TW201311681A - 氘代雜環化合物激酶抑制劑 - Google Patents

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Shan Jiang
xiao-yong Gao
Qishan Wang
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Ascepion Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本發明提供了一類如分子式(I)所示的氘富集化的含有雜芳基的脲以及其在治療蛋白激酶(例如VEGFR2,PDGFRβ,EphB4或c-Met)中介的病症中的應用。□

Description

氘代雜環化合物激酶抑制劑 【相關申請案】
此發明申請繼承2010年9月1日申請的美國臨時專利申請號61/379,109的優先權，其內容整合入本發明以體現其完整性。
此發明係關於一種氘代雜環化合物激酶抑制劑。
蛋白激酶是人類酶蛋白的最大家族，有超過500個不同的蛋白成員組成。激酶在許多細胞基本生命過程中發揮著關鍵作用，包括但不局限於細胞增殖、存活、運動、形態發生、血管生成等方面。另外，多數激酶被發現參與許多病理過程，如癌症、自身免疫疾病、炎症性疾病、眼部疾病和心血管疾病等。通常情況下，激酶透過磷酸化信號通道的下游蛋白傳遞細胞-細胞之間或者細胞內的信號。下游蛋白被激活，這樣信號就可以在信號級聯中一步一步往下傳遞。在正常的生理條件下，這些信號轉導通道在細胞中受到很好的調節。他們被適當的激活或者關閉，以此來對細胞內或者細胞間環境的變化做出反應。但是，在許多病理過程中，一個或多個信號轉導通道經常表現得過於活躍，從而導致疾病的發生和發展。因此，使用化學或者生物製劑來抑制疾病中激酶的功能，以此來截斷病理過程中的信號通道，就可以阻斷或者减緩疾病的發展，從而獲得針對相關病人的臨床治療效果。在許多與疾病相關的激酶中，受體酪氨酸激酶(例如c-Met(HGF/SF的受體)、VEGFR(KDR、Flk1)、PDGFRβ和EphB4等)已經研究得比較多並認為這些激酶是治療某些疾病(比如腫瘤、免疫和感染性疾病以及眼部疾病等)很有效的靶點。參見P. Carmeliet,Nature,2005,438:932-936;N. Ferrara et al.,Nature,2005,438: 967-974;P.M. Comoglio et al.,Nature Reviews: Drug Discovery,2008,7: 504-516.
血管生成(angiogenesis)是指在已有血管的基礎上生成新血管的過程，在許多病理過程中，例如腫瘤、慢性炎症、糖尿病性視網膜病變、牛皮癬、風濕性關節炎和黃斑變性等，血管生成都發揮著重要的作用。抗血管生成治療法是一種針對實體瘤以及其他和血管過多生成有關的疾病的有效治療手段。從目前已獲得批准的針對癌症的一系列抗血管生成抑制劑藥物來看，如Bevacizumab,sorafenib以及sunitinib，其抗血管生成的臨床效果越來越多的得到證實。參見M. Atkins et al.,Discovery,2006,5: 279-280;S. Wilhelm et al.,Nature Reviews: Drug Discovery,2006,5: 835-844.
血管生成過程需要有多種血管生長調節因子以及各種類型的細胞共同參與。許多重要的血管生成調節因子已經被發現，例如VEGF、FGF和血管蛋白1和2(angiopoietin 1 and 2或Ang1 and Ang2)，他們與內皮細胞表達的相應的受體(依次為VEGFRs,FGFRs和Tie1，Tie2)相結合。血小板源生長因子(PDGF)結合其受體PDGFRα和PDGFRβ，其中PDGFRα表達於分泌VEGF的血管基質細胞表面，而PDGFRβ則表達於血管周細胞核平滑肌細胞表面。以上各種分子包括VEGF,FGF,PDGF,VEGFRs,FGFRs,PDGFRs,Tie1和Tie2是多個不同信號通道的重要組分，這些信號通道共同調節生理和病理過程中的血管生成。在這些分子中，由VEGFR2介導的信號轉導通道在腫瘤的血管生成過程中扮演著最為關鍵的角色。
許多針對單一血管生成信號通道組分分子如VEGF或FGF的單克隆抗體已經被研製出來並用於阻斷血管生長過程，他們在臨床前和臨床中表現出延緩腫瘤生長的功效。但是，由於血管生成信號通道路徑的冗餘性，能同時阻斷通道的多個組分而產生的抑制效果將優越於針對通道的單一組分而產生的抑制效果。因此，發展多元的小分子激酶抑制劑被認為能獲得更佳的血管生成抑制效果。由於索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)都能靶向抑制VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶，臨床上用這兩種藥均已證實VEGFR2和/或PDGFRβ激酶是治療腫瘤疾病的有效靶點。參見M. Atkins et al.,supra;S. Wilhelm et al.,supra。
EphB4酪氨酸激酶是另一個能夠透過和特異性配體Ephrin-B2結合併刺激血管生成過程從而進一步促進腫瘤細胞生長的細胞表面受體。EphB4在乳腺癌和其他癌症例如前列腺癌和胃癌等的血管生成過程中發揮著重要的作用。EphB4透過和其天然配體Ephrin-B2的結合，除了能在腫瘤血管形成過程中被激活外，在胚胎發育功能性血管生成的過程中，EphB4也能夠被激活。抑制各種腫瘤細胞中EphB4的活性就能夠抑制成人血管的新生；用多克隆抗體來干擾EphB4和其受體Ephrin-B2的結合也同樣能抑制腫瘤細胞的生長。因此，很多實驗結果表明EphB4也可以作為治療腫瘤這類疾病的有效靶標。參見M. Heroult et al.,Exp Cell Res,2006,312: 642-650;N. EB Pasquale et al.,Cell,2008,133: 38-52;Z. Kertesz et al.,Blood,2006,107: 2330-2338.
大量的證據表明c-Met是癌症治療中正在興起的靶點之一。見，如Knudsen,B.S. et al.,Current Opinion in Genetics & Development,2008,18:87-96。c-Met酪氨酸激酶也是細胞表面受體，能夠被肝細胞生長因子/散射因子(HGF/SF)激活，其信號通路的激活將導致廣泛的不同的細胞應答，包括但不局限於增殖、存活、血管形成、傷口愈合、組織重生、分生、運動及侵襲等。參見P.M. Comoglio et al.,supra;and S. Benvenuti et al.,J. Cellular Physiology,2007,213: 316-325。c-Met作為一個原癌基因，在許多類型的腫瘤中均能發現c-Met基因的擴增、過度表達、變異或者異常激活，表明它在腫瘤生長、侵襲和轉移過程中起著一定的作用。在對EGFR治療而產生耐受性的實體瘤中能夠發現c-Met是過度激活的，提示c-Met激活是EGFR信號通路的一個代償途徑(參見G.A. Smolen et al.,Proc. Natl Acad. Sci. USA,2006,103: 2316-2321;B. Lutterbach et al.,Cancer Res.,2007,67: 2081-2088)。因此在那些完全或部分由c-Met啟動的腫瘤中，抑制c-Met及其信號通路被認為可能是治療實體瘤的有效途徑，(參見G.A. Smolen et al.,supra)。
此項發明專利提供了能針對一個或多個蛋白激酶(例如VEGFR2、PDGFRβ、EphB4和c-Met)的小分子藥物，能抑制其信號轉導途徑，而這些信號轉導途徑則是和由一個或多個激酶介導的疾病相關的。這樣一來，本發明專利提供了除現有治療方式以外的另一個治療選擇，也許能獲得比現有治療方式更好的臨床療效。
元素周期表中的大部分元素在自然界中是以同位素混合物的形式存在的，這是本領域普通技術人員公知的常識。例如，氫元素在自然中由氕(H或1H)、氘(D或2H)以及痕量的氚(T或3H)組成。氕是最常見的氫元素同位素，自然豐度大約99.98%。氘是另一種穩定的氫元素同位素，自然豐度大約0.015%。氚是一種放射性氫元素同位素，半衰期為12.3年。不同於氚，氘不具備放射性，且沒有明顯的毒性。氫原子實際上是由氕(H)、氘(D)以及痕量的氚(T)組成，其中大約0.015%是氘(D)。因此，富集化合物中氘的豐度，使其含量大於自然豐度0.015%，這樣得到的化合物在自然界中是不存在的，相較於非氘富集的化合物來說，氘富集的化合物應該被認為是新穎的化合物。
由於碳-氘(C-D)鍵比普通的碳-氫(C-H)鍵更穩定，更能耐受代謝降解，將氘加入到化合物中以取代常規碳-氫鍵中的氫就能增加化合物的代謝穩定性，同時不會對其生物活性產生明顯的不利影響。
本發明專利中的化合物，其特定位置上的氫被氘代替，這樣，特定位置上的氘的豐度就要比自然界中的氘的豐度(0.015%)要高很多。一般來說，被設計成氘代的位置具有至少20%的豐度(也有比如至少50%、75%或90%的豐度)，上述化合物該原子位置的其餘組成部分是氕。所有的百分比都是以摩爾百分比表示的。
這項專利中的化合物，任何沒有被指定替換成特定同位素的原子都表示這個原子是穩定的、非放射性的那種同位素。除非特別說明，當一個特定的位置表示為“H”或“hydrogen”時，就是指在自然界豐度最高的那種同位素形式。
一般來說，本發明專利提供了如分子式I表示的化合物及使用這些化合物治療疾病的方案，這些疾病是由一種或多種蛋白激酶(如VEGFR2或PDGFRb或EphB4或c-Met或其中兩個或三個或四個組合)的異常活性引起，例如腫瘤、風濕性關節炎、自身性免疫疾病、急性炎症、腎炎、糖尿病性視網膜病變、牛皮癬或黃斑變性等等。
一方面，本發明提供了如分子式I所示的化合物、其晶體形式、螯合物、非共價複合物、前體藥、立體異構體、溶劑合物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽以及混合物。
在分子式I中：E是E1，E2或E3:
U，V，X，Y和Z各自獨立地選自N或C-R1：L是一個C1-8亞烷基，該亞烷基可選擇性地富含氘元素，也可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；R2是氫，C1-8烷基，C6-12芳基，C5-12雜芳基，-C(=O)-C1-8烷基，-C(=O)-C6-12芳基或-C(=O)-C5-12雜芳基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q1基團取代；L’是一個共價鍵，-C(=O)-，-C(=O)-C1-8亞烷基或C1-8烯基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R4基團取代；A是A2，A2或A3
其中B，D，E，G和J各自獨立地選自N或CH；A1，A2和A3各自可以選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代；Ar是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代；R1，R3，R4，R5和R6各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，-CF3，-NO2，-NH2，-OH，-OCF3，C1-8烷基-O-，-CO2H，C1-8烷基,C2-8烯基,C2-8炔基,C3-12環烷基,C3-12雜環烷基,C6-12芳基C1-8烷基，或者C5-12雜芳基C1-8烷基，任意上述基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代；或者R6選自氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-,氘富集的C3-12環烷基-O-,或者氘富集的C3-12雜環烷基-O-,上述任何基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代；Q1和Q2各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，氧基，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-12環烷基，C3-12雜環烷基，C6-12芳基，C5-12雜芳基，C8-12雜環芳基，-OR7,-S(O)nR8,-NR9R10,-SO2NR9R10,-C(O)R11,-C(O)NR9R10,-C(O)OR7,-OC(O)R11,-NR9C(O)R11,-NR9S(O)2R12,-NR13C(O)NR9R10,-NR13S(O)2NR9R10,或者-NR13S(O)NR9R10,上述任何基團可選擇性地被一個或多個獨立的氫，鹵素，-CN,-OH,-NH2,-NO2,氧基,-CF3,-OCF3,-CO2H,-S(O)nH,C1-8烷基，C6-12芳基，C5-12雜芳基，C3-12環烷基,C3-12雜環烷基,C8-12雜環芳基或者-O-C1-8烷基取代，這些取代基可被部分或者全部鹵化；R7，R8，R9，R10，R11，R12或R13各自獨立地選自氫，C1-8烷基,C2-8烯基,C2-8炔基,C3-12環烷基,C3-12雜環烷基,C6-12芳基,C5-12雜芳基，或C8-12雜環芳基；或在-NR9R10結構中時，R9和R10可與之連結的N原子一起形成3-12個原子的飽和或不飽和環，這裏所述環可選擇性地包含一個或多個選自O，N或S(O)n的雜原子；n為0，1或2；在L沒有經過氘富集處理的情況下，Ar必須被一個或多個獨立的R6取代，並且其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或者氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任何基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
在一些實施例中，X，Y，Z，V和U是各自獨立的C-R1，因此給定如分子式(Ia),(Ib)或(Ic)的化合物。其中R1基團可以是相同或不同。
在這些實施例的一些例子中，L’是一個共價鍵。
在這些實施例的另一些例子中，Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，上述任何基團可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代。Ar的舉例包括苯基，萘基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，噁唑基，三唑基，喹啉基，異喹啉基，四氫喹啉基，吲哚基，氮雜吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，2-氧代吲哚基或二氫吲哚基，上述任意基團皆可選擇性地被一個或多個獨立的鹵素，烷氧基，烷基，鹵代烷氧基，氰基，氧基或可選擇性取代的雜環烷基取代。
在一些其他的例子中，Ar是被一個或多個獨立的R6基團取代的C6-12芳基或者C6-12雜芳基；其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C3-12環烷基-O-或者氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2取代。
在這些實施例的另外一些例子中，L包含1至4個(比如1個或2個)碳原子，並且L可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3基團取代。這樣的L的例子包括-CD2-,-CHD-和-CD2CD2-。
其它的L的例子包括沒有氘富集化的烷基(例如-CH2-)，在這種情況下，Ar是被一個或多個獨立的R6取代的C6-12芳基或C5-12雜芳基，其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
此外，在其他一些例子中，A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f,或者A2-g(其化學結構式如下)：
圖示所有基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代。
A的一類結構包括選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d,和A2-e。A的另一類結構包括選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a和A2-d。A的再一類結構包括選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代的A1-a和A2-a。A的進一步結構包括不帶取代基的A1-a和A2-a。
在這些實施例中的一類例子中，L’是一個共價鍵；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，該基團可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代；L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化或選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g,上述任意基團可以選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
這些實施例中的一類例子包括L包含1或2個碳原子，並且可選擇性地被氘富集化或選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e。這些化合物的另外一類例子包括，L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-；A是可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a,或A2-d。這些化合物的再一類例子中，L是-CH2-;Ar是被一個或多個獨立的R6取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基，其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2取代。
