KR20060123473A - 사람 ｏｒｌ１ 수용체 작용제로서의 하이드로노폴 유도체 - Google Patents

사람 ｏｒｌ１ 수용체 작용제로서의 하이드로노폴 유도체 Download PDF

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KR20060123473A
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사무엘 다비드
슈틴 바르톨로메우스 제이 반
우베 숀
다니엘 자쎄랑
울프 프레우쇼프
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솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 사람 ORL1(노시셉틴) 수용체에 대한 작용제인 하이드로노폴 유도체 그룹에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조, 활성 성분으로서 약리학적 활성량의 하나 이상의 이들 신규한 하이드로노폴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 ORL1 수용체가 관여하는 질환 치료를 위한 이들 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112006049520493-PCT00051
위의 화학식 1에서,
기호는 명세서에서 정의한 바와 같다.
사람 ORL1 수용체, 하이드로노폴 유도체, 노시셉틴,

Description

사람 ＯＲＬ１ 수용체 작용제로서의 하이드로노폴 유도체{Hydronopol derivatives as agonists on human ORL1 receptors}
본 발명은 사람 ORL1(노시셉틴) 수용체에 대한 작용제인 하이드로노폴 유도체 그룹에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조, 활성 성분으로서 약리학적 활성량의 하나 이상의 이들 신규한 하이드로노폴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 ORL1 수용체가 관여하는 질환 치료를 위한 이들 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
'오피오이드 수용체-형 1'(ORL1) 수용체는 사람 cDNA 라이브러리로부터 동정되었다. 이러한 '고아 수용체'는 μ-, κ- 및 δ-오피오이드 수용체와 밀접한 상동성을 갖는 것으로 증명되었다(참조: Mollereau et al., FEBS Lett., 341, 33-38, 1994, Bunzow et al., FEBS Lett., 347, 284-288, 1994). 오피오이드 수용체와 이의 밀접한 순차적 및 구조적 유사성에도 불구하고, 종래의 오피오이드 수용체 리간드는 ORL1 수용체와 상호작용하지 못한다. 1995년에, 17개의 아미노산 뉴로펩타이드가 뇌 추출물로부터 정제되고, 이어서 G 단백질-커플링 ORL1 수용체의 중성 리간드 임이 제시되었다(참조: Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995, Meunier et al., Nature, 377, 532-535, 1995). 이러한 펩타이드는 오파닌 FQ 또는 노시셉틴으로 명명되며, 3개의 종래의 오피오이드 수용체에 결합하지 못한다. 이들 발견은 ORL1 수용체의 기능적 역할 및 신규한 리간드에 대한 상당한 연구를 유도하였다. 몇몇 논평(참조: Grond et al., Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002), 및 펩타이드 및 비-펩타이드 리간드 둘 다를 기술하고, 효능 및 선택성(ORL-1 대 μ-오피에이트)이 다양한 다수의 특허원을 포함하는 수백의 공보가 얻어졌다. μ-오피에이트 수용체가 체내에 골고루 분포하므로, 선택성의 결여는 목적하지 않은 오피에이트-형 부작용 범위, 예를 들면, 진정, 호흡 저하, 변비, 내성 및 의존성을 초래한다(참조: Drug News Perspect, 14, 335, 2001).
1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-4-온 유도체는 문헌에 기술되어 있다[참조: JP-A-2000/169476, 2000. 6. 20. 공개, WO 01/07050 A1, 2001. 2. 1. 공개, US 2003/0109539 A1, 2003. 6. 12. 공개]. 그러나, 상기 인용된 특허출원 중 어느 하나에도, μ-오피에이트 수용체가 언급되어 있지 않다. EP 0 997 464 A1(2000. 5. 3. 공개)에서, ORL-1 수용체 작용제로서 1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸온 화합물은 ORL1-수용체에 대하여 선택 친화성을 갖는 것으로 언급되어 있지만, μ-오피에이트 수용체 친화성에 대한 실제 정보는 "특히 바람직한 화합물은 ORL-1 수용체가 mu-수용체 보다 더 높은 친화성임을 나타낸다(즉, ORL1-수용체의 IC50/mu-수용체의 IC50은 1.0 미만이다)"는 설명으로 제한되었다. 보다 상세한 것은 US 2001/0041711(2001. 11. 15. 공개)를 참조한다. 이러한 특허출원에는 니시셉틴 수용체 친화성을 갖는 트리아조스피로 화합물이 기술되어 있다. 화합물은 또한, μ-, κ- 및 δ-오피에이트 수용체에 대하여 시험하였으나, 약간의 예외로 ORL-1 수 용체 보다 μ-오피에이트 수용체에 더 강력하다는 것을 발견하였다. 이러한 예외는 인자 2 미만으로 ORL-1 선택적이다. 따라서, 가장 최근의 선행 기술은 또한 생체 이용률이 양호한 화합물은 말할 것도 없이 μ-오피에이트 수용체 보다 명백한 선택성, 즉 인자 10 이상의 선택성으로 강력한 ORL-1 리간드의 고안을 교시하고 있지 않다. 최종적으로, ORL-1 수용체 매개 질환의 치료에 유용한 하이드록시 알킬 치환된 1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-4-온 유도체는 2003년 9월 5일자로 출원된 WO 2004/022558에 2004년 3월 18일자로 공개되었다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 하이드로노폴 유도체 계열에서, 화합물 그룹이 사람 ORL1 수용체에 매우 높은 친화성을 갖는다는 것을 발견하였다. 더욱이, 이들 화합물은 μ-오피에이트 수용체에 비하여 ORL1 수용에 대한 선택성이 우수하고 경구 투여후 쉽게 이용될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006049520493-PCT00001
위의 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 사이클로알킬(3-6C), 페닐, 아미노, 알킬(1-3C)아미노, 디알킬(1-3C)아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬(1-3C), (1-3C)알콕시, OCF3, 카복실, 아미노카보닐 또는 (1-3C)알킬설포닐이고,
m은 1 내지 4의 정수이고, 단 m이 2, 3 또는 4인 경우, R1 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
R2는 수소, 임의로 치환된 알킬(1-6C), 사이클로알킬(3-6C), -CH2OH, -CH2OCH3, 카복실, 아세틸, 임의로 치환된 벤질 또는 화학식 2의 그룹 Q이다.
Figure 112006049520493-PCT00002
위의 화학식 2에서,
[]n은 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 0 내지 7의 정수이고,
R3은 수소 또는 알킬(1-3C)이고,
R4는 수소, 임의로 치환된 알킬(1-6C), 포화, 불포화 또는 부분 포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 임의로 치환된 환, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 임으로 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 임의로 치환된 5원 또는 6원 환으로 치환된 알킬(1-3C) 그룹이거나,
(R3 + R4)는 이들이 결합된 질소원자와 함께 포화, 불포화 또는 부분 포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 임의로 치환된 환이다.
치환체의 설명에서, 약어 'C1-3-알킬'은 '메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필'을 의미한다. '임의로 치환된'은 그룹이 치환되지 않거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, 알킬옥시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 옥소, 니트로, 아실, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도 및 카복실로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 추가로 치환될 수 있거나, 2개의 임의 치환체가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 또는 비-방향족 환을 형성할 수 있음'을 의미한다. '임의로 치환된'의 설명 내에서, '알킬'은 C1-3-알킬을 의미하고, '알케닐'은 C1-3-알케닐을 의미하고, '알키닐'은 C1-3-알키닐을 의미하고, '아실'은 C1-3-아실을 의미하고, '아릴'은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 페닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤지[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 나프틸 또는 아줄레닐, 바람직하게는 페닐, 피리딜 또는 나프틸을 의미한다. 임의 치환체는 그 자체가 추가의 임의 치환체를 함유할 수 있다. 바람직한 임의 치환체는 C1-3-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, C1 -3-알킬옥시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시, 및 아미노를 포함한다. '헤테로 원자'는 N, O 또는 S와 같은 원자를 의미한다. '5원 또는 6원 환'은, 예를 들면, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 환이다.
화학식 1의 모든 화합물, 라세미체, 부분입체 이성체의 혼합물 및 개개 입체 이성체가 본 발명에 포함된다. 따라서, 잠재적 비대칭 탄소원자 상의 치환체가 R- 배위 또는 S-배위인 화합물이 본 발명에 속한다.
