KR20060102554A - 사람 ｏｒｌ1 수용체에 대한 효능제로서의 벤즈이미다졸론및 퀴나졸리논 유도체 - Google Patents

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하르토그 야코부스 에이 제이 덴
샤렌부르그 구스타프 제이 엠 반
헤르만 에이취 스투이벤베르그
틴카 튄스트라
얀-빌렘 테르프스트라
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 사람 ORL1(노시셉틴) 수용체에 대한 효능제인 신규한 벤즈이미다졸론 및 퀴나졸리논 유도체 그룹에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조, 이들 이미다졸론 및 퀴나졸리논 유도체들 중의 하나 이상을 활성 성분으로서 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물, 및 ORL1 수용체가 관련된 질환을 치료하기 위한 이들 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112006028552282-PCT00014
상기식에서, 치환체 정의는 발명의 상세한 설명에 기재된 바와 같다.
벤즈이미다졸론, 퀴나졸리논, 사람 ORL1 수용체, 효능제,

Description

사람 ＯＲＬ1 수용체에 대한 효능제로서의 벤즈이미다졸론 및 퀴나졸리논 유도체{Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors}
본 발명은 사람 ORL1(노시셉틴) 수용체에 대한 효능제인 신규한 벤즈이미다졸 및 퀴나졸리논 유도체 그룹에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조, 이들 이미다졸론 및 퀴나졸리논 유도체들 중의 적어도 하나를 활성 성분으로서 약리학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물, 및 ORL1 수용체가 관련된 질환을 치료하기 위한 이들 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 유리한 효과를 제공하는 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 유리한 효과는 본원에 기재되거나, 본원 명세서 및 당해 기술분야의 일반 지식으로부터 당해 기술분야의 숙련인에게는 자명하다. 본 발명은 또한 질환 또는 병리 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본원에 기재되거나 본원 명세서 및 당해 기술 분야의 일반 지식으로부터 당해 기술분야의 숙련인에게는 자명한 질환 또는 병리 상태의 치료를 위한 새로운 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태들에 있어서, 본원에 기재된 특정 화합물은 약제 제조용으로 사용된다.
'아편양 수용체 유사체 1'(Opioid Receptor-Like 1; ORL1) 수용체는 사람 cDNA 라이브러리(library)로부터 확인되었다. 이러한 '고아 수용체(orphan receptor)'는 μ-, κ- 및 δ-아편양 수용체와 밀접한 상동성을 갖는 것이 정립되었다[참조: Mollereau et al., FEBS Lett., 341, 33-38, 1994; Bunzow et al., FEBS Lett., 347, 284-288, 1994]. 이의 아편양 수용체와의 밀접한 서열 및 구조적 유사성에도 불구하고, 전통적인 아편양 수용체 리간드는 ORL1 수용체와 상호작용하지 않는다. 1995년에 17-아미노산 신경펩티드가 뇌 추출물로부터 정제되었고, 그 이후 G 단백질-결합된 ORL1 수용체의 천연 리간드인 것으로 밝혀졌다[참조: Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; Meunier et al., Nature, 377, 532-535, 1995]. 당해 펩티드는 오파닌(orphanin) FQ 또는 노시셉틴으로 명명되었다. 이는 3 가지 전형적인 아편양 수용체에는 결합하지 않는다. 이러한 발견은 ORL1 수용체의 기능적 역할 및 신규한 리간드에 대한 실질적인 연구가 이루어지도록 하였다.
이로 인해 펩티드 및 비펩티드 리간드 둘 모두를 기재하고 있는 수 개의 평론[참조: Grond et al., Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002]을 포함하여 수백 개의 문헌 및 수십 개의 특허원이 나왔다. 기재된 화합물들은 ORL1 수용체에 대한 효능 및 선택도(ORL1 대 μ-아편 수용체)에 있어서 매우 다양하다. μ-아편 수용체는 전신에 걸쳐 넓게 분포되어 있기 때문에, 선택도의 부족은 진정, 호흡 억제, 내성 및 의존성과 같은 목적하지 않은 아편제 유사 부작용을 야기시킬 수 있다[참조: Drug News Perspect., 14, 335, 2001]. 기재된 화합물의 생체내 약력학 및 약동학적 특성 또한 매우 가변적이다.
다수의 ORL1 관련 특허원, 예를 들면, 제WO 98/54168호. 제WO 99/36421호, 제WO 00/006545호, 제WO 00/08013호, 제WO 01/39775호 및 미국 특허원 제20020128288호는 벤즈이미다졸론 유도체에 관한 것이다. 이들 중에서 제WO 01/39775호가 본 발명과 가장 근접하다. 그러나, 제WO 01/39775호에 기재되어 있는 벤즈이미다졸론 유도체는 유용한 치료제에 있어서 중요한 것으로 일반적으로 알려진 기준을 충족시키지 못하는 것으로 보인다. 이는, (1) 적당한 효능(ORL1 수용체에 대한 친화도 범위: 166 내지 1252nM), (2) μ-아편 수용체에 대한 낮은 선택도(친화도 범위: 19 내지 457nM), (3) 경구 투여 후 이용률에 대한 증거 부재 및 (4) CNS-이용률에 대한 증거 부재를 특징으로 한다.
