CN101472924A - Kv1.5钾通道抑制剂 - Google Patents

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CN101472924A CNA2007800230660A CN200780023066A CN101472924A CN 101472924 A CN101472924 A CN 101472924A CN A2007800230660 A CNA2007800230660 A CN A2007800230660A CN 200780023066 A CN200780023066 A CN 200780023066A CN 101472924 A CN101472924 A CN 101472924A
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约翰·迈克尔·雅努什
吴圣德
尼尔·T·费尔韦瑟
李文林
本杰明·E·布拉斯
安德鲁·J·弗卢克塞
斯蒂芬·J·霍德森
詹姆斯·M·里奇韦二世
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及4－氧代－1，3，8－三氮杂－螺[4.5]癸烷，其可用作提供心房选择性抗心律失常活性的Kv1.5钾通道抑制剂。本发明进一步涉及治疗心房选择性抗心律失常的组合物和方法。

Description

KV1.5钾通道抑制剂
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2006年6月20日提交的美国临时申请案第60/815,066号的权利，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明尤其涉及可有效作为Kv1.5钾通道抑制剂的化合物。本发明更尤其涉及包含所述Kv1.5钾通道抑制剂的组合物和治疗心律失常的方法。
背景技术
心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床环境中最常遇到的心律失常。其在美国影响近3百万人并且其流行率随着人口变老而增加。最通常用在心房与心室水平上起作用的III类抗心律失常药来治疗AF。常用或处方抗心律失常药物抑制各种钾通道，并且延长心室复极化。而这种延长会促使危急生命的室性心律失常、主要是尖端扭转型室性心动过速(Torsades de Pointes，TdP)的出现。
心房选择性抗心律失常药通过将传统抗心律失常疗法中固有的心血管性致心律失常(cardiac proarrhythmia)减到最少来提供增加治疗功效和安全性的可能性。
因此，对不会影响室性节律的心房选择性抗心律失常药存在长期需求。另外，对与其它心脏用装置、方案、疗法和药物相容的心房选择性抗心律失常药存在长期需求。本发明解决这个和其它需求。
发明内容
本发明的1-N-氨基-2-咪唑烷酮是一类新的化合物。已发现这类化合物抑制Kv1.5钾通道功能。本发明的化合物具有式I：
Figure A200780023066D00361
或其医药学上可接受的盐，
其中R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
R3选自：
i)氢；
ii)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；
且R12为
a)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；或
c)-NR14R15；
R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或
vii)-C(O)R17；
其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
viii)-C(O)OR18；
其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；
L、L1和L2各自独立地为：
-[C(R19)2]n-
各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1。
本发明的化合物包括以下化合物，其中：
R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基或-C(O)R23，其中R23为C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
R3选自：
i)氢；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基；
c)C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；
并且R12为
a)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基或苯基；或
c)-NR14R15；
R14和R15各自独立地为氢、苯基、C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为苯基、C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为芳基或C1-C5杂芳基；
viii)-C(O)OR18；
其中R18为C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基或苯基；
L、L1和L2各自独立地为：
-[C(R19)2]n-
各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1；或其医药学上可接受的盐形式。
本发明的化合物包括以下化合物，其中：
R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为氢、C1-C4直链或支链烷基或C3-C4环烷基；
R3选自：
i)氢；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基；
c)C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、-OH、-CO2R10，其中R10为C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可共同形成具有3到7个环原子的环；或
f)R5和R6可共同形成具有3到7个环原子的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基；
c)-OH；或
d)-CN；
并且R12为
a)C1-C6直链或支链烷基；
b)-OR13；
R13为氢、C1-C6直链或支链烷基或苯基；或
c)-NR14R15；
R14和R15各自独立地为氢或C1-C6直链或支链烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为苯基；或C1-C6直链或支链烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为C1-C5杂芳基；
viii)-C(O)OR18；
其中R18为C1-C6直链或支链烷基；
L、L1和L2各自独立地为：
-[C(R19)2]n-
各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1；或其医药学上可接受的盐形式。
本发明进一步涉及组合物，其包含：有效量的一种或一种以上本发明的化合物和赋形剂。
本发明还涉及一种治疗或预防包括例如心房颤动和心房扑动的心律失常的方法，所述方法包含向个体投与有效量的本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及一种治疗或预防包括例如心房颤动和心房扑动的心律失常的方法，其中所述方法包含向个体投与包含有效量的一种或一种以上本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及一种治疗或预防与心律失常相关的疾病或病状的方法，所述疾病或病状包括例如血栓栓塞、中风和心脏衰竭。所述方法包含向个体投与有效量的本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及一种治疗或预防与心律失常相关的疾病或病状的方法，所述疾病或病状包括例如血栓栓塞、中风和心脏衰竭，其中所述方法包含向个体投与包含有效量的一种或一种以上本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明进一步涉及一种制备本发明的Kv1.5钾通道抑制剂的工艺。
所属领域的技术人员通过阅读以下具体实施方式和附加权利要求将对这些和其它目的、特点和优势明显了解。除非另有规定，否则本文中的所有百分比、比率和比例都以重量计。除非另有规定，否则所有温度都以摄氏度(℃)表示。所有引用的文献都在相关部分中以引用的方式并入本文中；不应将任何文献的引用理解为承认其是关于本发明的现有技术。
附图说明
无
具体实施方式
本发明的Kv1.5钾通道抑制剂能够治疗和预防人类心脏的心房部分或某些动物的心脏的心律失常。已发现功能性Kv1.5钾通道存在于人类心房组织而不是人类心室肌细胞中。在不希望受理论限制的情况下，相信Kv1.5电压门控似Shaker钾(K+)离子通道的抑制可改善、缓解心房颤动和扑动，或者使心房颤动和扑动得到控制，而不会延长心室复极化。
贯穿将组合物描述为具有、包括或包含特定组分，或将工艺描述为具有、包括或包含特定工艺步骤的说明书，预期本发明教示的组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成，并且本发明教示的工艺也基本上由所述加工步骤组成或由所述加工步骤组成。
在认为元素或组分包括在所述元素或组分的列表中和/或选自所述元素或组分的列表的申请案中，应了解所述元素或组分可以是所述元素或组分中的任一种并且可选自由两种或两种以上所述元素或组分组成的群组。
除非另外特别规定，否则本文中单数的使用包括复数(反之亦然)。另外，当术语“约”在数值之前使用时，除非另外特别规定，否则本发明教示也包括特定数值自身。
应了解步骤的顺序或执行某些动作的顺序并不重要，只要本发明教示仍可操作即可。此外，两个或两个以上步骤或动作可同时进行。
如本文所使用，除非另作说明，否则“烷基”无论单独使用还是作为取代基的部分使用都指的是具有1到20个碳原子或在这一范围内的任何数目(例如，1到6个碳原子或1到4个碳原子)的直链和支链碳链。碳原子的指定数目(例如C1-6)应独立地指烷基部分中的碳原子的数目或含有烷基的更大取代基的烷基部分。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等等。烷基可视情况经取代。经取代的烷基的非限制性实例包括羟基甲基、氯甲基、三氟甲基、胺基甲基、1-氯乙基、2-羟基乙基、1，2-二氟乙基、3-羧基丙基等等。在诸如(C1-6烷基)2氨基的具有多个烷基的取代基中，烷基可以相同或不同。
如本文所使用，术语“烯基”和“炔基”无论单独使用还是作为取代基的部分使用都指的是具有2个或2个以上碳原子(优选2到20个)的直链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少一个双键并且炔基链在链中具有至少一个三键。烯基和炔基可视情况经取代。烯基的非限制性实例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等等。经取代的烯基的非限制性实例包括2-氯乙烯基、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基等等。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔基(也称为炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。烯基和炔基可视情况经取代。经取代的炔基的非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等等。
如本文所使用，“环烷基”无论单独使用还是作为另一基团的部分使用都指的是非芳香族含碳环，包括环化烷基、烯基和炔基，例如具有3到14个环碳原子，优选3到7个或3到6个环碳原子，并且视情况含有一个或一个以上(例如，1、2或3个)双键或三键。环烷基可以是单环基团(例如，环己基)或多环基团(例如，含有稠环、桥环和/或螺环系统)，其中碳原子位于所述环系统内部或外部。环烷基的任何合适的环位置可共价连接于限定的化学结构。环烷基环可视情况经取代。环烷基的非限制性实例包括：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2，3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基(decalinyl)、2，5-二甲基环戊基、3，5-二氯环己基、4-羟基环己基、3，3，5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)、八氢-1H-茚基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢甘菊环基(decahydroazulenyl)、双环[6.2.0]癸基、十氢萘基(decahydronaphthalenyl)和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括是双环烃环的碳环，其非限制性实例包括双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1，3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。
“卤代烷基”旨在包括具有指定数目的碳原子、经1个或1个以上卤素取代的支链与直链饱和脂肪烃基团。卤代烷基包括全卤代烷基，其中烷基的所有氢已经卤素置换(例如，-CF3、-CF2CF3)。卤代烷基可视情况经一个或一个以上除卤素外的取代基取代。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
术语“芳基”无论单独使用还是作为另一基团的部分使用在本文中都定义为具有6个碳成员的不饱和、芳香族单环或具有10到14个碳成员的不饱和、芳香族多环。芳基环可以是例如苯基或萘基环，各自视情况经一个或一个以上能够置换一个或一个以上氢原子的部分取代。芳基的非限制性实例包括：苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2，6-二-叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基萘-2-基、4，5-二甲氧基萘-1-基和6-氰基-萘-1-基。芳基还包括例如与一个或一个以上饱和或部分饱和碳环稠合的苯基或萘基环(例如，双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基、茚满基)，其可在芳香环和/或饱和或部分饱和环的一个或一个以上碳原子处经取代。
术语“杂环基”和/或“杂环”无论单独使用还是作为另一基团的部分使用在本文中都定义为一个或一个以上具有3到20个原子的环(例如，2或3个环)，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子并且其中包括所述杂原子的环是非芳香族环。在包括2个或2个以上稠环的杂环基团中，不带有杂原子的环可以是芳基(例如，吲哚啉基、四氢喹啉基、色满基)。例示性杂环基团具有3到14个环原子，其中1到5个是独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基团中的一个或一个以上N或S原子可经氧化。杂环基团可视情况经取代。
具有单环的杂环单元的非限制性实例包括：二氮杂环丙烯基(diazirinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、脲唑基(urazolyl)、吖丁啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2，3，4，5-四氢-1H-氮杂卓基(azepinyl)、2，3-二氢-1H-吲哚和1，2，3，4-四氢-喹啉。具有2个或2个以上环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、色满基、异色满基、吲哚啉基、异吲哚啉基和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。
术语“杂芳基”无论单独使用还是作为另一基团的部分使用在本文中都定义为一个或一个以上具有5到20个原子的环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中至少一个包括杂原子的环是芳香族环。在包括2个或2个以上稠环的杂芳基中，不带有杂原子的环可以是碳环(例如，6，7-二氢-5H-环戊嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。例示性杂芳基具有5到14个环原子并且含有1到5个独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的环杂原子。杂芳基中的一个或一个以上N或S原子可经氧化。杂芳基可经取代。含有单环的杂芳基环的非限制性实例包括：1，2，3，4-四唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。含有2个或2个以上稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4，5，6，7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
如上文所述的杂芳基的一非限制性实例是C1-C5杂芳基，其具有1到5个碳环原子和至少一个是独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子的其它环原子(优选1到4个是杂原子的其它环原子)。C1-C5杂芳基的实例包括(但不限于)三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另作说明，否则当两个取代基共同形成具有指定数目环原子的环(例如，R8和R9连同其所连接的N形成具有3到7个环成员的环)时，所述环可具有碳原子和视情况一个或一个以上(例如1到3个)独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的其它杂原子。环可以是饱和或部分饱和并且可视情况经取代。
如本文所使用，术语“治疗”指的是部分或完全减缓、抑制、改善和/或减轻患者被怀疑罹患的病状。
如本文所使用，“治疗有效”指的是引起所需生物活性或作用的物质或量。
除非特别指出，否则术语“个体”或“患者”可互换使用并且指的是诸如人类患者和非人类灵长类动物等哺乳动物，以及诸如兔子、大鼠和小鼠等实验动物，和其它动物。因此，本文所使用的术语“个体”或“患者”的意思是可投与本发明化合物的任何哺乳动物患者或个体。在本发明的一个例示性实施例中，为鉴定用于根据本发明的方法治疗的个体患者，利用所接受的筛选方法来确定与目标或被怀疑罹患疾病或病状相关的危险因素或确定个体的现有疾病或病状的状况。这些筛选方法包括例如用于确定可能与目标或被怀疑罹患疾病或病状相关的危险因素的常规处理。这些和其它常规方法使得临床医生能够选择需要使用本发明方法和化合物治疗的患者。
出于本发明的目的，将包含单一杂原子的稠环单元以及螺环、双环等等视为属于对应于含有杂原子的环的环家族。举例来说，出于本发明的目的，认为具有下式的1，2，3，4-四氢喹啉：
Figure A200780023066D00461
是杂环单元。出于本发明的目的，认为具有下式的6，7-二氢-5H-环戊嘧啶：
Figure A200780023066D00462
是杂芳基单元。当稠环单元在饱和环与芳基环中都含有杂原子时，所述芳基环将起主要作用并且决定所述环所属的类别的类型。举例来说，出于本发明的目的，认为具有下式的1，2，3，4-四氢-[1，8]萘啶：
Figure A200780023066D00463
是杂芳基单元。
术语“经取代”在整个说明书中使用。术语“经取代”在本文中定义为具有一个或一个以上由如本文以下所定义的一个取代基或数个(例如，1到10个)取代基置换的氢原子的非环状或环状部分。所述取代基能够一次置换单一部分的一个或两个氢原子。另外，这些取代基可置换两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新部分或单元。举例来说，需要单一氢原子置换的经取代单元包括卤素、羟基等等。两个氢原子置换包括羰基、肟基等等。来自相邻碳原子的两个氢原子置换包括环氧基等等。术语“经取代”在整个本说明书中用于表明部分可具有一个或一个以上由取代基置换的氢原子。当将部分描述为“经取代”时，可以置换任何数目的氢原子。举例来说，二氟甲基是经取代的C1烷基；三氟甲基是经取代的C1烷基；4-羟基苯基是经取代的芳香环；(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是经取代的C8烷基；3-胍基丙基是经取代的C3烷基；并且2-羧基吡啶基是经取代的杂芳基。
本文所定义的可变基团(例如，本文所定义的烷基、烯基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基)无论单独使用还是作为另一基团的部分使用都可视情况经一个或一个以上取代基取代。视情况经取代的基团将如此指示。
以下是可取代部分上的氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(F、Cl、Br、I)、-CN、-NO2、氧代基(＝O)、-OR25、-SR25、-N(R25)2、-NR25C(O)R25、-SO2R25、-SO2OR25、-SO2N(R25)2、-C(O)R25、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自视情况经1-10个(例如，1-6个或1-4个)选自卤素、-CN、-NO2、氧代基和R25的基团取代；其中R25在每次出现时独立地为氢、-OR26、-SR26、-C(O)R26、-C(O)OR26、-C(O)N(R26)2、-SO2R26、-S(O)2OR26、-N(R26)2、-NR26C(O)R26、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或两个R25单元连同其所结合的原子形成视情况经取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环具有3到7个环原子；其中R26在每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或两个R26单元连同其所结合的原子形成视情况经取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环优选具有3到7个环原子。
在一些实施例中，取代基选自
i)-OR25；例如，-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
ii)-C(O)R25；例如，-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3；
iii)-C(O)OR25；例如，-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3；
iv)-C(O)N(R25)2；例如，-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2；
v)-N(R25)2；例如，-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)；
vi)-NR25COR25；例如，-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOC6H5；
vii)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
viii)C1-C4直链或支链卤代烷基；例如，-CH2F、-CF3、-CCl3；
ix)-SO2R25；例如，-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2C6H5；
x)-SO2N(R25)2；例如，-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC6H5；
xi)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
xii)氰基；和
xiii)硝基，
其中各R25独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，视情况经取代的C1-C4直链或支链烷基)或视情况经取代的C3-C6环烷基(例如，视情况经取代的C3-C4环烷基)；或两个R25单元可共同形成包含3到7个环原子的环。在某些方面，各R25独立地为氢、视情况经卤素或C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
在本说明书中的多个地方，以群组或以范围形式揭示化合物的取代基。特别希望描述包括所述群组和范围的成员的每一个别亚组合。举例来说，术语“C1-6烷基”特别旨在个别地揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
出于本发明的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”同等地表示本文所述的Kv1.5钾通道抑制剂，包括所有对映异构形式、非对映异构形式、盐等等，并且术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”在整个本说明书中可互换使用。
本文所述的化合物可含有不对称原子(又称为手性中心)，并且部分所述化合物可含有一个或一个以上不对称原子或中心，因此其可产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本文所揭示的本发明教示和化合物包括所述对映异构体和非对映异构体，以及外消旋和拆分的对映异构性纯的R和S立体异构体，以及R与S立体异构体的其它混合物和其医药学上可接受的盐。光学异构体可通过所属领域的技术人员已知的标准程序以纯形式获得，所述程序包括(但不限于)非对映异构性盐形成、动力学拆分和不对称合成。本发明教示还涵盖含有烯基部分的化合物(例如，烯烃和亚胺)的顺式和反式异构体。还应理解本发明教示涵盖所有可能的区位异构体和其混合物，其可通过所属领域的技术人员已知的标准分离程序以纯形式获得，所述程序包括(但不限于)柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
本发明教示的可具有酸性部分的化合物的医药学上可接受的盐可使用有机碱和无机碱来形成。视可供去质子化的酸性氢的数目而涵盖单阴离子与多阴离子盐。与碱形成的合适的盐包括金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；氨盐和有机胺盐，诸如与下列各物形成的盐：吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单低碳烷基胺、二低碳烷基胺或三低碳烷基胺(例如，乙基-叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或单羟基低碳烷基胺、二羟基低碳烷基胺或三羟基低碳烷基胺(例如，单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。无机碱的特定非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。也可形成内盐。类似地，当本文所揭示的化合物含有碱性部分时，可使用有机酸和无机酸形成盐。举例来说，可由下列酸形成盐：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、延胡索酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸以及其它已知的医药学上可接受的酸。
当在任何组分或任何式中任何变数出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在每个其它出现时的定义无关(例如，在N(R20)2中，各R20可以互相相同或不同)。只有当取代基和/或变数的组合产生稳定化合物时，所述组合才是可允许的。
Kv1.5钾通道抑制剂
本发明的Kv1.5钾通道抑制剂是5-螺环-4-咪唑烷酮，并且包括化合物的所有对映异构和非对映异构形式和盐，所述化合物是本文中命名并且称为具有式(I)的1-(R2-经取代)-2，3，8-(经取代)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷的类别的成员：
Figure A200780023066D00491
其中核心骨架是以如下方式编号；
Figure A200780023066D00492
出于说明本文中命名和提及本发明化合物的方式的目的，具有下式的化合物：
Figure A200780023066D00501
具有化学名称1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
出于本发明的目的，举例来说，由外消旋式描绘的化合物：
将同等地表示具有下式
Figure A200780023066D00503
或下式：
Figure A200780023066D00511
的两种对映异构体中的任一种或其混合物，或在存在第二手性中心的情况下，表示所有非对映异构体。然而，在整个本说明书中，术语5-螺环-4-咪唑烷酮一般用于指涵盖本发明的化合物的类别。
本文中关于本发明的特定方面的特定实施例和说明可组合于本发明的化合物中。
在本发明中，R为视情况经取代的苯基。所述苯基可经本文提供的任何取代基取代。合适的取代基的实例包括(但不限于)卤素、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链卤代烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、-OR20、-CN、-N(R20)2、-CO2R20、-C(O)N(R20)2、-NR20C(O)R20、-NO2和-SO2R20；各R20独立地为氢、视情况经取代的C1-C6(例如，C1-C4)直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链卤代烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基(例如，C3-C4环烷基)、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂环或视情况经取代的杂芳基；或两个R20单元可共同形成包含3到7个环原子的环。当两个R20单元共同形成环时，所述环可包含独立地选自氧、氮或硫的其它杂原子；并且所述环视情况可经取代。两个R20单元共同形成的环的非限制性实例包括：哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。在某些方面，视情况经取代的直链或支链烷基上的取代基是C3-C6环烷基。苯基可在环上的任何位置经取代，例如间位、对位和/或邻位。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基或3，4，5-三氯苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基或3，4，5-三乙基苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-环丙基苯基、3-环丙基苯基、4-环丙基-苯基、2-(环丙基甲基)苯基、3-(环丙基甲基)苯基、4-(环丙基-甲基)苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-环丁基苯基、3-环丁基-苯基、4-环丁基苯基、2-(环丁基甲基)苯基、3-(环丁基甲基)苯基或4-(环丁基-甲基)苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基-苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3，5-二羟基苯基、2，3，4-三羟基苯基、2，3，5-三羟基-苯基、2，3，6-三羟基苯基、2，4，5-三羟基苯基或2，4，6-三羟基-苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-双(氟甲氧基)苯基、2，4-双(二氟甲氧基)苯基、2，4-双(三氟甲氧基)苯基、3，5-双(氟甲氧基)-苯基、3，5-双(二氟甲氧基)苯基或3，5-双(三氟甲氧基)苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，3-二氰基-苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、2，3，4-三氰基苯基、2，3，5-三氰基苯基、2，3，6-三氰基苯基、2，4，5-三氰基苯基、3，4，5-三氰基苯基或2，4，6-三氰基苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基、3，5-二硝基苯基、2，3，4-三硝基苯基、2，3，5-三硝基苯基、2，3，6-三硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基、3，4，5-三硝基苯基或2，4，6-三硝基苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2，6-二甲基-4-氟苯基、2，6-二甲基-3-氟苯基、2，6-二甲基-4-氯苯基、2，6-二-叔丁基-4-羟基苯基、2，6-二氟-4-氯苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2-羟基-5-甲基苯基、2，6-二羟基-4-叔丁基苯基或2，6-二氟-4-氰基苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、3-甲基硫基苯基、4-甲基硫基-苯基、3-乙基硫基苯基、4-乙基硫基苯基、3-丙基硫基苯基或4-丙基硫基苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R为2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
R1为视情况经取代的苯基。所述苯基可经本文提供的任何取代基取代。合适的取代基的实例包括(但不限于)：卤素、视情况经取代的C1-C6(例如，C1-C4)直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链卤代烷基、视情况经取代的C3-C6(例如，C3-C4)环烷基、-OR21、-CN、-N(R21)2、-CO2R21、-C(O)N(R21)2、-NR21C(O)R21、-SO2R21和-NO2；各R21独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，C1-C4直链或支链烷基)、视情况经取代的C1-C6直链或支链卤代烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基(例如，C3-C4环烷基)、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基或视情况经取代的杂环；或两个R21单元共同形成包含3-7个环原子的环。当两个R21单元共同形成环时，所述环可包含选自氧、氮或硫的其它杂原子；并且所述环视情况可经取代。两个R21单元共同形成的环的非限制性实例包括：哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。在某些方面，视情况经取代的直链或支链烷基上的取代基是C3-C6环烷基。苯基可在环上的任何位置经取代，例如间位、对位和/或邻位。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R1为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基或3，4，5-三氯苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R1为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基、3，4，5-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基或4-异丙基苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R1为2-环丙基苯基、3-环丙基苯基、4-环丙基-苯基、2-(环丙基甲基)苯基、3-(环丙基甲基)苯基、4-(环丙基-甲基)苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-环丁基苯基、3-环丁基-苯基、4-环丁基苯基、2-(环丁基甲基)苯基、3-(环丁基甲基)苯基或4-(环丁基甲基)苯基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R1为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-双(氟甲氧基)苯基、2，4-双(二氟甲氧基)苯基、2，4-双(三氟甲氧基)苯基、3，5-双(氟甲氧基)-苯基、3，5-双(二氟甲氧基)苯基或3，5-双(三氟甲氧基)苯基。本发明的例示性实施例包括式(I)化合物，其中R1为2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
在本发明中，R2为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基。
本发明的化合物包括以下化合物，其中R2为氢、视情况经取代的C1-C4直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C4环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R2为视情况经取代的C1-C4直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C4环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基。
本发明的化合物包括以下化合物，其中R2不为氢。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R2为视情况经C3-C6环烷基取代的C3-C4环烷基或C1-C4直链或支链烷基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或环丙基甲基。
本发明的化合物包括以下化合物，其中R3选自：
i)氢；
ii)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；
并且R12为
a)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；或
c)-NR14R15；
R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
viii)-C(O)OR18；
其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R3选自：
i)氢；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基；
c)C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、-OH、-CO2R10，其中R10为C1-C6直链或支链烷基，或R8和R9可共同形成具有3到7个环原子的环；或
f)R5和R6可共同形成具有3到7个环原子的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；
并且R12为
a)C1-C6直链或支链烷基；
b)-OR13；
R13为氢、C1-C6直链或支链烷基或苯基；或
c)-NR14R15；
R14和R15各自独立地为氢或C1-C6直链或支链烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为苯基；或C1-C6直链或支链烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为C1-C5杂芳基；
viii)-C(O)OR18；
其中R18为C1-C6直链或支链烷基。
在一些实施例中，R3为氢。
在其它实施例中，R3为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基。R3的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、环戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和环己基。
在一些实施例中，R3为-C(O)R4，其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的杂环。R4的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、环戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基或环己基。R3的非限制性实例包括-C(O)CH3、-C(O)环丙基和-C(O)CH2环丙基。
在其它实施例中，R3为-C(O)NR5R6，其中各R5和R6各自独立地选自：
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环。
在本发明的例示性实施例中，R3为-C(O)NR5R6，其中各R5和R6各自独立地选自a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基；
c)C3-C7环烷基；
d)-OR7；
R7为氢或C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
R8和R9各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、-OH、-CO2R10，其中R10为C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可共同形成具有3到7个环原子的环；或
f)R5和R6可共同形成具有3到7个环原子的视情况经取代的环。
本发明的例示性化合物包括以下化合物，其中R5和R6各自独立地选自氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C7环烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。R3的非限制性实例包括-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)2和-C(O)NH[CH(CH3)2]。
在一些实施例中，R3为-C(O)NR5R6并且R5为-OR7或-NR8R9；从而形成具有式-C(O)NR6OR7或-C(O)NR6NR8R9的R3单元，其中在例示性实施例中，R6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；R7为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；R8和R9各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；或R8为-CO2R10，R9为氢并且R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基，其非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。R3的非限制性实例为-C(O)NHOH、-C(O)NHOCH3、-C(O)NHNH2、-C(O)NHOCH2CH3、-C(O)NCH3OCH3、-C(O)NHNHC(O)OCH3或-C(O)NHNHC(O)OC(CH3)3。
在一些实施例中，R3为-C(O)NR5R6并且R5和R6连同其所连接的氮形成具有3到7个环原子的视情况经取代的环。由R5和R6形成的环的非限制性实例包括氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基和哌啶-1-基。
在一些实施例中，R3为-C(NR11)R12，其中R11为氢；视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；羟基(-OH)；或氰基(-CN)；并且R12为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；-OR13，其中R13为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或-NR14R15，其中R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基。R3的非限制性实例包括-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3和-C(NCN)NHC6H5。
R11、R12和R13的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。R14和R15基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和苯基。
在一些实施例中，R3为-SO2R16，其中R16为视情况经取代的芳基(例如，视情况经取代的苯基)、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基。R16基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和苯基。R3的非限制性实例包括-SO2CH3、-SO2C6H5、-SO2CH2CH3和-SO2CH(CH3)2。
在一些实施例中，R3为-C(O)R17，其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基。非限制性实例包括咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基、三嗪基、噻唑-2-基和噻唑-4-基。
在一些实施例中，R3为-C(O)OR18，其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基。R18基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。R3的非限制性实例包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2和-C(O)OC(CH3)3。
本发明的例示性实施例包括式I化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R3为氢、-C(O)R4、-C(O)NR5R6、-C(O)NR5OR7、-C(O)NR5NR8R9、-C(NR11)R12、-SO2R16、-C(O)OR18或-C(O)R17；R4为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R5为氢、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；R6为氢、-CH3或-CH2CH3；或R5和R6共同形成氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-(甲基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基；R7为氢、-CH3或-CH2CH3；R8为氢；R9为氢、-C(O)OCH3或-C(O)OC(CH3)3；R11为OH或-CN；R12为-NH2、-CH3或-NR14R15；R14为氢、CH3或苯基；R15为氢、CH3或苯基；R16为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C6H5；R18为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5或-C(CH3)3；并且R17为咪唑啉-1-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基。
本发明的例示性实施例包括式I化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中R3为氢、-C(O)CH3、-C(O)环丙基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHOH、-C(O)NHOCH3、-C(O)N(CH3)OCH3、-C(O)NHNH2、-C(O)NHOCH2CH3、-C(O)NCH3OCH3、-C(O)NHNHC(O)OCH3、-C(O)NHNHC(O)OC(CH3)3、-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3、-C(NCN)NHC6H5、-C(O)氮丙啶-1-基、-C(O)吖丁啶-1-基、-C(O)吡咯烷-1-基、-C(O)哌啶-1-基、-C(O)哌嗪-1-基、-C(O)吗啉-4-基、-C(O)咪唑啉-1-基、-C(O)异噁唑啉-5-基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2或SO2C6H5。
在本文所提供的所有实施例中，合适的任选取代基的实例并不打算限制所主张的发明的范围。本发明的化合物可含有本文提供的取代基的任一种，或取代基的组合。
L、L1和L2为连接单元，其各自独立地具有下式：
-[C(R19)2]n-
存在于连接单元中的各R19单元独立地选自氢、甲基或乙基；n为1到4；x、y和z各自独立地为0或1。当x等于0时，连接基团L不存在，而当x等于1时，连接基团L存在。同样，当y等于0时，连接基团L1不存在，而当y等于1时，连接基团L1存在。另外，当z等于0时，连接基团L2不存在，而当z等于1时，连接基团L2存在。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中x为1并且L为-CH2CH2-(亚乙基)。根据这些实施例的化合物具有式(II)或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00611
其中R、R1、R2、R3、L1、L2、y和z与本文中所定义的相同。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中x为1并且L为-CH2-(亚甲基)。根据这些实施例的化合物具有式(III)或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00621
其中R、R1、R2、R3、L1、L2、y和z与本文中所定义的相同。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中y为0并且所述化合物具有式(IV)或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00622
其中R、R1、R2、R3、L、L2、x和z与本文中所定义的相同。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中y为1并且L1为-CH2-(亚甲基)。根据这些实施例的化合物具有式(V)或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00623
其中R、R1、R2、R3、L、L2、x和z与本文中所定义的相同。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中z为0并且所述化合物具有式(VI)或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00631
其中R、R1、R2、R3、L、L1、x和y与本文中所定义的相同。
本发明的例示性实施例包括式(I)化合物或其医药学上可接受的盐形式，其中z为1并且L2为-CH2-(亚甲基)。根据这些实施例的化合物具有式(VII)或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00632
当涉及本发明的Kv1.5钾通道抑制剂时，连接单元L、L1和L2可以以任何组合形式存在或不存在。举例来说，在本发明的一些化合物中，x为1，y为0并且z为0；在其它实施例中，x为1，y为0并且z为1；在其它实施例中，x为1，y为1并且z为0。
熟练从业者应理解本文提供的实施例的组合涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物包括具有式(VIII)的4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00633
本发明的化合物包括具有式(IX)的化合物或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00641
其中R和R1的非限制性实例如本文下表I中所定义。
表I
 
