CN114945575A - 作为5-羟色胺受体7调节剂的新型官能化内酯及其使用方法 - Google Patents

作为5-羟色胺受体7调节剂的新型官能化内酯及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了5‑HT7受体的新的选择性调节剂。这些选择性化合物可用于治疗CNS和非CNS适应症。本文所述的化合物与其他受体相比，可以选择性靶向5‑HT7受体，和/或通过选择性靶向在某些组织或器官中表达的5‑HT7受体，从而可在5‑HT7调节剂的特定分配谱中具备有效选择性。

Description

作为5-羟色胺受体7调节剂的新型官能化内酯及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月13日提交的美国临时专利申请号62/934,985的优先权，该临时专利申请全文以引用方式并入本文。
联邦资助研究声明
本发明是在美国国家糖尿病与消化和肾脏疾病研究所授予的授权号2R44DK115254-02A1的政府支持下进行的。政府享有本发明的某些权利。
背景技术
血清素于20世纪40年代后期被发现并且存在于外周和中枢神经系统中[Physiol.Res,60(2011)15-25；Psychopharmacology 213(2011)167-169]。血清素或5-羟色胺(5-HT)是吲哚烷基胺基团的单胺神经递质，其作用于神经细胞的突触。已发现七个不同的血清素受体家族，并且基于序列相似性、信号转导偶联和药理学特征克隆了至少20个亚群。七个5-HT受体家族命名为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，这些受体中的每一个继而具有亚族或亚群。已对所有七个家族的信号转导机制进行了研究，并且已知5-HT1和5-HT5受体的激活导致细胞内cAMP减少，而5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT6和5-HT7的激活导致细胞内IP3和DAG增加。脑中的5-HT途径是CNS疾病领域中药物开发的重要靶标。神经递质与其G蛋白偶联受体结合，参与多种作用，包括认知、情绪、焦虑、注意力、食欲、心血管功能、血管收缩、睡眠(ACS Medicinal Chemistry Letters,2011,2,929-932；Physiological Research,2011,60,15-25)、炎性肠病(IBD)和肠炎(WO 2012058769，Khan,W.I.等人，Journal of Immunology,2013,190,4795-4804)、癫痫、癫痫疾病(EpilepsyResearch(2007)75,39)、药物成瘾和酒精成瘾(Hauser,S.R.等人，Frontiers inNeuroscience,2015,8,1-9)等。
本文描述了5-HT7受体的新的选择性调节剂。这些选择性化合物可用于治疗CNS和非CNS适应症。本文所述的化合物与其他受体相比，可以选择性靶向5-HT7受体，和/或通过选择性靶向在某些组织或器官中表达的5-HT7受体，从而可在5-HT7调节剂的特定分配谱中具备有效选择性。
发明内容
在一个方面，本发明的特征在于具有根据式(I＊)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310000021
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
R1N选自由以下组成的组：咪唑、噁唑、异噁唑
Figure BDA0003741620310000022
Figure BDA0003741620310000023
其中
每个R4a和R4b为氢或C1–C7烷基；或R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000031
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
每个RAA独立地为C1–C7直链烷基；
每个R2a独立地为卤素、未取代的C1-C7烷基、C1-C7全卤代烷基、未取代的C1-C7烷氧基、C1-C7全卤代烷氧基或CN；
a为0、1或2；
aa为0、1或2；
y1为0、1或2；并且
其中当R5为未取代的C1–C7烷基或未取代的C3–C7环烷基时，则a为1或2。
在另一个方面，本发明的特征在于具有根据式(I＊-N)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310000041
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
R1N-N选自由以下组成的组：C6-C10杂芳基、五至十元杂芳基、
Figure BDA0003741620310000042
其中
每个R4a和R4b为氢或C1–C7烷基；或R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000043
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
每个RAA独立地为C1–C7直链烷基；
每个R2a独立地为卤素、未取代的C1-C7烷基、C1-C7全卤代烷基、未取代的C1-C7烷氧基、C1-C7全卤代烷氧基或CN；
a为0、1或2；
aa为0、1或2；
y1为0、1或2；并且
其中当R5为未取代的C1–C7烷基或未取代的C3–C7环烷基时，则a为1或2。
在实施方案中，式(I*)或(I*-N)的化合物具有根据式-(I*-1)的结构，
Figure BDA0003741620310000051
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。
在实施方案中，式(I*)或(I*-N)的化合物具有根据式-(I*-2)的结构，
Figure BDA0003741620310000061
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。
在实施方案中，式(I＊-N)的化合物具有根据式-(I＊-3)的结构，
Figure BDA0003741620310000062
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。
在实施方案中，R1N为：
Figure BDA0003741620310000063
其中每个R8a和R8b选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
Figure BDA0003741620310000064
在实施方案中，R1N为：
Figure BDA0003741620310000071
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure BDA0003741620310000072
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
或者
Figure BDA0003741620310000073
在实施方案中，R1N为：
Figure BDA0003741620310000074
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000075
其中R8d独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8e为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000076
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1-C7烷基；并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000077
Figure BDA0003741620310000078
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000081
其中每个R8a、R8b、和R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000082
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure BDA0003741620310000083
Figure BDA0003741620310000084
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000091
Figure BDA0003741620310000092
其中R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h独立地为未取代的C1-C7烷基；
或者
Figure BDA0003741620310000093
在实施方案中，R1N为：
Figure BDA0003741620310000094
在实施方案中，R1N为：
Figure BDA0003741620310000095
在另一个方面，本发明的特征在于具有根据式(I＊＊)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310000101
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
每个Raa和Rbb选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3-C7支链烷基；
每个RAA独立地为C1–C7直链烷基；
每个R2a独立地为卤素、未取代的C1-C7烷基、C1-C7全卤代烷基、未取代的C1-C7烷氧基、C1-C7全卤代烷氧基或CN；
aa为0、1或2；并且
a’为1或2。
在实施方案中，Raa和Rbb各自为乙基。
在实施方案中，a为0或1。
在实施方案中，a为1或2，并且每个RAA为甲基。
在实施方案中，a’为1或2，并且每个RAA为甲基。
在实施方案中，aa为0或1。
在实施方案中，每个R2a独立地为卤素。
在实施方案中，每个R2a独立地为–F或–Cl。
在实施方案中，2-二氢呋喃酮的C5碳具有(R)-构型。
在实施方案中，2-二氢呋喃酮的C5碳具有(R)-构型。
在另一个方面，本发明的特征在于具有根据式(I)的结构的化合物
Figure BDA0003741620310000111
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
每个Ra和Rb选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3-C7支链烷基；或Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成碳环，其具有5至7个环原子，任选地包含双键；或Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成具有6-8个环原子的环，所述环包含选自O、S、SO、SO2和NR1的部分；
A是N-连接的五至十二元含氮杂环基，其中所述含氮杂环基是双环或多环的，并且任选包含选自O、N和S的其它杂原子，并且其中非芳族含氮杂环基还包含基团R2；
R1为H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基、苄基、五元至六元杂芳基环、极性酰基或极性磺酰基；
R2选自由以下组成的组：6元至10元芳基、5至10元含氮杂芳基以及
Figure BDA0003741620310000112
R3为6元至10元芳基或5至10元含氮杂芳基；
m为1、2或3；并且
n为1、2、3或4；并且
其中当A为1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基或2,6-二氮杂螺[3.3]庚-1-基时，则Ra和Rb不能都是甲基、都是乙基或都是苯基，而且Ra和Rb也不能结合形成未取代的C3-C6环烷基。
在式(I)的实施方案中，Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成具有6至8个环原子的环，其中环原子中的一个环原子选自由下列组成的组的部分：O、S、SO、SO2和NR1。
在实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0003741620310000121
在式(I)的实施方案中，Ra和Rb均为甲基或乙基，或者Ra和Rb结合形成未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0003741620310000122
在实施方案中，式(I)的化合物符合以下结构之一：
Figure BDA0003741620310000123
Figure BDA0003741620310000131
在式(I)的实施方案中，Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成具有6至8个环原子的环。
在实施方案中，式(I)的化合物具有根据式-(I-F)的结构，
Figure BDA0003741620310000132
在实施方案中，式(I)的化合物具有根据下式之一的结构：
Figure BDA0003741620310000133
在式(I)的实施方案中，A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000134
Figure BDA0003741620310000141
其中
R2选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吲哚基和
Figure BDA0003741620310000142
R3选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基和吲哚基；
RA选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；并且
a为0、1或2。
在式(I)的实施方案中，A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000151
Figure BDA0003741620310000161
在式(I)的实施方案中，A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000162
在式(I)的实施方案中，a为0。在式(I)的实施方案中，a为1。在式(I)的实施方案中，a为2。
在式(I)的实施方案中，R1选自由以下组成的组：H、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、苯基、苄基、咪唑、噁唑、异噁唑、
Figure BDA0003741620310000163
Figure BDA0003741620310000164
每个R4a,R4b,R4c,R6a,R6b和R6c选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R6a和R6b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
每个R4d和R6d选自由以下组成的组：苯基、苄基、吡啶基、-CH2(吡啶基)、咪唑和–CH2(咪唑)。
R5选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000171
R7选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f；
每个R8a、R8b、R8d、R8和R8i g选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R11选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
y1为0、1或2；并且
y2为0、1或2。
在式(I)的实施方案中，R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000181
在式(I)的实施方案中，R1选自由以下组成的组：
COOR5，其中R5为C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
Figure BDA0003741620310000182
其中每个R8a和R8b选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
Figure BDA0003741620310000183
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure BDA0003741620310000184
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000185
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure BDA0003741620310000191
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000192
其中R8d独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8e为未取代的C1-C7烷基
Figure BDA0003741620310000193
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1-C7烷基；并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000194
Figure BDA0003741620310000195
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000196
其中每个R8a、R8b和R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000197
Figure BDA0003741620310000201
Figure BDA0003741620310000202
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000203
Figure BDA0003741620310000204
其中R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h独立地为未取代的C1-C7烷基；或
Figure BDA0003741620310000211
在另一个方面，本发明的特征在于根据式(II)的化合物，
Figure BDA0003741620310000212
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
A2为
Figure BDA0003741620310000213
R2选自由以下组成的组：6元至10元芳基、5至10元含氮杂芳基以及
Figure BDA0003741620310000214
R3为6元至10元芳基或5至10元含氮杂芳基；
RA选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；
a为0、1或2；
m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
R1’选自由以下组成的组：C6-C10芳基、五元至六元杂芳基环、
Figure BDA0003741620310000221
每个R4a,R4b,R4c,R6a,R6b和R6c选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R6a和R6b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
每个R4d和R6d选自由以下组成的组：苯基、苄基、吡啶基、-CH2(吡啶基)、咪唑和–CH2(咪唑)。
R5选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000231
R7选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f；
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R11选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
y1为0、1或2；并且
y2为0、1或2；并且
其中当A2为
Figure BDA0003741620310000232
R2为苯基，R1’为
Figure BDA0003741620310000233
y2为0并且n为2时，则R7不为甲基，CH2SO2CH3、CH2CN、四氢吡喃基、苯基、4-取代的苯基或5至8元杂芳基。
在实施方案中，根据式(II)的化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0003741620310000241
在式(II)的实施方案中，R1’为：
COOR5，其中R5为C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
Figure BDA0003741620310000242
其中每个R8a和R8b选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
Figure BDA0003741620310000243
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure BDA0003741620310000244
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000245
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure BDA0003741620310000246
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000251
其中R8d独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8e为未取代的C1-C7烷基
Figure BDA0003741620310000252
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1-C7烷基；并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000253
Figure BDA0003741620310000254
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000255
其中每个R8a、R8b和R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000256
Figure BDA0003741620310000261
Figure BDA0003741620310000262
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure BDA0003741620310000263
Figure BDA0003741620310000264
其中R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h独立地为未取代的C1-C7烷基；或
Figure BDA0003741620310000265
在式(II)的实施方案中，A2为
Figure BDA0003741620310000266
在式(II)的实施方案中，A2为
Figure BDA0003741620310000267
在式(II)的实施方案中，A2为
Figure BDA0003741620310000271
在实施方案中，式(I)，(I*)，(I**)或(II)的化合物为化合物1-145中的任一种，包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。
在另一个方面，本发明的特征在于药物组合物，其包含本文所述的任何化合物(例如，根据式(I)、(I*)、(I**)或(II)的化合物)或其可药用盐。
在实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明的特征在于治疗与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如本文所述的化合物(例如，根据式(I)、(I＊)、(I＊＊)或(II)的化合物)或其可药用盐。
在实施方案中，所述至少一种化合物或其可药用盐以还包含至少一种赋形剂的组合物施用。
在实施方案中，与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病选自由外周选择性疾病、神经系统疾病、昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾、酒精成瘾、乳腺癌、肝纤维化、慢性肝损伤、肝细胞癌、小肠神经内分泌肿瘤和肺损伤组成的组。
在实施方案中，与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病是炎性肠病(IBD)或肠炎。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本披露所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可以用于本发明的实践或试验中，但现在对示例性方法、装置和材料进行描述。本文引用的所有技术和专利出版物全文以引用方式并入本文。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于这些公开。
如在说明书通篇中所用，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，或者在方法被描述为具有、包括或包含特定的方法步骤时，可以设想，本教导内容的组合物也基本上由所列举组分组成或者由所列举组分组成，并且本教导内容的方法也基本上由所列举方法步骤组成或者由所列举方法步骤组成。
在本申请通篇中，其中元素或组分被称为包括在所列举元素或组分中和/或选自所列举元素或组分，应当理解，所述元素或组分可以是所列举元素或组分中的任一个，并且可以选自所列举元素或组分中的两个或更多个。
除非另外明确说明，否则本文中单数的使用包括复数(反之亦然)。另外，在定量值之前使用术语“约”时，除非另外明确说明，否则本教导内容还包括具体定量值本身。
应当理解，只要本教导内容仍然可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是不重要的。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
如本文所用，术语“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。
如本文所用，除非另有说明，否则“烷基”和/或“脂族”无论单独使用还是作为取代基基团的一部分使用，均指具有1至20个碳原子或在该范围内的任何数目(例如1至6个碳原子或1至4个碳原子)的直链和支链碳链。碳原子的指定数目(例如，C1–C6)应独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分的碳原子数目。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可为未取代的或取代的，包括被本文所述的任何取代基和取代基的组合取代。取代的烷基基团的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基、3-羧丙基等。在具有多个烷基基团的取代基如(C1–C6烷基)2氨基中，烷基基团可以相同或不同。
如本文所用，术语“烯基”和“炔基”基团无论单独使用还是作为取代基基团的一部分使用，是指具有2个或更多个、优选2至20个碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少一个双键，炔基链在链中具有至少一个三键。烯基和炔基可以是未取代的或取代的。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也为2-甲基乙烯基)、异丙烯基(也为2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等。取代的烯基基团的非限制性实例包括2-氯乙烯基(也为2-氯代乙烯基)、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基等。炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔基(也为炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。取代的炔基基团的非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等。
如本文所用，“环烷基”无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用，是指包含例如具有3至14个环碳原子、优选3至7个或3至6个环碳原子或者甚至3至4个环碳原子的环化烷基、烯基和炔基基团并且任选地含有一个或多个(例如，1、2或3个)双键或三键的非芳族含碳环。环烷基基团可以是单环(例如，环己基)或多环(例如，含有稠合、桥连和/或螺环体系)的，其中碳原子位于环系的内部或外部。环烷基基团的任何合适的环位置可以共价连接到限定的化学结构。环烷基环可以是未取代的或取代的。环烷基基团的非限制性实例包括：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2,3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、2,5-二甲基环戊基、3,5-二氯环己基、4-羟基环己基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基；双环[6.2.0]癸基、十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括作为双环烃环的碳环，其非限制性实例包括双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。
“卤代烷基”旨在包括被1个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基基团包括全卤代烷基基团，其中烷基基团的所有氢已被卤素置换(例如，-CF3、-CF2CF3)。除卤素之外，卤代烷基还可任选地被一个或多个取代基取代。卤代烷基基团的实例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基基团。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基基团如上文所定义。烷氧基基团任选地可以被取代。术语C3-C6环烷氧基是指含有3至6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C6环烷氧基任选地可以被取代。