기재된 가장 강력한 ORL1 효능제는 Ro 64-6198이다. 당해 화합물은 벤즈이미다졸론 잔기를 함유하지 않지만 그 대신에 스피로(spiro) 코어를 갖는다[참조: EP0856514; Eur. J. Med. Chem., 35 (2000) 839-851; and Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2000, 97, 4938]. Ro 64-6198은 혈뇌장벽을 쉽게 통과하는 강력하고 선택적인 화합물로 언급된다. 그러나, 이의 유리한 시험관내 결합 데이터에도 불구하고, 당해 리간드의 생체내 프로필(profile)은 몇가지 단점을 보이는데, (1) 시험관내 데이터를 근거로 예측되는 것보다 불안증 모델에서의 효능이 떨어지고, (2) ORL1 효능제로서의 목적하는 효능과 생체내에서 목적하지 않은 아편제 부작용 사이의 치료 영역(therapeutic window)가 시험관내 데이터를 근거로 예측되는 것보다 떨어진다는 것이다.
위에서 언급된 벤즈이미다졸론 유도체와 Ro 64-6198에 대한 교시는 기재된 가장 우수한 화합물의 생체내 약리학적 프로필을 개선시키는 방법에 대해서는 지적하고 있지 않다. 주제에 대한 개관[참조: "Characterisation of opiates, neuroleptics, and synthetic analogs at ORL1 and opioid receptors", Eur. J. Pharmacol., 428, 29-36, 2001)에서, 자베리(Zaveri) 등은 활성 부위에서의 소(小) 분자 모델의 부재시 또는 소(小) 분자 결합된 ORL1 수용체의 결정 구조에서, 상이한 부류의 ORL1 수용체 리간드들 중에서, 매우 근접한 구조적 유사성을 가졌다 하더라도, SAR의 리간드 평가에 있어서 매우 신중해야 한다고 결론지었다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 신규한 치환체 조합을 갖는 일련의 벤즈이미다졸론 및 퀴나졸리논 유도체에서, 사람 ORL1 수용체에 대한 친화도가 높은 화합물 그룹이 밝혀졌다. 더구나, 이들 화합물은 μ-아편수용체에 비해 ORL1 수용체에 대한 우수한 선택도를 보이며, 경구 투여 후 쉽게 이용가능하고, 혈뇌장벽을 통과한다. 이들 화합물 중의 몇몇 화합물의 시험관내 또는 생체내 약리학적 프로필은, 특히 ORL1 효능제로서의 목적하는 효능과 생체내에서의 목적하지 않은 아편제 부작용 사이의 치료 영역(therapeutic window)에 있어서, Ro 64-6198의 약리학적 프로필보다 우수하다. 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다.
Figure 112006028552282-PCT00001
위의 화학식 1에서,
R1은 H, 알킬(1-6C), 알킬(1-3C)사이클로알킬(3-6C), 카브알콕시(2-7C) 또는 아실(2-7C)이고,
[]m은 -(CH2)m-(여기서, m은 0 또는 1이다)이고,
R2는 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 알킬(1-3C)사이클로알킬(3-6C), 페닐, 아미노, 아미노알킬(1-3C), 알킬(1-3C)아미노, 디알킬(1-3C)아미노, 시아노, 시아노알킬(1-3C), 하이드록시, 하이드록시알킬(1-3C), (1-3C)알콕시, OCF3, 아실(2-7C), 트리플루오로아세틸, 아미노카복실, (1-3C)알킬설포닐 또는 트리플루오로메틸설포닐이고,
n은 0 내지 4의 정수이고, 단 n이 2, 3 또는 4인 경우, R2 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
A는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환이고,
[]o 및 []p는 각각 -(CH2)o- 및 -(CH2)p-이고, 단 A가 부분적으로 불포화된 환인 경우에 -CH-일 수 있고, o 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬(1-3C), 알킬(1-3C)사이클로알킬(3-6C) 또는 CH2OH이거나, R3과 R5, R3과 R6, R4와 R5 또는 R4와 R6은 함께 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 단 o가 2인 경우, R3은 수소이고, p가 2 인 경우, R5는 수소이며,
R7은 H, 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 알킬(1-3C)사이클로알킬(3-6C), 아미노, 아미노알킬(1-3C), 알킬(1-3C)아미노, 디알킬(1-3C)아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬(1-3C), (1-3C)알콕시, OCF3, 아실(2-7C), 아미노카복실 또는 (1-3C)알킬설포닐이다.
화학식 1의 화합물, 라세미체, 부분입체이성체들의 혼합물 및 개개의 입체이성체 모두 본 발명에 속한다. 따라서, 잠재적으로 비대칭 탄소원자 상의 치환체가 R 배위 또는 S 배위인 화합물은 본 발명에 속한다. 프로드럭, 즉 임의의 공지된 경로로 사람에게 투여되는 경우, 화학식 1의 화합물로 대사되는 화합물도 본 발명에 속한다. 프로드럭은 모(母) 약물 분자의 활용에 대한 몇몇 장벽을 극복하는 데 사용되는 약물 분자의 생체가역성 유도체(bioreversible derivative)이다. 이들 장벽은 용해도, 투과성, 안정성, 프리시스템 대사(presystemic metabolism) 및 표적화 제한을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다[참조: J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004]. 특히, 이는 1차 또는 2차 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여, 투여 후 쉽게 제거되는 추가 그룹, 예를 들면, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아미딘, 엔아민, 마니히 염기(Mannich base), 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아미논이 존재하는 화학식 1의 화합물을 제공한다. 프로 드럭은, 흡수되는 경우, 활성 형태로 전환되는 불활성 화합물이다[참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 216].
