SA04250319B1 - مشتقات بنزيميدازولون benzimimdazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدورنوبول hydronopol كمساعدات على مستقبلات orli البشرية - Google Patents
مشتقات بنزيميدازولون benzimimdazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدورنوبول hydronopol كمساعدات على مستقبلات orli البشرية Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250319B1 SA04250319B1 SA4250319A SA04250319A SA04250319B1 SA 04250319 B1 SA04250319 B1 SA 04250319B1 SA 4250319 A SA4250319 A SA 4250319A SA 04250319 A SA04250319 A SA 04250319A SA 04250319 B1 SA04250319 B1 SA 04250319B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- disorders
- alkyl
- compounds
- receptors
- disease
- Prior art date
Links
- RCRVMCSPZAMFKV-UHFFFAOYSA-N 2-(6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]heptanyl)ethanol Chemical group C1C2C(C)(C)C1CCC2CCO RCRVMCSPZAMFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 aminocarboxyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064921 Urinary tract inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 208000021563 Alzheimer disease 1 Diseases 0.000 claims 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims 1
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 abstract description 7
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 3
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 101500026210 Homo sapiens Nociceptin Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- LDWAIHWGMRVEFR-UHFFFAOYSA-N ((1S,2S,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl)methanol Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2CO LDWAIHWGMRVEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001122499 Homo sapiens Nociceptin receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LDWAIHWGMRVEFR-DJLDLDEBSA-N [(1r,4r,5r)-6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CC[C@H]2CO LDWAIHWGMRVEFR-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XUNKPNYCNUKOAU-VXJRNSOOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]a Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUNKPNYCNUKOAU-VXJRNSOOSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WZMOWQCNPFDWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001279686 Allium moly Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068733 Respiratory fatigue Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012093 association test Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011072 cell harvest Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- FWMLYVACGDQRFU-ZTMWJVNESA-N l-levallorphan tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 FWMLYVACGDQRFU-ZTMWJVNESA-N 0.000 description 1
- 229960002356 levallorphan tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
ويتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة (١):الملخص: يتعلق الاختراع بمجموعة من مشتقات benzimidazolone و quinazolinone المستبدلة بhydronopol وهى مساعدات على مستقبلات nociceptin) ORL) البشرية. ويتعلق الاختراع أيضا بتحضير هذه المركبات، وبتركبيات صيدلانية تحتوى على كمية مؤثرة دوائيا من واحد على الأقل من هذه المشتقات الجديدة من benzimidazolone و quinazolinone كعادة فعالة، بالإضافة إلى استخدام هذه التركيبات الصيدلانية لعلاج الاضطرابات disorders التى تتضمنها مستقبلات ORLl.ويتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة (١):حيث بها يكون للرموز المعانى كما سيتم ذكرها فى الوصف.
Description
Y — ب مشتقات بنزيميدازولون benzimidazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدرونوبول Hydronopol كمساعدات على مستقبلات ORLY البشرية الوصف الكامل Al * - الا ام ا ع يتعلق الاختراع بمجموعة من مشتقات benzimidazolone و quinazolinone المستبدلة — hydronopol وهى مساعدات على مستقبلات (nociceptin) ORL] البشرية. ويتعلق الاختراع La بتحضير هذه المركبات؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوى على كمية مؤثرة دوائياً من واحد oo على الأقل من هذه المشتقات الجديدة من benzimidazolone و quinazolinone كمادة فعالة؛ بالإضافة إلى استخدام هذه التركيبات الصيدلانية لعلاج الاضطرابات disorders التى تتضمنها مستقبلات ORL]
وقد تم تميبز المستقبل "شبيه مستقبل (ORL1) " Opioid من مكتبة cDNA البشرى. ولقد ثبت أن
'مستقبل orphan " هذا يشبه إلى حد كبير مستقبلات : receptors (Mollereau et al., FEBS Lett., 341, 33-38, 1994; Bunzow 65 0 0٠ 001010-ة k- and حلا al., FEBS Lett., 347, 284-288, 1994). وبرغم تشابهها التسلسلى والتركيبى الكبير مع مستقبلات Opioid ؛ فإن المركبات الترابطية التقليدية لمستقبل Opioid لا تتفاعل مع مستقبلات ORL] وفى عام ١945 تمت تنقية ببتيد عصبى neuropeptide له aes VY أمينى amino acid وذلك من مستخلصات المخ؛ واتضح
G بعد ذلك أنه المركب الترابطى الطبيعى لمستقبل 081.1 المقرن ببروتين ١ ٠١ اه
— he — (Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; Meunier et al., Nature, 377, 532-535, 1995).
وقد سمى هذا nociceptin sl FQ orphanin وهو لا يرتبط بمستقبلات Opioid التقليدية الثلاثة.
وقد أطلقت هذه الاكتشافات أبحاثاً كبيرة فى الدور الوظيفى؛ ومركبات ترابطية جديدة؛ لمستقبل ORLL وقد أسفر ذلك عن مئات النشرات؛ Lay يشمل عدة مجلات انظر مثلاً :
ef al., Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002) 6:008)؛ والعشرات من طلبات براءات الاختراع؛ تصف SS من peptide والمركبات الترابطية غير الببتيدية nociceptin ؛ المتغيرة فى الفعالية والانتقالية ORL1) مقابل ٠ ) n-opiate وحيث أن مستقبلات p-opiate موزعة على نطاق واسع فى جميع أرجاء الجسم؛ فإن نقص الانتقائية قد يؤدى إلى مدى من الآثار الجانبية لشبيه