R R1
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基
4-三氟甲基苯基 4-叔丁基苯基
4-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基
4-三氟甲基苯基 4-环丙基苯基
4-三氟甲基苯基 4-二乙基氨基苯基
4-三氟甲基苯基 4-二氟甲氧基苯基
4-环丙基苯基 4-叔丁基苯基
4-环丙基苯基 4-三氟甲基苯基
4-环丙基苯基 4-环丙基苯基
4-环丙基苯基 4-二乙基氨基苯基
4-环丙基苯基 4-二氟甲氧基苯基
4-二乙基氨基苯基 4-叔丁基苯基
4-二乙基氨基苯基 4-三氟甲基苯基
4-二乙基氨基苯基 4-环丙基苯基
4-二乙基氨基苯基 4-二乙基氨基苯基
4-二乙基氨基苯基 4-二氟甲氧基苯基
4-二氟甲氧基苯基 4-叔丁基苯基
4-二氟甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基
4-二氟甲氧基苯基 4-环丙基苯基
4-二氟甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基
4-二氟甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基
本发明的化合物包括具有式(X)的化合物或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00651
其中R、R1和R4的非限制性实例如本文下表II中所定义。
表II
 
R R1 R4
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH2CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH2CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH2CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH2CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH2CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -环丙基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -环丙基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -环丙基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -环丙基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -环丙基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -环丁基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -环丁基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -环丁基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -环丁基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -环丁基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -环戊基
 
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -环戊基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -环戊基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -环戊基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -环戊基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -环己基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -环己基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -环己基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -环己基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -环己基
本发明的化合物包括具有式(XI)的化合物或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00661
其中R、R1、R5和R6的非限制性实例如本文下表III中所定义。
表III
Figure A200780023066D00662
Figure A200780023066D00671
Figure A200780023066D00681
本发明的化合物包括具有式(XII)或(XIII)的化合物或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00682
或
其中R、R1、R5、R7、R8和R9的非限制性实例如本文下表IV和V中所定义。
表IV
 
R R1 R5 R7
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -H -H
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -H -H
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -H -H
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -H -H
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H -H
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -H -CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -H -CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -H -CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -H -CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H -CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -H -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -H -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -H -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -H -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH3 -CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH3 -CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH3 -CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH3 -CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH3 -CH3
表V
 
R R1 R5 R8 R9
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -H -H -H
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -H -H -H
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -H -H -H
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -H -H -H
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H -H -H
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH3 -H -H
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH3 -H -H
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH3 -H -H
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH3 -H -H
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH3 -H -H
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -H -H -C(O)OCH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -H -H -C(O)OCH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -H -H -C(O)OCH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -H -H -C(O)OCH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H -H -C(O)OCH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -H -H -C(O)OC(CH3)3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -H -H -C(O)OC(CH3)3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -H -H -C(O)OC(CH3)3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -H -H -C(O)OC(CH3)3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H -H -C(O)OC(CH3)3
本发明的化合物包括具有式(XIV)的化合物或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00691
其中R、R1、R11和R12的非限制性实例如本文下表VI中所定义。
表VI
 
R R1 R11 R12
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -OH -NH2
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -OH -NH2
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -OH -NH2
 
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -OH -NH2
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -OH -NH2
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CN -NH2
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CN -NH2
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CN -NH2
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CN -NH2
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CN -NH2
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -OH -CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -OH -CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -OH -CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -OH -CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -OH -CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CN -CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CN -CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CN -CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CN -CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CN -CH3
本发明的化合物包括具有式(XV)的化合物或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00701
其中R、R1和R16的非限制性实例如本文下表VII中所定义。
表VII
 
R R1 R16
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH2CH3
 
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C6H5
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C6H5
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C6H5
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C6H5
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C6H5
本发明的化合物包括具有式(XVI)的化合物或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00711
其中R、R1和R18的非限制性实例如本文下表VIII中所定义。
表VIII
 
R R1 R18
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH2CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -CH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -CH(CH3)2
 
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C6H5
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C6H5
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C6H5
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C6H5
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C6H5
本发明的化合物包括具有式(XVII)的化合物或其医药学上可接受的盐形式：
其中R、R1和R17的非限制性实例如本文下表IX中所定义。
表IX
 
R R1 R17
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 咪唑啉-1-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 咪唑啉-1-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 咪唑啉-1-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 咪唑啉-1-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 咪唑啉-1-基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 异噁唑啉-5-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 异噁唑啉-5-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 异噁唑啉-5-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 异噁唑啉-5-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 异噁唑啉-5-基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 呋喃-2-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 呋喃-2-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 呋喃-2-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 呋喃-2-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 呋喃-2-基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 噻吩-2-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 噻吩-2-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 噻吩-2-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 噻吩-2-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 噻吩-2-基
本发明的化合物包括具有式(XVIII)的4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00731
其中R、R1和R3的非限制性实例如本文下表X中所定义。
表X
 
R R1 R3
苯基 4-叔丁基苯基 -H
苯基 4-三氟甲基苯基 -H
苯基 4-环丙基苯基 -H
苯基 4-二乙基氨基苯基 -H
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)N(CH3)2
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)N(CH3)2
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)N(CH3)2
 
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)N(CH3)2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)N(CH3)2
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)OCH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)OCH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)OCH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)OCH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)OCH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(NCN)NH2
 
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(NCN)NH2
苯基 4-环丙基苯基 -C(NCN)NH2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(NCN)NH2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(NCN)NH2
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
 
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
苯基 4-叔丁基苯基 -SO2CH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -SO2CH3
苯基 4-环丙基苯基 -SO2CH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -SO2CH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -SO2CH3
苯基 4-叔丁基苯基 -SO2CH2CH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -SO2CH2CH3
苯基 4-环丙基苯基 -SO2CH2CH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -SO2CH2CH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -SO2CH2CH3
苯基 4-叔丁基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-三氟甲基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-环丙基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-叔丁基苯基 -SO2C6H5
苯基 4-三氟甲基苯基 -SO2C6H5
苯基 4-环丙基苯基 -SO2C6H5
苯基 4-二乙基氨基苯基 -SO2C6H5
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -SO2C6H5
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -H
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -H
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -H
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -H
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)环丙基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)环丙基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)环丙基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)环丙基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)环丙基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NHCH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NHCH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NHCH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NHCH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NHCH3
本发明的化合物包括具有式(XIX)的4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]-癸烷或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00771
其中R、R1和R3的非限制性实例如本文下表XI中所定义。
表XI
 
R R1 R3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)CH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)C3H5
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)C3H5
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)C3H5
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)C3H5
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)C3H5
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NH2
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NH2
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NH2
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NH2
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NH2
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NHCH3
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NHCH3
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NHCH3
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NHCH3
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NHCH3
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NCH(CH3)2
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
 
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)哌啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)哌啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)哌啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)哌啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)哌啶-1-基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)吗啉-4-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吗啉-4-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)吗啉-4-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)吗啉-4-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吗啉-4-基
4-甲氧基苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
4-甲氧基苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
4-甲氧基苯基 4-环丙基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
4-甲氧基苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
4-甲氧基苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
本发明的化合物包括具有式(XX)的4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]-癸烷或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00781
其中R、R1和R3的非限制性实例如本文下表XII中所定义。
表XII
 
R R1 R3
苯基 4-叔丁基苯基 -H
苯基 4-三氟甲基苯基 -H
苯基 4-环丙基苯基 -H
苯基 4-二乙基氨基苯基 -H
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -H
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)CH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)环丙基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NH2
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NHCH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)N(CH3)2
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)N(CH3)2
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)N(CH3)2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)N(CH3)2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)N(CH3)2
苯基 4-叔丁基苯基 C(O)NH[CH(CH3)2]
苯基 4-三氟甲基苯基 C(O)NH[CH(CH3)2]
苯基 4-环丙基苯基 C(O)NH[CH(CH3)2]
苯基 4-二乙基氨基苯基 C(O)NH[CH(CH3)2]
苯基 4-二氟甲氧基苯基 C(O)NH[CH(CH3)2]
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)OCH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)OCH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)OCH3
 
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)OCH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)OCH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)OCH2CH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)OCH(CH3)2
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)OC(CH3)3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NHOH
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)NHOCH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)N(CH3)OCH3
苯基 4-叔丁基苯基 -C(NCN)NH2
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(NCN)NH2
苯基 4-环丙基苯基 -C(NCN)NH2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(NCN)NH2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(NCN)NH2
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)氮丙啶-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
 
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吖丁啶-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吡咯烷-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)哌啶-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)哌嗪-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)吗啉-4-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)咪唑啉-1-基
苯基 4-叔丁基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
苯基 4-三氟甲基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
苯基 4-环丙基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
苯基 4-二乙基氨基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -C(O)异噁唑啉-5-基
苯基 4-叔丁基苯基 -SO2CH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -SO2CH3
苯基 4-环丙基苯基 -SO2CH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -SO2CH3
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -SO2CH3
苯基 4-叔丁基苯基 -SO2CH2CH3
苯基 4-三氟甲基苯基 -SO2CH2CH3
苯基 4-环丙基苯基 -SO2CH2CH3
苯基 4-二乙基氨基苯基 -SO2CH2CH3
 