본 발명은 특히 A가 포화된 환이고, R1이 수소, 알킬(1-3C) 또는 아실(2-4C)이고, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 알킬(1-3C)이거나, R3과 R5, R3과 R6, R4와 R5 또는 R4와 R6이 함께 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 단 o가 2인 경우, R3은 수소이고, p가 2인 경우, R5는 수소이고, R7이 H, 할로겐, CF3, 알킬(1-3C), 아미노, 아미노알킬(1-3C), 알킬(1-3C)아미노, 디알킬(1-3C)아미노, 하이드록시, (1-3C)알콕시 또는 OCF3이고, R2, m, n, o 및 p가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 A가 포화된 환이고, m이 0이고, n이 0 또는 1이고, o가 1이고, p가 1이고, R1이 H 또는 아세틸이고, R2가 할로겐, CF3, 알킬(1-3C), 아미노, 시아노, OCH3 또는 OCF3이고, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 알킬(1-2C)이거나, R4와 R6이 함께 탄소수 1 내지 2의 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, R7이 H, 할로겐, CF3, 알킬(1-3C), 아미노, 하이드록시 또는 OCF3인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 2의 화합물 및 이의 입체이성체가 보다 더 바람직하다. 이하에서, 당해 화합물은 '실시예 1'이라고 할 것이다.
Figure 112006028552282-PCT00002
본 발명의 화합물은 보조 물질 및/또는 액상 또는 고형 담체 물질을 사용하여 통상적인 방법으로 투여하기에 적합한 형태로 될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 당해 기술분야에 익히 알려져 있는 표준 과정을 사용하여, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 산과 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 적합한 산 부가염은 염산과 같은 무기 산을 이용하거나 푸마르산과 같은 유기 산을 이용하여 형성시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이의 염은 ORL1 효능제 활성을 갖는다. 이들은 ORL1 수용체가 관련된 질환 또는 당해 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 질환, 예를 들면, 급성 및 만성 통증, 중추 신경계 질환, 특히 이들로 제한되는 것은 아니지만, 불안증 및 스트레스 장애, 우울증, 각종 형태의 간질, 졸중, 인지 및 기억 손상을 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 헌팅턴병, 파킨슨병, 뉴로리해빌리테이션(neurorehabilitation)(외상후 뇌 병변); 급성 뇌 또는 척수 손상, 물질 의존 및 남용과 같은 물질 사용 질환 및 물질 금단과 같은 물질 유도된 질환을 포함하는 물질 관련 질환; 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증, 비만증과 같은 섭식 장애; 위장 질환, 특히 과민성 대장증후군, 염증성 장 질환(크론병) 및 궤양성 대장염, 요로 염증, 물 보유/배설 또는 염 배설의 불균형을 특징으로 하는 신장 장애; 심혈관 장애, 예를 들면, 심근경색증, 부정맥, 고혈압, 혈전증, 빈혈, 동맥경화증, 협심증, 피부 질환, 예를 들면, 두드러기, 홍반성 루푸스, 소양증; 녹내장과 같은 안과 질환; 만성 폐쇄 폐병, 기관지염 및 낭성 섬유증을 포함하는 호흡 장애; 면역계 질환 및 바이러스 감염의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물로서 투여되는데, 이는 당해 화합물, 보다 특히 본원에 기재된 특정 화합물의 존재로 인해 본 발명의 중요하고 신규한 양태이다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 유형으로는 정제, 저작가능한 정제, 캡슐제, 용액제, 비경구용 용액제, 좌제, 현탁액제 및 본원에 기재되어 있거나 본원 명세서 및 당해 기술분야의 일반 지식으로부터 당해 기술분야의 숙련인에게는 자명한 기타 유형들이 포함되지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 양태들에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트(kit)가 제공된다. 약제 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서 또는 사용 지시와 같은 각종 서면 자료가 이러한 용기에 포함될 수 있고, 상기 통지서는 사람 또는 동물 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매가 정부 기관에 의해 허용됨을 반영한다.
일반적인 합성 양상
본 발명의 화합물 및 이의 염은 아래 반응식 1에 도시된 일반적인 경로에 따라서 얻어질 수 있다.
Figure 112006028552282-PCT00003
당해 일반적인 경로용 출발 물질은 다음과 같이 얻어진다.
벤즈이미다졸론 [(i), m이 0인 경우]은 문헌[참조: J. Med. Chem., 30, 814-819, 1987 및 WO 99/36421]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 퀴나졸리논 [(i), m이 1인 경우]은 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull., 33, 1116-1128, 1985]에 따라서 합성할 수 있다. (치환된) 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-온의 N-니트로-옥심(ii)을 상응하는 케톤으로부터 제조한다. 이들 케톤은 또한 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 35, 839-851, 2000]에 기재되어 있는 상응하는 (치환된) 테트랄론으로부터 제조된다.
특정 합성예
실시예 1의 합성:
실시예 1의 상세한 합성 과정을 반응식 2에 제시한다.
Figure 112006028552282-PCT00004
반응식 2에서 처음 4개의 단계는 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 35, 839-851, 2000]에 따라서 수행되었다. 중간체 화합물 5*(반응식 2)로부터 출발하여, 다음과 같이 합성되었다.
