SA04250319B1 - مشتقات بنزيميدازولون benzimimdazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدورنوبول hydronopol كمساعدات على مستقبلات orli البشرية - Google Patents

مشتقات بنزيميدازولون benzimimdazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدورنوبول hydronopol كمساعدات على مستقبلات orli البشرية Download PDF

Info

Publication number
SA04250319B1
SA04250319B1 SA4250319A SA04250319A SA04250319B1 SA 04250319 B1 SA04250319 B1 SA 04250319B1 SA 4250319 A SA4250319 A SA 4250319A SA 04250319 A SA04250319 A SA 04250319A SA 04250319 B1 SA04250319 B1 SA 04250319B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
disorders
alkyl
compounds
receptors
disease
Prior art date
Application number
SA4250319A
Other languages
English (en)
Inventor
جاكوبس ايه جيه دين هارتوج
جوستاف جيه أم فان شارنبورج
هيرمان أتش.فان ستويفينبيرج
تينكا توينسترا
صمويل ديفيد
دانيل جاسيراند
Original Assignee
سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سولفاي فارماسوتيكالز بي . في filed Critical سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Publication of SA04250319B1 publication Critical patent/SA04250319B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

ويتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة (١):الملخص: يتعلق الاختراع بمجموعة من مشتقات benzimidazolone و quinazolinone المستبدلة بhydronopol وهى مساعدات على مستقبلات nociceptin) ORL) البشرية. ويتعلق الاختراع أيضا بتحضير هذه المركبات، وبتركبيات صيدلانية تحتوى على كمية مؤثرة دوائيا من واحد على الأقل من هذه المشتقات الجديدة من benzimidazolone و quinazolinone كعادة فعالة، بالإضافة إلى استخدام هذه التركيبات الصيدلانية لعلاج الاضطرابات disorders التى تتضمنها مستقبلات ORLl.ويتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة (١):حيث بها يكون للرموز المعانى كما سيتم ذكرها فى الوصف.

Description

‎Y —‏ ب مشتقات بنزيميدازولون ‎benzimidazolone‏ وكوينازولينون ‎quinazolinone‏ ‏المستبدلة بهيدرونوبول ‎Hydronopol‏ كمساعدات على مستقبلات ‎ORLY‏ البشرية الوصف الكامل ‎Al *‏ - الا ام ا ع يتعلق الاختراع بمجموعة من مشتقات ‎benzimidazolone‏ و ‎quinazolinone‏ المستبدلة — ‎hydronopol‏ وهى مساعدات على مستقبلات ‎(nociceptin) ORL]‏ البشرية. ويتعلق الاختراع ‎La‏ بتحضير هذه المركبات؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوى على كمية مؤثرة دوائياً من واحد ‎oo‏ على الأقل من هذه المشتقات الجديدة من ‎benzimidazolone‏ و ‎quinazolinone‏ كمادة فعالة؛ بالإضافة إلى استخدام هذه التركيبات الصيدلانية لعلاج الاضطرابات ‎disorders‏ التى تتضمنها مستقبلات ‎ORL]‏
‏وقد تم تميبز المستقبل "شبيه مستقبل ‎(ORL1) " Opioid‏ من مكتبة ‎cDNA‏ البشرى. ولقد ثبت أن
‏'مستقبل ‎orphan‏ " هذا يشبه إلى حد كبير مستقبلات : ‎receptors (Mollereau et al., FEBS Lett., 341, 33-38, 1994; Bunzow 65 0 0٠‏ 001010-ة ‎k- and‏ حلا ‎al., FEBS Lett., 347, 284-288, 1994).‏ وبرغم تشابهها التسلسلى والتركيبى الكبير مع مستقبلات ‎Opioid‏ ؛ فإن المركبات الترابطية التقليدية لمستقبل ‎Opioid‏ لا تتفاعل مع مستقبلات ‎ORL]‏ وفى عام ‎١945‏ تمت تنقية ببتيد عصبى ‎neuropeptide‏ له ‎aes VY‏ أمينى ‎amino acid‏ وذلك من مستخلصات المخ؛ واتضح
‎G ‏بعد ذلك أنه المركب الترابطى الطبيعى لمستقبل 081.1 المقرن ببروتين‎ ١ ٠١ ‏اه‎
— he — (Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; Meunier et al., Nature, 377, 532-535, 1995).
وقد سمى هذا ‎nociceptin sl FQ orphanin‏ وهو لا يرتبط بمستقبلات ‎Opioid‏ التقليدية الثلاثة.
وقد أطلقت هذه الاكتشافات أبحاثاً كبيرة فى الدور الوظيفى؛ ومركبات ترابطية جديدة؛ لمستقبل ‎ORLL‏ وقد أسفر ذلك عن مئات النشرات؛ ‎Lay‏ يشمل عدة مجلات انظر مثلاً :
‎ef al., Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002)‏ 6:008)؛ والعشرات من طلبات براءات الاختراع؛ تصف ‎SS‏ من ‎peptide‏ والمركبات الترابطية غير الببتيدية ‎nociceptin‏ ؛ المتغيرة فى الفعالية والانتقالية ‎ORL1)‏ مقابل ‎٠ ) n-opiate‏ وحيث أن مستقبلات ‎p-opiate‏ موزعة على نطاق واسع فى جميع أرجاء الجسم؛ فإن نقص الانتقائية قد يؤدى إلى مدى من الآثار الجانبية لشبيه
‎opiate ٠١‏ غير المرغوب فيها مثل التسكين ¢ والإعياء التنفسى ¢ والتحمل والاعتمادية ‎.Drug News Perspect, 14, 335, 2001‏ وتهتم ستة من طلبات البراءات المتعلقة ب ‎ORL1‏ ‏بمشتقات ‎benzimidazolone‏ : وهى الطلبات الدولية ارقام 54/841748 و 1/3471 4و 49م ...انلو “انو م ‎١١ ١‏ وطلب براءة الاختراع الامريكية رتم م١١٠٠‏
‎ve‏ والفن السابق الأقرب للاختراع الحالى هو الطلب الدولى رقم ‎.١1/74776‏ ومع هذاء فمشتقات ‎benzimidazolone‏ الموصوفة به لا يبدو ‎led‏ تفى بالمعايير المعروف بوجه عام أهميتها للعوامل العلاجية المفيدة المبنية على 0181.1 وهى تتميز بالآتى: الفعالية المعتدلة (ألفة لمستقبلات 0811 فى المدى من ‎١676‏ إلى ‎١797‏ نانو مولار)؛ نقص الانتقائية تجاه مستقبلات ‎p-opiate‏ (ألفة فى المدى من ‎١9‏ إلى ‎£0V‏ نانو مولار)؛
