JP2007507470A - ヒトｏｒｌ１受容体に対するアゴニストとしてのビシクロ’３．１．１！ヘプタン置換ベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体 - Google Patents

ヒトｏｒｌ１受容体に対するアゴニストとしてのビシクロ’３．１．１！ヘプタン置換ベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明はヒトＯＲＬ１（ノシセプチン）受容体に対するアゴニストであるヒドロノポール置換ベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の１群に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製、薬理学的に有効量のこれらの新規のベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有する製薬学的組成物並びにＯＲＬ１受容体が関与する障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。本発明は記号が説明中に示された意味をもつ一般式（１）：
【化１】
Figure 2007507470

の化合物に関する。

Description

本発明はヒトＯＲＬ１（ノシセプチン）受容体に対するアゴニストであるヒドロノポール（ｈｙｄｒｏｎｏｐｏｌ）置換ベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の１群に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製、製薬学的に有効量のこれらの新規のベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有する製薬学的組成物並びにＯＲＬ１受容体が関与する障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。
‘Ｏｐｉｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｌｉｋｅ １（オピオイド受容体様１）’受容体はヒトｃＤＮＡライブラリーから同定された。この「オーファン受容体（ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」はμ−、κ−及びδ−オピオイド受容体と密接な相同性を有することが立証された（非特許文献１及び２参照）。オピオイド受容体とのその密接な配列及び構造の類似にも拘わらず、古典的なオピオイド受容体リガンドはＯＲＬ１受容体と相互に作用しない。１９９５年に、１７−アミノ酸の神経ペプチドが脳抽出物から精製され、そしてその後Ｇタンパク質−結合ＯＲＬ１受容体の天然のリガンドであることが示された（非特許文献３及び４参照）。このペプチドはオーファンＦＱ又はノシセプチンと名付けられ、そしてそれは３種の伝統的なオピオイド受容体に結合しない。これらの所見はＯＲＬ１受容体の機能的役割及びそれに対する新規のリガンドの実質的な研究の引き金を引いた。それは、効力及び選択性（μ−アヘン剤に対するＯＲＬ１）において異なるペプチド及び非ペプチドのリガンド双方につき説明している幾つかのレビュー（例えば、非特許文献５参照）及び多数の特許出願物を包含する数百の刊行物をもたらした。μ−アヘン剤受容体は身体中に広く分布されているので、選択性の欠如が一連の望ましくないアヘン剤様副作用、例えば、鎮静、呼吸抑制、耐性及び依存性をもたらす可能性がある（非特許文献６参照）。ＯＲＬ１関連特許出願物の６件：特許文献１、２、３、４、５及び６はベンズイミダゾロン誘導体に関する（特許文献１〜６参照）。
本発明にもっとも近い先行技術は特許文献５である（特許文献５参照）。しかし、そこに記載されたベンズイミダゾロン誘導体は有用なＯＲＬ１に基づく治療剤にとり重要であると一般に認識される基準を満たすとは思われない。それらは次の特徴：
（１）適度の効力（１６６〜１２５２ｎＭの範囲内におけるＯＲＬ１受容体に対する親和性）、
（２）μ−アヘン剤受容体に対する選択性の欠如（１９〜４５７ｎＭの範囲内の親和性）、
（３）経口投与後の利用可能性の証明が存在しないこと、及び
（４）ＣＮＳ−利用可能性の証明が存在しないこと、
を有する。
国際公開第９８／５４１６８号パンフレット 国際公開第９９／３６４２１号パンフレット 国際公開第００／００６５４５号パンフレット 国際公開第００／０８０１３号パンフレット 国際公開第０１／３９７７５号パンフレット 米国特許第２００２０１２８２８８号明細書 Ｍｏｌｌｅｒｅａｕ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３４１，３３−３８，１９９４ Ｂｕｎｚｏｗ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３４７，２８４−２８８，１９９４ Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，７９２−７９４，１９９５ Ｍｅｕｎｉｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ，３７７，５３２−５３５，１９９５ Ｇｒｏｎｄ等、Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｓｔ．５１，９９６−１００５，２００２ Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，１４，３３５，２００１