프로드럭은 그 자체가 불활성이나 하나 이상의 활성 대사물질로 전환되는 치료제이다. 프로드럭은 모 약물 분자의 유용성에 대한 약간의 방해를 해소하기 위해 사용되는 약물 분자의 생가역성 유도체이다. 이들 방해는 가용성, 침투성, 안정성, 전신성 대사 및 약물 표적화 제한을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다(참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). 프로드럭, 즉 임의 공지된 경로에 의해 사람에게 투여되는 경우 화 학식 1의 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 1급 또는 2급 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여 투여후 용이하게 제거되는 추가의 그룹, 예를 들면, 아미딘, 엔아민, 만니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아민온이 존재하는 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
특히, 본 발명은 R1이 수소, 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 하이드록시, (1-3C)알콕시 또는 OCF3이고, m이 1이고, 모든 기타 기호가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 R1이 수소, 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 하이드록시, (1-3C)알콕시 또는 OCF3이고, m이 1이고, R2가 화학식 2의 그룹 Q이고, 모든 기타 기호가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 R1이 수소, 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 하이드록시, (1-3C)알콕시 또는 OCF3이고, m이 1이고, R2가 화학식 2의 그룹 Q이고, R3이 메틸 그룹이고, R4가 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 포화 임의로 치환된 6원 환에 의해 치환된 알킬(1-3C) 그룹이고, []n이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R1이 수소, 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 하 이드록시, (1-3C)알콕시 또는 OCF3이고, m이 1이고, R2가 화학식 2의 그룹 Q이고, R3이 메틸 그룹이고, R4가 임의로 치환된 피페리딘 환으로 치환된 메틸렌 그룹이고, []n이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물이다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지된 표준 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들면, 무기 산(예: 염산) 또는 유기 산과 혼합하여 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이의 염은 ORL1 작용 활성을 갖는다. 이들은 ORL1 수용체가 관여하는 질환 또는 이들 수용체의 처리를 통해 치료할 수 있는 질환, 특히 급성 및 만성 통증 상태, 대사 질환, 예를 들면, 거식증 및 폭식증, 비만; 위장 질환, 특히 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환(크론 질병 및 궤양성 대장염), 설사, 변비, 내장성 신경통, 요로 염증, 수분 보유/분비 또는 염 분비 불균형을 특징으로 하는 신장 질환; 심장혈관 질환, 예를 들면, 심근경색, 부정맥, 고혈압, 혈전증, 빈혈, 아테롬성 동맥경화증, 협심증, 안 질환, 예를 들면, 녹내장; 호흡기 질환, 예를 들면, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염 및 낭포성 섬유증; 면역계 질환, 및 바이러스성 감염의 치료에 유용하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 시험관내 및 생체내 ORL1 수용체 작용 특성은 다음 방법을 사용하여 측정하였다.
사람 ORL1 수용체에 대한 친화성
사람 ORL1 수용체에 대한 화합물의 친화성은 문헌[참조: Ardati et al., Mol. Pharmacol., 51, 816, 1997]에 기술된 시험관내 수용체 결합 분석을 사용하여 측정하였다. 간단하게, 막 제제를 사람 ORL1 수용체를 안정되게 발현하는 CHO(차이니스 햄스터 난소)-세포로부터 수득하였다. 막을 적합한 완충액으로 희석된 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 [3H]-노시셉틴으로 항온처리하였다. 비 특이 결합을 10-6M 노시셉틴의 존재하에 남아있는 결합으로서 정의하였다. 결합된 방사능의 유리된 방사능으로부터의 분리는 팩카드(Packard) 세포 수거기를 사용하여 빙냉 완충액으로 수회 세척하면서 팩카드 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과하여 수행하였다. 결합된 방사능을 액체 섬광 칵테일(Microscint 0, 팩카드)을 사용하여 섬광 계수기(Topcount, 팩카드)로 측정하였다. 측정된 방사능을 대체 시험 화합물의 농도에 대하여 플롯팅하고, 대체 곡선을 4개의 파라미터 로지스틱 회귀분석에 의해 계산하여 IC50 값, 즉 방사선 리간드의 50%가 대체된 대체 화합물의 농도를 수득하였다. 친화성 pKi 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식에 따라 IC50 값을 방사선 리간드 농도에 대하여 교정하고 이의 친화성을 사람 ORL1 수용체에 대하여 교정하여 계산하였다.
pKi = -log(IC50/(1+ S/Kd))
위의 식에서,
IC50은 위에서 정의한 바와 같고,
S는 분석에 사용된 [3H]-노시셉틴의 농도 mol/ℓ(전형적으로는 0.2nM)이고,
Kd는 사람 ORL1 수용체(0.4nM)에 대한 [3H]-노시셉틴의 평형 해리 상수이다.
본 발명의 화합물은 상기 기술된 결합 분석에서 ORL1 수용체에 대한 친화성이 높다. 이러한 특성은 ORL1 수용체가 관여하는 질환 또는 이들 수용체의 처리를 통해를 치료할 수 있는 질환의 치료에 유용하게 한다.
μ-오피에이트 수용체에 대한 친화성
μ-오피에이트 수용체에 대한 화합물의 친화성은 문헌[참조: Wang et al., FEBS Letters, 338, 217, 1994]에 기술된 시험관내 수용체 결합 분석을 사용하여 측정하였다. 간단하게, 막 제제를 사람 μ-오피에이트 수용체를 안정되게 발현하는 CHO-세포로부터 수득하고, 적합한 완충액으로 희석된 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 μ-오피에이트 특이 리간드 [3H]-DAMGO(D-Ala2, N-Me-Phe4, 글리시놀5-엔케팔린)으로 항온처리하였다. 비 특이 결합은 10-6M 날록손의 존재하에 남아있는 결합으로서 정의하였다. 결합된 방사능의 유리된 방사능으로부터의 분리는 상기 기술한 바와 같이 수행하고, 화합물의 친화성을 유사한 방법으로 계산하였다.
본 발명의 화합물은 상기 기술한 결합 분석에서 μ-오피에이트 수용체에 대한 친화성이 낮다. 따라서, 이들은 몰핀과 같은 오피에이트로 나타나는 것으로 공 지된 원치않는 부작용을 유발하지 않는다.
시험관내 ORL1 수용체 작용
G 단백질-커플 ORL1 수용체의 활성화는 아데닐레이트 사이클라제 활성을 억제하고, 제2 메신저 cAMP의 세포내 농도를 감소시킨다. 문헌[참조: Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 97, 4938-4943, 2000]에 기술된 방법을 사용하여, ORL1 수용체에 대한 화합물의 활성을 측정하였다. 이들은 pEC50-값을 이들의 pKi 값과 매칭시키는 강력한 작용제로 증명되었다.
의식이 있는 마우스에서 피마자유 유도 설사
본 발명의 화합물은 피하 투여후 펩타이드 노시셉틴 뿐만 아니라 마우스에서 피마자유 유도 설사를 감소시킬 수 있는 것으로 보여진다. 말초 투여 펩타이드는 혈뇌 장벽을 침투하지 못하므로, 설사에서 ORL1 매개 감소가 말초 매개됨을 나타낸다.
사용된 동물: 숫컷 NMRI 마우스를 피마자유 유도 설사의 모델로 이러한 모델에 사용하였다. 모든 실험에서, 한 그룹은 10 내지 12마리의 동물로 이루어진다.
실험 방법: 실험일에, 마우스에게 화합물 또는 비히클(한주에 2회 간격)을 투여하였다. 피마자유(8ml/체중 kg)을 30분 후 경구 투여하고, 동물을 우리에 개별적으로 넣고, 물은 마음대로 공급하였다. 5시간 후 배설물을 수거하였다. 이러한 동한, 배설물의 특색을 육안으로 20분 마다 측정하였다. 설사 스코어는 0 = 배 설 없음, 1 = 정상 배설, 2 = 약간의 설사, 3 = 중간 설사, 4 = 심한 설사로 분류한다. 따라서, 이러한 스코어는 설사의 개시 및 강도를 반영하였다. 이들 실험에서, 평균 설사 스코어 및 배설물의 건조 중량을 측정하였다.
데이타 분석: 화합물의 효과는 상대수(대조 값의 %)로서 주어진다. 실험에 등록된 원래 데이타를 쌍을 이룬 2면 t-시험에 의해 동일한 동물에서 대조 그룹(화합물 부재) 또는 쌍을 이루지 않은 t-시험에 의해 대조 그룹과 비교하였다. p < 0.05의 값은 통계적으로 유의한 것으로 취하였다.
의식이 있는 랫트에서 대장 배출 시간
본 발명의 화합물은 랫트에서 정상 대장 배출 시간에 영향을 주지 않는 것으로 보여진다. 또한, 피하 투여후 펩타이드 노시셉틴도 그러하다. 말초 투여 펩타이드는 혈뇌 장벽을 침투하지 못하므로, 말초 ORL1 수용체 활성화가 정상 위장 배출 시간을 손상시키지 않음을 나타낸다. 대조적으로, 말초 μ-오피에이트 수용체 활성화는 이러한 모델에서 배출 시간을 크게 손상시킬 수 있다. 따라서, 이러한 시험은 ORL1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 선택성을 보여준다.
사용된 동물: 실험에 숫컷 랫트(Sprague Dawley)를 사용하였다. 모든 실험에서 한 그룹은 10 내지 12마리의 동물로 이루어진다.
실험 방법: 실험 전에, 랫트에게 일반 마취하에 만성 티탄 맹장 누관을 장착하였다. 동물이 수술로부터 회복한 후, 1일 3시간 동안 먹이를 마음껏 공급하는 섭생으로 처리하였다. 먹이 공급 후 실험일에, 마커 물질(8% 황산바륨을 함유하는 현탁액 2ml)를 누관을 통해 맹장으로 주사하고, 동물에게 화합물 또는 비히클을 투여하였다. 이어서, 이들은 물질 대사 우리에 넣고, 자동 수거 시스템을 사용하여 21시간 동안 매시 배설물 펠릿을 수거하였다. 이러한 동안, 동물에게 물을 마음껏 공급하였다. 배설물에서 황산바륨 함량을 방사선 사진술로 분석하고, 배설물을 계량하였다. 시간 및 배설물의 양에 대한 배설물에서 마커 함량의 함수는 황산바륨의 평균 보유 시간, 즉 대장 배출 시간을 분석케 한다. BaSO4 함유 펠릿의 평균 보유 시간 및 전체 배설물 배출량을 측정하였다.