opiate ٠١ غير المرغوب فيها مثل التسكين ¢ والإعياء التنفسى ¢ والتحمل والاعتمادية .Drug News Perspect, 14, 335, 2001 وتهتم ستة من طلبات البراءات المتعلقة ب ORL1 بمشتقات benzimidazolone : وهى الطلبات الدولية ارقام 54/841748 و 1/3471 4و 49م ...انلو “انو م ١١ ١ وطلب براءة الاختراع الامريكية رتم م١١٠٠
ve والفن السابق الأقرب للاختراع الحالى هو الطلب الدولى رقم .١1/74776 ومع هذاء فمشتقات benzimidazolone الموصوفة به لا يبدو led تفى بالمعايير المعروف بوجه عام أهميتها للعوامل العلاجية المفيدة المبنية على 0181.1 وهى تتميز بالآتى: الفعالية المعتدلة (ألفة لمستقبلات 0811 فى المدى من ١676 إلى ١797 نانو مولار)؛ نقص الانتقائية تجاه مستقبلات p-opiate (ألفة فى المدى من ١9 إلى £0V نانو مولار)؛
— $ — عدم وجود دليل على الإتاحية بعد الإعطاء بالفم ¢ 9 عدم وجود دليل على إتاحية CNS وبصورة مدهمشة؛ تم الآن اكتشاف أنه فى سلسلة من مشتقات benzimidazolone 4ajiiudll quinazolinone ب hydronopol ؛ أوضحثت مجموعة من المركبات أن لها ألفة ٠ عالية جداً لمستقبلات 081.1 البشرية. علاوة على ذلك؛ فإن هذه المركبات التى تبدى إنتقائية ممتازة لمستقبلات 81 بالنسبة لمستقبلات p-opiate ¢ تكون متاحة بسهولة بعد الإعطاء بالفم وتخترق الحائل الدموى الدماغى . الوصف العام AA اع: ويتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة :)١( R; \ 0 Rs; R, )م [ln N—C AN (1) CAN, 2 م I Rs Rs R,) n ( ye 4 حيث بها: تمثل 1 أو alkyl (Cig) © أو «cycloalkyl (Cy) alkyl (C13) أو carbalkoxy (Cz.7) « أو acyl (C29) ¢ [nm ترمز إلى -(»(110© حيث بها تكون Wm صفر أو ١؛ م يع تمقثل halogen « أ وله «cycloalkyl (Ca) alkyl (Cis) sf « alkyl (Cis) of أو «amino § «phenyl أو «alkyl (C13) amino أو amino alkyl (Cys) أو (C13) Y.oV
ده cyano 4 ¢ dialkylamino « أو ١1 ydroxyl 4 « alkyl (Ci.3) cyano أو (C13) 1 ydroxyl alkyl ¢ أو alkoxy (C13) ؛ أو «QCF; أو acyl (C27) ¢ أو trifluoroacetyl « أو aminocarboxyl + أو alkylsulphonyl (C..3) « أى trifluoromethylsulphonyl « وتكون sen صحيح من صفر إلى of بشرط أنه عندما تكون cf Jr JY an فإن مستبدلات 182 قد © تكون إما متشابهة أو مختلفة؛
ه تكون حلقة مشبعة أو غير مشبعة Los los [ Io [ تمثلان —(CHz)o- و -م(0]12)- على الترتيب ‘ بشرط أنه يكون المعنى -011- Sas أيضاً Laie تكون A حلقة غير مشبعة a وتكون © وم كل على حدة إما صفراء أو REP
Res Rss Rus Rj \ تمثل كل على حدة halogen ¢ أو alkyl (C13) أو (Css) alkyl (Ci) cycloalkyl أو «CHOH أو (Res Rs) of (Rss Rs) أو (Rss Re) أو (Res Re) معاً يمكن أن يشكلا جسر alkylene من ١ إلى * ذرات كربون.؛ بشرط أنه عندما تكون 0 هى oF تكون Ry هى hydrogen ؛ وعندما تكون p هى 7؛ تكون hydrogen 4 RS « و[ ] ترمز إلى —(CHy)g حيث بها تكون ي عدد صحيح من صفر إلى 7؛
ve والأملاح المقبولة صيدلانياً والعقاقير الأولية منها. وتنتمى إلى الاختراع جميع المركبات التى لها الصيغة (١)؛ و racemates ؛ و خلائط مزدوجات التجاسم mixtures of diastereomers ؛ و المتشاكلات الفراغية stereoisomers المختلفة منها. وبذلك فإن المركبات التى بها تكون المستبدلات على ذرات الكربون المحتمل أن تكون لا تماثلية إما بالصورة R أو بالصورة 5 تنتمى كذلك إلى الاختراع. أيضاً فالعقاقير الأولية؛ أى المركبات
Y.oV
التى عند إعطائها للبشر بأية طريقة معروفة؛ تتأيض إلى مركبات لها الصيغة (١)؛ تنتمى أيضاً إلى الاختراع. وبشكل خاص فإن ذلك يتعلق بالمركبات ذات مجموعات amino أر ydroxyl ل الأولية أو الثانوية. وهذه المركبات يمكن أن تتفاعل مع أحماض عضوية لتتتج مركبات لها الصيغة )١( حيث بها تتواجد مجموعة إضافية والتى تتم إزالتها بسهولة بعد الإعطاء؛ على سبيل ° المثال ¢ وليس الحصر 6 amidine, enamine, a Mannich base, a hydroxymethylene derivative, an O- (acyloxymethylene carbamate) derivative, carbamate, ester, amide or enaminone. والعقار الأولى هو مركب غير فعال؛ والذى عندما يتم امتصاصه يتحول إلى صورة فعالة (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.
D. King, p. 216). \ الوصف التفصيلي ويتعلق الاختراع بشكل خاص بمركبات لها الصيغة )١( حيث بها: هه تكون حلقة مشبعة ,8 تمثل hydrogen ؛ أو acyl (Cau) 5 «alkyl (C5) ¢ Ras 83 ٠5 وو وم تمثل كل على حدة hydrogen ؛ أو alkyl (C13) أو (Res Rs) (Rss Rs) أو (Rss Re) أو (Res Ra) معا يمكن أن يشكلا جسر alkylene من ١ إلى CAT كربون؛ بشرط أنه عندما تكون 0 هى ؛ تكون Ry هى hydrogen ؛ وعندما تكون م هى oY تكون Rs هى hydrogen ؛ ويكون ل eps 0s ns emg «Ry وي نفس المعانى المذكورة أعلاه. Y.oV
VY — _ وأكثر تحديداً؛ فالاختراع يتعلق بمركبات الصيغة )1( حيث بها: A تكون حلقة مشبعة؛ =m صفر ¢ ny = صفر أو ١ ¢ و0- ١ “ps ١ ‘ و0- صفرء H =R| أو Ry 5 ¢ acetyl تمقثل halogen « أو «CF; أو alkyl (C13) » أو amino « أو ١1 ydroxyl أو cyano أو «OCH; أو «OCF; وتمثل Res Rss Ray Rs تمثل JS على hydrogen saa « أو alkyl (Ciz) ٠ أو (Res Ra) معا يمكن أن يشكلا جسر alkylene من ١ إلى Y ذرة كربون. كذلك يفضل أكثر المركب ذو الصيغة (7) وجميع متشاكلاته الفراغية: 1 2 تك (١ - | ْ 0 ويمكن الحصول على مركبات الاختراع وأملاحها وذلك وفقاً للطريقة العامة الموضحة أدناه. Ry 0 R R R 0 8 8 4 3 \ \ N 0 x > 3“ 1 [ ار lo ب A NH 4 0 N— AN ,1 — إن n+ 8 م 1 7 Rs Rg / و (Ry), Rs (Ro), X = Halogen, Mesylate, Tosylate (1) yo مخطط ١ ويمكن الحصول على المواد البادئة لهذه الطريقة العامة وذلك كما يلى: (Say تخليق مركبات (Lie =m) benzimidazolone وفقاً للطرق الموصوفة فى : J.
Med.
Chem., 30, 814-819, 1987 and WO 99/36421 (Pfizer). Quinazolones (m=1) can be synthesized according to Chem.
Pharm.
Bull, 33, 1116-1128, 1985. Y.ov
A — —_— ويمكن تخليق مشتقات X <3 Hydronopol كمجموعة تاركة (halogen, mesylate, tosylate) وذلك من الكحولات المناظرة gL corresponding alcohols إجراءات قياسية. ويمكن تخليق الكحولات المناظرة corresponding alcohols كما يلى: بالنسبة للنظير cis ذو =q صفر من (-)- 8- بنين كما هو موصوف فى : J.
Amer.
Chem.
Soc. 68, 638, 1946 ° و براءة | لاختراع الامريكية ارقام 7 قو .YEYVY eo بالنسبة للنظير trans ذو =q صفر من trans-myrtanol كما هو موصوف فى: Bull.
Soc.
Chim.