단계 5(반응식 2): 96% 에탄올 500ml 중의 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-페날렌-1-온(화합물 5*) 52g(0.28mole), 하이드록실아민·HCl 28.1g(0.40mole) 및 아세트산나트륨·3H2O 55g(0.40mole)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고 추 가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 디클로로메탄 750ml와 5% NaHCO3 수용액 300ml를 가하였다. 수성 층을 디클로로메탄 100ml로 2회 세척하고, 합한 유기 층을 염수 100ml로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다.
단계 6(반응식 2): 생성된 회백색 고형 옥심(화합물 6*) 58.8g(정량적 수율을 나타냄)을 t-부틸메틸 에테르 600ml에 현탁시켰다. 실온에서, 상기 현탁액에 아질산나트륨 41.4g(0.6mole)의 수용액 230ml를 가하고, 2N 황산 용액 290ml를 가하였다. 40℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액 300ml를 가하였다. 수성 층을 t-부틸메틸 에테르 300ml로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수 150ml로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을, 디클로메탄을 용출제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 진공 중에서 농축시킨 후 얻어진 오일성 생성물을 사이클로헥산으로 연마하고 생성된 침전믈을 여과하여 수집하고 건조시켰다. 순수한 NO2-이민(화합물 7*)을 융점이 64 내지 69℃인 회백색 고체(34g, 0.148mole, 수율: 52%)로서 수득하였다.
단계 7(반응식 2): 1,2-디클로로-에탄 450ml 중의 4-(1-벤즈이미다졸론)피페리딘(화합물 8*, ACROS) 6.51g(30mmole), NO2-이민(화합물 7*) 6.9g(30mmole) 및 디-이소프로필에틸아민 5.25ml의 혼합물을 50℃에서 가열하고 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaBH(OAc)3 12.7g(60mmole)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후, 디클로로메탄 500ml와 5% NaHCO3 수용액 500ml를 교반하에 가하였다. 수성 층을 디클로로메탄 100ml로 2회 세척하고, 합한 유기 층을 염수 100ml로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을, 디클로메탄-메탄올-암모니아(92:7.5:0.5)의 혼합물을 용출제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 진공 중에서 농축시켜 순수한 생성물(8.09g, 21mmole, 수율: 70%, 융점: 155 내지 158℃)을 수득하였다. 당해 순수한 생성물 8.09g(21mmole)에 에탄올 60ml와 푸마르산 2.44g(21mmole)을 가하였다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시켜 실시예 1의 푸마르산 염(10.53g, 21mmole, 정량적 수율)을 백색 발포체(M+: 358 m/z, 융점: 232 내지 234℃)로서 수득하였다.
실시예 2의 합성:
1,2-디클로로에탄 100ml 중의 4-(1-퀴나졸리논)피페리딘 2.31g(10mmole)과 NO2-이민(화합물 7*) 2.3g(10mmole)의 혼합물을 질소 하에 가열하고, 50℃에서 7시간 동안 교반한 후, 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 4.2g(20mmole)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후, 디클로로메탄 200ml와 5% NaHCO3 수용액 200ml를 교반하에 가하였다. 수성 층을 디클로로메탄 40ml로 2회 세척하고, 합한 유기 층을 염수 40ml로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을, 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아(94.5:5:0.5)의 혼합물을 용출제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 진공 중에서 농축시킨 후 얻어진 순수한 생성물(2.5g, 6.2mmole)을 에탄올 중의 HCl 용액 50ml로 용해시켰다. 진공 중에서 농축시켜 실시예 2의 HCl 염(2.05g, 4.7mmole, 수율: 47%)을 백색 미결정형 고체(M+: 402 m/z, 융점: 172 내지 180℃)로서 수득하였다.
실시예 13의 합성:
실시예 13의 상세한 합성 과정을 반응식 3에 제시한다.
Figure 112006028552282-PCT00005
단계 1(반응식 3): 디메틸포름아미드 50ml 중의 2,4-디클로로니트로벤젠(화합물 9*, Aldrich) 3.84g(20mmole), 4-아미노-1-벤질피페리딘(화합물 10*, Aldrich) 4.1ml(20mmole) 및 K2CO3 4.46g(32mmole)의 용액을 95℃에서 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(150ml)-디클로로메탄(250ml)에 부어 넣었다. 수성 층을 디클로로메탄 50ml로 2회 세척하고, 합한 유기 층을 물 50ml로 2회 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을, 디클로로메탄과 메탄올(97:3)의 혼합물을 용출제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 진공 중에서 농축시킨 후, 순수한 생성물을 황색 오일성 물질(4.8g, 13.8mmole, 수율: 69%)로서 수득하였다.
단계 2(반응식 3): 라니(Raney)-Ni(Aldrich R 2800[7440-02-0], 약 500mg)의 일부분을 96% 에탄올 10ml로 2회 세척한 후, N2 하에 96% 에탄올 200ml 중의 화 합물 11* 4.8g(13.8mmole)의 용액에 가하였다. 용액을 실온에서 1기압하에 2.5시간 동안 수화시켰다. 이어서, 혼합물을 하이플로(Hyflo)로 여과하고, 96% 에탄올 300ml로 세척한 후, 여액을 진공 중에서 농축시켜 정량적 수율의 화합물 12*를 착색된 오일성 물질(4.36g, 13.8mmole, 수율:100%)로서 수득하였다.