데이타 분석: 화합물의 효과는 상대수(대조 값의 %)로서 주어진다. 실험에 등록된 원래 데이타를 쌍을 이룬 2면 t-시험에 의해 동일한 동물에서 대조 그룹(화합물 부재)과 비교하였다. p < 0.05의 값은 통계적으로 유의한 것으로 취하였다. 대장 배출 시간 모델에서, 대조 데이타는 2개의 대조 실험(화합물 전후, 매주)의 평균을 나타낸다.
의식이 있는 랫트에서 아세트산 유도 내장 과민증
본 발명의 화합물은 피하 투여후 펩타이드 노시셉틴 뿐만 아니라 내장 과민증을 감소시킬 수 있는 것으로 보여진다. 말초 투여 펩타이드는 혈뇌 장벽을 침투하지 못하므로, 내장 과민증에서 ORL1 매개 감소가 말초 매개됨을 나타낸다.
사용된 동물: 성숙한 암컷 랫트(Sprague Dawley), 체중 200 내지 250g. 한 그룹은 5 내지 10마리의 동물로 이루어진다.
실험 방법: 실험 전에 물은 마음껏 공급하면서 동물을 24시간 동안 금식시켰 다. 아세트산(0.6%, 1.5ml)를 (항문에 10cm 가까운) 결장에 주사하였다. 50분후, 5cm 길이(6-7ml 용적)의 고무 벌룬을 말단 결장으로 직장 삽입하고, 랫트의 꼬리에 부착된 튜빙을 테이핑하여 단단히 하였다. 결장 팽창을 벌룬 압력을 100mbar로 10분 동안 고정시켜 수행하였다. 이러한 동안 복부 수축 수를 육안으로 모니터링하였다. 실험을 10회 이상 복부 수축에 대하여 결장 팽창에 반응하는 동물에서만 계속하였다. 이들 동물에 단일 용량의 물질 또는 비히클을 투여하고, 결장 팽창 프로토콜을 투여 30분, 60분, 90분 및 120분후에 반복하였다.
데이타 분석: 결과는 평균 ±SD로 주어진다. 물질 또는 비히클 투여 30분, 60분, 90분 및 120분 후 복부 수축 수 및 평균 값(30-120분)을 쌍을 이룬 2면 t-시험에 의한 예비 값과 비교하였다. 30분, 60분, 90분 및 120분에서 복부 수축의 상대수(예비 값의 %) 및 상대 평균 수(30-120분)는 물질 및 비히클간에 쌍을 이루지 않은 2면 t-시험에 의해 비교하였다. p < 0.05의 값은 통계적으로 유의한 것으로 취하였다.
생체내 ORL1 수용체 작용: CNS-침투의 결여
본 발명의 대부분의 화합물은 문헌[참조: Van der Poel et al., Psychopharmacology, 97, 147-148, 1989]에 기술된 성인 스트레스-유도 초음파 음성 소통(Adult stress-induced ultrasonic vocalisation: AUV) 방법에서 활성 결여를 보여준다. 이는 화합물이 혈뇌 장벽을 침투하지 못하는 것으로 입증된다. 펩타이드 노시셉틴도 이러한 분석에서 활성이나 이의 효과를 증명하기 위해, 뇌로 직 접 투여를 필요로 한다(뇌실내 주사에 의해).
중간체 및 최종 생성물의 합성 실시예
(-)-트란스-2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에탄올(5)
Figure 112006049520493-PCT00003
미르타닐 브로마이드(2)
트리페닐 포스핀(116g, 0.44mol)을 아세토니트릴(1ℓ)에 용해시키고, N2 대기하에 빙욕에서 냉각하였다. 브롬(22.5ml, 0.44mol)을 적가하였다. 발열 반응의 온도를 10℃ 이하로 유지시켰다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 아세토니트릴(250ml)에 용해된 (-)-트란스-미르탄올(1)(2.686g, 0.44mol)을 서서히 가하였다. 첨가를 완료한 후, 담황색 용액을 3시간 동안 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 사용하여 환류시켰다. 반응 동안, 워터 트랩에서 용매를 10회 제거하였다(총 용매 약 200ml). GC 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 보여준다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 혼합물을 실리카 컬럼(용출제: 디클로로메탄/디에틸 에테르 1/1, v/v) 상에서 정제하였다. 담황색 오일로서 브로마이드(2) 87.8g(91%)을 수득하였다.
미르타닐 시아나이드(3)
미르타닐 브로마이드(2)(87.8g, 0.41mol)을 디메틸포름아미드(1ℓ)에 용해시켰다. 나트륨 시아나이드(40g, 0.81mol)을 가하고, 혼합물을 환류하에 5시간 동안 교반하였다. GC 분석은 완전한 전환을 나타낸다. 혼합물을 물(3ℓ)로 희석하고, 3급-부틸 메틸 에테르(TBME, 3x1.5ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하였다. 조 혼합물을 실리카 컬럼(용출제: 헵탄/디클로로메탄, 1/1, v/v)상에서 정제하여 무색 액체로서 시아나이드(3) 52.4g(80%)을 수득하였다.
에틸 에스테르(4)
에탄올(500ml)을 빙욕에서 냉각하였다. 황산(190ml)을 적가하였다. 에탄올(100ml)에 용해된 시아나이드(3)(52.4g, 0.32mol)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. GC 분석은 완전한 첨가를 나타낸다. 혼합물을 냉각하고, 물(1.5ℓ)를 가하였다. 혼합물을 TBME(3x1.5ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3(포화, 1ℓ)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 수율: 거의 무색 액체로서 에스테르(5) 54.2g(80%). 조 물질(4)을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(-)-트란스-2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에탄올(5)
테트라하이드로푸란(1ℓ) 중의 수소화리튬알루미늄(20g, 0.52mol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(500ml)에 용해된 에스테르(4)(54.2g, 0.26mol)을 가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. GC 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 나타낸다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, HCl(1M, 1ℓ)를 조심스럽게 가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 물(1ℓ)로 희석하고, TBME(3x1.5ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하였다. 조 혼합물을 쿠겔로 증류(비점 85℃, 3.10-2mbar)에 의해 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 화합물(1) 35.9g(65%).
(+)-트란스-2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에탄올(10)
Figure 112006049520493-PCT00004
미르타닐 메실레이트(7)
(+)-트란스-미르탄올(6) 18.1g(0.12mol)을 DCM 400ml 중의 메실 클로라이드 18.5ml(2당량, 0.24mol, 27.5g) 및 피리딘 49ml(5당량, 0.60mol, 47.5g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 추출하고, 수성 층을 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 세척(포화 NaHCO3, 물, 염수)하고, 건조(Na2SO4)하고, 진공하에 증 발시켜 무색 오일로서 메실레이트(7) 25.9g(91%)을 수득하였다.
미르타닐 시아나이드(8)
미르타닐 메실레이트(7)(25.9g, 0.11mol)을 DMSO(250ml)에 용해시켰다. 칼륨 시아나이드(4당량, 29.2g, 0.45mol)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. GC 분석은 완전한 전환을 나타낸다. 혼합물을 물(750ml)로 희석하고, TBME(3x300ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하여 무색 오일로서 시아나이드(8) 17.7g(정량 수율)을 수득하였다.
에틸 에스테르(9)
에탄올(200ml)을 빙욕에서 냉각하였다. 황산(80ml)을 적가하였다. 에탄올 (40ml)에 용해된 시아나이드(8)(17.7g, 0.11mol)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. GC 분석은 완전한 첨가를 나타낸다. 혼합물을 냉각하고, 물(1ℓ)을 가하였다. 혼합물을 TBME(3x500ml)로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3(포화, 500ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 수율: 황색 오일로서 에스테르(9) 20.4g(88%). 조 물질(9)을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(+)-트란스-디하이드로노폴(10)
테트라하이드로푸란(350ml) 중의 수소화리튬알루미늄(7.4g, 0.19mol)의 현탁 액에 테트라하이드로푸란(200ml)에 용해된 에스테르(9)(20.1g, 0.09mol)을 가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, HCl(1M, 1ℓ)을 조심스럽게 가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 물(300ml)로 희석하고, TBME(3x500ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하였다. 조 혼합물을 쿠겔로 증류(비점 85℃, 8.10-2 mbar)에 의해 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 화합물(10) 9.2g(61%).
(-)-시스-2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에탄올(11)
출발 물질로서 (-)-β-피넨과 유사한 시스의 합성은 문헌[참조: J. Amer. Chem. Soc. 68, 638, 1946 및 US 특허 제2,427,343,2호, 제2,427,344호 및 제2,427,345호]에 기술되어 있다.
(+)-시스-2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에탄올(18)
Figure 112006049520493-PCT00005
(+)-β-피넨(13)
건조된 유리제품에서 칼륨 3급-부틸 옥사이드(KOt-Bu, 49.4g, 0.44mol)을 n- BuLi(176ml, 2.5M, 헥산 중)에 가하였다. 현탁액을 -78℃로 냉각하였다. (+)-α- 피넨(12)(50g, 0.37mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 45시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, B(OMe)3(137ml, 1.20mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다(발열!). 10% HCl(수성, 250ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 헵탄(2x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 증발 건조하여 황색 오일 36.7g을 수득하였다. 원 생성물을 쿠겔로 증류(8-12mbar, 50-60℃)를 사용하여 정제하여 무색 오일로서 (+)-β-피넨(13) 36.6g(0.27mol, 수율=73%, 88% 순도)을 수득하였다.