Fr, 196, 1958 . أو عن طريق إجراء متغير SUE (معالجة alcohol ب «Bromine bromination والاستدال ب cyano ؛ التحول إلى ethylester والاختزال إلى ٠ الكحول المناظر desired alcohol ). لكل من النظيرين and trans قاه ذوا Y=q أو oY بواسطة دورة واحدة أو دورتين من Sel yal المجانسة النظائرية كما هو موصوف بالنسبة لتخليق النظير trans و - صمفرمن trans-myrtanol . ويمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة جيداً فى هذا yo المجال ؛ على سبيل المثال بخلط مركب الاختراع الحالى مع حمض مناسب؛ على سبيل المثال حمض غير عضوى hydrochloric acid J— inorganic acid « أو مع حمض عضوى organic acid . Y.oV
١ق ومركبات الاختراع ذات الصيغة (١)؛ علاوة على أملاحهاء لها نشاط مساعد ل 081-1. وهى تفيد فى علاج الاضطرابات Sl disorders تتضمن مستقبلات 011.1.؛ أو تلك التى يمكن علاجها عن طريق تداول تلك المستقبلات. وعلى سبيل المثال : فى حالات الألم الحاد والمزمن؛ واضطرابات الجهاز العصبى المركزى؛ وبصفة خاصة؛ لكن oo ليست المقتصرة على تلطيف أعراض القلق واضطرابات الإجهاد؛ والاكتئاب؛ والصور المختلفة من الصرع epilepsy ؛ و السكتة الدماغية stroke « و الاضطرابات disorders التى تتميز بضعف المعرفة والذاكرة Jie مرض الزهايمر Alzheimer's disease ؛ و مرض كريوتزفلات- جاكوب Creutzfeldt-Jacob disease ؛ و مرض منتجمن Huntington's disease » و داء باركنسون Parkinson's disease « و التأهيل العصبى af) neurorehabilitation الدماغ التالية ٠ للجرح (post-traumatic brain lesions ؛ و الإصابة الحادة للمخ أو الحبل الشوكى acute brain or spinal cord injury ؛ و الاضطرابات المتعلقة بالمادة substance related disorders + بما يشمل اضطرابات استخدام المادة (مثل الاعتماد وسوء الاستعمال dependence and abuse ) و الاضطرابات disorders التى تحدثها المادة Jia) الامتتاع عن تناول المادة substance withdrawal ¢ و اضطرابات الأكل Jie eating disorders القهم الغصابى والنهام الغصابى anorexia nervosa and bulimia nervosa Vo ¢ والسمنة obesity ؛ و الاضطرابات المعدية المعوية gastro-intestinal disorders وبصفة خاصة متلازمة الأمعاء المهيجة؛ ومرض الأمعاء الالتهابى (مرض كرون Crohn's disease و التهاب القولون التقرحى ulcerative colitis (¢ و التهاب المسالك البولية urinary tract inflammation ¢ و الاضطرابات الكلوية renal disorders التى تتميز بعدم اتزان حصر/ إفراغ الماء أو إفراغ الملح؛ و الاضطرابات الوعائية القلبية Jie cardiovascular 0180:08:5 ٠ الاحتشاء العضلى القلبى myocardial infarction ؛ و عدم الانتظاميات arrhythmias ¢ وارتفاع ضغط الدم hypertension ¢ والتجلط thrombosis « وفقر Y.oV
- ١. « angina pectoris والذبحة الصدرية ¢ arteriosclerosis ء وتصلب الشرايين anaemia الدم والذأب الحمامى والحكة « urticaria الارتكاريا «(fie cutaneous diseases والأمراض الجلدية
J opthalmological disorders ؛ واضطرابات العيون lupus erythematosus and pruritus cough يشمل السعال Lay respiratory disorders والاضطرابات التنفسية ¢ glaucoma الجلوكوما والالتهاب الشعبى » chronic obstructive pulmonary disease ء والداء الرثوى الساد المزمن immune eld و أمراض الجهاز ¢ bronchitis and cystic fibrosis والتليف الحوصلى . viral infections و العدوى الفيروسية ¢ system وقد تم تحديد الخصائص المساعدة لمستقبل 811 لمركبات الاختراع فى المعمل وداخل الجسم الحى وذلك باستخدام الطرق الموصوفة أدناه. الألفة لمستقبلات 081.1 البشرية: ٠ تم تحديد ألفة المركبات لمستقبلات 081.1 البشرية باستخدام اختبار ارتباط المستقبل فى المعمل وباختصارء؛ تم ..1599 AY 81 0]. Pharmacol كك al Ardati والموصوف فى
Chinese (مبيض جرذ أرنبى صينى CHO الحصول على مستحضرات أغشية من خلايا ~[H"] وبها ظهر مستقبل 081,1 البشرى بثبات. وتمت حضانة الأغشية مع (Hamster Ovary أو وجود مركبات الاختبار بتركيزات مختلفة؛ مخففة فى محلول منظم مناسب. وتم nociceptin Vo وتم فصل .nociceptin مولار ٠١ تعريف الارتباط غير النوعى بالارتباط المتبقى فى وجود 07/8 glass fiber filters النشاط الاشعاعى عن الحر بالترشيح خلال مرشحات ألياف زجاجية وتم قياس Packard عدة غسلات بمحلول منظم مبرد بالثلج باستخدام حصاد الخلية as Packard باستخدام خليط ومضان سائل (Topcount, Packard) لاشعاعى المرتبط بعداد الومضان ١ النشاط 01اه2400). وتم عمل مخطط للنشاط الاشعاعى المقاس مقابل تركيز مركب ©. Packard) ٠ ااه .أ
— \ \ ب الاختبار gall وتم حساب منحنيات إزاحة التراجع المنطقية لأربعة متغيرات؛ مما نتج عنه قيم ICs أى ذلك التركيز للمركب المزيج الذى أزيح به 7256 من الرابطة الاشعاعية. وتم حساب قيم ألفة ,16م بتصحيح قيم و1 لتركيز الرابطة الاشعاعية وألفتها لمستقبل 081.1 البشرى وفقاً لمعادلة Cheng-Prusoff : -log (ICso / (1+ 5/160( ° جام وبها تكون ICsp هى كما تم وصفها بعاليه؛ و5 هى تركيز [PH -naloxone المستخدم فى الاختبار معبرا عنه بالمول/ لتر (على نحو نمطى ٠, نانو مولار) ؛ Ky هو ثابت تحلل الاتزان ل [*H]-naloxone لمستقبلات 0181.1 البشرية ( v8 نانو مولار). ويكون لمركبات الاختراع ألفة عالية لمستقبلات 08111 فى اختبار الارتباط الموصوف أعلاه. ٠ وهذه الخاصية تجعلها مفيدة في علاج الاضطرابات disorders التى تتضمن مستقبلات (ORL1 أو تلك التي يمكن معالجتها عن طريق المعالجة اليدوية لتلك المستقبلات. الألفة لمستقبلات عتقأمرو-صي : تم تحديد ألفة المركبات لمستقبلات poopiate باستخدام اختبار ارتباط المستقبل فى المعمل والموصوف بواسطة 1979 ,11 et al, Eur.J.Pharm55, 06:5انط©. وباختصار تم الحصول على ١١ مستحضرات أغشية من خلايا CHO وبها ظهر مستقبل u-opiate البشرى بثبات ¢ وثمث حضانتها PH] naloxone pe فى غياب أو وجود مركبات الاختبار بتركيز يتراوح من ٠١ ميكرومولار نزولا إلى ١١ نانو مولار؛ مخففة فى محلول منظم مناسب. وتم تعريف الارتباط غير النوعى بالارتباط المتبقى فى وجود levallorphan tartrate JY se 7 ٠١ . وتم فصل النشاط Y.oV
Y — 3 — الإشعاعى المرتبط عن الحر كما سبق وصف ذلك بعاليه؛ وتم حساب ألفة المركبات بطريقة مماثلة؛ باستخدام تركيز (5) يبلغ ١ نانو مولار [H)-naloxone وبقيمة Ky تبلغ ٠,“ نانو مولار. ويكون لمعظم مركبات الاختراع ألفة منخفضة لمستقبلات 0181م فى اختبار الارتباط الموصوف أعلاه: على نحو نمطى ٠٠١ عامل أقل من ألفتها لمستقبلات LORLI وبذلك فإنها من ٠ غير المحتمل أن تحدّث آثاراً جانبية غير مرغوب فيها من المعروف أنها تحدث مع مركبات opiates مثل morphine . مساعدة مستقبل 011.1 فى المعمل: نشاط مستقبل ORLY المقرن ببروتين G يثبط adenylate cyclase ويقلل التركيز داخل الخلوى للمرسل الثانى 0م. وباستخدام الاختبار كما تم وصفه بواسطة : 0٠ للعدعل Proc.