术语“卤代烷氧基”是指基团-O-卤代烷基，其中卤代烷基基团如上文所定义。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
其中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”在本文中定义为6个碳成员的不饱和芳族单环或含6至14个碳成员的不饱和芳族多环。芳基可以是未取代的或取代的。芳基环可以是例如各自任选地被能够置换一个或多个氢原子的一个或多个部分取代的苯环或萘环。芳基基团的非限制性实例包括：苯基、亚萘-1-基、亚萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2,6-二叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基亚萘-2-基-4,5-二甲氧基亚萘-1-基和6-氰基-亚萘-1-基。芳基基团还包括例如与一个或多个饱和或部分饱和的碳环(例如，双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基)稠合的苯环或萘环，其可在芳族环和/或饱和环或部分饱和环的一个或多个碳原子被取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团-烷基-芳基，其中烷基和芳基基团如本文所定义。本发明的芳烷基基团任选地被取代。芳烷基基团的实例包括例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基等。
术语“杂环”和/或“杂环基”无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用，在本文中被定义为具有3至20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中包含杂原子的环是非芳族的。在包含2个或更多个稠合环的杂环基团中，带有非杂原子的环可为芳基(例如，二氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基)。示例性杂环基团具有3至14个环原子，其中1至5个是独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂环基团可以是未取代的或取代的。
具有单个环的杂环单元的非限制性实例包括：双吖丙啶基、吖丙啶基、尿唑基、吖丁啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢-喹啉。具有2个或更多个环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异吲哚啉基和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。
术语“杂芳基”无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用，在本文中被定义为具有5至20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中包含杂原子的环中的至少一个是芳族的。在包含2个或更多个稠合环的杂芳基基团中，带有非杂原子的环可为碳环(例如，6,7-二氢-5H-环戊嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示例性杂芳基基团具有5至14个环原子，并且含有1至5个独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的环杂原子。杂芳基基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂芳基可以是未取代的或取代的。含有单个环的杂芳基环的非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。含有2个或更多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基和异喹啉基。
如上所述的杂芳基基团的一个非限制性实例是C1-C5杂芳基，其具有1至5个碳环原子和至少一个作为独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子的其他环原子(优选1至4个作为杂原子的其他环原子)。C1-C5杂芳基的实例包括但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明，否则当两个取代基合在一起形成具有指定环原子数的环(例如，R2和R3与它们所连接的氮(N)合在一起形成具有3至7个环成员的环)时，该环可具有碳原子和任选的一个或多个(例如，1至3个)独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的另外的杂原子。环可以是饱和的或部分饱和的，并且可以任选地被取代。
出于本发明的目的，包含单个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等将被认为属于对应于含杂原子的环的环状家族。例如，出于本发明的目的，具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：
Figure BDA0003741620310000331
被认为是杂环单元。出于本发明的目的，具有下式的6,7-二氢-5H-环戊嘧啶：
Figure BDA0003741620310000332
被认为是杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳基环中都含有杂原子时，芳基环将占优势并确定为环所指定的类别类型。例如，出于本发明的目的，具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶：
Figure BDA0003741620310000333
被认为是杂芳基单元。
每当术语或其任一前缀词根出现于取代基的名称中时，该名称应解释为包括本文提供的那些限制。例如，每当术语“烷基”或“芳基”或它们的任一前缀词根出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时，该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。
术语“取代的”用于整个说明书中。术语“取代的”在本文中被定义为无论是无环的还是环状的，都具有被一个或若干个(例如，1至10个)如下文所定义的取代基置换的一个或多个氢原子的部分。取代基能够一次置换单个部分的一个或两个氢原子。另外，这些取代基可以置换两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如，需要单个氢原子置换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子置换包括羰基、肟基等。从相邻碳原子进行的两个氢原子置换包括环氧树脂等。术语“取代的”在整个说明书中用于表示部分可具有被取代基置换的一个或多个氢原子。当部分被描述为“取代的”时，可以置换任何数目的氢原子。例如，二氟甲基是取代的C1烷基；三氟甲基是取代的C1烷基；4-羟基苯基是取代的芳环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛基是取代的C8烷基；3-胍基丙基是取代的C3烷基；并且2-羧基吡啶基是取代的杂芳基。
本文定义的可变基团(例如本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环和杂芳基基团)无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用，可以任选地被取代。任选取代的基团将如此表示。
以下是可取代部分上的氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、–CN、–NO2、氧代(＝O)、–OR’、–SR’、–N(R’)2、–NR’C(O)R’、–SO2R’、–SO2OR’、–SO2N(R’)2、–C(O)R’、–C(O)OR’、–C(O)N(R’)2,C1–C6烷基、C1–C6卤代烷基、C1–C6烷氧基、C2–C8烯基、C2–C8炔基、C3–C14环烷基、芳基、杂环或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基中的每一者任选地被1-10个(例如，1-6或1-4个)独立地选自卤素、–CN、–NO2、氧代和R’的基团取代；其中R’在每次出现时独立地为氢、–OR”、–SR”、–C(O)R”、–C(O)OR”、–C(O)N(R”)2、–SO2R”、-S(O)2OR”、–N(R”)2、–NR”C(O)R”,C1–C6烷基、C1–C6卤代烷基、C2–C8烯基、C2–C8炔基、环烷基(例如C3–C6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或者两个R’单元与它们所结合的原子合在一起形成任选取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环具有3至7个环原子；其中R”在每次出现时独立地为氢、C1–C6烷基、C1–C6卤代烷基、C2–C8烯基、C2–C8炔基、环烷基(例如C3–C6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基或两个R”单元与它们所结合的原子合在一起形成任选取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环优选地具有3至7个环原子。
在一些实施方案中，取代基选自
i)–OR’”；例如，–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2CH3；
ii)–C(O)R’”；例如，–COCH3、–COCH2CH3、–COCH2CH2CH3；
iii)–C(O)OR’”；例如，–CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3；
iv)–C(O)N(R’”)2；例如，–CONH2、–CONHCH3、–CON(CH3)2；
v)–N(R’”)2；例如，–NH2、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2CH3)；
vi)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；
vii)–CHeXg；其中X为卤素，m为0至2，e+g＝3；例如，–CH2F、–CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；
viii)–SO2R’”；例如，–SO2H；–SO2CH3；–SO2C6H5；
ix)C1-C6直链、支链或环状烷基；
x)氰基
xi)硝基；
xii)N(R’”)C(O)R’”；
xiii)氧代(＝O)；
xiv)杂环；并且
xv)杂芳基。
其中每个R’”独立地为氢、任选取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，任选取代的C1–C4直链或支链烷基)，或任选取代的C3–C6环烷基(例如，任选取代的C3–C4环烷基)；或者两个R’”单元可以合在一起形成包含3–7个环原子的环。在某些方面，每个R’”独立地为氢、任选地被卤素或C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基，或者C3-C6环烷基。
在本说明书中的各处，化合物的取代基以组或范围的形式公开。具体地讲，描述包括这些组和范围中的成员的每一个单独子组合。例如，术语“C1–6烷基”具体地旨在单独公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1–C5、C1–C4、C1–C3、C1–C2、C2–C6、C2–C5、C2–C4、C2–C3、C3–C6、C3–C5、C3–C4、C4–C6、C4–C5和C5–C6烷基。
出于本发明的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”同样代表本文所述的5-羟色胺受体7活性调节剂，包括所有对映体形式、非对映体形式的盐等，并且术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”在本说明书中可互换使用。
本文所述的化合物可含有不对称原子(也称为手性中心)，并且一些化合物可含有一个或多个不对称原子或中心，因此可产生光学异构体(对映体)和非对映体。本文所公开的本教导内容和化合物包括这样的对映体和非对映体，以及外消旋和拆分的对映体纯R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其他混合物及其可药用盐。例如，本文描述了在杂环的C5碳上包含取代基的某些γ丁内酯。在本文所述的任何化合物或式的实施方案中，C5碳具有(S)-构型。在本文所述的任何化合物或式的实施方案中，C5碳具有(R)-构型。光学异构体可通过本领域技术人员已知的标准工序以纯形式获得，所述标准工序包括但不限于非对映体盐形成、动力学拆分和不对称合成。本教导内容还涵盖含有烯基部分(例如，烯烃和亚胺)的化合物的顺式和反式异构体。还应当理解，本教导内容涵盖所有可能的区域异构体及其混合物，这些可通过本领域技术人员已知的标准分离工序以纯形式获得，所述标准分离工序包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
可使用有机碱和无机碱形成本教导内容的化合物的可药用盐，其可具有酸性部分。可以设想单阴离子盐和多阴离子盐，具体取决于可用于去质子化的酸性氢的数量。与碱形成的合适的盐包括金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；氨盐和有机胺盐，例如与吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三-低级烷基胺(例如，乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺)，或者单羟基、二羟基或三羟基低级烷基胺(例如，单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。无机碱的具体非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。也可以形成内盐。类似地，当本文所公开的化合物含有碱性部分时，可以使用有机酸和无机酸形成盐。例如，盐可以由以下酸形成：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸，以及其他已知的可药用酸。
当任何变量在任何成分或任何公式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与其在所有其他时候出现时的定义无关(例如，在N(R9)2中，每个R9可以彼此相同或不同)。只有在这种组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
如本文所用的术语“治疗”是指部分或完全地减轻、抑制、改善和/或缓解患者怀疑患有的病症。
如本文所用，“治疗有效”和“有效剂量”是指引发期望的生物活性或效果的物质或量。
除非另有说明，否则术语“受试者”或“患者”可互换使用，并且是指哺乳动物如人类患者和非人类灵长类动物，以及实验动物如兔、大鼠和小鼠，以及其他动物。因此，如本文所用的术语“受试者”或“患者”意指可以施用本发明化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的一个示例性实施方案中，为了鉴定根据本发明的方法进行治疗的受试患者，采用公认的筛选方法来确定与靶向或疑似疾病或病症相关的风险因素或者确定受试者中现有疾病或病症的状态。这些筛选方法包括例如常规检查，以确定可能与靶向或疑似疾病或病症相关的风险因素。这些和其他常规方法使临床医生能够使用本发明的方法和化合物选择需要治疗的患者。
5-羟色胺受体7活性调节剂
5-HT7活性调节剂
本文描述了可以调节5-羟基受体7(5-HT7)活性的内酯化合物。特别地，本文所述的化合物可以是5-HT7受体的选择性调节剂。在实施方案中，选择性调节5-HT7包括与其它受体相比选择性调节5-HT7。在实施方案中，选择性调节5-HT7包括选择性调节在例如特定器官或组织中表达的5-HT7。因此，本文所述的化合物可用于治疗各种疾病和病症(例如，如本文所述)。
在本文所述的任何式的实施方案中，C1–C7烷基为C1–C7直链烷基。在实施方案中，C1–C7烷基为未取代的C1–C7直链烷基。在实施方案中，C1–C7烷基为未取代的C1–C7直链烷基(例如，被1、2、3或更多个如本文所述的取代基取代)。在实施方案中，取代的C1–C7直链烷基为C1–C7直链全卤代烷基(例如，全氟烷基)。在实施方案中，取代的C1–C7直链烷基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。本文描述了C1–C7烷基的其它示例性实施方案。
在本文所述的任何式的实施方案中，C1–C7烷基为C3–C7支链烷基。在实施方案中，C3–C7支链为未取代的C3–C7支链烷基。在实施方案中，C3–C7支链烷基为未取代的C3–C7支链烷基(例如，被1、2、3或更多个如本文所述的取代基取代)。在实施方案中，取代的C3–C7支链烷基为C3–C7支链全卤代烷基(例如，全氟烷基)。在实施方案中，取代的C3-C7支链烷基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。本文描述了C3–C7支链烷基的其它示例性实施方案。
在本文所述的任何式的实施方案中，环烷基为C3–C7或C3–C8环烷基。在实施方案中，环烷基为环丙基。在实施方案中，环烷基为环丁基。在实施方案中，环烷基为环戊基。在实施方案中，环烷基为环己基。在实施方案中，环烷基为未取代的环烷基(例如，未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在实施方案中，环烷基为取代的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其包含1、2、3、4或5个取代基，所述取代基包括本文所述的示例性取代基)。在实施方案中，取代的环烷基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。本文还描述了环烷基的其它示例性实施方案。
在本文所述的任何式的实施方案中，C6-C10芳基为苯基。在实施方案中，苯基为未取代的苯基。在实施方案中，苯基为未取代的苯基(例如，包含1、2、3、4或5个取代基的苯基，所述取代基包括本文所述的示例性取代基)。取代的苯基可以经由环的任何可利用的碳连接，包括如本文所述。例如，苯基可以具有本文所述的取代基(例如，OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2)，其在分子附接点的对位(例如，4-取代的苯基)。在实施方案中，苯基可以具有本文所述的取代基(例如，OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2)，其在分子附接点的间位(例如3-取代的苯基)。在实施方案中，苯基可以具有本文所述的取代基(例如，OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2)，其在分子附接点的邻位(例如2-取代的苯基)。苯基可以具有两个或更多个(例如，2,3-二取代的、2,4-二取代的、2,5-二取代的、2,6-二取代的、3,4-二取代的或3,5-二取代的苯基)或三个或更多个取代基(例如，2,3,4-三取代的、2,3,5-三取代的、2,3,6-三取代的、2,4,5-三取代的、2,4,6-三取代的、3,4,5-三取代的或3,4,6-三取代的)。在实施方案中，取代的苯基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。苯基的其它示例性实施方案在本文中描述。在实施方案中，苯基为未取代的苯基、4-OH-苯基、3-OH-苯基、2-OH-苯基、4-OMe-苯基、3-OMe-苯基、2-OMe-苯基、4-CN-苯基、3-CN-苯基、2-CN-苯基、4-Me-苯基、3-Me-苯基、2-Me-苯基、4-Et-苯基、3-Et-苯基、2-Et-苯基、4-iPr-苯基、3-iPr-苯基、2-iPr-苯基、4-F-苯基、3-F-苯基、2-F-苯基、4-Cl-苯基、3-Cl-苯基、2-Cl-苯基、4-Br-苯基、3-Br-苯基、2-Br-苯基、4-NH2-苯基、3-NH2-苯基、2-NH2-苯基、4-CF3-苯基、3-CF3-苯基、2-CF3-苯基、2,3-二-Me-苯基、2,4-二-Me-苯基、2,5-二-Me-苯基、2,6-二-Me-苯基、4-吗啉代-苯基、3-吗啉代-苯基、2-吗啉代-苯基、4-CN-2-吗啉代-苯基、4-CH3-2-吗啉代-苯基或4-OH-2-吗啉代-苯基。
在本文所述的任何式的实施方案中，C6-C10芳基为萘基。在实施方案中，萘基为未取代的萘基。在实施方案中，萘基为未取代的萘基(例如，包含1、2、3、4或5个取代基的苯基，所述取代基包括本文所述的示例性取代基)。在实施方案中，萘基在C1位与分子附接(1-萘基)。在实施方案中，萘基在C2位与分子附接(2-萘基)。在实施方案中，萘基在C3位与分子附接(3-萘基)。在实施方案中，萘基在C4位与分子附接(4-萘基)。在实施方案中，萘基在C5位与分子附接(5-萘基)。在实施方案中，萘基在C6位与分子附接(6-萘基)。在实施方案中，萘基在C7位与分子附接(7-萘基)。在实施方案中，萘基在C8位与分子附接(8-萘基)。在实施方案中，取代的萘基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。萘基的其它示例性实施方案在本文中描述。
在本文所述的任何式的实施方案中，5至10元杂芳基为咪唑基。在实施方案中，咪唑基为未取代的咪唑基。在实施方案中，咪唑基为未取代的咪唑基(例如，包含1、2或3个取代基的咪唑基，所述取代基包括本文所述的示例性取代基)。在实施方案中，咪唑基为N-连接的咪唑基，并且经由咪唑基的N1位(1-咪唑基)与分子附接。在实施方案中，咪唑基为C-连接的咪唑基。在实施方案中，咪唑基经由咪唑基的C2位(2-咪唑基)与分子附接。在实施方案中，咪唑基经由咪唑基的C4位(4-咪唑基)与分子附接。在实施方案中，咪唑基经由咪唑基的C5位(5-咪唑基)与分子附接。在实施方案中，取代的咪唑基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。在实施方案中，取代的咪唑基为N-甲基咪唑基。咪唑基的其它示例性实施方案在本文中描述。
在本文所述的任何式的实施方案中，5至10元杂芳基为吡咯基。在实施方案中，吡咯基为未取代的吡咯基。在实施方案中，吡咯基为N-连接的吡咯基，并且经由吡咯基的N1位(1-吡咯基)与分子附接。在实施方案中，吡咯基为C-连接的吡咯基。在实施方案中，吡咯基经由吡咯基的C2位(2-吡咯基)与分子附接。在实施方案中，吡咯基经由吡咯基的C3位(3-吡咯基)与分子附接。在实施方案中，吡咯基经由吡咯基的C4位(4-吡咯基)与分子附接。在实施方案中，吡咯基经由吡咯基的C5位(5-吡咯基)与分子附接。在实施方案中，吡咯基为未取代的吡咯基(例如，包含1、2或3个取代基的吡咯基，所述取代基包括本文所述的示例性取代基)。在实施方案中，取代的吡咯基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。吡咯基的其它示例性实施方案在本文中描述。
在本文所述的任何式的实施方案中，5至10元杂芳基为噁唑基。在实施方案中，噁唑基为未取代的噁唑基。在实施方案中，噁唑基经由噁唑基的C2位(2-噁唑基)与分子附接。在实施方案中，噁唑基经由噁唑基的C3位(3-噁唑基)与分子附接。在实施方案中，噁唑基经由噁唑基的C4位(4-噁唑基)与分子附接。在实施方案中，噁唑基为未取代的噁唑基(例如，包含1或2个取代基的噁唑基，所述取代基包括本文所述的示例性取代基)。在实施方案中，取代的噁唑基包含1或2个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。咪唑基的其它示例性实施方案在本文中描述。
在本文所述的任何式的实施方案中，5至10元杂芳基为四唑基。在实施方案中，四唑基为未取代的四唑基。在实施方案中，四唑基为未取代的四唑基(例如，包括本文所述的示例性取代基的N-取代的四唑基)。四唑基的其它示例性实施方案在本文中描述。
在本文所述的任何式的实施方案中，5至10元杂芳基为吡啶基。在实施方案中，吡啶基为未取代的吡啶基。在实施方案中，吡啶基经由C2位(2-吡啶基)与分子附接。在实施方案中，吡啶基经由C3位(3-吡啶基)与分子附接。在实施方案中，吡啶基经由C4位(4-吡啶基)与分子附接。在实施方案中，吡啶基经由C2位(5-吡啶基)与分子附接。在实施方案中，吡啶基经由C2位(a-6-吡啶基)与分子附接。在实施方案中，吡啶基为未取代的吡啶基(例如，包含1、2、3或4个取代基的吡啶基，所述取代基包括本文所述的示例性取代基)。在实施方案中，取代的吡啶基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。吡啶基的其它示例性实施方案在本文中描述。
在本文所述的任何式的实施方案中，5至10元杂芳基为吡嗪基。在实施方案中，吡嗪基为未取代的吡嗪基。在实施方案中，吡嗪基为2-吡嗪基。在实施方案中，吡嗪基为3-吡嗪基。在实施方案中，吡嗪基为5-吡嗪基。在实施方案中，吡嗪基为6-吡嗪基。在实施方案中，吡嗪基为未取代的吡嗪基(例如，包含1、2、3或4个取代基的吡嗪基，所述取代基包括本文所述的示例性取代基)。在实施方案中，取代的吡嗪基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。吡嗪基的其它示例性实施方案在本文中描述。
在本文所述的任何式的实施方案中，5至10元杂芳基为吲哚基。在实施方案中，吲哚基为未取代的吲哚基。在实施方案中，吲哚基为N-连接的吲哚基，并且经由吲哚基的N1位(1-吲哚基)与分子附接。在实施方案中，吲哚基为C-连接的吲哚基。在实施方案中，吲哚基经由C2位(2-吲哚基)与分子附接。在实施方案中，吲哚基经由C3位(3-吲哚基)与分子附接。在实施方案中，吲哚基经由C4位(4-吲哚基)与分子附接。在实施方案中，吲哚基经由C5位(5-吲哚基)与分子附接。在实施方案中，吲哚基经由C6位(6-吲哚基)与分子附接。在实施方案中，吲哚基经由C7位(7-吲哚基)与分子附接。在实施方案中，吲哚基为未取代的吲哚基(例如，包含1、2、3或4个取代基的吲哚基，所述取代基包括本文所述的示例性取代基)。在实施方案中，取代的吲哚基包含1、2或3个选自由以下组成的组的取代基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。吲哚基的其它示例性实施方案在本文中描述。
在本文所述的任何式的实施方案中，取代基选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。在实施方案中，取代基本身未被取代。在实施方案中，取代基选自由以下组成的组：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。
在本文所述的任何式的实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。
在本文所述的任何式的实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。
在本文所述的任何式的实施方案中，被RA或RAA取代的碳具有(R)-构型。
在本文所述的任何式的实施方案中，被RA或RAA的碳具有(S)-构型。
式(I＊)和(I**)的化合物
本文描述了式(I*)的化合物以及式(I*)的示例性实施方案。
本文所述的示例性式和化合物还可涵盖其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
在一个方面，本发明的特征在于具有根据式(I*)的结构的化合物
Figure BDA0003741620310000451
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
R1N选自由以下组成的组：咪唑、噁唑、异噁唑
Figure BDA0003741620310000461
Figure BDA0003741620310000462
其中
每个R4a和R4b为氢或C1–C7烷基；或R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000463
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
每个RAA独立地为C1–C7直链烷基；
每个R2a独立地为卤素、未取代的C1-C7烷基、C1-C7全卤代烷基、未取代的C1-C7烷氧基、C1-C7全卤代烷氧基或CN；
a为0、1或2；
aa为0、1或2；并且
y1为0、1或2。
在另一个方面，本发明的特征在于具有根据式(I*-N)的结构的化合物
Figure BDA0003741620310000471
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
R1N-N选自由以下组成的组：C6-C10杂芳基、五至十元杂芳基、
Figure BDA0003741620310000472
其中
每个R4a和R4b为氢或C1–C7烷基；或R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000473
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
每个RAA独立地为C1–C7直链烷基；
每个R2a独立地为卤素、未取代的C1-C7烷基、C1-C7全卤代烷基、未取代的C1-C7烷氧基、C1-C7全卤代烷氧基或CN；
a为0、1或2；
aa为0、1或2；
y1为0、1或2；并且
其中当R5为未取代的C1–C7烷基或未取代的C3–C7环烷基时，则a为1或2。
在实施方案中，R5为未取代的C1–C7烷基或未取代的C3–C7环烷基时，则a为1或2。
在实施方案中，根据式(I＊)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000481
其中R1N、RAA、R2a、aa和a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，根据式(I*)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000491
其中R1N、RAA、R2a、aa和a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，根据式(I＊-N)的化合物具有根据下式的结构：
Figure BDA0003741620310000492
其中R1N-N、RAA、R2a、aa和a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，根据式(I*-N)的化合物具有根据下式的结构：
Figure BDA0003741620310000493
