KR102594251B1

KR102594251B1 - 화합물, 상기 화합물을 얻기 위한 공정, 약제학적 조성물, 상기 화합물의 용도 및 정신 장애 및/또한 수면 장애를 치료하기 위한 방법

Info

Publication number: KR102594251B1
Application number: KR1020197011842A
Authority: KR
Inventors: 웨르네크 구이마라에스 크리스티아노 루치; 자네티 데 아제베도 하틸라스 펠리페; 알렉산드라 마스카렐로; 다 코스타 레나타 와타나베; 토레스 루쏘 발테르 프레이레; 데 소우자 루쏘 엘리사 만노치노
Original assignee: 아체 라보라토리오스 파마슈티코스 에스.에이.
Priority date: 2016-10-24
Filing date: 2017-10-23
Publication date: 2023-10-25
Also published as: US11091445B2; JP7194683B2; SG10202009001TA; CL2019001105A1; BR112019008197A2; ES2970546T3; DK3529234T3; FI3529234T3; US10781182B2; CN110088092A; CN110088092B; UY37334A; US20190270711A1; AR109467A1; BR102016024814A2; WO2018076090A1; AU2017351756A1; PE20191046A1; SG11201903113TA; CO2019004756A2

Abstract

본발명은, 멜라토닌 MT₁ 및 MT₂ 수용체에 대해 높은 친화성 및 CYP450 복합체 효소, 특히 CYP1A2에 대해 낮은 친화성을 놀랍게도 가지는 신규하고 진보적인 약물학적으로 활성인 벤즈이미다졸 유도체 화합물에 관한 것이다. 본발명은 또한 이들 화합물의 신규하고 진보적인 합성 루트, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 조성물을 제조하기 위한 공정에 부가하여, 이들 수용체에 관련된 정신 장애 및/또는 수면 장애 (특히 우울증, 불안증, 생물학적 주기의 장애)에 걸린 개인의 치료에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물, 상기 화합물을 얻기 위한 공정, 약제학적 조성물, 상기 화합물의 용도 및 정신 장애 및/또한 수면 장애를 치료하기 위한 방법

본발명은 멜라토닌 수용체, 특히 MT1 및 MT2에 대해 친화성을 가지고, 높은 생물학적이용율 및 감소된 약물-약물 상호작용 가능성을 나타내는 신규하고 진보적인 약물학적으로 활성인 벤즈이미다졸 유도체 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 그러한 수용체에 관련된 정신 장애 및/또는 수면 장애, 가령 우울증, 불안증, 불면증 및 생물학적 주기의 장애에 걸린 개인의 치료에서의 그의 용도와 함께, 이들 화합물에 대한 신규하고 진보적인 합성 루트가 또한 기술된다. 본발명은 약국, 약제 및 화학 분야이다.

World Health Organization (WHO) 추정에 따르면, 전세계적으로 3억5천만명 이상의 사람이 우울증을 격는다. 이 추정에 따르면, 우울증은 세계 어느 지역에서도 흔하고 사회적, 정신적 및 생물학적 인자와 관련되고, 다른 장애 가령 불안증 및 수면 장애와 조합될 수 있다. 이들 장애에 대한 치료를 빨리 시작할수록 더욱 효과적이다. 생물학적 관점으로부터, 몇가지 치료가 현재 사용되고 있고 각각은 하기한 바와 같이 장점과 단점을 가진다.

정신 장애 및 수면 장애에 대한 치료법 중 하나는 멜라토닌의 생리적 효과를 자극하는 것이다. 멜라토닌은 다양한 유기체, 가령 박테리아, 단세포 조류, 진균류, 식물, 사람을 포함하는 척추동물 및 포유동물 내에 널리 존재하는 천연 호르몬이다. 포유동물에서, 멜라토닌은 송과선에 의해 주로 생산되고 생체 리듬에 따라서 혈류 내로 방출되고 밤에 높은 혈장 농도에 도달한다 (Zlotos, D. P., Jockers, R., Cecon, E., Rivara, S., & Witt-Enderby, P. A. (2014). MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models, oligomers, and therapeutic potential. Journal of Medicinal Chemistry, 57(8), 3161-3185).