단계 3(반응식 3): 실온에서 질소 하에 교반된, 아세토니트릴 200ml 중의 전 단계에서 얻은 생성물인 화합물 12* 4.36g(13.8mmole)의 용액에, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI, ACROS) 3.36g(20.7mmole)을 가하였다. 10분에 형성되기 시작하여 3시간까지 증가한 침전물을 여과하여 수집하고, 아세토니트릴(200ml)로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜 거의 순수한 화합물 13*(3.30g, 9.7mmole, 수율: 70%)을 수득하였다.
단계 4(반응식 3): N2 하에 교반되고 0℃로 냉각된, 1,2-디클로로에탄 90ml 중의 화합물 13* 3.30g(9.7mmole)의 현탁액에, 1-클로로에틸클로로포르메이트의 일부분(1.17ml, 10.7mmole)을 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반하고 80℃에서 90분 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트의 일부분(1.17ml, 10.7mmole)을 적가하였다. 혼합물을 한번 더 0℃에서 30분 동안 교반하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 메탄올 75ml를 잔류물에 가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 디클로로메탄 75ml를 생성 된 갈색 반고체에 가한 후, 교반하에 1시간 동안 고화시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디클로로메탄 100ml로 세척한 후, 건조시켰다. 얻어진 조 생성물을, 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아(92:7.5:0.5)의 혼합물을 용출제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 진공 중에서 농축시킨 후, 화합물 14*를 백색 고체(1.61g, 6.4mmole, 수율:66%)로서 수득하였다.
단계 5(반응식 3): 1,2-디클로로에탄 200ml 중의 화합물 14* 1.61g(6.4mmole)과 NO2-이민(화합물 7*) 1.47g(6.4mmole)의 혼합물을 N2 하에 가열하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaBH(OAc)3 2.76g(13mmole)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 약간 착색된 용액을 디클로로메탄 300ml, 물 100ml 및 5% NaHCO3 수용액 50ml의 혼합물에 부어 넣었다. 수성 층을 디클로로메탄 70ml로 2회 세척하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을, 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아(92:7.5:0.5)의 혼합물을 용출제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 순수한 생성물을 진공 중에서 농축시킨 후, 아세토니트릴과 함께 공동-증발시켜 고화시켰다. 디-이소프로필에테르 100ml 속에서 교반한 후, 침전물을 여과하여 수집하고 건조시켜 실시예 13(1.35g, 3.2mmole, 수율:50%)을 약간 착색된 순수한 고체(M+: 422 m/z, 융점: 185 내지 188℃)로서 수 득하였다.
위의 방법 및 유사한 방법으로 다음 특정 실시예를 합성하였다. 이들은 본 발명을 추가로 보다 상세하게 예시하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 화학식 1의 모든 화합물의 구조 정보를 다음 표에 나타낸다.
Figure 112006028552282-PCT00006
Figure 112006028552282-PCT00007
약리학적 분석
본 발명의 화합물의 시험관내 및 생체내 ORL1 수용체 효능제 특성 및 이들의 μ-아편제 활성(의 부족)을 아래에 기재하는 방법을 사용하여 측정하였다.
사람 ORL1 수용체에 대한 친화도
당해 화합물의 사람 ORL1 수용체에 대한 친화도를 문헌[참조: Ardati et al., Mol. Pharmacol., 51, 816, 1997]에 기재된 시험관내 수용체 결합 분석을 사용하여 측정하였다. 요컨대, 사람 ORL1 수용체가 안정하게 발현된 CHO-세포로부터 막 제제를 수득하였다. 막을 적합한 완충액으로 희석된 상이한 농도의 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 [3H]-노시셉틴과 함께 항온배양하였다. 비특이성 결합은 10-6M 노시셉틴의 존재하에 유지되는 결합으로 정의되었다. 팩커드 세포 수집기(Packard cell harvester)를 사용하여 팩커드 GF/B 유리 필터를 통해 여과하고 빙냉 완충액으로 수회 세척하여 유리물로 부터 결합된 방사능을 분리하였다. 결합된 방사능은 액체 섬광 칵테일(Microscint 0, Packard)을 사용하여 섬광 계수기(Topcount, Packard)로 측정하였다. 측정된 방사능을 대체되는 시험 화합물의 농도에 대해 플로팅하고, 대체 곡선을 4-파라미터 로지스틱 회귀분석(four-parameter logistic regression)으로 계산하여 IC50 값, 즉 방사성리간드의 50%가 시험 화합물에 의해 대체되는 시험 화합물의 농도를 알아낸다. 친화도 pKi값은 방사성리간드 농도에 대한 IC50 값과 사람 ORL1 수용체에 대한 이의 친화도를 하기 챙-프루소프(Cheng-Prusoff) 수학식에 따라서 수정하여 계산한다:
pKi=-log(IC50/(1+S/Kd))
위의 수학식에서,
IC50은 위에서 정의한 바와 같고,
S는 분석에 사용된 [3H]-노시셉틴의 농도(mol/l)(통상적으로 0.2nM)이고,
Kd는 사람 ORL1 수용체(0.4nM)에 대한 [3H]-노시셉틴의 평형 해리 상수이다.
