CN116789574B - 含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法与应用 - Google Patents

含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法与应用，所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：其中，R1基团为4‑H、4‑F、3‑F、4‑Cl、2‑C、4‑CH3或4‑OCH3；R2基团为H或Cl；R3基团为H或Cl；R4基团为4‑H或4‑Cl；所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物在防治农业或林业的植物真菌的应用，杀菌活性结果表明：本发明化合物对辣椒疫霉病菌和葡萄座腔菌病菌等植物真菌有较好的防治效果。

Description

含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法与应用
技术领域
本发明属于农药合成领域，具体涉及到含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法与应用。
背景技术
苹果轮纹病是我国苹果生产中的一个重要病害，该病不仅可以侵染苹果的果实引起果腐，而且可以侵染苹果枝干形成瘤状凸起、粗皮和溃疡，导致树势衰弱。尽管目前普遍实施的果实套袋栽培方式有效的降低了苹果果实纹病的发生，但是苹果枝干轮纹病的发生依然严重。据国立耘等2008年调查显示，苹果枝干轮纹病在我国山东等7个苹果主产省市的平均发病率达77.6％.其中山东和河南省的发病率高达100％。该病害的严重发生已经成为制约我国苹果产业发展的一个重要因素人们对苹果轮纹病的认识经历了一个漫长的过程。该病最初发现于日本，引起枝干上瘤状凸起和粗皮症状的病原。直到2011年，Tang通过系统和深入的研究才最终确认苹果轮纹病的病原是葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea(Moug)Ces.et De Not)，该菌侵染苹果枝条不仅可引起瘤状凸起进而发展成粗皮症状，而且可以引起枝条溃疡，进而发展为脱水枯死的干腐型症状。其他研究也同时明确了苹果轮纹病与苹果干腐病为同一病原引起的不同症状表型。葡萄座腔菌属于子囊菌。国外早已有该病原菌在田问发生有性生殖的报道。但是，该菌在我国特别是苹果主产区是否发生有性生殖至今不详。由于有性生殖不仅是病原菌渡过不良环境的一种方式，而且是病菌种群增加多样性的重要途径。同时，有性生殖产生的后代还可成为病害的初侵染源。
因此，寻找高效、低毒、环境友好且具全新作用机制的新型化合物来代替现有的葡萄座腔病菌的高抗性品种是一个长期存在的重大难题。葡萄座腔病菌作为苹果产区的重要病害，也需要寻找高新靶点的品种。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物，所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：
其中，R1基团为4-H、4-F、3-F、4-Cl、2-Cl、4-CH3或4-OCH3；
R2基团为H或Cl；
R3基团为H或Cl；
R4基团为4-H或4-Cl。
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法，包括，
将L-10-樟脑磺酸与氯化亚砜反应合成L-10-樟脑磺酰氯；
将中间体L-10-樟脑磺酰氯与取代苯氧基苯胺、三乙胺和4-二甲氨基吡啶反应，合成含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物。
作为本发明所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述取代苯氧基苯胺与L-10-樟脑磺酰氯的摩尔比为1:1.1。
作为本发明所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：取代苯氧基苯胺与L-10-樟脑磺酰氯的反应时间为2～5h，反应温度为25℃，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或四氢呋喃的一种或多种。
作为本发明所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：取代苯氧基苯胺包括4-苯氧基苯胺、4-(4-氟苯氧基)苯胺、4-(4-氯苯氧基)苯胺、4-(2-氯苯氧基)苯胺、4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺、4-(4-甲基苯氧基)苯胺、4-(3-氟苯氧基)苯胺、3-氯-4-(4-氯苯氧基)苯胺、3-氯-4-(苯氧基)苯胺、4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯胺、4-氯-2-(苯氧基)苯胺和2-(苯氧基)苯胺。
作为本发明所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：取代苯氧基苯胺与三乙胺的摩尔比为1:1.1。
作为本发明所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：取代苯氧基苯胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.1。
作为本发明所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述L-10-樟脑磺酰氯，其合成的方法，包括，
单口瓶中加入L-10-樟脑磺酸3.0mmol并加入氯化亚砜3.3mmol溶解，升温至回流温度反应5h，冷却，浓缩除去大部分溶剂和HCl，得白色固体L-10-樟脑磺酰氯。