在一些別的實施例中，E是E1或E2；Y是氮；X,Z,V和U分別獨立地選自C-R1,從而得到下圖所示(Id)或(Ie)的化合物結構：
在這些實施例的一些例子中，L’是一個共價鍵。
在這些實施例的一些例子中，Ar是一個C6-12芳基或C5-12雜芳基，上述任意基團可以選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代。Ar的舉例包括苯基，萘基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，惡唑基，三唑基，喹啉基，異喹啉基，四氫喹啉基，吲哚基，氮雜吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，2-氧帶吲哚基或二氫吲哚基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的鹵素，烷氧基，烷基，鹵代烷氧基，氰基，氧基或可被選擇性地取代的雜環烷基取代。
在另一些例子中，Ar是C6-12芳基或者C5-12雜芳基，並且可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
這些實施例的另外例子包括L包含1至4個(例如1或2個)碳原子，並且L可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或多個獨立的R3取代。這些實施例的另一種情形是：L可以是-CD2-,-CHD-或者-CD2CD2-。
這些實施例中的別的例子中,A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g:
上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
A的一類例子包括可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d和A2-e。A的另一類例子包括可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或者A2-d。A的再一類例子包括可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代的A1-a和A2-a。A的進一步例子包括不帶取代基的A1-a和A2-a。
在這種實施例的進一步例子中，L’是一個共價鍵；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R6取代；L包含1至4個碳原子，並且可選擇性地被一個或多個R3取代；其中A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代。此種實施例中的一類例子包括分子式I代表的化合物中，L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化或選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。另一類例子中的化合物包括其中的L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代。這些化合物中的再一類例子其中L是-CH2-；Ar是被一個或多個獨立的R6取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基；其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基一O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2取代。
在本發明化合物的另一些實施例中，Z是氮；X,Y,V及U分別獨立地選自C-R1,從而得到如下圖所示的化合物分子式(If)，(Ig)或(Ih)：
在這些實施例的一些例子中，L’是一個共價鍵。在另一些例子中，Ar是可選擇性被一個或多個獨立的R6基團取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基再一些例子中，Ar被一個或多個獨立R6基團取代；其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。在進一步的例子中，L包含1至4個(例如1個或2個)碳原子，並且可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3取代。更具體的L的例子包括-CD2-,-CHD-和-CD2CD2-。L的其他例子包括沒有氘富集化的烷基(例如-CH2-)，在這種情況下，Ar是被一個或多個獨立的R6取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基；其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
在這些實施例中的一些別的例子中，A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g：
上述任意基團可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代。A的一類例子包括可選擇性地被一個或者多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d和A2-e,A的另一類例子包括可被選擇性被一個或者多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a和A2-d。A的再一類例子包括可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代的A1-a和A2-a。A的進一步例子包括不帶取代基的A1-a和A2-a
上述的一些實施例中的一些例子中，L’是一個共價鍵；Ar是被一個或多個獨立的R6取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基；L包含1至4個碳原子，而且選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3基團取代；A是可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g。在一些別的例子中，L包含1個或2個碳原子，而且可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3取代；A是可選擇性地被一個或者多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或者A2-e。在更進一步的例子中，L是-CD2-,-CHD-或者-CD2CD2-；A是可選擇性地被一個或者多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d。另外的一類L包括沒有經過氘富集化的烷基(例如-CH2-)，在這種情況下，Ar是可選擇性地被一個或者多個獨立的R6取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基，其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2取代。
本發明化合物的其他一類實施例中，X是氮；Y，Z和V各自獨立地選自C-R1，從而得到如分子式(Ii)或(Ij)的化合物：
這種實施例的一些例子中，L’是一個共價鍵。
這種實施例的另一些例子中，Ar是可選擇性地被一個或多個獨立的R6取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基。Ar的舉例包括苯基，萘基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，惡唑基，三唑基，喹啉基，異喹啉基，四氫喹啉基，吲哚基，氮雜吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，2-氧吲哚基或二氫吲哚基，上述任意基團皆可選擇性地被一個或多個獨立的鹵素，烷氧基，烷基，鹵代烷氧基，氰基，氧基或可被選擇性取代的雜環烷基取代。在一些例子中，Ar被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
在這些實施例的進一步的例子中，L包含1至4個(例如2個)碳原子，而且可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3取代。具體的L的舉例包括-CD2-,-CHD-,和-CD2CD2-。在其他一些例子中，L是沒有經過氘富集化的烷基(例如-CH2-)；Ar是可選擇性地被一個或者多個獨立的R6取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基，其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
這些實施例的一些別的例子中，A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f, A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g:
上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代。
一類A的例子包括可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d和A2-e。另一類A的例子包括可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a和A2-d。再一類A的例子包括可被一個或多個獨立的R5基團選擇性取代的A1-a和A2-a，A的進一步例子包括不帶取代基的A1-a和A2-a
在一些實施例的一些例子中，L’是一個共價鍵；Ar是可以選擇性地被一個或者多個獨立的R6基團取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基；L包含1至4個碳原子，而且L可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3基團取代；A是可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g。
在一些例子中，L包含1或2個碳原子，而且L可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3基團取代；A是可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e。
在進一步的一些例子中，L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-；A是可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d。在其它一些例子中，L是-CH2-，而Ar是可選擇性地被一個或者多個獨立的R6基團取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基，其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
本發明化合物的一些別的實施例中，X和Z是氮；Y和V各自獨立地選自C-R1，從而得到分子式(Ik)或(Il)所示的化合物：
這些實施例的一些例子中，L’是一個共價鍵。
這些實施例的其他一些例子中，Ar是可選擇性地被一個或者多個獨立的R6基團取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基。Ar的舉例包括苯基，萘基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，惡唑基，三唑基，喹啉基，異喹啉基，四氫喹啉基，吲哚基，氮雜吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，2-氧吲哚基或二氫吲哚基，上述任意基團皆可選擇性地被一個或多個獨立的鹵素，烷氧基，烷基，鹵代烷氧基，氰基，氧基或可選擇性地被取代的雜環烷基取代。在另一些例子中，Ar被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
在進一步的一些例子中，L包含1至4個(例如1個或2個)碳原子，而且L可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3基團取代。L具體的例子包括-CD2-,-CHD-和-CD2CD2-。在另一些例子中，L是-CH2-；Ar是可選擇性地被一個或者多個獨立的R6基團取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
這些實施例中進一步的例子中，A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或者A2-g：
上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代。
A的一類例子包括可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d和A2-e。A的另一類例子包括可選擇性地被一個或多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a和A2-d。A的再一類例子包括可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代的A1-a和A2-a；A的進一步例子包括不帶取代基的A1-a和A2-a。
在這種實施例的一些例子中，L’是一個共價鍵；Ar是可以選擇性地被一個或者多個獨立的R6取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基；L包含1至4個碳原子，而且L可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3取代；A是可選擇性地被一個或者多個獨立的R5取代的A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g。
在一些例子中，L包含1或2個碳原子，而且L可選擇性地被氘富集化或者選擇性地被一個或者多個獨立的R3基團取代；A是可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e。L的例子還可以是-CD2-,-CHD-或者-CD2CD2-；A是可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代的A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d。在其它一些例子中，L是-CH2-，而Ar是可選擇性地被一個或者多個獨立的R6取代的C6-12芳基或者C5-12雜芳基，其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
在一些實施例中，本發明的化合物有以下結構：
在另一些實施例中，本發明的化合物有如下結構：
在一些實施例中，Ar是苯基，萘基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，惡唑基，三唑基，喹啉基，異喹啉基，四氫喹啉基，吲哚基，氮雜吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，2-氧吲哚基或二氫吲哚基，上述任意基團皆可選擇性地被一個或多個獨立的鹵素，烷氧基，烷基，鹵代烷氧基，氰基，氧基或可選擇性被取代的雜環烷基取代。在另外一些例子中，Ar被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
在一些實施例中，所述化合物如下：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲或者1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
在一些實施例中，所述化合物如下：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲或者1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
在一些實施例中,所述化合物如下：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲或者1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
在一些實施例中，所述化合物如下：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(間甲苯基)脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-[5-氯-2-甲氧基苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-(5-氯-2氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲；或者1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
在一些實施例中，所述化合物如下：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲或者1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