Natl.
Acad.
Sci USA, 97, 4938-4943, 2000, «.et al ؛ تم قياس نشاط المركبات على مستقبلات ORL] وقد بينت أنها مساعدات فعالة ذات قيم PECsp 55 38( مع قيم pKi خاصتها . مساعدة مستقبل 0181.1 داخل الجسم الحى: بعد الإعطاء داخل البريتون و/أو بالفم لمركبات الاختراع اتضح أنها فعالة لدرجة عالية فى ١ إجراءات التعبير عن الأوجاع بالموجات فوق الصوتية المشروطة كما تم وصف ذلك بواسطة Psychopharmacology, 117, 32-40, 1995. «.et al Molewijk وهذا يبين أن المركبات ليس لها فقط إتاحية حيوية جيدة بعد الإعطاء عن طريق الفم؛ ولكن Lad تعبر عن الحائل الدموى الدماغى .Blood-Brain-Barrier وببتيد nociceptin يكون فعالاً أيضا فى هذا الاختبارء لكن لبيان Y.oV
دس - تأثيره؛ يحتاج لأن يتم إعطاؤه مباشرة فى المخ (بالحقن البطينى فى المخ intracerebro- .(ventricular injection أمثلة نوعية للتخليق :Synthesis تخليق مثال ١ (أنظر الجدول أدناه): ض 0 الخطوة :١ تم تبريد محلول من ٠ ( (-)-cis hydronopol جم ١.١7 مول) 5 triethylamine (413 ملء 0.٠80 مول) فى (Je Yor) dichloromethane وذلك إلى dia وتحت التبريد بالثلج تمت قطرة بقطرة إضافة محلول من 0086716010806 ١17( ملء 10+ مول)فى ©١( dichloromethane مل). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1١ ساعة تمت إضافة محلول من ١( HOL عيارى؛ ٠٠١ مل). وتم غسل الطبقة المائية مرتين بمقدار 7١ مل magnesium ء وتجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق عتفطملس: dichloromethane ٠ وتركيزها تحت التفريغ. وتم الحصول على 68 فى صورة منتج زيتى لونه برتقالى مولء 7957 ناتج). ١١ جم؛ YV,V) مصفر «ACROS) 4-(1-benzimidazolone) piperidine الخطوة ": م تسخين محلول تم تقليبه من مللى مول)؛ و20671816_التى تم الحصول عليها فى خطوة التفاعل السابقة ٠١ جم؛ 5١ sodium 5 مللى مول) ٠١١ can VT, A) potassium carbonate ¢ جم؛ 7 مللى مول) Ad) ve
No مل) وذلك تحت جو من Av +) methyl ethyl ketone جم؛ +7؟ مللى مول) فى ©,¢) iodide عند a Av لمدة ١١ ساعة. وبعد تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ؛ تمت إضافة NaHCOs5 (Je © +) dichloromethane مائى )0/« 200 مل). وتم Jue الطبقة المائية MgSO; وتجفيف الطبقات العضوية المدمجة قوق (Ja Av ٠ (مرتين dichloromethane ٠ وتركيزها تحت التفريغ ٠ وثتمت ثثقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود silicagel) ( بخليط من Y.oV
١
ammonia : methanol : dichloromethane (5,؛4: #: 4,0( كمادة تصفية تتابعية. وتمت
إذابة محلول من المنتج الخام الناتج بعد التركيز تحت التفريغ ٠١ can V,0) مللى مولء 768
ناتج) وذلك فى محلول من HCL فى ethanol مطلق (10 مل). وقد أعطى التركيز تحت التفريغ
للمحلول الناتج عند +7 م ملح Yo can 4,75( ١لاثمل HCI مللى مول؛ ناتج كمى) فى صورة
٠ _مادة صلبة غير متبلرة بيضاء اللون ذات MT تبلغ 774 2/00 ونقطة إنصهار من ١67 إلى
لام
تخليق مثال 47 :
(b= ١( acetonitrile جم ££,+ مول) فى V1) Triphenylphosphine تمت إذابة :١ةوطخلا
وتبريده فى حمام ثلج تحت جو من Np وتمت قطرة بقطرة إضافة YY,0) Bromine مل ٠,44 ٠ مول). وتم الإبقاء على درجة حرارة التفاعل الطارد للحرارة عند أقل من ١٠أم. وبعد اكتمال
الإضافة تمت إزالة حمام الثلج وتمت ببطء إضافة (-)- TAA) trans-myrtanol جي C48
مول؛ (Aldrich المذاب فى YOu مل acetonitrile . وبعد اكتمال الإضافة تم تسخين المحلول
الأصفر الباهت حتى الارتجاع لمدة ¥ ساعات باستخدام معدة 6:ه600-51©؛ تمت إزالة حوالى
٠ مل من المذيب من مصيدة الماء ٠ وتم تركيز خليط التفاعل الناتج تحت التفريغ. وتمت تنقية ١ -_ المنتج الخام بكروماتوجراف العمود silicagel) ) بخليط من diethylether : dichloromethane
١ DY) حجم/ حجم) كمادة تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج الخام فى صورة زيت لونه
أصفر خفيف 4١ cpa AVA) مللى مولء 797 ناتج).