미르탄올(14)
(+)-β-피넨(13)(36.6g, 0.27mol)을 THF(100ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. THF 중의 BH3·DMS(2M, 47.3ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 에탄올(90ml)을 가하였다. 1M NaOH(수성)(95ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 30% H2O2 33ml를 적가하면서 온도를 35℃ 이상 상승시키지 않는다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 물(1ℓ)에 부었다. 용액을 TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발 건조시켰다. 남아있는 α-피넨을 쿠겔로 증류(8-12mbar, 50-60℃)를 사용하여 증류하여 무색 오일로서 (+)-시스-미르탄올(14) 38.6g(0.25mol, 수율=93%)을 수 득하였다.
미르타닐 메실레이트(15)
(+)-시스-미르탄올(14) 15.0g(0.10mol)을 DCM 300ml 중의 메실 클로라이드 15ml(2당량, 0.20mol) 및 피리딘 40ml(5당량, 0.50mol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 추출하고, 수성 층을 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 세척(포화 NaHCO3, 물, 염수)하고, 건조(Na2SO4)하고, 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 메실레이트(15) 21.6g(수율=93%)을 수득하였다.
미르타닐 시아나이드(16)
미르타닐 메실레이트(15)(21.6g, 0.093mol)을 DMSO(230ml)에 용해시켰다. 칼륨 시아나이드(4당량, 24.2g, 0.37mol)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 8일 동안 교반하였다. GC 분석은 완전한 전환을 나타낸다. 혼합물을 물로 희석하고, 헵탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하여 무색 오일로서 시아나이드(16) 15.8g(정량)을 수득하였다.
에틸 에스테르(17)
에탄올(150ml)을 빙욕에서 냉각시켰다. 황산(60ml)을 적가하였다. 에탄올 (30ml)에 용해된 시아나이드(16)(16g)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. GC 분석은 완전한 전환을 나타낸다. 혼합물을 냉각하고, 물(1ℓ)을 가하였다. 혼합물을 TBME(3x500ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3(수성, 500ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발 건조시켰다. 수율: 황색 오일로서 에스테르(17) 20.6g(정량). 조 물질(17)을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(+)-시스-디하이드로노폴(18)
테트라하이드로푸란(400ml) 중의 수소화리튬알루미늄(8.3g, 0.22mol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(200ml)에 용해된 에스테르(17)(23.6g, 0.11mol)을 가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, HCl(1M, 1ℓ)을 조심스럽게 가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 물 (300ml)로 희석하고, TBME(3x500ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하여 황색 오일(13.4g)을 수득하였다. 조 혼합물을 쿠겔로 증류(비점 85℃, 8x10-2mbar)에 의해 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 화합물(18) 8.7g(51mmol, y=47%).
1-메실-2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에탄올(20)(디하이드로노폴의 모든 입체 이성체)
Figure 112006049520493-PCT00006
CH2Cl2 300ml 중의 (-)-시스-2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)에탄올(19) 67g(0.4mol)의 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 139ml(1mol)을 가하였다. 이러한 혼합물에 디클로로메탄 100ml 중의 메실 클로라이드 55.2g(0.48mol)을 적가하였다. 실온에서 5시간 후, 반응을 완결하고, 1N HCl 수용액 300ml을 가하였다. 분리한 후, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하여 조악한 오랜지색 오일 생성물 91.6g(0.37mol, 91%)을 수득하였다. 이러한 원료를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-(3-메틸아미노-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(24)
Figure 112006049520493-PCT00007
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(22)[하기 표에서 실시예 1]
스피로 화합물(21)(310g, 1.34mol) 및 (디)하이드로포놀 메실레이트(20)(371g, 1.51mol)을 메틸 에틸 케톤(MEK, 15ℓ)에 용해시켰다. 탄산칼륨(735g, 5.33mol) 및 요오드화나트륨(226g, 1.51mol)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(5ℓ)에 용해시키고, 물(4ℓ)로 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류 고체를 Et2O(3ℓ)로 세척하고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, Et2O(300ml)로 세척하였다. 고체를 여과하였다(466.3g, 1.22mol, 91%).
3-(3-클로로-프로필)-8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(23)
THF(1500ml)을 빙/수 욕에서 냉각하였다. 스피로 화합물(22)(150.8g, 0.40mol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(49g, 0.44mol)을 가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물은 투명해진다. THF(150ml) 중의 1-브로모-3-클로로프로판(43ml, 0.44mol)을 0℃에서 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각을 제거하고, 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 포화 KHSO4(수성, 1000ml)에 붓고, EtOAc(500ml)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3x750m1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수(1x500ml, 각각 )으로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 황색 오일(205.6g, 0.45mol, 정량 수율)을 수득하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-(3-메틸아미노-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(24)[하기 표에서 실시예 13]
조 스피로 화합물(23)(162.8g, 0.36mol)을 메틸아민/EtOH 용액(Fluka, 8M, 1154ml, 9.23mol)에 용해시켰다. 요오드화나트륨(2.16g, 0.014mol)을 가하고, 용액을 70℃에서 N2-대기하에 3일 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc(500ml, 각각)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x800m1)로 추출하였다. 유 기 층을 염수(500ml)로 세척하였다. Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10, 1% 7N NH3/MeOH 함유)에 의해 정제하여 순도가 93%(HPLC/MS에 따라)인 화합물(24) 30g 및 순도가 96%인 화합물(24) 85g을 수득하였다(115g, 0.25mol, 70%).
스피로 코어에서 페닐 환의 치환 패턴 변화
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(22)
Figure 112006049520493-PCT00008
(위에서, TMSCN = 트리메틸실릴시아나이드)
1-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-피페리딘-4-온(26):
피페리돈 하이드레이트 하이드로클로라이드(25) 61.1g(0.40mol), 디하이드로 노폴 메실레이트(20) 112.8g(0.46mol), NaI 69.0g(0.46mol), K2CO3 273g(1.97mol) 및 MEK 4.3ℓ의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(1.5ℓ) 및 물(1.5ℓ)에 용해시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(1ℓ)로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 층을 진공하에 농축하여 조 생성물 113g을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc, 6:1 →1:1)에 의해 정제하여 오랜지색 오일로서 화합물(26) 77.7g(0.31mol, 78%)을 수득하였다.
1-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-4-(3-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4카보니트릴(28a):
아세트산 65ml 중의 화합물(26) 20.0g(80.2mmol) 및 3-플루오로아닐린(27a) 8.4ml(87mmol)의 용액을 냉수욕으로 냉각시켰다. 트리메틸실릴시아나이드 10.7ml(80.2mmol)을 10분 동안에 걸쳐 40℃ 이하로 온도를 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 수성 암모니아(80ml) 및 얼음(80g)의 혼합물에 부었다. pH를 농축 NH3를 사용하여 10으로 조절하였다. 혼합물을 클로로포름(3x200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 조 생성물 40.0g을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 화합물(28a) 28.7g(77.7mmol, 97%)을 수득하였다. 또한 정제 없이 다 음 단계에 조 생성물을 사용할 수 있다.
1-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-4-(3-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-4-카복실산 아미드(29a):
화합물(28a) 28.7g(78mmol), 포름산 135ml 및 아세트산 무수물 135ml의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응을 1H-NMR 및 MS로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 얼음-물(800ml)에 부었다. pH를 33% NaOH(수성)을 가하여 10으로 조절하였다. 수성 층을 DCM(3x1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 3급-부틸알코올 150ml, 물 45ml 및 농축 수성 암모니아 45ml에 용해시켰다. 35% 과산화수소 90ml을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다. 물 900ml을 가하고, 혼합물을 DCM(3x500m1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 황색 고체로서 화합물(29a) 29.3g(76mmol, 98%)을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-(3-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(30a)[하기 표에서 실시예 9]:
포름아미드 400ml 중의 화합물(29a) 29.3g(76mmol)의 용액을 2시간 동안 200℃에서 가열하였다. 용액은 황색에서 검은색으로 된다. 반응을 1H-NMR에 의해 모 니터링하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음-물(800g)에 부었다. 혼합물을 DCM(6x1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 1.2ℓ에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 4.3g(114mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온 및 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 25ml로 급냉하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 암모니아 750ml에 용해시키고, DCM(7x1.5ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 조 생성물 24.8g을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc, 1:1 → 1:3)에 의해 정제하였다. 용출된 생성물을 Et2O로 연마하여 백색 고체로서 화합물(30a) 3.44g(8.6mmol, 화합물(26)으로부터 11.3%)을 수득하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-(3-메톡시-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(30b)[하기 표에서 실시예 8]:
화합물(26) 68.0g(0.27mol)으로부터 시작하는 순서를 반복하였다. 화합물(30b)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 디에틸에테르로 연마하여 회백색 고체로서 13.9g(34mmol, 화합물(26)로부터 12% 수율)을 수득하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-(3-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(30c)[하기 표에서 실시예 7]:
화합물(26) 67.4g(0.27mol)으로부터 시작하는 순서를 반복하였다. 화합물(30c)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디에틸에테르로 정제하여 회백색 고체로서 7.42g(17.8mmol, 화합물(26)로부터 6.6% 수율)을 수득하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(30d)[하기 표에서 실시예 10]:
화합물(30d)에서, 동일하게 수행하나, 목적하는 생성물 대신 화합물(29d)을 분리하였다. 따라서, 부분적으로 반복하였다. 화합물을 포름산 및 아세트산 무수물로 포밀화시키고, 포름아미드에서 가열하고, 최종적으로 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하고 디에틸에테르로 연마하여 백색 고체로서 7.39g(화합물(26)로부터 6.6% 전체 수율)을 수득하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)에틸]-1-(4-플루오로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(30e)[하기 표에서 실시예 5]:
화합물(26) 45.0g(0.18mol)로부터 시작하는 순서를 반복하였다. 화합물(30e)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디에틸에테르로 연마하여 회색 고체로서 9.82g(24.5mmol, 화합물(26)로부터 13.6% 수율)을 수득하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-(4-메톡시-페닐)-1,3,8- 트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(30f)[하기 표에서 실시예 6]:
화합물(26) 45.0g(0.18mol)로부터 시작하는 순서를 반복하였다. 화합물(30f)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디에틸에테르로 연마하여 백색 고체로서 8.94g(21.7mmol, 화합물(26)로부터 12.1% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006049520493-PCT00009
1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카복실산 3급-부틸 에스테르(32):
아세토니트릴 500ml 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(31) 44.9g(0.225mol)의 용액에 트리메틸 설폭소늄 요오다이드 59.5g(0.27mol) 및 미분된 수산화칼륨 18.9g(0.338mol)을 연속 가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 질소 대기하에 실온에서 격렬하게 교반하였다. 전환을 완료한 후, 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 층을 시트르산 수용액(6x)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물 을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(43.5g, 0.204mol, 90.6% 수율).