其中R1N-N、RAA、R2a、aa和a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，每个RAA独立地为C1–C7直链烷基。在实施方案中，每个RAA独立地为甲基。
在实施方案中，a为0。在实施方案中，a为1。在实施方案中，a为2。在实施方案中，a不为0。在实施方案中，a不包括0。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，a为1或2。
在实施方案中，每个R2a独立地为卤素。在实施方案中，每个R2a独立地为F。在实施方案中，每个R2a独立地为Cl。
在实施方案中，aa为0。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，aa为2。在实施方案中，aa为1或2。
在实施方案中，R1N选自由以下组成的组：咪唑、噁唑、异噁唑、
Figure BDA0003741620310000501
其中
每个R4a和R4b为氢或C1–C7烷基；或R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000502
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；并且
y1为0、1或2。
在实施方案中，R1N-N选自由以下组成的组：C6-C10杂芳基、五至十元杂芳基、
Figure BDA0003741620310000511
其中
每个R4a和R4b为氢或C1–C7烷基；或R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000512
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R11选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；并且
y1为0、1或2。
在实施方案中，R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000521
在实施方案中，R5不包括未取代的C1–C7烷基。在实施方案中，R5不包括未取代的C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1N为
Figure BDA0003741620310000522
在实施方案中，R1N-N为
Figure BDA0003741620310000523
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R1N为
Figure BDA0003741620310000524
在实施方案中，R1N-N为
Figure BDA0003741620310000525
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R1N-N为
Figure BDA0003741620310000526
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，y1为0并且R1为COR5。在实施方案中，R5为吡啶基。在实施方案中，R5为哒嗪。在实施方案中，R5为C1–C7烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环烷基。在实施方案中，R5为C1–C7卤代烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环卤代烷基。在实施方案中，R5为C1–C7氟烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环氟烷基。
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R4a为H。在实施方案中，R4b为H。在实施方案中，R4a和R4b均为H。在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R5为吡啶基。在实施方案中，R5为哒嗪。在实施方案中，R5为C1–C7烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环烷基。在实施方案中，R5为C1–C7卤代烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环卤代烷基。在实施方案中，R5为C1–C7氟烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环氟烷基。在实施方案中，R5为未取代的C1–C7烷基。在实施方案中，R5为未取代的C1–C7烷基(例如，包含氨基取代基，诸如-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2)。在实施方案中，R5为苯基。在实施方案中，R5为未取代的苯基。在实施方案中，R5为取代的苯基。在实施方案中，R5为NR8aR8b。在实施方案中，R5为SO2R8c。在实施方案中，R5为NR8dSO2R8e。在实施方案中，R5为NR8iCOOR8j。在实施方案中，R5为NHCONR8f。在实施方案中，R5为NR8gCOR8h。在实施方案中，R5不为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R11为氢。在实施方案中，R11为C1–C7烷基(例如甲基)。在实施方案中，R11为C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000531
其中，
R4a,R4b和y1符合本文描述的任何方面或实施方案；
Za为CH2或O；
当Za为CH2时，p1+p2为1、2、3或4；并且
当Za为O时，p1+p2为1、2、3或4；并且p1和p2均不为0。
在实施方案中，R4a和R4b与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的碳环。在实施方案中，R4a和R4b与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的含氧环。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000541
其中
Zb为CH2或O；
当Zb为CH2时，p1+p2为1、2、3或4；
当Zb为O,p1+p2为1、2、3或4；并且p1和p2均不为0；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000542
每个R8a,R8b,R8d,R8g,R8i和R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
每个R8c,R8e,R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000551
其中，
R4a,R4b和y1符合本文描述的任何方面或实施方案；
R10a和R10b独立地选自由以下组成的组：H、C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、SO2R8e、COOR8j、CONR8f和COR8h；并且
R10a和R10b中的至少一者选自由以下组成的组：H、C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基和C3–C7环烷基；
每个R8e、R8f和R8h选自由以下组成的组：H、C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1N-N为脲基(例如
Figure BDA0003741620310000552
)。
在实施方案中，R1N或R1N-N为氨基甲酸酯基团(例如，
Figure BDA0003741620310000553
)。在实施方案中，R1N为氨基酰基(例如
Figure BDA0003741620310000554
Figure BDA0003741620310000555
)。在实施方案中，R1N为烷基酰基(例如，
Figure BDA0003741620310000556
)。在实施方案中，R1N或R1N-N为芳基。在实施方案中，R1N为杂芳基(例如，
Figure BDA0003741620310000561
)。在实施方案中，R1N为含有酰基的杂芳基(例如
Figure BDA0003741620310000562
)。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000563
其中每个R8a和R8b选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000564
其中uu为1或2。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000565
Figure BDA0003741620310000566
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000567
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000568
其中R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000571
Figure BDA0003741620310000572
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000573
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000574
其中R8d独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8e为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000575
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1-C7烷基；并且R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000576
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1-C7烷基；并且R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000577
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1-C7烷基；并且R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000581
Figure BDA0003741620310000582
其中R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000583
Figure BDA0003741620310000584
其中R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000585
Figure BDA0003741620310000586
其中R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000587
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000588
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000589
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000591
其中每个R8a,R8b和R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000592
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000593
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000594
Figure BDA0003741620310000595
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000596
Figure BDA0003741620310000597
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000601
Figure BDA0003741620310000602
其中R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h独立地为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000603
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000604
Figure BDA0003741620310000605
在实施方案中，R1N或R1N-N为
Figure BDA0003741620310000606
Figure BDA0003741620310000607
在实施方案中，根据式(I＊)或(I*-N)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000611
其中每个R5,R4a,R4b,R2a,RAA,y1、aa和a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，根据式(I＊)或(I*-N)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000612
其中每个R5,R4a,R4b,R2a,RAA,y1、aa和a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，根据式(I*-N)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000613
其中每个R5,R11,R4a,R4b,R2a,RAA,y1、aa和a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，根据式(I*-1)、(I*-2)或(I＊-3)的化合物具有以下结构之一：
Figure BDA0003741620310000621
Figure BDA0003741620310000631
其中
每个R5,R11,R4a,R4b,R2a,RAA,y1、aa和a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在另一个方面，本发明的特征在于具有根据式(I＊＊)的结构的化合物
Figure BDA0003741620310000632
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
每个Raa和Rbb选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3-C7支链烷基；
每个RAA独立地为C1–C7直链烷基；
每个R2a独立地为卤素、未取代的C1-C7烷基、C1-C7全卤代烷基、未取代的C1-C7烷氧基、C1-C7全卤代烷氧基或CN；
a’为1或2；并且
aa为0、1或2。
在实施方案中，根据式(I＊＊)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000641
其中Raa、Rbb、RAA,R2a、aa和a’符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，根据式(I＊＊)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000642
其中Raa、Rbb、RAA,R2a、aa和a’符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，每个RAA独立地为C1–C7直链烷基。在实施方案中，每个RAA独立地为甲基。
在实施方案中，a’为1。在实施方案中，a’为2。在实施方案中，a’为1或2。
在实施方案中，每个R2a独立地为卤素。在实施方案中，每个R2a独立地为F。在实施方案中，每个R2a独立地为Cl。
在实施方案中，aa为0。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，aa为2。在实施方案中，aa为1或2。
在实施方案中，Raa为C1–C7直链烷基。在实施方案中，Raa为C3-C7支链烷基。在实施方案中，Raa为乙基。在实施方案中，Rbb为C1–C7直链烷基。在实施方案中，Rbb为C3-C7支链烷基。在实施方案中，Rbb为乙基。在实施方案中，Raa和Rbb各自为乙基。
式(I)的化合物
在一个方面，本发明的特征在于具有根据式(I)的结构的化合物
Figure BDA0003741620310000651
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
每个Ra和Rb选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3-C7支链烷基；或Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成碳环，其具有5至7个环原子，任选地包含双键；或Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成具有6-8个环原子的环，所述环包含选自O、S、SO、SO2和NR1的部分；
A是N-连接的五至十二元含氮杂环基，其中所述含氮杂环基是双环或多环的，并且任选包含选自O、N和S的其它杂原子，并且其中非芳族含氮杂环基还包含基团R2；
R1为H、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、苯基、苄基、五元至六元杂芳基环、极性酰基或极性磺酰基；
R2选自由以下组成的组：6元至10元芳基、5至10元含氮杂芳基以及
Figure BDA0003741620310000652
R3为6元至10元芳基或5至10元含氮杂芳基；
m为1、2或3；并且
n为1、2、3或4。
在实施方案中，当A为1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基或2,6-二氮杂螺[3.3]庚-1-基时，则Ra和Rb不能都是甲基、都是乙基或都是苯基，而且Ra和Rb也不能结合形成未取代的C3-C6环烷基。
在实施方案中，A不为1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基或2,6-二氮杂螺[3.3]庚-1-基。在实施方案中，A不包括1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基或2,6-二氮杂螺[3.3]庚-1-基。
在实施方案中，Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成具有6至8个环原子的环，其中环原子中的一个环原子选自由下列组成的组的部分：O、S、SO、SO2和NR1。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000661
其中Ra,Rb,A和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000662
其中Ra,Rb,A和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，每个Ra和Rb为甲基。
在实施方案中，每个Ra和Rb为乙基。
在实施方案中，Ra和Rb结合形成未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在实施方案中，Ra和Rb结合形成未取代的环丙基。在实施方案中，Ra和Rb结合形成未取代的环丁基。在实施方案中，Ra和Rb结合形成未取代的环戊基。在实施方案中，Ra和Rb结合形成未取代的环己基。
在实施方案中，Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成具有6至8个环原子的环，所述环包含不为NR1的部分。
在实施方案中，Ra和Rb结合形成不为
Figure BDA0003741620310000671
的基团。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000672
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000673
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000674
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000675
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000681
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000682
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000683
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000684
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000685
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000691
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000692
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000693
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000694
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000695
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000701
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000702
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000703
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，根据式(I)的化合物具有下式的结构：
Figure BDA0003741620310000704
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在实施方案中，A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000705
Figure BDA0003741620310000711
其中
R2选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吲哚基和
Figure BDA0003741620310000712
R3选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基和吲哚基；
RA选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；并且
a为0、1或2。
在实施方案中，a为0。
在实施方案中，a为1。
在实施方案中，a为2。
在实施方案中，A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000721
Figure BDA0003741620310000731
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000732
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000733
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000734
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000735
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000736
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000737
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000738
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000739
在实施方案中，A为
Figure BDA00037416203100007310
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000741
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000742
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000743
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000744
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000745
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000746
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000747
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000748
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000749
在实施方案中，A为
Figure BDA00037416203100007410
在实施方案中，A为
Figure BDA00037416203100007411
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000751
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000752
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000753
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000754
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000755
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000756
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000757
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000758
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000759
在实施方案中，A为
Figure BDA00037416203100007510
在实施方案中，A为
Figure BDA00037416203100007511
在实施方案中，A为
Figure BDA00037416203100007512
在实施方案中，A为
Figure BDA00037416203100007513
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000761
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000762
在式(I)的实施方案中，A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000763
在实施方案中，a为0。
在实施方案中，a为1。
在实施方案中，a为2。
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000764
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000765
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000766
在实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000767
在实施方案中，R2为苯基。在实施方案中，R2为未取代的苯基。在实施方案中，R2为苯基，其包含至少一个卤素取代基(例如，为氯或氟的至少一个取代基)。在实施方案中，R2为氟苯基(例如，2-、3-或4-氟苯基)、二氟苯基、氯苯基(例如，2-、3-或4-氯苯基)、二氯苯基、氯氟苯基。在实施方案中，R2为被选自以下的1、2或3个基团(例如，一个或两个基团)取代的苯基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。
在实施方案中，R2为萘基。在实施方案中，R2为未取代的萘基。在实施方案中，R2为苯基，其包含至少一个卤素取代基(例如，为氯或氟的至少一个取代基)。在实施方案中，R2为被1、2或3个基团(例如，一个或两个基团)取代的萘基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。
在实施方案中，R2为吡啶基。在实施方案中，R2为2-吡啶基。在实施方案中，R2为3-吡啶基。在实施方案中，R2为4-吡啶基。在实施方案中，R2为未取代的吡啶基。在实施方案中，R2为吡啶基，其包含至少一个卤素取代基(例如，为氯或氟的至少一个取代基)。在实施方案中，R2为被1、2或3个基团(例如，一个或两个基团)取代的吡啶基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。
在实施方案中，R2为吲哚基。在实施方案中，R2为未取代的吲哚基。在实施方案中，R2为吲哚基，其包含至少一个卤素取代基(例如，为氯或氟的至少一个取代基)。在实施方案中，R2为被1、2或3个基团(例如，一个或两个基团)取代的吲哚基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。