الخطوة ؟: تمت إذابة myrtanylbromide الذى تم الحصول عليه ١.41 can AVY) مول) فى
١ لتر dimethylformamide . وتمت إضافة ١,81 can £4) Sodium cyanide مول) وتقليب x. الخليط عند درجة الارتجاع لمدة © ساعات. وبعد التبريد تم تخفيف الخليط بالماء (© لتر)
Y.oV
و١ - واستخلاصه ب methyl t-butyl ether ( مرات؛ ٠,9 لتر). وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملح T+) مل)؛ وتجفيفها فوق :20:50 وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تتقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود silicagel) ) بخليط من ١ :٠١( heptane : dichloromethane حجم/ حجم) كمادة تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج الخام فى صورة سائل عديم اللون 0X 8) جم IVA (se ١,77 ناتج). الخطوة ؟: تمت إضافة (Je ٠ ( Sulphuric acid قطرة بقطرة إلى 00 مل ethanol مبرد في حمام ثلج. وتمت إضافة محلول من myrtanyl cyanide (7,4* جم 3١ مول)فى (Je Vor) ethanol وتم تقليب الخليط عند درجة الارتجاع لمدة 17 ساعة. وبعد التبريد وإضافة ٠,9 لتر ماء؛ تم استخلاص الخليط ثلدث مرات بمقدار methyl tbutyl ether Ji ٠,6 ٠ وتم غسل الطبقة العضوية ب 1801100 مائى مشبع ١( لتر)؛ وتجفيفها فوق ,130:50 وتركيزها تحت التفريغ. وتم الحصول على إستر خام ( 15 ١,77 pa مولء 781 ناتج) فى صورة سائل عديم اللون تقريباً. الخطوة ؛: تمت إضافة ester الذى تم الحصول عليه فى خطوة التفاعل السابقة )08,7 on ١ مول) وذلك إلى معلق من ٠ ) lithium aluminium hydride جمء +,0F مول)فى ١( tetrahydrofuran ne لتر). وبعد إتمام الإضافة تم تسخين الخليط حتى درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة. وبعد التبريد فى حمام ثلج تمت بحرص إضافة ١ لتر من HCL مائى ١( عيارى). وبعد إتمام الإضافة؛ تم تخفيف الخليط أكثر بمقدار ١ لتر ماء واستخلاصه ثلاث مرات بمقدار لتر .methyl tbutyl ether وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملح (da YO) وتجفيفها فوق ,110150 وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تنقية الخليط الخام بالتقطير بطريقة Kugelrohr
Y.oV
IN
)(- مولء 170( من VY) جم To مللى بار) مما أعطى ” ٠١ XY غليان 85 م عند ala) فى صورة زيت عديم اللون. trans hydronopol الخطوة 10 تم تبريد محلول من 1702000001 ()-trans الذى تم تحضيره )0 YA can مللى مول) 5 triethylamine )%,4 مل ٠ مللى مول) فى (Je ©+) dichloromethane وذلك إلى ٠ صفرم . وتحت التبريد بالثلج تمت قطرة بقطرة إضافة محلول من Y,V) mesylchloride ملء؛ Yo مللى مول) فى ١ ¥) dichloromethane مل). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة تمت إضافة محلول من ٠٠ »ىرايع١( HOI مل). وتم غسل الطبقة المائية ب dichloromethane (مرتين؛ (Je ٠ وتم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق magnesium sulphate وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تنقية il ja sila Ss mesylate العمود silicagel) ) ٠ بخليط من )٠١ ٠ ( dichloromethane-methanol كمادة تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج الخام فى صورة سائل عديم اللون ( 1 جم؛ YY مللى مول؛ 7/81 ناتج). ٍ الخطوة 6: تم تسخين محلول تم تقليبه من <ACROS) 4-(1-benzimidazolone) piperidine خا جم؛ Ale AY مول)؛ mesylate s 3 تم الحصول عليها فى خطوة التفاعل السابقة )0,¥ جم؛ ٠ مللى مول) + £,Y) potassium carbonates جم 4 ؟ مللى مول) sodium iodide s )1,0 ا جمء؛ ٠١ مللى مول) فى ٠٠١( methyl ethyl ketone مل) وذلك تحت جو من Np عند .م م لمدة ١١ ساعة. وبعد تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ؛ تمت إضافة ٠٠١( diisopropylether مل). وتم ترشيح الراسب ذو اللون الأصفر الخفيف الذى تم الحصول de وغسله ب (Je ٠٠١( petroleum ether وتجفيفه تحت التفريغ. وتمت إذابة الراسب مرة أخرى فى إيثر ارتجاع (Je Ye) refluxing ether وترشيحه لإزالة مادة الخط القاعدى. وتم تجميع الراسب Ye الذى تم الحصول عليه بعد التبريد وذلك بالترشيح وتجفيفه تحت التفريغ ليعطى 1,88 can 0
Y.oV
EV
مللى مول؛ 77١ ناتج) من المنتج الخام فى صورة مادة صلبة غير بللورية بيضاء اللون ذات MC تبلغ 274 2m ومدى انصهار من ٠٠١ إلى 7794 م. تخليق مثال NY الخطوة :١ تم تقليب محلول من (Aldrich) 3-fluoro-4-nitrotoluene 4,16 جم؛ lle ٠١ © مول) 5 Vr cd ١ «Aldrich) 4-amino-1-benzyl-piperidine مللى مول) ومموي YA لمدة Np عند 10 . تحت (Je ©+) dimethylformamide مللى مول) فى £A ax 1,1Y) ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم صب الخليط فى الماء (700 مل)- Yo) dichloromethane مل). وتم استخلاص الطبقة المائية ب dichloromethane (مرتين؛ ٠لا (Jo وغسل الطبقات العضوية المدمجة بالماء (مرتين؛ +0 مل)؛ وتجفيفها فوق ,1850 ٠ وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تنقية المنتج الخام الناتج بكروماتوجراف العمود silicagel) ) بخليط من methanol — dichloromethane (لا 4: 2) كمادة تصفية تتابعية. وبعد التركيز تحت التفريغ تم الحصول على المنتج الخام فى صورة مادة زيتية صفراء اللون (5,1 YA can مللى (Usa 797 نائج). ض الخطوة 7: تم غسل جزء من [7440-02-0] 2800 Raney-Ni (Aldrich R ¢ تقريباً (ale 210١6 ethanol: ve 297 (مرتين؛ (Jo ٠١ وتلى ذلك إضافته تحت Np إلى محلول من منتج خطوة التفاعل السابقة )9,0 YA cpa مللى (Use فى Yoo) 797 ethanol مل). وتمت هدرجة 0 المحلول عند درجة حرارة الغرفة وضغط ١ aly ضغط جوى لمدة YA ساعة. وتلى ذلك ترشيح الخليط فوق الهيفلو over Hyflo ؛ وغسله ب ethanol 757 (© مرات؛ ٠٠١ (Ja وتركيز الراشح تحت التفريغ وتبخيره بصورة مشتركة مرتين ب ethyl acetate ليعطى ٠ المنتج المختزل فى صورة مادة زيتية لونها أرجوانى AY) جم؛ YA مللى مول» 7٠٠١ ناتج). Y.ov