驚くべきことには、今回、一連のヒドロノピル置換ベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体において、１群の化合物がヒトＯＲＬ１受容体に対して非常に高い親和性をもつことが示されたことが見いだされた。更に、これらの化合物はμ−アヘン剤受容体に関連したＯＲＬ１受容体に優れた選択性を示し、経口投与後に容易に利用可能であり、そして「脳血液関門」を通過する。
本発明は 一般式（１）
Figure 2007507470
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、カルボアルコキシ（２−７Ｃ）又はアシル（２−７Ｃ）を表わし、
［］ｍはｍが０又は１のいずれかである場合の−（ＣＨ２）ｍ−を表わし、
Ｒ２はハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニル、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、シアノ、シアノアルキル（１−３Ｃ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、トリフルオロアセチル、アミノカルボキシル、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル又はトリフルオロメチルスルホニルを表わし、そしてｎは０〜４の整数であり、ただし、ｎが２、３又は４である時は、Ｒ２置換基は同一であるか又は異なってもよく、
Ａは飽和又は一部不飽和の環であり、
［］ｏ及び［］ｐはそれぞれ−（ＣＨ２）ｏ−及び−（ＣＨ２）ｐ−を表わし、ただしＡが一部不飽和の環であり、そしてｏ及びｐが独立に０、１又は２のいずれかである時は、−ＣＨ−の意味することもまた可能であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、ＣＨ２ＯＨを表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３は水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５は水素であり、
［］ｑはｑが０〜２の整数である場合の−（ＣＨ２）ｑ−を表わす］
の化合物及び薬理学的に許容され得るそれらの塩及びプロドラッグに関する。
式（１）を有するすべての化合物、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物及び個々の立体異性体は本発明に属する。従って、不斉な可能性のある炭素原子上の置換基がＲ−配置又はＳ−配置のいずれかにある化合物は本発明に属する。更に、プロドラッグ、すなわち任意の知られた経路によりヒトに投与される時に、式（１）をもつ化合物に代謝される化合物は本発明に属する。とりわけ、これは第一級又は第二級アミノあるいはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。このような化合物は有機酸と反応させて、投与後に容易に除去される更なる基、例えば、それらに限定はされないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシメチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンが存在する場合の、式（１）をもつ化合物を生成することができる。プロドラッグは、吸収されると活性形態に転化される不活性化合物である（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４６４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６）。
本発明は特に、
Ａが飽和環であり、
Ｒ１が水素、アルキル（１−３Ｃ）又はアシル（２−４Ｃ）を表わし、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はアルキル（１−３Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３が水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５が水素であり、そしてＲ２、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが前記に示した意味をもつ
式（１）をもつ化合物に関する。
更にとりわけ、本発明は、Ａが飽和環であり、ｍ＝０、ｎ＝０又は１、ｏ＝１、ｐ＝１、ｑ＝０、Ｒ１＝Ｈ又はアセチルであり、Ｒ２がハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はアルキル（１−２Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜２個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができる式（１）の化合物に関する。
更により好ましいものは、式（２）
Figure 2007507470
をもつ化合物及びすべてのその立体異性体である。
本発明の化合物及びそれらの塩は下記に概説される一般的な経路に従って得ることができる。
Figure 2007507470
この一般的経路のための出発化合物は以下のように得られる：
ベンズイミダゾロン（ｍ＝０）はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８１４−８１９，１９８７及び国際公開第９９／３６４２１号パンフレット（Ｐｆｉｚｅｒ）に記載の方法に従って合成することができる。キナゾリノン（ｍ＝１）はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．，３３．１１１６−１１２８，１９８５に従って合成することができる。離脱基としてＸ（ハロゲン、メシラート、トシラート）を伴うヒドロノポール−誘導体は標準的方法に従って対応するアルコールから合成することができる。対応するアルコールは以下のように：