4-{[(3-{8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일}프로필)-메틸-아미노]-메틸}-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(33)[하기 표에서 실시예 35]:
화합물(24) 2.6g(5.74mmol)을 플라스크에 넣고, 에탄올 20ml로 희석하였다. 용액에 에폭사이드(32) 1.88g(8.81mmol)을 가하고, 혼합물을 TLC가 완전한 전환을 나타낼때까지 가열 환류시켰다. 후처리를 위해, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축한 후, 원료를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 담황색 점성 오일(3.51g, 5.15mmol, 89.8% 수율)을 수득하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{3-[(4-하이드록시-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아미노]-프로필}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(34)[하기 표에서 실시예 37]:
Boc-유도체(33)(2.79g, 4.19mmol)을 테트라하이드로푸란(25ml)에 용해시켰다. 이 용액에 농축 HCl 수용액 2ml을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC 분석이 완전한 전환을 나타낸 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 탄산칼륨 용액으로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하여 담황색 점성 오일로서 순수한 표제 화 합물(2.37g, 3.8mmol, 90.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006049520493-PCT00010
4-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(35)
에폭사이드(32)(46g, 216mmol)을 디옥산(300ml)에 용해시켰다. 벤질 메틸아민(75ml, 583mmol)을 가하고, 혼합물을 90시간 동안 환류하에 교반하였다. TLC 분석은 완전한 전환을 나타낸다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 과량의 벤질 메틸아민을 진공하에 증발 제거하였다(0.05mbar, 80℃). 수율: 오랜지색 오일로서 아미노알코올(35) 69.3g(96%).
4-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-4-메톡시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(36)
알코올(35)(69.3g, 200mmol)을 디메틸 포름아미드(500ml)에 용해시켰다. 펜탄으로 세척한 NaH(9.2g, 230mmol)을 다섯 부분으로 30분 동안에 걸쳐 가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(14.8ml, 240mmol)을 1.5분 동안에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. TLC 분석은 약 80-90% 전환을 나타낸다. 여분의 NaH(0.8g, 20mmol) 및 메틸 요오다이드(1.2ml, 20mmol)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 과량의 NaH를 물(100ml)로 파기하고, 혼합물을 물(3.5ℓ)로 추가로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x 1ℓ, 500ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고(1ℓ), Na2SO4로 건조하고, 농축 건조하였다. 미량의 디메틸 포름아미드를 진공 증발시켜 제거하였다(0.4mbar, 80℃). 남아있는 혼합물을 실리카(용출제: 헵탄/에틸 아세테이트, 4/1 내지 3/1 v/v) 상에서 정제하였다. 수율: 담황색 오일로서 아민(36) 55.2g(80%).
4-메톡시-4-메틸아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(37)
아민(36)(55g, 158mmol)을 에틸 아세테이트(500ml)에 용해시켰다. Pd-C(10%, 습윤, 5g)을 가하고, 혼합물을 23시간 동안 수소 대기(1bar)하에 교반하였다. TLC 분석은 불완전한 전환을 나타낸다. 여분의 Pd-C(2.5g)을 가하고, 혼합물 을 H2(1bar) 하에 110시간 동안 교반하였다. NMR 분석은 완전한 전환을 나타낸다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 증류(벌브 대 벌브, 0.04mbar, 130℃)에 의해 정제하여 무색 오일로서 화합물(37) 35g(86%)을 수득하였다.
염소(23) 및 아민(36)으로 시작하는 8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{3-[(4-메톡시-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아미노]-프로필}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(39)[하기 표에서 실시예 45]의 합성을 하기 기술한 바와 같이 수행하였다(일반적인 방법).
출발 물질로서 8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-(2-메틸아미노-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 사용하는 라이브러리 디자인
Figure 112006049520493-PCT00011
아미드 라이브러리, 방법 I:
N-메틸 아민(40)(1.832g, 4.24mmol)을 디클로로메탄 170ml에 용해시켰다. 코어 용액을 사용하여 다음 방법으로 각종 산 클로라이드 용액과의 아미드를 제조하였다: 코어 용액 2ml(0.05mmol, 화합물(40))을 중합체 결합된 모르폴 린(0.162mmol)으로 처리하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 2ml 중의 상응하는 산 클로라이드(0.06mmol)의 용액을 가하고, 1일 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응을 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 잔류 산 클로라이드 및 N-메틸 아민 유도체를 제거하기 위해, 중합체 결합된 트리스아민 및 이소시아네이트 시제(둘 다는 스캐빈저로 사용된다)를 각각 가하였다. 다시 실온에서 밤새 계속 교반하고, 중합체를 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 이러한 프로토콜을 사용하여 69개의 화합물을 합성하였다. 사람 ORL1 수용체에 대한 각각 합성된 아미드의 친화성을 시험관내 결합 분석으로 측정하였다.
아미드 라이브러리, 방법 II:
코어의 스톡 용액 200㎕(0.25M, THF 중)에 산 클로라이드의 스톡 용액 200㎕(0.25M, THF 중)을 가하고, 트리에틸아민 용액 50㎕(1.0M, THF 중)을 가하였다. 밤새(17시간) 30℃에서 진탕시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분석을 위해 DMSO에 용해시켰다(주: 불용성 시제는 손으로 가하였다). 이러한 프로토콜을 사용하여 26개의 화합물을 합성하였다. 사람 ORL1 수용체에 대한 각각 합성된 아미드의 친화성을 시험관내 결합 분석으로 측정하였다.
Figure 112006049520493-PCT00012
에폭사이드 개환 라이브러리:
N-메틸 아민(40)(1.316g, 3.0mmol)을 이소프로필 알코올 120ml에 용해시켰다. 이러한 코어 용액을 사용하여 다음 방법으로 각종 에폭사이드 용액과의 아미노 알코올을 제조하였다: 코어 용액 2ml(0.05mmol, 화합물(40))에 이소프로필 알코올 2ml 중의 상응하는 에폭사이드(0.075mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 80℃로 2일 동안 가열하였다. TLC 분석을 사용하여 반응을 모니터링하였다. 후처리를 위해, 중합체 결합된 트리스아민 및 이소시아네이트 시제(둘 다는 스캐빈저로서 사용된다)를 각각 가하였다. 다시 실온에서 2일 동안 계속 교반하고, 중합체를 단순 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 이러한 프로토콜을 사용하여 27개의 화합물을 합성하였다. 사람 ORL1 수용체에 대한 각각 합성된 아미노알코올의 친화성을 시험관내 수용체 결합 분석으로 측정하였다.
Figure 112006049520493-PCT00013
우레아 라이브러리:
코어의 스톡 용액 200㎕(0.25M, THF 중)에 이소시아나이드의 스톡 용액 200㎕(0.25M, THF 중)을 가하였다. 이러한 바이알을 캡핑하고, 밤새(17시간) 30℃에서 진탕시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분석을 위해 DMSO에 용해시켰다. 이러한 프로토콜을 사용하여 71개의 화합물을 합성하였다.
Figure 112006049520493-PCT00014
설폰아미드 라이브러리:
THF 중의 코어(0.25M) 및 THF 중의 설포닐클로라이드(0.25M)으로 스톡 용액을 제조하였다. 코어 용액 200㎕에 설포닐클로라이드 200㎕을 가하고, THF 중의 1.0M DIPEA 용액 50㎕을 가하였다. 바이알을 캡핑하고, 16시간 동안 30℃에서 가열하였다. 생성물을 양이온 교환 고체상 추출에 의해 정제하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분석을 위해 DMSO에 용해시켰다. 이러한 프로토콜을 사용하여 69개의 화합물을 합성하였다.
Figure 112006049520493-PCT00015
알킬화 라이브러리:
스톡 용액을 DMF 중의 코어(0.25M) 및 DMF 중의 할라이드(0.25M)로 제조하였다. 코어 용액 200㎕에 1당량의 KI를 함유하는 할라이드 용액 200㎕을 가하고, 디이소프로필에틸아민 용액(1.0M) 50㎕을 가하였다. 바이알을 캡핑하고, 17시간 동안 가열하였다. 특정 변형: 알파-할로 케톤 30℃, 기타는 60℃에서. 생성물을 양이온 교환 고체상 추출에 의해 정제하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분석을 위해 DMSO에 용해시켰다. 이러한 프로토콜을 사용하여, 61개의 화합물물을 합성하였다.