본 발명의 화합물은 위에서 기재한 결합 분석에서 ORL1 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는다. 이러한 특성으로 인해 본 발명의 화합물은 ORL1 수용체가 관련되거나 이들 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
사람 μ-아편 수용체에 대한 친화도
화합물의 μ-아편 수용체에 대한 친화도를 문헌[참조: Childers et al., Eur J. Pharm 55, 11, 1979]에 기재된 시험관내 수용체 결합 분석을 사용하여 측정하였다. 요컨대, 사람 μ-아편 수용체가 안정하게 발현된 CHO-세포로부터 막 제제를 수득하고, 적합한 완충액으로 희석된 농도 범위가 10μM 내지 0.1nM인 시험 화합물의 부재 또는 존재하에 [3H]-날록손(naloxone)과 함께 항온배양하였다. 비특이성 결합은 10-7M 레발로판 타르트레이트(levallorphan tartrate)의 존재하에 유지되는 결합으로 정의되었다. 유리물로부터 결합된 방사능을 위에서 기재한 바와 같이 분리하고, 화합물의 친화도를 1nM [3H]-날록손의 농도(S)와 Kd 값 1.3nM을 사용하여 유사한 방식으로 계산하였다.
본 발명의 화합물의 대부분이 위에서 기재한 결합 분석에서 μ-아편 수용체에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 따라서, 이들은 모르핀과 같은 아편으로 인해 발생하는 것으로 알려진 바람직하지 못한 부작용을 야기하지 않을 것이다.
시험관내 ORL1 수용체 효능작용
G 단백질 결합된 ORL1 수용체의 활성화는 아데닐레이트 사이클라제 활성을 억제하고 제2 전령 cAMP의 세포내 농도를 감소시켰다. 문헌[Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4938-4943, 2000]에 기재된 분석법을 사용하여 화합물의 ORL1 수용체에 대한 활성을 측정하였다. 이들은 강력한 효능제인 것으로 입증되었다.
생체내 ORL1 수용체 효능작용
복강내 및/또는 경구 투여 후, 본 발명의 화합물은 문헌[참조: Van der Poel et al., Psychopharmacology, 97, 147-148, 1989]에 기재되어 있는 조건화된 초음파 절박 발성(Conditioned Ultrasonic Distress Vocalisation: CUDV) 과정에 매우 활성인 것으로 밝혀졌다. 이는 화합물이 경구 투여 후 우수한 생체이용률을 가짐을 입증할 뿐만 아니라 화합물이 혈뇌장벽을 관통한다는 것도 입증한다. 펩티드 노시셉틴 또한 당해 분석에서 활성이지만, 이의 효과를 입증하기 위해서는 (뇌실내 주입에 의해) 뇌에 직접 투여하는 것이 필요하다.
ORL1 효능제 유발된 혈압 감소
나트륨 펜토바비탈 80mg/kg(복강내 투여)으로 마취시킨 래트에게 5분 간격으로 ORL1 효능제를 증가량으로 정맥내 투여하여 혈압을 감소시켰다. 이러한 감소는 ED80(당해 용량은 혈압을 대조군에 비해 20% 감소시킨다)으로 나타낸다.
상호작용 실험에서, 아편 길항제 날록손 2mg/kg 또는 선택적 ORL1 길항제 J-113397 1mg/kg을 1회 정맥내 투여한 후, 효능제 첫 번째 용량을 투여하였다. 위의 용량의 J-113397은 노시셉틴의 효과를 완전히 길항시킬 수 있었다. 위의 용량의 날록손은 모르핀 유발된 혈압 감소를 길항시키는 것으로 알려져 있지만, 노시셉틴 유발된 혈압 감소에 대한 효과는 없었다.
음식물 섭취에 대한 ORL1 효능제 및 모르핀 유발된 효과
최근 연구들은 음식물 섭취가 아편 수용체의 리간드에 의해 약리학적으로 조절될 수 있음을 입증하고 있다. 생어(Sanger) 및 맥카씨(McCarthy)는 모르핀의 전신 투여로 인해 음식물 섭취가 증가하고, 이의 효과는 비선택적 아편 길항제 날록손에 의해 반전됨을 보여주었다[참조:Increased food and water intake produced in rats by opiate receptor agonists. Psychopharmacology, 74(3):217-220, 1981]. 또한, 시코시오포(Ciccocioppo) 등은 ORL1 효능제 Ro 64-6198의 전신 투여가 또한 래트에서 음식물 섭취를 증가시킴을 보고하였다[참조: Reversal of stress- and CRF-induced anorexia in rats by the synthetic nociceptin/orphanin FQ receptor agonist, Ro 64-6198. Psychopharmacology, 161(2):113-119, 2002].
수컷 위스타 래트를 개별적으로 수용시키고 음식물과 물에 대한 접근을 자유롭게 하였다. 단일 용량의 비히클, Ro 64-6198(1, 3, 6, 10mg/kg), 실시예 1(0.3, 1, 3, 6, 10mg/kg) 또는 모르핀(1, 3, 10mg/kg)을 복강내 투여하고 음식물을 동물이 닿지 않는 곳으로 치운다. 약물을 투여한 지 15분 후, 칭량된 음식물(5 내지 6 펠릿=25 내지 30g)을 동물 우리에 다시 도입하였다. 이어서, 음식물을 60분 및 120분 후 다시 칭량하였다. 모든 동물을 최대 4개의 개별 실험에 재사용하고 실험간 최소 시간 간격은 5일이다. 외부 소음이 동물에게 추가의 스트레스를 유발하지 않도록 유의하였다. 아편 길항제 날록손(1, 3, 10mg/kg) 또는 ORL1 길항제 J113397(3, 10, 30mg/kg)을 효능제(Ro 64-6198 6mg/kg, 실시예 1 10mg/kg 또는 모르핀 2mg/kg) 투여 전에 투여하는 실험에서, 효능제를 투여하기 30분 전에 길항제를 복강내 투여하였다. 모든 실험군은 그룹당 최소 6마리 동물을 나타낸다.