在一些實施例中，所述化合物如下：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[3-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[4-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氟-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-溴-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2,5-(雙三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-三氟甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲或者1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-氟-5-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
在一些實施例中，所述化合物如下：1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(間甲苯基)脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[3-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[4-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氟-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-溴-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2,5-(雙三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-三氟甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；或者1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-氟-5-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
在一些實施例中，所述化合物如下：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[3-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[4-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氟-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-溴-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[2,5-(雙三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-三氟甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；或者1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[2-氟-5-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
在一些實施例中，所述化合物為：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲或者1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚啉-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
在一些實施例中，所述化合物為：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基)脲；或者1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基)脲。
在一些實施例中，所述化合物為：1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲；1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲；或者1-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(間甲苯基)脲。
在一些實施例中，所述化合物如下：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]脲；1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]脲或者1-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(間甲苯基)脲；
在一些實施例中，所述化合物如下：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲鹽酸鹽；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-間甲苯基脲鹽酸鹽；或者1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-間甲苯基脲鹽酸鹽。
本發明的另一方面提供了藥學組合物，每一種組合物包含了臨床有效劑量的上述任何化合物和藥學上可接受的載體。藥學組合物可以是適合於預期給藥方式的任意劑型，如，注射，氣溶劑，乳膏，膠體，膠囊，丸劑，片劑，糖漿劑，眼部滴劑或軟膏。
上述化合物對一個或多個激酶表現出抑制效果，如VEGFR2，PDGFRβ，c-Met或EphB4。
相較於非氘代的同類化合物，上述化合物在多數情況下(例如，不低於50%，不低於70%以及不低於90%)表現出有更好的代謝穩定性，能有效地减緩由各種種屬(例如大鼠和小鼠)肝臟蛋白酶所引起的化合物降解。
與之相符地，本發明另一方面提供了一種方法，該方法用於治療由於蛋白激酶活性異常(如，蛋白激酶的過度表達)而引發疾病的患者。該方法包括對有需求的患者使用具有治療效果劑量的上述任意化合物或藥學組合物。任意化合物或藥學組合物可以以適合的形式給藥，如靜內，皮下，口服，注射或表面給藥。這些蛋白激酶的舉例包括VEGFR2,c-Met,RON,PDGFRα,PDGFRβ,EphB4,Alk,Tie-1,Tie-2,Flt3,FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4,EGFR,Her2,Ab1,Aurora A,Aurora B,Aurora C,Src,Lck,IGF-1R和IR。疾病例子包括癌症，腫瘤，類風濕性關節炎，自身免疫疾病，急性炎症，腎炎，糖尿病視網膜症，銀屑病和黃斑病變等疾病。腫瘤或癌症可以是，例如：骨癌(如，尤因氏肉瘤，骨肉瘤，軟骨肉瘤，或兒童腫瘤)，腦部或CNS腫瘤(如聽覺神經瘤，脊索瘤或腦瘤，乳腺癌，結腸直腸癌(如，肛門癌)，內分泌腺癌(即腎上腺皮質癌，胰臟癌(即胰臟癌如外分泌胰臟癌)，腦垂體癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，胸腺癌，多發性內分泌腺瘤或其他內分泌腺癌)，胃腸癌(如胃癌，食道癌，小腸癌，膽囊癌，肝癌，肝外膽管癌或胃腸內類癌瘤)，泌尿生殖器癌症(如，丸癌，陰莖癌或前列腺癌)，婦科癌症(如，子宮頸癌，卵巢癌，陰道癌，子宮/子宮內膜癌，外陰癌，妊娠滋養層癌，輸卵管癌或子宮瘤)，頭部和頸部癌(即口腔，嘴唇，唾液腺癌，喉頭，咽下部，口咽癌，鼻，鼻旁或鼻咽癌)，白血病(如急性淋巴白血病，急性骨髓白血病，慢性淋巴白血病，慢性骨髓白血病，毛細胞性白血病，急性早幼粒細胞白血病，漿細胞白血病)，肺癌(如，腺癌，小細胞肺癌或非小細胞肺癌)，淋巴瘤(如，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，AIDS-相關的淋巴瘤)，眼癌(如，成視網膜細胞瘤或眼內黑色素瘤)，皮膚癌(如，黑色素瘤，非黑色素瘤皮膚癌，Merkel細胞癌)，軟組織肉瘤(如，卡波西肉瘤)，泌尿系統癌(如，腎癌，Wilm氏腫瘤，膀胱癌，尿道癌或移行細胞癌)，以及其他的類型或相關疾病(如，組織細胞增多症，間皮瘤，類癌，神經纖維瘤，生殖細胞腫瘤，促纖維增生性小園細胞瘤，惡性橫紋肌樣瘤，硬纖維瘤，共濟失調毛細血管擴張症，Nijmegen斷裂綜合症，羅-湯二氏綜合症，李弗勞明綜合症，von Hipple-Lindau疾病，Beckwith-Wiedemann綜合症，唐氏綜合症，Denys-Drash綜合症，WAGR綜合症或CIN子宮頸上皮內瘤樣病變)。
本發明的化合物實體包括但不限於如分子式I的化合物及其所有形式的可藥用製劑。這裏引述的化合物的可藥用製劑包括可藥用鹽，溶劑合物，晶型(包括多晶和包合物)，螯合物，非共價複合物，前體藥及其混合物。在某些實施例中，所述化合物以可藥用鹽形式存在。因此，“化合物實體”和其複數形式一詞也包含了可藥用鹽，溶劑合物，晶型，螯合物，非共價複合物，前體藥和混合物。
如上所述，前體藥也屬於化合物實體的範圍，例如分子式I的化合物的酯或醯胺衍生物。“前體藥”一詞包含了任何化合物，這些化合物在對病人給藥後，即透過代謝過程變成為分子式I所示化合物。前體藥的舉例包括但不限於分子式I所示化合物的醋酸鹽，甲酸鹽和苯甲酸鹽和類似官能團的衍生物(如乙醇或者胺)。
如本文所用，“溶劑合物”一詞指透過溶劑和化合物相互作用形成的化合物。合適的溶劑為可藥用的溶劑，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
如這裏所使用的，“螯合物”一詞指化合物與金屬離子以兩個或多個點配位形成的化合物。
如本文所用，“非共價複合物”一詞指化合物和其他分子透過相互作用形成的化合物實體，其中化合物和該分子之間並無共價鍵形成。例如，複合化可以透過范德華相互作用，氫鍵和靜電相互作用(也被稱為離子鍵)而發生。
“有活性的化合物”一詞被用於表明化合物實體具有生物活性。在某些實施例中，“有活性的化合物”是具有藥學用途的化合物。例如有活性的化合物可能是抗癌藥物。
如本文所用，“烷基”一詞，可單獨使用或作為大取代基的一部分使用(如，在“環烯基烷基”或“鹵代烷氧基”中)，指飽和的脂肪族碳氫化合物基團。烷基可包含1-8個(如，1-6或1-4)碳原子。作為一個基團，烷基可被寫成-CnH2n+1。烷基基團可以是直鏈或分支鏈。烷基基團的舉例包括但不限於甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正庚基和2-乙基己基。烷基基團可被一個或多個基團取代(即，選擇性取代)。
如本文所用，“亞烷基”一詞，可單獨使用或作為大取代基的一部分使用(如，在“芳基亞烷氧基”或“鹵代芳基亞烷氧基”中)，指飽和脂肪族碳氫化合物基團，這些基團帶有兩個可與其他基團形成兩個共價鍵的連接點。亞烷基可包含1-8個(如，1-6或1-4)碳原子。作為一個基團，亞烷基可被寫為-CnH2n-亞烷基的舉例包括但不限於亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)和亞丙基(-CH2CH2CH2-)。
如本文所用，“炔基”一詞，可單獨使用或作為大取代基的一部分使用(如，在“炔基烷基”或“鹵代炔基烷氧基”中)，指至少具有一個三鍵的脂肪族碳氫化合物基團。炔基可包含2-8個(如，2-6或2-4個)碳原子。一個炔基基團可以是直鏈或支鏈。炔基基團的舉例包括但不限於炔丙基和丁炔基。
如本文所用，“烯基”一詞，可單獨使用或作為大取代基的一部分使用(如，在“烯基烷基”或“烯基基烷氧基”中)，指至少具有一個雙鍵的脂肪族碳氫化合物基團。烯基可包含2-8個(如，2-6或2-4個)碳原子。具有一個雙鍵的烯基基團可以寫為-CnH2n-1或具有兩個雙鍵的可以寫為-CnH2n-3。類似烷基基團，烯基基團可以是直鏈或支鏈。烯基基團的舉例包括但不限於烯丙基，異戊二烯基，2-丁烯基和2-己烯基。
如本文所用，“環烷基”一詞，可單獨使用或作為大取代基的一部分使用(如，在“環烷基烷基”或“鹵代環烷基烷氧基”中)，指飽和的單個，兩個或三個碳環系(稠合或橋連或螺環)。環烷基可包含3-12個(如，3-10或5-10個)碳原子。環烷基的舉例包括但不限於環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，金剛烷基，降冰片基，立方烷基，八氫茚基，十氫萘基，二環[3.2.1]辛烷基，二環[2.2.2]辛烷基，二環[3.3.1]壬烷基，二環[3.3.2]葵烷基，二環[2.2.2]辛烷基，金剛烷基，氮雜環基或((醯胺)環烷基)環烷基。
如本文所用，“環烯基”一詞，可單獨使用或作為大取代基的一部分使用(如，在“環烯基烷基”或“氰基環烯基烷氧基”中)，指具有一個或多個雙鍵的非芳香碳環體系。環烯基包含3-12個(即3-10或5-10個)碳原子。環烷烯基的舉例包括環戊烯基，1,4-環己烷-二烯基，環庚烯基，環辛烯基，六氫茚基，八氫萘基，環己烯基，環戊烯基，雙環[2.2.2]辛烯基或雙環[3.3.1]壬烯基。
如本文所用，“雜環烷基”一詞可單獨使用或作為大基團的一部分使用(如，在“雜環烷基烷基”或“雜環烷氧基”中)，指飽和的3到16元單環，雙環或三環(稠合或橋連或螺環)結構，其中一個或多個環上的原子為雜原子(如，N，O，S及其組合)。除了雜原子，雜環烷基可以包含3到15個碳原子(如，3到12個或5到10個)。雜環烷基的舉例包括但不限於呱啶基，呱嗪基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，1,4-二氧六環基，1,4-二噻烷基，1,3-二氧六環基，噁唑基，異噁唑基，嗎啉基，硫代嗎啉基，八氫苯并呋喃基，八氫吡喃基，八氫硫代吡喃基，八氫吲哚基，八氫吡啶基，九氫喹啉基，八氫苯并[b]噻吩基，2-氧代雙環[2.2.2]辛烷基，1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基，3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，和2,6-二氧代三環[3.3.1.03,7]壬烷。一個單環的雜環烷基基團可以與苯環稠合，如四氫異喹啉。
如本文所用，“芳基”一詞，單獨使用或作為大基團的一部分使用(如，在“烷芳基”，“烷氧芳基”或“鹵代烷氧芳基”)，指單環(如苯環)，雙環(如茚基，萘基，四氫萘基，苯并咪唑，苯并噻唑或四氫茚基)，三環(如，芴基，四氫芴基，四氫蒽基或蒽基)環系，其中單環是一個芳基(如，苯環)或在雙環或三環環系中至少有一個環是芳基(如，苯環)。雙環和三環基團包括苯并2或3個碳環。例如，苯并基團包括苯環和兩個或多個C4-8碳環基團稠合。
如本文所用，“雜芳基”一詞指具有5到15個原子的單環，雙環或三環體系，其中至少一個環上的原子包含雜原子(如，N,O,S或它們的組合)，以及單環體系是芳環或者雙環或三環中至少有一個環是芳環。雜芳基包含如5到12個或8到10個碳原子。雜芳基包括具有2到3個環的苯并環體系。例如，苯并基團包括苯與一個或兩個4到8元的雜環烷基(如，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]硫代苯基，喹啉基或異喹啉基)稠合。一些雜環芳基的例子有吡啶基，1H-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，四唑基，苯呋喃基，異喹啉基，苯并噻唑基，呫噸基，噻噸基，吩噻嗪基，二氫吲哚基，苯并[1,3]二氧雜環戊二烯基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，喹啉基，喹唑啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，異喹啉基，4H-喹啉基，苯并-1,2,5-噻二唑基和1,8-萘基。
如本文所用，“橋連雙環體系”一詞指雙環雜環烷基體系或雙環環烷基體系，環中具有至少兩個共用的原子。橋連雙環體系的例子包括但不限於金剛烷基，降冰片基，雙環[3.2.1]辛烷基，雙環[2.2.2]辛烷基，雙環[3.3.1]壬烷基，雙環[3.2.3]壬烷基,2-氧代雙環[2.2.2]辛烷基,1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基,3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基,2,6-二氧代三環[3.3.1.03,7]壬烷基。
如本文所用，“鹵素”一詞指氟，氯，溴或碘。
如本文所用，“獨立的”一詞，如，在“選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代”中，意指當取代基的數目多於一個(如，兩個或三個)時，這些多個取代基可以是相同或者不同的。
如本文所用，“選擇性地”一詞，如在“選擇性地被取代”中，意指這些論及的基團可以被取代或不被取代，而且取代僅發生在化學上可能的位置。例如，H原子不能被取代基取代，共價鍵或者-C(=O)-基團不能被取代基取代。
如本文所用，“氧基”指=O。
如本文所用，“羰基”指-C(O)-或-C(=O)-。
如本文所用，“氰基”指-CN。
如本文所用，當在化合物末端時，“脲基”基團指結構-NRC-CO-NRYRZ，當在化合物中間時，指結構-NRC-CO-NRY-。
如本文所用，“取代”一詞不管前面是否有“選擇性”一詞，都指用特定取代基替換給定結構中的氫原子。具體的取代基在上面的定義中以及在下面的化合物描述及其實例中進行了描述。除非另外說明，在每個可能發生取代的位點上，被選擇性取代的基團可以具有取代基；當任何給定結構中有多於一個位置可被多於一個選自特定基團的取代基取代時，每一個取代位置的取代基可以是相同或不同的。環上的取代，如雜環烷基，可以連接到另一個環，如環烷基，形成一種螺旋-雙環體系，即，兩個環共用同一個原子。作為現有領域普通技術人員之一可以認識到，本發明構思的取代基的組合是可獲得穩定的或化學上可行的化合物組合。