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -SO2CH2CH3
苯基 4-叔丁基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-三氟甲基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-环丙基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-二乙基氨基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -SO2CH(CH3)2
苯基 4-叔丁基苯基 -SO2C6H5
苯基 4-三氟甲基苯基 -SO2C6H5
苯基 4-环丙基苯基 -SO2C6H5
苯基 4-二乙基氨基苯基 -SO2C6H5
苯基 4-二氟甲氧基苯基 -SO2C6H5
本发明的化合物包括具有式(XXI)的4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00821
其中R3为-C(O)R4并且R4为经取代的C1-C6直链或支链或C3-C6经取代环烷基。
本发明的化合物包括具有式(XXI)的4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]-癸烷或其医药学上可接受的盐形式：
Figure A200780023066D00822
其中R、R1、R11和R12如本文所定义。
下文提供的实例提供制备本发明的例示性化合物的代表性方法。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本发明的化合物。
实例1
实例1提供制备代表性式(IX)化合物的方法。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本发明的其它化合物。
化合物1：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
4-[(4-甲氧基苯乙基)氨甲酰基]-4-{[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：向1-N-Boc-4-N-Fmoc-氨基-4-羧基哌啶(4.66g，10mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加入六氟磷酸苯并三唑-2-基-(氧基-三-吡咯烷基)-磷(PyBOP)(5.2g，10mmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入4-甲氧基苯乙基胺(1.51g，10mmol)，并且再搅拌溶液5分钟。加入二异丙胺(6滴)，并且在室温下搅拌溶液3小时。用EtOAc(250mL)稀释反应混合物并且用KHSO4水溶液(10％)洗涤。分离各相，并且用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并且经Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂，并且经硅石纯化所得残余物以提供4.93g(80％产率)所需产物。
4-[(4-甲氧基苯乙基)氨甲酰基]-4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：向4-[(4-甲氧基苯乙基)氨甲酰基]-4-{[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯1(4.93g，8.0mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加入哌啶(2mL)。在室温下搅拌溶液3小时，并且滤出形成的沉淀物并用MeOH洗涤。使滤液静置直到再形成沉淀物。重复这个收集沉淀物的程序直到不再有沉淀物从滤液中形成。在真空中移除溶剂以得到3.2g呈粘性黄色粗制油状物的所需产物，其在未经进一步纯化的情况下使用。
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备：经由移液管向装备有搅拌棒的2.0-5.0mL安瑞处理瓶(Emry′s process vial)中的4-[(4-甲氧基苯乙基)氨甲酰基]-4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.38mmol，于4mL甲醇中)和K2CO3(276mg，2.0mmol)的溶液中加入4-环丙基苯甲醛(350mg，2.4mmol)。接着将反应混合物盖紧，搅拌20秒并且在120℃下在Biotage Initiator 60微波中加热20分钟。接着冷却反应物到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且经硅石纯化以得到507mg(50％产率)所需产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40(m，4H)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，2H，J＝8.7Hz)，5.04(s，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，2H)，3.81(s，3H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，2H)，2.56(m，1H)，2.12(m，1H)，1.80(m，1H)，1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，1.25(m，1H)，1.00(m，2H)，0.7(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，146.3，135.5，130.6，130.1，127.5，126.7，114.3，79.9，74.7，60.4，55.6，41.8，39.7，39.4，34.5，32.6，31.9，28.8，15.6，10.0；MSMH+＝506.2；元素分析：理论值为C30H39N3O4+0.1 CF3COOH C 70.15，H 7.62，N 8.13；实验值为C 70.32，H 7.37，N 8.11。
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备：经由移液管向装备有搅拌棒的2.0-5.0mL安瑞处理瓶中的2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯3(858mg，1.7mmol，于4mL DMF中)和CsCO3(648mg，2.0mmol)的溶液中加入MeI(479mg，3.4mmol)。接着将反应混合物盖紧，搅拌30秒并且在90℃下在BiotageInitiator 60微波中加热25分钟。接着冷却反应物到室温并且用EtOAc(100mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤。接着用EtOAc(2×30mL)萃取残余水层。接着经无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物并且蒸发至干。接着经硅石纯化粗残余物以得到512mg(58％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，4.52(s，1H)，4.10(m，1H)，3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.76(m，2H)，2.50(m，1H)，2.03(s，3H)，1.93(m，1H)，1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，1.15(m，1H)，1.01(m，2H)，0.7(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.0，146.1，134.5，130.4，130.2，128.9，126.1，114.1，79.8，79.7，60.4，55.6，41.0，40.6，40.4，32.9，32.3，30.4，28.8，15.6，10.0；MS MH+＝520.1；元素分析：理论值为C31H41N3O4C 71.65，H 7.95，N 8.09；实验值为C 71.98，H 7.57，N 7.83。
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯4(10.26g，19.7mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入三氟乙酸(25mL)。在室温下搅拌3小时后，缓慢加入NaHCO3水溶液(饱和，200mL)并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。分离所得两个层并且用CH2Cl2(100mL)萃取水层。合并有机层并且用NaHCO3水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂以得到9.2g(87％产率)呈白色固体的所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，4.54(s，1H)，4.07(m，1H)，3.89(m，2H)，3.79(s，3H)，3.17(m，3H)，2.79(m，2H)，2.53(m，1H)，2.08(s，3H)，1.93(m，4H)，1.22(m，1H)，1.04(m，2H)，0.77(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，146.2，134.3，130.4，130.3，128.8，126.2，114.1，79.8，59.5，55.6，42.0，41.5，40.4，32.9，31.8，30.3，25.7，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝420.5；元素分析：理论值为C27H34N4O3+0.9H2O C 61.20，H 6.22，N 9.91；实验值为C 60.98，H 6.62，N 10.00。
以下是式(IX)化合物的其它非限制性实例。
化合物2：2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.47(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.9Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，4.66(s，1H)，3.80(s，3H)，3.74(m，3H)，3.11(m，1H)，2.80(s，3H)，2.78(m，2H)，2.52(m，1H)，2.13(s，3H)，1.93(m，2H)，1.85(m，1H)，1.36(s，9H)，1.31(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.4，155.0，134.5，130.3，129.9，128.6，126.2，114.2，79.9，58.9，55.6，41.6，41.2，40.3，35.1，32.7，31.7，30.2，29.4，24.0；MS MH+＝436.1；元素分析：理论值为C27H37N3O2+2.3 CF3COOH C 54.39，H 5.68，N 6.02；实验值为C 54.27，H 5.67，N 5.94。
化合物3：2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.57，6.33(s，s，1H)，4.56(s，1H)，3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.16(m，3H)，2.81(m，1H)，2.69(m，1H)，2.53(m，1H)，2.08(s，3H)，1.91(m，4H)，1.24(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，152.4，134.6，130.4，130.2，120.0，119.5，116.0，114.2，112.6，79.3，59.6，55.6，42.0，41.6，40.5，33.0，32.0，30.3，26.0；MSMH+＝446.4；元素分析：理论值为C24H29F2N3O3+0.5 CF3COOH C 59.75，H 5.92，N 8.36；实验值为C 59.41，H 5.92，N 8.19。
实例2
实例2提供制备代表性式(X)化合物的方法。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本发明的其它化合物。
化合物4：8-环丙基羰基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
8-环丙基羰基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮5(238mg，含有0.5mmol TFA盐，0.5mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入三乙胺(200mg，2mmol)和环丙烷羰基氯(208mg，2mmol)。在室温下搅拌溶液5小时。加入二氯甲烷(100mL)并且用NaHCO3(饱和水溶液)、H2O洗涤所得混合物，经Na2SO4干燥并且经硅石纯化以得到92.7mg(35％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，2H，J＝8.6Hz)，7.12(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，4.65(m，1H)，4.59(s，1H)，4.24(m，2H)，3.91(m，1H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，2.78(m，2H)，2.69(m，1H)，2.06(s，3H)，1.97(m，2H)，1.81(m，3H)，1.22(m，1H)，1.06(m，4H)，0.82(m，4H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；173.0，158.7，146.4，133.7，130.4，130.2，128.9，126.2，114.2，79.8，60.6，55.7，40.6，32.9，30.4，15.6，11.4，10.1，10.0，7.8；MS MH+＝488.3；HRMS：理论值为C30H37N3O3 488.2913；实验值为488.2922。
以下是本发明的式X化合物的其它非限制性实例。
化合物5：8-乙酰基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮：1H NMR(CDCl3)δ 7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，6.84-6.80(m，2H)，4.61-4.41(m，2H)，4.26-4.07(m，1H)，3.97-3.45(m，6H)，3.07-2.87(m，1H)，2.84-2.60(m，2H)，2.58-2.41(m，1H)，2.11(s，3H)，2.03(s，3H)，1.98-1.78(m，2H)，1.75-1.48(m，2H)，1.32-1.11(m，1H)，1.08-0.96(m，2H)，0.81-0.67(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)462。
化合物6：8-环丙基羰基-2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，6.57(t，1H，J＝81.6Hz)，4.57(s，1H)，4.45(m，1H)，4.20(m，0.5H)，4.13(m，1H)，3.88(m，1H)，3.80(s，3H)，3.63(m，1H)，3.03(m，0.5H)，2.79(m，1H)，2.70(m，1H)，2.55(m，1H)，2.03(s，3H)，1.72(m，4H)，1.29(m，1H)，0.99(m，2H)，0.78(m，2H)；MH+＝514.2；元素分析：理论值为C28H33F2N3O4 C 65.48，H 6.48，N 8.18；实验值为C 65.83，H 6.46，N 8.09。
实例3
实例3提供制备代表性式(XI)化合物的方法。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本发明的其它化合物。
化合物7：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮5(3.0g，7.1mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入异氰化三甲基硅烷(2.4g，21.4mmol)、TEA(0.84mL，7.3mmol)。在室温下搅拌18小时后，加入NaHCO3水溶液(饱和，50mL)并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。分离两个层并且用CH2Cl2(2×100mL)萃取水层。合并有机层并且用NaHCO3水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂得到粗残余物，经硅石纯化以得到2.48g(85％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，4.60(b，2H)，4.54(s，1H)，3.99(m，1H)，3.89(m，3H)，3.80(s，3H)，3.23(m，1H)，2.76(m，2H)，2.51(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(m，1H)，1.76(m，3H)，1.21(m，1H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.2，114.1，79.8，60.3，55.7，41.5，40.5，40.4，32.9，32.6，30.4，26.3，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝463.3；元素分析：理论值为C27H34N4O3 C 70.10，H7.41，N 12.11；实验值为C 70.07，H 7.47，N 12.09。
对于R5或R6中的一个为C1-C4直链或支链烷基的例示性式(XI)化合物来说，可按照实例4中所例示的程序。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
实例4
化合物8：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮5(238mg，含有0.5mmol TFA盐，0.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三乙胺(152mg，2mmol)和异氰酸甲酯(114mg，2mmol)。在室温下搅拌溶液5小时。加入二氯甲烷(100mL)并且用NaHCO3(饱和水溶液)、H2O洗涤所得混合物，经Na2SO4干燥并且在减压下移除溶剂得到粗残余物，经硅石纯化以得到145mg(61％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，4.53(s，1H)，4.45(m，1H)，3.94-3.87(m，3H)，3.82(s，3H)，3.79(m，1H)，3.19(m，1H)，2.84(d，3H，J＝4.8Hz)，2.72(m，2H)，2.50(m，1H)，2.02(s，3H)，1.95(m，1H)，1.67(m，3H)，1.22(m，1H)，1.03(m，2H)，0.76(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；158.7，158.6，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.8，60.4，55.7，41.1，40.5，40.2，32.9，32.5，30.4，28.1，26.3，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝477.3；元素分析：理论值为C28H36N4O3+0.5 H2O C 69.25，H 7.68，N 11.54；实验值为C 69.14，H 7.56，N 11.63。
对于R5或R6都为C1-C4直链、支链或环状烷基或R5或R6共同形成C3-C7环烷基环的例示性式(XI)化合物来说，可通过实例5中提供的程序来制造。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
实例5
化合物9：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮三氟乙酸盐5(0.13g，0.25mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.09mL，0.65mmol)和1-哌啶羰基氯(0.04mL，0.32mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。经硅石纯化粗物质以得到0.1g所需产物。1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.5Hz)，4.51(s，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.78(s，3H)，3.62-3.57(m，2H)，3.21-3.16(m，5H)，2.74-2.65(m，2H)，2.56-2.42(m，1H)，2.02(s，3H)，1.73-1.57(m，9H)，1.14-1.10(m，1H)，1.02-0.97(m，2H)，0.75-0.69(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)531。
以下是式(XI)化合物的其它非限制性实例。
化合物10：2-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，4.58(s，2H)，449(s，1H)，4.01(m，1H)，3.90-3.62(m，3H)，3.80(s，3H)，3.40(q，4H，J＝6.9Hz，J＝13.9Hz)，3.35(m，1H)，2.77(m，2H)，2.50(m，1H)，2.05(s，3H)，1.88-1.65(m，3H)，1.20(t，6H，J＝7.0Hz)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.6，158.4，149.1，130.8，130.2，130.0，123.0，114.1，111.6，79.9，77.6，60.2，55.7，44.7，41.6，40.5，33.0，32.6，30.4，26.1，12.9；MS MH+＝494.3；元素分析：理论值为C28H39N5O3+1.0 H2O C 65.73，H 8.08，N 13.69；实验值为C 65.50，H 7.82，N13.67。
化合物11：2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.69(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝7.9Hz)，7.07(d，2H，J＝8.5Hz)，6.86(d，2H，J＝8.4Hz)，4.61(s，1H)，4.52(s，2H)，3.99-3.87(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(m，1H)，3.28(m，1H)，2.78(m，1H)，2.65-2.52(m，2H)，2.04(s，3H)，1.80-1.65(m，3H)，1.22(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.8，158.3，141.8，130.2，129.4，126.0，114.2，79.5，77.6，60.3，55.7，41.5，40.6，40.3，33.0，32.6，30.4，26.5；MS MH+＝491.1；元素分析：理论值为C25H29F3N4O3 C 61.21，H 5.96，N 11.42；实验值为C 61.42，H 6.09，N 11.48。
化合物12：2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.44(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，4.57(s，1H)，4.45(s，2H)，4.07(m，1H)，3.87(m，3H)，3.80(s，3H)，3.24(m，1H)，2.76(m，2H)，2.53(m，1H)，2.06(s，3H)，1.80(m，2H)，1.65(m，1H)，1.36(s，9H)，1.23(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.3，153.1，134.3，130.5，130.2，128.6，125.9，114.1，79.8，60.3，55.7，41.6，40.5，40.4，35.1，32.9，32.6，31.7，30.4，26.3；MS MH+＝479.1；元素分析：理论值为C28H38N4O3+0.7 H2OC 68.46，H 8.08，N 11.41；实验值为C 68.22，H 7.79，N 11.30。
化合物13：2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，6.57，6.33(s，s，1H)，4.56(m，3H)，3.99(m，1H)，3.91(m，2H)，3.80(s，3H)，3.24(m，3H)，2.81(m，1H)，2.70(m，1H)，2.53(m，1H)，2.04(s，3H)，1.91(m，4H)，1.23(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.8，158.3，152.4，134.7，130.5，130.3，130.2，120.0，119.5，116.0，114.2，112.5，79.4，60.3，55.7，41.5，40.6，33.0，32.6，30.4，26.4；MS MH+＝489.0；元素分析：理论值为C25H30F2N4O4+0.5H2O C 60.35，H 6.28，N 11.26；实验值为C 60.63，H 6.08，N 11.20。
化合物14：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝7.3Hz)，7.10(m，6H)，4.79(br，2H)，4.56(s，1H)，3.88(m，4H)，3.22(m，1H)，2.78(m，2H)，2.56(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(m，1H)，1.73(m，3H)，1.19(m，1H)，1.01(m，2H)，0.74(m，2H)；MH+＝517.2；元素分析：理论值为C27H31F3N4O3+0.72mol H2O C 61.24，H 6.17，N 10.58；实验值为C61.25，H 5.88，N 10.32。
化合物15：2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，4.62(s，1H)，3.97-3.84(m，3H)，3.81(s，3H)，3.72(m，1H)，3.32(q，2H，J＝74Hz，J＝14.5Hz)，3.24(m，1H)，2.78(m，2H)，2.54(m，1H)，2.08(s，3H)，1.73(m，3H)，1.36(s，9H)，1.25(m，1H)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.2，153.4，133.4，130.4，130.2，128.7，126.0，114.2，79.8，60.7，55.7，41.1，40.7，40.2，36.3，35.1，32.9，32.2，31.7，30.5，26.3，15.8；MSMH+＝507.2；HRMS：理论值为C30H42N4O3 507.3335；实验值为507.3319。
化合物16：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丙基酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28(d，2H，J＝8.9Hz)，7.11(d，2H，J＝8.2Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，4.56(s，1H)，4.02(m，1H)，3.98(m，4H)，3.81(s，3H)，3.69(m，1H)，3.51(m，1H)，3.15(m，1H)，2.74(m，2H)，2.49(m，1H)，2.05(s，3H)，1.95(m，1H)，1.71(m，2H)，1.24(m，1H)，1.95(s，s，6H)，1.04(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；158.7，157.5，146.3，133.9，130.5，130.2，128.9，126.2，114.2，79.8，60.5，55.7，43.1，41.1，40.6，40.2，32.9，30.4，26.2，23.8，15.6，10.1，10.0；MS MH+＝505.3；元素分析：理论值为C30H40N4O3+0.4 CF3COOH C 67.23，H 7.40，N 10.18；实验值为C 67.57，H 7.42，N 10.23。
化合物17：2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丙基酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.21(d，2H，J＝7.0Hz)，6.99(d，2H，J＝7.0Hz)，6.87(d，2H，8.6Hz)，6.77(d，2H，J＝8.5Hz)，4.49(s，1H)，4.45(br，1H)，3.91(m，4H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.14(m，1H)，2.72(m，2H)，2.47(m，1H)，1.99(s，3H)，1.66(m，3H)，1.21(m，1H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H)；MH+＝495.3；元素分析：理论值为C28H38N4O4+4.64mol H2O C 58.16，H 8.24，N 9.67；实验值为C 58.16，H 8.11，N9.46。
化合物18：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二甲基酰胺：1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，4.51(s，1H)，4.00-3.81(m，2H)，3.78(s，3H)，3.63-3.58(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.80(s，6H)，2.77-2.63(m，2H)，2.56-2.42(m，1H)，2.02(s，3H)，1.93-1.88(m，1H)，1.74-1.67(m，3H)，1.15-1.11(m，1H)，1.01-0.97(m，2H)，0.74-0.69(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)491。
化合物19：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二乙基酰胺：1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.2Hz)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.5Hz)，4.52(s，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.78(s，3H)，3.60-3.55(m，2H)，3.22-3.13(m，5H)，2.74-2.63(m，2H)，2.51-2.47(m，1H)，2.03(s，3H)，1.93-1.89(m，1H)，1.73-1.68(m，3H)，1.14-1.09(m，7H)，1.03-0.97(m，2H)，0.74-0.69(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)519。
化合物20：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸环戊基酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，4.53(s，1H)，4.39(m，1H)，4.13(m，1H)，3.96(m，1H)，3.91(m，2H)，3.81(s，3H)，3.69(m，1H)，3.18(m，1H)，3.17(m，2H)，2.74(m，1H)，2.66(m，3H)，2.65(m，3H)，1.76-1.42(m，6H)，1.40(m，3H)，1.22(m，1H)，1.01(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；158.7，157.8，146.3，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.9，60.4，55.7，52.9，52.5，41.1，40.5，40.1，34.0，32.9，32.4，30.4，26.2，24.0，23.9，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝531.3；元素分析：理论值为C32H42N4O3+0.5 H2O C 71.21，H 8.03，N 10.38；实验值为C 71.13，H 8.21，N 10.68。
对于R5和R6共同形成具有4个原子的环的例示性式(XI)化合物来说，可使用以下程序。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
化合物21：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吖丁啶-1-基羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。在0℃下向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮三氟乙酸盐5(0.12g，0.22mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)和氯甲酸三氯甲酯(25μL，0.21mmol)。在0℃下搅拌反应混合物45分钟，接着在室温下搅拌45分钟，随后再冷却反应物到0℃，之后加入吖丁啶(0.25g，4.38mmol)。在升温到室温的同时搅拌反应混合物68小时。经硅石纯化粗物质以得到0.08g所需产物。1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，4.51(s，1H)，4.03-3.93(m，4H)，3.86-3.82(m，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.63(m，2H)，3.20-3.06(m，1H)，2.80-2.59(m，2H)，2.55-2.42(m，1H)，2.28-2.14(m，2H)，2.00(s，3H)，1.96-1.85(m，1H)，1.79-1.51(m，3H)，1.18-1.07(m，1H)，1.02-0.98(m，2H)，0.75-0.71(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)503。
化合物22：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮：1H NMR(CDCl3)δ 7.21(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，4.53(s，1H)，4.08-3.82(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65-3.60(m，2H)，3.30-3.16(m，6H)，2.78-2.62(m，2H)，2.56-2.43(m，1H)，2.34(s，3H)，2.03(s，3H)，1.96-1.90(m，1H)，1.75-1.62(m，3H)，1.23-1.21(m，2H)，1.16-1.12(m，2H)，1.05-0.98(m，2H)，0.76-0.71(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)546。
化合物23：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮：1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.1Hz)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，4.52(s，1H)，4.12-3.82(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71-3.67(m，2H)，3.41-3.32(m，5H)，3.22-3.14(m，1H)，2.78-2.62(m，2H)，2.55-2.48(m，1H)，2.03(s，3H)，1.94-1.67(m，7H)，1.17-1.12(m，1H)，1.03-0.97(m，2H)，0.75-0.70(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)517。