Figure 112006049520493-PCT00016
카보네이트 라이브러리:
테트라하이드로푸란 중의 코어(200㎕, 0.25M)의 용액에 THF 중의 디이소프로필에틸아민(50㎕, 2M)의 용액을 가하고, THF 중의 클로로포르메이트(200㎕, 0.25M)의 스톡 용액을 가하였다. 바이알을 캡핑하고, 24시간 동안 30℃에서 진탕하였다. 생성물을 양이온 교환 고체상 추출에 의해 정제하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분석을 위해 DMSO에 용해시켰다. 이러한 프로토콜을 사용하여, 21개의 화합물을 합성하였다.
Figure 112006049520493-PCT00017
3급-우레아 라이브러리:
방법:
이러한 방법은 카바모일클로라이드 및 2 x 75개의 2급 아민의 반응에 따른다. 모든 바이알 및 플라스크를 진공하에 100℃에서 건조시켰다. 모든 용매를 건조시켰다(CH2Cl2에 대하여 분자체 및 CH3CN에 대하여 K2CO3).
단계 1
코어 9.2mmol을 CH2Cl2 92ml(분자체 4Å) = 0.1M 용액에 용해시켰다. 이러한 용액에 DIPEA 5.68ml(3.5당량)을 가하였다. 혼합물을 0℃(빙욕)으로 냉각하고, CH2Cl2 36.8ml 중의 트리포스겐 2.728g(4.6mmol)의 용액을 한번에 가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압하에 1시간 동안 40℃ 및 20mbar에서 농축하였다. 조 생성물을 CH3CN 36.8ml(K2CO3로 건조)에 용해시키고 DIPEA 1.92ml을 가하여 카바모일클로라이드(B)의 0.25M 용액을 수득하였다.
단계 2
CH3CN 중의 2급 아민 200㎕(0.25M)에 CH3CN 중의 카바모일클로라이드(B) 200㎕(0.25M)을 가하고, 1당량의 디이소프로필아민을 가하였다. 바이알을 캡핑하고, 17시간 동안 30℃에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc에 용해시키고5% NaHCO3-용액으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분석을 위해 DMSO에 용해시켰다. 이러한 프로토콜을 사용하여, 49개의 화합물을 합성하였다.
개개 화합물의 합성
기술된 실시예의 제조에 사용된 합성 조각
Figure 112006049520493-PCT00018
화합물(24)/(40)과의 알킬화 반응:
일반적인 방법:
메틸 아민 화합물을 THF에 용해시키고, 1.1당량의 디이소프로필 에틸 아민을 가하였다. 혼합물에 적절한 알킬화 시제(1당량)을 가하고, 용액을 가열 환류시키고, TLC에 모니터링하였다. 전환을 완료한 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 탄산나트륨 수용액에 용해시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 원 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제로서 에틸 아세테이트 또는 CH2Cl2/MeOH)를 통해 추가로 정제하였다.
3-{3-[(2,4-디플루오로-벤질)-메틸-아미노]-프로필}-8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 수율: 52%[하기 표에서 실시예 23]
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-[3-(메틸-피리딘- 4-일메틸-아미노)-프로필]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 수율: 32%(하기 표에서 실시예 25)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-[3-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-프로필]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 수율: 15%[하기 표에서 실시예 26]
변형:
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-[3-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-프로필]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
메틸 아민 화합물(24) 1.7g을 2-플루오로피리딘 4ml에 용해시키고, 150℃에서 환류시켰다. 전환을 완료한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 수율: 60%[하기 표에서 실시예 83]
화합물(24)/(40)과의 에폭사이드 개환 반응:
Figure 112006049520493-PCT00019
일반적인 방법:
메틸아민 화합물을 EtOH/H2O(v/v = 10/1, 2mmol/ml)에 용해시켰다. 에폭사 이드(1.5당량)를 가한 후, 혼합물을 가열 환류시키고, 반응을 TLC로 모니터링하였다. 전환을 완료한 후, 용액을 농축하고, 잔류물을 탄산칼륨 수용액에 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 원 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제로서 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제하였다.
3-{3-[(2,3-디하이드록시-프로필)-메틸-아미노]-프로필}-8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 수율: 31%[하기 표에서 실시예 92]
3-{2-[(2,3-디하이드록시-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 수율: 46%[하기 표에서 실시예 178]
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{3-[(2-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-아미노]-프로필}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 29], 수율: 80%(주: 추가의 염기로서 탄산칼륨(2.5당량)를 합성에 사용하였다)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{3-[(2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로필)-메틸-아미노]-프로필}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 93], 수율: 65%
화합물(23)과의 치환 반응:
일반적으로, 다음 방법으로 비양성자성 극성 용매(예: 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 또는 N-디메틸 포름아미드) 중에서 치환을 수행하였다: 출발 물질을 적절한 용매에 용해시켰다. 나트륨 요오드 0.1당량 및 염기(예: 탄산칼륨 또는 디이소프로필 에틸 아민) 2당량을 반응 플라스크에 넣고, 상응하는 아민(2 내지 4당량)을 이러한 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, TLC 분석으로 모니터링하였다. 표준 수성 후처리 방법 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제로서 CH2Cl2/MeOH)을 통해 추가로 정제하였다.
Figure 112006049520493-PCT00020
문헌[참조: J. Prakt. Chem. 329, 235 (1987)]의 방법에 따르는 광학적으로 순수한 출발 물질의 제조
2-메틸아미노-사이클로헥산올
사이클로헥산 옥사이드(147g, 1.5mol)을 에탄올성 8M 메틸아민 용액(750ml)에 용해시키고, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축 하여 담갈색 오일로서 라세믹 2-메틸아미노사이클로헥산올(195g, 100%)을 수득하였다. GC-분석에 따라 이러한 생성물은 순도가 99+%이고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
(1R,2R)-2-메틸아미노-사이클로헥산올-(R)-만델산 염 및 (1S,2S)-2-메틸아미노 사이클로헥산올-(S)-만델산
라세믹 2-메틸아미노-사이클로헥산올(195g, 최대 1.5mol) 및 (R)-(-)-만델산(228g, 1.5mol)을 2-프로판올(1.2ℓ)에 가하고, 환류 온도로 가열하였다. 용액을실온으로 서서히 냉각하고, 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 수집하고, 2-부탄온으로 세척하고, 공기중에서 건조하여 백색 고체(160g, 에난티오머성 과량(e.e.)=92%)를 수득하였다. 모액을 농축하여 갈색 오일(275g)을 수득하고, 정치시 고형화된다. 백색 고체를 10분 동안 환류 온도에서 2-부탄온(1.7ℓ)중에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 교반하에 냉각하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, 공기중에서 건조하여 백색 고체로서 e.e.가 99%인 (1R,2R)-2-메틸아미노 사이클로헥산올-(R)-만델산 염(151.5g, 538mmol, 36%)을 수득하였다. 제1 모액(275g, 0.98mol)을 물(800ml) 및 염수(800ml) 중의 NaOH(200g, 5mol)의 용액에 가하였다. 디클로로메탄(400ml)을 가하고, 15분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x400ml)으로 다시 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 건조(Na2SO4)하고, 농축하여 갈색 오일(118.5g, 93.5% 수율)을 수득하였다. 오일을 쿠겔로 증류(p=0.3mbar, T=70-80℃)하여 e.e.가 66%인 (1S,2S)-2-메틸아미노 사이클로헥산올(105g, 813mmol, 83% 수율)을 수득하였다. 풍부한 물질을 2-프로판올(700ml)에 용해시켰다. (S)-(+)-만델산(124g, 815mmol)을 가하고, 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 서서히 냉각하고, 16시간 동안 이러한 온도에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 수집하고, 2-부탄온으로 세척하고, 공기중에서 건조하여 백색 고체(172g)를 수득하였다. 제1 염을 15분 동안 2-부탄온(2.0ℓ)중에서 가열 환류시켰다. 혼합물(투명한 용액이 형성되지 않음)을 실온으로 서서히 냉각하고, 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, 건조하여 백색 고체로서 e.e.가 > 99%인 (1S,2S)-2-메틸아미노 사이클로헥산올-(S)-만델산 염(160g, 569mmol, 38%)을 수득하였다.
(1R,2R)-(-)-2-메틸아미노-사이클로헥산올{배위/회전 관련성은 문헌 참조[J. Prakt. Chem. 329, 235 (1987), and Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]}
NaOH(108g, 2.69mol)을 물(350ml)에 용해시켰다. 염수(400ml)을 가하고, 실온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄(300ml) 및 (1R,2R)-2-메틸아미노 사이클로헥산올-(R)-만델산 염(151.5g, 538mmol)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(3x200ml)으로 추출하였다(층의 분리는 시간 소모 공정이다). 합한 디클로로메탄 층을 건조(Na2SO4)하고, 농축하여 오일(67.7g, 97% 수율)을 수득하였다. 오일을 2개의 기타 배취 2.3g 및 6.4g(둘 다 e.e.=99+%)와 합하고, 쿠겔로 증류(p=0.5mbar, T=80-90℃)에 의해 정제하여 GC에 따라 순도가 94%인 무색 오일(72.0g, 92%)을 수득하였다. 오일을 다시 쿠겔로 증류(p=0.3mbar)하여 2개의 생성물 함유 분획을 수득하였다:
분획 1, T=40-60℃: 11.6g, GC에 따르는 순도 89%
분획 2, T=60-65℃: 60.1g G10302-1, 무색 오일, 순도 99% 및 e.e. 99.5%. [a]670 = -51.5(c=0.14, 메탄올).