如本文所用，“穩定”或“化學上可行”一詞指化合物在生產，檢驗，甚至回收，純化等條件下其本質不發生改變，而且在上述一個或多個目的下，其本質不發生改變。在一些具體實例中，一個穩定的或化學上可行的化合物指的是這樣的化合物，它在40攝氏度或40攝氏度以下，在不潮濕或缺失其他的化學反應條件的情況下，可保存至少一周。
如本文所用，“或”一詞，即，在“一個或多個獨立的鹵代基，烷氧基，烷基，氰基，氧基或選擇性取代的雜環烷基”(加了強調的)中可以指“或”或“和”。換句話說，在這種語境中，例如，取代基(多於一個時)可以是兩個鹵基或一個鹵基和一個烷基。在另一個例子中，“VEGFR2或c-Met”可意指“VEGFR2”，“c-Met”或“VEGFR2和c-Met”。
如本文所用，詞組“可藥用鹽”意指本發明中化合物的鹽，這些鹽可以安全有效地內用(或局部使用)於客體(如，哺乳動物如人類病人，狗或猫)，並且具有預想的生物活性。可藥用鹽包括本發明化合物的酸或者碱基團所成的鹽。可藥用酸性鹽包括但不限於鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，重硫酸鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異烟鹼鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，gentisinate，延胡索酸鹽，葡萄糖酸鹽，乙酰葡萄糖酯，糖二酸鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，谷氨酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對苯甲磺酸鹽和巴莫酸鹽(即，1,1’-甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸)鹽)。發明中的某些化合物可與不同氨基酸形成可藥用鹽。合適的鹼性鹽包括但不限於鋁鹽，鈣鹽，鋰鹽，鎂鹽，鉀鹽，鈉鹽，鋅鹽和二乙醇胺鹽。關於可藥用鹽的綜述可見BERGE ET AL.,66 J. PHARM. SCI. 1-19(1977),包括參考文獻在內。
如本文所用，“客體”一詞在治療中一般指“患者”，也可互換，如動物(如，哺乳動物如人，猫或狗)。
如本文所用，“有效劑量”被定義為在被治療患者中可產生臨床效果所需要的劑量。典型狀況下，該劑量由年齡，表面積，體重和病人的狀況所决定。在Freireich et al.,Cancer Chemother. Rep.,50: 219(1966)一文中描述了動物和人劑量之間的內在關係(基於毫克每平方米身體表面積)。身體表面積可透過病人的身高和體重大致地測定。見，如，Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。
除非另外指明，否則本文所確定的所有環基部分均可與本文所包括的任何化學式中的另一部分在其任何環原子上鍵合。
除非另外說明，本文所描述的結構意指包括該結構所有的立體異構形式(如，對映異構體，非對映異構體，以及幾何(或構象)異構)，例如，每一個非對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙鍵異構體，以及(Z)和(E)的構象異構體。因此，當前化合物的單個立體化學異構體或對映異構體，非對映異構體和幾何(或構象)異構體的混合物均在本發明包括的範圍內。除非另外說明，本發明化合物的所有互變異構體均在本發明包括的範圍內。而且，除非另外說明，本文所描述的結構也意指包括僅在一個或多個同位素富集原子含量上有區別的化合物。例如，具有所述結構的化合物除了氫原子由氘或氘替換以外或碳原子由13C-或14C-富集的碳原子替換也在本發明包括的範圍內。這種化合物在例如作為生物化學實驗的分析工具或探針時有用。
如本文所用，本發明化合物的“治療上的有效劑量”一詞指為了治療疾病而用藥於人類或者非人類患者的有效劑量。如，治療上的有效劑量可以是足以治療對激酶抑制敏感的疾病或病症的用量。治療上的有效劑量可以是由實驗確定，例如透過測量化合物的血藥濃度或透過對生物可利用度的理論計算獲得。
如本文所用，“顯著的”一詞指任何可檢測到的具有統計學顯著性的變化，在標準的參數假設檢驗或非參數假設檢驗中，例如Student’s檢驗中p<0.05。
如本文所用，“患者”或“客體”一詞指動物，如哺乳動物，例如人，狗或猫，這些動物已經或將要成為治療、觀察和實驗的對象。本發明的方法可同時用於治療人類和獸醫的應用。
如本文所用，“血管生成的激酶”一詞指在血管發生中起作用的激酶。其例子包括VEGFR2,PDGFR,EphB4和c-Met。
如本文所用，“抑制”一詞指相比於缺失化合物情況下的酶活性，作為對分子式I所示化合物存在的直接或間接反應，表現出的酶活性降低。這種下降可能由化合物與酶的直接相互作用引起，也可能由化合物與一個或多個其他影響酶活性的因子的相互作用引起。例如，化合物的存在可以透過直接結合酶而降低酶的活性，也可透過(直接或間接地)其他因子而降低酶活性或透過(直接或間接地)降低酶在細胞或器官中的存在量而降低酶活性。
如本文所用，“治療(treatment)”或“治療(treating)”一詞指對患者疾病的任何治療，包括：(a)阻止疾病的發展，即疾病引起的臨床症狀不再發展；(b)抑制疾病；(c)使臨床症狀的發展放慢或抑制；或(d)緩解疾病，即使得臨床症狀的復原。
如本文所用，“對激酶抑制敏感的疾病或病症”一詞指至少部分依賴於一個或多個蛋白激酶活性的病理狀況，例如，血管生成激酶。激酶直接或間接地參與了許多細胞活動的信號轉導通道，這些細胞活動包括細胞增殖，分化和侵染。對激酶抑制敏感的疾病包括但不限於腫瘤生長，支持實體瘤生長的血管生成和以局部血管過度增長為特徵的疾病如糖尿病視網膜症，黃斑病變和炎症。
如本文所用，“血管生成的變化”一詞指血管網絡或血管系統治療的變化。血管生成的變化可使用多種參數測量，例如，評估新生血管結構的延遲出現，新生血管結構的放慢發展，新生血管結構發生的降低，血管通透性的變化，血流的變化，血管發生依賴性疾病效應嚴重性的放慢或降低，血管生長的抑制或先前血管系統的復原。
本發明提供了如分子式I的化合物，及其可藥用鹽。
在分子式I中：E選自E1，E2或E3.：
U,V,X,Y和Z各自獨立選自N或C-R1；L是氘富集的C1-8亞烷基，它可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；R2為氫，C1-8烷基，C6-12芳基，C5-12雜芳基，-C(=O)-C1-8烷基，-C(=O)-C6-12芳基或-C(=O)-C5-12雜芳基，上述任何基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q1基團取代。
L’選自共價鍵，-C(=O)-,-C(=O)-C1-8亞烷基或C1-8亞烷基，它可選擇性地被一個或多個獨立的R4基團取代；A選自A1，A2或A3:
其中，B，D，E，G和J各自獨立地選自N或CH；A1，A2和A3可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代；Ar是芳基或雜芳基，它可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代；R1,R3,R4,R5和R6各自獨立地選自氫，鹵素,-CN,-CF3,-NO2,-NH2,-OH,-OCF3,-OCH3,-CO2H,C1-8烷基,C2-8烯基,C2-8炔基，C3-12環烷基,C3-12雜環烷基,C6-12芳基C1-8烷基或C5-12雜芳基C1-8烷基，上述任何基團可選擇性被一個或多個獨立的Q2取代基取代；或者R6基團選自氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任何基團可選擇性被一個或多個獨立的Q2取代基取代；Q1和Q2各自獨立地選自氫，鹵素,-CN,-CF3,-OCF3,-NO2,氧基,C1-8烷基,C2-8烯基,C2-8炔基,C3-12環烷基,C3-12雜環烷基,C6-12芳基,C5-12雜芳基,C8-12雜環芳基,-OR7,-S(O)nR8,-NR9R10,-SO2NR9R10,-C(O)R11,-C(O)NR9R10,-C(O)OR7,-OC(O)R11,-NR9C(O)R11,-NR9S(O)2R12,-NR13C(O)NR9R10,-NR13S(O)2NR9R10或-NR13S(O)NR9R10,上述任何基團可選擇性地被一個或多個獨立的氫，鹵素,-CN,-OH,-NH2,-NO2,氧基,-CF3,-OCF3,-CO2H,-S(O)nH,C1-8烷基,C6-12芳基,C5-12雜芳基,C3-12環烷基,C3-12雜環烷基,C8-12雜環芳基或-O-C1-8烷基取代，這些取代基團可部分或全部被鹵代。
R7,R8,R9,R10,R11,R12和R13各自獨立地選自氫,C1-8烷基,C2-8烯基,C2-8炔基,C3-12環烷基,C3-12雜環烷基,C6-12芳基,C5-12雜芳基或C8-12雜環芳基；或在-NR9R10結構中時，R9和R10可與之連結的N原子一起形成3-12個原子的飽和或不飽和環，這裏所述環可選擇性地包含一個或多個選自O，N或S(O)n的雜原子；這裏，n取值0，1或者2。
通用合成路線：
本發明中的化合物透過工業原料或者已知起始物經由已知方法合成得到。製備這些化合物的示範通用合成路線在下面的圖表中列出，其中的取代基除另外說明外均已明確定義。這些通用合成路線僅做說明，不具限制作用，並且可以應用來製備以下沒有明確列出的其他包括不同取代的化合物。
下表所列為所使用的簡稱：
NMR=核磁共振
TMS=四甲基矽烷
DCM=二氯甲烷
THF=四氫呋喃
EtOAc=乙酸乙酯
MeCN=乙腈
DMSO=二甲亞碸
Boc=叔丁氧羰基
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DME=乙二醇二甲基醚
TFA=三氟乙酸
CDCl3=氘代氯仿
DMSO-d 6=氘代二甲亞碸
TLC=薄板層析
HPLC=高效液相色譜
Min=分鐘
h=小時
d=天
RT or rt=室溫
t R=保留時間
L=升
mL=毫升
mmol or mM=毫摩爾
g=克
mg=毫克
LG=離去基團
PG=保護基
BFEE=三氟化硼乙醚
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
Ts or TS or=對甲苯磺酰p-Ts
(Boc)2O=二碳酸二叔丁酯
DDQ=2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯
反應路線1
中間體4可以從工業原料7-氮雜吲哚(1)按反應路線1所示經數步合成得到。起始原料1經氧化，氧化劑可以是間氯過氧苯甲酸(mCPBA)，過氧化氫或者其它過氧酸，氧化後以POCl3或者SOCl2氯代得到4-氯-7-氮雜吲哚(2)。化合物2經鈀催化氰化，碱(或酸)水解，酯化，NaBD4或LiAlD4還原後得到醇3。化合物3中的醇羥基可以與SOCl2，CBr4+PPh3，PBr3，MeSO2Cl，Tf2O，TsCl等反應轉化成離去基團(LG)，如Cl，Br，I，MeSO3-，TfO-或者TsO-。氮雜吲哚環上的NH的保護可以透過常用的氮保護基(PG)，如，Boc，Cbz，其它碳醯胺，PhSO2-或者其它有機磺酸酯，對甲氧苄基(PMB)，甲氧甲基(MOM)，[β-(三甲矽基)乙氧甲基]甲基(SEM)等等。
反應路線2
中間體7可以很方便地從工業原料7-氮雜吲哚(1)按反應路線2合成得到。化合物1經DMF或DCONMe2或DCO2Me與POCl3處理後，然後再以Boc或者Ts保護得到化合物5，5經NaBD4還原得到醇6，化合物6與CCl4+PPh3或者CBr4+PPh3反應得到氯化物或者溴化物7。
反應路線3：
中間體11可以從工業原料2-氨基-4-甲基吡啶(8)按反應路線3合成得到。化合物8經過乙酰基保護氨基然後甲基氧化得到酸9。化合物9再經成酯；用BF3.OEt2脫去酰基；而後透過氨基的Boc保護以及NaBD4還原到醇10。化合物10中的醇羥基可以與SOCl2，CBr4+PPh3，PBr3，MeSO2Cl，Tf2O，TsCl等反應轉化成離去基團(LG)，如Cl，Br，I，MeSO3-，TfO-或者TsO-。
反應路線4：
路線4列出了化合物式I的一種合成方法。工業原料4-硝基吲哚(A)經還原得到4-氨基吲哚(B)，然後B與異氰酸酯C-1或胺C-2在光氣或三光氣或羰基二咪唑條件下得到脲化合物D。D經過NaBH3CN在AcOH溶液中還原得到化合物E。E與中間體F(合成路線1-3列出)進行烷基化反應得到化合物G。G再經在酸性或者鹼性條件下脫去保護基(PG)可得到化合物H。中間體E可以由A→J→K→L→M→N→E的合成路徑製備。首先，4-硝基吲哚(A)還原得到J，然後透過Boc的氨基保護以及NO2還原得到L。同過化合物L可以得到碳醯胺類化合物M,M經過與胺Ar-L’-NH2反應得到脲N，最後使用TFA或者鹽酸脫去Boc保護基制得目標產物E。
通用實驗和分析方法：
除非特別說明，所有原料與試劑都是直接購買得到，未經進一步純化。核磁共振光譜圖在Bruker或者Varian 300或400 MHz儀器上室溫測定，以TMS或殘留溶劑峰作為內標。化學位移坐標位置和多重度分別以ppm(δ)和偶合常數(J)表示(Hz)。氫核磁共振譜中的峰信號縮寫分別為：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quintet(五重峰),m(多重峰)，mc(居中多重峰)，br(寬峰)表示。質譜(MS)以ESI方式測定。反應檢測所用薄層層析(TLC)采用矽膠60 F-254(0.2 mm)，紫外顯示。快速柱層析用230～400目矽膠填充的玻璃柱進行。
製備I: 2-甲氧基-5-氯苯基異氰酸酯(Int-4)
氮氣保護下，在2-甲氧基-5-氯苯甲酸(Int-1,18.7 g,100 mmol)的乾燥二氯甲烷溶液(120 mL)中滴加二氯亞碸(25 mL,130 mmol)。滴加完畢，回流2小時後反應液變澄清，濃縮後得到的固體即為Int-2，不經純化直接進行下一步反應。
氮氣保護下，在酰氯Int-2的丙酮(100 mL)溶液中加入叠氮化鈉(7.8 g,120 mmol)和50 mL水。室溫攪拌2小時後再加入50 mL水。過濾，濾餅水洗，乾燥即得白色固體酰基叠氮Int-3，不經純化直接進行下一步反應。
將上一步得到的酰基叠氮Int-3溶於乾燥的甲苯(100 mL)中，緩慢升溫至回流，體系中放出氮氣，繼續加熱1小時。冷却到室溫，濃縮，得到黃色固體，以石油醚重結晶得到白色晶體，即為產物Int-4(10.3 g,三步56%產率)，久置會變成黃色。MS(ESI+): m/z 238.0[M+MeOH+Na,35Cl]+,240.0[M+MeOH+Na,37Cl]+.
製備II: 4-溴二氘代甲基-2-Boc-氨基吡啶(Int-11)
圓底燒瓶內加入Int-5(10.8克,0.1 mol)，乙酸(10mL)和乙酸酐(12mL)。將混合物升溫回流至反應完全(使用TLC鑒別)；將產物倒入冰水中，用氨水調節pH值至9，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到Int-6(13.5克,90%)。
將15克高錳酸鉀溶於水(60mL)中並加入Int-6(10 g,67 mmol)加熱至60℃後，再加入高錳酸鉀(34 g)，升溫至90℃，攪拌至反應完全(使用TLC鑒別)。得到的混合物趁熱過濾，濾液冷却至室溫後用濃鹽酸中和，酸化。過濾得到的固體為Int-7(4.2 g,35%)，不經純化直接進行下一步反應。
將BF3‧OEt2(BFEE，7.3 mL,46 mmol)滴加至Int-7(3.6 g,20 mmol)的無水乙醇(50 mL)溶液中，加熱回流過夜至反應完全，加入80 mL的10% NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮即得Int-8(2.5 g,75%)。
將Int-8(2.4g,14.5 mmol)，(Boc)2O(4.3 g,20 mmol)以及叔丁醇(30 mL)的混合物加熱至60℃反應16 h至反應完全，濃縮，殘留物柱層析得到Int-9(3.4 g,88%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 10.07(s,1H),8.42(dd,J=5,1,0.8 Hz,1H),8.31(s,1H),7.44(dd,J=5.1,1.4 Hz,1H),4.35(q,J=7.1 Hz,2H),1.48(s,9H),1.32(t,J=7.1 Hz,3H).
將無水氯化鈣(330 mg,3 mmol)加入到Int-9(533 mg,2 mmol)的四氘代甲醇(5 mL)溶液中，冰水浴冷却；十分鐘後一次加入硼氘化鈉(420 mg，10 mmol)，攪拌五分鐘後撤去冰水浴，自然升至室溫，繼續反應4小時；反應結束後，加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥；减壓濃縮即得產品Int-10。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.66(s,1H),8.14(dd,J=5.1,0.5 Hz,1H),7.80(s,1H),6.94(dd,J=5.1,1.4 Hz,1H),5.36(s,1H),1.47(s,9H).
將Int-10(450 mg,2 mmol)的10 mL二氯甲烷溶液加入到燒瓶中，冰水冷却，再加入三苯基磷(630 mg，2.4 mmol)，最後滴加四溴化碳(800 mg，2.4 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，攪拌5分鐘後撤去冰水浴，自然升至室溫，繼續攪拌4小時，乾燥，柱層析即得產品Int-11(450 mg，產率78%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.17(d，J=4.8 Hz,1H),8.01(s,1H),7.93(s,1H),6.92(dd,J=5.2,1.5 Hz,1H),1.47(s,9H).