・ｑ＝０を伴うシス類似体に対してはＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８，６３８，１９４６及び米国特許第２，４２７，３４３号及び第２，４２７，３４５号明細書に記載のように（−）−β−ピネンから、
・ｑ＝０を伴うトランス類似体に対してはＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９６，１９５８に記載のトランス−ミルタノールから又は僅かに代わりの方法により（アルコールの臭素化、シアノによる置換、エチルエステルへの転化及び所望のアルコールへの還元）、
・ｑ＝１又は２を伴うシス及びトランス類似体双方に対しては、トランス−ミルタノールからｑ＝０を伴うトランス類似体の合成に対して記載されたものと類似の一致した方法の１又は２サイクルにより、
合成することができる。
製薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知の標準的方法を使用して、例えば、本発明の化合物を適当な酸、例えば、塩酸のような無機酸又は有機酸と混合することにより得ることができる。
一般式（１）の本発明の化合物並びにそれらの塩はＯＲＬ１アゴニスト活性を有する。それらはＯＲＬ１受容体が関与するか又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置に有用である。例えば、急性及び慢性疼痛状態、中枢神経系障害、特に、それらに限定はされないが、不安及びストレス障害の症候の改善、鬱病、種々の形態の癲癇、発作、認知及び記憶の欠陥を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病、クロイツェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経的リハビリテーション（外傷後脳損傷）；急性脳又は脊髄傷害、（依存症及び乱用のような）薬物使用障害及び（薬物禁断症状のような）薬物誘発障害を包含する薬物関連障害；神経性拒食症及び神経性多食症のような摂食障害、肥満；胃腸障害、とりわけ過敏性大腸症候群、炎症性大腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、尿路炎症、水分貯留／排泄又は塩排泄の不均衡を特徴とする腎障害；心血管障害、例えば、心筋梗塞、不整脈、高血圧症、血栓症、貧血、動脈硬化症、狭心症、皮膚疾患、例えば、蕁麻疹、紅斑性狼瘡及び掻痒；緑内障のような眼科的障害；咳、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性線維症を包含する呼吸器障害；免疫系の疾患、並びにウイルス感染症における処置に有用である。
本発明の化合物のインビトロ及びインビボのＯＲＬ１受容体アゴニスト特性を以下に概説される方法を使用して決定した。
ヒトＯＲＬ１受容体に対する親和性
ヒトＯＲＬ１受容体に対する化合物の親和性はＡｒｄａｔｉ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，８１６，１９９７により記載されたインビトロの受容体結合アッセイを使用して決定した。端的には、ヒトＯＲＬ１受容体が安定に発現されたＣＨＯ（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ（チャイニーズハムスター卵巣））−細胞から膜プレパラートを得た。膜を、試験化合物の不在下又は適当なバッファー中に希釈された異なる濃度の試験化合物の存在下で［３Ｈ］−ノシセプチンとともにインキュベートした。非特異的結合は１０−６Ｍのノシセプチンの存在下で残存する結合と定義された。遊離物からの結合放射活性物の分離はＰａｃｋａｒｄ細胞収穫装置（ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して氷冷バッファーによる数回の洗浄を伴うＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターをとおす濾過により実施された。結合放射活性を液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）で測定した。測定された放射活性を置換（ｄｉｓｐｌａｃｉｎｇ）試験化合物の濃度に対してプロットし、置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）曲線を４−パラメーターのロジスティック回帰により計算して、ＩＣ５０値、すなわち放射性リガンドの５０％が置換される置換化合物の濃度を与えた。親和性ｐＫｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式：
ｐＫｉ＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ））
［ここでＩＣ５０は前記のとおりであり、Ｓはモル／ｌで表わされるアッセイに使用された［３Ｈ］−ノシセプチン濃度（典型的には０．２ｎＭ）であり、そしてＫｄはヒトＯＲＬ１受容体（０．４ｎＭ）に対する［３Ｈ］−ノシセプチンの平衡解離定数である］
に従って、放射性リガンド濃度に対するＩＣ５０値及びヒトＯＲＬ１受容体に対するその親和性を補正することにより計算した。
本発明の化合物は前記の結合アッセイにおいてＯＲＬ１受容体に高い親和性を有する。この特性がＯＲＬ１受容体が関与するか又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置においてそれらを有用にさせる。