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物在防治农业或林业的植物真菌的应用，所述植物真菌，包括辣椒疫霉病菌和葡萄座腔菌病菌。
本发明有益效果：
(1)本发明所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物，分子结构新颖，均为新化合物；化学结构特征鲜明，结构式中含有二苯醚基团，其中二苯醚基团与樟脑磺酸通过酰胺键相连接；制备方法简便，原料易得，反应条件易控，尤其在合成含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物这步反应中，产物经柱层析即可得到。
(2)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于防治辣椒疫霉病菌和葡萄座腔菌病菌显示出较好的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例中含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物制备方法示意图。
图2为本发明实施例中化合物I-4对葡萄座腔病菌的离体实验(平板)示意图，从左至右,化合物I-4的浓度依次为3.125mg/L,0.781mg/L,0.195mg/L,0.049mg/L和0.012mg/L，在高浓度时化合物I-4对菌丝有一定抑制作用。
图3为本发明实施例中化合物I-4对辣椒疫霉病菌菌丝的细胞膜通透性实验结果对比图，试验化合物I-4浓度为5mg/L,10mg/L和15mg/L，经I-4药液处理后，在测定的0-720min内，辣椒疫霉病菌的细胞膜电导率值随着时间的推移而增大，当药液浓度为5mg/L及更高的浓度时，在120min-300min时，电导率值均增幅较大，说明化合物I-4可显著提高辣椒疫霉病菌菌丝细胞膜的离子通透性，进而导致菌丝细胞膜电解质的渗漏。
图4为本发明实施例中化合物I-4和萎锈灵在200mg/L浓度下的对葡萄座腔病菌的活体实验示意图(苹果果实半活体法)。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明中L-10-樟脑磺酸、4-二甲氨基吡啶和三乙胺、取代苯氧基苯胺均购自上海毕得科技有限公司；氯化亚砜购自天津光复精细化工厂；二氯甲烷和甲醇购自南京晚晴有限公司；硅胶购自烟台精细化工有限公司。
实施例1
制备L-10-樟脑磺酰氯：
L-10-樟脑磺酰氯，其合成的方法：
单口瓶中加入L-10-樟脑磺酸(3.0mmol)并加入氯化亚砜(3.3mmol)溶解，升温至回流温度反应5h，冷却，浓缩除去大部分溶剂和HCl，得白色固体L-10-樟脑磺酰氯，产物未经进一步处理直接投下一步，
将4-苯氧基苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应2h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物I-1。含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物制备方法示意图，见图1。
I-1.白色固体,收率83％,m.p.145–146.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.25(s,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(dd,J＝19.4,8.5Hz,4H),3.38(d,J＝15.3Hz,1H),2.85(d,J＝15.3Hz,1H),2.48–2.44(m,1H),2.23–2.18(m,2H),2.12–2.05(m,2H),1.99(d,J＝18.7Hz,1H),1.51–1.47(m,1H),0.97(s,3H),0.89(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ217.84,156.89,155.28,132.62,129.79,124.64,123.48,119.47,118.91,59.84,49.23,48.76,43.11,42.77,27.78,27.06,19.90,19.30.ESI-HRMS:m/zcalcd.for C22H24NO4NaS[M+Na]+:422.1402；found 422.1404.
实施例2
将4-(4-氟苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应2h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物I-2.灰色固体,收率80％,m.p.146–148.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.25(s,2H),7.04(dd,J＝10.8,6.4Hz,2H),6.98(dd,J＝9.1,4.5Hz,2H),6.93(dd,J＝9.5,2.7Hz,2H),3.37(d,J＝15.3Hz,1H),2.85(d,J＝15.3Hz,1H),2.48–2.43(m,1H),2.22–2.15(m,2H),2.10(dd,J＝18.6,7.3Hz,2H),1.99(d,J＝18.7Hz,1H),1.51–1.46(m,1H),0.97(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ217.86,158.89(d,J＝240.5Hz),155.69,152.54(d,J＝2.4Hz),132.54,124.67,120.59(d,J＝8.3Hz),118.85,116.36(d,J＝23.1Hz),59.81,49.21,48.78,43.09,42.76,27.71,27.04,19.89,19.29.ESI-HRMS:m/z calcd.forC22H24NO4NaSF[M+Na]+:440.1308；found 440.1311.