製備III：4-二氘代氯甲基吡咯[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(Int-15)
在1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-羧酸乙酯(Int-12,製備方法參考:WO2011/023081,950mg,5 mmol)的一氘代甲醇(10 mL)溶液中分次加入硼氘化鈉(1.05克，25mmol)，在室溫下攪拌2小時，加熱回流過夜，濃縮後加水(50mL),用EtOAc/MeOH(10:1,3 x 50 mL)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得產品Int-13(0.75 g,產率：100%)，不經純化直接進行下一步反應。
將Int-13(750 mg,5 mmol)的10 mL二氯甲烷溶液加入到氯化亞碸(1.2g,10mmol)中。在室溫下攪拌一小時，濃縮後加水(10mL)和乙酸乙酯(25mL)。飽和碳酸氫鈉水溶液洗，乙酸乙酯(25mL)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得產品Int-14(0.76 g,產率：91%),不經純化直接進行下一步反應
在Int-14(670mg,4mmol),三乙胺(1.17g,11.6mmol),和催化量的4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷(10 mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁基酯(0.96 g,4.4 mmol)。室溫下攪拌30分鐘，濃縮後經柱層析純化得Int-15(0.5 g,產率：47%).1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.38(d,J=4.9 Hz,1H),7.83(s,1H),7.33(d,J=4.9 Hz,1H),6.87(d,J=4.1 Hz,1H),1.59(s,9H).
製備IV：3-(氘代溴甲基)-1-(對甲基苯磺酰基)吡咯[2,3-b]吡啶(Int-19)
在0℃下，往Int-16(4.5克,30.8 mmol)的無水四氫呋喃(50 mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.0克，61 mmol)，在0℃下攪拌30分鐘後，加入對甲基苯磺酰氯(7.05克,36.9 mmol)。當反應溫度升至室溫一小時後加冰水(50 mL)攪拌冷却。用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得到粗產物。經石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(體積比10:1，30mL)打漿過濾後過濾得到淺黃色固體即為Int-17(5.4克,產率：58%).1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 9.97(s,1H),8.44(t,J=5.7 Hz,2H),8.32(s,1H),8.09(d,J=8.3 Hz,2H),7.25(m,3H),2.33(s,3H).
在Int-17(5.4克,18.03 mmol)的一氘代甲醇(20 mL)溶液中分次加入硼氘化鈉(0.9克，21.6mmol)，室溫下攪拌30分鐘，然後60℃下攪拌1小時。將冰水(50mL)加入濃縮後混合物中，經乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得到粗產品，經乙酸乙酯打漿後過濾，得到的淡黃色固體即為Int-18(4.0克，產率：73%)。
在Int-18(4.0克，13 mmol)的50 mL二氯甲烷溶液中分次加入三溴化磷(7.18克，26 mmol)，在室溫下攪拌30分鐘後倒入冰水(50mL)中。經飽和碳酸氫鈉水溶液調節混合物pH值在7至8之間。水層液體經二氯甲烷(25mL)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，經柱層析(石油醚和乙酸乙酯體積比10:1)純化得到的白色固體即為產物Int-19(3.2克，產率：67%)1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.39(d,J=4.7 Hz,1H),8.02(d,J=8.2 Hz,2H),7.91(d,J=7.8 Hz,1H),7.72(s,1H),7.26-7.13(m,3H),4.53(s,1H),2.31(s,3H)。
製備Y：4-(苯氧基羰基氨基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(Int-24)
在Int-20(16.2克,100 mmol)的三氟乙酸(150 mL)溶液中加入三乙基矽烷(30.2克，260mmol)後，在50℃下攪拌1小時。减壓去掉溶劑後得到的固體溶於二氯甲烷(100mL)。使用飽和碳酸氫鈉水溶液小心調節pH值至中性。將有機相濃縮乾燥後經石油醚打漿後過濾得到固體Int-21(16克,產率：97%)。1H NMR(400 MHz,CDC13) δ 7.47(d,J=8.3 Hz,1H),7.13(t,J=8.0 Hz,1H),6.82(d,J=7.7 Hz,1H),4.05(s,1H),3.68(t,J=8.5 Hz,2H),3.54(t,J=8.4 Hz,2H).
將二碳酸二叔丁酯(23.4克,107.3 mmol)加入到Int-21(16克,97.5 mmol)和三乙胺以及4-二甲基氨基吡啶(催化劑)的二氯甲烷(75mL)溶液中並在室溫下攪拌2天。得到的混合物用二氯甲烷和水各150mL稀釋，分層後有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮後得到粗產物。粗產物經EtOH(50 mL)打漿後過濾得到固體產物Int-22(19.6克，產率：75%). 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.17-7.84(m,1H),7.71(dd,J=8.3,0.9 Hz,1H),7.43(t,J=8.2 Hz,1H),3.98(t,J=8.7 Hz,2H),3.48(t,J=8.7 Hz,2H),1.51(s,9H)。
Int-22(18.6克,70.4 mmol)和10% Pd/C(2克)以及甲醇(450 mL)的混合物在常壓下使用氫氣加氫24小時。過濾除去催化劑，濾液經濃縮得到產物Int-23(16.5克，產率：100%). 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 7.20-7.13(m,1H),6.82(t,J=7.9 Hz,1H),6.22(d,J=8.8 Hz,1H),4.91(s,br,2H),3.92-3.80(m,2H),2.78(t,J=6.9 Hz,2H),1.48(s,9H).
在氯甲酸苯酯(13.4克,85.2 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入Int-23(13.3克,56.8 mmol)和三乙胺(6.9克,68.2 mmol)的二氯甲烷溶液(70 mL)，整個過程約3.5小時。當反應完全後(TLC鑒定)，反應後的混合物經水洗(50 mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮後得到粗產品，再經柱層析提純得到Int-24(16克，產率：80%)
製備VI：5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯胺(Int-27)
在0℃下，將氫化鈉(60%礦物油中,2.0 g,51.7 mmol)分次加入全氘代甲醇(2.5 g,70.5 mmol)中，攪拌30分鐘。分次加入1-溴-4氯-2-硝基苯(Int-25,11.3克,46.3 mmol)，該反應可在室溫下進行，攪拌5小時後過濾，濾液經濃縮後得到粗產物，用體積比20:1的石油醚和乙酸乙酯升溫回流，打漿後過濾。冷却至室溫得到淡紅色固體即為Int-26(7.2克，產率：81%)。
Int-26(6.7克,35 mmol)和鐵粉(9.8克,175 mmol)加入乙醇(70mL)中加熱回流，小心地滴加濃鹽酸(1 mL)，4小時至反應結束(TLC鑒定)。過濾，濾液濃縮後經柱層析純化得到Int-27(5.0克，產率：88%).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.63(q,J=1.2 Hz,1H),6.60(t,J=0.8 Hz,2H),3.34(s,2H).
製備VII: 1-(5-氯-2甲氧基苯基)-3-吲哚啉-4-基脲(Int-30)
圓底燒瓶中加入4-硝基吲哚(4.8克,30 mmol),鈀碳(10%,480 mg),和四氫呋喃(50 mL),在常壓氫氣環境下攪拌過夜。TLC鑒定反應結束後，濾出催化劑，濃縮濾液得到4-氨基-1H-吲哚(Q-1)，不經純化直接進行下一步反應。
將5-氯-2甲氧基苯基異氰酸酯(Int-4,5.5克,30 mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴入4-氨基-1H-吲哚的二氯甲烷溶液(30mL)中，攪拌過夜後過濾得到固體粗產品1-(5-氯-2甲氧基苯基)-3-(1氫-吲哚-4-基)脲(Int-29,6.6克，產率：70%.
將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1H-吲哚-4-基)脲(Int-29,6.3克,20 mmol)溶解於50 mL乙酸，分次加入氰基硼氫化鈉(1.9克,30 mmol)，室溫下攪拌1小時，蒸幹溶劑後將得到的殘留物加水稀釋，用碳酸氫鈉中和後用乙酸乙酯萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗，乾燥後得到1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-吲哚啉-4-基-脲(Int-30,6.3克，產率：100%)，不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 8.72(s,1H),8.65(s,1H),8.22(d,J=1.8 Hz,1H),7.14(d,J=6.3 Hz,1H),7.03-6.94(m,2H),6.83(t,J=6.0 Hz,1H),6.20(d,J=5.7 Hz,1H),5.47(s,1H),3.88(s,3H),3.44-3.40(m,2H),2.86(t,J=6.3 Hz,2H)。
製備YIII: 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-吲哚啉-4-基-脲三氟乙酸鹽(Int-30.TFA)
在100℃下，2-甲氧基-5氯苯胺(Int-31,0.64克,4 mmol)和Int-24(1.42克,4.0 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液攪拌兩小時後冷却至室溫，减壓除去溶劑，經柱層析純化殘留物得到Int-32(1.0克，產率：60%)，產品為白色固體.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.80-6.85(m,7H),6.57(s,1H),3.97(t,J=8.7 Hz,2H),2.98(t,J=8.7 Hz,2H),1.51(d,J=9.4 Hz,9H).
在Int-32(1.0克,2.4 mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三氟乙酸(10當量)，室溫下攪拌2天，减壓除去溶劑即得Int-30.TFA(1.0克，產率：100%)，不經純化直接進行下一步反應。
製備IX: 1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-吲哚啉-4-基脲三氟乙酸鹽(Int-34.TFA)
使用製備XIII中同樣的方法，以Int-27和Int-24作為起始物製備Int-34.TFA。
實施例1和2: 1-[I-[(2-氨基-4-吡啶基)-二氘代甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧苯基)脲(Q-4或實施例1)以及1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)-二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧苯基)脲鹽酸鹽(Q-3或實施例2)
向Int-30(445 mg,1.4 mmol),碳酸鉀(230 mg,1.65 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)的混合物中分次加入Int-I1(430 mg,1.5 mmol)，在80℃下攪拌至反應結束(TLC鑒定)。向得到的混合物中加水並使用乙酸乙酯進行萃取，合併有機相後，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，經過柱層析得到產物Q-1(500 mg，產率：68%).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=4.8 Hz,1H),8.29(d,J=2.4 Hz,1H),7.65(d,J=4.0 Hz,1H),7.43(s,1H),7.22(d,J=5.2 Hz,1H),7.12(t,J=8.0 Hz,2H),6.91(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),6.86(d,J=8.4 Hz,1H),6.74(d,J=8.8 Hz,1H),6.64(d,J=4.0 Hz,1H),6.36(d,J=8.0 Hz,1H),6.32(s,1H),4.51(s,2H),3.78(s,3H),3.40(t,J=8.4 Hz,2H),2.98(t,J=8.0 Hz,2H),1.67(s,9H)。
往Q-1(480 mg,0.9 mmol)的丙酮(20mL)溶液中分次加入二氯二氰基苯醌(410 mg,1.8 mmol)，室溫下攪拌過夜，蒸發除去溶劑，所得殘留物經柱層析純化後得到產品Q-2(280 mg，產率：60%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=5.2 Hz,1H),8.33(s,1H),7.65(s,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.31(t,J=6.8 Hz,2H),7.26-7.25(m,1H),7.14(s,1H),7.09(t,J=6.0 Hz,1H),6.91(d,J=8.8 Hz,1H),6.71-6.68(m,2H),6.57(s,1H),5.41(s,2H),3.64(s,3H),1.67(s,9H).
將化合物Q-2(260 mg,0.5 mmol)加入濃度為25%的HCl甲醇溶液中，在60℃下攪拌過夜，濃縮後得到產品1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)-二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽(Q-3,190 mg，產率：83%). 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ12.08(s,1H),9.23(s,1H),8.79(s,1H),8.28(d,J=2.8 Hz,1H),8.19(d,J=5.2 Hz,1H),7.70(dd,J=6.0,2.0 Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J=3.2 Hz,1H),7.05-6.96(m,4H),6.79(d,J=3.2 Hz,1H),6.73(d,J=5.6 Hz,1H),6.47(t,J=2.0 Hz,1H),5.80(s,2H),3.91(s,3H)。
將Q-1(100 mg,0.19 mmol)的三氟乙酸(1 mL)溶液在室溫下攪拌1小時，反應結束(TLC鑒定)後，减壓除去溶劑，往得到的殘留物中加入5mL冰水後，使用飽和碳酸氫鈉水溶液調節溶液pH值介於7-8之間，再加入1 mL二氯甲烷.攪拌30分鐘後過濾得到的固體即為Q-4(64 mg,產率：79%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.68(s,1H),8.65(s,1H),8.23(d,J=2.6 Hz,1H),7.83(d,J=5.2 Hz,1H),7.19(d,J=7.7 Hz,1H),7.02(d,J=8.8 Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),6.50-6.38(m,2H),6.22(d,J=7.7 Hz,1H),5.84(br,s,2H),3.88(s,3H),3.32-3.26(m,2H),2.89(t,J=8.4 Hz,2H)。
實施例3和4: 1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)-二氘代甲基]吲哚啉-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲(Q-6或實施例3)以及1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)-二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲(Q-8或實施例4)
在室溫下，將Int-34.TFA(600 mg,1.37 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)，加入NaHCO3(345 mg,4.11 mmol)，攪拌10分鐘後，再加入Int-11(475 mg,1.65 mmol),繼續攪拌約3小時至反應結束(TLC鑒定)。向所得混合物中加入20mL冰水後攪拌10分鐘，經過過濾後得到粗產品，再經過柱層析純化(體積比為20:1的DCM/EtoAc)得到產品Q-5(700 mg,產率：96%)。
在室溫下，Q-5(100 mg,0.19 mmol)和三氟乙酸(1 mL)的混合物攪拌約1小時至反應結束(TLC鑒定)，减壓除去溶劑，往得到的殘留物中加入5mL冰水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至7-8後，加入1mL二氯甲烷。將該混合物攪拌30分鐘後過濾即得產品Q-6(62 mg,產率：77%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.68(s,1H),8.65(s,1H),8.21(t,J=11.8 Hz,1H),7.83(d,J=5.1 Hz,1H),7.20(d,J=8.1 Hz,1H),7.02(d,J=8.7 Hz,1H),6.94(dt,J=16.0,4.7 Hz,2H),6.49-6.38(m,2H),6.22(d,J=7.6 Hz,1H),5.85(br,s,2H),3.31(t,J=8.3 Hz,2H),2.89(t,J=8.3 Hz,2H).