化合物24：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吗啉-4-基羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮：1H NMR(CDCl3)δ 7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.5Hz)，4.51(s，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.77(s，3H)，3.72-3.55(m，5H)，3.23-3.09(m，4H)，2.73-2.65(m，2H)，2.55-2.42(m，1H)，2.01(s，3H)，1.92-1.89(m，1H)，1.72-1.64(m，3H)，1.20-1.09(m，3H)，1.02-0.96(m，2H)，0.74-0.70(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)533。
实例6
实例6概述R3为-C(O)NR5(OR7)的本发明的例示性化合物的制备。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
化合物25：2-(4-环丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
2-(4-环丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺的制备：在0℃下向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]-癸-4-酮5(100mg，0.19mmol)和Et3N(66μL，0.47mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入三光气(31mg，0.1mmol)。在0℃下搅拌所得溶液15分钟，接着在室温下搅拌1小时。将混合物再冷却到0℃并且逐滴加入到O-甲基羟胺盐酸盐(207mg，2.5mmol)与Et3N(500μL，3.6mmol)于CH2Cl2(2mL)中的冷混合物中。在室温下搅拌所得混合物3.5天，随后在40℃下搅拌整夜。用乙酸乙酯稀释混合物并且用水、饱和NH4Cl和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并且在减压下移除溶剂。经硅石(梯度为己烷/2-丙醇100:0到80:20)纯化粗物质以得到41mg呈白色非晶形粉末的所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(d，2H，J＝8.1Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，4.50(s，1H)，3.84(m，4H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，3.17(m，1H)，2.69(m，2H)，2.49(m，1H)，2.00(s，3H)，1.90(m，1H)，1.69(m，3H)，1.17(m，1H)，0.99(m，2H)，0.71(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 174.9，159.1，158.5，146.0，134.0，130.3，130.0，128.6，125.9，113.9，79.6，64.2，60.1，55.4，40.6，40.3，39.9，32.7，32.3，30.1，26.1，15.4，9.8，9.7；(MH+)493。
化合物26：2-(4-环丙基苯基)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(bs，1H)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，4.52(s，1H)，3.83(重叠m和s，8H)，3.21(m，1H)，2.70(m，2H)，2.50(m，1H)，2.00(s，3H)，1.91(m，1H)，1.71(m，3H)，1.18(m，1H)，1.00(m，2H)，0.72(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.8，161.2，158.5，146.0，133.9，130.3，130.0，128.7，126.0，113.9，79.6，60.0，55.5，40.3，39.8，32.7，32.1，30.1，26.0，15.4，9.8，9.7；(MH+)478。
化合物27：2-(4-环丙基苯基)-N-乙氧基-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37(bs，1H)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，4.51(s，1H)，3.87(重叠m和s，9H)，3.18(m，1H)，2.69(m，2H)，2.49(m，1H)，2.00(s，3H)，1.91(m，1H)，1.68(m，3H)，1.23(m，4H)，1.00(m，2H)，0.71(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 174.9，159.4，158.5，146.0，134.0，130.3，130.0，128.7，125.9，113.9，79.6，71.8，60.1，55.4，40.7，40.3，40.0，32.7，32.3，30.1，26.1，15.4，13.7，9.8，9.7；(MH+)507。
化合物28：2-(4-环丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，4.52(s，1H)，3.96-3.79(重叠m，4H)，3.78(s，3H)，3.58(s，3H)，3.23(m，1H)，2.95(s，3H)，2.70(m，2H)，2.49(m，1H)，2.02(s，3H)，1.96-1.59(重叠m，4H)，1.16(m，1H)，1.00(m，2H)，0.72(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.1，162.3，158.5，145.9，134.2，130.3，130.0，128.7，126.0，113.9，79.6，60.3，58.9，55.4，42.3，41.5，40.3，37.0，32.7，30.2，26.3，15.4，9.9，9.8；(MH+)507。
实例7
本文以下实例7概述R3为-C(O)NR5NR8R9的本发明的例示性化合物的制备。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
化合物29：2-({2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)肼甲酸叔丁酯
2-({2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)肼甲酸叔丁酯的制备：在0℃下向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮5(0.12g，0.23mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)和氯甲酸三氯甲酯(25μL，0.21mmol)。在0℃下搅拌反应混合物45分钟并且在室温下搅拌2小时，随后再冷却到0℃并且加入肼基甲酸叔丁酯(0.05g，0.35mmol)。移除冷却浴并且搅拌反应物19小时，在此之后使反应混合物吸附于硅石上并且用溶剂洗涤以得到0.09g所需产物。1H NMR(CDCl3)δ7.01(d，2H，J＝7.9Hz)，6.89(d，2H，J＝7.9Hz)，6.84(d，2H，J＝8.3Hz)，6.62(d，2H，J＝8.3Hz)，6.21(bs，2H)，4.34(s，1H)，3.78-3.59(m，4H)，3.09-2.93(m，3H)，2.58-2.45(m，2H)，2.38-2.24(m，1H)，1.84(s，3H)，1.75-1.71(m，1H)，1.63-1.49(m，3H)，1.28(s，9H)，1.09-0.97(m，2H)，0.85(m，2H)，0.56-0.51(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)578。
实例8
例示性式(XIV)化合物可通过实例8中所概述的程序和实例来制备。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
化合物30：N′-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺
8-(苯基-N-氰基-1-甲酰亚胺酸酯)-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的制备：经由注射器向2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(202mg，0.49mmol)于10mL异丙醇中的溶液中加入二苯基氰基碳化二亚胺(235mg，0.99mmol)和三乙胺(0.15mL)。接着在80℃下搅拌反应物40小时。在真空中移除溶剂并且经硅石纯化所得残余物以得到203mg(74％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(m，2H)，7.29(m，3H)，7.11(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.3Hz)，6.83(d，2H，J＝4.79Hz)，4.56(s，1H)，4.16(m，2H)，3.86(s，3H)，3.79(m，1H)，3.64(s，3H)，3.46(m，1H)，2.75(m，2H)，2.55(m，1H)，2.08(s，3H)，1.85(m，3H)，1.29(m，2H)；MH+＝554.3；元素分析：理论值为C32H35N5O4+4.55mol H2O C 60.46，H6.99，N 11.01；实验值为C 60.46，H 6.68，N 10.89。
N′-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺的制备：向装备有搅拌棒的2.0-5.0mL安瑞处理瓶中的氨溶液(7M于MeOH中，2.5mL，17.5mmol)中加入8-(苯基-N-氰基-1-甲酰亚胺酸酯)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(147mg，0.27mmol)。接着将反应混合物盖紧，搅拌30秒，并且在180℃下在Biotage Initiator 60微波中加热30分钟。接着经硅石纯化粗残余物以得到86mg(68％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.2Hz)，6.83(d，2H，J＝8.2Hz)，5.71(s，1H)，4.55(br，1H)，4.13(m，4H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.33(m，1H)，2.77(m，2H)，2.54(m，1H)，2.05(s，3H)，1.76(m，3H)，1.28(m，1H)；MH+＝477.2；元素分析：理论值为C26H32N6O3+0.43mol H2O C 64.48，H 6.84，N 17.35；实验值为C 64.48，H 6.78，N 16.98。
以下是本发明的式XIV化合物的其它非限制性实例。
化合物31：8-(氰基-1-甲脒)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。这种化合物的替代性名称是(E)-N′-氰基-2-(4-环丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺
在150℃下在Biotage Initiator微波中照射N-氰基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]-癸烷-8-甲酰亚胺酸苯酯(0.14g，0.28mmol)于7.0N NH3的MeOH溶液(3.5mL)中的溶液达30分钟。使反应混合物被硅胶吸附并且通过正相色谱法纯化以得到0.04g所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.71(s，2H)，4.53(s，1H)，4.15-3.86(m，3H)，3.80(s，3H)，3.53-3.37(m，1H)，2.82-2.60(m，2H)，2.58-2.43(m，1H)，2.06(s，3H)，1.97-1.80(m，2H)，1.79-1.59(m，2H)，1.33-1.14(m，2H)，1.03-0.99(m，2H)，0.76-0.73(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)487。
实例9
例示性式(XV)化合物可通过本文以下实例9中所概述的程序和实例来制备。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
化合物32：2-(4-环丙基苯基)-8-甲烷磺酰基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
2-(4-环丙基苯基)-8-甲烷磺酰基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]-癸-4-酮5(210mg，0.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(114mg，1.0mmol)、三乙胺(TEA)(200mg，7.3mmol)。在室温下搅拌3小时后，蒸发CH2Cl2并且将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。用NaHCO3水溶液、H2O洗涤EtOAc层并且经Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂并且通过HPLC纯化所得粗物质以得到160mg(64％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝7.7Hz)，7.11(d，2H，J＝7.7Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.0Hz)，4.56(s，1H)，3.80(s，3H)，3.76-3.68(m，4H)，3.09(m，1H)，2.83(s，3H)，2.72(m，2H)，2.56(m，1H)，2.06(s，3H)，1.91(m，4H)，1.24(m，1H)，1.04(m，2H)，0.75(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，146.3，134.1，130.4，130.2，128.8，126.2，114.1，79.9，59.5，55.7，43.0，42.6，40.6，34.7，32.9，32.6，30.3，26.6，15.6，10.1，10.0；MS MH+＝498.0；元素分析：理论值为C27H35N3O4S C 65.16，H 7.09，N 8.44；实验值为C 65.20，H 6.77，N 8.37。
以下是本发明的式(XV)化合物的其它非限制性实例。
化合物33：2-(4-叔丁基苯基)-8-甲烷磺酰基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.5Hz)，6.70(bs，1H)，4.67(s，1H)，4.05(m，1H)，3.92(m，1H)，3.80(s，3H)，3.44(m，1H)，3.34(m，2H)，2.80(m，2H)，2.55(m，1H)，2.15(s，3H)，2.05(m，3H)，1.37(s，9H)，1.28(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.8，153.5，133.3，130.3，130.2，128.6，126.1，114.2，80.0，60.0，55.6，42.9，42.5，40.9，35.1，34.8，32.9，32.4，31.6，30.4，26.8；MS MH+＝514.1；元素分析：理论值为C28H39N3O2+0.5CF3COOH C 61.03，H 6.98，N 7.36；实验值为C 61.15，H 7.01，N 7.36。
化合物34：2-(4-三氟甲基苯基)-8-甲烷磺酰基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(d，2H，J＝8.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.63(s，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.66(m，2H)，3.11(m，1H)，2.84(s，3H)，2.79(m，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.07(s，3H)，1.94-1.85(m，3H)，1.31(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.9，141.6，130.2，129.4，126.1，122.3，114.2，79.6，77.6，59.6，55.7，42.9，42.5，40.7，34.8，33.0，32.6，30.3，26.8；MS MH+＝526.1；元素分析：理论值为C25H30F3N3O4S+0.2 H2O C 56.74，H 5.79，N 7.94；实验值为C 56.35，H 5.70，N 7.63。
实例10
例示性式(XVI)化合物可通过本文以下实例10中所概述的程序和实例来制备。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
化合物35：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮5(0.12g，0.22mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.09mL，0.65mmol)和氯甲酸乙酯(0.03mL，0.31mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。经硅石纯化粗产物以得到0.08g所需产物。1H NMR(CDCl3)δ 7.12(d，2H，J＝8.2Hz)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，6.95(d，2H，J＝8.6Hz)，6.73(d，2H，J＝8.6Hz)，4.44(s，1H)，4.09-3.74(m，6H)，3.71(s，3H)，3.09(bs，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，1.94(s，3H)，1.87-1.81(m，1H)，1.76-1.41(m，3H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，1.13-1.03(m，1H)，0.94-0.91(m，2H)，0.67-0.62(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)492。
以下是本发明的式(XVI)化合物的其它非限制性实例。
化合物36：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丙酯：1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，4.96-4.88(m，1H)，4.51(s，1H)，4.13-3.82(m，3H)，3.78(s，3H)，3.15(bs，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.56-2.42(m，1H)，2.02(s，3H)，1.95-1.89(m，1H)，1.81-1.47(m，3H)，1.25(d，6H，J＝6.3Hz)，1.20-1.09(m，1H)，1.02-0.98(m，2H)，0.75-0.71(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)506。
化合物37：2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.5Hz)，6.81(d，2H，J＝8.2Hz)，4.52(s，1H)，3.93(m，4H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，3.18(m，1H)，2.78-2.67(m，2H)，2.51(m，1H)，2.03(s，3H)，1.74(m，3H)，1.48(s，9H)，1.18(m，1H)；MS MH+＝510.2。
化合物38：2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，7.07(d，2H，J＝8.2Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2Hz)，4.57(s，1H)，4.00(m，4H)，3.82(s，3H)，3.18(m，1H)，2.83(m，2H)，2.56(m，1H)，2.07(s，3H)，1.77(m，3H)，1.50(s，9H)，1.37(s，9H)，1.15(m，1H)；MS MH+＝536.0。
化合物39：2-(4-二乙基氨基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，6.66(d，2H，J＝8.7Hz)，4.49(s，1H)，4.00(m，4H)，3.84(s，3H)，3.41(m，4H)，3.18(m，1H)，2.80(m，2H)，2.56(m，1H)，2.06(s，3H)，1.75(m，3H)，1.49(s，9H)，1.21(m，6H)，1.15(m，1H)；MS MH+＝551.1。
化合物40：2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2Hz)，6.58，6.33(s，s，1H)，4.57(s，1H)，3.94(m，4H)，3.85(s，3H)，3.23(m，1H)，2.79(m，1H)，2.69(m，1H)，2.55(m，1H)，2.05(s，3H)，1.78(m，1H)，1.50(m，2H)，1.42(s，9H)，1.18(m，1H)；MS MH+＝547.2。
化合物41：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(d，2H，J＝7.7Hz)，7.22(d，2H，J＝7.6Hz)，7.07(d，2H，J＝7.1Hz)，6.85(d，2H，J＝7.4Hz)，4.58(s，1H)，4.06(m，1HO，3.94(m，3H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.73(m，1H)，3.21(m，1H)，2.79(m，2H)，2.57(m，1H)，2.03(s，3H)，1.79(m，1H)，1.61(m，3H)，1.21(m，1H)，1.04(m，2H)，0.73(m，2H)；MS MH+＝478.2。
实例11
例示性式(XVII)化合物可通过本文以下实例11中所概述的程序和实例来制备。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
化合物42：2-(4-环丙基苯基)-8-(异噁唑-5-基-羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮
2-(4-环丙基苯基)-8-(异噁唑-5-基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]-癸-4-酮三氟乙酸盐(0.13g，0.25mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.17mL，1.22mmol)和异噁唑-5-羰基氯(0.04g，0.29mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。经硅石纯化粗产物以得到0.05g所需产物。1H NMR(CDCl3)δ8.17-8.15(m，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.94-6.87(m，4H)，6.69-6.58(m，3H)，4.51-4.28(m，2H)，4.19-3.67(m，3H)，3.63，3.61(s，旋转异构体，3H)，3.49-3.35，3.14-2.99(m，1H)，2.69-2.45(m，2H)，2.43-2.26(m，1H)，1.89(s，3H)，1.83-1.45(m，5H)，1.13-1.08(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)，0.60-0.55(m，2H)；ESI-MS(m/z)：(M+H+)514。
本发明的例示性式XVIII化合物可通过与本文所概述相同的程序通过用3-苯基丙胺替换4-甲氧基苯乙胺来制备。以下是本发明的式XVIII化合物的非限制性实例。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本发明的其它化合物。
化合物43：2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]-癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(m，4H)，7.23(m，1H)，7.09(m，4H)，4.77(s，1H)，3.75(m，1H)，3.50(m，1H)，3.34(br，1H)，3.23(m，1H)，3.06(m，2H)，2.59(m，1H)，2.48(m，2H)，2.17(s，3H)，1.92(m，1H)，1.84(m，2H)，1.64(m，4H)，1.00(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.5，145.9，141.6，134.7，128.7，128.6，128.4，126.1，126.0，79.7，60.2，42.7，42.2，39.6，33.6，33.3，30.5，29.2，27.4，15.5，9.9；ESI/MS MH+＝404.1；元素分析：理论值为C26H33N3O+0.23mol H2O C 76.59，H 8.27，N 10.30；实验值为C 76.59，H 8.41，N10.28。
化合物44：8-乙酰基-2-(4-环丙基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(m，5H)，7.08(m，4H)，4.78(s，1H)，4.59(m，1H)，4.23(m，0.5H)，3.69(m，2H)，3.48(m，1H)，3.20(m，0.5H)，2.65(m，1H)，2.45(m，2H)，2.14(s，3H)，2.11(s，3H)，1.95(m，2H)，1.66(m，5H)，1.00(m，2H)，0.80(m，2H)；MH+＝446.2；元素分析：理论值为C28H35N3O2+2.03mol H2O C 69.75，H 8.17，N 8.71；实验值为C 69.75，H 7.88，N 8.63。
化合物45：8-环丙烷羰基-2-(4-环丙基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(m，4H)，7.19(m，1H)，7.08(m，4H)，4.79(s，1H)，4.58(m，1H)，4.30(m，0.5H)，4.23(m，1H)，3.74(m，1H)，3.52(m，1H)，3.26(m，0.5H)，2.65(m，1H)，2.52(m，2H)，2.13(s，3H)，1.95(m 2H)，1.80(m，4H)，1.59(m，2H)，1.01(m，4H)，0.76(m，4H)；MH+＝472.3；元素分析：理论值为C30H37N3O2+0.28mol H2OC 75.69，H 7.94，N 8.82；实验值为C 75.60，H 7.67，N 8.56。
化合物46：8-环丙烷羰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.21(m，5H)，7.07(d，2H，J＝7.3Hz)，6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，4.78(s，1H)，4.55(m，1H)，4.16(m1.5H)，3.85(s，3H)，3.78(m，1H)，3.50(m1H)，3.24(m，0.5H)，2.64(m，1H)，2.51(m，2H)，2.12(s，3H)，1.89(m1H)，1.82(m，3H)，1.66(m，3H)，1.01(m，2H)，0.77(m，2H)；MH+＝462.2；元素分析：理论值为C28H35N3O3C 72.86，H7.64，N 9.10；实验值为C 72.54，H 7.51，N 9.23。
化合物47：2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(m，5H)，7.07(m，4H，J＝7.0Hz)，4.77(s，1H)，4.06(br，2H)，3.85(br，1H)，3.51(m，1H)，3.32(br，1H)，2.61(m，1H)，2.49(m，2H)，2.13(s，3H)，1.93(m，1H)，1.79(m，4H)，1.63(m，2H)，1.50(s，9H)，1.00(m，2H)，0.74(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.2，155.3，146.0，141.5，134.5，128.7，128.6，128.4，126.2，126.1，79.8，79.6，60.3，39.6，33.3，32.9，30.4，29.2，28.7，26.5，15.5，9.9；ESI/MS MH+＝504.2；元素分析：理论值为C31H41N3O3+0.95mol H2O C 71.49，H 8.30，N 8.06；实验值为C 71.49，H 8.36，N 8.24。
化合物48：2-(4-叔丁基苯基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.26(m，4H)，7.17(m，1H)，7.05(d，2H，J＝7.3Hz)，5.35(s，1H)，4.00(br，2H)，3.56(m，1H)，3.22(m，1H)，2.99(m，1H)，2.76(m，1H)，2.51(m，2H)，2.19(m，1H)，1.90(m，2H)，1.81(m，2H)，1.70(m，2H)，1.52(br，1H)，1.46(s，9H)，1.34(s，9H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.9，154.8，153.1，141.4，135.6，128.6，128.4，127.1，126.4，126.2，79.8，74.4，60.5，40.6，35.0，34.5，33.2，32.0，31.6，28.8，28.7；ESI/MS MH+＝506.5。
化合物49：2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(m，4H)，7.23(m，1H)，7.09(m，4H)，4.77(s，1H)，3.75(m，1H)，3.50(m，1H)，3.34(br，1H)，3.23(m，1H)，3.06(m，2H)，2.59(m，1H)，2.48(m，2H)，2.17(s，3H)，1.92(m，1H)，1.84(m，2H)，1.64(m，4H)，1.00(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 174.8，158.2，145.6，141.0，134.0，128.3，128.2，128.0，125.8，125.7，79.4，59.8，41.0，40.0，39.2，32.9，32.4，30.0，28.8，26.0，15.1，9.5；ESI/MS MH+＝447.1；元素分析：理论值为C24H34N4O2+0.71mol H2O C 70.59，H 7.77，N 12.19；实验值为C 70.57，H 7.68，N 12.13。
化合物50：2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.38(d，2H，J＝7.0Hz)，7.27(d，2H，J＝7.0Hz)，7.21(d，2H，J＝7.5Hz)，7.15(m，1H)，7.03(d，2H，J＝7.5Hz)，5.05(br，2H)，4.79(s，1H)，3.99(m，2H)，3.84(m，1H)，3.43(m，2H)，2.67(m，1H)，2.47(m，2H)，2.13(s，3H)，1.82(m，3H)，1.61(m，3H)，1.34(s，9H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.2，158.7，152.9，141.4，134.4，128.6，128.4，126.2，125.8，79.8，60.2，41.4，40.4，39.7，35.0，33.3，32.8，31.6，30.5，29.2，26.5；ESI/MS MH+＝463.6；元素分析：理论值为C28H36N4O3+0.76mol H2O C 70.60，H8.36，N 11.76；实验值为C 70.60，H 8.24，N 11.75。
化合物51：2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺。这种化合物的替代性名称是2-(4-环丙基苯基)-N，1-二甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(m，5H)，7.04(m，4H)，4.95(br，1H)，4.76(s，1H)，4.02(m，2H)，3.91(m，2H)，3.79(m，2H)，3.42(m，2H)，2.81(s，3H)，2.59(m，1H)，2.49(m，2H)，2.10(s，3H)，1.94(m，1H)，1.80(m，3H)，1.26(m，1H)，0.99(m，2H)，0.72(m，2H)；MH+＝461.3；元素分析：理论值为C28H36N4O2+1.17mol H2O C 69.82，H 8.02，N 11.63；实验值为C 69.82，H 7.69，N 11.65。
化合物52：2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸异丙基酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(m，4H)，7.17(m，1H)，7.04(m，4H)，4.77(s，1H)，4.42(br，1H)，3.96(m，3H)，3.74(m，1H)，3.43(m，2H)，2.59(m，1H)，2.46(m，2H)，2.11(s，3H)，1.81(m，4H)，1.63(m，3H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，0.95(m，2H)，0.72(m，2H)；MH+＝489.3；元素分析：理论值为C30H40N4O2+1.14mol H2O C 70.76，H 8.36，N11.00；实验值为C 70.75，H 8.04，N 11.13。
化合物53：2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸二甲基酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(m，4H)，7.14(m，1H)，7.08(m，4H)，4.78(s，1H)，3.97(m，1H)，3.72(m，2H)，3.44(m，2H)，2.84(s，6H)，2.61(m，1H)，2.43(m，2H)，2.14(s，3H)，1.91(m，2H)，1.81(m，2H)，1.63(m，3H)，1.03(m，2H)，0.76(m，2H)；MH+＝475.3；元素分析：理论值为C29H38N4O2+1.70mol H2O C 68.93，H 8.26，N 11.09；实验值为C 68.94，H 7.93，N 10.84。
化合物54：2-(4-环丙基苯基)-8-甲烷磺酰基-1-甲基-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.27(m，4H)，7.21(m，1H)，7.08(m，4H)，4.80(s，1H)，3.81(m，3H)，3.46(m，1H)，3.32(m，1H)，2.84(s，3H)，2.66(m，1H)，2.49(m，2H)，2.06(s，3H)，2.00(m4H)，1.74(m，1H)，1.62(m，2H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)；MH+＝482.2；元素分析：理论值为C27H35N3O3S+1.21mol H2O C 64.41，H 7.49，N 8.35；实验值为C 64.41，H 7.32，N 8.06。
例示性式XIX化合物(L2等于亚甲基，-CH2-)可根据实例12和13或用对于技术人员为常规的改良来制备。
实例12
化合物55：2-{2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺
2-{2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(238mg，含有0.5mmol TFA盐，0.5mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中加入三乙胺(100mg，1mmol)和2-溴乙酰胺(137mg，1mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。加入EtOAc(100mL)和H2O(50mL)并且分离各层。用NaHCO3(饱和水溶液)、H2O洗涤有机层，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩为残余物，经硅石纯化以得到154mg(65％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，7.15(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz)，6.82(d，2H，J＝8.5Hz)，5.73(d，1H，J＝4.6Hz)，4.51(s，1H)，3.84(m，1H)，3.78(s，3H)，3.32(m，1H)，3.09(s，2H)，2.77(m，5H)，2.51(m，1H)，2.08(s，3H)，1.94(m，1H)，1.82(m，3H)，1.25(m，1H)，1.05(m，2H)，0.76(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；175.0，158.6，146.1，134.6，130.7，130.2，128.9，126.1，114.1，79.9，61.7，59.6，55.7，50.5，50.0，40.6，33.1，32.9，30.6，26.6，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝477.1；元素分析：理论值为C28H38N4O3+0.2 H2O C 70.03，H 7.64，N11.67；实验值为C 69.84，H 7.60，N 11.60。
实例13
化合物56：8-环丙基甲基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
8-环丙基甲基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮5(476mg，含有0.5mmol TFA盐，1.0mmol)于ClCH2CH2Cl(10mL)中的溶液中加入环丙烷甲醛(84mg，1.2mmol)、冰乙酸(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(233mg，1.1mmol)。在室温下搅拌所得混合物24小时。用CH2Cl2稀释反应混合物并且用NaHCO3(50mL，饱和水溶液)洗涤。移除有机层并且用CH2Cl2(50mL)萃取水层。用NaHCO3、H2O洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并且经由HPLC纯化以得到293mg(62％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.2Hz)，7.12(d，2H，J＝8.2Hz)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，4.56(m，1H)，3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.62(m，1H)，3.50(m，1H)，3.16(m，1H)，2.94(m，2H)，2.73(m，2H)，2.54(m，1H)，2.32m，2H)，2.07(s，3H)，1.97(m，2H)，1.22(m，2H)，1.07(m，2H)，0.82(m，4H)，0.42(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；162.5，158.8，146.5，133.3，130.3，130.1，128.8，126.3，114.7，114.1，79.9，62.0，58.4，55.6，49.0，48.7，40.3，32.9，30.1，24.1，15.6，10.1，10.0，5.9，5.0；MS MH+＝488.3；元素分析：理论值为C36H39N3O2+1.2 CF3COOH C 63.75，H 6.64，N 6.88；实验值为C 63.87，H 6.75，N 6.76。
以下是本发明的式XIX化合物的非限制性实例。
化合物57：2-{2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.84(b，2H)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.5Hz)，6.57，6.33(s，s，1H)，4.56(s，1H)，4.09(m，1H)，3.99(s，2H)，3.83(m，1H)，3.81(s，3H)，3.60(m，2H)，3.39(m，1H)，2.77(m，2H)，2.55(m，1H)，2.33(m，2H)，2.07(s，3H)，1.94(m，1H)，1.35(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；163.0，161.9，158.9，152.6，133.6，130.4，130.2，130.0，122.2，120.0，116.0，114.2，112.0，79.5，77.8，58.0，55.6，50.8，50.4，40.7，32.8，29.9，24.1；MSMH+＝503.2；元素分析：理论值为C26H32F2N4O4+1.8 CF3COOH C 50.23，H 4.81，N 7.92；实验值为C 50.57，H 5.00，N 7.83。
本发明的例示性式XX化合物可通过本文以下实例14中所概述的程序来制备。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
实例14
化合物58：2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺
2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备：经由移液管向装备有搅拌棒的10-20mL安瑞处理瓶中的粗4-((4-甲氧基苯乙基)氨甲酰基)-4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯2(1.88g，5.0mmol，于10mL甲醇中)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)的溶液中加入2-(4-叔丁基苯基)乙醛(885mg，5.0mmol)。接着将反应混合物盖紧，搅拌30秒并且在90℃下在Biotage Initiator 60微波中加热25分钟。冷却反应物到室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩为粗残余物，经硅石纯化以得到920mg(34％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37(d，2H，J＝8.4)，7.11(m，4H)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，4.55(s，1H)，4.02(m，1H)，3.95(m，2H)，3.81(s，3H)，3.24(m，1H)，3.18(m，2H)，3.10-2.75(m，4H)，1.84(m，1H)，1.66(m，1H)，1.48(m，1H)，1.42(s，9H)，1.32(s，9H)，1.30(m，1H)，1.02(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，132.2，130.5，129.7，128.3，126.0，124.8，120.5，114.3，79.9，71.3，59.7，55.6，42.1，40.0，39.8，34.8，34.2，32.9，31.7，28.8；MS MH+＝536.4；元素分析：理论值为C32H45N3O4+0.5 H2O C 70.66，H 8.51，N 7.71；实验值为C 70.99，H 8.29，N 7.28。
2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备：经由移液管向装备有搅拌棒的10-20mL安瑞处理瓶中的2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(799.5mg，1.5mmol，于10mL DMF中)和CsCO3(648mg，2.0mmol)的溶液中加入MeI(635mg，4.5mmol)。接着将反应混合物盖紧，搅拌30秒并且在90℃下在BiotageInitiator 60微波中加热40分钟。接着冷却反应物到室温并且用EtOAc(150mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。接着经无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物并且蒸发至干。经硅石纯化粗产物以得到560mg(68％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝8.9Hz)，4.23(s，1H)，3.97(m，1H)，3.90(m，2H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.27(s，3H)，1.63(m，2H)，1.47(s，9H)，1.36(，m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.3，150.0，133.6，130.4，130.1，129.7，125.6，114.1，79.6，76.9，60.2，55.6，40.7，40.2，40.0，38.1，34.8，32.9，32.7，31.7，31.4，28.8，27.5；MS MH+＝550.2；元素分析：理论值为C33H47N3O4C 72.10，H 8.62，N 7.64；实验值为C 72.02，H 8.56，N 7.29。
2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮的制备：向2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(494mg，0.9mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入TFA(7.5mL)。在室温下搅拌3小时后，缓慢加入NaHCO3水溶液(饱和，100mL)并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。分离两个层并且用CH2Cl2(100mL)萃取水层。用NaHCO3水溶液洗涤合并的有机溶剂并且经Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂以得到435mg(96％产率)呈白色固体的所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz)，7.02(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，4.24(m，1H)，4.06(m，1H)，3.79(m，1H)，3.78(s，3H)，3.22(m，1H)，3.13(m，3H)，3.06(m，2H)，2.73(m，1H)，2.57(m，1H)，2.32(s，3H)，1.92(m，2H)，1.84(m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ175.0；158.7，150.1，133.2，130.2，130.1，126.0，114.1，77.8，58.8，55.6，41.5，41.1，40.5，37.7，34.8，32.7，31.7，31.0，30.9，25.9；MS MH+＝450.2；HRMS：理论值为C28H39N3O2 450.3121；实验值为450.3114。
2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺的制备：向2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(328mg，0.85mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入异氰酸三甲基硅烷基酯(460mg，3.4mmol)、TEA(252mg，2.5mmol)。在室温下搅拌6小时后，加入NaHCO3水溶液(饱和，50mL)并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。加入CH2Cl2(100mL)后，分离两个层。用H2O洗涤有机层并且经Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂以得到粗产物。经硅石纯化所获得的粗物质以得到309mg(74％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.2Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，4.52(m，2H)，4.26(m，1H)，4.02(m，1H)，3.81(m，2H)，3.79(s，3H)，3.61(m，1H)，3.23(m，1H)，3.15(m，1H)，2.90(m，2H)，2.70(m，1H)，2.58(m，1H)，2.27(s，3H)，1.65(m，2H)，1.57(m，1H)，1.35(s，9H)，1.10(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ175.0；158.7，158.3，150.0，133.5，130.3，130.1，129.7，125.6，114.1，77.8，60.5，55.6，41.6，40.7，40.4，38.0，34.8，32.8，32.7，31.7，31.4，27.4；MS MH+＝493.3；元素分析：理论值为C29H40N4O3 C 70.70，H 8.18，N 11.37；实验值为C 70.35，H 8.11，N 11.16。
实例15
本发明的例示性式XXI化合物可通过实例15中所概述的程序来制备。熟练从业者将知道如何替换所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，以便制备本文提供的化合物。
化合物59：8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(2-{2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：向2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮5(476mg，含有0.5mmol TFA盐，1.0mmol)于CHCl3(20mL)中的溶液中加入三乙胺(202mg，2mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(137mg，1mmol)。在室温下搅拌所得混合物10分钟并且加入2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(203mg，1mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。用水洗涤反应物并且用CH2Cl2(50mL)萃取水层。用H2O洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并且在减压下移除溶剂并经硅石纯化所得残余物以得到460mg(76％产率)所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，7.10(d，2H，J＝7.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.81(d，2H，J＝8.3Hz)，5.02(b，1H)，4.56(s，1H)，4.47(b，1H)，3.87(m，1H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，2.72(m，2H)，2.55(m，1H)，2.00(s，3H)，1.93(m，2H)，1.78(m，1H)，1.68(m，2H)，1.57(m，1H)，1.53(s，3H)，1.47(s，3H)，1.44(s，9H)，1.22(m，1H)，1.05(m，2H)，0.75(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；163.0，158.7，154.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.9，60.4，57.0，55.7，40.5，33.0，30.4，28.7，26.6，25.6，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝605.2；元素分析：理论值为C35H48N4O5+0.5 H2O C 68.49，H 8.05，N 9.13；实验值为C 68.51，H 8.04，N 8.95。
8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的制备：向(2-{2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.5mL)。在室温下搅拌2.5小时后，缓慢加入NaHCO3水溶液(饱和，100mL)并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。分离所形成的两个层并且用CH2Cl2(100mL)萃取水层。合并有机层且用NaHCO3水溶液、H2O洗涤并经Na2SO4干燥。在真空中移除溶剂以得到204mg(82％产率)呈白色固体的所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，7.09(d，2H，J＝7.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.83(d，2H，J＝8.2Hz)，4.52(m，3H)，4.00(m，1H)，3.89(m，2H)，3.79(s，3H)，3.20(m，1H)，2.75(m，2H)，2.52(m，1H)，2.02(s，3H)，1.94(m，1H)，1.89-1.56(m，4H)，1.42(s，6H)，1.26(m，1H)，1.02(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；175.0，158.7，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.8，60.4，55.9，55.6，42.5，41.3，40.5，33.2，33.0，30.4，29.6，26.8，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝505.2；元素分析：理论值为C30H40N4O3+0.4 CF3COOH C 67.23，H 7.40，N 10.18；实验值为C 66.91，H7.56，N 10.22。
本发明的其它化合物包括：
化合物60：2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，5.04(s，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，2H)，3.81(s，3H)，3.17(m，1H)，3.00(m，1H)，2.89-2.81(m，2H)，2.63(m，1H)，2.17(m，1H)，1.58(m，2H)，1.48(s，9H)，1.45(m，1H)，1.36(s，9H)，1.28(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，153.2，135.5，130.6，130.2，127.3，126.5，114.3，79.9，74.6，60.5，55.6，41.9，40.3，35.1，34.5，34.4，32.6，31.8，31.6，28.8；MS MH+＝522.5；元素分析：理论值为C31H43N3O4C 71.37，H 8.31，N 8.05；实验值为C 70.99，H 7.91，N 7.78。
化合物61：2-(4-二乙基氨基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.07(m，4H)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，6.69(d，2H，J＝8.8Hz)，4.96(s，1H)，4.01(m，1H)，3.88(m，2H)，3.80(s，3H)，3.42(q，4H，J＝6.9Hz，J＝14.1Hz)，3.18(m，1H)，3.00(m，1H)，2.91(m，1H)，2.80(m，1H)，2.65(m，1H)，2.17(m，1H)，1.65(m，2H)，1.48(m，1H)，1.47(s，9H)，1.30(m，1H)，1.22(t，6H，J＝6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0，158.6，155.0，149.0，130.8，128.7，124.1，114.2，112.0，79.9，74.7，60.4，55.6，51.2，44.7，41.8，40.5，39.7，34.5，32.6，31.8，28.8，12.9；MS MH+＝537.0。
化合物62：2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.56，6.32(s，s，1H)，5.04(s，1H)，4.01(m，2H)，3.97(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，2.82(m，2H)，2.63(m，1H)，2.20(m，1H)，1.68(m，1H)，1.48(m，1H)，1.47(s，9H)，1.32(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0，158.8，154.9，152.3，130.4，130.1，129.3，120.5，119.4，115.9，114.4，112.4，80.0，74.0，60.5，55.6，42.0，40.0，39.8，34.5，32.6，31.9，28.8；MS MH+＝532.0。
化合物63：2-(4-叔丁基苯基)-8-甲烷磺酰基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2Hz)，5.26(s，1H)，5.13(bs，1H)，4.04(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(m，1H)，3.49(m，1H)，3.28(m，2H)，2.88(m，2H)，2.80(s，3H)，2.67(m，1H)，2.31(m，1H)，1.85(m，2H)，1.74(m，1H)，1.37(s，9H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 174.0；159.0，154.7，131.1，130.1，129.6，127.6，126.8，114.4，73.3，60.3，55.6，41.9，35.5，35.2，33.1，32.3，31.5；MS MH+＝500.1；元素分析：理论值为C27H37N3O4S+1.2 CF3COOH C 55.48，H 6.05，N 6.60；实验值为C 55.29，H 5.85，N 6.52。
化合物64：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。这种化合物的替代性名称是2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40(m，4H)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，2H，J＝8.7Hz)，5.04(s，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，2H)，3.81(s，3H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，2H)，2.56(m，1H)，2.12(m，1H)，1.80(m，1H)，1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，1.25(m，1H)，1.00(m，2H)，0.7(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，146.3，135.5，130.6，130.1，127.5，126.7，114.3，79.9，74.7，60.4，55.6，41.8，39.7，39.4，34.5，32.6，31.9，28.8，15.6，10.0；MS MH+＝506.2；元素分析：理论值为C30H39N3O4+0.1CF3COOH C 70.15，H 7.62，N 8.13；实验值为C 70.32，H7.37，N 8.11。
化合物65：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯：这种化合物的替代性名称是2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，4.52(s，1H)，4.10(m，1H)，3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.76(m，2H)，2.50(m，1H)，2.03(s，3H)，1.93(m，1H)，1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，1.15(m，1H)，1.01(m，2H)，0.7(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.0，146.1，134.5，130.4，130.2，128.9，126.1，114.1，79.8，79.7，60.4，55.6，41.0，40.6，40.4，32.9，32.3，30.4，28.8，15.6，10.0；MS MH+＝520.1；元素分析：理论值为C31H41N3O4 C 71.65，H 7.95，N 8.09；实验值为C 71.98，H 7.57，N 7.83。
化合物66：2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(d，2H，J＝8.0Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，4.55(s，1H)，3.85(s，2H)，3.80(s，3H)，3.09(bs，2H)，3.01(m，2H)，2.72(m，2H)，2.50(m，1H)，2.09(s，3H)，1.81(m，4H)；MS MH+＝410。
化合物67：8-(苯基-N-氰基-1-甲酰亚胺酸酯)-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。替代性名称是N-氰基-3-(4-甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酸苯酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(m，2H)，7.29(m，3H)，7.11(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.3Hz)，6.83(d，2H，J＝4.79Hz)，4.56(s，1H)，4.16(m，2H)，3.86(s，3H)，3.79(m，1H)，3.64(s，3H)，3.46(m，1H)，2.75(m，2H)，2.55(m，1H)，2.08(s，3H)，1.85(m，3H)，1.29(m，2H)；MH+＝554.3；元素分析：理论值为C32H35N5O4+4.55mol H2O C 60.46，H 6.99，N 11.01；实验值为C 60.46，H 6.68，N 10.89。
化合物68：2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。这种化合物的替代性名称是2-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝8.9Hz)，4.23(s，1H)，3.97(m，1H)，3.90(m，2H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.27(s，3H)，1.63(m，2H)，1.47(s，9H)，1.36(，m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.3，150.0，133.6，130.4，130.1，129.7，125.6，114.1，79.6，76.9，60.2，55.6，40.7，40.2，40.0，38.1，34.8，32.9，32.7，31.7，31.4，28.8，27.5；MS MH+＝550.2；元素分析：理论值为C33H47N3O4C 72.10，H 8.62，N7.64；实验值为C 72.02，H 8.56，N 7.29。
化合物69：2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz)，7.02(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，4.24(m，1H)，4.06(m，1H)，3.79(m，1H)，3.78(s，3H)，3.22(m，1H)，3.13(m，3H)，3.06(m，2H)，2.73(m，1H)，2.57(m，1H)，2.32(s，3H)，1.92(m，2H)，1.84(m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，150.1，133.2，130.2，130.1，126.0，114.1，77.8，58.8，55.6，41.5，41.1，40.5，37.7，34.8，32.7，31.7，31.0，30.9，25.9；MS MH+＝450.2；HRMS：理论值为C28H39N3O2 450.3121；实验值为450.3114。
化合物70：(2-{2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，7.10(d，2H，J＝7.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.81(d，2H，J＝8.3Hz)，5.02(b，1H)，4.56(s，1H)，4.47(b，1H)，3.87(m，1H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，2.72(m，2H)，2.55(m，1H)，2.00(s，3H)，1.93(m，2H)，1.78(m，1H)，1.68(m，2H)，1.57(m，1H)，1.53(s，3H)，1.47(s，3H)，1.44(s，9H)，1.22(m，1H)，1.05(m，2H)，0.75(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；163.0，158.7，154.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.9，60.4，57.0，55.7，40.5，33.0，30.4，28.7，26.6，25.6，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝605.2；元素分析：理论值为C35H48N4O5+0.5 H2O C 68.49，H 8.05，N 9.13；实验值为C 68.51，H 8.04，N 8.95。
化合物71：N-氰基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]-癸烷-8-甲酰亚胺酸苯酯
化合物72：2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；HRMS：C25H32N4O4+H+的计算值为453.24963；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为453.2489；HPLC滞留：2.7分钟。
化合物73：2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；HRMS：C28H37N3O5+H+的计算值为496.28060；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为496.2807；HPLC滞留：3.1分钟。
化合物74：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；HRMS：C26H32N4O3+H+的计算值为449.25472；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为449.2550；HPLC滞留：2.8分钟。
化合物75：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯；HRMS：C27H33N3O4+H+的计算值为464.25438；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为464.2550；HPLC滞留：3.0分钟。
化合物76：2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C26H35N3O2+H+的计算值为422.28020；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为422.2810；HPLC滞留：2.9分钟。
化合物77：2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；HRMS：C31H38F3N3O4+H+的计算值为574.28872；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为574.2887；HPLC滞留：3.5分钟。
化合物78：2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C26H30F3N3O2+H+的计算值为474.23629；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为474.2371；HPLC滞留：3.2分钟。
化合物79：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-(甲基磺酰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C26H33N3O4S+H+的计算值为484.22645；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为484.2270；HPLC滞留：3.0分钟。
化合物80：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-碳酰肼；HRMS：C27H35N5O3+H+的计算值为478.28127；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为478.2814；HPLC滞留：2.9分钟。
化合物81：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-戊酰基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C29H37F2N3O4+H+的计算值为530.28249；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为530.2828；HPLC滞留：3.2分钟。
化合物82：8-(环戊基羰基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C30H37F2N3O4+H+的计算值为542.28249；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为542.2829；HPLC滞留：3.2分钟。
化合物83：8-(环丙基羰基)-2-(4-异丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C31H41N3O3+H+的计算值为504.32207；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为504.3226；HPLC滞留：3.4分钟。
化合物84：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺；HRMS：C27H35N5O2+H+的计算值为462.28635；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为462.2867；HPLC滞留：3.0分钟。
化合物85：2-(4-异丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；HRMS：C32H45N3O4+H+的计算值为536.34828；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为536.3487；HPLC滞留：3.7分钟。
化合物86：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N’，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺；HRMS：C28H37N5O2+H+的计算值为476.30200；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为476.3027；HPLC滞留：3.0分钟。
化合物87：2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；HRMS：C28H37N3O4+H+的计算值为480.28568；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为480.2863；HPLC滞留：3.1分钟。
化合物88：2-(4-叔丁基苯基)-8-(环丙基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C30H39N3O3+H+的计算值为490.30642；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为490.3071；HPLC滞留：3.1分钟。