μ−アヘン剤受容体に対する親和性
μ−アヘン剤受容体に対する化合物の親和性はＣｈｉｌｄｅｒｓ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ ５５，１１，１９７９により記載されたインビトロの受容体結合アッセイを使用して決定した。端的には、ヒトμ−アヘン剤受容体が安定に発現されたＣＨＯ−細胞から膜プレパラートを得て、試験化合物の不在下又は、適当なバッファー中に希釈された、１０μＭ〜０．１ｎＭまでの濃度範囲の試験化合物の存在下で［３Ｈ］−ナロキソンとともにインキュベートした。非特異的結合は１０−７Ｍのレバロルファン．タルトレートの存在下で残存する結合と定義された。遊離物からの結合放射活性物の分離は前記のように実施され、化合物の親和性は１ｎＭの［３Ｈ］−ナロキソンの濃度（Ｓ）及び１．３ｎＭのＫｄ値を使用して同様に計算した。
本発明の大部分の化合物は前記の結合アッセイにおいてμ−アヘン剤受容体に低い親和性：典型的にはＯＲＬ１受容体に対するそれらの親和性よりファクター１００だけ低い親和性を有する。従ってそれらはモルフィネのようなアヘン剤で起ることが知られている望ましくない副作用を誘起しそうにない。
インビトロのＯＲＬ１受容体アゴニスム
Ｇタンパク質結合ＯＲＬ１受容体の活性化はアデニレートシクラーゼ活性を阻害し、そして第２メッセンジャーのｃＡＭＰの細胞内濃度を減少する。Ｊｅｎｃｋ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７，４９３８−４９４３，２０００により記載
されたアッセイを使用して、ＯＲＬ１受容体に対する化合物の活性を測定した。それらはそれらのｐＫｉ値と一致するｐＥＣ５０−値をもつ強力なアゴニストであることが示された。
インビボのＯＲＬ１受容体アゴニズム
本発明の化合物は、腹腔内及び／又は経口投与後、Ｍｏｌｅｗｉｊｋ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１７，３２−４０，１９９５により記載された調整超音波苦痛発声（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）法において著しく有効であることが示された。これは化合物が経口投与後、良好な生体利用能を有するのみならずまた、それらが「血液脳関門」を通過することを示す。ペプチドのノシセプチンもまたこのアッセイで活性であるが、その効果を示すためには、脳中に直接（頭蓋内脳室注入により）投与される必要がある。
合成の特定の実施例
［実施例１の合成］
：（下記の表を参照されたい）
段階１．（−）−シスヒドロノポール（２０ｇ、０．１２モル）及びトリエチルアミン（４１．６ｍｌ、０．３０モル）の溶液（１５０ｍｌのジクロロメタン中）を０℃に冷却し、氷冷下でメシルクロリド（１１．２ｍｌ、０．１５モル）の溶液（５０ｍｌのジクロロメタン中）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、ＨＣｌの溶液（１Ｎ、１００ｍｌ）を添加した。水層を７０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下濃縮した。メシラートを黄橙色の油状生成物（２７．７ｇ、１１モル、９２％収率）として得た。
段階２．４−（１−ベンズイミダゾロン）ピペリジン（ＡＣＲＯＳ、６．５１ｇ、３０ミリモル）、前反応段階で得たメシラート（８．９ｇ、３６ミリモル）、炭酸カリウム（１６．８ｇ、１２０ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（５．４ｇ、３６ミリモル）の撹拌溶液（８００ｍｌのメチルエチルケトン中）をＮ２下で８０℃で１６時間加熱した。反応混合物の真空下濃縮後、ジクロロメタン（５００ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（５％、３００ｍｌ）を添加した。水層をジクロロメタン（２回８０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニアの混合物（９４．５：５：０．５）を使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル））により精製した。真空濃縮後に生成された純粋生成物（７．５ｇ、２０ミリモル、６８％収率）の溶液を無水エタノール中ＨＣｌ溶液（６０ｍｌ）中に溶解した。生成された溶液の３０℃における真空下濃縮により３６８ｍ／ｚのＭ＋及び１６７〜１７４℃の融点を有する白色非晶質固体として実施例１のＨＣｌ塩（８．２５ｇ、２０ミリモル、定量的収率）を与えた。
［実施例４３の合成］
段階１．トリフェニルホスフィン（１１６ｇ、０．４４モル）をアセトニトリル（１リットル）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で氷浴中で冷却した。臭素（２２．５ｍｌ、０．４４モル）を滴下した。発熱反応の温度を１０℃未満に維持した。添加完了後、氷浴を外し、２５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解された（−）−トランス−ミルタノール（６８．８ｇ、０．４４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を緩徐に添加した。添加完了後、淡黄色溶液をウオータートラップから約２００ｍｌの溶媒除去下でディーン−スターク装置を使用して３時間還流した。生成された反応混合物を真空下濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン−ジエチルエーテルの混合物（１：１ｖ／ｖ）を使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。純粋な生成物を淡黄色の油（８７．８ｇ、４１ミリモル、９３％収率）として得た。
