CN113788800B

CN113788800B - 含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法与应用

Info

Publication number: CN113788800B
Application number: CN202111166002.4A
Authority: CN
Inventors: 谷文; 杨子辉; 刘青松; 孙月; 王石发; 孙雪宝; 孙露; 陈霖霖
Original assignee: Nanjing Forestry University
Current assignee: Nanjing Forestry University
Priority date: 2021-09-30
Filing date: 2021-09-30
Publication date: 2023-09-26
Anticipated expiration: 2041-09-30
Also published as: CN113788800A

Abstract

本发明公开了含二苯醚基的5‑三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法与应用，所述化合物包括式Ⅰ的化合物：其中，R基团为4‑H、4‑F、4‑Cl、‑NH₂和4‑OCH₃中的一种，本发明所述含二苯醚基的5‑三氟甲基取代噁二唑类化合物，分子结构新颖，均为新化合物；化学结构特征鲜明，结构式中含有二苯醚基团，其中二苯醚基团与5‑三氟甲基噁二唑苯甲酸通过酰胺键相连接，对于防治油菜菌核病、小麦赤霉病和番茄早疫病显示出较好的效果。

Description

含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法与应用

技术领域

本发明属于农药合成技术领域，具体涉及到含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法与应用。

背景技术

大豆锈病属世界性、气传、专性寄生病害，是大豆的主要病害之一，从20世纪开始大豆锈病在世界范围内广泛流行，近几十年来，大豆锈病日益猖獗，危害范围已遍及亚洲、非洲、欧洲、美洲、大洋洲等多个国家及地区。

目前防治大豆锈病的常用药剂主要有三唑类、甲氧基丙烯酸酯类、SDHI类等；然而，随着大量重复用药模式的不断增强，现有的杀菌剂抗性问题突出。据报道，在巴西地区，丙硫菌唑的防效由最初的100％已经降低到80％左右；甲氧基丙烯酸酯类农药防效普遍下降，嘧菌酯、吡唑醚菌酯甚至下降至30％～40％，田间表现几乎无效；SDHI类的新品种苯并烯氟菌唑，药效大幅降低，已不再是农民的救命药。

因此，寻找高效、低毒、环境友好且具全新作用机制的新型化合物来代替现有的大豆锈病高抗性品种是一个长期存在的重大难题。小麦白粉病作为小麦产区的重要病害，也需要寻找高新靶点的品种。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。

因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供一类含二苯醚基的1,2,4-噁二唑联苯基甲酰胺类化合物。为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：包括，一类含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物，其特征在于：所述化合物包括式Ⅰ的化合物：

其中，R基团为4-H、4-F、4-Cl、-NH₂和4-OCH₃中的一种。

本发明再一个的目的是，克服现有技术中的不足，提供一类含二苯醚基的1,2,4-噁二唑联苯基甲酰胺类化合物的制备方法，包括，

4-氰基苯甲酸与盐酸羟胺及三乙胺反应合成中间体1；

中间体1与三氟乙酸酐反应合成中间体2，即4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸；

4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸与4-取代苯氧基苯胺在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐EDCI、4-二甲氨基吡啶DMAP、二氯甲烷为溶剂的条件下一步反应合成5-三氟甲基取代噁二唑类化合物。

作为本发明所述含二苯醚基的1,2,4-噁二唑联苯基甲酰胺类化合物制备方法的一种优选方案，其中：合成中间体2，其具体工艺包括，

4-氰基苯甲酸溶解于干燥四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入三乙胺和盐酸羟胺，反应液升温至回流温度反应，TLC监测原料反应完全，后冷至室温，得中间体1，后滴加三氟乙酸酐，反应液再次升温至回流温度反应0.5h，冷却，反应液倾入水中，搅拌下析出固体，得中间体2。

作为本发明所述含二苯醚基的1,2,4-噁二唑联苯基甲酰胺类化合物制备方法的一种优选方案，其中：4-氰基苯甲酸与盐酸羟胺的摩尔用量比为1:1.0～2.0。

作为本发明所述含二苯醚基的1,2,4-噁二唑联苯基甲酰胺类化合物制备方法的一种优选方案，其中：4-氰基苯甲酸与三乙胺的摩尔用量比1:2.0～3.0。

作为本发明所述含二苯醚基的1,2,4-噁二唑联苯基甲酰胺类化合物制备方法的一种优选方案，其中：反应温度为60～-80℃，总时间为2～5h。

作为本发明所述含二苯醚基的1,2,4-噁二唑联苯基甲酰胺类化合物制备方法的一种优选方案，其中：4-取代苯氧基苯胺与4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸的摩尔用量比为1:1.0～1.3，反应时间为6～10h。