实施例3
将4-(4-氯苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应3h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物I-3.白色固体,收率90％,m.p.152–154.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.31–7.28(m,2H),7.28(d,J＝2.1Hz,2H),6.97–6.96(m,2H),6.95–6.92(m,2H),3.37(d,J＝15.3Hz,1H),2.86(d,J＝15.3Hz,1H),2.48–2.44(m,1H),2.22–2.16(m,2H),2.12–2.05(m,2H),1.99(d,J＝18.8Hz,1H),1.51–1.47(m,1H),0.97(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ217.77,155.65,154.80,133.06,129.76,128.46,124.55,120.05,119.58,59.80,49.19,48.91,43.09,42.79,27.68,27.04,19.89,19.31.ESI-HRMS:m/z calcd.for C22H24NO4NaSCl[M+Na]+:452.1012；found 452.1013.
实施例4
将4-(2-氯苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应2h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物I-4.灰色固体,收率70％,m.p.117.5–118.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.46(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.28–7.27(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.12–7.09(m,1H),7.00(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.95–6.92(m,2H),3.36(d,J＝15.3Hz,1H),2.85(d,J＝15.3Hz,1H),2.48–2.44(m,1H),2.20–2.15(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.98(d,J＝18.7Hz,1H),1.51–1.47(m,1H),0.97(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ217.80,154.95,152.23,132.82,130.85,127.99,124.93,124.60,120.88,118.62,59.86,49.24,48.84,43.13,42.81,27.81,27.07,19.91,19.30.ESI-HRMS:m/z calcd.for C22H24NO4NaSCl[M+Na]+:456.1008；found 456.1012.
图2为本发明实施例中化合物I-4对辣椒疫霉病菌的离体实验(平板)示意图，从左至右,化合物I-4的浓度依次为3.125mg/L,0.781mg/L,0.195mg/L,0.049mg/L和0.012mg/L，在高浓度时化合物I-4对菌丝有一定抑制作用。
图3为本发明实施例中化合物I-4对辣椒疫霉菌丝的细胞膜通透性实验结果对比图，试验化合物I-4浓度为5mg/L,10mg/L和15mg/L，经I-4药液处理后，在测定的0-720min内，辣椒疫霉病菌的细胞膜电导率值随着时间的推移而增大，当药液浓度为5mg/L及更高的浓度时，在120min-300min时，电导率值均增幅较大，说明化合物I-4可显著提高辣椒疫霉菌丝细胞膜的离子通透性，进而导致菌丝细胞膜电解质的渗漏。
实施例5
将4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物I-5.灰色固体,收率81％,m.p.118.0–118.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.23–7.21(m,2H),6.98–6.96(m,2H),6.91–6.88(m,4H),3.81(s,3H),3.37(d,J＝15.3Hz,1H),2.83(d,J＝15.3Hz,1H),2.47-2.43(m,1H),2.22–2.15(m,2H),2.12–2.03(m,2H),1.99(d,J＝18.7Hz,1H),1.48(dd,J＝15.4,6.5Hz,1H),0.96(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ217.75,156.61,155.99,149.75,131.84,124.69,120.83,118.11,114.84,59.78,55.61,49.16,48.60,43.07,42.74,27.68,27.03,19.88,19.29.ESI-HRMS:m/z calcd.forC23H27NO5NaS[M+Na]+:452.1008；found 452.1012.
实施例6
将4-(4-甲基苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应4h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物I-6.白色固体,收率92％,m.p.145.9–146.9℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.25–7.21(m,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.94–6.90(m,4H),3.39(d,J＝15.3Hz,1H),2.86(d,J＝15.3Hz,1H),2.45(d,J＝17.8Hz,1H),2.33(s,3H),2.16–1.96(m,5H),1.50–1.46(m,1H),0.97(s,3H),0.87(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ217.66,155.86,154.40,133.17,132.25,130.27,124.58,119.11,118.91,59.77,49.15,48.69,43.08,42.78,27.04,20.67,19.88,19.30.ESI-HRMS:m/z calcd.for C23H27NO4NaS[M+Na]+:436.1558；found436.1559.