(1S,2S)-(+)-2-메틸아미노-사이클로헥산올{배위/회전 관련은 문헌 참조[J. Prakt. Chem. 329, 235 (1987), and Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]}
NaOH(108g, 2.69mol)을 물(400ml)에 용해시켰다. 염수(400ml)을 가하고, 실온으로 냉각하였다. 클로로포름(300ml) 및 (1S,2S)-2-메틸아미노 사이클로헥산올-(S)-만델산 염(160g, 569mmol)을 가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다시 클로로포름(3x350ml)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 층을 건조(Na2SO4)하고, 농축하여 오일(68g, 93% 수율)을 수득하였다. 오일을 쿠겔로 증류(p=0.1mbar)하여 2개의 생성물 함유 분획을 수득하였다:
분획 1, T=40-55℃: 17.5g, 무색 오일, GC에 따르는 순도 99%,
분획 2, T=55-60℃: 48.8g, 무색 오일, GC에 따르는 순도 99.9%.
두 분획을 합하여 무색 오일로서 e.e.가 99.9%인 66.2g(512mmol, 90%)을 수득하였다. [a]670 = +53.6(c=0.14, 메탄올).
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{3R-[(2R-하이드록시-사 이클로헥실)-메틸-아미노]-프로필}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 30]
바이사이클릭 클로로-화합물(23) 2.5g을 아세토니트릴 5ml에 용해시켰다. 이러한 용액에 탄산칼륨 1.5g(2당량), 나트륨 요오드 90mg(0.1당량), (1R,2R)-(-)-2-메틸아미노-사이클로헥산올 780mg 및 최종적으로 H2O 세방울을 연속 가하였다. 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 시트르산으로 세척하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용출제로서 CH2Cl2/MeOH)를 통해 추가로 정제하여 담황색 오일 1.75g(58%)을 수득하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{3S-[(2S-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-아미노]-프로필}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 31]
화합물을 입체 이성체에 대하여 상기 주어진 프로토콜에 따라 제조하였다. 수율: 담황색 오일로서 48%.
보론산-만니히 반응:
Figure 112006049520493-PCT00021
다음 실험 프로토콜을 사용하여 각각 화합물(40) 및 화합물(24)로 시작하여 동일한 방법으로 몇몇 화합물을 합성하였다.
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-3-{3-[(1-푸란-2-일-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜틸)-메틸-아미노]-프로필}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 52]
Figure 112006049520493-PCT00022
EtOH 30ml 및 H2O 0.5ml 중의 아민(24)(2.66g, 5.876mmol) 및 2-푸라닐 보론산(920mg, 8.22mmol)의 용액을 40℃로 격렬하게 교반하면서 가열하였다. 이러한 용액에 D-(+)-크실로스 1.06g(7.05mmol)을 15분 동안에 걸쳐 40℃에서 소부분으로 가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액에 붓고, 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰 다. 유기 층을 수성 시트르산(10%)으로 수회 세척하였다. 합한 수성 층을 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 중성의 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축하여 조악한 황색 오일을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올 : 20/1 내지 10/1)에 의해 정제하였다. 정제하여 무정형 백색 고체로서 표제 화합물(1.40g, 2.14mmol, 37%)을 수득하였다.
또 다른 후처리 방법:
전환을 완료한 후(TLC), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 트리플루오로아세트산 1ml을 가하고, 남은 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 진공하에 농축하고, 원 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다.
상기 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여, 다음 실시예를 합성하였다:
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{3-[메틸-(2,3,4, 5-테트라하이드록시-1-티오펜-2-일-펜틸)-아미노]-프로필}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 59], 수율: 80%(출발 물질로서 D-크실로스 및 2-티오페닐 보론산)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{2-[메틸-(2,3,4, 5-테트라하이드록시-1-티오펜-2-일-펜틸)-아미노]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 58], 수율: 13%(출발 물질로서 D-크실로스 및 2-티오페닐 보론산)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{2-[(1-푸란-2-일-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-메틸-아미노]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 55], 수율: 75%(출발 물질로서 D-글루코스 및 2-푸라닐 보론산)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{2-[(1-푸란-2-일-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜틸)-메틸-아미노]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 53], 수율: 42%(출발 물질로서 D-크실로스 및 2-푸라닐 보론산)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{2-[(1-푸란-2-일-2,3,4,5-테트라하이드록시-펜틸)-메틸-아미노]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 52], 수율: 60%(출발 물질로서 L-크실로스 및 2-푸라닐 보론산)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{2-[(1-푸란-2-일-2,3-디하이드록시-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 49], 수율: 66%(출발 물질로서 D,L-글리세린 알데하이드 및 2-푸라닐 보론산)
3-{2-[(2,3-디하이드록시-1-티오펜-3-일-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 47], 수율: 39%(출발 물질로서 D,L-글리세린 알 데하이드 및 3-티오페닐 보론산)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{2-[메틸-(2,3,4, 5-테트라하이드록시-1-티오펜-3-일-펜틸)-아미노]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 48], 수율: 28%(출발 물질로서 L-아라비노스 및 3-티오페닐 보론산)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{2-[메틸-(2,3,4, 5-테트라하이드록시-1-티오펜-3-일-펜틸)-아미노]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 55], 수율: 21%(출발 물질로서 L-크실로스 및 3-티오페닐 보론산)
8-[2-(6,6-디메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-2-일)-에틸]-3-{2-[메틸-(2,3,4,5,6-펜타하이드록시-1-티오펜-3-일-헥실)-아미노]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온[하기 표에서 실시예 54], 수율: 16%(출발 물질로서 D-글루코스 및 3-티오페닐 보론산)
본 발명은 하기 표에 주어지고 화학식 1 및 2로 나타내는 다음의 특정 실시예에 의해 추가로 예시된다(본 발명을 보다 상게하게 추가로 예시하기 위함이며, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다):
화학식 1
Figure 112006049520493-PCT00023
화학식 2
Figure 112006049520493-PCT00024
다음 표에서 표제 "입체화학"하에 화합물의 이름이 주어지고(예: (-)-시스-하이드로노폴 또는 D-크실로즈), 이는 당해 화합물이 최종 반응 단계에 사용됨을 의미한다.
Figure 112006049520493-PCT00025
Figure 112006049520493-PCT00026
Figure 112006049520493-PCT00027
Figure 112006049520493-PCT00028
Figure 112006049520493-PCT00029
Figure 112006049520493-PCT00030
Figure 112006049520493-PCT00031
Figure 112006049520493-PCT00032
Figure 112006049520493-PCT00033
Figure 112006049520493-PCT00034
Figure 112006049520493-PCT00035
Figure 112006049520493-PCT00036
(1)* R2 = (2-메톡시-에톡시메틸)
(2)* R2 = 4-하이드록시-피페리딘-4-일메틸
(3)* R2 = 1-벤질-피페리딘-4-일메틸
(4)* R2 = 피페리딘-4-일메틸
(5)* R2 = 4-벤질-모르폴린-2-일메틸
(6)* R2 = 아세틸
(7)* R2 = 3-아미노벤질
상기 표에 주어진 실시예의 분석 데이타는 다음 표에 주어진다. 이러한 표에서 주어진 분석 방법, 즉 "기본", "표준", "커브 4", "AMAP 2" 및 "AMAP 3"의 상세한 설명은 다음에 설명되어 있다.