室溫下，將Q-5(300 mg,0.5 mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)中，加入二氯二氰基苯醌(260 mg,1.1 mmol)，所得混合物攪拌約10分鐘至反應結束(TLC鑒定)。加入40mL冰水以及濃度為5N的NaOH(aq,0.5 mL)後，經二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後减壓濃縮。所得物質與3 mL甲醇一起打漿後過濾，得到固體產品Q-7(200 mg,產率：67%)。
在室溫下，Q-7(200 mg,0.38 mmol)和三氟乙酸(2 mL)的混合物攪拌約1小時至反應結束(TLC鑒定)。减壓除去溶劑後，向殘留物中加入5 mL冰水，使用飽和碳酸氫鈉水溶液調節溶液pH值至7-8之間，再加入1 mL二氯甲烷，攪拌30分鐘後，過濾即得產品Q-8(120 mg,產率：74%).1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.18(s,1H),8.79(s,1H),8.29(d,J=2.4 Hz,1H),7.80(d,J=5.3 Hz,1H),7.77-7.64(m,1H),7.41(t,J=6.8 Hz,1H),7.11-6.93(m,4H),6.72(d,J=3.2 Hz,1H),6.28(d,J=4.1 Hz,1H),6.05(s,1H),5.88(br,s,2H)。
實施例5和6：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲(Q-9或實施例5)以及1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲(Q-10或實施例6)
化合物Q-9和Q-10的製備方法與上述實施例3和4中描述的合成路線相同。起始原料為Int-34.TFA和4-溴甲基-2-Boc-氨基吡啶(根據文獻M. O. Polla et al,Bioorg. Med. Chem. 2004,12(5),1151-1175中的方法合成獲得)。對於化合物Q-9: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.23(d,J=2.2 Hz,1H),7.83(d,J=5.1 Hz,1H),7.20(d,J=8.2 Hz,1H),7.08-6.85(m,3H),6.54-6.34(m,2H),6.21(d,J=7.8 Hz,1H),5.86(br,s,2H),4.10(s,2H),3.34(t,J=8.3 Hz,2H),2.89(t,J=8.3 Hz,2H)。對於化合物Q-10: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.18(s,1H),8.79(s,1H),8.29(d,J=2.5 Hz,1H),7.79(d,J=5.2 Hz,1H),7.71(dd,J=6.7,1.6 Hz,1H),7.40(d,J=3.2 Hz,1H),7.11-6.91(m,4H),6.72(d,J=3.1 Hz,1H),6.26(d,J=4.3 Hz,1H),6.04(s,1H),5.84(br,s,2H),5.27(s,2H)。
實施例7和8：1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽(Q-12或實施 例7)以及1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽(Q-14或實施例8)
在室溫下，將Int-34.TFA(650 mg,1.5 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入NaHCO3(500 mg,6 mmol)，攪拌10分鐘後再加入Int-15(400 mg,1.5 mmol)，繼續攪拌2天至反應結束(TLC鑒定)。加入水和乙酸乙酯各100 mL，溶液分層後，用50 mL乙酸乙酯萃取水相，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得480毫克粗產品，再經過甲醇(5 mL)打漿後過濾，得到白色固體產品Q-11(350 mg,產率42%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,1H),8.66(s,1H),8.34(d,J=4.9 Hz,1H),8.23(d,J=2.5 Hz,1H),7.78(s,1H),7.25(dd,J =10.2,6.6 Hz,2H),7.01(d,J=8.7 Hz,1H),6.95(ddd,J=11.4,8.0,4.7 Hz,2H),6.32(d,J=7.4 Hz,1H),3.31(t,J=8.5 Hz,2H),2.88(t,J=8.3 Hz,2H),1.61(s,9H).
將Q-11(60 mg,0.11 mmol)溶解於0.2 M HCl的甲醇溶液(10 mL,2 mmol)中，室溫下攪拌2天至反應結束(TLC鑒定)。减壓除去溶劑後得到的粗產品與乙酸乙酯一起打漿後過濾得到固體鹽酸鹽Q-12。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 12.60(s,1H),8.78(s,1H),8.74(s,1H),8.37(d,J=5.6 Hz,1H),8.23(d,J=2.5 Hz,1H),7.68(s,1H),7.37(d,J=5.5 Hz,1H),7.25(d,J=8.1 Hz,1H),6.95(ddd,J=32.9,25.4,14.4 Hz,4H),6.29(d,J=7.7 Hz,1H),3.40(t,J=5.9 Hz,2H),2.94(t,J=8.4 Hz,2H)。MS(ESI+): m/z 475.2[M+Na,35Cl]+,477.2[M+Na,37Cl]+。
室溫下，將Q-11(110 mg,0.2 mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入二氯二氰基苯醌(90.8 mg,0.4 mmol)，攪拌至反應結束(TLC鑒定)，再依次加入50mL二氯甲烷，25mL水和5N NaOH(aq,0.5 mL)。溶液分層後水相經50mL二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，與1 mL甲醇打漿後過濾可得固體產品Q-13(100 mg,產率：90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.20(s,1H),8.79(s,1H),8.28(d,J=5.0 Hz,2H),7.78(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.50(d,J=3.2 Hz,1H),7.09-6.93(m,4H),6.82(d,J=5.0 Hz,1H),6.76(d,J=3.2 Hz,1H),1.59(s,9H)。
將Q-13(100 mg,0.18 mmol)溶解於濃度為0.2 M的HCl甲醇溶液(7 mL,1.4 mmol)中，在室溫下攪拌兩天至反應完全(TLC鑒定)。過濾收集固體產品，得到鹽酸鹽Q-14。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 12.43(s,1H),9.31(s,1H),8.86(s,1H),8.26(d,J=5.6 Hz,1H),7.72(dd,J=5.2,3.4 Hz,1H),7.62(d,J=2.1 Hz,1H),7.53(d,J=3.2 Hz,1H),7.08-6.93(m,4H),6.82(dd,J=12.6,4.4 Hz,2H),6.54(d,J=2.1 Hz,1H).MS(ESI+): m/z 473.1[M+Na,35Cl]+,475.2[M+Na,37Cl]+。
實施例9和10：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽(Q-15或實施例9)以及1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽(Q-16或實施例10)
化合物Q-15和Q-16的製備方法與上述實施例7和8的製備方法相同，只不過起始原料為Int-30.TFA和Int-15。對於化合物Q-15: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.48(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.21(dd,J=9.3,2.9 Hz,2H),7.98(d,J=7.1 Hz,1H),7.43(d,J=2.1 Hz,1H),7.20(d,J=8.2 Hz,1H),7.07-6.92(m,4H),6.50(d,J=7.8 Hz,1H),3.87(s,3H),3.24(t,J=8.4 Hz,2H),2.78(t,J=8.3 Hz,2H).MS(ESI+): m/z 472.1[M+Na,35Cl]+,474.2[M+Na,37Cl]+.對於化合物Q-16: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.58(s,1H),9.12(s,1H),8.76(s,1H),8.27(d,J=2.4 Hz,1H),8.17(d,J=3.2 Hz,1H),7.85(d,J=6.7 Hz,1H),7.68(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J=3.0 Hz,1H),7.33(d,J=8.3 Hz,1H),7.09-6.93(m,4H),6.64(d,J=2.7 Hz,1H),5.48(s,1H),3.90(s,3H)MS(ESI+): m/z 470.1[M+Na,35Cl]+,472.1[M+Na,37Cl]+。
實施例11和12：1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽(Q-17或實施例11)以及1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽(Q-18或實施例12)
化合物Q-17和Q-18的製備方法與上述實施例7和8的製備方法相同。對於化合物Q-17: MS(ESI+): m/z 460.1[M+Na,35Cl]+,462.1[M+Na,37Cl]+.對於化合物Q-18: MS(ESI+): m/z 458.1[M+Na,35Cl]+,460.1[M+Na,37Cl]+.
實施例13和14：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(間甲苯基)脲鹽酸鹽(Q-19或實施例13)以及1-[1- [二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(間甲苯基)脲鹽酸鹽(Q-20或實施例14)
化合物Q-19和Q-20的製備方法與上述實施例7和8的製備方法相同。對於化合物Q-19: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ11.63(s,1H),8.78(s,1H),8.16(d,J=4.9 Hz,1H),7.94(s,1H),7.44(d,J=2.4 Hz,1H),7.29(s,1H),7.18(dt,J=27.1,7.8 Hz,3H),7.03(d,J=4.8 Hz,1H),6.93(t,J=8.0 Hz,1H),6.78(d,J=7.4 Hz,1H),6.64(s,1H),6.56(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H),6.30(d,J=7.2 Hz,1H),3.32(t,J=8.3 Hz,2H),2.86(t,J=8.3 Hz,2H),2.28(s,3H).MS(ESI+): m/z 422.2[M+Na]+.For Q-20: 1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ12.29(s,1H),9.32(s,1H),8.87(s,1H),8.24(d,J=5.5 Hz,1H),7.72(d,J=8.6 Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(d,J=3.2 Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(d,J=8.3 Hz,1H),7.16(s,1H),7.00-6.97(m,2H),6.86(d,J=3.2 Hz,1H),6.78(dd,J=5.4,1.2 Hz,2H),6.50(dd,J=3.5,1.7 Hz,1H),2.28(s,3H).MS(ESI+): m/z 420.2[M+Na]+。
實施例15和16: 1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲(Q-23或實施例15)以及1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]脲(Q-24或實施例16)
在室溫下，將Int-34.TFA(592.2 mg,1.36 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入NaHCO3(343 mg,4.08 mmol)，攪拌10分鐘後再加入Int-19(500 mg,1.36 mmol)，繼續攪拌約1小時至反應結束(TLC鑒定)。向反應混合物中加冰水30 mL,過濾得到的白色固體即為產品Q-21(700 mg,產率：85%)，不經過純化直接進行下一步反應。
將Q-21(100 mg,0.164 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，加入甲醇(5 mL)，再加入KOH(40 mg,0.714 mmol)。在室溫下攪拌約3小時至反應結束(TLC鑒定)。减壓除去溶劑後，向殘留物中加入10 mL冰水，攪拌10分鐘，過濾，得到的固體與3mL甲醇一起打漿後過濾，得到的固體即為產品Q-22(60 mg,產率：81%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.49(s,1H),8.67(s,1H),8.60(s,1H),8.21(dd,J=9.2,2.9 Hz,2H),7.98(d,J=7.7 Hz,1H),7.43(d,J=2.2 Hz,1H),7.20(d,J=8.1 Hz,1H),7.07-6.92(m,4H),6.50(d,J=7.9 Hz,1H),4.34(s,1H),3.24(t,J=8.4 Hz,2H),2.78(t,J=8.5 Hz,2H)。MS(ESI+): m/z 474.1[M+Na,35Cl]+,476.1[M+Na,37Cl]+.
向Q-21(340 mg,0.56 mmol)的四氫呋喃溶液(20 mL)中加入二氯二氰基苯醌(255 mg,1.12 mmol)，室溫下攪拌約10分鐘至反應結束(TLC鑒定)。向反應混合物中加入30堆mL冰水和5N NaOH調節溶液pH值至11-12，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮後與3 mL甲醇一起打漿後過濾，即得到固體產品Q-23(240 mg,產率71%)。
向Q-23(140 mg,0.237 mmol)的THF(30 mL)溶液中加入10 mL甲醇和KOH(50 mg,0.892 mmol)後，在室溫下攪拌約3小時至反應結束(TLC鑒定)。减壓除去溶劑，向殘留物中加入10 mL冰水，攪拌10分鐘後過濾，過濾所得固體中加入3 mL甲醇打漿，過濾後所得固體為產品Q-24(90 mg,產率：87%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.58(s,1H),9.11(s,1H),8.76(s,1H),8.27(d,J=2.5 Hz,1H),8.16(d,J=3.3 Hz,1H),7.85(d,J=7.9 Hz,1H),7.68(d,J=7.7 Hz,1H),7.61(d,J=2.3 Hz,1H),7.48(d,J=3.2 Hz,1H),7.33(d,J=8.3 Hz,1H),7.01(ddt,J=20.9,12.9,8.2 Hz,4H),6.64(d,J=2.8 Hz,1H),5.47(s,1H)。MS(ESI+): m/z 472.1[M+Na,35Cl]+,474.1[M+Na,37Cl]+.