م١ - الخطوة ؟: إلى محلول من منتج الخطوة السابقة AY) جم؛ YA مللى مول) فى acetonitrile (Je ٠ ) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من nitrogen تمت إضافة جزء من «ACROS) 1,1’-carbonyldiimidazole 1,0 جمء 460 مللى مول). وتم تجميع الراسب؛ بداية من المتكون عند © دقائق وبالزيادة حتى عند ١ ساعات؛ وذلك alu 5 ad Alb ب acetonitrile (Je ٠٠١( diisopropylether s (Ja Ye) ٠ وتجفيفه تحث التفريغ. وتمت تنقية المنتج الخام )0,0 جم) بكروماتوجراف العمود silicagel) ( بخلبط من methanol - dichloromethane )40: 0 كمادة تصفية تتابعية. وبعد التركيز تحت التفريغ تم الحصول على المنتج الخام فى صورة مادة صلبة بيضاء اللون )0 ١5 pa مللى مول»؛ 765 ناتج). الخطوة ؟: إلى محلول من © جم )10 مللى مول) من منتج الخطوة السابقة فى 700 مل methanol Ve تم تقليبه تحت (Np تمت إضافة محلول HCI كحول ١ عيارى (تم تحضيره من 7 جم VO) مللى مول) acetyl chloride 4( © مل o((3lae ethanol وبعد إضافة 7٠١ axle 000) C/Pd تقريباً) تمت هدرجة 0 الخليط عند درجة حرارة الغرفة وضغط يبلغ ١ ضغط جوى لمدة 0,¥ ساعة. وتلى ذلك ترشيح الخليط فوق الهيفلو over Hyflo « وغسله بال methanol (مرتين؛ ٠ مل) وتركيز الراشح تحت التفريغ؛ ليعطى £10 جم ١٠ (ه ١ مللى مول» 729٠٠٠ ناتج) من المنتج فى صورة مادة صلبة بيضاء اللون. الخطوة ©: تم تسخين محلول تم تقليبه من منتج الخطوة السابقة )0 V0 can 4١ مللى مول)؛ mesylate من الخطوة ١ من مثال A, 4) ١ جم ٠١ مللى مول) 5 potassium carbonate ٠١5( جم؛ YO مللى (Use و 100108 sodium (7,4 جم؛ ١١ مللى مول) فى methyl ethyl (Ja You) ketone وذلك تحت Ny عند 88 م لمدة ١١ ساعة. وبعد تركيز خليط التفاعل تحت ٠ التفريغ؛ تمت إضافة (Ja ٠٠( dichloromethane وو1101160 مائى (75 Yr مل). وتم Y.oV
و١ - غسل الطبقة المائية ب (Je 8٠0 cf) dichloromethane وتجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق ,34850 وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود silicagel) ( بخليط من :V,0 :4Y) ammonia - methanol - dichloromethane 0,+( كمادة تصفية تتابعية. وقد أعطى التركيز تحت التفريغ المنتج الخام )© جم؛ VY مللى (Use فى صورة © مادة زيتية. وبعد إضافة ٠٠١ مل diisopropylether إلى هذا الزيت وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة؛ ترس المنتج فى صورة مادة صلبة بيضاء اللون. وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها تحت التفريغ لتعطى 3,7 جم ( 1 مللى مولء 787 ناتج) ذات 0/7 تبلغ TAY 2/0 ونقطة انصهار تتراوح من 7١4 إلى 17 م. وبواسطة هذه الطرق وطرق مشابهة؛ تم تخليق £0 مثال نوعى. والغرض من هذه الأمثلة هو ٠ توضيح الاختراع أكثر بمزيد من التفصيل؛ ولذلك فإنها لا يجب أن تقيد مجال الاختراع بأى حال من الأحوال. والمعلومات التركيبية لتلك المركبات؛ جميعها ممثلة بالصيغة العامة (١)؛ يتم تقديمها فى الجدول التالى. Y.oV
— ولا —
R, 0 Ry RR, go! m 1
HE
4 7 A, 8 0 ف 5 وه لد eee es - لعا »ا © [a] Alolp[R [R[R[RTall[2[4] rrr rr rrr rp LL ناا Joje [t]r|H H[HHTOIS]SIS] اناي Jojsa [| TH [a 8# 8# )0|4 5 5[
Smo] - ناساه TH 8# 8# 2# 0/55 5( الاق ofa اا a 8 | 8 2# |0 5ك SE jo كه [tla |r اكاك 8 ا ا ا # ا 5 [Eo] sf [ifs |r [BH] H]HTOISISIS [Eo] 6F [ilsa[i [1H |B 8 8# 0|555 5 sm jo 7# [fle |r| Hw [HI H[H]O]S[S]S]
SE jo scm [tls |r| # [HI H[HJO]S[S]S] 0H [0] 6Ch | [sr 8# [HH] 2# 8 5|545 5 مات ا ea [ifs [rm HH HTOIS]SIS] zm اه sa ffs |r| iw #8 8# 8# |0 5ا5 5 3A [0] © [ifs [1H | H[H]HIO[S][S]S]
Ga mo ra [fs [TT #8» 8# 8# 2# |0 55 5 اا ةم" اك || HH] 8# 2 0] 55 5 اللا لل ل ل ل H[H]O]S[S|S] 7H [0] ecm انال ااا HH 8# 8# 0/55 5[ تاي (0 om اك 0|545 ل 8# 8# #8 || سما مي ا [aoc لاا ١# ا 8# 2# 0 555 [20H [0 | 50CH [Usa الال 8 8# |8 8 8/5 55 قاد [0 [Goch ا 8# 8# 8# | اا 0 5 55 2 ما" Gon ااا | T[ 1H 8 !ا 8# 055 5[ ان نا لاد نادي
NHCOC
Hs 5am [0] GCN [isa تنك ل ها نذا اناا انان لان الا اك نا | HO ان [1] UH ا اه #8ا8ا# الى قا ١ EEE
SO,CH; [27 [0 | 6S0.Ch [1 [sa | 1] | H 8# [HJ H[O[S[S[S] 8 [0 | 6COCH, [1 [sar | 1 TH [HH | 8 0 5 [29H | 0 |6COCk | 1 [su [11 |B | HH [H[0[S]S[S] | BH | 0 | GCONH, [1 [sa [U1 | HH [HJ قن اا اا ا ا 30H | 0 | 60Ck اناا »اا 8# [TH [HJ HJO]S]S[S]
SH [0] 67F [ols [LU H [HH [HTO]S]SIS
SNE EERE EEE
OCH;
FEE rE ee
OCH; ا - Jojw [1TH [H[HTH]O[S]S]S]
Y.oV
Y \ — ب A J0] ١: [ols [1[0[H [HH [HTHIO[SIS[S ا 0| 8# | 2ا "| 7H [0 |ojs|o|0| WH |Cm| BH 8# 855 5 | سانا اط اما قا [ا5 053 Jos ||| 8# |Cm| HH ]0 قاد HH HIJCEH[O[S]S]S] | 1 لس« فقا - 0[ GoW [Han] # 0|535 #8 ناا سانا ناث iH ا 9355| CecH | HB | © اانا ساق = Ho] 8/5 0 8# |#ا8# GH 0] - Jojs| i]t HH [H[HH[I[S|S]S] 8ا !ا ١. Jojsa افا" ا 18 | #اق#اة#ة [Ci ww ساق - قات اه ل 3[4| ةا wR [m| Rn Alo|p|R | R [R rr rrr rrr rrr [es [ لاق CT مثال لصياغة مركب كما يتم استخدامه فى دراسات الحيوانات: صيا ic مثال A للإعطاء عن طريق الفم (0.م): إلى الكمية المرغوب فيها (من 8 إلى © جم) من المادة الصلبة لمثال ١ فى أنبوبة زجاجية؛ تمت إضافة بعض الكريات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة ه بالتدويم لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ١ مل من محلول من Methylcellulose 7١ فى الماء IX 5 (حجم/ حجم) من 188 ¢(Lutrol F68) Poloxamer تم تعليق المركب بالتدويم لمدة ٠١ دقائق . وتم ضبط الاس الهيدروجيني pH إلى 7 بقطرات قليلة من NaOH مائى ) » عيارى) ٠ وتم تعليق الجسيمات المتبقية فى المعلق كذلك باستخدام حمام فوق صوتى .ultrasonic للإعطاء فى البريتون (م.1.) : إلى الكمية المرغوب فيها (من 8 إلى Yo جم) من المادة الصلبة ٠ المثال ١ فى أنبوبة زجاجية؛ تمت إضافة بعض الكريات الزجاجية glass beads وتم طحن المادة الصلبة بالتدويم لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ١ مل من محلول من Methylcellulose 7١ ,70 mannitol فى الماء؛ تم تعليق المركب بالتدويم لمدة ٠١ دقائق . أخيرا تم ضبط الاس الهيدروجيني pH إلى 7. ّ| لاه ٠١
البيانات الدوائية: ٍِ المساعدة داخل اله الألفة المساعدة فى المعمل لجسم الحى wwe [me | ow | اس po |_| rr ملجم/ ملجم/ كجم سات [ov] | | ما ا ا =CUDV* التعبير عن الأوجاع بالموجات فوق الصوتية المشروطة. =1.p. الإعطاء فى البريتون. =p.o. الإعطاء بالفم. Y.oV
Claims (1)