在实施方案中，R2为苯基、萘基、吡啶基或
Figure BDA0003741620310000771
在实施方案中，R2为
Figure BDA0003741620310000772
其中aa为0、1、2或3，并且每个R2a独立地为本文所述的任何取代基。在实施方案中，每个R2a独立地选自OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。在实施方案中，每个R2a独立地选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。
在实施方案中，R2为
Figure BDA0003741620310000781
在实施方案中，m为1。在实施方案中，m为2。在实施方案中，m为3。
在实施方案中，R3为苯基。在实施方案中，R3为未取代的苯基。在实施方案中，R3为苯基，其包含至少一个卤素取代基(例如，为氯或氟的至少一个取代基)。在实施方案中，R3为氟苯基(例如，2-、3-或4-氟苯基)、二氟苯基、氯苯基(例如，2-、3-或4-氯苯基)、二氯苯基、氯氟苯基。在实施方案中，R3为被选自以下的1、2或3个基团(例如，一个或两个基团)取代的苯基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。
在实施方案中，R3为萘基。在实施方案中，R3为未取代的萘基。在实施方案中，R3为苯基，其包含至少一个卤素取代基(例如，为氯或氟的至少一个取代基)。在实施方案中，R3为被1、2或3个基团(例如，一个或两个基团)取代的萘基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。
在实施方案中，R3为吡啶基。在实施方案中，R3为2-吡啶基。在实施方案中，R3为3-吡啶基。在实施方案中，R3为4-吡啶基。在实施方案中，R3为未取代的吡啶基。在实施方案中，R3为吡啶基，其包含至少一个卤素取代基(例如，为氯或氟的至少一个取代基)。在实施方案中，R3为被1、2或3个基团(例如，一个或两个基团)取代的吡啶基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。
在实施方案中，R3为吲哚基。在实施方案中，R3为未取代的吲哚基。在实施方案中，R3为吲哚基，其包含至少一个卤素取代基(例如，为氯或氟的至少一个取代基)。在实施方案中，R3为被1、2或3个基团(例如，一个或两个基团)取代的吲哚基：OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。
在实施方案中，R3为苯基、萘基或吡啶基。
在实施方案中，R3为
Figure BDA0003741620310000791
其中aa为0、1、2或3，并且每个R3a独立地为本文所述的任何取代基。在实施方案中，每个R3a独立地选自OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。在实施方案中，每个R3a独立地选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。
在具体实施方案中，A为
Figure BDA0003741620310000801
其中R2a选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；RA选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；并且a独立地为0、1或2。
在实施方案中，R1为C6-C10芳基。
在实施方案中，R1为五元至六元杂芳基环。在实施方案中，R1为咪唑基(例如，未取代的咪唑基或N-甲基咪唑基)。在实施方案中，R1为噁唑基(例如，未取代的噁唑基)。在实施方案中，R1为异噁唑基(例如，未取代的噁唑基)。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000811
其中X为O、NH或NCH3、aa1为0、1或2和R1a选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。
在实施方案中，R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000812
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000813
在实施方案中，R1为极性酰基(例如，亚结构
Figure BDA0003741620310000821
Figure BDA0003741620310000822
Figure BDA0003741620310000823
)。在实施方案中，R1为酰基部分，其包含C1-C7烷基、C3-C7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C7卤代烷基、C3-C7环卤代烷基(例如，环卤代丙基、环卤代丁基、环卤代戊基或环卤代己基)、4-6元含氧杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或氧氮杂环戊烷酮)或4-6元含氮杂环基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基)，其中所述基团包含取代基，所述取代基是氨基(例如，-NH2,单烷基氨基(例如，-NHMe)，或二烷基氨基(例如，-NMe2))、乙酰氨基(例如，-NHCOMe或NMeCOMe)、氨基甲酸酯基团(例如，-NHCO2Me或-NMeCO2Me)、烷基磺酰氨基(例如，-NHSO2Me或-NMeSO2Me)，或5-10元含氮杂环(例如，四唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、吡啶基或哒嗪基)。在实施方案中，R1为烷基酰基(例如、–C(O)(C1-C7烷基)或–C(O)(C3-C7环烷基))。在实施方案中，R1不包括未取代的烷基酰基(例如、–C(O)(C1-C7烷基)或–C(O)(C3-C7环烷基))。在实施方案中，R1为极性磺酰基(例如，亚结构
Figure BDA0003741620310000824
如本文进一步描述的)。在实施方案中，R1为酰基部分，其包含C1–C7烷基、C3–C7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基(例如，环卤代丙基、环卤代丁基、环卤代戊基或环卤代己基)、4-6元含氧杂环基(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或氧氮杂环戊烷酮)或4-6元含氮杂环基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基)，其中所述基团包含取代基，所述取代基是氨基(例如，-NH2,单烷基氨基(例如，-NHMe)，或二烷基氨基(例如，-NMe2))、乙酰氨基(例如，-NHCOMe或NMeCOMe)、烷基亚磺酰氨基(例如，-NHSO2Me或-NMeSO2Me)，或5-10元含氮杂环(例如，四唑基、咪唑基、N-甲基咪唑基、吡啶基或哒嗪基)。
在实施方案中，R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000831
每个R4a,R4b,R4c,R6a,R6b和R6c选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；或R6a和R6b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
每个R4d和R6d选自由以下组成的组：苯基、苄基、吡啶基、-CH2(吡啶基)、咪唑和–CH2(咪唑)。
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000841
R7选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f；
每个R8a,R8b,R8d,R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R11选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
y1为0、1或2；并且
y2为0、1或2。
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R4a为H。在实施方案中，R4b为H。在实施方案中，R4a和R4b均为H。在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R4a和R4b与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的碳环。在实施方案中，R4a和R4b与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的含氧环。
在实施方案中，R4c为H。在实施方案中，R4d为苯基。在实施方案中，R4d为苄基。在实施方案中，R4d为吡啶基。在实施方案中，R4d为-CH2(吡啶基)。在实施方案中，R4d为咪唑。在实施方案中，R4d为–CH2(咪唑)。在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R6a为H。在实施方案中，R6b为H。在实施方案中，R6a和R6b均为H。在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R46和R6b与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的碳环。在实施方案中，R6a和Rbb与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的含氧环。
在实施方案中，R6c为H。在实施方案中，R6d为苯基。在实施方案中，R6d为苄基。在实施方案中，R6d为吡啶基。在实施方案中，R6d为-CH2(吡啶基)。在实施方案中，R6d为咪唑。在实施方案中，R6d为–CH2(咪唑)。在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R5为吡啶基。在实施方案中，R5为哒嗪。在实施方案中，R5为C1–C7烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环烷基。在实施方案中，R5为C1–C7卤代烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环卤代烷基。在实施方案中，R5为C1–C7氟烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环氟烷基。在实施方案中，R5为未取代的C1–C7烷基。在实施方案中，R5为未取代的C1–C7烷基(例如，包含氨基取代基，诸如-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2)。在实施方案中，R5为苯基。在实施方案中，R5为苯基。在实施方案中，R5为未取代的苯基。在实施方案中，R5为取代的苯基。在实施方案中，R5为NR8aR8b。在实施方案中，R5为SO2R8c。在实施方案中，R5为NR8dSO2R8e。在实施方案中，R5为NR8iCOOR8j。在实施方案中，R5为NHCONR8f。在实施方案中，R5为NR8gCOR8h。在实施方案中，R5不为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R7为吡啶基。在实施方案中，R7为哒嗪。在实施方案中，R7为C1–C7烷基。在实施方案中，R7为C3–C7环烷基。在实施方案中，R7为C1–C7卤代烷基。在实施方案中，R7为C3–C7环卤代烷基。在实施方案中，R7为C1–C7氟烷基。在实施方案中，R7为C3–C7环氟烷基。在实施方案中，R7为未取代的C1–C7烷基。在实施方案中，R7为取代的C1–C7烷基。在实施方案中，R7为苯基。在实施方案中，R7为苯基。在实施方案中，R7为未取代的苯基。在实施方案中，R7为取代的苯基。在实施方案中，R7为NR8aR8b。在实施方案中，R7为SO2R8c。在实施方案中，R7为NR8dSO2R8e。在实施方案中，R7为NHCONR8f。在实施方案中，R7不为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R4d选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000861
Figure BDA0003741620310000862
Figure BDA0003741620310000863
其中R4bb为H或CH3，a1为1或2，并且每个R4aa独立地为本文所述的任何取代基。在实施方案中，每个R4aa独立地选自OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。在实施方案中，每个R4aa独立地选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。
在实施方案中，R6d选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310000871
Figure BDA0003741620310000872
Figure BDA0003741620310000873
其中R6bb为H或CH3，a1为1或2，并且每个R6aa独立地为本文所述的任何取代基。在实施方案中，每个R6aa独立地选自OH、OCH3、NH2、CN、CH3、CF3、CH2CH3、异丙基、F、Cl、Br、吗啉代、CO2H、CO2CH3和CO2NH2。在实施方案中，每个R6aa独立地选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000881
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000882
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000883
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000884
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000885
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000891
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000892
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000893
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，y1为0并且R1为COR5。在实施方案中，R5为吡啶基。在实施方案中，R5为哒嗪。在实施方案中，R5为C1–C7烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环烷基。在实施方案中，R5为C1–C7卤代烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环卤代烷基。在实施方案中，R5为C1–C7氟烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环氟烷基。
在实施方案中，R11为氢。在实施方案中，R11为C1–C7烷基(例如甲基)。在实施方案中，R11为C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000894
其中，
R4a,R4b和y1符合本文描述的任何方面或实施方案；
Za为CH2或O；
当Za为CH2时，p1+p2为1、2、3或4；并且
当Za为O时，p1+p2为1、2、3或4；并且p1和p2均不为0。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000901
其中
Zb为CH2或O；
当Zb为CH2时，p1+p2为1、2、3或4；
当Zb为O,p1+p2为1、2、3或4；并且p1和p2均不为0；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000902
每个R8a,R8b,R8d,R8g和R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c,R8e,R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000903
其中
Zc为CH2或O；
当Zc为CH2，p1+p2为1、2、3或4；
当Zc为O,p1+p2为1、2、3或4；并且p1和p2均不为0；
R7选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f；
每个R8a,R8b,R8d,R8g和R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c,R8e,R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000911
其中，
R10a和R10b独立地选自由以下组成的组：H、C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、SO2R8e、COOR8j、CONR8f和COR8h；并且
R10a和R10b中的至少一者选自由以下组成的组：H、C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基和C3–C7环烷基；
每个R8e,R8f和R8h选自由以下组成的组：H、C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基；并且
R8j选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1为COOR5，其中R5为C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000912
其中每个R8a和R8b选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000921
其中uu为1或2。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000922
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000923
其中R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000924
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000925
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000926
其中R8d独立地为H或未取代的C1–C7烷基，并且R8e为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000927
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1–C7烷基；并且R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000931
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1–C7烷基；并且R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000932
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1–C7烷基；并且R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000933
其中R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000934
其中R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000935
其中R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000936
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000937
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000938
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000941
其中每个R8a,R8b和R8g独立地为H或未取代的C1–C7烷基，并且R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000942
Figure BDA0003741620310000943
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000944
Figure BDA0003741620310000945
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000946
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000947
Figure BDA0003741620310000948
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000949
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000951
Figure BDA0003741620310000952
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000953
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000954
Figure BDA0003741620310000955
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000956
Figure BDA0003741620310000957
其中R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h独立地为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310000958
Figure BDA0003741620310000959
式(II)的化合物
在一个方面，本发明的特征在于具有根据式(II)的结构的化合物
Figure BDA0003741620310000961
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
A2为
Figure BDA0003741620310000962
R2选自由以下组成的组：6元至10元芳基、5至10元含氮杂芳基以及
Figure BDA0003741620310000963
R3为6元至10元芳基或5至10元含氮杂芳基；
m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
R1’选自由以下组成的组：C6-C10芳基、五元至六元杂芳基环、
Figure BDA0003741620310000964
每个R4a,R4b,R4c,R6a,R6b和R6c选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R6a和R6b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
每个R4d和R6d选自由以下组成的组：苯基、苄基、吡啶基、-CH2(吡啶基)、咪唑和–CH2(咪唑)。
R5选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310000971
R7选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f；
每个R8a,R8b,R8d,R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R11选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
RA选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；
a为0、1或2；
y1为0、1或2；并且
y2为0、1或2。
在实施方案中，当A2为
Figure BDA0003741620310000981
R2为苯基，R1’为
Figure BDA0003741620310000982
y2为0并且n为2时，则R7不为甲基、CH2SO2CH3、CH2CN、四氢吡喃基、苯基、4-取代的苯基或5至8元杂芳基。
在实施方案中，根据式(II)的化合物具有根据式-(II’)或式(II”)的结构。
Figure BDA0003741620310000983
在实施方案中，A2为
Figure BDA0003741620310000984
在实施方案中，A2为
Figure BDA0003741620310000991
在实施方案中，A2为
Figure BDA0003741620310000992
在实施方案中，RA选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。在实施方案中，RA为未取代的C1--C7烷基。在实施方案中，RA为甲基。
在实施方案中，a为0。在实施方案中，a为1。在实施方案中，a为2。在实施方案中，a不为0。在实施方案中，a不包括0。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，a为1或2。
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R4a为H。在实施方案中，R4b为H。在实施方案中，R4a和R4b均为H。在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R4a和R4b与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的碳环。在实施方案中，R4a和R4b与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的含氧环。
在实施方案中，R4c为H。在实施方案中，R4d为苯基。在实施方案中，R4d为苄基。在实施方案中，R4d为吡啶基。在实施方案中，R4d为-CH2(吡啶基)。在实施方案中，R4d为咪唑。在实施方案中，R4d为–CH2(咪唑)。在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R6a为H。在实施方案中，R6b为H。在实施方案中，R6a和R6b均为H。在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R6a和R6b它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的碳环。在实施方案中，R6a和R6b与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子的含氧环。
在实施方案中，R6c为H。在实施方案中，R6d为苯基。在实施方案中，R6d为苄基。在实施方案中，R6d为吡啶基。在实施方案中，R6d为-CH2(吡啶基)。在实施方案中，R6d为咪唑。在实施方案中，R6d为–CH2(咪唑)。在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R5为吡啶基。在实施方案中，R5为哒嗪。在实施方案中，R5为C1–C7烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环烷基。在实施方案中，R5为C1–C7卤代烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环卤代烷基。在实施方案中，R5为C1–C7氟烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环氟烷基。在实施方案中，R5为未取代的C1–C7烷基。在实施方案中，R5为未取代的C1–C7烷基(例如，包含氨基取代基，诸如-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2)。在实施方案中，R5为苯基。在实施方案中，R5为苯基。在实施方案中，R5为未取代的苯基。在实施方案中，R5为取代的苯基。在实施方案中，R5为NR8aR8b。在实施方案中，R5为SO2R8c。在实施方案中，R5为NR8dSO2R8e。在实施方案中，R5为NR8iCOOR8j。在实施方案中，R5为NHCONR8f。在实施方案中，R5为NR8gCOR8h。在实施方案中，R5不为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R7为吡啶基。在实施方案中，R7为哒嗪。在实施方案中，R7为C1–C7烷基。在实施方案中，R7为C3–C7环烷基。在实施方案中，R7为C1–C7卤代烷基。在实施方案中，R7为C3–C7环卤代烷基。在实施方案中，R7为C1–C7氟烷基。在实施方案中，R7为C3–C7环氟烷基。在实施方案中，R7为未取代的C1–C7烷基。在实施方案中，R7为取代的C1–C7烷基。在实施方案中，R7为苯基。在实施方案中，R7为苯基。在实施方案中，R7为未取代的苯基。在实施方案中，R7为取代的苯基。在实施方案中，R7为NR8aR8b。在实施方案中，R7为SO2R8c。在实施方案中，R7为NR8dSO2R8e。在实施方案中，R7为NHCONR8f。在实施方案中，R7不为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为五元至六元杂芳基环。在实施方案中，R1’为咪唑基(例如，未取代的咪唑基或N-甲基咪唑基)。在实施方案中，R1为噁唑基(例如，未取代的噁唑基)。在实施方案中，R1为异噁唑基(例如，未取代的噁唑基)。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001011
其中X为O、NH或NCH3、aa1为0、1或2和R1a选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子。
在实施方案中，R1’选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310001021
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310001022
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001023