段階２．得られたミルタニルブロミド（８７．８ｇ、０．４１モル）を１リットルのジメチルホルムアミドに溶解した。シアン化ナトリウム（４０ｇ、０．８１モル）を添加し、混合物を５時間撹拌還流した。冷却後、混合物を水（３リットル）で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル（３回１．５リットル）で抽出した。有機層を生理食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン−ヘプタンの混合物（１：１ｖ／ｖ）を使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。純粋な生成物を無色の液体（５２．４ｇ、０．３２モル、７８％収率）として得た。
段階３．硫酸（１９０ｍｌ）を氷浴中で冷却した５００ｍｌのエタノールに滴下した。得られたミルタニルシアニド（５２．４ｇ、０．３２モル）の溶液（１００ｍｌのエタノール中）を添加し、混合物を１６時間撹拌還流した。冷却し、１．５リットルの水添加後、混合物をメチルｔ．ブチルエーテル１．５リットルで３回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。粗エステル（５４．２ｇ、０．２６モル、８１％収率）をほとんど無色の液体として得た。
段階４．前反応段階で得たエステル（５４．２ｇ、０．２６モル）をリチウムアルミニウム水素化物（２０ｇ、０．５２モル）の懸濁液（１リットルのテトラヒドロフラン中）に添加した。添加完了後混合物を１時間還流した。氷浴中で冷却後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）１リットルを注意して添加した。添加完了後、混合物を更に水１リットルで希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル１．５リットルで３回抽出した。有機層を生理食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。粗混合物をクーゲルロール蒸留（ｂｐ８５℃、３．１０−２ｍｂａｒ）により精製すると無色の油として（−）−トランスヒドロノポール３５ｇ（０．１７モル、６５％）を与えた。
段階５．調製された（−）−トランスヒドロノポール（５ｇｒ、２８ミリモル）及びトリエチルアミン（９．４ｍｌ、６８ミリモル）の溶液（５０ｍｌのジクロロメタン中）を０℃に冷却した。氷冷下で、メシルクロリドの溶液（２．７ｍｌ、３５ミリモル）（１３ｍｌのジクロロメタン中）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、５０ｍｌ）を添加した。水層をジクロロメタン（２回３０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下濃縮した。メシラートを溶離剤としてジクロロメタン−メタノールの混合物（９０：１０）を使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。純粋な生成物を無色の液体（５．６ｇ、２３ミリモル、８１％収率）として得た。
段階６．４−（１−ベンズイミダゾロン）ピペリジン（ＡＣＲＯＳ、１．８ｇ、８．３ミリモル）、前反応段階で得たメシラート（２．５ｇ、１０ミリモル）、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、１０ミリモル）の撹拌溶液（３００ｍｌのメチルエチルケトン中）をＮ２下で８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下濃縮後、ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）を添加した。得られた淡黄色の沈殿物を濾取し、石油エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下乾燥した。沈殿物を還流エーテル（３００ｍｌ）中に再度溶解し、ベースライン物質を濾去した。冷却後得られた沈殿物を濾取し、真空下乾燥すると、３６８ｍ／ｚのＭ＋及び２２０〜２３９℃の融解範囲をもつ白色非晶質の固体として純粋な生成物１．８５ｇ（５ミリモル、６１％収率）を与えた。
［実施例１７の合成］
段階１．３−フルオロ−４−ニトロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．６５ｇｒ、３０ミリモル）、４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．１ｍｌ、３０ミ
リモル）、Ｋ２ＣＯ３（６．６３ｇｒ、４８ミリモル）の溶液（５０ｍｌのジメチルホルムアミド中）をＮ２下で６５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（２００ｍｌ）−ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中に注入した。水層をジクロロメタン（２回７０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２回５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。生成された粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン−メタノールの混合物（９７：３）を使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後、純粋な生成物を黄色の油状物質（９．１ｇｒ、２８ミリモル、９３％収率）を得た。