Figure 112006049520493-PCT00037
Figure 112006049520493-PCT00038
Figure 112006049520493-PCT00039
Figure 112006049520493-PCT00040
Figure 112006049520493-PCT00042
Figure 112006049520493-PCT00043
Figure 112006049520493-PCT00044
Figure 112006049520493-PCT00045
Figure 112006049520493-PCT00046
Figure 112006049520493-PCT00047
분석 방법(GC-MS)
기본 방법
API 100 95: 매쓰크롬(MassChrom)
용매:
A% 95% NH4OAc 완충액 + 5% 아세토니트릴
B% 100% 아세토니트릴
유동 램프 5.00
유동(ml/min) 1.000
스톱 시간(min) 20.00
최소 압력(Psi) 0
최대 압력(Psi) 6100
LC-200 쿼드 펌프(Quad Pump)(버젼 1.08)
컬럼: XTerra(2.5㎛, 4.5x50mm)
컬럼 온도(℃) 20
컬럼 온도 한계(℃) 20
구배 예정표: 0.00=균등, 1.00=선형
단계 분(min) 지속(min) A% B% 유동(ml/min) 구배
0 -0.10 0.10 100 0 1.000 0.00
1 0.00 10.00 5 95 1.000 1.00
2 10.00 2.00 5 95 1.000 0.00
3 12.00 0.50 100 0 1.000 1.00
4 12.50 2.50 100 0 1.000 0.00
채널의 수: 2
샘플링 비율: 0 포인트/sec/채널
전압 범위: 0에서 0.1volt까지
극성: 단극성(unipolar)
채널 A: (A) UV 225nm
채널 B: (B) ELS Sedex 75(온도 37℃)
표준 방법
Waters Alliance 2790 LC 이동상
용매:
C% 95% NH4OAc 완충액 + 5% ACN (pH = ±5)
D% 100% 아세토니트릴(ACN)
유동 램프 5.00
유동(ml/min) 1.000
스톱 시간(min) 11.00
최소 압력(bar) 0
최대 압력(bar) 300
Degasser OnStroke Length Auto
Waters Alliance 2790 LC 컬럼
컬럼 위치 컬럼 1평형 시간(min) 0.00
컬럼 온도(℃) 20
컬럼 온도 한계(℃) 20
Waters Alliance 2790 LC 빠른 평형
System Path OffSystem 유동(ml/min) 0.00
시스템 시간(min) 0.00
재평형 시간(min) 0.00
예비 컬럼 용적(㎕) 0.00
Waters Alliance 2790 I/O
스위치 1: 변화 없음, 스위치 2: 변화 없음, 스위치 3: 변화 없음, 스위치 4: 변화 없음
아날로그 출력 세팅: 유동 비율
Waters Alliance 2790 LC 구배 예정표
구배 예정표는 6개의 사항을 포함한다:
시간(min) C% D% 유동(ml/min) 커브
0.00 100.0 0.0 1.000 1
1.00 100.0 0.0 1.000 6
7.00 0.0 100.0 1.000 6
8.00 0.0 100.0 1.000 6
8.50 100.0 0.0 1.000 6
11.00 100.0 0.0 1.000 6
개시 파장(nm) 225.00
최종 파장(nm) 260.00
분해(nm) 1.2
샘플링 비율(스펙트럼/sce) 1.000
필터 반응 1
노출 시간(ms), 자동 삽입 656
YesAcquisition 스톱 시간(min) 10.75
Waters 996 PDA 아날로그 채널 1
ELS PL ELS 1000(온도 80℃)
커브 4 방법
Waters Alliance 2790 LC 이동상
용매:
C% 95% NH4OAc 완충액 + 5% ACN (pH = ±5)
D% 100% 아세토니트릴
유동 램프 5.00
유동(ml/min) 1.000
스톱 시간(min) 11.00
최소 압력(Bar) 0
최대 압력(Bar) 320
Degasser OnStroke Length Auto
Waters Alliance 2790 LC 컬럼
컬럼 위치 컬럼 1평형 시간(min) 0.00
컬럼 온도(℃) 20
컬럼 온도 한계(℃) 20
Waters Alliance 2790 LC 빠른 평형
System Path OffSystem 유동(ml/min) 0.00
시스템 시간(min) 0.00
재평형 시간(min) 0.00
예비 컬럼 용적(㎕) 0.00
Waters Alliance 2790 I/O
스위치 1: 변화 없음, 스위치 2: 변화 없음, 스위치 3: 변화 없음, 스위치 4: 변화 없음
아날로그 출력 세팅 유동 비율
Waters Alliance 2790 LC 구배 예정표
구배 예정표는 6개의 사항을 포함한다:
시간(min) C% D% 유동 커브
0.00 100.0 0.0 1.000 1
1.00 100.0 0.0 1.000 4
7.00 0.0 100.0 1.000 4
8.00 0.0 100.0 1.000 6
9.00 100.0 0.0 1.000 6
11.00 100.0 0.0 1.000 6
개시 파장(nm) 205.00
최종 파장(nm) 350.00
분해(nm) 1.2
샘플링 비율(스펙트럼/sce) 1.000
필터 반응 1
노출 시간(ms), 자동 삽입 656
YesAcquisition 스톱 시간(min) 10.75
Waters 996 PDA 아날로그 채널 1
ELS PL ELS 1000(온도 80℃)
AMAP 2 방법
LC-MS 시스템은 2개의 Perkin Elmer 시리즈 200 마이크로 펌프로 이루어진다. 펌프를 각각 50㎕ 티(tee) 혼합기에 연결한다. 혼합기를 Gilson 215 오토 샘플러에 연결한다.
LC 방법은 다음과 같다:
단계 전체 시간 유동(㎕/min) A% B%
0 0 2300 95 5
1 1.6 2300 0 100
2 1.8 2300 0 100
3 1 2300 95 5
4 2.2 2300 95 5
A = 100% 물, 0.025% HCOOH 및 10mmol NH4HCOO 함유, pH =±3
B = 100% ACN, 0.025% HCOOH 함유
오토 샘플러는 2㎕ 주사 루프를 갖는다. 오토 샘플러를 3㎛ 입자를 갖는 Phenomenex Luna C18(2) 30* 4.6mm 컬럼에 연결한다. 컬럼을 40℃에서 Perkin Elmer 시리즈 200 컬럼 오븐으로 자동 온도 조절 장치를 단다. 컬럼을 2.7㎕ 유동셀을 갖는 Applied biosystems ABI 785 UV 미터에 연결한다. 파장은 254nm로 고정한다. UV 미터를 Sciex API 150EX 매쓰 스펙트로미터에 연결한다. 매쓰 스펙트로미터는 다음의 파라미터를 갖는다:
스캔 범위: 150-900Amu
극성: 포지티브
스캔 모드: 프로필
분해 Q1: 유니트
단계 크기: 0.10amu
시간/스캔: 0.500sec
분무기(NEB): 10
커튼 기체(CUR): 10
이온 공급(IS): 5200volt
온도(TEM): 325℃
편향기(DF): 30volt
포커씽(focussing) 전위(FP): 225volt
도입(entrance) 전위(EP): 10volt
광 산란 검출기를 Sciex API 150에 연결한다. 광 산란 검출기는 50℃ 및 3bar N2 압력하에 작동하는 Sedere Sedex 55이다. 완전한 시스템을 Windows NT하에 작동하는 Dell optiplex GX400 컴퓨터에 의해 조절한다.
AMAP 3 방법
LC 방법이 다음과 같은 것만 제외하고는 AMAP 2 방법과 동일하다.
단계 전체 시간 유동(㎕/min) A% B%
0 0 2300 95 5
1 1.8 2300 0 100
2 2.5 2300 0 100
3 2.7 2300 95 5
4 3.0 2300 95 5
동물 연구에 사용되는 화합물의 제형 실시예
경구(p.o.) 투여를 위해, 목적하는 양(20μmol 이하)의 고체 실시예 1을 물 중의 1% (w/v) 메틸 하이드록시에틸 셀룰로스 및 0.1%(w/v) 폴록사머 1ml에 가하였다. 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁하였다.
피하(s.c.) 투여를 위해 목적하는 양(15μmol 이하)의 고체 실시예 1을 염수 용액 1ml에 용해 또는 현탁시켰다.
약리학적 데이타
Figure 112006049520493-PCT00048

Claims (9)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 모든 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭 또는 투여후 용이하게 제거되는 그룹, 예를 들면, 아미딘, 엔아민, 만니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트 또는 엔아민온이 존재하는 화학식 1의 화합물의 유도체.
    화학식 1
    Figure 112006049520493-PCT00049
    위의 화학식 1에서,
    R1은 수소, 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 사이클로알킬(3-6C), 페닐, 아미노, 알킬(1-3C)아미노, 디알킬(1-3C)아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬(1-3C), (1-3C)알콕시, OCF3, 카복실, 아미노카보닐 또는 (1-3C)알킬설포닐이고,
    m은 1 내지 4의 정수이고, 단 m이 2, 3 또는 4인 경우, R1 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R2는 수소, 임의로 치환된 알킬(1-6C), 사이클로알킬(3-6C), -CH2OH, -CH2OCH3, 카복실, 아세틸, 임의로 치환된 벤질 또는 화학식 2의 그룹 Q이다.
    화학식 2
    Figure 112006049520493-PCT00050
    위의 화학식 2에서,
    []n은 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 0 내지 7의 정수이고,
    R3은 수소 또는 알킬(1-3C)이고,
    R4는 수소, 임의로 치환된 알킬(1-6C), 포화, 불포화 또는 부분 포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 임의로 치환된 환, 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 임으로 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 임의로 치환된 5원 또는 6원 환으로 치환된 알킬(1-3C) 그룹이거나,
    (R3 + R4)는 이들이 결합된 질소원자와 함께 포화, 불포화 또는 부분 포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 임의로 치환된 환이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 하이드록실, (1-3C)알콕시 또는 OCF3이고,
    m이 1이고,
    기타 기호 모두가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R2가 화학식 2의 그룹 Q이고,
    기타 기호 모두가 제2항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R3이 메틸 그룹이고,
    R4가 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 포화 6원 환으로 치환된 알킬(1-3C) 그룹이고,
    기타 기호 모두가 제3항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R4가 임의로 치환된 피페리딘 환으로 치환된 메틸렌 그룹이고,
    기타 기호 모두가 제4항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약용으로 사용하기 위한 화합물, 이의 모든 입체 이성체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 프로드럭.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따르는 약리학적 활성량의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
  8. ORL1 수용체가 관여하는 질환 또는 이들 수용체의 처리를 통해 치료할 수 있는 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 질환이 급성 및 만성 통증 상태, 대사 질환, 예를 들면, 거식증 및 폭식증, 비만; 위장 질환, 특히 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환(크론 질병 및 궤양성 대장염), 설사, 변비, 내장성 신경통, 요로 염증, 수분 보유/분비 또는 염 분비 불균형을 특징으로 하는 신장 질환; 심장혈관 질환, 예를 들면, 심근경색, 부정맥, 고혈압, 혈전증, 빈혈, 아테롬성 동맥경화증, 협심증, 안 질환, 예를 들면, 녹내장; 호흡기 질환, 예를 들면, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염 및 낭포성 섬유증; 면역계 질환, 및 바이러스성 감염인 용도.
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