实施例7
将4-(3-氟苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应2h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物I-7.白色固体,收率70％,m.p.133–134.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.30–7.28(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.82–6.77(m,2H),6.71–6.69(m,1H),3.37(d,J＝15.3Hz,1H),2.87(d,J＝15.4Hz,1H),2.47(d,J＝20.5Hz,1H),2.23–2.16(m,1H),2.12–2.05(m,1H),2.00(d,J＝18.8Hz,1H),1.54–1.48(m,2H),0.97(s,3H),0.89(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ217.77,163.48(d,J＝243.9Hz),158.58(d,J＝10.4Hz),154.16,133.45,130.53(d,J＝9.8Hz),124.46,120.18,113.96(d,J＝2.8Hz),110.07(d,J＝21.2Hz),106.06(d,J＝24.7Hz),106.06(d,J＝24.5Hz),59.81,49.21,48.97,43.11,42.80,27.71,27.05,19.90,19.30.ESI-HRMS:m/z calcd.for C22H24NO4Na SF[M+Na]+:440.1308；found 440.1307.
实施例8
将3-氯-4-(4-氯苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应3.5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物I-8.白色油状物,收率65％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.35–7.32(m,2H),7.16(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.95(t,J＝7.7Hz,3H),3.38(d,J＝15.3Hz,1H),2.91(d,J＝15.3Hz,1H),2.49–2.45(m,1H),2.20–2.05(m,4H),2.00(d,J＝18.8Hz,1H),1.51–1.47(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ217.95,156.74,150.29,133.91,129.79,126.32,124.72,123.49,122.21,121.11,117.90,59.80,49.28(d,J＝5.6Hz),43.09,42.79,27.69,27.03,19.88,19.28.ESI-HRMS:m/z calcd.forC22H24NO4NaSCl[M+Na]+:456.1012；found 456.1014.
实施例9
将3-氯-4-(苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物I-9.白色固体,收率69％,m.p.115.2–116.6℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.28(dd,J＝9.1,2.3Hz,2H),7.19(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.89–6.87(m,2H),3.40(d,J＝15.3Hz,1H),2.94(d,J＝15.3Hz,1H),2.49–2.44(m,1H),2.18–2.13(m,3H),2.10–1.98(m,2H),1.49(dd,J＝15.7,9.8Hz,1H),0.99(s,3H),0.89(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ217.85,155.48,149.59,134.42,129.71,128.37,126.53,124.54,122.01,121.43,118.85,59.69,49.38,49.19,43.03,42.75,27.49,26.98,19.84,19.26.ESI-HRMS:m/z calcd.for C22H23NO4SCl2Na[M+Na]+:490.0623；found 490.0627.
实施例10
将4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应3.5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物II-1.白色固体,收率95％,m.p.109–110.5℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.74(d,J＝2.5Hz,1H),7.31–7.28(m,2H),7.03(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.96–6.93(m,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),3.50(d,J＝15.0Hz,1H),3.04(d,J＝15.0Hz,1H),2.34–2.30(m,1H),2.26–2.21(m,1H),2.10(t,J＝4.5Hz,1H),2.04-2.00(m,1H),1.91–1.87(m,2H),1.43–1.39(m,1H),1.02(s,3H),0.79(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.45,154.57,144.91,129.91,129.88,129.50,129.14,124.76,121.32,119.69,119.19,59.04,50.72,48.39,42.71,42.56,26.81,26.29,19.63,19.44.ESI-HRMS:m/z calcd.for C22H23NO4SCl2Na[M+Na]+:490.0623；found 490.0621.
实施例11
将4-氯-2-(苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应4.5h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物II-2.白色固体,收率73％,m.p.133–134℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,7.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.06–6.96(m,3H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),3.53(d,J＝15.0Hz,1H),3.04(d,J＝15.0Hz,1H),2.35–2.26(m,2H),2.09(t,J＝4.5Hz,1H),2.06–2.00(m,1H),1.93–1.88(m,2H),1.44–1.39(m,1H),1.03(s,3H),0.79(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.26,155.93,145.34,130.03,129.82,129.20,124.82,124.22,121.25,119.14,118.54,59.06,50.61,48.38,42.83,42.62,26.91,26.26,19.76,19.61.ESI-HRMS:m/z calcd.for C22H24NO4NaSCl[M+Na]+:456.1012；found 456.1011.