實施例17和18：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[氘代(1H--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲(Q-25或實施例17)以及1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]脲(Q-26或實施例18)
化合物Q-25和Q-26的製備方法與上述實施例15和16中的製備方法相同。對於化合物Q-25: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.48(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.21(dd,J=9.3,2.9 Hz,2H),7.98(d,J=7.1 Hz,1H),7.43(d,J=2.1 Hz,1H),7.20(d,J=8.2 Hz,1H),7.07-6.92(m,4H),6.50(d,J=7.8 Hz,1H),4.34(s,1H),3.87(s,3H),3.24(t,J=8.4 Hz,2H),2.78(t,J=8.3 Hz,2H)。MS(ESI+): m/z 471.1[M+Na,35Cl]+,473.1[M+Na,37Cl]+。對於化合物Q-26: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.58(s,1H),9.12(s,1H),8.76(s,1H),8.27(d,J=2.4 Hz,1H),8.17(d,J=3.2 Hz,1H),7.85(d,J=6.7 Hz,1H),7.68(d,J=8.0 Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J=3.0 Hz,1H),7.33(d,J=8.3 Hz,1H),7.09-6.93(m,4H),6.64(d,J=2.7 Hz,1H),5.48(s,1H),3.90(s,3H)。MS(ESI+): m/z 469.1[M+Na,35Cl]+,471.1[M+Na,37Cl]+。
實施例19和20：1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[氘代(1H--吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲(Q-27或實施例19)以及1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]脲(Q-28或實施例20)
化合物Q-27和Q-28的製備方法與上述實施例15和16中的製備方法相同。對於Q-27: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.49(s,1H),9.01(d,J=2.5 Hz,1H),8.43(s,1H),8.29(dd,J=7.1,2.6 Hz,1H),8.20(dd,J=4.6,1.5 Hz,1H),7.98(d,J=6.9 Hz,1H),7.43(d,J=2.2 Hz,1H),7.33-7.18(m,2H),7.07-6.94(m,3H),6.51(d,J=7.5 Hz,1H),4.35(s,1H),3.26(t,J=8.4 Hz,2H),2.78(t,J=8.4 Hz,2H)。MS(ESI+): m/z 459.1[M+Na,35Cl]+,461.1[M+Na,37Cl]+。對於Q-28: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.58(s,1H),9.06(s,1H),8.95(s,1H),8.34(dd,J=7.0,2.5 Hz,1H),8.16(d,J=3.5 Hz,1H),7.85(d,J=7.0 Hz,1H),7.67(d,J=7.6 Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J=3.1 Hz,1H),7.39-7.25(m,2H),7.02(ddd,J=12.6,11.8,6.3 Hz,3H),6.56(d,J=2.9 Hz,1H),5.48(s,1H)。MS(ESI+): m/z 457.1[M+Na,35Cl]+,459.1[M+Na,37Cl]+。
實施例21和22：1-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(間甲苯基)脲(Q-29或實施例21)以及1-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(間甲苯基)脲(Q-30或實施例22)
化合物Q-29和Q-30的製備方法與上述實施例15和16的製備方法相同。對於化合物Q-29: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.48(s,1H),8.76(s,1H),8.20(d,J=3.4 Hz,1H),7.98(d,J=7.7 Hz,1H),7.89(s,1H),7.43(s,1H),7.27(s,1H),7.16(dt,J=25.5,7.9 Hz,3H),7.04(dd,J=7.8,4.7 Hz,1H),6.96(t,J=8.0 Hz,1H),6.77(d,J=7.1 Hz,1H),6.48(d,J=7.7 Hz,1H),4.34(s,1H),3.25(t,J=8.3 Hz,2H),2.76(t,J=8.2 Hz,2H),2.26(s,3H)。MS(ESI+): m/z 421.2[M+Na]+。對於化合物Q-30: 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.58(s,1H),8.80(s,1H),8.43(s,1H),8.16(d,J=3.5 Hz,1H),7.85(d,J=7.9 Hz,1H),7.69-7.57(m,2H),7.49(d,J=2.9 Hz,1H),7.31(d,J=8.5 Hz,2H),7.24(d,J=8.4 Hz,1H),7.16(t,J=7.6 Hz,1H),7.08-6.94(m,2H),6.78(d,J=7.0 Hz,1H),6.54(d,J=3.0 Hz,1H),5.47(s,1H),2.28(s,3H).MS(ESI+): m/z 419.2[M+Na]+.
實施例23：細胞水平上檢測VEGFR2
本發明化合物可用標準細胞水平檢測法來檢測或篩選其對VEGFR2激酶活性的作用，同時此方法用來發現VEGFR2的抑制劑。在本實施例中使用的ELISA試劑盒從R&D購買(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN 55413,USA)。
細胞內VEGFR2的活性是由包括生長因子在內的不同因子的刺激所引起自身磷酸化的水平變化所决定。為誘導細胞產生VEGFR2,VEGFR2的DNA全部序列被克隆到PC-DNA3.1載體中，並將質粒轉染進CHO細胞，48小時後，細胞內表達的VEGFR2的蛋白量可用常規western blotting來檢測。
具體地說，需要檢測的化合物需先溶解於10 mM的DMSO中，並儲存在-20度冰箱內。ELISA試劑盒被用來檢測篩選本發明化合物(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN 55413,USA)。在篩選前，帶有VEGFR2 DNA序列的質粒被全部轉染進CHO細胞。在篩選前一天，這些CHO細胞被換成在無血清的培養基中繼續生長，檢測當天，各種不同濃度的化合物(濃度從0.5nM到500nM)被分別加入培養基中，兩小時後，20%的小牛血清加入進培養基，並刺激細胞內VEGFR2蛋白的磷酸化表達，大約有5x105轉染的CHO細胞最終被降解，並在96孔板內與磷酸化VEGFR2抗體或VEGFR2抗體進行抗原抗體反應，並在檢測抗體存在的情況下，磷酸化VEGFR2以及VEGFR2的蛋白表達量可透過Streptavidin-HRP用化學發光檢測法來檢測出來。VEGFR2的活性水平可透過計算磷酸化VEGFR2與全部VEGFR2的比率而定量計算出來。
下表表明各個發明化合物在100nM的濃度下，對VEGFR2激酶的磷酸化抑制作用，用剩餘活性的百分比來表示，A表明剩餘VEGFR2蛋白激酶活性的百分比低於70%，B表明高於或等於70%。
實施例24：細胞水平上檢測PDGFRβ
本發明化合物可用標準細胞水平檢測法來檢測其對PDGFRβ激酶活性的作用，同時此方法還可用於發現PDGFRβ的抑制劑。在本實施例中使用的ELISA試劑盒從R&D購買(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN 55413,USA)。
細胞內PDGFRβ的活性是由包括生長因子在內的不同因子的刺激所引起自身磷酸化的水平變化所决定。為誘導細胞產生VPDGFRβ,PDGFRβ的DNA全部序列被克隆到PC-DNA載體中，並將質粒轉染進CHO細胞，48小時後，細胞內表達的PDGFRβ蛋白量可用常規western blotting來檢測。
具體地說，需要檢測的化合物需先溶解於10mM的DMSO中，並儲存在-20度冰箱內。ELISA試劑盒被用來檢測篩選本發明化合物(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN 55413,USA)。在篩選前，帶有PDGFRβ DNA序列的質粒被全部轉染進CHO細胞。在篩選前一天，這些CHO細胞換成在無血清的培養基中繼續生長，檢測當天，各種不同濃度的化合物(濃度從0.5nM到500nM)被分別加入培養基中，兩小時後，20%的小牛血清加入進培養基，並刺激細胞內PDGFRβ蛋白的磷酸化表達，大約有5x105轉染的CHO細胞最終被降解，並在96孔板內與磷酸化PDGFRβ抗體或PDGFRβ抗體進行抗原抗體反應，並在檢測抗體存在的情況下，磷酸化PDGFRβ以及PDGFRβ的蛋白表達量可透過Streptavidin-HRP用化學發光檢測法來檢測出來。PDGFRβ的活性水平可透過計算磷酸化PDGFRβ與全部PDGFRβ的比率而定量計算出來。
下表表明各個發明化合物在100nM的濃度下，對PDGFRβ激酶的磷酸化抑制作用，用剩餘活性的百分比來表示，A表明剩餘PDGFRβ蛋白激酶活性的百分比低於70%，B表明高於或等於70%。
實施例25：細胞水平上檢測c-Met
本發明化合物可用標準細胞水平檢測法來檢測其對c-Met激酶活性的作用，同時此方法還可用於發現c-Met的抑制劑。在本實施例中使用的ELISA試劑盒從R&D購買(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN 55413,USA)。
細胞內c-Met的活性是由其特異性的生長因子肝源生長因子的刺激所引起自身磷酸化的水平變化所决定。為誘導細胞產生c-Met,c-Met的DNA全部序列被克隆到PC-DNA3.1載體中，並將質粒轉染進CHO細胞，48小時後，細胞內表達的c-Met蛋白量可用常規western blotting來檢測。
具體地說，需要檢測的化合物需先溶解於10mM的DMSO中，並儲存在-20度冰箱內。ELISA試劑盒被用來檢測篩選本發明化合物(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN 55413,USA)。在篩選前，帶有c-Met DNA序列的質粒被全部轉染進CHO細胞。在篩選前一天，這些CHO細胞換成在無血清的培養基中繼續生長，檢測當天，各種不同濃度的化合物(濃度從0.5nM到500nM)被分別加入培養基中，兩小時後，20%的小牛血清加入進培養基，並刺激細胞內c-Met蛋白的磷酸化表達，大約有5x105轉染的CHO細胞最終被降解，並在96孔板內與磷酸化c-Met抗體或c-Met抗體進行抗原抗體反應，並在檢測抗體存在的情況下，磷酸化c-Met以及c-Met的蛋白表達量可透過Streptavidin-HRP用化學發光檢測法來檢測出來。c-Met的活性水平可透過計算磷酸化c-Met與全部c-Met的比率而定量計算出來。
下表表明各個發明化合物在100nM的濃度下，對c-Met激酶的磷酸化抑制作用，用剩餘活性的百分比來表示，A表明剩餘c-Met蛋白激酶活性的百分比低於70%，B表明高於或等於70%。
實施例26：細胞水平上俭測EphB4
本發明化合物可用標準細胞水平定量Western Blotting(蛋白免疫印迹)檢測法來檢測其對EphB4激酶活性的作用，同時此方法還可用於發現EphB4的抑制劑。
細胞內EphB4的活性是透過與其特異性的配體(Ephrin-B2)相互結合併刺激引起自身磷酸化。常規Western blotting(蛋白免疫印迹)方法就能夠發現由Ephrin-B2的刺激所引起的人類前列腺癌細胞(ATCC,USA)PC-3中磷酸化EphB4的高度表達。
具體地說，需要檢測的化合物需先溶解於10mM的DMSO中，並儲存在-20度冰箱內。篩選實驗當天，將DMSO溶解的化合物加到DMEM細胞培養基中至100 nM終濃度。兩小時後，(4mg/ml)的Ephrin-B2加入進培養基，並刺激細胞內EphB4蛋白的磷酸化表達，大約5x105的PC-3細胞被裂解並同時進行Western blotting檢測及其圖像定量分析，透過抗磷酸化蛋白抗體PY20及EphB4的分子量大小來確定磷酸化EphB4的表達量。結合磷酸化的EphB4的表達量與細胞內肌動蛋白總量(Actin)的比值來定量計算EphB4激酶活性的相對水平。
下表表明各個發明化合物在100nM的濃度下，對EphB4激酶的磷酸化抑制作用，用剩餘活性的百分比來表示，A表明剩餘EphB4蛋白激酶活性的百分比低於70%，B表明高於或等於70%。
實施例27：肝微粒體穩定性分析
透過標準肝微粒體穩定性實驗來檢測本發明化合物，並篩選出由於氘富集而提高代謝穩定性的化合物。來自不同種屬的如大鼠和小鼠的肝微粒體蛋白(Research Institute for Liver Diseases,Shanghai,China)(1mg/ml)在含有NADH生成體系(3.3 mM NADPH,3.3 mM 6-磷酸葡萄糖,6 units/ml G6PDase,and 3.3 mM氯化鎂)的1.5%磷酸氫二鉀溶液中與待測化合物(40uM)起反應，在37度條件下孵育0或30分鐘。而後，添加20μM聯苯苄唑/CAN終止反應。14000 rpm離心10分鐘沈澱樣品，將上清液轉移至微量離心管中，並用反相HPLC分析確定待測化合物濃度。
孵育30分鐘後化合物殘留總量與0分鐘化合物總量的比值來說明37℃孵育30分鐘後該化合物的殘留比。待測化合物的測試結果如下表所示，A表示化合物的殘留百分比高於其同類缺少氘代基團的化合物的殘留百分比，B則表示的相反的結果。
實施例28：口服生物利用度-第一組
我們針對實施例2中的化合物進行了藥代動力學研究，該化合物溶解於PEG-400(將PEG400與0.01N的HCl以2:1的體積比混合),以50mg/kg的劑量給雄性ICR小鼠口服。在給藥後0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，12及24小時透過眼球摘除取血。應用合適的內參以反相HPLC結合紫外檢測來確定血液中例2化合物的濃度。
對照血樣本還被用來確定化合物特異峰。在靜注和口服小鼠中，實施例2中的化合物口服生物利用度的確定是以在血清-濃度時間曲綫(AUC)下方劑量修正區域得到的。
研究表明在口服給藥0.25小時後，大部分的實施例2中的化合物進入血液。而且例2化合物有良好的藥動學特性：小鼠口服生物利用度超過88%。此外，較長的半衰期(2.3-3.5小時)可以維持較長的藥物作用，從而减少給藥頻率。所有的藥動學特性表明本發明的實施例2中的化合物有良好的藥物特性，尤其是較高的口服生物利用度和低毒性。
實施例29：口服生物利用度-第二組
我們針對實施例2中的化合物進行了另一組藥代動力學研究，該化合物溶解於PEG-400(將PEG400與0.01N的HCl以2:1的體積比混合)，以50mg/kg的劑量給雄性SD大鼠口服。在給藥後0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，12及24小時透過尾靜取血。應用合適的內參以反相HPLC結合紫外檢測來確定血液中實施例2中的化合物的濃度。
對照血樣本還被用來確定化合物特異峰。大鼠口服和靜注給予實施例2中的化合物的外推至無限大的血藥濃度-時間曲綫(AUC)，經劑量折算後進行比較，計算大鼠口服生物利用度。
研究表明在口服給藥後0.25小時，大部分實施例2中的化合物進入血液。而且實施例2中的化合物也有良好的藥動學特性，大鼠口服生物利用度超過67%。此外，較長的半衰期(2-3小時)可以維持較長的藥物作用，從而减少給藥頻率。所有的藥動學特性表明這個發明的實施例2中的化合物有良好的藥物特性，尤其是較高的口服有效性和低毒性。
實施例30，體內抗腫瘤效果
將人乳腺癌腫瘤細胞MDA-MB-231,人非小細胞肺癌細胞A549,人大腸癌細胞HT-29,人肝癌細胞BEL7404和人胃癌細胞MKN-45(從ATCC購買的各類腫瘤細胞5x105懸浮於100 ul DMEM培養液中)分別注射入雌性裸鼠(Balb/c athymic mice)皮下，並在腫瘤生長至平均200-400mm3大小左右的時候開始口服給藥，裸鼠被隨機分成數組，在藥效學試驗中，每組包含裸鼠3只，各組的腫瘤大小平均值基本相差不多，裸鼠被分為用藥組和非用藥組，用藥劑量為50mg/kg。用藥方式為口服，每天一次。腫瘤大小可用卡尺來測量，從用藥開始時每周兩次；其測量公式為×L×W2(L：腫瘤長軸長度，W：腫瘤短軸長度)。給藥時間不少於兩周或者至少等到腫瘤大小達到2500mm3甚至更大。試驗完成後，裸鼠被人道處死。
用腫瘤生長抑制率(TGI)來表示化合物對腫瘤生長的抑制效果。在治療期間腫瘤生長抑制率(TGI)可根據每組腫瘤測量的平均大小透過下面的公式來計算：
TGI=100×(VVehicle_group-VTreatment_group)÷VVehicle_group
在這裏，VVehicle_group表明在非用藥組中的腫瘤平均大小。VTreatmenf_group表明在用藥組中的腫瘤平均大小。
在體內藥效學試驗中，每個化合物的腫瘤生長抑制率(TGI)在下面用表格形式表示，B表明化合物的腫瘤生長抑制率在0%至50%之間。A表明化合物的腫瘤生長抑制率在50%或者以上。
下面表格表明了實施例2中的化合物的藥效學實驗結果：
其他實施例
可以理解的是，在具體描述本發明專利時，上述詳細描述的目的是說明而不是限制本發明的範圍，而範圍在附加的申請專利範圍中進行了定義。在接下來的申請專利範圍中還包含本發明的其他方面，各種優勢和改進。本文所有引用的發表出版物都作為參考而納入本專利的整體性。

Claims (99)

  1. 一種如分子式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽， 其中：E是E1，E2或E3 U，V，X，Y和Z各自獨立選自N或C-R1；L是C1-8亞烷基，該亞烷基可選擇性地富含氘元素，也可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；R2是氫，C1-8烷基，C6-12芳基，C5-12雜芳基，-C(=O)-C1-8烷基，-C(=O)-C6-12芳基或-C(=O)-C5-12雜芳基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q1基團取代；L’是一個共價鍵，-C(=O)-，-C(=O)-C1-8亞烷基或C1-8亞烷基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R4基團取代；A是A1,A2或A3： 其中，B，D，E，G和J分別獨立選自N或CH；A1，A2和A3各自可以選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代；Ar是芳基或雜芳基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代；R1，R3，R4，R5和R6各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，-CF3，-NO2，-NH2，-OH，-OCF3，C1-8烷基-O-，-CO2H，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-12環烷基，C3-12雜環烷基，C6-12芳基C1-8烷基或C5-12雜芳基C1-8烷基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代；或者R6選自氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-,氘富集的C3-12環烷基-O-或者氘富集的C3-12雜環烷基-O-,上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代；Q1和Q2各自獨立地選自氫，鹵素，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，氧基，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-12環烷基，C3-12雜環烷基，C6-12芳基，C5-12雜芳基，C8-12雜環芳基，-OR7,-S(O)nR8,-N R9R10,-SO2NR9R10,-C(O)R11,-C(O)NR9R10,-C(O)OR7,-OC(O)R11,-NR9C(O)R11,-NR9S(O)2R12,-NR13C(O)NR9R10,-NR13S(O)2NR9R10或者-NR13S(O)NR9R10,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的氫，鹵素，-CN,-OH,-NH2,-NO2,氧基,-CF3,-OCF3,-CO2H,-S(O)nH,C1-8烷基，C6-12芳基，C5-12雜芳基，C3-12環烷基,C3-12雜環烷基,C8-12雜環芳基或者-O-C1-8烷基取代，這些取代基可被部分或者全部鹵化；R7，R8，R9，R10，R11，R12或R13各自獨立地選自氫，C1-8烷基,C2-8烯基,C2-8炔基,C3-12環烷基,C3-12雜環烷基,C6-12芳基,C5-12雜芳基或C8-12雜環芳基；或在-NR9R10結構中時，R9和R10可與之連結的N原子一起形成3-12個原子的飽和或不飽和環，這裏所述環可選擇性地包含一個或多個選自O，N或S(O)n的雜原子；n的取值為0，1或2；當L不是氘富集時，Ar必須被一個或多個獨立的R6取代，並且其中至少一個R6是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或者氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
  2. 一種如請求項1所述的化合物，其中X，Y，Z，V和U各自獨立地是C-R1：
  3. 一種如請求項2所述的化合物，其中L’是一個共價鍵。
  4. 一種如請求項2所述的化合物，其中Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代。
  5. 一種如請求項4所述的化合物，其中Ar被一個或者多個獨立的R6基團取代，並且至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或者氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  6. 一種如請求項2所述的化合物，其中L包含1至4個碳原子，並且L可以選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  7. 一種如請求項6所述的化合物，其中L包含1或2個碳原子，並且L可以選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  8. 一種如請求項7所述的化合物，其中L包含1個碳原子，並且L可以選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  9. 一種如請求項7所述的化合物，其中L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-。