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001024
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001025
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001031
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001032
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001033
在实施方案中，y2为0。在实施方案中，y2为1。在实施方案中，y2为2。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001034
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001035
在实施方案中，y1为0。在实施方案中，y1为1。在实施方案中，y1为2。
在实施方案中，y1为0并且R1’为COR5。在实施方案中，R5为吡啶基。在实施方案中，R5为哒嗪。在实施方案中，R5为C1–C7烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环烷基。在实施方案中，R5为C1–C7卤代烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环卤代烷基。在实施方案中，R5为C1–C7氟烷基。在实施方案中，R5为C3–C7环氟烷基。
在实施方案中，R11为氢。在实施方案中，R11为C1–C7烷基(例如甲基)。在实施方案中，R11为C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001041
其中，
R4a,R4b和y1符合本文描述的任何方面或实施方案；
Za为CH2或O；
当Za为CH2时，p1+p2为1、2、3或4；并且
当Za为O时，p1+p2为1、2、3或4；并且p1和p2均不为0。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001042
其中
Zb为CH2或O；
当Zb为CH2时，p1+p2为1、2、3或4；
当Zb为O,p1+p2为1、2、3或4；并且p1和p2均不为0；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure BDA0003741620310001043
每个R8a,R8b,R8d,R8g和R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c,R8e,R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001051
其中
Zc为CH2或O；
当Zc为CH2，p1+p2为1、2、3或4；
当Zc为O,p1+p2为1、2、3或4；并且p1和p2均不为0；
R7选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f；
每个R8a,R8b,R8d,R8g和R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c,R8e,R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001052
其中，
R10a和R10b独立地选自由以下组成的组：H、C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、SO2R8e、COOR8j、CONR8f和COR8h；并且
R10a和R10b中的至少一者选自由以下组成的组：H、C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基和C3–C7环烷基；
每个R8e,R8f和R8h选自由以下组成的组：H、C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1’为COOR5，其中R5为C6-C10芳基或5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001061
其中每个R8a和R8b选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001062
其中uu为1或2。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001063
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001064
其中R8h为未取代的C1-C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001065
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基。
在实施方案中，R1为
Figure BDA0003741620310001071
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001072
其中R8d独立地为H或未取代的C1–C7烷基，并且R8e为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001073
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1–C7烷基；并且R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001074
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1–C7烷基；并且R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001075
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1–C7烷基；并且R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001076
其中R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001077
其中R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001081
其中R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001082
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001083
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001084
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001085
其中每个R8a,R8b和R8g独立地为H或未取代的C1–C7烷基，并且R8h为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001086
Figure BDA0003741620310001087
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001088
Figure BDA0003741620310001089
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001091
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001092
Figure BDA0003741620310001093
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001094
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001095
Figure BDA0003741620310001096
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001097
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001098
Figure BDA0003741620310001099
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001101
Figure BDA0003741620310001102
其中R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h独立地为未取代的C1–C7烷基。
在实施方案中，R1’为
Figure BDA0003741620310001103
Figure BDA0003741620310001104
式(A)-(AAA)的化合物
式(I)、(I*)、(I**)、或(II)的另外的化合物包括如本文所描述的式(A)-(AAA)中的任一者的化合物，其中任何变量可以符合如本文所述的任何方面或实施方案。
本文所述的另外的示例性式和化合物还可涵盖其水合物、溶剂化物、对映体、非对映体、可药用盐和复合物。
例如，在本文所述的任何式(例如，式(I)、(I*)、(II)中的任何一者和式(A)-(AAA)中的任何一者)中，2-二氢呋喃酮的C5碳具有(R)-构型。
替代地，在本文所述的任何式(例如，式(I)、(I*)、(II)中的任何一者和式(A)-(AAA)中的任何一者)中，2-二氢呋喃酮的C5碳具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(A)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001111
其中Ra,Rb,A,n和芳基符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(B)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001112
其中Q1为1或2，Q2为1或2，并且A和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(C)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001113
其中Q1为1或2，Q2为1或2，并且A和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(D)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001114
其中Q1为1或2，Q2为1或2，A和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(E)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001115
其中Q1为1或2，Q2为1或2，并且A和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(F)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001121
其中Q1为1或2，Q2为1或2，并且A和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(G)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001122
其中Q1为1或2，Q2为1或2，并且A和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(H)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001123
其中Q1为1或2，Q2为1或2，并且R1,A和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在具体实施方案中，本文提供了具有根据式(J)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001124
其中每个Ra和Rb选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3-C7支链烷基；
R2选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吲哚基；并且
R3选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基和吲哚基。
在具体实施方案中，本文提供了具有根据式(K)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001125
其中
R2选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吲哚基；并且
R3选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基和吲哚基。
在实施方案中，本文提供包含
Figure BDA0003741620310001131
的化合物，其中LA是针对本文所述的A的任何基团。在实施方案中，LA选自由以下组成的组：
Figure BDA0003741620310001132
在实施方案中，本文提供了具有根据式(L)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001133
其中R2a、aa、LA、n、R4a、R4b、y1、R10a和R10b符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(M)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001141
其中R2a、aa、n、R4a、R4b、y1、R10a和R10b符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(N)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001142
其中R2a、aa、LA、n、R4a、R4b、y1、Z1、p1和p2符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(O)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001143
其中R2a、aa、n、R4a、R4b、y1、Z1、p1和p2符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(P)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001144
其中R2a、aa、LA、n、X和R1a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(Q)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001151
其中R2a、aa、n、X和R1a符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(R)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001152
其中R2a、aa、LA、n、Zb、p1、p2和R10a和R10b符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(S)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001153
其中R2a、aa、n、Zb、p1、p2和R10a和R10b符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(T)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001154
其中p1为1、2、3或4和R2a、aa、LA、n、R4b和R8h符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(U)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001155
其中p1为1、2、3或4和R2a、aa、n、R4b和R8h符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(V)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001161
其中R2a、aa、LA、n、R4a、R4b和y1符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(W)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001162
其中和R2a、aa、n、R4a、R4b和y1符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(X)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001163
其中R5N选自H、C1–C7直链烷基和C3–C7支链烷基，并且R2a、aa、LA、n、R4a、R4b和y1符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(Y)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001164
其中R5N选自H、C1–C7直链烷基和C3–C7支链烷基，并且R2a、aa、n、R4a、R4b和y1符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(Z)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001171
其中R5a为吡啶基或哒嗪和R2a、aa、LA和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(AA)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001172
其中R5a为吡啶基或哒嗪和R2a、aa和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(BB)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001173
其中R5b为C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7氟烷基或C3–C7环氟烷基和R2a、aa、LA和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(CC)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001174
其中R5b为C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7氟烷基或C3–C7环氟烷基和R2a、aa和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(DD)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001181
其中R2、n、Ra和Rb符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(EE)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001182
其中R2和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(FF)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001183
其中R2和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(GG)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001184
其中R2和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(HH)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001185
其中R2和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(JJ)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001191
其中R1、R2和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(KK)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001192
其中R1、R2a、a和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(LL)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001193
其中R1、R2a、a和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(MM)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001194
其中R1、R2a、aa和n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(NN)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001195
其中X、R2a、n符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(OO)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001201
其中R2、n、R6a、R6b和R7符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(PP)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001202
其中R2、n、R6c、R6d和R7符合本文所述的任何方面或实施方案。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(QQ)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001203
其中R8h、R2a、R4a、RA、a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，R8h为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，R4a为氢或未取代的C1-C7烷基(例如，R4a为氢或甲基、乙基或异丙基)。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为1或2。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，RA在存在时为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被R4a取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被R4a取代的碳原子具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(RR)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001211
其中R8e,R2a,a和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，R8e为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为1或2。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(SS)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001212
其中R2a,RA,a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为0、1或2。在实施方案中，aa为0。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，a为1。在实施方案中，RA为C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(TT)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001221
其中R2a,RA,R5,a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，R5为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基或乙基)。在实施方案中，n为2。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，RA为C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，aa为0、1或2。在实施方案中，aa为0。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(UU)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001222
其中R5,RA,R2a,a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，R5为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)。在实施方案中，R5为C1-C7卤代烷基(例如、CH2CF3)。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为1或2。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，RA在存在时为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(VV)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001231
其中RA,R2a,a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为1或2。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，RA在存在时为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(WW)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001232
其中R8j,R2a,RA,a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，R8j为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基或乙基)。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为1或2。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，RA在存在时为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(XX)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001241
其中RA,R2a,a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为1或2。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，RA在存在时为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(YY)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001242
其中RA,R2a,a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为1或2。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，RA在存在时为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(ZZ)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001243
其中RA,R2a,R8a、R8b,a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，R8a为氢或未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，R8b为氢或未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为1或2。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，RA在存在时为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
在实施方案中，本文提供了具有根据式(AAA)的结构的化合物：
Figure BDA0003741620310001251