化合物89：2-{2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基}-N，N-二甲基乙酰胺；HRMS：C30H40N4O3+H+的计算值为505.31732；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为505.3180；HPLC滞留：3.0分钟。
化合物90：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-D-脯氨酰基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C31H40N4O3+H+的计算值为517.31732；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为517.3176；HPLC滞留：3.0分钟。
化合物91：2-(4-环丙基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C30H35N5O3+H+的计算值为514.28127；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为514.2813；HPLC滞留：3.1分钟。
化合物92：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-(甲基磺酰基)-1-(三氟乙酰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C28H32F3N3O5S+H+的计算值为580.20875；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为580.2090；HPLC滞留：3.2分钟。
化合物93：2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C25H31N3O2+H+的计算值为406.24890；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为406.2494；HPLC滞留：2.6分钟。
化合物94：2-(4-叔丁基苯基)-8-(乙基磺酰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；HRMS：C28H39N3O4S+H+的计算值为514.27340；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为514.2740；滞留：3.2。
化合物95：1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
化合物96：2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。这种化合物的替代性名称是2-(4-叔丁基苄基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37(d，2H，J＝8.4)，7.11(m，4H)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，4.55(s，1H)，4.02(m，1H)，3.95(m，2H)，3.81(s，3H)，3.24(m，1H)，3.18(m，2H)，3.10-2.75(m，4H)，1.84(m，1H)，1.66(m，1H)，1.48(m，1H)，1.42(s，9H)，1.32(s，9H)，1.30(m，1H)，1.02(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，132.2，130.5，129.7，128.3，126.0，124.8，120.5，114.3，79.9，71.3，59.7，55.6，42.1，40.0，39.8，34.8，34.2，32.9，31.7，28.8；MS MH+＝536.4；元素分析：理论值为C32H45N3O4+0.5 H2O C 70.66，H 8.51，N 7.71；实验值为C 70.99，H 8.29，N 7.28。
化合物97：2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝8.9Hz)，4.23(s，1H)，3.97(m，1H)，3.90(m，2H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.27(s，3H)，1.63(m，2H)，1.47(s，9H)，1.36(，m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.3，150.0，133.6，130.4，130.1，129.7，125.6，114.1，79.6，76.9，60.2，55.6，40.7，40.2，40.0，38.1，34.8，32.9，32.7，31.7，31.4，28.8，27.5；MS MH+＝550.2；元素分析：理论值为C33H47N3O4 C 72.10，H 8.62，N 7.64；实验值为C 72.02，H 8.56，N 7.29。
化合物98：(S)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，4.60(b，2H)，4.54(s，1H)，3.99(m，1H)，3.89(m，3H)，3.80(s，3H)，3.23(m，1H)，2.76(m，2H)，2.51(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(m，1H)，1.76(m，3H)，1.21(m，1H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.2，114.1，79.8，60.3，55.7，41.5，40.5，40.4，32.9，32.6，30.4，26.3，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝463.3；元素分析：理论值为C27H34N4O3 C 70.10，H 7.41，N 12.11；实验值为C 70.07，H 7.47，N 12.09。
化合物99：(R)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，4.60(b，2H)，4.54(s，1H)，3.99(m，1H)，3.89(m，3H)，3.80(s，3H)，3.23(m，1H)，2.76(m，2H)，2.51(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(m，1H)，1.76(m，3H)，1.21(m，1H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.2，114.1，79.8，60.3，55.7，41.5，40.5，40.4，32.9，32.6，30.4，26.3，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝463.3；元素分析：理论值为C27H34N4O3 C 70.10，H 7.41，N 12.11；实验值为C 70.07，H 7.47，N 12.09。
化合物100：2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
化合物101：2-(4-环丙基苯基)-N-乙氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
化合物72-94的HPLC条件如下：柱：BDS Hypersil C8；流动相A：于95％水/5％ ACN中的10mM NH4OAC(用移液管将6.67mL 7.5M NH4OAC溶液移到4743mL H2O中，接着将250mL ACN加入到溶液中并且混合)；流动相B：于5％水/95％ ACN中的10mMNH4OAC(用移液管将6.67mL 7.5M NH4OAC溶液移到243mL H2O中。接着将4750mLACN加入到溶液中并且混合)；流动速率：0.800mL/min；柱温：40℃；注射体积：5
Figure A200780023066D0112122047QIETU
L；UV：监测器214nm和254nm；梯度表(时间(min)/％B)：0.0/0；2.5/100；4.0/100；4.1/0；5.5/0。
工艺
本发明进一步涉及一种制备本发明的Kv1.5钾通道抑制剂的工艺。
本发明教示的化合物可根据本文所概述的程序，从市售起始物质、文献中已知的化合物或容易制备的中间物，通过利用所属领域的技术人员已知的标准合成方法和程序来制备。制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和程序可容易地从相关科学文献或从所属领域的标准教科书中获得。应了解虽然给出典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可通过所属领域的技术人员用常规优化程序来确定。有机合成领域的技术人员将认识到，出于优化本文所述的化合物的形成的目的，可以改变所呈现的合成步骤的性质和顺序。
本文所述的工艺可根据此项技术中所已知的任何合适方法来监测。举例来说，产物形成可通过诸如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱法的光谱方法，或通过诸如高压液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、凝胶渗透色谱法(GPC)或薄层色谱法(TLC)的色谱法来监测。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要和适当保护基的选择可容易地由所属领域的技术人员来确定。保护基的化学性质可例如在格林(Greene)等人，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版(约翰威立出版社(Wiley & Sons)，1991年)中找到，所述文献的整个揭示内容以引用的方式并入本文中用于所有目的。
本文所述的反应或工艺可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可容易地由有机合成领域的技术人员选择。合适的溶剂通常在进行反应的温度(即，可在溶剂冰点到溶剂沸点的范围内的温度)下实质上不与反应物、中间物和/或产物反应。特定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定，可选择适合于特定反应步骤的溶剂。
本发明的工艺的第一方面涉及一种制备具有下式的5-螺环-4-咪唑烷酮Kv1.5钾通道抑制剂的工艺：
其中R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
L和L1为连接单元，其各自独立地为具有下式的单元：
-[C(R19)2]n-
各R19独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x和y各自独立地为0或1。
这种合成中所形成的5-螺环-4-咪唑烷酮也可用作制备本发明的具有式(I)的Kv1.5钾通道抑制剂的中间物。
本发明的工艺的第一方面包含以下步骤：
a)使具有下式的胺：
R—(L)x—NH2
与具有下式的中间物：
或具有下式的中间物反应：
Figure A200780023066D01142
其中Z1和Z2为氮保护基以致Z1和Z2各自可通过并不影响和/或移除另一保护基的方法移除并且Z1能够与氮形成一个或两个键；从而形成具有下式：
Figure A200780023066D01143
或下式的酰胺：
Figure A200780023066D01144
b)移除所述保护基Z1以形成具有下式的单保护的螺环前体胺：
c)使步骤(b)中所形成的单保护的螺环前体胺与具有下式的醛反应：
R1—(L1)y—CHO
以形成具有下式的受保护的5-螺环-4-咪唑烷酮：
Figure A200780023066D01151
和
d)移除氮保护基Z2以形成具有下式的5-螺环-4-咪唑烷酮Kv1.5钾通道抑制剂：
Figure A200780023066D01152
本发明的工艺中的第一步骤，步骤(a)涉及使胺与具有下式的受保护的中间物反应：
Figure A200780023066D01153
或
Figure A200780023066D01154
Z1和Z2应各自可通过并不影响和/或移除另一保护基的方法移除，即，Z1和Z2应能够连续移除。移除Z1的工艺应不会影响Z2，反之亦然。Z1是可与中间物的伯氨基单元形成一个或两个键的保护基。单键保护基的实例包括苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基(Fmoc)等等。两个键的保护基的实例包括邻苯二甲酰亚氨基。任何合适的单键保护基都可用作Z2，条件是移除Z1的方法也不会移除Z2或反之亦然。保护基的化学性质可例如在格林(Greene)等人，有机合成中的保护基(Protective Groupsin Organic Synthesis)第2版(约翰威立出版社(Wiley & Sons)，1991年)中找到。
步骤(a)可在存在溶剂的情况下进行，所述溶剂的非限制性实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、1，1-二氯乙烷(CHCl2CH3)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯(EtOAc)等等。
催化剂可用于活化中间物羧酸朝向与胺的反应。合适的催化剂的非限制性实例包括六氟磷酸苯并三唑-2-基-(氧基-三-吡咯烷基)-磷(PyBOP)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)、二环己基碳化二亚胺(DCC)等等。
除任选催化剂外，还可利用有机碱或无机碱来帮助确保胺的反应性。有机碱的非限制性实例包括：三乙胺(TEA)、二异丙胺(DIPA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、吡啶和s-二甲基吡啶。反应的时间和温度可由调配物设计师调整以达到最佳产率。这些调整在熟练技术人员所熟悉的一般条件的范围内。
本发明的工艺的第二步骤涉及保护基Z1的选择性移除。这是以保持Z2保护基完好的方法来完成。这种Z1的差别移除可通过在先前步骤中选择适当保护基或购买用于本发明工艺的市售化合物来完成。这个步骤可在不改变或更改分子的核心结构并且保持保护基Z2完好的任何条件下进行。在这个步骤中移除的基团的非限制性实例是氨基甲酸9-芴基甲酯“Fmoc”，其可通过在DMF、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二噁烷或其它高沸点溶剂中在存在催化量的有机碱或无机碱的情况下加热步骤(a)中所形成的中间物来移除，所述碱的非限制性实例包括哌啶、吗啉、乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠等等。因此，可在存在碱的情况下移除的诸如“Fmoc”的保护基与可通过酸裂解(例如，叔丁氧羰基(Boc))或氢解(例如，苄氧羰基(Cbz))移除的Z2保护基相容。
本发明的工艺的第三步骤涉及具有下式的醛：
R1—(L1)y—CHO
与步骤(b)中所形成的化合物的反应，其中已移除Z1保护基以形成具有下式的受保护的5-螺环-4-咪唑烷酮：
Figure A200780023066D01161
在一实施例中，使用微波辐射加热步骤(c)中的反应。如果反应在存在溶剂的情况下进行，那么反应将包含足以确保反应物完全溶解的溶剂。适用的溶剂的非限制性实例包括：C1-C6直链、支链或环状醇，尤其是甲醇、乙醇、异丙醇等等；酯，尤其是乙酸甲酯、乙酸乙酯等等；卤化C1-C2烷烃，尤其是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷等等；醚，尤其是四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚等等。
除溶剂的任选存在外，有机碱或无机碱也可用于促进反应速率。无机碱的非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、K2CO3等等。
当涉及本发明的最终化合物时，在Z2用作保护基以及合适的R3单元的情况下，步骤(c)的产物将产生本发明的Kv1.5钾通道抑制剂。举例来说，如果Z2是-SO2CH3单元，那么这个单元将用于保护环氮以免反应的目的并且这个单元是如本文以上所述和本文以下所主张的R3。
本发明的工艺的第四步骤涉及Z2保护基的移除。这个步骤产生R3为氢的化合物。R3为氢的化合物既是Kv1.5钾通道抑制剂，也是用于R3包含上文所定义的部分的类似物的中间物。引入R3基团的条件视所引入的部分的结构和引入所述部分的试剂的反应性而定。
在一实施例中，在步骤(d)之后是步骤(e)：
e)使步骤(d)中所形成的具有下式的所述抑制剂：
Figure A200780023066D01171
与选自例如下列各物的试剂反应：
i)R16SO2Cl；
ii)R4C(O)Cl；
iii)BrCH2CONH2；
iv)(R5)NCO；
v)(R5R6)NC(O)Cl；和
v)(CH3)3SiNCO；
以形成如本文以上所述的具有下式的Kv1.5钾通道抑制剂：
Figure A200780023066D01181
在一些实施例中，在移除Z2保护基(以上步骤(d))之前烷基化1位环氮(R2单元)。这个实施例包括：
d)(ii)使步骤(c)中所形成的具有下式的受保护的5-螺环-4-咪唑烷酮：
Figure A200780023066D01182
与烷基化剂反应以形成具有下式的N-烷基-5-螺环-4-咪唑烷酮：
和
e)(ii)从步骤(d)(ii)中所形成的N-烷基-5-螺环-4-咪唑烷酮上移除氮保护基Z2以形成具有下式的5-螺环-4-咪唑烷酮Kv1.5钾通道抑制剂：
Figure A200780023066D01184
当R2为C1-C6直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)时，步骤(d)(ii)利用烷基化剂引入R2。任何烷基化剂都适用，例如碘化甲烷、碘化乙烷等等。反应可在存在溶剂的情况下进行，在一迭代法中所述溶剂是极性质子惰性溶剂，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)等等。非亲核性有机碱或无机碱可用于活化步骤(d)中所形成的化合物朝向烷基化剂的离去基的置换。在一实施例中，使用CsCO3。反应可在技术人员发现适于并且适合于手边试剂的相对反应性的任何温度下进行。在一实施例中，反应是在微波反应器中进行，然而，调配物设计师可改变必需的时间和温度而无需不当实验。
本发明的工艺的第五步骤涉及Z2保护基的移除。这个步骤产生R3为氢的化合物。R3为氢的化合物既是Kv1.5钾通道抑制剂，也是用于R3包含上文所定义的部分的类似物的中间物。引入R3基团的条件视所引入的部分的结构和引入所述部分的试剂的反应性而定。
在一实施例中，在步骤(e)(ii)之后是步骤(f)(ii)：
f)(ii)使步骤(e)(ii)中所形成的具有下式的所述抑制剂：
Figure A200780023066D01191
与选自例如下列各物的试剂反应：
i)R16SO2Cl；
ii)R4C(O)Cl；
iii)BrCH2CONH2；
iv)(R5)NCO；
v)(R5R6)NC(O)Cl；和
v)(CH3)3SiNCO；
以形成如本文以上所述的具有下式的Kv1.5钾通道抑制剂：
Figure A200780023066D01192
对映异构体分离
本发明提供本文所提供的化合物的对映异构性纯的R和S对映异构体。拆分对映异构体的方法为此项技术所已知。举例来说，超临界流体色谱(SFC)方法可用于拆分对映异构体。举例来说，使用SFC方法，将化合物7拆分为(S)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺和(R)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺。在Kromasil CN 20×250mm柱上，使用20％ MeOH(0.2％二甲基乙胺)80％ CO2(317mg，8ml，注射8次)对317mg化合物7(纯度约52％)进行色谱分离以提供纯化合物。紧接着在Chiralcel OJ-H 20×250mm柱上，使用35％ MeOH 65％ CO2对物质进行手性拆分以提供两种对映异构体(S)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺(100mg，滞留时间2.95分钟)和(R)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺(96mg，滞留时间5.88分钟)。
已发现本文所列和所述的化合物在许多情况下在本文所述或所引用的分析中在低于1微摩尔浓度(μM)的浓度下展现活性(IC50)。
本发明的化合物可有效作为Kv1.5钾通道抑制剂。因此，本发明的化合物可用于预防或治疗可受Kv1.5钾通道的抑制影响的病状。
本发明的化合物可用于治疗或预防心律失常，包括心房颤动和扑动。在优选实施例中，本发明的化合物能够抑制Kv1.5钾通道，同时对心脏中的其它离子通道(包括例如心室中的离子通道)具有极小抑制性影响或无抑制性影响。因此，在尤其优选的实施例中，本发明的化合物将预防或治疗心律失常，同时避免一些通常与心脏中的离子通道的抑制相关的常见并发症，包括例如QT时间间隔的延长和危急生命的室性心律失常的倾向增加。
本发明的化合物可用于治疗或预防房性心律失常(包括心房颤动和心房扑动)以及与房性心律失常相关的病状(包括例如血栓栓塞、中风和心脏衰竭)。
本发明的化合物可用于在患有持久性或慢性房性心律失常的患者体内产生无心律失常的长期以及短期保养期。
本发明的化合物也可用于预防性治疗术后房性心律失常。
因此，本发明的方法包括抑制Kv1.5钾通道的方法；抑制Kv1.5钾通道同时对心脏中的其它离子通道(包括例如心室中的离子通道)具有极小抑制性影响或无抑制性影响的方法；治疗或预防包括心房颤动和扑动的心律失常的方法；治疗或预防与房性心律失常相关的病状的方法，所述病状包括例如血栓栓塞、中风和心脏衰竭；在患有持久性或慢性房性心律失常的患者体内产生无心律失常的长期以及短期保养期的方法；和预防性治疗术后房性心律失常的方法。所述方法可包含向个体投与有效量的本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及本发明的5-螺环-4-咪唑烷酮用于制造供治疗或预防房性心律失常和相关病症的药物的用途。
本发明进一步涉及本发明化合物的某些形式，其在正常人类或高等哺乳动物生理条件下释放本文所述的化合物。这一方面包括本文所述的类似物的医药学上可接受的盐。出于与递送模式、赋形剂等等的相容性的目的，调配物设计师可相对于一种形式选择本发明类似物的另一种盐形式，因为所述化合物自身是减轻本文所述的疾病过程的活性物质。
调配物
本发明还涉及包含本发明的Kv1.5钾通道抑制剂的组合物或调配物。一般来说，本发明的组合物包含有效量的一种或一种以上本发明的5-螺环-4-咪唑烷酮和其盐，其可有效提供心房选择性抗心律失常；和一种或一种以上赋形剂。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载剂”在整个本发明的描述中可互换使用并且所述术语在本文中定义为“用于实施调配安全和有效的医药组合物的成分”。
调配物设计师应理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和功能性药物，不仅用作用于递送的总媒剂的部分，而且还用作实现被活性成分的接受体有效吸收的方法。赋形剂可简单直接地担任惰性填充剂，或如本文所使用的赋形剂可以是pH值稳定系统或涂层的部分以确保成分安全地递送到胃。调配物设计师也可利用本发明的化合物具有改良的细胞效能、药物动力学性质以及改良的口服生物利用度的事实。
本发明教示还提供医药组合物，其包括至少一种本文所述的化合物和一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。所述载剂的实例为所属领域的技术人员众所周知并且可根据可接受的医药程序来制备，例如雷明顿药学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第17版，阿尔福诺索·瑞·格纳罗(Alfonoso R.Gennaro)编辑，马克出版社(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1985)中所述的程序，所述文献的整个揭示内容以引用的方式并入本文中用于所有目的。如本文所使用，“医药学上可接受”指的是从毒理学观点可接受用于医药应用并且不会与活性成分不利地相互作用的物质。因此，医药学上可接受的载剂是与调配物中的其它成分相容并且生物学可接受的载剂。补充活性成分也可并入医药组合物中。
本发明教示的化合物可经口或不经肠投与，其是单独投与或与常规医药载剂组合投与。适用的固体载剂可包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或囊封材料的物质。所述化合物可以常规方式，例如以类似于用于已知抗心律失常药的方式调配。含有本文所揭示的化合物的口服调配物可包含任何通常使用的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、锭剂、口含剂和口服液体、悬浮液或溶液。在粉末情况下，载剂可以是细粉状固体，其是与细粉状化合物的混杂物。在片剂情况下，本文所揭示的化合物可与具有必需压缩特性的载剂以合适的比例混合并且以所需形状和尺寸压紧。所述粉末和片剂可含有高达99％的化合物。
胶囊可含有一种或一种以上本文所揭示的化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂诸如为医药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人造甜味剂、粉末状纤维素(例如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等等。
适用的片剂调配物可通过常规压缩、湿式粒化或干式粒化方法来制造并且利用医药学上可接受的稀释剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆(poloxamer)188、氯化苯甲烃铵(benzalkoniumchloride)、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服调配物可利用标准延迟或延时释放调配物以改变化合物的吸收。口服调配物也可由投与按需要含有适当增溶剂或乳化剂的水或果汁中的本文所揭示的化合物组成。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和用于吸入式递送。本发明教示的化合物可以溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如水、有机溶剂或两者的混合物)或医药学上可接受的油类或脂肪中。液体载剂可含有其它合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透压调节剂。用于口服和不经肠投药的液体载剂的实例包括(但不限于)水(尤其含有如本文所述的添加剂，例如纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇类)和其衍生物和油类(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药来说，载剂可以是油酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载剂用于供不经肠投药的无菌液体形式组合物。用于加压组合物的液体载剂可以是卤代烃或其它医药学上可接受的推进剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射来利用。无菌溶液也可经静脉内投与。用于口服投药的组合物可呈液体或固体形式。
医药组合物优选呈单位剂型，例如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、乳液、颗粒或栓剂。在所述形式情况下，医药组合物可再分为含有适量化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装组合物，例如包装粉末、小瓶、安瓿、预装填注射器或含有液体的药囊。或者，单位剂型可以是胶囊或片剂自身，或其可以是呈包装形式的适当数目的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg化合物到约500mg/kg化合物，并且可以单剂量或两个或两个以上剂量给与。所述剂量可以适用于将化合物引导到接受体血流中的任何方式来投与，包括经口、经由植入物、不经肠(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和透皮。
当投药用于治疗或抑制特定疾病状况或病症时，应理解有效剂量可视所利用的特定化合物、投药模式和所治疗病状的严重程度以及与所治疗个体有关的各种物理因素而变化。在治疗性应用中，可对已罹患疾病的患者提供本发明教示的化合物，其量足以治愈或至少部分改善疾病和其并发症的症状。欲用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医生从主观上确定。所涉及的变数包括特定病状和其状况以及患者的体型、年龄和反应类型。
在一些情况下，可能需要使用诸如(但不限于)以下各物的装置直接将化合物投与患者的气管：定剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动雾化喷雾分配器、气溶胶分配器和气溶胶喷雾器。对于通过鼻内或支气管内吸入投药来说，本发明教示的化合物可调配成液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。液体组合物作为说明可包括溶解、部分溶解或悬浮于一种或一种以上医药学上可接受的溶剂中的本发明教示的一种或一种以上化合物并且可通过例如泵或挤压致动雾化喷雾分配器来投与。溶剂可以是例如等渗生理食盐水或抑菌水。固体组合物作为说明可以是包括本发明教示的一种或一种以上化合物与乳糖或可为支气管内使用所接受的其它惰性粉末的混合物的粉末制剂，并且可例如通过气溶胶分配器或破坏或刺穿包住固体组合物的胶囊并且递送固体组合物以供吸入的装置来投与。气溶胶组合物作为说明可包括本发明教示的一种或一种以上化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可通过例如计量装置来投与。推进剂可以是氯氟碳(CFC)、氢氟烷(HFA)或生理学上和环境上可接受的其它推进剂。
本文所述的化合物可不经肠或经腹膜内投与。这些化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可在与诸如羟基丙基纤维素的表面活性剂适当混合的水中制备。分散液也可在丙三醇、液体聚乙二醇和其于油类中的混合物中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂通常含有用于抑制微生物生长的防腐剂。
适合于注射的医药形式可包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在一些实施例中，所述形式可以无菌并且其粘度允许其流过注射器。所述形式优选地在制造和储存条件下是稳定的并且可经防腐以免受微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)的溶剂或分散介质、其合适的混合物和植物油。
本文所述的化合物可透皮投与，即穿过身体表面和身体通路的内衬(包括上皮和粘膜组织)来投与。所述投药可使用本发明教示的化合物(包括其医药学上可接受的盐、水合物或酯)以洗剂、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。
透皮投药可通过使用含有化合物(诸如本文所揭示的化合物)和对于此化合物呈惰性、对于皮肤无毒并且可允许递送化合物经由皮肤全身性吸收到血流中的载剂的透皮贴片来完成。载剂可采用许多形式，诸如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和封堵装置。乳膏和软膏可以是水包油或油包水型粘性液体或半固态乳液。由分散于含有化合物的石油或亲水性石油中的吸收性粉末组成的糊剂也可以是合适的。可使用各种封堵装置将化合物释放到血流中，诸如覆盖含有化合物且含有或不含载剂的储集器或含有化合物的基质的半透膜。其它封堵装置可自文献中获知。
本文所述的化合物可以常规栓剂的形式经直肠或经阴道投与。栓剂调配物可由传统物质(包括可可脂)制造，其中可添加或不添加用于改变栓剂熔点的蜡和甘油。也可使用诸如各种分子量的聚乙二醇等水溶性栓剂基质。
脂质调配物或纳米胶囊可用于在体外或体内将本发明教示的化合物引入宿主细胞中。脂质调配物和纳米胶囊可通过此项技术中已知的方法来制备。
为增加本发明教示的化合物的有效性，可能需要组合化合物与可有效治疗目标疾病的其它药剂。举例来说，可有效治疗目标疾病的其它活性化合物(即，其它活性成分或药剂)可与本发明教示的化合物一起投与。所述其它药剂可与本文所揭示的化合物同时或不同时投与。
本发明教示的化合物可适用于治疗或抑制哺乳动物(例如人类个体)的病理学病状或病症。因此，本发明教示通过对哺乳动物提供本发明教示的化合物(包括其医药学上可接受的盐)或包括本发明教示的一种或一种以上化合物与医药学上可接受的载剂的组合或联合的医药组合物来提供治疗或抑制病理学病状或病症的方法。本发明教示的化合物可单独投与或与用于治疗或抑制病理学病状或病症的其它治疗有效化合物或疗法组合投与。
本发明的组合物的非限制性实例包括约0.001mg到约1000mg的本发明的一种或一种以上5-螺环-4-咪唑烷酮和一种或一种以上赋形剂；约0.01mg到约100mg的本发明的一种或一种以上5-螺环-4-咪唑烷酮和一种或一种以上赋形剂；和约0.1mg到约10mg的本发明的一种或一种以上5-螺环-4-咪唑烷酮和一种或一种以上赋形剂。
程序
下列程序可用于评估和选择作为Kv1.5钾通道抑制剂的化合物。
FLIPR L型钙通道分析1，2
使用胰蛋白酶从培养烧瓶移出表达内源性L型钙通道的HL-1细胞，将其接种于涂有纤维结合蛋白/明胶的透明底、黑色壁的96孔微量培养板的含有10％胎牛血清、4mML-谷氨酰胺和10μM去甲肾上腺素的克莱康姆培养基(Claycomb media)(JRH生物科学公司(JRH Biosciences)#51800)中，并且生长到融合达整夜。第二天，从融合细胞单层抽吸出生长培养基并且用每孔100μl台氏液(Tyrode′s solution)(以mM表示：130NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1.0 MgCl2、20 HEPES、10葡萄糖，pH 7.35)和每孔50μL FLIPR钙分析试剂盒组分A(#R-8033，美国分子仪器公司(Molecular Devices Corporation))替换并且在5％ CO2 37℃恒温箱中培育60分钟。将每孔50μL测试化合物加入到培养板中并且在5％ CO2 37℃恒温箱中再培育15分钟。所有最终溶液都含有阴离子交换抑制剂丙磺舒(probenecid)(2.5mM)。接着将96孔板放在FLIPR 1(荧光成像培养板读取器(Fluorometric Imaging Plate Reader)，美国分子仪器公司(Molecular Devices Corporation))的中心位置。同时在488nm下用氩离子激光器照明各孔中的细胞单层，并且使用510-570nm带通滤波器和冷冻CCD相机监测荧光发射。为使质膜去极化并且活化L型钙通道，使用FLIPR自动96孔移液器将每孔50μl 20mM KCl(最终浓度)同时分配到所有96个孔中。在加入KCl后捕捉荧光测量达5分钟。对各浓度的测试化合物计算以对照组％表示的钙流入量并且使用GraphPad Prism 4.0产生浓度-反应曲线和IC50值。
Kv1.5膜片钳EP
通过膜片钳电生理学的全细胞模式记录Kv1.5电流。1Kv1.5在HEK或LTK细胞中稳定地过度表达。由硼硅酸盐玻璃(TW150)拉制微电极并且热抛光(尖端电阻，1.5兆欧到3兆欧)。外部溶液是标准台氏液。内部(微电极)溶液含有：110mM KCl、5mMK2ATP、5mM K4BAPTA、1mM MgCl2和10mM HEPES，用KOH调整到pH 7.2。使用Axon软件(pClamp 8.1)和硬件(Axopatch 1D，200B)将指令电位从-70mV的保持电位施加到+60mV达1秒。将化合物制备为10-20mM DMSO储液并且稀释到适当测试浓度。达到稳定电流后，将化合物灌注到细胞上并且每5秒脉冲细胞直到在特定化合物浓度下再无明显电流变化。在1秒脉冲结束时测量抑制并且相对于对照组予以表示。通过在1μM下进行的单点测定来估算初始Kv1.5抑制。利用至少四种浓度和n＝3对适当化合物产生浓度反应曲线。使用Graphpad软件(第4版)进行曲线拟合和IC50估算。
HERG膜片钳EP
通过如由哈米尔(Hamill)等人所述的膜片钳电生理学的全细胞模式来记录HERG电流。3HERG在HEK细胞中稳定地过度表达。由硼硅酸盐玻璃(TW150)拉制微电极并且热抛光(尖端电阻，1.5兆欧到3兆欧)。外部溶液是标准台氏液。内部(微电极)溶液含有：110mM KCl、5mM K2ATP、5mM K4BAPTA、1mM MgCl2和10mM HEPES，用KOH调整到pH 7.2。使用Axon软件(pClamp 8.1)和硬件(Axopatch 1D，200B)将指令电位从-80mV的保持电位施加到+20mV达2秒。通过回到-40mv达2秒来产生尾电流。将化合物制备为10-20mM DMSO储液并且稀释到适当测试浓度。达到稳定电流后，将化合物灌注到细胞上并且每20秒脉冲细胞直到在特定化合物浓度下再无明显电流变化。在尾电流的峰值下测量HERG的抑制并且相对于对照组予以表示。通过在10μM下进行的单点测定来估算初始HERG活性。利用至少四种浓度和n＝3对适当化合物产生浓度反应曲线。使用Graphpad软件(第4版)进行曲线拟合和IC50估算。(克莱康姆(Claycomb)等人，美国科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)1998年3月17日；95(6)：2979-84；马夏(Xia M)等人，分子和细胞心脏学杂志(J.Mol.Cell Cardiol.)，204 1月；3(1)：111-9；哈米尔(Hamill)等人，欧洲生理学杂志(Pflugers Archiv.)391：85，1981)。
本发明的代表性化合物的结果列于以下表XIV中。
表XIV
 