— $ — عدم وجود دليل على الإتاحية بعد الإعطاء بالفم ¢ 9 عدم وجود دليل على إتاحية ‎CNS‏ ‏وبصورة مدهمشة؛ تم الآن اكتشاف أنه فى سلسلة من مشتقات ‎benzimidazolone‏ ‎4ajiiudll quinazolinone‏ ب ‎hydronopol‏ ؛ أوضحثت مجموعة من المركبات أن لها ألفة ‎٠‏ عالية جداً لمستقبلات 081.1 البشرية. علاوة على ذلك؛ فإن هذه المركبات التى تبدى إنتقائية ممتازة لمستقبلات 81 بالنسبة لمستقبلات ‎p-opiate‏ ¢ تكون متاحة بسهولة بعد الإعطاء بالفم وتخترق الحائل الدموى الدماغى . الوصف العام ‎AA‏ اع: ويتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة ‎:)١(‏ ‎R; \ 0 Rs; R,‏ )م ‎[ln N—C AN (1)‏ ‎CAN,‏ ‏2 م ‎I‏ ‎Rs Rs‏ ‎R,) n‏ ( ‎ye‏ 4 حيث بها: تمثل 1 أو ‎alkyl (Cig)‏ © أو ‎«cycloalkyl (Cy) alkyl (C13)‏ أو ‎carbalkoxy (Cz.7)‏ « أو ‎acyl (C29)‏ ¢ ‎[nm‏ ترمز إلى -(»(110© حيث بها تكون ‎Wm‏ صفر أو ١؛‏ م يع تمقثل ‎halogen‏ « أ وله ‎«cycloalkyl (Ca) alkyl (Cis) sf « alkyl (Cis) of‏ أو ‎«amino § «phenyl‏ أو ‎«alkyl (C13) amino‏ أو ‎amino alkyl (Cys)‏ أو ‎(C13)‏ ‎Y.oV‏
ده ‎cyano 4 ¢ dialkylamino‏ « أو ‎١1 ydroxyl 4 « alkyl (Ci.3) cyano‏ أو ‎(C13) 1 ydroxyl‏ ‎alkyl‏ ¢ أو ‎alkoxy (C13)‏ ؛ أو ‎«QCF;‏ أو ‎acyl (C27)‏ ¢ أو ‎trifluoroacetyl‏ « أو ‎aminocarboxyl‏ + أو ‎alkylsulphonyl (C..3)‏ « أى ‎trifluoromethylsulphonyl‏ « وتكون ‎sen‏ ‏صحيح من صفر إلى ‎of‏ بشرط أنه عندما تكون ‎cf Jr JY an‏ فإن مستبدلات 182 قد © تكون إما متشابهة أو مختلفة؛
ه تكون حلقة مشبعة أو غير مشبعة ‎Los‏ ‎los [ Io‏ [ تمثلان ‎—(CHz)o-‏ و -م(0]12)- على الترتيب ‘ بشرط أنه يكون المعنى -011- ‎Sas‏ ‏أيضاً ‎Laie‏ تكون ‎A‏ حلقة غير مشبعة ‎a‏ وتكون © وم كل على حدة إما صفراء أو ‎REP‏
‎Res Rss Rus Rj \‏ تمثل كل على حدة ‎halogen‏ ¢ أو ‎alkyl (C13)‏ أو ‎(Css) alkyl (Ci)‏ ‎cycloalkyl‏ أو ‎«CHOH‏ أو ‎(Res Rs) of (Rss Rs)‏ أو ‎(Rss Re)‏ أو ‎(Res Re)‏ معاً يمكن أن يشكلا جسر ‎alkylene‏ من ‎١‏ إلى * ذرات كربون.؛ بشرط أنه عندما تكون 0 هى ‎oF‏ تكون ‎Ry‏ ‏هى ‎hydrogen‏ ؛ وعندما تكون ‎p‏ هى 7؛ تكون ‎hydrogen 4 RS‏ « و[ ] ترمز إلى ‎—(CHy)g‏ حيث بها تكون ي عدد صحيح من صفر إلى 7؛
‎ve‏ والأملاح المقبولة صيدلانياً والعقاقير الأولية منها. وتنتمى إلى الاختراع جميع المركبات التى لها الصيغة (١)؛‏ و ‎racemates‏ ؛ و خلائط مزدوجات التجاسم ‎mixtures of diastereomers‏ ؛ و المتشاكلات الفراغية ‎stereoisomers‏ المختلفة منها. وبذلك فإن المركبات التى بها تكون المستبدلات على ذرات الكربون المحتمل أن تكون لا تماثلية إما بالصورة ‎R‏ أو بالصورة 5 تنتمى كذلك إلى الاختراع. أيضاً فالعقاقير الأولية؛ أى المركبات
‎Y.oV
التى عند إعطائها للبشر بأية طريقة معروفة؛ تتأيض إلى مركبات لها الصيغة (١)؛‏ تنتمى أيضاً إلى الاختراع. وبشكل خاص فإن ذلك يتعلق بالمركبات ذات مجموعات ‎amino‏ أر ‎ydroxyl‏ ل الأولية أو الثانوية. وهذه المركبات يمكن أن تتفاعل مع أحماض عضوية لتتتج مركبات لها الصيغة ‎)١(‏ حيث بها تتواجد مجموعة إضافية والتى تتم إزالتها بسهولة بعد الإعطاء؛ على سبيل ° المثال ¢ وليس الحصر 6 ‎amidine, enamine, a Mannich base, a hydroxymethylene derivative, an O-‏ ‎(acyloxymethylene carbamate) derivative, carbamate, ester, amide or enaminone.‏ والعقار الأولى هو مركب غير فعال؛ والذى عندما يتم امتصاصه يتحول إلى صورة فعالة ‎(Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.
D.‏ ‎King, p. 216). \‏ الوصف التفصيلي ويتعلق الاختراع بشكل خاص بمركبات لها الصيغة ‎)١(‏ حيث بها: هه تكون حلقة مشبعة ,8 تمثل ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎acyl (Cau) 5 «alkyl (C5)‏ ¢ ‎Ras 83 ٠5‏ وو وم تمثل كل على حدة ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎alkyl (C13)‏ أو ‎(Res Rs) (Rss Rs)‏ أو ‎(Rss Re)‏ أو ‎(Res Ra)‏ معا يمكن أن يشكلا جسر ‎alkylene‏ من ‎١‏ إلى ‎CAT‏ كربون؛ بشرط أنه عندما تكون 0 هى ؛ تكون ‎Ry‏ هى ‎hydrogen‏ ؛ وعندما تكون م هى ‎oY‏ تكون ‎Rs‏ ‏هى ‎hydrogen‏ ؛ ويكون ل ‎eps 0s ns emg «Ry‏ وي نفس المعانى المذكورة أعلاه. ‎Y.oV‏
‎VY —‏ _ وأكثر تحديداً؛ فالاختراع يتعلق بمركبات الصيغة )1( حيث بها: ‎A‏ تكون حلقة مشبعة؛ ‎=m‏ صفر ¢ ‎ny‏ = صفر أو ‎١‏ ¢ و0- ‎١ “ps ١‏ ‘ و0- صفرء ‎H =R|‏ أو ‎Ry 5 ¢ acetyl‏ تمقثل ‎halogen‏ « أو ‎«CF;‏ أو ‎alkyl (C13)‏ » أو ‎amino‏ « أو ‎١1 ydroxyl‏ أو ‎cyano‏ أو ‎«OCH;‏ أو ‎«OCF;‏ وتمثل ‎Res Rss Ray Rs‏ تمثل ‎JS‏ على ‎hydrogen saa‏ « أو ‎alkyl (Ciz) ٠‏ أو ‎(Res Ra)‏ معا يمكن أن يشكلا جسر ‎alkylene‏ من ‎١‏ إلى ‎Y‏ ذرة كربون. كذلك يفضل أكثر المركب ذو الصيغة (7) وجميع متشاكلاته الفراغية: 1 2 تك ‎(١‏ - | ْ 0 ويمكن الحصول على مركبات الاختراع وأملاحها وذلك وفقاً للطريقة العامة الموضحة أدناه. ‎Ry 0 R R‏ ‎R 0 8 8‏ 4 3 \ \ ‎N 0 x > 3“‏ 1 [ ار ‎lo‏ ب ‎A NH‏ 4 0 ‎N— AN‏ ,1 — إن ‎n+‏ ‏8 م 1 7 ‎Rs Rg /‏ و ‎(Ry), Rs‏ ‎(Ro),‏ ‎X = Halogen, Mesylate, Tosylate (1)‏ ‎yo‏ مخطط ‎١‏ ‏ويمكن الحصول على المواد البادئة لهذه الطريقة العامة وذلك كما يلى: ‎(Say‏ تخليق مركبات ‎(Lie =m) benzimidazolone‏ وفقاً للطرق الموصوفة فى : ‎J.
Med.
Chem., 30, 814-819, 1987 and WO 99/36421 (Pfizer). Quinazolones (m=1) can‏ ‎be synthesized according to Chem.
Pharm.
Bull, 33, 1116-1128, 1985.‏ ‎Y.ov‏
‎A —‏ —_— ويمكن تخليق مشتقات ‎X <3 Hydronopol‏ كمجموعة تاركة ‎(halogen, mesylate, tosylate)‏ وذلك من الكحولات المناظرة ‎gL corresponding alcohols‏ إجراءات قياسية. ويمكن تخليق الكحولات المناظرة ‎corresponding alcohols‏ كما يلى: بالنسبة للنظير ‎cis‏ ذو ‎=q‏ صفر من (-)- 8- بنين كما هو موصوف فى : ‎J.
Amer.
Chem.
Soc. 68, 638, 1946 °‏ و براءة | لاختراع الامريكية ارقام 7 قو ‎.YEYVY eo‏ بالنسبة للنظير ‎trans‏ ذو ‎=q‏ صفر من ‎trans-myrtanol‏ كما هو موصوف فى: ‎Bull.
Soc.
Chim.