  10. 一種如請求項7所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且Ar被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或者多個獨立的Q2基團取代。
  11. 一種如請求項2所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g: 上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  12. 一種如請求項11所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  13. 一種如請求項12所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  14. 一種如請求項2所述的化合物，其中L’是一個共價鍵；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代；L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  15. 一種如請求項14所述的化合物，L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e，上述任意基團可選擇性地被一個或者多個獨立的R5基團取代。
  16. 一種如請求項15所述的化合物，其中L是-CD2-、-CHD-或-CD2CD2-；A是A1-a、A1-b、A1-d、A1-g、A2-a或A2-d，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  17. 一種如請求項15所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或者氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  18. 一種如請求項1所述的化合物，其中E是E1或E2；Y是N；X,Z,V和U各自獨立選自C-R1：
  19. 一種如請求項18所述的化合物，其中L’是一個共價鍵。
  20. 一種如請求項18所述的化合物，其中Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代。
  21. 一種如請求項20所述的化合物，其中Ar被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  22. 一種如請求項18所述的化合物，其中L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  23. 一種如請求項22所述的化合物，其中L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  24. 一種如請求項23所述的化合物，其中L包含1個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  25. 一種如請求項23所述的化合物，其中L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-。
  26. 一種如請求項23所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團均可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  27. 一種如請求項18所述的化合物，A選自A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g: 上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  28. 一種如請求項27所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e,上述任意基團都可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  29. 一種如請求項28所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d,上述任意基團都可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  30. 一種如請求項18所述的化合物，其中L’是一個共價鍵；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基,並且可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代；L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或2-g，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  31. 一種如請求項30所述的化合物，其中L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  32. 一種如請求項31所述的化合物，其中L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  33. 一種如請求項31所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  34. 一種如請求項1所述的化合物，其中Z是N；X,Y,V和U各自獨立地選自C-R1。
  35. 一種如請求項34所述的化合物，其中L’是一個共價鍵。
  36. 一種如請求項34所述的化合物，其中Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代。
  37. 一種如請求項36所述的化合物，其中Ar被一個或多個獨立的R6基團取代，至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  38. 一種如請求項34所述的化合物，其中L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  39. 一種如請求項38所述的化合物，其中L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  40. 一種如請求項39所述的化合物，其中L包含1個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  41. 一種如請求項39所述的化合物，其中L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-。
  42. 一種如請求項39所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且被一個或多個獨立的R6基團取代；至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  43. 一種如請求項34所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g: 上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  44. 一種如請求項43所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  45. 一種如請求項44所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  46. 一種如請求項34所述的化合物，其中L’是一個共價鍵；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代；L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  47. 一種如請求項46所述的化合物，其中L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  48. 一種如請求項47所述的化合物，其中L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  49. 一種如請求項47所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  50. 一種如請求項1所述的化合物，其中X是N；Y,Z和V各自獨立地選自C-R1：
  51. 一種如請求項50所述的化合物，其中L’是一個共價鍵。
  52. 一種如請求項50所述的化合物，其中Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代。
  53. 一種如請求項50所述的化合物，其中Ar被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  54. 一種如請求項50所述的化合物，其中L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  55. 一種如請求項54所述的化合物，其中L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  56. 一種如請求項55所述的化合物，其中L包含1個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  57. 一種如請求項55所述的化合物，其中L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-。
  58. 一種如請求項55所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  59. 一種如請求項50所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g： 上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  60. 一種如請求項59所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  61. 一種如請求項60所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  62. 一種如請求項50所述的化合物，其中L’是一個共價鍵；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代；L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  63. 一種如請求項62所述的化合物，其中L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或者A2-e，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  64. 一種如請求項63所述的化合物，其中L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d,上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  65. 一種如請求項63所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且被一個或者多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  66. 一種如請求項1所述的化合物，其中X和Z是N；Y和V各自獨立地選自C-R1：
  67. 一種如請求項66所述的化合物，其中L’是一個共價鍵。
  68. 一種如請求項66所述的化合物，其中Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代。
  69. 一種如請求項66所述的化合物，其中L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  70. 一種如請求項69所述的化合物，其中L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  71. 一種如請求項70所述的化合物，其中L包含1個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代。
  72. 一種如請求項70所述的化合物，其中L是-CD2-,-CHD-或-CD2CD2-。
  73. 一種如請求項69所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  74. 一種如請求項66所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g： 上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  75. 一種如請求項74所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  76. 一種如請求項75所述的化合物，其中A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  77. 一種如請求項66所述的化合物，其中L’是一個共價鍵；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且可選擇性地被一個或多個獨立的R6基團取代；L包含1至4個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-c,A1-d,A1-e,A1-f,A1-g,A1-h,A1-i,A2-a,A2-b,A2-c,A2-d,A2-e,A2-f或A2-g，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  78. 一種如請求項77所述的化合物，其中L包含1或2個碳原子並且可選擇性地被氘富集化和可選擇性地被一個或多個獨立的R3基團取代；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-e,A1-g,A2-a,A2-b,A2-d或A2-e，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  79. 一種如請求項77所述的化合物，其中L是-CD2-、-CHD-或-CD2CD2-；A是A1-a,A1-b,A1-d,A1-g,A2-a或A2-d，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的R5基團取代。
  80. 一種如請求項78所述的化合物，其中L是-CH2-；Ar是C6-12芳基或C5-12雜芳基，並且被一個或多個獨立的R6基團取代，其中至少一個R6基團是氘富集的C1-8烷基，氘富集的C3-12環烷基，氘富集的C3-12雜環烷基，氘富集的C1-8烷基-O-，氘富集的C3-12環烷基-O-或氘富集的C3-12雜環烷基-O-，上述任意基團可選擇性地被一個或多個獨立的Q2基團取代。
  81. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
  82. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-)吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
  83. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
  84. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(間甲苯基)脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-[5-氯-2-甲氧基苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-(5-氯-2氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
  85. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲；或1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
  86. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[3-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[4-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氟-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-溴-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2,5-雙(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-三氟甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-氟-5-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
  87. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(間甲苯基)脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[3-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[4-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氟-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-溴-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2,5-雙(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-三氟甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-氟-5-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
  88. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[3-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[4-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氟-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-溴-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[2,5-雙(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-三氟甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；或1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[2-氟-5-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
  89. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；或1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚啉-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
  90. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基)脲；或1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基)脲。
  91. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲；1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲；或1-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(間甲苯基)脲。
  92. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]脲；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]脲；1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]脲；或1-[1-[氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(間甲苯基)脲。
  93. 一種如請求項1所述化合物，該化合物是：1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲鹽酸鹽；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲鹽酸鹽；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲鹽酸鹽；1-(5-氯-2-氟苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]脲鹽酸鹽；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(間甲苯基)脲鹽酸鹽；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(間甲苯基)脲鹽酸鹽。
  94. 一種藥物組合物，該組合物包含治療有效劑量的請求項1-93中任何一項的化合物以及他們藥學上可以接受的鹽和藥學上可接受的載體。
  95. 請求項94中的組合物，其組合物可作為注射，氣霧，乳劑，膠劑，膠囊，丸劑，片劑，糖漿，眼藥水或藥膏形式出現。
  96. 一種治療蛋白激酶中介的病症的方法，該方法是給有需要的病人使用治療有效劑量的請求項1-93中的任何化合物或其藥學上可接受的鹽。
  97. 一種如請求項96所述的方法，其中蛋白激酶是VEGFR2，PDGFRβ,EphB4或c-Met。
  98. 一種如請求項96所述的方法，其中的病症是腫瘤，類風濕性關節炎，自身免疫疾病，急性炎症，腎炎，糖尿病視網膜症，銀屑病或黃斑變性。
  99. 一種治療病症的方法，該方法是給有需要的病人使用治療有效劑量的請求項1-93中的任何化合物或其藥學上可接受的鹽。這裏的病症是腫瘤，類風濕性關節炎，自身免疫疾病，急性炎症，腎炎，糖尿病視網膜症，銀屑病或黃斑變性。
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