化合物编号   1在1.0μM下的Kv1.5抑制％             2L型Ca2+IC50μM  3在10μM下的HERG抑制％           1Kv1.5 IC50nM         3HERG IC50μM      
1 2
 
2 6
3 6
4 94 8 64 151 9.5
5 84 36 8 514 31
6 68 13 85
7 87 9 12 579 23.5
8 91 11 25 350
9 96 6.2 60
10 87 12 5
11 29 33
12 70 8 40 611
13 46 57
14 59 15 75
15 84 2.5
16 92 13 48 319
17 31
18 10
19 97 5.3
20 93 8 86 186 4
21 97 11 54
22 51 18 58
23 96 6.6 77 181 6.2
24 82 13 27
25 82 17 23
26 65 24 5
27 87 20 35
28 88 8.4
29 83 8 31
30 93 21 91 166 6
31 75 26 25
32 90 13 57
33 80 25 54
34 80 18 50
35 96 30 65
36 92 7.4
37 83 14 12
38 28
39 86 4.4
40 22
41 17
42 94 23 81
43 23
44 73 15 61
45 77 6.2 87 287 3.3
46 68 17 32
47 75 20
49 86 14 67 321 7.7
50 72 16 37
51 73 10
 
52 89 12 79
53 93 4.5 77
54 88 18 53 266 4.9
55 64 8 71
56 12
57 25
58 92 12 68 250 4.4
59 11
60 32
62 93 7.8 62 257 4.6
63 73 3 40
64 36
65 80 3.6
67 91 10 80
68 28
69 5
70 42
72 16
73 11
73 11
74 5
75 94 19 2
76 5
77 7
78 16
79 8
80 74 19 24
81 80 9 95
82 88 7 90
83 93 6.8 84
84 7
85 85 6.7 3
86 4
87 5
88 13
89 94 12 43 273 12
90 8
91 87 13 72
92 81 14 73
93 21
94 12
96 96 12 12 393
97 16
98 90 13 13 320 13
99 80 24 24 397 16
1如本文所述的Kv1.5膜片钳EP
2如本文所述的FLIPR L型钙通道分析
3如本文所述的HERG膜片钳EP
以下是可用于测定本发明的化合物用作Kv1.5钾通道抑制剂的适合性的其它方法。
体内测试
媒剂：先在二甲基乙酰胺(DMAC)中溶解化合物到20-50mg/ml的最终浓度，然后以DMAC/PEG200(1:4)的比率加入其余部分丙二醇200(PEG200)。
豚鼠(Guinea Pig)：(400-600g)用1.5-2％的异氟烷(isoflurane)诱导动物并且在麻醉的外科平面保持。在颈部作切口并且分离颈动脉和颈静脉。将尖端是传感器的导管引入主动脉和左心室中。将用于化合物输注的管线放在颈静脉中。准备工作稳定30分钟后，经15分钟输注第一剂量，随后恢复10分钟，接着对第二和第三剂量重复所述模式。连续监测动物的心率、血压、ECG、左心室压力、LV压力最大值和最小值的一阶导数、体温和呼出的Pco2。
小型猪(miniswine)：通过肌肉内注射氯胺酮(ketamine)/甲苯噻嗪(xylazine)来诱导动物，如果需要将管线引入颈部的腔静脉中，那么随后即刻注射1-1.5％异氟烷。插管后，在研究期间用单独静脉内戊巴比妥(pentobarbital)维持麻醉，其中每30分钟进行推注。经由颈静脉引入两个尖端是电极的导管，一个进入右心房并且另一个进入右心室。分离颈动脉并且将尖端是传感器的导管引入左心室中。使用腹股沟处的切口接近股动脉和股静脉。对动脉进行插管以监测下主动脉的动脉压并且用尖端是电极的导管插入静脉中，推进到右心房中。在第四肋间隙上方作切口并且分离肋骨以接近心脏。打开心包并且将左心房松弛地钳到胸壁。将一个感应电极和两个起搏电极放在心房上。连续监测动脉压、ECG、LV压力、心房电图和呼出的Pco2。
当手术准备稳定时，在每分钟150、200、240和300跳的起搏心率下从右心房和左心房以及右心室测定基线有效不应期(effective refractory period，ERP)。接着经15分钟输注化合物并且在输注第12分钟时开始重复ERP测定。使动物稳定，然后在第一剂量后约15分钟时，经15分钟给与第二剂量，随后为ERP。可给与第三剂量。最终剂量后，每15分钟测定ERP直到所述值返回基线。在基线时、在各剂量结束时并且在最终剂量后15分钟时收集血液样品。
虽然已说明和描述本发明的特定实施例，但对于所属领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出各种其它改变和修改。因此，希望在附加权利要求书中涵盖所有在本发明的范围内的所述改变和修改。