Fr, 196, 1958‏ . أو عن طريق إجراء متغير ‎SUE‏ (معالجة ‎alcohol‏ ب ‎«Bromine bromination‏ والاستدال ب ‎cyano‏ ؛ التحول إلى ‎ethylester‏ والاختزال إلى ‎٠‏ الكحول المناظر ‎desired alcohol‏ ). لكل من النظيرين ‎and trans‏ قاه ذوا ‎Y=q‏ أو ‎oY‏ بواسطة دورة واحدة أو دورتين من ‎Sel yal‏ المجانسة النظائرية كما هو موصوف بالنسبة لتخليق النظير ‎trans‏ و - صمفرمن ‎trans-myrtanol‏ . ويمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة جيداً فى هذا ‎yo‏ المجال ؛ على سبيل المثال بخلط مركب الاختراع الحالى مع حمض مناسب؛ على سبيل المثال حمض غير عضوى ‎hydrochloric acid J— inorganic acid‏ « أو مع حمض عضوى ‎organic acid‏ . ‎Y.oV‏
١ق‏ ومركبات الاختراع ذات الصيغة (١)؛‏ علاوة على أملاحهاء لها نشاط مساعد ل 081-1. وهى تفيد فى علاج الاضطرابات ‎Sl disorders‏ تتضمن مستقبلات 011.1.؛ أو تلك التى يمكن علاجها عن طريق تداول تلك المستقبلات. وعلى سبيل المثال : فى حالات الألم الحاد والمزمن؛ واضطرابات الجهاز العصبى المركزى؛ وبصفة خاصة؛ لكن ‎oo‏ ليست المقتصرة على تلطيف أعراض القلق واضطرابات الإجهاد؛ والاكتئاب؛ والصور المختلفة من الصرع ‎epilepsy‏ ؛ و السكتة الدماغية ‎stroke‏ « و الاضطرابات ‎disorders‏ التى تتميز بضعف المعرفة والذاكرة ‎Jie‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ و مرض كريوتزفلات- جاكوب ‎Creutzfeldt-Jacob disease‏ ؛ و مرض منتجمن ‎Huntington's disease‏ » و داء باركنسون ‎Parkinson's disease‏ « و التأهيل العصبى ‎af) neurorehabilitation‏ الدماغ التالية ‎٠‏ للجرح ‎(post-traumatic brain lesions‏ ؛ و الإصابة الحادة للمخ أو الحبل الشوكى ‎acute brain or‏ ‎spinal cord injury‏ ؛ و الاضطرابات المتعلقة بالمادة ‎substance related disorders‏ + بما يشمل اضطرابات استخدام المادة (مثل الاعتماد وسوء الاستعمال ‎dependence and abuse‏ ) و الاضطرابات ‎disorders‏ التى تحدثها المادة ‎Jia)‏ الامتتاع عن تناول المادة ‎substance‏ ‎withdrawal‏ ¢ و اضطرابات الأكل ‎Jie eating disorders‏ القهم الغصابى والنهام الغصابى ‎anorexia nervosa and bulimia nervosa Vo‏ ¢ والسمنة ‎obesity‏ ؛ و الاضطرابات المعدية المعوية ‎gastro-intestinal disorders‏ وبصفة خاصة متلازمة الأمعاء المهيجة؛ ومرض الأمعاء الالتهابى (مرض كرون ‎Crohn's disease‏ و التهاب القولون التقرحى ‎ulcerative colitis‏ (¢ و التهاب المسالك البولية ‎urinary tract inflammation‏ ¢ و الاضطرابات الكلوية ‎renal disorders‏ التى تتميز بعدم اتزان حصر/ إفراغ الماء أو إفراغ الملح؛ و الاضطرابات الوعائية القلبية ‎Jie cardiovascular 0180:08:5 ٠‏ الاحتشاء العضلى القلبى ‎myocardial infarction‏ ؛ و عدم الانتظاميات ‎arrhythmias‏ ¢ وارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ¢ والتجلط ‎thrombosis‏ « وفقر ‎Y.oV‏
- ١. « angina pectoris ‏والذبحة الصدرية‎ ¢ arteriosclerosis ‏ء وتصلب الشرايين‎ anaemia ‏الدم‎ ‏والذأب الحمامى والحكة‎ « urticaria ‏الارتكاريا‎ «(fie cutaneous diseases ‏والأمراض الجلدية‎
J opthalmological disorders ‏؛ واضطرابات العيون‎ lupus erythematosus and pruritus cough ‏يشمل السعال‎ Lay respiratory disorders ‏والاضطرابات التنفسية‎ ¢ glaucoma ‏الجلوكوما‎ ‏والالتهاب الشعبى‎ » chronic obstructive pulmonary disease ‏ء والداء الرثوى الساد المزمن‎ immune eld ‏و أمراض الجهاز‎ ¢ bronchitis and cystic fibrosis ‏والتليف الحوصلى‎ . viral infections ‏و العدوى الفيروسية‎ ¢ system ‏وقد تم تحديد الخصائص المساعدة لمستقبل 811 لمركبات الاختراع فى المعمل وداخل الجسم‎ ‏الحى وذلك باستخدام الطرق الموصوفة أدناه.‎ ‏الألفة لمستقبلات 081.1 البشرية:‎ ٠ ‏تم تحديد ألفة المركبات لمستقبلات 081.1 البشرية باستخدام اختبار ارتباط المستقبل فى المعمل‎ ‏وباختصارء؛ تم‎ ..1599 AY 81 0]. Pharmacol ‏كك‎ al Ardati ‏والموصوف فى‎
Chinese ‏(مبيض جرذ أرنبى صينى‎ CHO ‏الحصول على مستحضرات أغشية من خلايا‎ ~[H"] ‏وبها ظهر مستقبل 081,1 البشرى بثبات. وتمت حضانة الأغشية مع‎ (Hamster Ovary ‏أو وجود مركبات الاختبار بتركيزات مختلفة؛ مخففة فى محلول منظم مناسب. وتم‎ nociceptin Vo ‏وتم فصل‎ .nociceptin ‏مولار‎ ٠١ ‏تعريف الارتباط غير النوعى بالارتباط المتبقى فى وجود‎ 07/8 glass fiber filters ‏النشاط الاشعاعى عن الحر بالترشيح خلال مرشحات ألياف زجاجية‎ ‏وتم قياس‎ Packard ‏عدة غسلات بمحلول منظم مبرد بالثلج باستخدام حصاد الخلية‎ as Packard ‏باستخدام خليط ومضان سائل‎ (Topcount, Packard) ‏لاشعاعى المرتبط بعداد الومضان‎ ١ ‏النشاط‎ ‏01اه2400). وتم عمل مخطط للنشاط الاشعاعى المقاس مقابل تركيز مركب‎ ©. Packard) ٠ ‏ااه .أ‎
— \ \ ب الاختبار ‎gall‏ وتم حساب منحنيات إزاحة التراجع المنطقية لأربعة متغيرات؛ مما نتج عنه قيم ‎ICs‏ أى ذلك التركيز للمركب المزيج الذى أزيح به 7256 من الرابطة الاشعاعية. وتم حساب قيم ألفة ,16م بتصحيح قيم و1 لتركيز الرابطة الاشعاعية وألفتها لمستقبل 081.1 البشرى وفقاً لمعادلة ‎Cheng-Prusoff‏ : ‎-log (ICso / (1+ 5/160( °‏ جام وبها تكون ‎ICsp‏ هى كما تم وصفها بعاليه؛ و5 هى تركيز ‎[PH -naloxone‏ المستخدم فى الاختبار معبرا عنه بالمول/ لتر (على نحو نمطى ‎٠,‏ نانو مولار) ؛ ‎Ky‏ هو ثابت تحلل الاتزان ل ‎[*H]-naloxone‏ لمستقبلات 0181.1 البشرية ( ‎v8‏ نانو مولار). ويكون لمركبات الاختراع ألفة عالية لمستقبلات 08111 فى اختبار الارتباط الموصوف أعلاه. ‎٠‏ وهذه الخاصية تجعلها مفيدة في علاج الاضطرابات ‎disorders‏ التى تتضمن مستقبلات ‎(ORL1‏ ‏أو تلك التي يمكن معالجتها عن طريق المعالجة اليدوية لتلك المستقبلات. الألفة لمستقبلات عتقأمرو-صي : تم تحديد ألفة المركبات لمستقبلات ‎poopiate‏ باستخدام اختبار ارتباط المستقبل فى المعمل والموصوف بواسطة 1979 ,11 ‎et al, Eur.J.Pharm55,‏ 06:5انط©. وباختصار تم الحصول على ‎١١‏ مستحضرات أغشية من خلايا ‎CHO‏ وبها ظهر مستقبل ‎u-opiate‏ البشرى بثبات ¢ وثمث حضانتها ‎PH] naloxone pe‏ فى غياب أو وجود مركبات الاختبار بتركيز يتراوح من ‎٠١‏ ‏ميكرومولار نزولا إلى ‎١١‏ نانو مولار؛ مخففة فى محلول منظم مناسب. وتم تعريف الارتباط غير النوعى بالارتباط المتبقى فى وجود ‎levallorphan tartrate JY se 7 ٠١‏ . وتم فصل النشاط ‎Y.oV‏