本发明再一个的目的是，克服现有技术中的不足，提供一类二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物在防治农业或林业的植物真菌的应用。

作为本发明所述含二苯醚基的1,2,4-噁二唑联苯基甲酰胺类化合物应用的一种优选方案，其中：所述植物真菌包括番茄灰霉病菌，油菜菌核病菌和番茄早疫病菌。

本发明有益效果：

(1)本发明所述含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物，分子结构新颖，均为新化合物；化学结构特征鲜明，结构式中含有二苯醚基团，其中二苯醚基团与5-三氟甲基噁二唑苯甲酸通过酰胺键相连接，对于防治油菜菌核病、小麦赤霉病和番茄早疫病显示出较好的效果。

(2)本发明所述的化合物的制备方法简便，原料易得，反应条件易控。尤其在合成含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物这步反应中，产物经柱层析即可得到。

(3)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于防治油菜菌核病、小麦赤霉病和番茄早疫病显示出较好的效果。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：

图1为本发明实施例中含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物制备方法示意图；

图2为本发明实施例中化合物I-4对油菜菌核病菌的离体实验(平板)示意图(从左至右浓度依次为5mg/L,1.25mg/L,0.3125mg/L,0.0781mg/L和0.0195mg/L)；

图3为本发明实施例中化合物I-5对番茄灰霉病菌的活体实验示意图(番茄植株法)。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。

本发明实施例中含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物制备方法示意图，见图1。

实施例1

含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备：

4-氰基苯甲酸(0.017mol),溶解于30ml干燥四氢呋喃和10ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入三乙胺(0.0425mol)和盐酸羟胺(0.0255mol)，反应液升温至回流温度反应2h。TLC监测原料反应完全，后冷至室温，滴加三氟乙酸酐(0.0408mol)，反应液再次升温至回流温度反应0.5h，冷却，反应液倾入200mL水中，搅拌下析出固体，抽滤并干燥得白色固体4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸,白色固体,收率:72％,m.p.169-171℃.¹HNMR(600MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),8.21–8.19(m,2H),8.17-8.15(m,2H).¹³C NMR(150MHz,DMSO)δ167.9,166.4,165.3(q,J＝43.5Hz),134.2,130.3,129.4,127.6,115.7(q,J＝271.5Hz,)..

于干燥25ml单口瓶中加入中间体4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸(1.2mmol)，4-氨基二苯醚(1.0mmol)，EDCI(1.2mmol),4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)和CH₂Cl₂(10mL)，搅拌下溶解澄清后，室温反应6-10h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤(10ml*3)，饱和食盐水洗涤(10ml*3)，干燥，抽滤，减压浓缩除去二氯甲烷得粗品，硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH₂Cl₂:MeOH＝20:1)得目标化合物I-1,

白色固体,收率83％,m.p.206.5-208.1℃,¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.51(s,1H),8.24–8.23(m,2H),8.19–8.17(m,2H),7.83-7.80(m,2H),7.40–7.38(m,2H),7.13(t,J＝7.4Hz),7.07–7.05(m,2H),7.01-6.99(m,2H).¹³C NMR(150MHz,DMSO)δ167.9,165.2(t,J＝43.0Hz,),164.3,157.2,152.4,138.3,134.5,130.0,128.8,127.4,127.0,123.1,122.2,119.2,118.0,115.7(t,J＝270.1Hz).

实施例2

于干燥25ml单口瓶中加入中间体4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸(1.2mmol)，4-(4-氟苯氧基)苯胺(1.0mmol)，EDCI(1.2mmol),4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)和CH₂Cl₂(10mL)，搅拌下溶解澄清后，室温反应6-10h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤(10ml*3)，饱和食盐水洗涤(10ml*3)，干燥，抽滤，减压浓缩除去二氯甲烷得粗品，硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH₂Cl₂:MeOH＝20:1)得目标化合物I-2.白色固体,收率80％,m.p.201.1-202.5℃.¹HNMR(600MHz,DMSO)δ10.51(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,2H),8.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.25–7.22(m,2H),7.07–7.04(m,4H).¹³C NMR(150MHz,DMSO)δ168.4,165.7(t,J＝43.9Hz),164.8,158.5(d,J＝237.6Hz),153.6,153.4,138.8,135.1,129.3,127.9,127.5,122.7,120.5(d,J＝8.5Hz),119.2,116.9(d,J＝23.2Hz),116.2(t,J＝271.6Hz).