其中RA,R2a,R8a、R8b,a、aa和n如针对本文所述的任何式、方面或实施方案所述。在实施方案中，uu为1或2。在实施方案中，n为2。在实施方案中，aa为1或2。在实施方案中，aa为1。在实施方案中，每个R2a为卤素(例如，-F和/或-Cl)。在实施方案中，a为0或1。在实施方案中，RA在存在时为未取代的C1-C7烷基(例如，甲基)。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(R)-构型。在实施方案中，2-二氢呋喃酮核的C5碳具有(S)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(R)-构型。在实施方案中，被RA取代的碳原子具有(S)-构型。
示例性化合物
根据本文所述的式(例如，根据式(I)、(I＊)、(I＊*)或(II)，例如式(A)-(AAA)中的任一者)的示例性化合物包括如表1中所述的化合物1-145。
表1：示例性化合物
Figure BDA0003741620310001261
Figure BDA0003741620310001271
Figure BDA0003741620310001281
Figure BDA0003741620310001291
Figure BDA0003741620310001301
Figure BDA0003741620310001311
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Figure BDA0003741620310001451
用于制备5-HT7调节剂的一般合成方法
用于制备本发明化合物的试剂可以是商购获得的，或者可通过文献中描述的标准工序进行制备。根据本发明，属中的化合物可通过以下反应方案之一制备。
本文公开的化合物可以通过描述于以下申请中的那些方法制备：2017年11月15日提交的国际申请号PCT/US2017/061677；2013年11月26日提交的国际申请号PCT/US2013/071926；2014年3月11日提交的国际申请号PCT/US2014/023400；2015年9月10日提交的国际申请号PCT/US2015/049303；2016年5月11日提交的国际申请号PCT/US2016/031780；2018年3月15日提交的国际申请号PCT/US2018/022581；和2018年3月15日提交的国际申请号PCT/US2018/022574，这些国际申请各自的全部内容以引用方式并入本文。
此外，某些示例性方法描述于方案1–4中。在这些方案中，任何结构中的变量可符合本文所述的任何方面或实施方案。
方案.1
Figure BDA0003741620310001461
使式(a1)的化合物与式(a5)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在以下条件下反应，得到式(a2)的化合物：在偶联剂如3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓、N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等的存在下，任选地在羟基苯并三唑的存在下，任选地在1-羟基-7-氮杂苯并三唑的存在下，以及任选地在碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷等的存在下，任选地通过加热，任选地通过微波辐射。在溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中，任选地通过加热，任选地通过微波辐射，使根据式(a2)的化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸、硫酸等反应，得到式(a3)的化合物。
在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中，任选地通过加热，任选地通过微波辐射，使式(a3)的化合物与式(a4-1)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到式(a4-1a)的化合物。替代地，在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中，任选地通过加热，任选地通过微波辐射，使式(a3)的化合物与式(a4-2)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中X1是氯)反应，得到式(a4-2a)的化合物。替代地，使式(a3)的化合物与式(a4-2)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中X1为OH)在以下条件下反应，得到式(a4-2a)的化合物：在偶联剂如3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等的存在下，任选地在羟基苯并三唑的存在下，任选在1-羟基-7-氮杂苯并三唑等的存在下，任选在碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下，在溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷等的存在下，任选地通过加热，任选通过微波辐射。
替代地，使式(a3)的化合物与式(a4-3)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中X选自由以下组成的组：碘、溴、氯、甲磺酸根和对甲苯磺酸根)在以下条件下反应，得到式(a4-3a)的化合物：在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中，任选地通过加热，任选通过微波辐射。
方案.2
Figure BDA0003741620310001481
使式(a1)的化合物与式(a9)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在以下条件下反应，得到式(a6)的化合物：在偶联剂如3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓、N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和类似物的存在下，任选地在羟基苯并三唑的存在下，任选地在1-羟基-7-氮杂苯并三唑的存在下，任选地在碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷等的存在下，任选地通过加热，任选地通过微波辐射。在溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中，任选地通过加热，任选地通过微波辐射，使根据式(a6)的化合物与酸诸如三氟乙酸、盐酸、硫酸等反应，得到式(a7)的化合物。在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中，任选地通过加热，任选地通过微波辐射，使式(a7)的化合物与式(a8-1)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到式(a8-1a)的化合物。替代地，在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶剂诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中，任选地通过加热，任选地通过微波辐射，使式(a7)的化合物与式(a8-2)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中X1是氯)反应，得到式(a8-2a)的化合物。替代地，使式(a7)的化合物与式(a8-2)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中X1为OH)在以下条件下反应，得到式(a4-8a)的化合物：在偶联剂如3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N′-四甲基脲鎓、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等的存在下，任选地在羟基苯并三唑的存在下，任选在1-羟基-7-氮杂苯并三唑等的存在下，任选在碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下，在溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷等的存在下，任选地通过加热，任选通过微波辐射。
替代地，使式(a7)的化合物与式(a8-3)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中X选自由以下组成的组：碘、溴、氯、甲磺酸根和对甲苯磺酸根)在以下条件下反应，得到式(a8-3a)的化合物：在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中，任选地通过加热，任选通过微波辐射。
方案.3
Figure BDA0003741620310001501
使式(a1)的化合物与式(a10)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中X选自由以下组成的组：碘、溴、氯、甲磺酸根和对甲苯磺酸根)在以下条件下反应，得到式(a10-1)的化合物：在钯催化剂如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、碳载钯、双(乙腈)二氯钯(II)等的存在下，在有机膦如2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、(2-联苯)二环己基膦、(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯-3-磺酸钠、2-二叔丁基膦基-2′-甲基联苯、2-二环己基膦基-2′-甲基联苯、2′-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2′-(二苯基膦基)-N,N′-二甲基-(1,1′-联苯)-2-胺等的存在下，任选在碱如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等的存在下，在溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷等中，任选地通过加热，任选地通过微波辐射。
方案.4
Figure BDA0003741620310001511
使式(a1)的化合物与式(a12)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在以下条件下反应，得到式(a11)的化合物：在偶联剂如3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓、N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等的存在下，任选地在羟基苯并三唑的存在下，任选地在1-羟基-7-氮杂苯并三唑等的存在下，以及任选地在碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷等的存在下，任选地通过加热，任选地通过微波辐射。
治疗方法
在实施方案中，本文所述的化合物是血清素5-HT7受体的选择性调节剂。在实施方案中，与其他靶标(例如，其他血清素受体)相比，本文所述的化合物可以更有效地结合血清素5-HT7受体。在实施方案中，本文所述的化合物可以在特定组织或器官中选择性结合血清素5-HT7受体。
例如，本文所述的化合物可以在受试者的肠中选择性结合血清素5-HT7受体。因此，本文所述的化合物可用于治疗或预防炎性肠病(IBD)或肠炎。
在其他实施方案中，本文所述的化合物可以具有用于有效治疗(例如，本文所述的任何疾病或病症的治疗)的特别有利的性质。例如，在CNS或精神障碍的治疗中，本文所述的化合物可以表现出有利的有效血脑屏障通透性。替代地，在非CNS或非精神障碍的治疗中，本文所述的化合物将不具有高的血脑屏障通透性(例如，脱靶效应将被降低)。不受理论的束缚，化合物的分子元素可以是获得所需生物靶向的有效策略。
有证据表明5-HT7受体在多种医学疾病中的作用。5-HT7受体活性调节剂可能对患有这些疾病的患者具有有益作用。其中5-HT7失调发挥作用并且通过治疗剂调节5-HT7受体活性可能是治疗性缓解的可行方法的疾病包括但不限于昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛(Vanhoenacker,P.等人，Trends inPharmacological Sciences,2000,21,2,70-77)、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛(EP1875899)、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍(WO20100197700)、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)(WO20100069390)、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍(WO20040229874)、炎性肠病(IBD)、肠炎(WO 2012058769，Khan,W.I.等人，Journal ofImmunology,2013,190,4795-4804)、癫痫、癫痫疾病(Epilepsy Research(2007)75,39)、药物成瘾、酒精成瘾(Hauser,S.R.等人，Frontiers in Neuroscience,2015,8,1-9)、乳腺癌(Gautam,J.Molecular Cancer,2016,15,75,1-14,Gautam,J.Breast Cancer Researchand Treatment,2017,161,29-40)、肝纤维化、慢性肝损伤(Halici,Z.InternationalImmunopharmacology,2017,43,227-235)、肝细胞癌(Bian,Z.X.Molecular Oncology,2016,10,195-212)、小肠神经内分泌肿瘤(Modlin,I.M.Cancer Science,2013,104,7,844-855)和肺损伤(Halici,Z.Immunology,2013,1271-1283)。
因此，长期需要新的5-HT7调节剂，其将为患有与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病的患者提供治疗性缓解。本发明解决了鉴定能够治疗与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病的新型5-HT7调节剂的需求。本发明解决了开发新治疗剂的需求，该治疗剂用于治疗和预防昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾、酒精成瘾、乳腺癌、肝纤维化、慢性肝损伤、肝细胞癌、小肠神经内分泌肿瘤和肺损伤。
本发明的5-羟色胺受体7活性调节剂能够治疗和预防与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病，例如昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾、酒精成瘾、乳腺癌、肝纤维化、慢性肝损伤、肝细胞癌、小肠神经内分泌肿瘤和肺损伤。已发现5-羟色胺受体7在多种医学疾病中起作用，因此，5-HT7受体活性调节剂可能对患有这些疾病的患者具有有益作用。其中5-HT7失调发挥作用并且通过治疗剂调节5-HT7受体活性可能是治疗性缓解的可行方法的疾病包括但不限于昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛(Vanhoenacker,P.等人，Trends in Pharmacological Sciences,2000,21,2,70-77)、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛(EP1875899)、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍(WO20100197700)、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)(WO20100069390)、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍(WO20040229874)、炎性肠病(IBD)、肠炎(WO 2012058769)、癫痫、癫痫疾病(EpilepsyResearch(2007)75,39)、药物成瘾、酒精成瘾(Hauser,S.R.等人，Frontiers inNeuroscience,2015,8,1-9)、乳腺癌(Gautam,J.Molecular Cancer,2016,15,75,1-14,Gautam,J.Breast Cancer Research and Treatment,2017,161,29-40)、肝纤维化、慢性肝损伤(Halici,Z.International Immunopharmacology,2017,43,227-235)、肝细胞癌(Bian,Z.X.Molecular Oncology,2016,10,195-212)、小肠神经内分泌肿瘤(Modlin,I.M.Cancer Science,2013,104,7,844-855)和肺损伤(Halici,Z.Immunology,2013,1271-1283)。
不希望受理论限制，据信本发明的5-羟色胺受体7受体活性调节剂可以改善、减轻或以其他方式使得控制与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病。这些疾病包括但不限于昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾、酒精成瘾、乳腺癌、肝纤维化、慢性肝损伤、肝细胞癌、小肠神经内分泌肿瘤和肺损伤。
在实施方案中，疾病是抑郁症、精神分裂症、焦虑症或躁郁症。在实施方案中，疾病是抑郁症。在实施方案中，疾病是精神分裂症。在实施方案中，疾病是焦虑症。在实施方案中，疾病是躁郁症。
在实施方案中，疾病是注意力缺陷/多动障碍。
在实施方案中，疾病是回避型人格障碍。
在实施方案中，疾病是季节性情感障碍。
在实施方案中，疾病是昼夜节律紊乱或海马信号传导障碍。在实施方案中，疾病是昼夜节律紊乱。在实施方案中，疾病是海马信号传导障碍。
在实施方案中，疾病是神经源性炎症。
在实施方案中，疾病是神经性疼痛、末梢性疼痛或异常性疼痛。在实施方案中，疾病是神经性疼痛。在实施方案中，疾病是末梢性疼痛。在实施方案中，疾病是异常性疼痛。
在实施方案中，疾病是偏头痛。
在实施方案中，疾病是癫痫或癫痫疾病。在实施方案中，疾病是癫痫。在实施方案中，疾病是癫痫疾病。
在实施方案中，疾病是学习障碍或记忆障碍。在实施方案中，疾病是学习障碍。在实施方案中，疾病是记忆障碍。
在实施方案中，疾病是进食障碍。
在实施方案中，疾病是药物成瘾或酒精成瘾。
在实施方案中，疾病是睡眠障碍。
在实施方案中，疾病是高血压或外周血管疾病。在实施方案中，疾病是高血压。在实施方案中，疾病是外周血管疾病。
在实施方案中，疾病是体温调节障碍。
在实施方案中，疾病是早泄。
在实施方案中，疾病是经前期综合征或经前期烦躁障碍。在实施方案中，疾病是经前期综合症。在实施方案中，疾病是经前期烦躁障碍。
在实施方案中，疾病是炎性肠病(IBD)或肠炎。在实施方案中，疾病是炎性肠病(IBD)。在实施方案中，疾病是肠炎。
在实施方案中，疾病是乳腺癌。
在实施方案中，疾病是肝纤维化、慢性肝损伤或肝细胞癌。在实施方案中，疾病是肝纤维化。在实施方案中，疾病是慢性肝损伤。在实施方案中，疾病是肝细胞癌。
在实施方案中，疾病是小肠神经内分泌肿瘤。
在实施方案中，疾病是肺损伤。
在实施方案中，疾病是炎性肠病(IBD)。
5-HT7调节剂的制剂(药物组合物)
本发明还涉及包含根据本发明的5-羟色胺受体7活性调节剂的组合物或制剂。一般来讲，本发明的组合物包含：有效量的根据本发明的一种或多种本公开化合物及其盐，其能够有效提供对5-羟色胺受体7活性的调节；以及一种或多种赋形剂。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在本发明的说明书中可互换使用，并且所述术语在本文中定义为“在配制安全有效的药物组合物的实践中使用的成分”。
配方人员应当理解，赋形剂主要用于提供安全、稳定和功能性药物，不仅作为整个递送载体的一部分，还作为实现活性成分的接受者的有效吸收的手段。赋形剂可以像惰性填充剂一样简单直接地起作用，或者如本文所用的赋形剂可以是pH稳定体系或涂层的一部分，以确保将成分安全地递送到胃中。配方人员还可以利用本发明化合物具有改善的细胞效力、药代动力学性质以及改善的口服生物利用度的事实。
本教导内容还提供了药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。此类载体的实例是本领域技术人员众所周知的，并且可以根据可接受的药学方法制备，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编，Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)中所述的那些，该文献的全部公开内容以引用方式并入本文以用于所有目的。如本文所用，“可药用”是指从毒理学角度可用于药物应用并且不与活性成分不利地相互作用的物质。因此，可药用载体是与制剂中的其他成分相容并且在生物学上可接受的载体。补充的活性成分也可以掺入药物组合物中。
本教导内容的化合物可以口服或非肠道方式，单独地或与常规药物载体组合地施用。适用的固体载体可包括也可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂，或包封材料的一种或多种物质。化合物可以常规方式配制，例如以类似于用于已知5-羟色胺受体7活性调节剂的方式配制。含有本文所公开的化合物的口服制剂可包括任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、口腔剂型、糖锭、锭剂和口服液体、悬浮剂或溶液剂。在粉末中，载体可以是细分固体，其是与细分化合物的混合物。在片剂中，本文所公开的化合物可以合适的比例与具有必要压缩性质的载体混合，并压制成所需的形状和大小。粉末和片剂可含有高达99％的化合物。
胶囊可包含一种或多种本文所公开的化合物与惰性填充剂和/或稀释剂诸如可药用淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末纤维素(例如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等的混合物。
可用的片剂制剂可通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法制备，并使用可药用稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可以使用标准延迟或延时释放制剂来改变化合物的吸收。该口服制剂还可包括在水或果汁中施用本文所公开的化合物，根据需要含有适当的增溶剂或乳化剂。
液体载体可用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆、酏剂和用于吸入递送。本发明的化合物可以溶解或悬浮于可药用液体载体诸如水、有机溶剂或这两者的混合物或者可药用油或脂肪中。液体载体可含有其他合适的药物添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透调节剂。用于口服和非肠道施用的液体载体的实例包括但不限于水(尤其是含有如本文所述的添加剂，例如纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，以及油(例如，分级椰子油和花生油)。对于非肠道施用，载体可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于无菌液体形式的组合物中以进行非肠道施用。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其他可药用推进剂。
液体药物组合物(其为无菌溶液剂或悬浮剂)可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液剂也可以静脉内施用。用于口服施用的组合物可以是液体或固体形式。
优选地，药物组合物是片剂、胶囊剂、粉末剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂或栓剂形式的单位剂型。在这种形式中，药物组合物可以细分为含有适量化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液体的小袋。替代地，单位剂型可以是胶囊剂或片剂本身，或者它可以是包装形式的适当数量的任何此类组合物。这种单位剂型可含有约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物，并且可以单一剂量或者两个或更多个剂量给药。这些剂量可以任何可用于将化合物引导至接受者血流的方式施用，包括口服、经由植入物、非肠道(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和透皮。
当用于治疗或抑制特定疾病状态或病症时，应当理解，有效剂量可根据所用具体化合物、施用方式和所治疗病症的严重程度以及与被治疗的个人有关的各种物理因素而变化。在治疗性应用中，本教导内容的化合物可以足以治愈或至少部分地改善疾病的症状或其并发症的量施用于已患有该疾病的患者。用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。涉及的变量包括患者的特定病症及其状态以及体型、年龄和反应模式。
在一些情况下，期望使用诸如但不限于计量剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动雾化喷雾分配器、气溶胶分配器和气溶胶喷雾器的装置将化合物直接施用于患者的气道。对于通过鼻内或支气管内吸入施用，本教导内容的化合物可以配制成液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。举例来说，液体组合物可包含溶解、部分溶解或悬浮于一种或多种可药用溶剂中的一种或多种本教导内容的化合物，并且可通过例如泵或挤压致动雾化喷雾分配器施用。所述溶剂可以是例如等渗盐水或抑菌水。举例来说，固体组合物可以是包含与乳糖或其他可用于支气管内使用的惰性粉末相互混合的一种或多种本教导内容的化合物的粉末制剂，并且可通过例如气雾剂分配器或能够破坏或刺穿包裹固体组合物的胶囊并递送固体组合物以便吸入的装置施用。举例来说，气溶胶组合物可包含一种或多种本教导内容的化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可通过例如计量装置施用。推进剂可以是氯氟烃(CFC)、氢氟烷烃(HFA)或其他生理和环境可接受的推进剂。
本文所述的化合物可以非肠道或腹膜内施用。这些化合物或其可药用盐、水合物或酯的溶液剂或悬浮剂可以在适当地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其于油中的混合物中制备分散剂。在通常的储存和使用条件下，这些制剂通常含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适于注射的药物形式可包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在一些实施方案中，所述形式可以是无菌的并且其粘度允许其流过注射器。该形式优选地在制造和储存条件下是稳定的，并且可防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本文所述的化合物可透皮施用，即通过身体表面和身体通道的内衬(包括上皮和粘膜组织)施用。这种施用可以使用本教导内容的化合物(包括其可药用盐、水合物或酯)在洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、悬浮剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)中进行。
透皮施用可通过使用含有化合物(例如本文所公开的化合物)以及对于化合物可为惰性、对于皮肤可为无毒的载体的透皮贴剂来完成，并且可允许递送化合物以经由皮肤全身吸收到血流中。载体可采用任何数量的形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭塞装置。乳膏和软膏可以是水包油型或油包水型的粘性液体或半固体乳液。由分散在石油中的吸收性粉末或含有该化合物的亲水性石油组成的糊剂也可能是合适的。可使用各种闭塞装置将化合物释放到血流中，例如覆盖含有具有或不具有载体的化合物的储库的半透膜，或含有该化合物的基质。其他闭塞装置是文献中已知的。
本文所述的化合物可以常规栓剂的形式直肠或阴道施用。栓剂制剂可以由传统材料(包括添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点的可可脂)和甘油制成。还可以使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
脂质制剂或纳米胶囊可用于在体外或体内将本教导内容的化合物引入宿主细胞中。脂质制剂和纳米胶囊可通过本领域已知的方法制备。
为了增加本教导内容的化合物的有效性，期望将化合物与能够有效治疗目标疾病的其他试剂组合。例如，能够有效治疗目标疾病的其他活性化合物(即，其他活性成分或试剂)可与本教导内容的化合物一起施用。其他试剂可以与本文所公开的化合物同时或不同时施用。
本教导内容的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物(例如，人受试者)的病理状况或病症。因此，本教导内容提供了通过向哺乳动物提供本教导内容的化合物(包括其可药用盐)或包含与可药用载体组合或联合的一种或多种本教导内容的化合物的药物组合物来治疗或抑制病理状况或病症的方法。本发明的化合物可以单独施用或与其他治疗有效的化合物或用于治疗或抑制病理状况或病症的疗法组合施用。
根据本发明的组合物的非限制性实例包括约0.001mg至约1000mg的一种或多种根据本发明的化合物以及一种或多种赋形剂；约0.01mg至约100mg的一种或多种根据本发明的化合物以及一种或多种赋形剂；以及约0.1mg至约10mg的一种或多种根据本发明的化合物以及一种或多种赋形剂。
例示说明
通过以下非限制性实施例对本发明的实践进行说明。
5-HT7调节剂的合成
本发明的化合物可以通过本领域已知的方法制备。示例性方法描述于以下申请中：2017年11月15日提交的国际申请号PCT/US2017/061677；2013年11月26日提交的国际申请号PCT/US2013/071926；2014年3月11日提交的国际申请号PCT/US2014/023400；2015年9月10日提交的国际申请号PCT/US2015/049303；2016年5月11日提交的国际申请号PCT/US2016/031780；2018年3月15日提交的国际申请号PCT/US2018/022581；和2018年3月15日提交的国际申请号PCT/US2018/022574。