段階２．ラネー−Ｎｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｒ ２８００［７４４０−０２−０］、約６００ｍｇ）の一部を９６％エタノールで洗浄し（２回１０ｍｌ）、次にＮ２下で前反応段階からの生成物（９．１ｇ、２８ミリモル）の溶液（２００ｍｌの９６％エタノール中）に添加した。溶液を室温で、１気圧下で１８時間水素化した。次に混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、９６％エタノールで洗浄し（３回１００ｍｌ）、濾液を真空下濃縮し、酢酸エチルで２回共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）すると紫色の油状物質（８．３ｇ、２８ミリモル、１００％収率）として還元生成物を与えた。
段階３．窒素下の室温で撹拌された前段階からの生成物（８．３ｇ、２８ミリモル）の溶液（１００ｍｌのアセトニトリル中）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＡＣＲＯＳ、６．５ｇ、４０ミリモル）の一部を添加した。５分後に形成し始め、３時間目まで増加する沈殿物を濾取し、アセトニトリル（２０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下乾燥した。粗生成物（５．５ｇ）を溶離剤としてジクロロメタン−メタノールの混合物（９５：５）を使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後、純粋な生成物を白色固体（５．０ｇ、１５ミリモル、５５％収率）として得た。
段階４．Ｎ２下で撹拌された前段階からの生成物５．０ｇ（１５ミリモル）の溶液（３００ｍｌのメタノール中）に１ＮのＨＣｌアルコール溶液（５０ｍｌの無水エタノール中１．２２ｇ（１５ミリモル）塩化アセチルから調製された）を添加した。１０％Ｐｄ／Ｃ（約５００ｍｇ）を添加後、混合物を室温で１気圧で２１／２時間水素化した。次に混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、メタノールで洗浄し（２回１００ｍｌ）、濾液を真空下濃縮すると白色固体として生成物４．１５ｇ（１５ミリモル、１００％収率）を与えた。
段階５．前段階からの生成物（４．１５ｇ、１５ミリモル）の撹拌溶液、実施例１の段階１からのメシラート（８．９ｇ、１６ミリモル）、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２．４ｇ、１６ミリモル）の撹拌溶液（２５０ｍｌのメチルエチルケトン中）をＮ２下で８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下濃縮後、ジクロロメタン（５００ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（５％、３００ｍｌ）を添加した。水層をジクロロメタンで洗浄し（２回８０ｍｌ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン−メタノール−アンモニアの混合物（９２：７．５：０．５）を使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮により油状物質として純粋な生成物（５．０ｇ、１３ミリモル）を与えた。この油にジイソプロピルエーテル１００ｍｌを添加し、室温で３０分間撹拌後、生成物が白色固体として沈殿した。固体を濾取し、真空下乾燥すると３８２ｍ／ｚのＭ＋及び２１４〜２１７℃の融点をもつ３．３ｇ（８．６ミリモル、５７％収率）を与えた。
これらの方法及び匹敵する方法により、４５種の特定の実施例が合成された。それらは本発明をより詳細に更に具体的に表わすことを意図され、従って、いかなる方法でも本発明の範囲を限定すると判断されない。すべて一般式（１）により表わされるこれらの化合
物の構造的情報は以下の表に提示される。
Figure 2007507470
Figure 2007507470
動物研究で使用される化合物の調製の実施例
実施例１の調製：
経口（ｐ．ｏ．）投与のため：ガラス管中の所望の量（０．５〜５ｍｇ）の固形の実施例１に対し、幾らかのガラスビーズを添加し、固形物を渦流撹拌することにより２分間粉砕した。水中１％のメチルセルロース及び２％（ｖ／ｖ）のポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）の溶液１ｍｌの添加後、化合物を渦流撹拌することにより１０分間懸濁させた。数滴のＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）によりｐＨを７に調整した。懸濁液中の残りの粒子を超音波浴を使用することにより更に懸濁させた。
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のため：ガラス管中の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）の固形の実施例１に対して、幾らかのガラスビーズを添加し、固形物を渦流撹拌することにより２分間粉砕した。１％メチルセルロース及び５％マニトールの溶液（水中）１ｍｌの添加後、化合物を渦流撹拌することにより１０分間懸濁させた。最後にｐＨを７に調整した。
薬理学的データ
Figure 2007507470

Claims (8)

  1. 一般式（１）
    Figure 2007507470
     ［式中、