- - اسه عناصر_الحمابية :)١( مركبات لها الصيغة العامة -* ١ R, 0 R R حبك 5 1d JAS ١ Rs Re SAT 47 حيث بها:(C27) لومم أر (Cas) alkyl (C13) أى ١ alkyl (Cre) Sf ب تمثل آل « acyl (C27) أو « carbalkoxy ©A حيث بها تكون « إما صفر أو (CH ترمز إلى ][1. ١ cycloalkyl (Ca) alkyl (Cia) of « alkyl (Cie) sf «CFs أى « halogen يخ تمثل VY أو «amino alkyl (Ci.3) أو «alkyl (C13) amino أو amino أو «phenyl أي A أو ١1 ydroxyl أو «alkyl (Ci3) cyano أو «cyano 4 « dialkylamino (Crs) 3 أو cacyl (Coa) 4 005 أن «alkoxy (Cis) أن «alkyl (Cis) 0 ydroxyl ٠ أو « alkylsulphonyl (Ci.3) أو « aminocarboxyl أو « trifluoroacetyl ١ بشرط أنه عندما cf صحيح من صفر إلى en وتكون « trifluoromethylsulphonyl VY تكون إما متشابهة أو مختلفة؛ BR, أو ؛؛ فإن مستبدلات © JY تكون« هى IT لم تكون حلقة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً. VE - على الترتيب؛ بشرط أنه يكون المعنى (CH) تمثلان 011007 و [Ts [1 “أ حلقة غير مشبعة جزئياً؛ وتكون ه وج كل على حده A ممكناً أيضاً عندما تكون CH ٠ XJ إما صفراء أو VYلات- - VA فعا وبظ وبع Res تمثل كل على حدة halogen « أن alkyl (C13) أر alkyl (Cis) «cycloalkyl (Ce) ٠4 أو (ResRs) of (RRs) sf «CHROH أن J (Rss Rs) (ResRa) ٠ معاً يمكن أن يشكلا جسر alkylene من ١ إلى ؟ ذرات كربون؛ بشرط أنه 7١ عندما تكون 0 هى 7؛ تكون Ry هى hydrogen ؛ وعندما تكون p هى 7؛ تكون Rs VV هى hydrogen ¢ YT .,1] ترمز إلى (CHD) حيث بها تكون عدد صحيح من صفر إلى ؟؛ YE وجميع المتشاكلات الفراغية stereoisomers ؛ بالإضافة إلى الأملاح المقبولة صيدلانياً والعقاقير الأولية منهاء والعقاقير الأولية التى تكون مشتقات من المركبات التى لها 7 الصيغة )١( حيث بها توجد مجموعة تتم إزالتها بسهولة بعد الإعطاء؛ مثل amidine ؛ ١ أو ٠ enamine أو قاعدة مانيش Mannich base « أو مشتق hydroxyl-methylene ¢ YA أو مشتق O-(acyloxymethylene carbamate) « أو carbamate ء أو ester أو amide Yq أو .enaminone —Y ١ ١ مركبات كما وردت فى عنصر الحماية ١ لها الصيغة العامة )١( حيث بها SOA Y حلقة مشبعة. ¥ بع تمثل acyl (Cz) of « alkyl (Cis) of « hydrogen ؛ £ بع Res Rss Ras تمثل كل على حدة (Rss Rs) 4 alkyl (Cis) sf « hydrogen أو (ResRs) © أو (Rss Ra) أو ae (Res Ra) يمكن أن يشكلا جسر alkylene من ١ إلى 1 ذرات كربون؛ بشرط أنه عندما تكون 0 V8 تكون Rj هى hydrogen + وعندما VY تكون 2p 7؛ تكون Rs فى hydrogen ؛ ويكون — ps «0 eng ems Rp رو A نفس المعانى المذكورة فى عنصر الحماية .١Y.oV— Y م-Y \ مركبات كما وردت فى عنصر الحماية ١ لها الصيغة العامة ) \ ( حيث بهاA Y تكون حلقة مشبعة‘ acetyl أو H =Ris 6و0 صفرء ١ و0 ١ 6و0 ١ صفر أو << ny ¢ صفر =m Y أو ١1 ydroxyl أو « amino أو + alkyl (C 13) أو «CF; أو « halogen تمثل Ry ¢ تمثل كل على حدة Res Rs Rss Rj وتمثل «OCF; أو «OCH3 0 ¢ cyano © من alkylene معاً يمكن أن يشكلا جسر (Rss Re) أو alkyl (C12) أو « hydrogen 1 ذرة كربون. Y إلى ١ ل١ ؛؟- مركبات كما وردث فى عنصر الحماية ١ لها الصيغة العامة ) (Y ومتشاكلات " فراغية منها:1 HN N -( 20١ #- تركيبات صيدلانية تحتوى على كمية فعالة دوائياً من واحد على الأقل من " المركبات الواردة فى أى من عناصر الحماية من ١ إلى 4.-١ ١ مركب كما ورد فى أى من عناصر الحماية من ١ إلى 4؛ أو ملح منه؛ للاستخدام Y كدواء.١ 7- استخدام مركب كما ورد فى أى من عناصر الحماية من ١ إلى ؛ لتحضير تركيبة ¥ صيدلانية لعلاج الاضطرابات disorders التى تتضمن مستقبلات ORL أو تلك التى و يمكن علاجها عن طريق تداول تلك المستقبلات.٠١ لاا - ١ - استخدام كما ورد فى عنصر الحماية ١ يتميز بأن الاضطرابات disorders Y المذكورة تكون حالات الألم الحاد والمزمن؛ واضطرابات الجهاز العصبى المركزى؛ YF وبصفة خاصة؛ لكن ليست المقتصرة على تلطيف أعراض القلق واضطرابات الإجهادء ؛ والاكتئاب. والصور المختلفة من الصرع epilepsy ؛ والسكتة الدماغية stroke © والاضطرابات 65 التى تتميز بضعف المعرفة والذاكرة Jie مرض الزهايمر Alzheimer’s disease 1 « ومرض كريوتزفلدت- جاكوب Creutzfeldt-Jacob disease « ل ومرض مهنتجتن Huntington's disease » وداء باركنسون Parkinson’s disease « A والتأهيل العصبى (آفات الدماغ التالية للجرح)؛ والإصابة الحادة للمخ أو الحبل الشوكى acute brain or spinal cord injury 4 ¢ والاضطرابات المتعلقة بالمادة substance related disorders ٠١ ؛ La يشمل اضطرابات استخدام المادة (مثل الاعتماد وسوء ١ الاستعمال dependence and abuse ) والاضطرابات disorders التى تحدثها المادة ٠ (مثل الامتناع عن تناول المادة substance withdrawal )؛ واضطرابات الأكل eating Jie disorders 7 القهم الغصابى والتنهام anorexia nervosa and bulimia baal nervosa VM ¢ ؛ والسمنة obesity ¢ والاضطرابات المعدية المعوية gastrointestinal disorders ٠ وبصفة خاصة متلازمة الأمعاء المهيجة؛ ومرض الأمعاء الالتهابى (مرض 34 كرون disease #'صطه«© والتهاب القولون التقرحى ٠ ( ulcerative colitis والتهاب VY المسالك البولية urinary tract inflammation ؛ والاضطرابات الكلوية renal disorders VA التى تتميز بعدم اتزان حصر/ إفراغ الماء أو إفراغ الملح؛ والاضطرابات الوعائية a القلبية cardiovascular disorders مثل الاحتشاء العضلى القلبى myocardial infarction Ye ¢ وعدم الانتظاميات arrhythmias ¢ وارتفاع ضغط hypertension ax « ١١ والتجلط thrombosis ¢ وفقر الدم anaemia « وتصلب الشرايين arteriosclerosis « YY والذبحة الصدرية angina pectoris ¢ والأمراض الجلدية cutaneous diseases مثلء urticaria sy YY ؛ والذأب الخمامى والحكة؛ واضطرابات العيونY.oVال Jue opthalmological disorders الجلوكوما glaucoma ؛ والاضطرابات التنفسية Ley respiratory disorders Yo يشمل السعال cough ؛ والداء الرئوى الساد المزمنء ١ والالتهاب الشعبى والتليف الحوصلى؛ وأمراض الجهاز المناعى immune system « VV والعدوى الفيروسية viral infections . ض Y.oV
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03103671 | 2003-10-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA04250319B1 true SA04250319B1 (ar) | 2008-07-19 |
Family
ID=34924113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA4250319A SA04250319B1 (ar) | 2003-10-03 | 2004-10-02 | مشتقات بنزيميدازولون benzimimdazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدورنوبول hydronopol كمساعدات على مستقبلات orli البشرية |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7851630B2 (ar) |
EP (1) | EP1670457A1 (ar) |
JP (1) | JP2007507470A (ar) |
CN (1) | CN1838951A (ar) |
AR (1) | AR045843A1 (ar) |
AU (1) | AU2004277346B2 (ar) |
BR (1) | BRPI0414494A (ar) |
CA (1) | CA2534833A1 (ar) |
MX (1) | MXPA06002065A (ar) |
RU (1) | RU2357964C2 (ar) |
SA (1) | SA04250319B1 (ar) |
TW (1) | TW200519102A (ar) |
UA (1) | UA83870C2 (ar) |
WO (1) | WO2005032547A1 (ar) |
ZA (1) | ZA200603472B (ar) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006298852A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indane derivatives as MCH receptor antagonists |