‎Y —‏ 3 — الإشعاعى المرتبط عن الحر كما سبق وصف ذلك بعاليه؛ وتم حساب ألفة المركبات بطريقة مماثلة؛ باستخدام تركيز (5) يبلغ ‎١‏ نانو مولار ‎[H)-naloxone‏ وبقيمة ‎Ky‏ تبلغ ‎٠,“‏ نانو مولار. ويكون لمعظم مركبات الاختراع ألفة منخفضة لمستقبلات 0181م فى اختبار الارتباط الموصوف أعلاه: على نحو نمطى ‎٠٠١‏ عامل أقل من ألفتها لمستقبلات ‎LORLI‏ وبذلك فإنها من ‎٠‏ غير المحتمل أن تحدّث آثاراً جانبية غير مرغوب فيها من المعروف أنها تحدث مع مركبات ‎opiates‏ مثل ‎morphine‏ . مساعدة مستقبل 011.1 فى المعمل: نشاط مستقبل ‎ORLY‏ المقرن ببروتين ‎G‏ يثبط ‎adenylate cyclase‏ ويقلل التركيز داخل الخلوى للمرسل الثانى 0م. وباستخدام الاختبار كما تم وصفه بواسطة : ‎0٠‏ للعدعل ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci USA, 97, 4938-4943, 2000, «.et al‏ ؛ تم قياس نشاط المركبات على مستقبلات ‎ORL]‏ وقد بينت أنها مساعدات فعالة ذات قيم ‎PECsp‏ 55 38( مع قيم ‎pKi‏ خاصتها . مساعدة مستقبل 0181.1 داخل الجسم الحى: بعد الإعطاء داخل البريتون و/أو بالفم لمركبات الاختراع اتضح أنها فعالة لدرجة عالية فى ‎١‏ إجراءات التعبير عن الأوجاع بالموجات فوق الصوتية المشروطة كما تم وصف ذلك بواسطة ‎Psychopharmacology, 117, 32-40, 1995. «.et al Molewijk‏ وهذا يبين أن المركبات ليس لها فقط إتاحية حيوية جيدة بعد الإعطاء عن طريق الفم؛ ولكن ‎Lad‏ تعبر عن الحائل الدموى الدماغى ‎.Blood-Brain-Barrier‏ وببتيد ‎nociceptin‏ يكون فعالاً أيضا فى هذا الاختبارء لكن لبيان ‎Y.oV‏
دس - تأثيره؛ يحتاج لأن يتم إعطاؤه مباشرة فى المخ (بالحقن البطينى فى المخ ‎intracerebro-‏ ‎.(ventricular injection‏ أمثلة نوعية للتخليق ‎:Synthesis‏ ‏تخليق مثال ‎١‏ (أنظر الجدول أدناه): ض 0 الخطوة ‎:١‏ تم تبريد محلول من ‎٠ ( (-)-cis hydronopol‏ جم ‎١.١7‏ مول) 5 ‎triethylamine‏ ‏(413 ملء ‎0.٠80‏ مول) فى ‎(Je Yor) dichloromethane‏ وذلك إلى ‎dia‏ وتحت التبريد بالثلج تمت قطرة بقطرة إضافة محلول من 0086716010806 ‎١17(‏ ملء 10+ مول)فى ‎©١( dichloromethane‏ مل). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎1١‏ ساعة تمت إضافة محلول من ‎١( HOL‏ عيارى؛ ‎٠٠١‏ مل). وتم غسل الطبقة المائية مرتين بمقدار ‎7١‏ مل magnesium ‏ء وتجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق عتفطملس:‎ dichloromethane ٠ ‏وتركيزها تحت التفريغ. وتم الحصول على 68 فى صورة منتج زيتى لونه برتقالى‎ ‏مولء 7957 ناتج).‎ ١١ ‏جم؛‎ YV,V) ‏مصفر‎ ‎«ACROS) 4-(1-benzimidazolone) piperidine ‏الخطوة ": م تسخين محلول تم تقليبه من‎ ‏مللى مول)؛ و20671816_التى تم الحصول عليها فى خطوة التفاعل السابقة‎ ٠١ ‏جم؛‎ 5١ sodium 5 ‏مللى مول)‎ ٠١١ can VT, A) potassium carbonate ¢ ‏جم؛ 7 مللى مول)‎ Ad) ve
No ‏مل) وذلك تحت جو من‎ Av +) methyl ethyl ketone ‏جم؛ +7؟ مللى مول) فى‎ ©,¢) iodide عند ‎a Av‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. وبعد تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ؛ تمت إضافة ‎NaHCOs5 (Je © +) dichloromethane‏ مائى )0/« 200 مل). وتم ‎Jue‏ الطبقة المائية ‎MgSO; ‏وتجفيف الطبقات العضوية المدمجة قوق‎ (Ja Av ٠ ‏(مرتين‎ dichloromethane ‎٠‏ وتركيزها تحت التفريغ ‎٠‏ وثتمت ثثقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود ‎silicagel)‏ ( بخليط من ‎Y.oV‏
١
‎ammonia : methanol : dichloromethane‏ (5,؛4: #: 4,0( كمادة تصفية تتابعية. وتمت
‏إذابة محلول من المنتج الخام الناتج بعد التركيز تحت التفريغ ‎٠١ can V,0)‏ مللى مولء 768
‏ناتج) وذلك فى محلول من ‎HCL‏ فى ‎ethanol‏ مطلق (10 مل). وقد أعطى التركيز تحت التفريغ
‏للمحلول الناتج عند +7 م ملح ‎Yo can 4,75( ١لاثمل HCI‏ مللى مول؛ ناتج كمى) فى صورة
‎٠‏ _مادة صلبة غير متبلرة بيضاء اللون ذات ‎MT‏ تبلغ 774 2/00 ونقطة إنصهار من ‎١67‏ إلى
‏لام
‏تخليق مثال 47 :
‎(b= ١( acetonitrile ‏جم ££,+ مول) فى‎ V1) Triphenylphosphine ‏تمت إذابة‎ :١ةوطخلا‎
‏وتبريده فى حمام ثلج تحت جو من ‎Np‏ وتمت قطرة بقطرة إضافة ‎YY,0) Bromine‏ مل ‎٠,44‏ ‎٠‏ مول). وتم الإبقاء على درجة حرارة التفاعل الطارد للحرارة عند أقل من ١٠أم.‏ وبعد اكتمال
‏الإضافة تمت إزالة حمام الثلج وتمت ببطء إضافة (-)- ‎TAA) trans-myrtanol‏ جي ‎C48‏
‏مول؛ ‎(Aldrich‏ المذاب فى ‎YOu‏ مل ‎acetonitrile‏ . وبعد اكتمال الإضافة تم تسخين المحلول
‏الأصفر الباهت حتى الارتجاع لمدة ¥ ساعات باستخدام معدة 6:ه600-51©؛ تمت إزالة حوالى
‎٠‏ مل من المذيب من مصيدة الماء ‎٠‏ وتم تركيز خليط التفاعل الناتج تحت التفريغ. وتمت تنقية ‎١‏ -_ المنتج الخام بكروماتوجراف العمود ‎silicagel)‏ ) بخليط من ‎diethylether : dichloromethane‏
‎١ DY)‏ حجم/ حجم) كمادة تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج الخام فى صورة زيت لونه
‏أصفر خفيف ‎4١ cpa AVA)‏ مللى مولء 797 ناتج).