동물 연구에 사용되는 화합물의 제형
실시예 1의 제형:
경구(p.o.) 투여용: 유리관 속에서 목적하는 양(0.5 내지 15mg)의 고형 실시예 1 화합물에, 수 개의 유리 비드를 가하고, 고형물을 2분 동안 와동시켜 분쇄하였다. 1% 메틸셀룰로즈 수용액 1ml를 가한 후, 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시켰다. 1mg/ml 이상으로 농축시키기 위해서, 현탁액 속에 남아 있는 입자들을 초음파 욕을 사용하여 추가로 현탁시켰다.
복강내(i.p.) 투여용: 유리관 속에서 목적하는 양(0.5 내지 15mg)의 고형 실시예 1 화합물에, 수 개의 유리 비드를 가하고, 고형물을 2분 동안 와동시켜 분쇄하였다. 1% 메틸셀룰로즈와 5% 만니톨 수용액 1ml를 가한 후, 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시켰다. 마지막으로, pH를 7로 조정하였다.
실시예 2의 제형:
경구(p.o.) 투여용: 유리관 속에서 목적하는 양(0.5 내지 15mg)의 고형 실시예 2 화합물에, 수 개의 유리 비드를 가하고 고형물을 2분 동안 와동시켜 분쇄하였다. 1% 메틸셀룰로즈 수용액 1ml를 가한 후, 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시켰다. 수성 NaOH(0.1N)를 몇 방울 가하여 pH를 7로 조정하였다. 현탁액 속에 남아 있는 입자를 초음파 욕을 사용하여 추가로 현탁시켰다.
복강내(i.p.) 투여용: 1% 메틸셀룰로즈 수용액 대신에 1% 메틸셀룰로즈와 5% 만니톨 수용액을 사용하여 경구 투여용으로 사용되는 제형과 유사하게 복강내 투여용 제형을 수득하였다.
약리학적 데이터
ORL1 및 μ-아편 수용체에 대한 시험관내 친화도, 시험관내 기능적 ORL1 효능작용
Figure 112006028552282-PCT00008
생체내 ORL1 효능작용: 불안제거 활성
생체내 효능작용
CUDV*
i.p. p.o.
화합물 ED50(mg/kg) ED50(mg/kg)
실시예 1 0.2 0.9
(rac)Ro 64-6198 1.9 2.8
*CUDV=조건화된 초음파 절박 발성; i.p.=복강내; p.o.=per os(경구)
위의 표의 데이터로부터, 실시예 1은 복강내 경로로 투여되는 경우에는 Ro 64-6198보다 10배 강력하고, 경구 투여되는 경우에는 3배 강력함이 자명하다.
혈압에 대한 효과:
ED80(㎍/kg)(대조군의 값에 비해 혈압을 20% 감소시키는 용량)
화합물 화합물 + J113397 1mg/kg 화합물 + 날록손 2mg/kg
실시예 1 356 1,138 334
Ro 64-6198 84 264 141
위의 데이터는, 실시예 1(10 내지 3000㎍/kg)의 혈압 강하 효과가 J-113397에 의해 길항(용량-반응이 356㎍/kg으로부터 1138㎍/kg으로 이동)되지만 당해 효과가 날록손에는 민감하지 않다(용량-반응 356 및 334㎍/kg에서 유지)는 것을 보여준다. Ro-64-6198(10 내지 1000㎍/kg)의 효과는 J-113397에 의해 길항(용량-반응이 84㎍/kg로부터 264㎍/kg으로 이동)되고, 두 개의 최고 용량에서의 효과는 날록손에 민감하다(용량-반응이 84㎍/kg로부터 141㎍/kg로 이동). Ro 64-6198이 μ-아편 성분을 갖는 것은 명백하다.
음식물 섭취에 대한 효과:
Figure 112006028552282-PCT00009
모르핀(1.25, 2.5, 5 및 10mg/kg), Ro 64-6198(1, 3 및 10mg/kg, i.p.) 및 실시예 1(0.3, 1, 3, 6, 10mg/kg, i.p.) 모두 음식물 섭취를 용량 의존적으로 증가시키며, 이는 비히클 처리된 그룹에 비해 모든 경우에 있어서 유의적이었다. 아편 길항제 날록손(3 또는 30mg/kg, i.p.)과 ORL1 길항제 J113397(30mg/kg, i.p.)을 각각 단독으로 전신 투여하는 경우 음식물 섭취에 대한 효과가 없었다.
Figure 112006028552282-PCT00010
모르핀의 투여 후 음식물 섭취 증가는 아편 수용체 길항제 날록손의 존재하에 길항되었다. 실시예 1과 관련된 음식물 섭취 증가는 ORL1 길항제 J113397에 의해서는 완전히 길항되지만 아편 수용체 길항제 날록손에 의해서는 길항되지 않는다. J113397은 Ro 64-6198과 관련된 음식물 섭취 증가를 (통계학적으로 유의하게) 길항하지 못하지만, 날록손으로 예비처리된 경우, Ro 64-6198의 음식물 섭취 유발이 유의적으로 반전된다.