Claims (73)

1.一种化合物，其具有式(I)：
Figure A200780023066C00021
其中R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
R3选自：
i)氢；
ii)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自：
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；且
R12为
a)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；
L、L1和L2为连接单元，其各自独立地为具有下式的单元：
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1；
或其医药学上可接受的盐形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为对位经取代的苯基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R为对位经取代的苯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为视情况经1到5个独立地选自下列各基的取代基取代的苯基：卤素、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链卤代烷基、视情况经取代的C3-C8环烷基、-OR20、-CN、-N(R20)2、-CO2R20、-C(O)N(R20)2、-NR20C(O)R20、-NO2或-SO2R20；各R20独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链卤代烷基、视情况经取代的C3-C8环烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂环或视情况经取代的杂芳基；或两个R20单元可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述视情况经取代的烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基视情况经1到5个独立地选自下列各基的取代基取代：-OR22；-C(O)R22；-C(O)OR22；-C(O)N(R22)2；-N(R22)2；-NR22COR22；卤素；C1-C6直链或支链卤代烷基；-SO2R22；-SO2N(R22)2；C1-C6直链或支链烷基；C3-C6环烷基；氰基；或硝基，其中两个R22单元可共同形成包含3-7个环原子的环或各R22独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基或3，4，5-三氯苯基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基或3，4，5-三乙基苯基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为2-环丙基苯基、3-环丙基苯基、4-环丙基苯基、2-(环丙基甲基)苯基、3-(环丙基甲基)苯基、4-(环丙基甲基)苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-环丁基苯基、3-环丁基苯基、4-环丁基苯基、2-(环丁基甲基)苯基、3-(环丁基甲基)苯基或4-(环丁基-甲基)苯基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基-苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3，5-二羟基苯基、2，3，4-三羟基苯基、2，3，5-三羟基-苯基、2，3，6-三羟基苯基、2，4，5-三羟基苯基或2，4，6-三羟基-苯基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-双(氟甲氧基)苯基、2，4-双(二氟甲氧基)苯基、2，4-双(三氟甲氧基)苯基、3，5-双(氟甲氧基)苯基、3，5-双(二氟甲氧基)苯基或3，5-双(三氟甲氧基)苯基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、3，5-二氰基苯基、2，3，4-三氰基苯基、2，3，5-三氰基苯基、2，3，6-三氰基苯基、2，4，5-三氰基苯基、3，4，5-三氰基苯基、2，4，6-三氰基苯基、2，6-二甲基-4-氟苯基、2，6-二甲基-3-氟苯基、2，6-二甲基-4-氯苯基、2，6-二-叔丁基-4-羟基苯基、2，6-二氟-4-氯苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2-羟基-5-甲基苯基、2，6-二羟基-4-叔丁基苯基或2，6-二氟-4-氰基苯基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R为2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
13.根据权利要求1或3到12中任一权利要求所述的化合物，其中R1为视情况经1到5个独立地选自下列各基的取代基取代的苯基：卤素、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C8环烷基、-OR21、-CN、-N(R21)2、-CO2R21、-C(O)N(R21)2、-NR21C(O)R21、-NO2和-SO2R21；各R21独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C8环烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂环或视情况经取代的杂芳基；或两个R21单元可共同形成包含3-7个环原子的环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述视情况经取代的烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基视情况经1到5个独立地选自下列各基的取代基取代：-OR22；-C(O)R22；-C(O)OR22；-C(O)N(R22)2；-N(R22)2；-NR22COR22；卤素；C1-C4直链或支链卤代烷基；-SO2R22；-SO2N(R22)2；C1-C6直链或支链烷基；C3-C8环烷基；氰基；或硝基，其中两个R22单元可共同形成包含3-7个环原子的环或各R22独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基或C3-C8环烷基。
15.根据权利要求1或3到12中任一权利要求所述的化合物，其中R1为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基或3，4，5-三氯苯基。
16.根据权利要求1或3到12中任一权利要求所述的化合物，其中R1为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基、3，4，5-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基或4-异丙基苯基。
17.根据权利要求1或3到12中任一权利要求所述的化合物，其中R1为2-环丙基苯基、3-环丙基苯基、4-环丙基-苯基、2-(环丙基甲基)苯基、3-(环丙基甲基)苯基、4-(环丙基-甲基)苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-环丁基苯基、3-环丁基苯基、4-环丁基苯基、2-(环丁基甲基)苯基、3-(环丁基甲基)苯基或4-(环丁基甲基)苯基。
18.根据权利要求1或3到12中任一权利要求所述的化合物，其中R1为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-双(氟甲氧基)苯基、2，4-双(二氟甲氧基)苯基、2，4-双(三氟甲氧基)苯基、3，5-双(氟甲氧基)苯基、3，5-双(二氟甲氧基)苯基或3，5-双(三氟甲氧基)苯基。
19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-C(O)R23，其中R23为C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
20.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物，其中R2为C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
21.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物，其中R2为甲基。
22.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物，其中R2为乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
23.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(O)NR5R6并且R5和R6各自独立地选自
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基；
c)C3-C7环烷基；
d)-OR7，其中R7为氢或C1-C6直链或支链烷基；或
e)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为C1-C6直链或支链烷基；或R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环。
24.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
25.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH[CH(CH3)2]。
26.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(O)NH2或-C(O)NHCH3。
27.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(O)NR6OR7或-C(O)NR6NR8R9，其中R6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；R7为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；并且R8和R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或羟基。
28.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(O)NR5R6，且R5和R6共同形成具有3到7个环原子的视情况经取代的环。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R5和R6共同形成选自氮丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基或哌啶-1-基的环。
30.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(NR11)R12，其中R11为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、羟基或氰基；并且R12为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-OR13或-NR14R15，其中R13为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或苯基；并且R14和R15各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
31.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-SO2R16并且R16为苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
32.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(O)R17，其中R17为C1-C5杂芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R17选自三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
34.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(O)OR18，其中R18为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
35.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2或-C(O)OC(CH3)3。
36.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-C(O)R4，其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
37.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中x为1且L为-CH2CH2-。
38.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中x为1并且L为-CH2CH2CH2-。
39.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中x为1且L为-CH2-。
40.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中x为0。
41.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中y为1并且L1为-CH2-。
42.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中y为0。
43.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中z为1且L2为-CH2-。
44.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中z为0。
45.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的化合物，其中x为1，y为0并且z为0。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中L为-CH2CH2-。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R3为氢、-C(O)R4；-C(O)NR5R6、-C(O)NR5OR7；-C(O)NR5NR8R9、-C(NR11)R12、-SO2R16、-C(O)OR18或-C(O)R17；
R4为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R5为氢、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；
R6为氢、-CH3或-CH2CH3；或
R5和R6共同形成氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-(甲基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基；
R7为氢、-CH3或-CH2CH3；
R8为氢；
R9为氢、-C(O)OCH3或-C(O)OC(CH3)3；
R11为OH或-CN；
R12为-NH2、-CH3或-NR14R15；
R14为氢、CH3或苯基；
R15为氢、CH3或苯基；
R16为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C6H5；
R18为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5或-C(CH3)3；并且
R17为咪唑啉-1-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中R2为C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中R2为甲基。
50.根据权利要求48或49所述的化合物，其中R和R1独立地选自视情况经1到5个独立地选自下列各基的取代基取代的苯基：卤素、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链卤代烷基、视情况经取代的C3-C8环烷基、-OR20、-CN、-N(R20)2、-CO2R20、-C(O)N(R20)2、-NR20C(O)R20、-NO2或-SO2R20；各R20独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链卤代烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；或两个R20单元可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环。
51.根据权利要求48到50中任一权利要求所述的化合物，其中R和R1各自对位经取代。
52.根据权利要求48到51中任一权利要求所述的化合物，其中R和R1独立地选自4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-环丙基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-二氟甲氧基苯基、苯基或4-叔丁基苯基。
53.根据权利要求1到22或37到52中任一权利要求所述的化合物，其中R3为氢、-C(O)CH3、-C(O)环丙基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHOH、-C(O)NHOCH3、-C(O)N(CH3)OCH3、-C(O)NHNH2、-C(O)NHOCH2CH3、-C(O)NCH3OCH3、-C(O)NHNHC(O)OCH3、-C(O)NHNHC(O)OC(CH3)3、-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3、-C(NCN)NHC6H5、-C(O)氮丙啶-1-基、-C(O)吖丁啶-1-基、-C(O)吡咯烷-1-基、-C(O)哌啶-1-基、-C(O)哌嗪-1-基、-C(O)吗啉-4-基、-C(O)咪唑啉-1-基、-C(O)异噁唑啉-5-基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2或SO2C6H5。
54.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(X)：
Figure A200780023066C00111
其中R为视情况经取代的苯基，所述取代选自
i)卤素；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-OR20；
iv)-CN；
v)-N(R20)2；
vi)-CO2R20；
vii)-C(O)N(R20)2；
viii)-NR20C(O)R20；
ix)-NO2；或
x)-SO2R20；
其中各R20独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或两个R20单元可共同形成包含3-7个环原子的环；
R1为视情况经取代的苯基，所述取代选自
i)卤素；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-OR21；
iv)-CN；
v)-N(R21)2；
vi)-CO2R21；
vii)-C(O)N(R21)2；
viii)-NR21C(O)R21；
ix)-NO2；或
x)-SO2R21；
其中各R21独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或两个R21单元可共同形成包含3-7个环原子的环；并且
R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或其医药学上可接受的盐形式。
55.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XI)：
Figure A200780023066C00121
其中R为视情况经取代的苯基，所述取代选自
i)卤素；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-OR20；
iv)-CN；
v)-N(R20)2；
vi)-CO2R20；
vii)-C(O)N(R20)2；
viii)-NR20C(O)R20；
ix)-NO2；或
x)-SO2R20；
其中各R20独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或两个R20单元可共同形成包含3-7个环原子的环；
R1为视情况经取代的苯基，所述取代选自
i)卤素；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-OR21；
iv)-CN；
v)-N(R21)2；
vi)-CO2R21；
vii)-C(O)N(R21)2；
viii)-NR21C(O)R21；
ix)-NO2；或
x)-SO2R21；
其中各R21独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或两个R21单元可共同形成包含3-7个环原子的环；并且
R5和R6各自独立地选自
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基；
c)C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为C1-C6直链或支链烷基；或
f)R5和R6可共同形成具有3到7个环原子的环；或其医药学上可接受的盐形式。
56.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XII)或(XIII)：
Figure A200780023066C00131
或
Figure A200780023066C00132
其中R为视情况经取代的苯基，所述取代选自
i)卤素；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-OR20；
iv)-CN；
v)-N(R20)2；
vi)-CO2R20；
vii)-C(O)N(R20)2；
viii)-NR20C(O)R20；
ix)-NO2；或
x)-SO2R20；
各R20独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链、支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或两个R20单元可共同形成包含3-7个环原子的环；
R1为视情况经取代的苯基，所述取代选自
i)卤素；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-OR21；
iv)-CN；
v)-N(R21)2；
vi)-CO2R21；
vii)-C(O)N(R21)2；
viii)-NR21C(O)R21；
ix)-NO2；或
x)-SO2R21；
其中各R21独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或两个R21单元可共同形成包含3-7个环原子的环；并且
R5和R6各自独立地选自
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基；
c)C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为C1-C6直链或支链烷基；或
f)R5和R6可共同形成具有3到7个环原子的环，或其医药学上可接受的盐形式。
57.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXII)：
Figure A200780023066C00141
其中R11为
a)氢；
b)C1-C6直链或支链烷基；
c)-OH；或
d)-CN；
R12为
a)C1-C6直链或支链烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、C1-C6直链或支链烷基或苯基；或
c)-NR14R15；并且
R14和R15各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基，或其医药学上可接受的盐形式。
58.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XVI)：
Figure A200780023066C00151
其中R为视情况经取代的苯基，所述取代选自
i)卤素；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-OR20；
iv)-CN；
v)-N(R20)2；
vi)-CO2R20；
vii)-C(O)N(R20)2；
viii)-NR20C(O)R20；
ix)-NO2；或
x)-SO2R20；
各R20独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或两个R20单元可共同形成包含3-7个环原子的环；
R1为视情况经取代的苯基，所述取代选自
i)卤素；
ii)C1-C6直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)-OR21；
iv)-CN；
v)-N(R21)2；
vi)-CO2R21；
vii)-C(O)N(R21)2；
viii)-NR21C(O)R21；
ix)-NO2；或
x)-SO2R21；
其中各R21独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；或两个R21单元可共同形成包含3-7个环原子的环；并且
R18为C1-C6直链或支链烷基；或其医药学上可接受的盐形式。
59.根据权利要求1所述的化合物，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基视情况经1到5个独立地选自下列各基的取代基取代：-OR22；-C(O)R22；-C(O)OR22；-C(O)N(R22)2；-N(R22)2；-NR22COR22；卤素；C1-C6直链或支链卤代烷基；-SO2R22；-SO2N(R22)2；视情况经C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基；C3-C6环烷基；氰基；或硝基，其中两个R22单元可共同形成包含3-7个环原子的环或各R22独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链卤代烷基或C3-C6环烷基。
60.根据权利要求1所述的化合物，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基视情况经1到3个独立地选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、卤素或C1-C6卤代烷基的取代基取代。
61.根据权利要求1所述的化合物，其中所述视情况经取代的杂环和视情况经取代的杂芳基独立地选自视情况经取代的吡咯烷基、视情况经取代的氮丙啶基、视情况经取代的吖丁啶基、视情况经取代的哌嗪基、视情况经取代的吗啉基、视情况经取代的哌啶基、视情况经取代的咪唑基、视情况经取代的异噁唑啉基、视情况经取代的呋喃基、视情况经取代的噻吩基、视情况经取代的嘧啶基、视情况经取代的吡啶基、视情况经取代的三嗪基或视情况经取代的噻唑基。
62.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R4的视情况经取代的杂环为吡咯烷基；所述R5和R6的具有3到7个环原子的视情况经取代的环为氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基或哌啶基；并且所述R17的视情况经取代的杂芳基为咪唑基、异噁唑啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、三嗪基或噻唑基。
63.根据权利要求1所述的化合物，其为：
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
8-环丙基羰基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
8-环丙基羰基-2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丙基酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丙基酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二甲基酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二乙基酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸环戊基酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吖丁啶-1-基羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吡咯烷-1-基-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吗啉-4-基-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-({2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基}羰基)肼甲酸叔丁酯；
2-(4-环丙基苯基)-N-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-N-乙氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
N-氰基-3-(4-甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酸苯酯；
(E)-N′-氰基-2-(4-环丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-8-甲烷磺酰基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基苯基)-8-甲烷磺酰基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-三氟甲基苯基)-8-甲烷磺酰基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丙酯；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-二乙基氨基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯；
2-(4-环丙基苯基)-8-(异噁唑-5-基-羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]-癸-4-酮；
8-乙酰基-2-(4-环丙基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-4-酮；
8-环丙烷羰基-2-(4-环丙基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-4-酮；
8-环丙烷羰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸异丙基酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸烷-8-甲酸二甲基酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-8-甲烷磺酰基-1-甲基-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺-[4.5]癸-4-酮；
2-{2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺；
8-环丙基甲基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-{2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺；
2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
(2-{2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
8-乙酰基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
N′-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺；
1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
或其医药学上可接受的盐形式。
64.根据权利要求1所述的化合物，其为：
(E)-N′-氰基-2-(4-环丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-环丙基苯基)-1-甲基-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-碳酰肼；
2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-戊酰基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
8-(环戊基羰基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
8-(环丙基羰基)-2-(4-异丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺；
2-(4-异丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-环丙基苯基)-N，1-二甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N′，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰亚胺酰胺；
2-{2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基}-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-D-脯氨酰基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；或
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-(甲基磺酰基)-1-(三氟乙酰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
N-氰基-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]-癸烷-8-甲酰亚胺酸苯酯；
2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
(R)-2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-N-乙氧基-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
或其医药学上可接受的盐形式。
65  一种医药组合物，其包含一种或一种以上根据权利要求1到64中任一权利要求所述的化合物和一种或一种以上赋形剂。
66.一种治疗或预防心房性心律失常的方法，其包含向个体投与有效量的式(I)化合物：
Figure A200780023066C00221
其中R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
R3选自：
i)氢；
ii)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自：
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12为
a)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；
L、L1和L2为连接单元，其各自独立地为具有下式的单元：
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1；
或其医药学上可接受的盐形式。
67.一种预防或治疗血栓栓塞、中风或心力衰竭的方法，其包含向个体投与有效量的式(I)化合物：
Figure A200780023066C00241
其中R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
R3选自：
i)氢；
ii)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自：
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12为
a)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；
L、L1和L2为连接单元，其各自独立地为具有下式的单元：
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1；
或其医药学上可接受的盐形式。
68.一种式(I)化合物的用途，其用于制造药物：
Figure A200780023066C00261
其中R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
R3选自：
i)氢；
ii)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自：
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12为
a)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；
L、L1和L2为连接单元，其各自独立地为具有下式的单元：
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1；
或其医药学上可接受的盐形式。
69.一种式(I)化合物的用途，其用于制造供治疗或预防心房性心律失常的药物：
Figure A200780023066C00281
其中R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
R3选自：
i)氢；
ii)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自：
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12为
a)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；
L、L1和L2为连接单元，其各自独立地为具有下式的单元：
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1；
或其医药学上可接受的盐形式。
70.一种式(I)化合物的用途，其用于制造供预防或治疗血栓栓塞、中风或心力衰竭的药物：
Figure A200780023066C00301
其中R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或-C(O)R23，其中R23为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
R3选自：
i)氢；
ii)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自：
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12为
a)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；
L、L1和L2为连接单元，其各自独立地为具有下式的单元：
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1；
或其医药学上可接受的盐形式。
71.一种化合物，其具有式(I)：
Figure A200780023066C00321
其中R为视情况经取代的苯基；
R1为视情况经取代的苯基；
R2为氢；
R3选自：
i)氢；
ii)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基、视情况经取代的杂环、视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自独立地选自：
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
c)视情况经取代的C3-C7环烷基；
d)-OR7；
其中R7为氢或视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自独立地为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基；或R8和R9可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；或
f)R5和R6可连同其所结合的原子形成具有3到7个环原子且视情况含有一个或一个以上独立地选自N、O或S的其它杂原子环原子的视情况经取代的环；
v)-C(NR11)R12；
其中R11为
a)氢；
b)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12为
a)视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
b)-OR13；
其中R13为氢、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自独立地为氢、视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C8环烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16为视情况经取代的芳基、视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基或视情况经取代的C3-C6环烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17为视情况经取代的芳基或视情况经取代的杂芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18为视情况经取代的C1-C6直链或支链烷基、视情况经取代的C3-C6环烷基或视情况经取代的芳基；
L、L1和L2为连接单元，其各自独立地为具有下式的单元：
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
n为1到4；并且
x、y和z各自独立地为0或1；
或其医药学上可接受的盐形式。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中R3为氢、-C(O)CH3、-C(O)环丙基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHOH、-C(O)NHOCH3、-C(O)N(CH3)OCH3、-C(O)NHNH2、-C(O)NHOCH2CH3、-C(O)NCH3OCH3、-C(O)NHNHC(O)OCH3、-C(O)NHNHC(O)OC(CH3)3、-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3、-C(NCN)NHC6H5、-C(O)氮丙啶-1-基、-C(O)吖丁啶-1-基、-C(O)吡咯烷-1-基、-C(O)哌啶-1-基、-C(O)哌嗪-1-基、-C(O)吗啉-4-基、-C(O)咪唑啉-1-基、-C(O)异噁唑啉-5-基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2或SO2C6H5。
73.根据权利要求71所述的化合物，其为2-(4-二乙基氨基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基苯基)-8-(乙基磺酰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-(甲基磺酰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-8-(环丙基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；或
2-(4-环丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基苯基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苄基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-8-甲烷磺酰基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
或其医药学上可接受的盐形式。
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