‏الخطوة ؟: تمت إذابة ‎myrtanylbromide‏ الذى تم الحصول عليه ‎١.41 can AVY)‏ مول) فى
‎١‏ لتر ‎dimethylformamide‏ . وتمت إضافة ‎١,81 can £4) Sodium cyanide‏ مول) وتقليب ‎x.‏ الخليط عند درجة الارتجاع لمدة © ساعات. وبعد التبريد تم تخفيف الخليط بالماء (© لتر)
‎Y.oV
و١‏ - واستخلاصه ب ‎methyl t-butyl ether‏ ( مرات؛ ‎٠,9‏ لتر). وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملح ‎T+)‏ مل)؛ وتجفيفها فوق :20:50 وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تتقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود ‎silicagel)‏ ) بخليط من ‎١ :٠١( heptane : dichloromethane‏ حجم/ حجم) كمادة تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج الخام فى صورة سائل عديم اللون ‎0X 8)‏ جم ‎IVA (se ١,77‏ ناتج). الخطوة ؟: تمت إضافة ‎(Je ٠ ( Sulphuric acid‏ قطرة بقطرة إلى 00 مل ‎ethanol‏ مبرد في حمام ثلج. وتمت إضافة محلول من ‎myrtanyl cyanide‏ (7,4* جم ‎3١‏ مول)فى ‎(Je Vor) ethanol‏ وتم تقليب الخليط عند درجة الارتجاع لمدة 17 ساعة. وبعد التبريد وإضافة ‎٠,9‏ لتر ماء؛ تم استخلاص الخليط ثلدث مرات بمقدار ‎methyl tbutyl ether Ji ٠,6‏ ‎٠‏ وتم غسل الطبقة العضوية ب 1801100 مائى مشبع ‎١(‏ لتر)؛ وتجفيفها فوق ,130:50 وتركيزها تحت التفريغ. وتم الحصول على إستر خام ( 15 ‎١,77 pa‏ مولء 781 ناتج) فى صورة سائل عديم اللون تقريباً. الخطوة ؛: تمت إضافة ‎ester‏ الذى تم الحصول عليه فى خطوة التفاعل السابقة )08,7 ‎on‏ ‎١‏ مول) وذلك إلى معلق من ‎٠ ) lithium aluminium hydride‏ جمء ‎+,0F‏ مول)فى ‎١( tetrahydrofuran ne‏ لتر). وبعد إتمام الإضافة تم تسخين الخليط حتى درجة الارتجاع لمدة ساعة واحدة. وبعد التبريد فى حمام ثلج تمت بحرص إضافة ‎١‏ لتر من ‎HCL‏ مائى ‎١(‏ عيارى). وبعد إتمام الإضافة؛ تم تخفيف الخليط أكثر بمقدار ‎١‏ لتر ماء واستخلاصه ثلاث مرات بمقدار لتر ‎.methyl tbutyl ether‏ وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملح ‎(da YO)‏ وتجفيفها فوق ,110150 وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تنقية الخليط الخام بالتقطير بطريقة ‎Kugelrohr‏
Y.oV
IN
)(- ‏مولء 170( من‎ VY) ‏جم‎ To ‏مللى بار) مما أعطى‎ ” ٠١ XY ‏غليان 85 م عند‎ ala) ‏فى صورة زيت عديم اللون.‎ trans hydronopol الخطوة 10 تم تبريد محلول من 1702000001 ‎()-trans‏ الذى تم تحضيره )0 ‎YA can‏ مللى مول) 5 ‎triethylamine‏ )%,4 مل ‎٠‏ مللى مول) فى ‎(Je ©+) dichloromethane‏ وذلك إلى ‎٠‏ صفرم . وتحت التبريد بالثلج تمت قطرة بقطرة إضافة محلول من ‎Y,V) mesylchloride‏ ملء؛ ‎Yo‏ مللى مول) فى ‎١ ¥) dichloromethane‏ مل). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة تمت إضافة محلول من ‎٠٠ »ىرايع١( HOI‏ مل). وتم غسل الطبقة المائية ب ‎dichloromethane‏ (مرتين؛ ‎(Je ٠‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق ‎magnesium‏ ‎sulphate‏ وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تنقية ‎il ja sila Ss mesylate‏ العمود ‎silicagel)‏ ) ‎٠‏ بخليط من ‎)٠١ ٠ ( dichloromethane-methanol‏ كمادة تصفية تتابعية. وتم الحصول على المنتج الخام فى صورة سائل عديم اللون ( 1 جم؛ ‎YY‏ مللى مول؛ 7/81 ناتج). ٍ الخطوة 6: تم تسخين محلول تم تقليبه من ‎<ACROS) 4-(1-benzimidazolone) piperidine‏ خا جم؛ ‎Ale AY‏ مول)؛ ‎mesylate s‏ 3 تم الحصول عليها فى خطوة التفاعل السابقة )0,¥ جم؛ ‎٠‏ مللى مول) + ‎£,Y) potassium carbonates‏ جم 4 ؟ مللى مول) ‎sodium iodide s‏ )1,0 ا جمء؛ ‎٠١‏ مللى مول) فى ‎٠٠١( methyl ethyl ketone‏ مل) وذلك تحت جو من ‎Np‏ عند .م م لمدة ‎١١‏ ساعة. وبعد تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ؛ تمت إضافة ‎٠٠١( diisopropylether‏ مل). وتم ترشيح الراسب ذو اللون الأصفر الخفيف الذى تم الحصول ‎de‏ وغسله ب ‎(Je ٠٠١( petroleum ether‏ وتجفيفه تحت التفريغ. وتمت إذابة الراسب مرة أخرى فى إيثر ارتجاع ‎(Je Ye) refluxing ether‏ وترشيحه لإزالة مادة الخط القاعدى. وتم تجميع الراسب ‎Ye‏ الذى تم الحصول عليه بعد التبريد وذلك بالترشيح وتجفيفه تحت التفريغ ليعطى 1,88 ‎can‏ 0
Y.oV
EV
مللى مول؛ ‎77١‏ ناتج) من المنتج الخام فى صورة مادة صلبة غير بللورية بيضاء اللون ذات ‎MC‏ تبلغ 274 ‎2m‏ ومدى انصهار من ‎٠٠١‏ إلى 7794 م. ‏تخليق مثال ‎NY‏ ‏الخطوة ‎:١‏ تم تقليب محلول من ‎(Aldrich) 3-fluoro-4-nitrotoluene‏ 4,16 جم؛ ‎lle ٠١‏ ‏© مول) 5 ‎Vr cd ١ «Aldrich) 4-amino-1-benzyl-piperidine‏ مللى مول) ومموي ‎YA ‏لمدة‎ Np ‏عند 10 . تحت‎ (Je ©+) dimethylformamide ‏مللى مول) فى‎ £A ax 1,1Y) ‏ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم صب الخليط فى الماء (700 مل)- ‎Yo) dichloromethane‏ مل). وتم استخلاص الطبقة المائية ب ‎dichloromethane‏ (مرتين؛ ‏٠لا ‎(Jo‏ وغسل الطبقات العضوية المدمجة بالماء (مرتين؛ +0 مل)؛ وتجفيفها فوق ,1850 ‎٠‏ وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تنقية المنتج الخام الناتج بكروماتوجراف العمود ‎silicagel)‏ ) ‏بخليط من ‎methanol — dichloromethane‏ (لا 4: 2) كمادة تصفية تتابعية. وبعد التركيز تحت ‏التفريغ تم الحصول على المنتج الخام فى صورة مادة زيتية صفراء اللون (5,1 ‎YA can‏ مللى ‎(Usa‏ 797 نائج). ض ‏الخطوة 7: تم غسل جزء من [7440-02-0] 2800 ‎Raney-Ni (Aldrich R‏ ¢ تقريباً ‎(ale 210١6‏ ‎ethanol: ve‏ 297 (مرتين؛ ‎(Jo ٠١‏ وتلى ذلك إضافته تحت ‎Np‏ إلى محلول من منتج خطوة ‏التفاعل السابقة )9,0 ‎YA cpa‏ مللى ‎(Use‏ فى ‎Yoo) 797 ethanol‏ مل). وتمت هدرجة ‏0 المحلول عند درجة حرارة الغرفة وضغط ‎١ aly‏ ضغط جوى لمدة ‎YA‏ ساعة. ‏وتلى ذلك ترشيح الخليط فوق الهيفلو ‎over Hyflo‏ ؛ وغسله ب ‎ethanol‏ 757 (© مرات؛ ‎٠٠١‏ ‎(Ja‏ وتركيز الراشح تحت التفريغ وتبخيره بصورة مشتركة مرتين ب ‎ethyl acetate‏ ليعطى ‎٠‏ المنتج المختزل فى صورة مادة زيتية لونها أرجوانى ‎AY)‏ جم؛ ‎YA‏ مللى مول» ‎7٠٠١‏ ناتج). ‎Y.ov