당해 데이터는 실시예 1과 관련된 음식물 섭취 증가가 아편 수용체가 아니라 ORL1 수용체에서의 효능작용에 의해 매개됨을 암시한다. Ro 64-6198과 관련된 음식물 섭취 증가는 J113397이 아니라 날록손에 의해 부분적으로 길항되며, 이는 실시예 1에 존재하지 않는 Ro 64-6198에 대한 아편 성분이 존재함을 암시한다. 결론적으로, 실시예 1은 Ro 64-6198에 비해 보다 선택적인 ORL1 효능제로서 작용하였다.

Claims (9)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 및 아미딘, 엔아민, 마니히(Mannich) 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트 및 엔아미논과 같은, 투여 후 쉽게 제거되는 그룹이 존재하는 화학식 1의 화합물의 유도체인 프로드럭(prodrug).
    화학식 1
    Figure 112006028552282-PCT00011
    위의 화학식 1에서,
    R1은 H, 알킬(1-6C), 알킬(1-3C)사이클로알킬(3-6C), 카브알콕시(2-7C) 또는 아실(2-7C)이고,
    []m은 -(CH2)m-(여기서, m은 0 또는 1이다)이고,
    R2는 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 알킬(1-3C)사이클로알킬(3-6C), 페닐, 아미노, 아미노알킬(1-3C), 알킬(1-3C)아미노, 디알킬(1-3C)아미노, 시아노, 시아노알킬(1-3C), 하이드록시, 하이드록시알킬(1-3C), (1-3C)알콕시, OCF3, 아실(2-7C), 트리플루오로아세틸, 아미노카복실, (1-3C)알킬설포닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고, 단 n이 2, 3 또는 4인 경우, R2 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    A는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환이고,
    []o 및 []p는 각각 -(CH2)o- 및 -(CH2)p-이고, 단 A가 부분적으로 불포화된 환인 경우에 -CH-일 수 있고, o 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬(1-3C), 알킬(1-3C)사이클로알킬(3-6C) 또는 CH2OH이거나, R3과 R5, R3과 R6, R4와 R5 또는 R4와 R6은 함께 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 단 o가 2인 경우, R3은 수소이고, p가 2인 경우, R5는 수소이며,
    R7은 H, 할로겐, CF3, 알킬(1-6C), 알킬(1-3C)사이클로알킬(3-6C), 아미노, 아미노알킬(1-3C), 알킬(1-3C)아미노, 디알킬(1-3C)아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬(1-3C), (1-3C)알콕시, OCF3, 아실(2-7C), 아미노카복실 또는 (1-3C)알킬설포닐이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 포화된 환이고, R1이 수소, 알킬(1-3C) 또는 아실(2-4C)이고, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 알킬(1-3C)이거나, R3과 R5, R3과 R6, R4와 R5 또는 R4와 R6이 함께 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 단 o가 2인 경우, R3은 수소이고, p가 2인 경우, R5는 수소이고, R7이 H, 할로겐, CF3, 알킬(1-3C), 아미노, 아미노알킬(1-3C), 알킬(1-3C)아미노, 디알킬(1-3C)아미노, 하이드록시, (1-3C)알콕시 또는 OCF3이고, R2, m, n, o 및 p가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 포화된 환이고, m이 0이고, n이 0 또는 1이고, o가 1이고, p가 1이고, R1이 H 또는 아세틸이고, R2가 할로겐, CF3, 알킬(1-3C), 아미노, 시아노, OCH3 또는 OCF3이고, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소 또는 알킬(1-2C)이거나, R4와 R6이 함께 탄소수 1 내지 2의 알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, R7이 H, 할로겐, CF3, 알킬(1-3C), 아미노, 하이드록시 또는 OCF3인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물 및 이의 입체이성체.
    화학식 2
    Figure 112006028552282-PCT00012
  5. 화학식 1의 화합물의 합성시 유용한 화학식 3의 화합물.
    화학식 3
    Figure 112006028552282-PCT00013
    위의 화학식 3에서,
    R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염.
  7. 약리학적 유효량의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.
  8. ORL1 수용체가 관련되거나 당해 수용체의 조작을 통해 치료될 수 있는 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 질환이 급성 및 만성 통증 상태, 중추 신경계 질환, 특히 이들로 제한되는 것은 아니지만, 불안증 및 스트레스 장애, 우울증, 각종 형태의 간질, 졸중, 및 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 헌팅턴병, 파킨슨병 및 뉴로리해빌리테이션(neurorehabilitation)(외상후 뇌 병변)과 같은 인지 및 기억 손상을 특징으로 하는 질환; 급성 뇌 또는 척수 손상, 물질 의존 및 남용과 같은 물질 사용 질환 및 물질 금단과 같은 물질 유도된 질환을 포함하는 물질 관련 질환; 신경성 식욕부진, 신경성 대식증 및 비만증과 같은 섭식 장애; 위장 질환, 특히 과민성대장증후군, 염증성 장 질환(크론병) 및 궤양성 대장염, 요로 염증, 물 보유/배설 또는 염 배설의 불균형을 특징으로 하는 신장 장애; 심근경색증, 부정맥, 고혈압, 혈전증, 빈혈, 동맥경화증 및 협심증과 같은 심혈관 장애; 두드러기, 홍반성 루푸스 및 소양증과 같은 피부 질환; 녹내장과 같은 안과 질환; 만성 폐쇄 폐병, 기관지염 및 낭성 섬유증을 포함하는 호흡 장애; 면역계 질환 및 바이러스 감염인 용도.
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