下面提供的实施例提供了用于制备本发明的示例性化合物的代表性方法。本领域技术人员将知道如何替换本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法，以便制备本发明的化合物。
中间体的合成和表征
Figure BDA0003741620310001621
制备(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：向小瓶中添加(R)-1-氧代-3-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.5g,3.31mmol,1当量)和(S)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪(1.35g,6.95mmol,2.1当量)，然后将两者溶于乙腈(33mL)中。然后添加K2CO3(1.14g,8.2mmol,2.5当量)，将反应在80℃下搅拌过夜，然后冷却至23℃。将混合物过滤，用乙腈洗涤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱(MeOH/二氯甲烷，0％-10％)进一步纯化。LC/MS[M+H]＝m/z 476.2
Figure BDA0003741620310001631
制备(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：根据用于(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用1-(4-氟苯基)哌嗪代替(S)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪。LC/MS[M+H]＝m/z 462.2
Figure BDA0003741620310001632
制备(R)-3-(2-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：根据用于(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪代替(S)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪。LC/MS[M+H]＝m/z 476.2
Figure BDA0003741620310001633
制备(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯：根据用于(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用1-(3-氯苯基)哌嗪代替(S)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪。LC/MS[M+H]＝m/z 478.2
Figure BDA0003741620310001641
制备(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：通过向甲醇(3mL)中添加乙酰氯(1.2mL)来制备6M HCl的甲醇溶液。将(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(0.127g,0.267mmol,1.0当量)溶于制备的6M HCl甲醇溶液(3mL)中，并在23℃下搅拌30分钟，然后用甲醇稀释并真空浓缩，得到粗产物，为diHCl盐。通过与AmberliteIRN-78基础树脂在甲醇中的溶液搅拌15分钟，然后过滤并真空浓缩，得到粗产物LC/MS[M+H]＝m/z 376.2
Figure BDA0003741620310001644
制备(R)-3-(2-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯代替(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。LC/MS[M+H]＝m/z376.2
Figure BDA0003741620310001642
制备(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯代替(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。LC/MS[M+H]＝m/z 362.2
Figure BDA0003741620310001651
制备(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯代替(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。LC/MS[M+H]＝m/z 378.2
Figure BDA0003741620310001652
制备(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯：该反应在烘箱干燥的玻璃器皿中于氮气气氛下进行。向小瓶中添加N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(13.8mg,0.078mmol,1.05当量)并溶解于二甲基甲酰胺(700μL)中。接着，添加3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓(31.3mg,0.082mmol,1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(39mg,0.3mmol,4当量)，并且使所得溶液在23℃下搅拌15分钟。在单独的小瓶中，制备(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐(33.3mg,0.074mmol,1.0当量)、二甲基甲酰胺(300μL)和N,N-二异丙基乙胺(17.3mg,0.13mmol,2.2当量)的溶液。将两种溶液合并，并在23℃下搅拌30分钟，然后用甲醇(5mL)稀释并真空浓缩。将所得残余物悬浮于饱和NaHCO3(5mL)中并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(甲醇/二氯甲烷，0％-10％)进一步纯化。LC/MS[M+H]＝m/z 535.3
Figure BDA0003741620310001661
制备(R)-(2-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 519.3
Figure BDA0003741620310001662
制备((S)-1-((R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。LC/MS[M+H]＝m/z 533.3
Figure BDA0003741620310001671
制备((S)-1-((R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。LC/MS[M+H]＝m/z 547.3
Figure BDA0003741620310001672
制备((S)-1-((R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。LC/MS[M+H]＝m/z 561.3
Figure BDA0003741620310001681
制备((S)-1-((R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。LC/MS[M+H]＝m/z 547.3
Figure BDA0003741620310001682
制备(R)-(1-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用2-(boc-氨基)异丁酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。LC/MS[M+H]＝m/z 563.3
Figure BDA0003741620310001683
制备(R)-(1-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮和2-(boc-氨基)异丁酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。LC/MS[M+H]＝m/z 547.3
5-HT7调节剂的合成和表征
Figure BDA0003741620310001691
制备(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐：通过向甲醇(15mL)中添加乙酰氯(6mL)来制备6MHCl的甲醇溶液。将(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.607g,0.119mmol,1.0当量)溶于制备的6M HCl甲醇溶液(13mL)中，并在23℃下搅拌45分钟，然后用甲醇稀释并真空浓缩，得到粗产物，为diHCl盐。LC/MS[M+H]＝m/z 435.2
Figure BDA0003741620310001692
制备(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐：根据用于(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-(2-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS[M+H]＝m/z 419.2
Figure BDA0003741620310001701
制备(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺：将(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐(31.6mg,0.062mmol,1当量)、二氯甲烷(1.5mL)和三乙胺(28.5mg,0.24mmol,4当量)的溶液冷却至0℃，然后将乙酰氯(5.0mg.0.062mmol,1当量)添加到溶液中。使反应溶液升温至23℃，并搅拌15分钟。将反应混合物用甲醇稀释(～2mL)，真空浓缩，并通过C18柱色谱法(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)进一步纯化。LC/MS[M+H]＝m/z 477.2
Figure BDA0003741620310001702
制备(R)-N-(2-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 461.2
Figure BDA0003741620310001711
制备(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)甲磺酰胺：将(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐(431mg,0.845mmol,1当量)、二氯甲烷(17mL)和三乙胺(516mg,5.1mmol,6当量)的溶液冷却至0℃，然后将甲磺酰氯(117mg.1.02mmol,1.2当量)添加到溶液中。使反应溶液升温至23℃，并搅拌15分钟。将反应混合物用甲醇稀释(～10mL)，真空浓缩，并通过C18柱色谱法(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)进一步纯化。LC/MS[M+H]＝m/z 513.2
Figure BDA0003741620310001713
制备(R)-N-(2-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)甲磺酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)甲磺酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 497.2
Figure BDA0003741620310001712
制备(R)-8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-(1-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。此外，通过与Amberlite IRN-78基础树脂在甲醇中的溶液搅拌15分钟，然后过滤并真空浓缩，得到产物。LC/MS[M+H]＝m/z 447.2
Figure BDA0003741620310001721
制备(R)-8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-(1-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。此外，通过与Amberlite IRN-78基础树脂在甲醇中的溶液搅拌15分钟，然后过滤并真空浓缩，得到产物。LC/MS[M+H]＝m/z 463.2
Figure BDA0003741620310001722
制备(R)-N-(1-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)乙酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z488.2
Figure BDA0003741620310001731
制备(R)-N-(1-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)乙酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z504.2
Figure BDA0003741620310001732
制备(R)-N-(1-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)新戊酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)新戊酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 531.3
Figure BDA0003741620310001741
制备(R)-N-(1-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)新戊酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)新戊酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 547.3
Figure BDA0003741620310001742
制备(R)-N-(2-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)新戊酰胺：该反应在烘箱干燥的玻璃器皿中于氮气气氛下进行。向小瓶中添加新戊酸钠(21.8mg,0.17mmol,1.05当量)并溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)中。接着，添加3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓(70mg,0.18mmol,1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(86.3mg,0.67mmol,4当量)，并且使所得溶液在23℃下搅拌15分钟。在单独的小瓶中，制备(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐(81.2mg,0.16mmol,1.0当量)、二甲基甲酰胺(400μL)和N,N-二异丙基乙胺(48mg,0.37mmol,2.2当量)的溶液。将两种溶液合并，并在23℃下搅拌30分钟，然后用甲醇(5mL)稀释并真空浓缩。将所得残余物悬浮于饱和NaHCO3(5mL)中并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过C18柱色谱法(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)进一步纯化。LC/MS[M+H]＝m/z 503.3
Figure BDA0003741620310001751
制备(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)新戊酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)新戊酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐代替(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 519.3
Figure BDA0003741620310001752
制备(R)-8-(二甲基甘氨酰)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和N,N-二甲基甘氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。此外，用采用C18柱的柱色谱法来代替纯化方法。(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)。LC/MS[M+H]＝m/z 447.3
Figure BDA0003741620310001761
制备(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(二甲基甘氨酰)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用N,N-二甲基甘氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。此外，用采用C18柱的柱色谱法来代替纯化方法。(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)。LC/MS[M+H]＝m/z 463.3
Figure BDA0003741620310001762
制备(R)-8-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙酰基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和2-(二甲基氨基)-2-甲基丙酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。此外，用采用C18柱的柱色谱法来代替纯化方法。(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)。LC/MS[M+H]＝m/z 475.3
Figure BDA0003741620310001763
制备(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用2-(二甲基氨基)-2-甲基丙酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。此外，用采用C18柱的柱色谱法来代替纯化方法。(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)。LC/MS[M+H]＝m/z 491.3
Figure BDA0003741620310001771
制备(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(2-吗啉代乙酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和吗啉-4-基乙酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。此外，用采用C18柱的柱色谱法来代替纯化方法。(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)。LC/MS[M+H]＝m/z 489.3
Figure BDA0003741620310001772
制备(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(2-吗啉代乙酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用吗啉-4-基乙酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。此外，用采用C18柱的柱色谱法来代替纯化方法。(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)。LC/MS[M+H]＝m/z 505.3
Figure BDA0003741620310001781
制备N-((S)-1-((R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基)乙酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-8-(L-丙氨酰)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 475.2
Figure BDA0003741620310001782
制备(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-烟酰基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)甲磺酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和烟酰氯盐酸盐代替甲磺酰氯。LC/MS[M+H]＝m/z 467.2
Figure BDA0003741620310001791
制备(R)-8-(2-(1H-四唑-5-基)乙酰基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮甲酸酯：根据用于(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(哒嗪-3-羰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮的工序制备来标题化合物，不同的是用2H-四唑-5-乙酸代替3-哒嗪羧酸。此外，用采用C18柱的柱色谱法来代替纯化方法。(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％HCOOH)。LC/MS[M+H]＝m/z 472.2
Figure BDA0003741620310001792
制备(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(2-(2-氧代氧杂噁唑烷-3-基)乙酰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和(2-氧代-1,3-氧杂噁唑烷-3-基)乙酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸。此外，用采用C18柱的柱色谱法来代替纯化方法。(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)。LC/MS[M+H]＝m/z 489.3
Figure BDA0003741620310001793
制备(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(哒嗪-3-羰基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：该反应在烘箱干燥的玻璃器皿中于氮气气氛下进行。向小瓶中添加3-哒嗪羧酸(14.3mg,0.115mmol,1.9当量)并溶解于二甲基乙酰胺(500μL)。接着，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(55.8mg,0.291mmol,4.8当量)、1-苯并三唑(39.3mg,0.291mmol,4.8当量)和N-甲基吗啉(59mg,0.584mmol,9.6当量)，并将所得溶液在23℃下搅拌15分钟。接着，添加(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(21.9mg,0.0607mmol,1当量)，使用二甲基乙酰胺(150μL)来协助转移。将所得溶液在23℃下搅拌30分钟，然后用甲醇(5mL)稀释并真空浓缩。将所得残余物悬浮于饱和NaHCO3(5mL)中并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过C18柱色谱法(ACN/H2O,0％～100％,w/0.1％NH4OH)进一步纯化。LC/MS[M+H]＝m/z 468.2
Figure BDA0003741620310001801
制备(R)-8-乙酰基-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z418.2
Figure BDA0003741620310001811
制备N-((S)-1-((R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)乙酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-8-((S)-2-氨基丁酰基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 489.2
Figure BDA0003741620310001812
制备N-((S)-1-((R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)乙酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-8-(L-缬氨酰)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 502.2
Figure BDA0003741620310001813
制备(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和氯甲酸甲酯代替乙酰氯。LC/MS[M+H]＝m/z 434.2
Figure BDA0003741620310001821
制备(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-(异噁唑-3-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：该反应在烘箱干燥的玻璃器皿中于氮气气氛下进行。向(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(1.0g,2.76mmol,1.0当量)和3-溴代异噁唑(0.614g,4.15mmol,1.5当量)在无水甲苯(10.6mL)的溶液中按此顺序加入以下物质：Pd2(dba)3(0.063g,5mol％)、BINAP(0.127g,7.5mol％)、三乙胺(0.698g,6.6mmol,2.5当量)和NaOtBu(0.291g,3.3mmol,1.2当量)。将所得混合物在80℃下在N2吹扫下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土塞过滤。将收集的滤液真空浓缩，得到粗残余物，将其通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，0％-10％)进一步纯化。LC/MS[M+H]＝m/z 429.3
Figure BDA0003741620310001822
制备(R)-(2-(3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐和氯甲酸甲酯代替乙酰氯。LC/MS[M+H]＝m/z 477.2
Figure BDA0003741620310001831
制备(R)-3,3-di乙基-5-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)二氢呋喃-2(3H)-酮：根据用于(R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-2-(4,4-di乙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基4-甲基苯磺酸叔丁酯代替(R)-1-氧代-3-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。LC/MS[M+H]＝m/z363.2
Figure BDA0003741620310001832
制备N-((S)-1-((R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基)乙酰胺：根据用于(R)-N-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)乙酰胺的工序制备来标题化合物，不同的是用(R)-8-(L-丙氨酰)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮代替(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐。LC/MS[M+H]＝m/z 489.2
Figure BDA0003741620310001841
制备(R)-8-(L-丙氨酰)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐的工序制备来标题化合物，不同的是用((S)-1-((R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。此外，通过与AmberliteIRN-78基础树脂在甲醇中的溶液搅拌15分钟，然后过滤并真空浓缩，得到产物。LC/MS[M+H]＝m/z433.2
Figure BDA0003741620310001842
制备(R)-8-((S)-2-氨基丁酰基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐的工序制备来标题化合物，不同的是用((S)-1-((R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。此外，通过与Amberlite IRN-78基础树脂在甲醇中的溶液搅拌15分钟，然后过滤并真空浓缩，得到产物LC/MS[M+H]＝m/z 447.2
Figure BDA0003741620310001851
制备(R)-8-(L-缬氨酰)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐的工序制备来标题化合物，不同的是用((S)-1-((R)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。此外，通过与Amberlite IRN-78基础树脂在甲醇中的溶液搅拌15分钟，然后过滤并真空浓缩，得到产物LC/MS[M+H]＝m/z 461.2