م١‏ - الخطوة ؟: إلى محلول من منتج الخطوة السابقة ‎AY)‏ جم؛ ‎YA‏ مللى مول) فى ‎acetonitrile‏ ‎(Je ٠ )‏ تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة تحت جو من ‎nitrogen‏ تمت إضافة جزء من ‎«ACROS) 1,1’-carbonyldiimidazole‏ 1,0 جمء 460 مللى مول). وتم تجميع الراسب؛ بداية من المتكون عند © دقائق وبالزيادة حتى عند ‎١‏ ساعات؛ وذلك ‎alu 5 ad Alb‏ ب ‎acetonitrile‏ ‎(Je ٠٠١( diisopropylether s (Ja Ye) ٠‏ وتجفيفه تحث التفريغ. وتمت تنقية المنتج الخام )0,0 جم) بكروماتوجراف العمود ‎silicagel)‏ ( بخلبط من ‎methanol - dichloromethane‏ )40: 0 كمادة تصفية تتابعية. وبعد التركيز تحت التفريغ تم الحصول على المنتج الخام فى صورة مادة صلبة بيضاء اللون )0 ‎١5 pa‏ مللى مول»؛ 765 ناتج). الخطوة ؟: إلى محلول من © جم )10 مللى مول) من منتج الخطوة السابقة فى 700 مل ‎methanol Ve‏ تم تقليبه تحت ‎(Np‏ تمت إضافة محلول ‎HCI‏ كحول ‎١‏ عيارى (تم تحضيره من 7 جم ‎VO)‏ مللى مول) ‎acetyl chloride‏ 4( © مل ‎o((3lae ethanol‏ وبعد إضافة ‎7٠١‏ ‎axle 000) C/Pd‏ تقريباً) تمت هدرجة 0 الخليط عند درجة حرارة الغرفة وضغط يبلغ ‎١‏ ضغط جوى لمدة 0,¥ ساعة. وتلى ذلك ترشيح الخليط فوق الهيفلو ‎over Hyflo‏ « وغسله بال ‎methanol‏ (مرتين؛ ‎٠‏ مل) وتركيز الراشح تحت التفريغ؛ ليعطى £10 جم ‎١٠‏ (ه ‎١‏ مللى مول» ‎729٠٠٠‏ ناتج) من المنتج فى صورة مادة صلبة بيضاء اللون. الخطوة ©: تم تسخين محلول تم تقليبه من منتج الخطوة السابقة )0 ‎V0 can 4١‏ مللى مول)؛ ‎mesylate‏ من الخطوة ‎١‏ من مثال ‎A, 4) ١‏ جم ‎٠١‏ مللى مول) 5 ‎potassium carbonate‏ ‎٠١5(‏ جم؛ ‎YO‏ مللى ‎(Use‏ و 100108 ‎sodium‏ (7,4 جم؛ ‎١١‏ مللى مول) فى ‎methyl ethyl‏ ‎(Ja You) ketone‏ وذلك تحت ‎Ny‏ عند 88 م لمدة ‎١١‏ ساعة. وبعد تركيز خليط التفاعل تحت ‎٠‏ التفريغ؛ تمت إضافة ‎(Ja ٠٠( dichloromethane‏ وو1101160 مائى (75 ‎Yr‏ مل). وتم ‎Y.oV‏
و١‏ - غسل الطبقة المائية ب ‎(Je 8٠0 cf) dichloromethane‏ وتجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق ,34850 وتركيزها تحت التفريغ. وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود ‎silicagel)‏ ( بخليط من ‎:V,0 :4Y) ammonia - methanol - dichloromethane‏ 0,+( كمادة تصفية تتابعية. وقد أعطى التركيز تحت التفريغ المنتج الخام )© جم؛ ‎VY‏ مللى ‎(Use‏ فى صورة © مادة زيتية. وبعد إضافة ‎٠٠١‏ مل ‎diisopropylether‏ إلى هذا الزيت وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ ترس المنتج فى صورة مادة صلبة بيضاء اللون. وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها تحت التفريغ لتعطى 3,7 جم ( 1 مللى مولء 787 ناتج) ذات 0/7 تبلغ ‎TAY‏ 2/0 ونقطة انصهار تتراوح من ‎7١4‏ إلى 17 م. وبواسطة هذه الطرق وطرق مشابهة؛ تم تخليق £0 مثال نوعى. والغرض من هذه الأمثلة هو ‎٠‏ توضيح الاختراع أكثر بمزيد من التفصيل؛ ولذلك فإنها لا يجب أن تقيد مجال الاختراع بأى حال من الأحوال. والمعلومات التركيبية لتلك المركبات؛ جميعها ممثلة بالصيغة العامة (١)؛‏ يتم تقديمها فى الجدول التالى. ‎Y.oV‏
— ‏ولا‎ —
R, 0 Ry RR, go! m 1
HE
4 7 A, 8 0 ‏ف 5 وه‎ ‏لد‎ eee es - ‏لعا »ا‎ © [a] Alolp[R [R[R[RTall[2[4] rrr rr rrr rp LL ‏ناا‎ Joje [t]r|H H[HHTOIS]SIS] ‏اناي‎ Jojsa [| TH [a 8# 8# )0|4 5 5[
Smo] - ‏ناساه‎ TH 8# 8# 2# 0/55 5( ‏الاق‎ ofa ‏اا‎ a 8 | 8 2# |0 ‏5ك‎ ‎SE jo ‏كه‎ [tla |r ‏اكاك 8 ا ا ا # ا‎ 5 [Eo] sf [ifs |r [BH] H]HTOISISIS [Eo] 6F [ilsa[i [1H |B 8 8# 0|555 5 sm jo 7# [fle |r| Hw [HI H[H]O]S[S]S]
SE jo scm [tls |r| # [HI H[HJO]S[S]S] 0H [0] 6Ch | [sr 8# [HH] 2# 8 5|545 5 ‏مات ا‎ ea [ifs [rm HH HTOIS]SIS] zm ‏اه‎ sa ffs |r| iw #8 8# 8# |0 ‏5ا5‎ 5 3A [0] © [ifs [1H | H[H]HIO[S][S]S]
Ga mo ra [fs [TT #8» 8# 8# 2# |0 55 5 ‏اا ةم" اك‎ || HH] 8# 2 0] 55 5 ‏اللا لل ل ل ل‎ H[H]O]S[S|S] 7H [0] ecm ‏انال ااا‎ HH 8# 8# 0/55 5[ ‏تاي‎ (0 om ‏اك 0|545 ل 8# 8# #8 || سما‎ ‏مي ا‎ [aoc ‏لاا‎ ١# ‏ا‎ 8# 2# 0 555 [20H [0 | 50CH [Usa ‏الال‎ 8 8# |8 8 8/5 55 ‏قاد‎ [0 [Goch ‏ا 8# 8# 8# | اا‎ 0 5 55 2 ‏ما"‎ Gon ‏ااا‎ | T[ 1H 8 ‏!ا‎ 8# 055 5[ ‏ان نا لاد نادي‎
NHCOC
Hs 5am [0] GCN [isa ‏تنك ل ها نذا اناا انان لان الا اك نا‎ | HO ‏ان‎ [1] UH ‏ا اه #8ا8ا#‎ ‏الى قا‎ ١ EEE
SO,CH; [27 [0 | 6S0.Ch [1 [sa | 1] | H 8# [HJ H[O[S[S[S] 8 [0 | 6COCH, [1 [sar | 1 TH [HH | 8 0 5 [29H | 0 |6COCk | 1 [su [11 |B | HH [H[0[S]S[S] | BH | 0 | GCONH, [1 [sa [U1 | HH [HJ ‏قن اا اا ا ا‎ 30H | 0 | 60Ck ‏اناا »اا‎ 8# [TH [HJ HJO]S]S[S]
SH [0] 67F [ols [LU H [HH [HTO]S]SIS
SNE EERE EEE
OCH;
FEE rE ee
OCH; ‏ا‎ - Jojw [1TH [H[HTH]O[S]S]S]
Y.oV
