1H),1.25(s,3H),1.24(s,3H).13C NMR(150MHz,氯仿)δ177.85,175.22,147.24,138.40,134.93,131.17,126.51,123.67,49.99,46.43,45.68,42.61,33.47,29.27,23.62.
实施例7
将硫氰酸铵(1mmol)溶解于丙酮中，冰浴下滴加中间体降冰片烯酰氯(1mmol)，25℃反应1～1.5h，然后加入2,4-二氯苯胺(1mmol)，60℃下反应1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，浓缩后用200-300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物I-7。
I-7,白色固体；收率65.5％；mp:179.5-180.5℃；1H NMR(600MHz,氯仿)δ12.45(s,1H),8.65(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.35(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H),6.05(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),3.29(s,1H),3.04-3.01(m,2H),2.04-2.00(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.50-1.47(m,1H),1.37(d,J＝8.5Hz,1H).13CNMR(150MHz,氯仿)δ178.74,175.41,138.96,132.35,131.32,129.38,128.63,127.14,126.99,50.29,46.68,46.04,42.89,29.48.
实施例8
杀菌活性(离体)实验
本实验中所有试验菌株购买于中国农业微生物菌种保藏管理中心(ACCC)官网及中国林业微生物菌种保藏管理中心(CFCC)，为油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、葡萄座腔病菌、辣椒疫霉病菌、、马铃薯晚疫病菌、烟草疫霉病菌和番茄灰霉病菌。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称PDA)。PDA培养基配方:马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，蒸馏水1000mL，配制方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱布过滤于烧杯中，根据实验需要加入20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却，补足水至1000mL，分装后121℃灭菌15分钟，冷却后备用。
实验方法：采用生长速率法。
(1)先将7种植物真菌在PDA平板上25℃培养3-6d左右待用；
(2)将PDA培养基加热溶化，冷却至45–50℃，加入125μL的10g/L浓度的待测化合物制成含50mg/L药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却，啶酰菌胺作为阳性对照；
(3)以无菌操作，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；
(4)于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率；
(5)抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)×100；
(6)每个处理重复3次。
表1为降冰片烯酰基硫脲类化合物对七种农业致病真菌的抑制活性试验结果(25mg/L)。
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
表2为部分化合物的EC50值(mg/L)
实验组I-1～I-7以及对照药剂啶酰菌胺的杀菌活性测定结果见表1和表2。由表1可见，25mg/L浓度时，化合物I-1～I-7对7种植物真菌显示出不同程度的抑菌活性，部分化合物对油菜菌核病菌和葡萄座腔病菌显示优异的抑菌活性，对小麦赤霉病菌和烟草疫霉病菌显示中等至良好的抑制活性，其中化合物I-I对油菜菌核菌抑制率为88.9％，对葡萄座腔病菌的抑制率达到88.0％，略高于阳性对照药啶酰菌胺87.7％。
鉴于部分目标化合物对油菜菌核病菌和葡萄座腔病菌具有较好的抑制活性，测试了部分抑制率较高的化合物的EC50值。由表2可见I-1和I-4对油菜菌核病菌和葡萄座腔病菌均有较低的EC50值，特别是化合物I-1对油菜菌核病菌的EC50值为2.82mg/L。由表1和表2的结果可见，该系列化合物对油菜菌核病菌和葡萄座腔病菌均有较好的抑制活性，具有开发杀菌剂的潜力。
实施例9
考察不同反应条件下，5-降冰片烯-2-羧酸经酰化反应合成降冰片烯酰氯的反应情况和收率，条件和结果见表3。
表3
探讨了三种酰化条件的反应情况和收率情况，其中以DMF/草酰氯为酰化条件，反应收率最高(91.6％)；以草酰氯为酰化条件，收率略低(85.5％)，以二氯亚砜为酰化条件，收率最低(35％)。故该酰化反应使用DMF/草酰氯为反应条件最佳。
实施例10
在实施例1的条件下，考察不同反应条件下，降冰片烯酰氯合成降冰片烯酰基硫脲的反应情况和收率，条件和结果见表4。
表4
探讨了两种条件对合成降冰片酰基硫脲的反应情况和收率的影响，其中以硫氰酸铵为反应条件，反应收率最高(68.1％)；以硫氰酸钾为反应条件，收率最低(29.5％)。故合成该降冰片烯酰基硫脲用硫氰酸铵作为反应条件最佳。
本发明所述含有降冰片烯酰基硫脲类化合物，结构区别明显，化学结构特征鲜明，对于防治油菜菌核病菌、葡萄座腔病菌显示出较好的效果。可用于防治农业或林业植物真菌病害。所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的范围当中。

Claims (9)

1.一类降冰片烯酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于：包括，
将5-降冰片烯-2-羧酸经过酰化合成降冰片烯酰氯；
降冰片烯酰氯、硫氰酸铵和取代苯胺反应合成降冰片烯酰基硫脲类化合物；
其中，降冰片烯酰基硫脲类化合物，结构式为：
其中，R选自4-F、4-Cl、4-Br、4-I、4-OCF3、4-CH(CH3)2、2,4-diCl基团。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述合成降冰片烯酰氯，包括，
将油状物5-降冰片烯-2-羧酸溶于DCM中，冰浴条件下依次缓慢滴入DMF和草酰氯，加料后将反应液转移至25℃搅拌1.5～3h；
通过旋转真空蒸发器完全去除溶剂和过量草酰氯，得目标化合物油状物降冰片烯酰氯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述5-降冰片烯-2-羧酸、草酰氯、DMF的摩尔比为1∶5∶0.02。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述合成降冰片烯酰基硫脲类化合物，包括，
将硫氰酸铵溶解于丙酮中，冰浴下缓慢滴加降冰片烯酰氯，加料后将反应液转移至25℃搅拌1～1.5h，然后加入取代苯胺，至60℃下继续搅拌1～2h，TLC检测原料反应完全，以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠依次洗涤，有机相旋转浓缩除去大部分丙酮得粗品；
最后粗品用200～300目硅胶柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯体积比20∶1～5∶1，得目标化合物降冰片烯酰基硫脲类化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述降冰片烯酰氯、硫氰酸铵、取代苯胺的摩尔比为1∶1∶1。
6.如权利要求1～5中任一所述的制备方法，其特征在于：所述取代苯胺包括4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺、4-碘苯胺、4-三氟甲氧基苯胺、4-异丙基苯胺和2,4-二氯苯胺。
7.权利要求1～6中任一所述的制备方法制得的降冰片烯酰基硫脲类化合物。
8.如权利要求7所述的降冰片烯酰基硫脲类化合物在防治农业或林业的植物真菌的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的植物真菌包括油菜菌核病菌、葡萄座腔病菌。
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