实施例12
将2-(苯氧基)苯胺(1.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，三乙胺(1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷中，降温至0℃，分批加入L-10-樟脑磺酰氯(1.10mol)，升至25℃反应3h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤3次(8ml*3)，饱和食盐水洗涤3次(8mL×3)，干燥，抽滤，浓缩除去二氯甲烷，粗品柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得目标化合物II-3.白色固体,收率96％,m.p.140.2–141.0℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72–7.71(m,1H),7.59(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,2H),7.08(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),3.55(d,J＝14.9Hz,1H),3.01(d,J＝14.9Hz,1H),2.36–2.31(m,2H),2.08(t,J＝4.6Hz,1H),2.05–1.99(m,1H),1.91–1.85(m,2H),1.43–1.39(m,1H),1.04(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ215.12,156.18,146.97,129.96,128.69,125.26,124.22,123.96,121.87,118.61,118.32,58.97,50.04,48.24,42.84,42.63,26.92,26.06,19.75.ESI-HRMS:m/z calcd.for C22H25NO4NaS[M+Na]+:422.1402；found 422.1400.
实施例13
杀菌活性(离体)实验
本实验中所用的植物真菌为实验室4℃保存的菌种，为番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、辣椒疫霉病菌、葡萄座腔病菌和榧树根腐病菌。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称PDA)。PDA培养基配方:马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，蒸馏水1000mL，配制方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱布过滤于烧杯中，根据实验需要加15-20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却，补足水至1000mL，分装后121℃灭菌15分钟，冷却后备用。
实验方法：采用生长速率法。
(1)先将6种植物真菌在PDA平板上25℃培养3-6d左右待用；
(2)将PDA培养基加热溶化，冷却至45-50℃，加入250μL的10g/L浓度的待测化合物制成含50mg/L药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却，萎锈灵(carboxin)作为阳性对照；
(3)以无菌操作，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；
(4)于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率；
(5)抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)×100；
(6)每个处理重复3次。
表1含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物对六种农业致病真菌的抑制活性试验结果
a注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
表2部分化合物的EC50值
实验组I-1～I-9和II-1～II-3以及对照药剂萎锈灵的杀菌活性测定结果见表1和表2。由表1和表2的结果可见，50mg/L浓度时，化合物I-1～I-9和II-1～II-3对6种植物真菌显示出不同程度的抑菌活性，部分化合物对辣椒疫霉病菌，葡萄座腔菌病菌和小麦赤霉病菌有一定抑制活性；化合物I-4对小麦赤霉病菌和葡萄座腔菌病菌显示比较好的抑菌活性。从图2可以看出，化合物I-4对葡萄座腔菌病菌的抑制作用呈现出显著的剂量相关性，在3.125mg/L时可显著抑制菌丝体在平板上的生长。
鉴于目标化合物对辣椒疫霉病菌和葡萄座腔病菌三种病菌具有较好的抑制活性，测试了抑制率较高的化合物的EC50值。从表2可以看出，化合物I-4对葡萄座腔菌的EC50值略优于萎锈灵的EC50值；化合物I-4对辣椒疫霉病菌的EC50值高于萎锈灵的EC50值，具有开发抗真菌剂的潜力。
实施例14
电导率实验
化合物I-4对辣椒疫霉病菌的细胞膜通透性的影响
试验目的：通过辣椒疫霉病菌菌丝体悬浮液的相对电导率测定化合物I-4对辣椒疫霉病菌细胞膜通透性的影响。
试验仪器：EUTECH con510电导率仪
试验方法：
将辣椒疫霉病菌从菌种斜面接种于PDA平板上，25-28℃培养3天，将辣椒疫霉菌饼置于马铃薯葡萄糖培养液(PDB)中，并在25-28℃下以180rpm振荡5天。
然后，取出琼脂块，用蒸馏水冲洗菌丝体三次，并用吸力过滤。(3个浓度+1个对照＝12个菌丝瓶)