‎Y \ —‏ ب ‎A J0] ١: [ols [1[0[H [HH [HTHIO[SIS[S‏ ا 0| 8# | 2ا "| ‎7H [0 |ojs|o|0| WH‏ ‎|Cm| BH 8# 855 5‏ | سانا اط اما قا [ا5 053 ‎Jos ||| 8# |Cm| HH‏ ]0 قاد ‎HH HIJCEH[O[S]S]S]‏ | 1 لس« فقا - 0[ ‎GoW‏ ‎[Han] # 0|535‏ #8 ناا سانا ناث ‎iH‏ ‏ا 9355| ‎CecH | HB‏ | © اانا ساق = ‎Ho]‏ 8/5 0 8# |#ا8# ‎GH 0] - Jojs| i]t HH‏ ‎[H[HH[I[S|S]S]‏ 8ا !ا ‎١. Jojsa‏ افا" ا 18 | #اق#اة#ة ‎[Ci ww‏ ساق - قات اه ل 3[4| ةا ‎wR [m| Rn Alo|p|R | R [R‏ ‎rr rrr rrr rrr‏ ‎[es [‏ لاق ‎CT‏ ‏مثال لصياغة مركب كما يتم استخدامه فى دراسات الحيوانات: صيا ‎ic‏ مثال ‎A‏ ‏للإعطاء عن طريق الفم (0.م): إلى الكمية المرغوب فيها (من 8 إلى © جم) من المادة الصلبة لمثال ‎١‏ فى أنبوبة زجاجية؛ تمت إضافة بعض الكريات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة ه بالتدويم لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ‎١‏ مل من محلول من ‎Methylcellulose 7١‏ فى الماء ‎IX 5‏ (حجم/ حجم) من 188 ‎¢(Lutrol F68) Poloxamer‏ تم تعليق المركب بالتدويم لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق . وتم ضبط الاس الهيدروجيني ‎pH‏ إلى 7 بقطرات قليلة من ‎NaOH‏ مائى ) » عيارى) ‎٠‏ وتم تعليق الجسيمات المتبقية فى المعلق كذلك باستخدام حمام فوق صوتى ‎.ultrasonic‏ ‏للإعطاء فى البريتون (م.1.) : إلى الكمية المرغوب فيها (من 8 إلى ‎Yo‏ جم) من المادة الصلبة ‎٠‏ المثال ‎١‏ فى أنبوبة زجاجية؛ تمت إضافة بعض الكريات الزجاجية ‎glass beads‏ وتم طحن المادة الصلبة بالتدويم لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ‎١‏ مل من محلول من ‎Methylcellulose 7١‏ ,70 ‎mannitol‏ فى الماء؛ تم تعليق المركب بالتدويم لمدة ‎٠١‏ دقائق . أخيرا تم ضبط الاس الهيدروجيني ‎pH‏ إلى 7. ّ| لاه ‎٠١‏
البيانات الدوائية: ٍِ المساعدة داخل اله الألفة المساعدة فى المعمل لجسم الحى ‎wwe [me | ow |‏ اس ‎po |_| rr‏ ملجم/ ملجم/ كجم سات ‎[ov]‏ | | ما ا ا ‎=CUDV*‏ التعبير عن الأوجاع بالموجات فوق الصوتية المشروطة. ‎=1.p.‏ الإعطاء فى البريتون. ‎=p.o.‏ الإعطاء بالفم. ‎Y.oV‏

Claims (1)

  1. - ‏اسه‎ ‏عناصر_الحمابية‎ ‎:)١( ‏مركبات لها الصيغة العامة‎ -* ١ R, 0 R R ‏حبك‎ ‎5 1d JAS ١ Rs Re SAT 4
    7 حيث بها:
    (C27) ‏لومم أر‎ (Cas) alkyl (C13) ‏أى‎ ١ alkyl (Cre) Sf ‏ب تمثل آل‎ « acyl (C27) ‏أو‎ « carbalkoxy ©
    A ‏حيث بها تكون « إما صفر أو‎ (CH ‏ترمز إلى‎ ][1. ١ cycloalkyl (Ca) alkyl (Cia) of « alkyl (Cie) sf «CFs ‏أى‎ « halogen ‏يخ تمثل‎ VY ‏أو‎ «amino alkyl (Ci.3) ‏أو‎ «alkyl (C13) amino ‏أو‎ amino ‏أو‎ «phenyl ‏أي‎ A ‏أو‎ ١1 ydroxyl ‏أو‎ «alkyl (Ci3) cyano ‏أو‎ «cyano 4 « dialkylamino (Crs) 3 ‏أو‎ cacyl (Coa) 4 005 ‏أن‎ «alkoxy (Cis) ‏أن‎ «alkyl (Cis) 0 ydroxyl ٠ ‏أو‎ « alkylsulphonyl (Ci.3) ‏أو‎ « aminocarboxyl ‏أو‎ « trifluoroacetyl ١ ‏بشرط أنه عندما‎ cf ‏صحيح من صفر إلى‎ en ‏وتكون‎ « trifluoromethylsulphonyl VY ‏تكون إما متشابهة أو مختلفة؛‎ BR, ‏أو ؛؛ فإن مستبدلات‎ © JY ‏تكون« هى‎ IT ‏لم تكون حلقة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً.‎ VE - ‏على الترتيب؛ بشرط أنه يكون المعنى‎ (CH) ‏تمثلان 011007 و‎ [Ts [1 ‏“أ‎ ‏حلقة غير مشبعة جزئياً؛ وتكون ه وج كل على حده‎ A ‏ممكناً أيضاً عندما تكون‎ CH ٠ XJ ‏إما صفراء أو‎ VY
    لات
    - - ‎VA‏ فعا وبظ وبع ‎Res‏ تمثل كل على حدة ‎halogen‏ « أن ‎alkyl (C13)‏ أر ‎alkyl (Cis)‏ ‎«cycloalkyl (Ce) ٠4‏ أو ‎(ResRs) of (RRs) sf «CHROH‏ أن ‎J (Rss Rs)‏ ‎(ResRa) ٠‏ معاً يمكن أن يشكلا جسر ‎alkylene‏ من ‎١‏ إلى ؟ ذرات كربون؛ بشرط أنه ‎7١‏ عندما تكون 0 هى 7؛ تكون ‎Ry‏ هى ‎hydrogen‏ ؛ وعندما تكون ‎p‏ هى 7؛ تكون ‎Rs‏ ‎VV‏ هى ‎hydrogen‏ ¢ ‎YT‏ .,1] ترمز إلى ‎(CHD)‏ حيث بها تكون ‏ عدد صحيح من صفر إلى ؟؛ ‎YE‏ وجميع المتشاكلات الفراغية ‎stereoisomers‏ ؛ بالإضافة إلى الأملاح المقبولة صيدلانياً والعقاقير الأولية منهاء والعقاقير الأولية التى تكون مشتقات من المركبات التى لها 7 الصيغة ‎)١(‏ حيث بها توجد مجموعة تتم إزالتها بسهولة بعد الإعطاء؛ مثل ‎amidine‏ ؛ ‎١‏ أو ‎٠ enamine‏ أو قاعدة مانيش ‎Mannich base‏ « أو مشتق ‎hydroxyl-methylene‏ ¢ ‎YA‏ أو مشتق ‎O-(acyloxymethylene carbamate)‏ « أو ‎carbamate‏ ء أو ‎ester‏ أو ‎amide Yq‏ أو ‎.enaminone‏ ‎—Y ١ ١‏ مركبات كما وردت فى عنصر الحماية ‎١‏ لها الصيغة العامة ‎)١(‏ حيث بها ‎SOA Y‏ حلقة مشبعة. ¥ بع تمثل ‎acyl (Cz) of « alkyl (Cis) of « hydrogen‏ ؛ £ بع ‎Res Rss Ras‏ تمثل كل على حدة ‎(Rss Rs) 4 alkyl (Cis) sf « hydrogen‏ أو ‎(ResRs) ©‏ أو ‎(Rss Ra)‏ أو ‎ae (Res Ra)‏ يمكن أن يشكلا جسر ‎alkylene‏ من ‎١‏ إلى 1 ذرات كربون؛ بشرط أنه عندما تكون 0 ‎V8‏ تكون ‎Rj‏ هى ‎hydrogen‏ + وعندما ‎VY‏ تكون ‎2p‏ 7؛ تكون ‎Rs‏ فى ‎hydrogen‏ ؛ ويكون — ‎ps «0 eng ems Rp‏ رو ‎A‏ نفس المعانى المذكورة فى عنصر الحماية ‎.١‏
    ‎Y.oV‏
    — Y ‏م‎
    ‎-Y \‏ مركبات كما وردت فى عنصر الحماية ‎١‏ لها الصيغة العامة ) \ ( حيث بها
    ‎A Y‏ تكون حلقة مشبعة
    ‎‘ acetyl ‏أو‎ H =Ris ‏6و0 صفرء‎ ١ ‏و0‎ ١ ‏6و0‎ ١ ‏صفر أو‎ << ny ¢ ‏صفر‎ =m Y ‏أو‎ ١1 ydroxyl ‏أو‎ « amino ‏أو‎ + alkyl (C 13) ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ « halogen ‏تمثل‎ Ry ¢ ‏تمثل كل على حدة‎ Res Rs Rss Rj ‏وتمثل‎ «OCF; ‏أو‎ «OCH3 0 ¢ cyano © ‏من‎ alkylene ‏معاً يمكن أن يشكلا جسر‎ (Rss Re) ‏أو‎ alkyl (C12) ‏أو‎ « hydrogen 1 ‏ذرة كربون.‎ Y ‏إلى‎ ١ ‏ل‎
    ‎١‏ ؛؟- مركبات كما وردث فى عنصر الحماية ‎١‏ لها الصيغة العامة ) ‎(Y‏ ومتشاكلات ‎ "‏ فراغية منها:
    ‎1 ‎HN N -( 2
    ‎0
    ‎١‏ #- تركيبات صيدلانية تحتوى على كمية فعالة دوائياً من واحد على الأقل من " المركبات الواردة فى أى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4.
    ‎-١ ١‏ مركب كما ورد فى أى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4؛ أو ملح منه؛ للاستخدام ‎Y‏ كدواء.
    ‎١‏ 7- استخدام مركب كما ورد فى أى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ لتحضير تركيبة ¥ صيدلانية لعلاج الاضطرابات ‎disorders‏ التى تتضمن مستقبلات ‎ORL‏ أو تلك التى و يمكن علاجها عن طريق تداول تلك المستقبلات.