实施例3

于干燥25ml单口瓶中加入中间体4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸(1.2mmol)，4-(4-氯苯氧基)苯胺(1.0mmol)，EDCI(1.2mmol),4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)和CH₂Cl₂(10mL)，搅拌下溶解澄清后，室温反应6-10h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤(10ml*3)，饱和食盐水洗涤(10ml*3)，干燥，抽滤，减压浓缩除去二氯甲烷得粗品，硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH₂Cl₂:MeOH＝20:1)得目标化合物I-3,白色固体,收率71％,m.p.205.8-207.1℃,¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H).¹³C NMR(150MHz,DMSO)δ168.4,164.9,156.7,152.4,138.7,135.6,130.3,129.3,127.9,127.4(d,J＝33.9Hz),122.7,122.0,120.1,120.0,118.1(d,J＝245Hz).

实施例4

于干燥25ml单口瓶中加入中间体4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸(1.2mmol)，4-(4-氨基苯氧基)苯胺(1.0mmol)，EDCI(1.2mmol),4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)和CH₂Cl₂(10mL)，搅拌下溶解澄清后，室温反应6-10h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤(10ml*3)，饱和食盐水洗涤(10ml*3)，干燥，抽滤，减压浓缩除去二氯甲烷得粗品，硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH₂Cl₂:MeOH＝20:1)得目标化合物I-4,白色固体,收率50％,m.p.170-171.6℃,¹HNMR(600MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,2H),8.16(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.77–6.75(m,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),4.97(s,2H)；¹³C NMR(150MHz,DMSO)δ165.2,161.7,152.6,151.4,150.9,145.3,142.2(d,J＝39.3Hz),133.1,128.8,127.4,126.9,122.1,120.5,118.9,116.8,114.8(d,J＝13.9Hz),114.7(q,J＝267.5Hz).

实施例5

于干燥25ml单口瓶中加入中间体4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸(1.2mmol)，4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺(1.0mmol)，EDCI(1.2mmol),4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)和CH₂Cl₂(10mL)，搅拌下溶解澄清后，室温反应6-10h。TLC监测原料反应完全，有机层以水洗涤(10ml*3)，饱和食盐水洗涤(10ml*3)，干燥，抽滤，减压浓缩除去二氯甲烷得粗品，硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH₂Cl₂:MeOH＝20:1)得目标化合物I-5,白色固体,收率70％,m.p.201-203.1℃.¹H NMR(600MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.00-6.96(m,5H),3.75(s,3H).¹³C NMR(150MHz,DMSO)δ168.4,164.7,155.9,154.4,150.4,138.8,134.4,129.3,129.0,127.9(,127.4,122.6,120.7,118.3,112.5(J＝265.1Hz),55.9

实施例6

对合成路线第三步，即缩合反应的反应条件进行探讨，选取不同种类的催化剂和缩合剂。以化合物I-1的合成为例，于干燥25ml单口瓶中加入中间体4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸(1.2mmol)，4-苯氧基苯胺(1.0mmol)，缩合剂(1.2mmol),催化剂(0.2mmol)和CH₂Cl₂(10mL)，搅拌下溶解澄清后，室温反应，TLC监测。

表1缩合反应条件探讨

注:“-”未处理

探讨了四种反应条件，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)作为缩合剂，催化剂1-羟基苯并三唑(Hobt)时，原料4-苯氧基苯胺的转化率低于当以4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂的条件；二环己基碳二亚胺(DCC)虽然缩合能力强于EDCI，但反应过程中有杂质生成，且副产物二环己基脲(DCU)难以通过柱层析彻底除去，分离收率较低(45％)；2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)作为缩合剂时，TLC监测原料4-苯氧基苯胺只有少量转化，转化率很低。故优选缩合反应条件为EDCI为缩合剂，DMAP为催化剂。

实施例7

杀菌活性(离体)实验

本实验中所用的植物真菌为实验室4℃保存的菌种，为水稻纹枯病菌(ACCC38870)、番茄灰霉病菌(ACCC 36027)、油菜菌核病菌(ACCC 30096)、番茄早疫病菌(ACCC36110)和小麦赤霉病菌(ACCC 31060)，均从中国农业微生物菌种保藏管理中心(ACCC)购买。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称PDA)。PDA培养基配方:马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，蒸馏水1000mL，配制方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱布过滤于烧杯中，根据实验需要加15-20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却，补足水至1000mL，分装后121℃灭菌30分钟，冷却后备用。