DE102007009235A1 (de) * | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
KR20120102172A (ko) * | 2007-08-31 | 2012-09-17 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 그의 용도 |
CN102675226B (zh) * | 2012-05-24 | 2014-04-23 | 西南大学 | 3-取代-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法和应用 |
WO2014030743A1 (ja) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2014102589A1 (en) * | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Purdue Pharma L.P. | Quinazolin-4(3h)-one-type piperidine compounds and uses thereof |
CN103420944A (zh) * | 2013-07-26 | 2013-12-04 | 江西农业大学 | 一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法 |
GB201820165D0 (en) * | 2018-12-11 | 2019-01-23 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
CN115124441B (zh) * | 2022-06-30 | 2024-04-02 | 南京林业大学 | 一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2097031A1 (en) | 1970-07-29 | 1972-03-03 | Berri Balzac | 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics |
KR20010020172A (ko) | 1997-05-30 | 2001-03-15 | 나가사까 겐지로 | 2-옥소이미다졸 유도체 |
IL137149A0 (en) | 1998-01-19 | 2001-07-24 | Pfizer | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine compounds as orl1-receptor agonists |
US6340681B1 (en) * | 1999-07-16 | 2002-01-22 | Pfizer Inc | 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists |
JP2003524634A (ja) | 1999-12-06 | 2003-08-19 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | ノシセプチン受容体親和性を有するベンズイミダゾール化合物 |
AR045939A1 (es) * | 2003-09-25 | 2005-11-16 | Solvay Pharm Bv | Derivados de bencimidazolona y quinazolinona como agonistas de los receptores orl 1 humanos |
AR046756A1 (es) * | 2003-12-12 | 2005-12-21 | Solvay Pharm Gmbh | Derivados de hidronopol como agonistas de receptores orl-1 humanos. |
-
2004
- 2004-09-28 AR ARP040103510A patent/AR045843A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-29 US US10/952,180 patent/US7851630B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-29 TW TW093129412A patent/TW200519102A/zh unknown
- 2004-10-01 CA CA002534833A patent/CA2534833A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-01 UA UAA200604720A patent/UA83870C2/ru unknown
- 2004-10-01 MX MXPA06002065A patent/MXPA06002065A/es unknown
- 2004-10-01 WO PCT/EP2004/052392 patent/WO2005032547A1/en active Application Filing
- 2004-10-01 JP JP2006530268A patent/JP2007507470A/ja not_active Withdrawn
- 2004-10-01 EP EP04791109A patent/EP1670457A1/en not_active Withdrawn
- 2004-10-01 CN CNA2004800240298A patent/CN1838951A/zh active Pending
- 2004-10-01 RU RU2006110519/04A patent/RU2357964C2/ru active
- 2004-10-01 AU AU2004277346A patent/AU2004277346B2/en not_active Ceased
- 2004-10-01 BR BRPI0414494-5A patent/BRPI0414494A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-02 SA SA4250319A patent/SA04250319B1/ar unknown
-
2006
- 2006-05-02 ZA ZA200603472A patent/ZA200603472B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1670457A1 (en) | 2006-06-21 |
AU2004277346A1 (en) | 2005-04-14 |
RU2357964C2 (ru) | 2009-06-10 |
UA83870C2 (ru) | 2008-08-26 |
WO2005032547A1 (en) | 2005-04-14 |
CA2534833A1 (en) | 2005-04-14 |
ZA200603472B (en) | 2007-09-26 |
RU2006110519A (ru) | 2006-07-27 |
BRPI0414494A (pt) | 2006-11-14 |
MXPA06002065A (es) | 2006-05-19 |
AR045843A1 (es) | 2005-11-16 |
US20050075355A1 (en) | 2005-04-07 |
CN1838951A (zh) | 2006-09-27 |
JP2007507470A (ja) | 2007-03-29 |
TW200519102A (en) | 2005-06-16 |
AU2004277346B2 (en) | 2009-02-19 |
US7851630B2 (en) | 2010-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2614408B2 (ja) | サブスタンスp受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体 | |
JPH08500121A (ja) | Crfアンタゴニストとしての置換ピラゾール | |
US10106523B2 (en) | Amide compound | |
WO2023061095A1 (zh) | 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用 | |
KR102594251B1 (ko) | 화합물, 상기 화합물을 얻기 위한 공정, 약제학적 조성물, 상기 화합물의 용도 및 정신 장애 및/또한 수면 장애를 치료하기 위한 방법 | |
SA04250319B1 (ar) | مشتقات بنزيميدازولون benzimimdazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدورنوبول hydronopol كمساعدات على مستقبلات orli البشرية | |
EP4332102A1 (en) | Isoquinolone compound and use thereof | |
KR20220004023A (ko) | 퀴놀린 유도체, 제약학적으로 허용되는 염, 및 그것의 사용 방법 | |
AU2022267044A1 (en) | Compounds | |
US10538482B2 (en) | Adamantane and memantine derivatives as peripheral NMDA receptor antagonists | |
SA04250305B1 (ar) | مشتقات بنزيميدازولون cenzimidazolone وكينازولينون quinazolinone كمساعادات على مستقبلات ORL1 البشرية | |
JP2003519131A (ja) | 置換ピペラジン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用 | |
FI109997B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-N-(4-metyyli-4-piperidinyyli)-2-metoksibentsamidien valmistamiseksi | |
ITMI951900A1 (it) | Derivati idroisochinolinici sostituiti | |
EP1496053B1 (en) | Kappa-opioid receptor agonist comprising a 2-phenylbenzothiazoline derivative | |
JPS58113140A (ja) | ナフトキシアルキル化合物、その製造法およびそれからなる抗炎症剤 | |
EA027982B1 (ru) | Применение ингибиторов vegfr-3 для лечения гепатоклеточной карциномы | |
NZ522274A (en) | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity | |
CN115340527B (zh) | 一种bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途 | |
EP1615896B1 (en) | Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
JP2824381B2 (ja) | N−(シクロアルキル)アルキルアゼピン誘導体およびその製造法 | |
EP3328826B1 (en) | Novel adamantane and memantine derivatives as peripheral nmda receptor antagonists | |
KR20060134927A (ko) | 사람 orl1 수용체에 대한 효능제로서의바이사이클로[3.1.1]헵탄 치환된 벤즈이미다졸론 및퀴나졸리논 유도체 | |
JPH07304715A (ja) | ベンジルアミン誘導体 | |
JPH0848662A (ja) | 2−オキシベンズアミド誘導体 |