    ‎٠١ ‏لا‎
    ا - ‎١‏ - استخدام كما ورد فى عنصر الحماية ‎١‏ يتميز بأن الاضطرابات ‎disorders‏ ‎Y‏ المذكورة تكون حالات الألم الحاد والمزمن؛ واضطرابات الجهاز العصبى المركزى؛ ‎YF‏ وبصفة خاصة؛ لكن ليست المقتصرة على تلطيف أعراض القلق واضطرابات الإجهادء ؛ والاكتئاب. والصور المختلفة من الصرع ‎epilepsy‏ ؛ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ ‏© والاضطرابات 65 التى تتميز بضعف المعرفة والذاكرة ‎Jie‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease 1‏ « ومرض كريوتزفلدت- جاكوب ‎Creutzfeldt-Jacob disease‏ « ل ومرض مهنتجتن ‎Huntington's disease‏ » وداء باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ « ‎A‏ والتأهيل العصبى (آفات الدماغ التالية للجرح)؛ والإصابة الحادة للمخ أو الحبل الشوكى ‎acute brain or spinal cord injury 4‏ ¢ والاضطرابات المتعلقة بالمادة ‎substance‏ ‎related disorders ٠١‏ ؛ ‎La‏ يشمل اضطرابات استخدام المادة (مثل الاعتماد وسوء ‎١‏ الاستعمال ‎dependence and abuse‏ ) والاضطرابات ‎disorders‏ التى تحدثها المادة ‎٠‏ (مثل الامتناع عن تناول المادة ‎substance withdrawal‏ )؛ واضطرابات الأكل ‎eating‏ ‎Jie disorders 7‏ القهم الغصابى والتنهام ‎anorexia nervosa and bulimia baal‏ ‎nervosa VM ¢‏ ؛ والسمنة ‎obesity‏ ¢ والاضطرابات المعدية المعوية ‎gastrointestinal‏ ‎disorders ٠‏ وبصفة خاصة متلازمة الأمعاء المهيجة؛ ومرض الأمعاء الالتهابى (مرض 34 كرون ‎disease‏ #'صطه«© والتهاب القولون التقرحى ‎٠ ( ulcerative colitis‏ والتهاب ‎VY‏ المسالك البولية ‎urinary tract inflammation‏ ؛ والاضطرابات الكلوية ‎renal disorders‏ ‎VA‏ التى تتميز بعدم اتزان حصر/ إفراغ الماء أو إفراغ الملح؛ والاضطرابات الوعائية ‎a‏ القلبية ‎cardiovascular disorders‏ مثل الاحتشاء العضلى القلبى ‎myocardial‏ ‎infarction Ye‏ ¢ وعدم الانتظاميات ‎arrhythmias‏ ¢ وارتفاع ضغط ‎hypertension ax‏ « ‎١١‏ والتجلط ‎thrombosis‏ ¢ وفقر الدم ‎anaemia‏ « وتصلب الشرايين ‎arteriosclerosis‏ « ‎YY‏ والذبحة الصدرية ‎angina pectoris‏ ¢ والأمراض الجلدية ‎cutaneous diseases‏ مثلء ‎urticaria sy YY‏ ؛ والذأب الخمامى والحكة؛ واضطرابات العيون
    ‎Y.oV‏
    ال ‎Jue opthalmological disorders‏ الجلوكوما ‎glaucoma‏ ؛ والاضطرابات التنفسية ‎Ley respiratory disorders Yo‏ يشمل السعال ‎cough‏ ؛ والداء الرئوى الساد المزمنء ‎١‏ والالتهاب الشعبى والتليف الحوصلى؛ وأمراض الجهاز المناعى ‎immune system‏ « ‎VV‏ والعدوى الفيروسية ‎viral infections‏ . ض ‎Y.oV‏
SA4250319A 2003-10-03 2004-10-02 مشتقات بنزيميدازولون benzimimdazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدورنوبول hydronopol كمساعدات على مستقبلات orli البشرية SA04250319B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03103671 2003-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250319B1 true SA04250319B1 (ar) 2008-07-19

Family

ID=34924113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA4250319A SA04250319B1 (ar) 2003-10-03 2004-10-02 مشتقات بنزيميدازولون benzimimdazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدورنوبول hydronopol كمساعدات على مستقبلات orli البشرية

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7851630B2 (ar)
EP (1) EP1670457A1 (ar)
JP (1) JP2007507470A (ar)
CN (1) CN1838951A (ar)
AR (1) AR045843A1 (ar)
AU (1) AU2004277346B2 (ar)
BR (1) BRPI0414494A (ar)
CA (1) CA2534833A1 (ar)
MX (1) MXPA06002065A (ar)
RU (1) RU2357964C2 (ar)
SA (1) SA04250319B1 (ar)
TW (1) TW200519102A (ar)
UA (1) UA83870C2 (ar)
WO (1) WO2005032547A1 (ar)
ZA (1) ZA200603472B (ar)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006298852A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indane derivatives as MCH receptor antagonists
DE102007009235A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
KR20120102172A (ko) * 2007-08-31 2012-09-17 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 그의 용도
CN102675226B (zh) * 2012-05-24 2014-04-23 西南大学 3-取代-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮类化合物及其制备方法和应用
WO2014030743A1 (ja) * 2012-08-24 2014-02-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2014102589A1 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Quinazolin-4(3h)-one-type piperidine compounds and uses thereof
CN103420944A (zh) * 2013-07-26 2013-12-04 江西农业大学 一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法
GB201820165D0 (en) * 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
CN115124441B (zh) * 2022-06-30 2024-04-02 南京林业大学 一类诺卜酸酰肼类化合物的制备方法和产品及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2097031A1 (en) 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
KR20010020172A (ko) 1997-05-30 2001-03-15 나가사까 겐지로 2-옥소이미다졸 유도체
IL137149A0 (en) 1998-01-19 2001-07-24 Pfizer 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine compounds as orl1-receptor agonists
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
JP2003524634A (ja) 1999-12-06 2003-08-19 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ノシセプチン受容体親和性を有するベンズイミダゾール化合物
AR045939A1 (es) * 2003-09-25 2005-11-16 Solvay Pharm Bv Derivados de bencimidazolona y quinazolinona como agonistas de los receptores orl 1 humanos
AR046756A1 (es) * 2003-12-12 2005-12-21 Solvay Pharm Gmbh Derivados de hidronopol como agonistas de receptores orl-1 humanos.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1670457A1 (en) 2006-06-21
AU2004277346A1 (en) 2005-04-14
RU2357964C2 (ru) 2009-06-10
UA83870C2 (ru) 2008-08-26
WO2005032547A1 (en) 2005-04-14
CA2534833A1 (en) 2005-04-14
ZA200603472B (en) 2007-09-26
RU2006110519A (ru) 2006-07-27
BRPI0414494A (pt) 2006-11-14
MXPA06002065A (es) 2006-05-19
AR045843A1 (es) 2005-11-16
US20050075355A1 (en) 2005-04-07
CN1838951A (zh) 2006-09-27
JP2007507470A (ja) 2007-03-29
TW200519102A (en) 2005-06-16
AU2004277346B2 (en) 2009-02-19
US7851630B2 (en) 2010-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2614408B2 (ja) サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体
JPH08500121A (ja) Ｃｒｆアンタゴニストとしての置換ピラゾール
US10106523B2 (en) Amide compound
WO2023061095A1 (zh) 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用
KR102594251B1 (ko) 화합물, 상기 화합물을 얻기 위한 공정, 약제학적 조성물, 상기 화합물의 용도 및 정신 장애 및/또한 수면 장애를 치료하기 위한 방법
SA04250319B1 (ar) مشتقات بنزيميدازولون benzimimdazolone وكوينازولينون quinazolinone المستبدلة بهيدورنوبول hydronopol كمساعدات على مستقبلات orli البشرية
EP4332102A1 (en) Isoquinolone compound and use thereof
KR20220004023A (ko) 퀴놀린 유도체, 제약학적으로 허용되는 염, 및 그것의 사용 방법
AU2022267044A1 (en) Compounds
US10538482B2 (en) Adamantane and memantine derivatives as peripheral NMDA receptor antagonists
SA04250305B1 (ar) مشتقات بنزيميدازولون cenzimidazolone وكينازولينون quinazolinone كمساعادات على مستقبلات ORL1 البشرية
JP2003519131A (ja) 置換ピペラジン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
FI109997B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-N-(4-metyyli-4-piperidinyyli)-2-metoksibentsamidien valmistamiseksi
ITMI951900A1 (it) Derivati idroisochinolinici sostituiti
EP1496053B1 (en) Kappa-opioid receptor agonist comprising a 2-phenylbenzothiazoline derivative
JPS58113140A (ja) ナフトキシアルキル化合物、その製造法およびそれからなる抗炎症剤
EA027982B1 (ru) Применение ингибиторов vegfr-3 для лечения гепатоклеточной карциномы
NZ522274A (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
CN115340527B (zh) 一种bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途
EP1615896B1 (en) Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
JP2824381B2 (ja) Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体およびその製造法
EP3328826B1 (en) Novel adamantane and memantine derivatives as peripheral nmda receptor antagonists
KR20060134927A (ko) 사람 ｏｒｌ1 수용체에 대한 효능제로서의바이사이클로[3.1.1]헵탄 치환된 벤즈이미다졸론 및퀴나졸리논 유도체
JPH07304715A (ja) ベンジルアミン誘導体
JPH0848662A (ja) ２−オキシベンズアミド誘導体