实验方法：采用生长速率法。

(1)先将5种植物真菌在PDA平板上25℃培养3-6d左右待用；

(2)将PDA培养基加热溶化，冷却至45-50℃，加入100μL的10g/L浓度的待测化合物制成含20mg/L药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却，啶酰菌胺(boscalid)作为阳性对照；

(3)以无菌操作手续，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；

(4)于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率；

(5)抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)×100；

(6)每个处理重复3次。

表2含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物对五种农业致病真菌的抑制活性试验结果

a注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。

表3部分化合物的EC₅₀值

实验组I-1～I-5以及对照药剂啶酰菌胺的杀菌活性测定结果见表2和表3。由表2和表3的结果可见，20mg/L浓度时，化合物I-1～I-5对5种植物真菌显示出不同程度的抑菌活性，部分化合物对番茄早疫病菌和小麦赤霉病菌显示比较好的抑菌活性，个别化合物的对油菜菌核病菌和番茄灰霉病菌的抑制率与对照药剂啶酰菌胺相当。

图2为本发明实施例中化合物I-4对油菜菌核病菌的离体实验(平板)示意图(从左至右浓度依次为5mg/L,1.25mg/L,0.3125mg/L,0.0781mg/L和0.0195mg/L)。

鉴于部分目标化合物对油菜菌核病菌，小麦赤霉病菌，番茄早疫病菌和番茄灰霉病菌三种病菌具有较好的抑制活性，测试了部分抑制率较高的化合物的EC₅₀值。从表3可以看出，化合物I-5对番茄灰霉病菌的EC₅₀值优于啶酰菌胺的EC₅₀值；化合物I-4对油菜菌核病菌的抑制活性略高于啶酰菌胺的EC₅₀值。此外，化合物I-5对番茄早疫病菌的EC₅₀和啶酰菌胺相当，具有开发抗真菌剂的潜力。

实施例8

杀菌活体实验

番茄植株用于活体测试。将长好的番茄灰霉菌饼移种并溶于0.5％(v/v)制成孢子悬浮液。当番茄植株长至30叶时，将配置好的化合物I-5溶液和啶酰菌胺(boscalid)溶液均匀喷洒在植株上，待风干后，将孢子悬浮液均匀喷雾到植株叶片上。以24±1℃和80％相对湿度的大棚中培养，观察数日后，并待空白对照充分发病后，调研各个测试番茄植株的病情指数。

表4化合物I-5对番茄灰霉病菌的抑制活性实验(番茄植株活体)

化合物对番茄灰霉病菌的防治效果为77.55％，接近啶酰菌胺(80.31％)，表明化合物I-5可作为先导化合物进一步开发。

本发明所述含有二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物，结构区别明显，化学结构特征鲜明，对于防治油菜菌核病、小麦赤霉病菌和番茄早疫病显示出较好的效果。可用于防治农业或林业植物真菌病害，所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一类含二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物，其特征在于：所述化合物为式Ⅰ的化合物：

其中，R基团为4-H、4-F、4-Cl、4-NH₂和4-OCH₃中的一种。

2.权利要求1所述二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法，其特征在于：包括，

4-氰基苯甲酸与盐酸羟胺及三乙胺反应合成中间体1;

中间体1与三氟乙酸酐反应合成中间体2，即 4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸；

3.如权利要求2所述二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法，其特征在于：合成中间体2，其具体工艺包括，

4-氰基苯甲酸溶解于干燥四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入三乙胺和盐酸羟胺，反应液升温至回流温度反应，TLC监测原料反应完全，后冷至室温，得中间体1，后滴加三氟乙酸酐，反应液再次升温至回流温度反应0.5 h，冷却，反应液倾入水中，搅拌下析出固体，得中间体2。

4.如权利要求3所述二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法，其特征在于：4-氰基苯甲酸与盐酸羟胺的摩尔用量比为1: 1.0~2.0。

5.如权利要求3所述二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法，其特征在于：4-氰基苯甲酸与三乙胺的摩尔用量比1: 2.0~3.0。

6.如权利要求3所述二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为60~-80 °C，总时间为2~5 h。

7.如权利要求2所述二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物的制备方法，其特征在于：4-取代苯氧基苯胺与4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸的摩尔用量比为1:1.0~1.3，反应时间为6~10 h。

8.如权利要求1所述二苯醚基的5-三氟甲基取代噁二唑类化合物在防治农业或林业的植物真菌的应用。

9.如权利要求8所述应用，其特征在于：所述植物真菌包括番茄灰霉病菌、油菜菌核病菌和番茄早疫病菌。