    Ｒ１はＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、カルボアルコキシ（２−７Ｃ）又はアシル（２−７Ｃ）を表わし、
    ［］ｍはｍが０又は１のいずれかである場合の−（ＣＨ２）ｍ−を表わし、
    Ｒ２はハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニル、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、シアノ、シアノアルキル（１−３Ｃ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、トリフルオロアセチル、アミノカルボキシル、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル又はトリフルオロメチルスルホニルを表わし、そしてｎは０〜４の整数であり、ただし、ｎが２、３又は４である時は、Ｒ２置換基は同一であるか又は異なってもよく、
    Ａは飽和又は一部不飽和の環であり、
    ［］ｏ及び［］ｐはそれぞれ−（ＣＨ２）ｏ−及び−（ＣＨ２）ｐ−を表わし、ただしＡが一部不飽和の環であり、そしてｏ及びｐが独立に０、１又は２のいずれかである時は、−ＣＨ−の意味することもまた可能であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、ＣＨ２ＯＨを表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３は水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５は水素であり、
    ［］ｑはｑが０〜２の整数である場合の−（ＣＨ２）ｑ−を表わす］
    の化合物、それらすべての立体異性体、並びに薬理学的に許容され得る塩及びプロドラッグ、ここでプロドラッグは、投与後に容易に除去される基、例えば、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンが存在する場合の、式（１）をもつ化合物の誘導体である。
  2. Ａが飽和環であり、
    Ｒ１が水素、アルキル（１−３Ｃ）又はアシル（２−４Ｃ）を表わし、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はアルキル（１−３Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３が水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５が水素であり、そしてＲ２、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑが請求項１に示した意味をもつ一般式（１）の請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが飽和環であり、ｍ＝０、ｎ＝０又は１、ｏ＝１、ｐ＝１、ｑ＝０、Ｒ１＝Ｈ又はア
    セチルであり、Ｒ２がハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はアルキル（１−２Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜２個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができる一般式（１）の請求項１に記載の化合物。
  4. 式（２）
    Figure 2007507470
     をもつ請求項１に記載の化合物及びその立体異性体。
  5. 薬理学的に有効な量の請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を含有する製薬学的組成物。
  6. 医薬として使用するための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
  7. ＯＲＬ１受容体が関与するか又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置のための製薬学的組成物の調製のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
  8. 該障害が急性及び慢性疼痛状態、中枢神経系障害、特に、それらに限定はされないが、不安及びストレス障害の症候の改善、鬱病、種々の形態の癲癇、発作、認知及び記憶の欠陥を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病、クロイツェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経的リハビリテーション（外傷後脳損傷）；急性脳又は脊髄傷害、（依存症及び乱用のような）薬物使用障害及び（薬物禁断症状のような）薬物誘発障害を包含する薬物関連障害；神経性拒食症及び神経性多食症のような摂食障害、肥満；胃腸障害、とりわけ過敏性大腸症候群、炎症性大腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、尿路炎症、水分貯留／排泄又は塩排泄の不均衡を特徴とする腎障害；心血管障害、例えば、心筋梗塞、不整脈、高血圧症、血栓症、貧血、動脈硬化症、狭心症、皮膚疾患、例えば、蕁麻疹、紅斑性狼瘡及び掻痒；緑内障のような眼科的障害；咳、慢性閉塞性肺動脈疾患、気管支炎及び嚢胞性線維症を包含する呼吸器障害；免疫系の疾患並びにウイルス感染症であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
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