将不同浓度(5，10，15mg/L)的化合物I-4于200mL的蒸馏水中(空白对照为全水)，重复三组，加入0.2g菌丝，恒温振荡培养。
测电导率，测定不同浓度药剂分别在0，1，2，4，6，8，10，12小时的电导率。
最后将菌丝煮沸0.5小时，冷却至室温，测电导率。
相对电导率计算公式如下：
电导率的变化能够反应真菌细胞膜通透性的改变，为了进一步分析化合物I-4分子对辣椒疫霉病菌的抑制作用，通过测定电导率值对辣椒疫霉病菌的细胞膜通透性进行检测。由图3可知，经I-4药液处理后，在测定的0-720min内，辣椒疫霉病菌的细胞膜电导率值随着时间的推移而增大，当药液浓度为5mg/L及更高的浓度时，在120min-300min时，电导率值均增幅较大，说明化合物I-4可显著提高辣椒疫霉病菌菌丝细胞膜的离子通透性，进而导致菌丝细胞膜电解质的渗漏，初步验证了化合物I-4的杀菌机理。
实施例15
活体抑菌实验
于市面购买质地和大小均匀，光滑的苹果果实，以灭菌水洗涤后，再以75％乙醇洗涤，室温阴干。称取适量化合物I-4，以0.2％Tween-80水溶液溶解配置成200mg/L一个浓度。保护活性测试方法：对每个苹果果实表面进行喷雾(喷雾量为5mL，1个浓度),喷雾均匀，后自然阴干。待果实表面无液体后，以接种针刺穿果皮，接葡萄座腔病菌菌饼(0.5cm直径)，每个果实接种三个菌饼，阳性对照为萎锈灵，空白对照为DMSO。本实验均设置组内平行和组外平行。两个平行组置于(25±2℃和95％相对湿度)培养7天。测量病斑直径并计算抑制率。保护活性抑制率(％)的计算公式：(空白对照病斑直径-测试化合物的病斑直径)/空白对照病斑直径-0.5)×100。
表3化合物I-4对葡萄座腔病菌的保护活性实验(苹果果实活体)
a每个处理重复9次
从保护活性实验来看(图4)，在200mg/L浓度下，化合物对葡萄座腔病菌的抑制率为95.5％，优于萎锈灵(88.3％)；该系列化合物有进一步优化的空间。
本发明所述含有二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物，结构区别明显，化学结构特征鲜明，对于防治辣椒疫霉病菌和葡萄座腔病菌显示出较好的效果。可用于防治农业或林业植物真菌病害。所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物，其特征在于：所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：
其中，R1基团为4-H、4-F、3-F、4-Cl、2-Cl、4-CH3或4-OCH3；
R2基团为H或Cl；
R3基团为H或Cl；
R4基团为4-H或4-Cl。
2.如权利要求1所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：包括，
将L-10-樟脑磺酸与氯化亚砜反应合成L-10-樟脑磺酰氯；
将中间体L-10-樟脑磺酰氯与取代苯氧基苯胺、三乙胺和4-二甲氨基吡啶反应，合成含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物。
3.如权利要求2所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述取代苯氧基苯胺与L-10-樟脑磺酰氯的摩尔比为1:1.1。
4.如权利要求2所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：取代苯氧基苯胺与L-10-樟脑磺酰氯的反应时间为2~5 h，反应温度为25℃，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或四氢呋喃的一种或多种。
5.如权利要求2所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述取代苯氧基苯胺为4-苯氧基苯胺、4-(4-氟苯氧基)苯胺、4-(4-氯苯氧基)苯胺、4-(2-氯苯氧基)苯胺、4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺、4-(4-甲基苯氧基)苯胺、4-(3-氟苯氧基)苯胺、3-氯-4-(4-氯苯氧基)苯胺、3-氯-4-(苯氧基)苯胺、4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯胺、4-氯-2-(苯氧基)苯胺和2-(苯氧基)苯胺。
6.如权利要求2~5中任一所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：取代苯氧基苯胺与三乙胺的摩尔比为1:1.1。
7.如权利要求2~5中任一所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：取代苯氧基苯胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.1。
8.如权利要求2~5中任一所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述L-10-樟脑磺酰氯，其合成的方法，包括，
单口瓶中加入L-10-樟脑磺酸3.0 mmol并加入氯化亚砜3.3 mmol溶解，升温至回流温度反应5 h，冷却，浓缩除去大部分溶剂和HCl，得白色固体L-10-樟脑磺酰氯。
9.如权利要求1所述含二苯醚基的樟脑磺酰胺类化合物在防治农业或林业的植物真菌的应用，其特征在于：所述植物真菌为辣椒疫霉病菌和小麦赤霉病菌。
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