Figure BDA0003741620310001852
制备(R)-8-(L-丙氨酰)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮：根据用于(R)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-8-甘氨酰-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮二盐酸盐的工序制备来标题化合物，不同的是用((S)-1-((R)-3-(2-((S)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(2-(3-(2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。此外，通过与Amberlite IRN-78基础树脂在甲醇中的溶液搅拌15分钟，然后过滤并真空浓缩，得到产物LC/MS[M+H]＝m/z 447.2
生化研究
本文所述化合物的生物活性可根据本领域已知的方法测定，包括如国际申请号PCT/US19/31824中所述，其全文以引用方式并入本文。本文描述了示例性测定。
方法：
1放射性标记结合(IC50和KI)
根据其溶解度，将待测试的本公开化合物的溶液制备为测定缓冲液或DMSO中的1mg/ml储液。还制备了参考化合物氯丙嗪的类似储液作为阳性对照。通过连续稀释在测定缓冲液中制备本公开的化合物和氯丙嗪的十一个稀释液(5x测定浓度)，得到在10pM至10μM范围内的最终对应测定浓度。
在50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 7.4，测定缓冲液)中制备储液浓度的5nM[3H]LSD(麦角酸二乙酰胺)。将等分试样(50μl)的放射性配体分配到96孔板的装有100μl测定缓冲液的孔中。一式两份加入50μl等份试样的本公开测试的化合物和氯丙嗪阳性对照参考化合物系列稀释液。
将表达重组5-HT7受体的细胞的膜级分(50μL)分配到每个孔中。通过收集经PBS冲洗的单层细胞，在冷冻的低渗50mM Tris-HCl(pH 7.4)中重新悬浮和裂解，在20,000x g下离心，倾析上清液并储存于-80℃下，由在10cm平板上培养的表达5-HT7受体的稳定转染的细胞系制备膜；将膜制剂重新悬浮于3ml冷冻测定缓冲液中，并在用于测定之前通过26号针进行数次传代来均质化。
将250μl反应物在室温下孵育1.5小时，然后使用96孔Filtermate收集器通过快速过滤收集到0.3％经聚乙烯亚胺处理的96孔过滤垫上进行收集。用冷冻测定缓冲液进行四次快速500μl洗涤以减少非特异性结合。将过滤垫干燥，然后将闪烁剂加入过滤器中，并在Microbeta闪烁计数器中对保留在过滤器上的放射性进行计数。
将表示总放射性配体结合(即，特异性和非特异性结合)的原始数据(dpm)作为竞争剂(即，测试或参考化合物)的摩尔浓度的对数的函数作图。使用描述与放射性配体标记的位点的配体竞争结合的内置三参数逻辑模型，在Prism 4.0(GraphPad软件)中进行归一化(即，与不存在测试或参考化合物时所观察相比的放射性配体结合百分比)原始数据的非线性回归：
y＝底部+[(顶部-底部)/(1+10x-logIC50)]
其中底部等于在10μM参考化合物的存在下测量的残余放射性配体结合(即，非特异性结合)，并且顶部等于在不存在竞争剂时观察到的总放射性配体结合。因此，根据数据估计log IC50(即，使放射性配体结合减少50％的配体浓度的对数)，并将其用于通过应用Cheng-Prusoff近似来获得Ki：
Ki＝IC50/(1+[配体]/KD)
其中[配体]等于测定放射性配体浓度，并且KD等于放射性配体对靶受体的亲和常数。
功能数据(Kb)
在基于细胞的cAMP酶片段互补测定中，使用HitHunter cAMP测定(DiscoveRx)测量本公开化合物对5-HT7血清素受体的功效。在在生长培养基(Ultraculture培养基，2mMGlutaMax和G418 1mg/mL)中测定前16-20小时，将稳定表达人5HT7受体的细胞以4000个细胞/孔铺板于96孔板中。将激动剂5-羟色胺(5-HT)的系列稀释液制备成10μM至10nM的终浓度范围。将本公开化合物制备成3倍系列稀释液以获得10μM至0.1nM的终浓度范围。测试本公开化合物在不存在5-HT的情况下的激动剂活性和在存在5-HT的情况下的拮抗剂活性。对于cAMP测定，按照供应商提供的说明书进行方案。简言之，在添加EC70浓度的5-HT之前将细胞与本公开化合物在37℃下温育30分钟。在另外30分钟后，添加cAMP抗体/细胞裂解液(20μL/孔)并在室温温育60分钟。添加cAMP XS+EA试剂(20μL/孔)，并在室温温育2小时。在Envision Multilabel读板器上读取发光值。
表1中提供了根据本文所述的式(例如，根据式(I)-(II)，例如式(A)-(AAA)中的任一者)的某些化合物的示例性Ki和Kb数据。
虽然已经描述了本发明的许多实施方案，但是显然可以改变基本的实施例以提供利用本发明的化合物、方法和过程的其它实施方案。因此，应当理解，本发明的范围由所附权利要求限定，而不是由在此通过示例方式表示的具体实施方案限定。

Claims (47)

1.一种具有根据式(I*)的结构的化合物，
Figure FDA0003741620300000011
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
R1N选自由以下组成的组：咪唑、噁唑、异噁唑
Figure FDA0003741620300000012
Figure FDA0003741620300000013
其中
每个R4a和R4b为氢或C1–C7烷基；或R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure FDA0003741620300000014
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
每个RAA独立地为C1–C7直链烷基；
每个R2a独立地为卤素、未取代的C1-C7烷基、C1-C7全卤代烷基、未取代的C1-C7烷氧基、C1-C7全卤代烷氧基或CN；
a为0、1或2；
aa为0、1或2；
y1为0、1或2；并且
其中当R5为未取代的C1–C7烷基或未取代的C3–C7环烷基时，则a为1或2。
2.一种具有根据式(I*-N)的结构的化合物，
Figure FDA0003741620300000021
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
R1N-N选自由以下组成的组：C6-C10杂芳基、五至十元杂芳基、
Figure FDA0003741620300000031
其中
每个R4a和R4b为氢或C1–C7烷基；或R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R5选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure FDA0003741620300000032
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
每个RAA独立地为C1–C7直链烷基；
每个R2a独立地为卤素、未取代的C1-C7烷基、C1-C7全卤代烷基、未取代的C1-C7烷氧基、C1-C7全卤代烷氧基或CN；
a为0、1或2；
aa为0、1或2；
y1为0、1或2；并且
其中当R5为未取代的C1–C7烷基或未取代的C3–C7环烷基时，则a为1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有根据式(I*-1)的结构，
Figure FDA0003741620300000041
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有根据式(I*-2)的结构，
Figure FDA0003741620300000042
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。
5.根据权利要求2所述的化合物，其具有根据式(I*-3)的结构，
Figure FDA0003741620300000043
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1N为：
Figure FDA0003741620300000051
其中每个R8a和R8b选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
Figure FDA0003741620300000052
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1N为：
Figure FDA0003741620300000053
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure FDA0003741620300000054
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
或者
Figure FDA0003741620300000055
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1N为：
Figure FDA0003741620300000056
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000061
其中R8d独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8e为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000062
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1-C7烷基；并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000063
Figure FDA0003741620300000064
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000065
其中每个R8a、R8b、和R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000066
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure FDA0003741620300000067
Figure FDA0003741620300000071
Figure FDA0003741620300000072
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000073
Figure FDA0003741620300000074
其中R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h独立地为未取代的C1-C7烷基；
或者
Figure FDA0003741620300000075
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1N为：
Figure FDA0003741620300000081
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1N为：
Figure FDA0003741620300000082
11.一种具有根据式(I**)的结构的化合物，
Figure FDA0003741620300000083
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
每个Raa和Rbb选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3-C7支链烷基；
每个RAA独立地为C1–C7直链烷基；
每个R2a独立地为卤素、未取代的C1-C7烷基、C1-C7全卤代烷基、未取代的C1-C7烷氧基、C1-C7全卤代烷氧基或CN；
aa为0、1或2；并且
a’为1或2。
12.如权利要求11所述的化合物，其中Raa和Rbb各自为乙基。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中a为0或1。
14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中a为1或2，并且每个RAA为甲基。
15.如权利要求11或12所述的化合物，其中a’为1或2，并且每个RAA为甲基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中aa为1或2。
17.如权利要求16所述的化合物，其中每个R2a独立地为卤素。
18.如权利要求17所述的化合物，其中每个R2a独立地为–F或–Cl。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中2-二氢呋喃酮的C5碳具有(R)-构型。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中2-二氢呋喃酮的C5碳具有(S)-构型。
21.一种具有根据式(I)的结构的化合物
Figure FDA0003741620300000091
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
每个Ra和Rb选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3-C7支链烷基；或Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成碳环，其具有5至7个环原子，任选地包含双键；或Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成具有6-8个环原子的环，所述环包含选自O、S、SO、SO2和NR1的部分；
A是N-连接的五至十二元含氮杂环基，其中所述含氮杂环基是双环或多环的，并且任选包含选自O、N和S的其它杂原子，并且其中非芳族含氮杂环基还包含基团R2；
R1为H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基、苄基、五元至六元杂芳基环、极性酰基或极性磺酰基；
R2选自由以下组成的组：6元至10元芳基、5至10元含氮杂芳基以及
Figure FDA0003741620300000101
R3为6元至10元芳基或5至10元含氮杂芳基；
m为1、2或3；并且
n为1、2、3或4；并且
其中当A为1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基或2,6-二氮杂螺[3.3]庚-1-基时，则Ra和Rb不能都是甲基、都是乙基或都是苯基，而且Ra和Rb也不能结合形成未取代的C3-C6环烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其具有以下结构之一：
Figure FDA0003741620300000102
23.如权利要求21或22所述的化合物，其中Ra和Rb均为甲基或乙基，或者Ra和Rb结合形成未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
24.如权利要求23所述的化合物，其具有以下结构之一：
Figure FDA0003741620300000111
25.如权利要求24所述的化合物，其具有以下结构之一：
Figure FDA0003741620300000112
26.如权利要求21或22所述的化合物，其中Ra和Rb与它们所结合的原子合在一起形成具有6至8个环原子的环。
27.根据权利要求26所述的化合物，其具有根据式(I-F)的结构，
Figure FDA0003741620300000113
28.根据权利要求26所述的化合物，其具有根据下式中的任一者的结构：
Figure FDA0003741620300000121
29.如权利要求21–28中任一项所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003741620300000122
Figure FDA0003741620300000131
其中
R2选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吲哚基和
Figure FDA0003741620300000132
R3选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基和吲哚基；
RA选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；并且
a独立地为0、1或2。
30.如权利要求29所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003741620300000133
Figure FDA0003741620300000141
31.如权利要求29所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
Figure FDA0003741620300000142
32.如权利要求21–31中任一项所述的化合物，其中
R1选自由以下组成的组：H、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、苯基、苄基、咪唑、噁唑、异噁唑、
Figure FDA0003741620300000143
Figure FDA0003741620300000151
每个R4a,R4b,R4c,R6a,R6b和R6c选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R6a和R6b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
每个R4d和R6d选自由以下组成的组：苯基、苄基、吡啶基、-CH2(吡啶基)、咪唑和–CH2(咪唑)。
R5选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure FDA0003741620300000152
R7选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f；
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R11选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
y1为0、1或2；并且
y2为0、1或2。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0003741620300000161
34.如权利要求32或33所述的化合物，其中R1为COOR5，其中R5为C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
Figure FDA0003741620300000171
其中每个R8a和R8b选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
Figure FDA0003741620300000172
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure FDA0003741620300000173
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000174
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure FDA0003741620300000175
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000176
其中R8d独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8e为未取代的C1-C7烷基
Figure FDA0003741620300000177
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1-C7烷基；并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000181
Figure FDA0003741620300000182
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000183
其中每个R8a、R8b和R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000184
Figure FDA0003741620300000191
Figure FDA0003741620300000192
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000193
Figure FDA0003741620300000194
其中R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h独立地为未取代的C1-C7烷基；或
Figure FDA0003741620300000195
35.一种具有根据式(II)的结构的化合物
Figure FDA0003741620300000196
包括其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物、可药用盐、前药和复合物，其中：
A2为
Figure FDA0003741620300000197
R2选自由以下组成的组：6元至10元芳基、5至10元含氮杂芳基以及
Figure FDA0003741620300000201
R3为6元至10元芳基或5至10元含氮杂芳基；
RA选自由以下组成的组：C1–C7直链烷基、C3–C7支链烷基、C3–C7环烷基、C1–C7直链烷氧基、C3–C7支链烷氧基、C3–C7环烷氧基、芳氧基、C1–C7直链卤代烷基、C3–C7支链卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C2–C7烯基、C2–C7环烯基、C2–C7炔基、芳基、芳烷基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1–C7烷氧基羰基、磺基、卤素、C1–C7烷硫基、芳硫基、C1–C7烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、C1–C7烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、C1–C7酰基氨基、单-或二-C1–C7烷基氨基、C3–C7环烷基氨基、芳基氨基、C2–C7酰基、芳基羰基和五至六元杂环基，所述五至六元杂环基各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；
a为0、1或2；m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
R1’选自由以下组成的组：C6-C10芳基、五元至六元杂芳基环、
Figure FDA0003741620300000202
每个R4a,R4b,R4c,R6a,R6b和R6c选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R4a和R4b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
R6a和R6b任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有3至7个原子，任选地含有氧的环；
每个R4d和R6d选自由以下组成的组：苯基、苄基、吡啶基、-CH2(吡啶基)、咪唑和–CH2(咪唑)。
R5选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NR8iCOOR8j、NHCONR8f、NR8gCOR8h和
Figure FDA0003741620300000211
R7选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C1–C7烷氧基、C3–C7环烷氧基、C1–C7卤代烷基、C3–C7环卤代烷基、C1–C7卤代烷氧基、C3–C7环卤代烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CN、NR8aR8b、SO2R8c、NR8dSO2R8e、NHCONR8f；
每个R8a、R8b、R8d、R8g和R8i选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或
R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；或
R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；
每个R8c、R8e、R8f和R8h为C1–C7烷基或C3–C7环烷基；或
当R4a和R8a均存在或R4a和R8g均存在时，这些基团任选地与它们所结合的原子合在一起形成含有4至7个原子的环；
R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
R11选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
y1为0、1或2；并且
y2为0、1或2；并且
其中当A2为
Figure FDA0003741620300000221
R2为苯基，R1’为
Figure FDA0003741620300000222
y2为0并且n为2时，则R7不为甲基，CH2SO2CH3、CH2CN、四氢吡喃基、苯基、4-取代的苯基或5至8元杂芳基。
36.如权利要求35所述的化合物，其具有以下结构之一：
Figure FDA0003741620300000223
37.如权利要求35或36所述的化合物，其中R1’为COOR5，其中R5为C6-C10芳基或5至10元杂芳基；
Figure FDA0003741620300000224
其中每个R8a和R8b选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；或R8a和R8b任选地与它们所结合的原子合在一起形成杂环，其含有3至7个原子，任选地含有选自氧、硫和NR9的基团；并且R9选自由以下组成的组：氢、C1–C7烷基和C3–C7环烷基；
Figure FDA0003741620300000225
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure FDA0003741620300000231
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000232
其中R8j选自由以下组成的组：C1–C7烷基、C3–C7环烷基、C6-C10芳基以及5至10元杂芳基；
Figure FDA0003741620300000233
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000234
其中R8d独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8e为未取代的C1-C7烷基
Figure FDA0003741620300000235
其中R4a和R8g各自独立地为H或未取代的C1-C7烷基；并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000236
Figure FDA0003741620300000237
其中R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000238
其中每个R8a、R8b和R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h为未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000241
Figure FDA0003741620300000242
其中每个R8a和R8b独立地为H或未取代的C1-C7烷基；
Figure FDA0003741620300000251
Figure FDA0003741620300000252
其中R8g独立地为H或未取代的C1-C7烷基，并且R8h独立地为未取代的C1-C7烷基；或
Figure FDA0003741620300000253
38.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中A2为
Figure FDA0003741620300000254
39.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中A2为
Figure FDA0003741620300000255
40.如权利要求35-37中任一项所述的化合物，其中A2为
Figure FDA0003741620300000256
41.一种化合物，其选自由化合物1-145组成的组，或其可药用盐。
42.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-41中任一项所述的化合物或其可药用盐。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
44.一种治疗与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其可药用盐。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述至少一种化合物或其可药用盐以还包含至少一种赋形剂的组合物的形式施用。
46.如权利要求44或45的方法，其中所述与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病选自由外周选择性疾病、神经系统疾病、昼夜节律紊乱、抑郁症、精神分裂症、神经源性炎症、高血压、外周血管疾病、偏头痛、神经病理性疼痛、末梢性疼痛、异常性疼痛、体温调节障碍、学习障碍、记忆障碍、海马信号传导障碍、睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、焦虑症、回避型人格障碍、早泄、进食障碍、经前期综合征、经前期烦躁障碍、季节性情感障碍、双相障碍、炎性肠病(IBD)、肠炎、癫痫、癫痫疾病、药物成瘾、酒精成瘾、乳腺癌、肝纤维化、慢性肝损伤、肝细胞癌、小肠神经内分泌肿瘤和肺损伤组成的组。
47.如权利要求44或45所述的方法，其中所述与5-羟色胺受体7活性失调相关的疾病是炎性肠病(IBD)或肠炎。
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