멜라토닌의 생리적 효과는 MT₁ 및 MT₂로 명명된 G 단백질-커플링된 멜라토닌 수용체의 활성화에 의해 매개된다. 두 수용체는 모두 사람을 포함하는 포유동물 내에 존재한다. 멜라토닌은 생체리듬(chronobiotic), 최면성, 항산화성, 암억제, 면역조절성 활성을 포함하는 다양한 활성을 가지고, 생식 사이클 관리에도 연결되어 사춘기의 개시를 조절한다. 그의 사람 기분과 행동에서의 멜라토닌의 기여는 상당한 임상적 관심을 일으켰다. 멜라토닌 생성 또는 그의 수용체의 발현의 결핍, 또한 멜라토닌 분비의 리듬과 범위의 변화는 유방암, 신경퇴행성 질환과 파킨슨병과 알츠하이머병, 또한 어린이에서의 일부 신경 장애, 생물학적 주기와 관련된 만성 불면증 및 수면 장애와 같은 병태에서 중요성을 나타내었다. 그러나, 비록 널리 이용가능하지만, 상업적인 멜라토닌은 그의 높은 초회 통과 대사, 매우 짧은 반감기 및 높은 약물동력학 개인간 편차로 인해 바람직하지 않은 약물동력학 프로파일을 가진다.

최근, 신경정신 장애, 가령 주요 우울성 장애에서의 멜라토닌의 암시는 MT1 및 MT2 수용체를 표적으로하는 멜라토닌 작용제인 분자 아고멜라틴의 개발로 인해 특히 관심을 유발하였다. (V. Srinivasan, Amnon Brzezinski, SukruOter and Samuel D. Shillcutt, in Melatonin and Melatonergic Drugs in Clinical Practice -2014 ^th Ed. - pg. v).

아고멜라틴 및 라멜테온은 상업적으로 이용가능한 멜라토닌 화합물의 두 예시이고; 비록 효과적이라고 고려되지만, 아래 설명된 바와 같이 경구 약물에 대해 비-최적 약물동력학을 나타낸다. Andrieux et al.에 의한 문서 EP 0 447 285에서 기술된 아고멜라틴은 중추신경계 질병의 치료에서 유용한 다음 일반식의 화합물을 기술한다:

. 유사하게, Ohkawa et al.에 의한 미국특허 6,034,239는 다음 일반식의 화합물의 일부로서 라멜테온을 기술한다:

여기서 R1는 임의로 치환된 탄화수소 기, 임의로 치환된 아미노 기 또는 임의로 치환된 복소환 기; R2는 수소 또는 임의로 치환된 탄화수소 기를 나타내고; R3는 수소 원자, 임의로 치환된 탄화수소 기 또는 임의로 치환된 복소환 기를 나타내고; X는 CHR4, NR4, O 또는 S를 나타내고, 여기서 R4는 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소 기를 나타내고; Y는 C, CH 또는 N, 단 X이 CH2일 때, Y는 C 또는 CH; 점선는 단일 또는 이중 결합를 나타내고; A는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 산소-함유 복소환 링를 나타내고; 링 B는 임의로 치환된 벤젠 링를 나타내고 m는 1 내지 4의 수를 나타냄.

아고멜라틴 및 라멜테온은 적절한 경구 흡수성을 가진다. 그러나, 두 화합물은 모두 강한 간 (또는 초회) 대사를 격어서, 아고멜라틴에 대해 1% 및 라멜테온에 대해 1.8% (각각: Valdoxan - Product Information - Australia, and Pandi-Perumal et al., Pharmacotherapy of insomnia with ramelteon: safety, efficacy and clinical applications, Journal of Central Nervous System Disease 2011, 3, 51-65)로 추정되는 매우 낮은 생물학적이용율을 유발한다. 강한 대사로 인한 낮은 생물학적이용율은 개인 사이에서 두 약물 모두에 대해 매우 가변적인 약물동력학 프로파일을 유발한다. R1 기에서 2차 탄소의 히도록시화를 특징으로하는 라멜테온의 주요 대사체는 또한 산이고, 따라서, 약물의 작용이 그의 대사에 의존하고, 이는 모집단 차별론으로 인해 약물 효능을 저하시킨다.

생물학적이용율은 경구 약물에서 가장 중요한 특성 중 하나이다A 높은 경구 생물학적이용율은 적당한 약물학적 효과를 달성하기에 충분한 용량의 감소, 부작용 및 독성 위험의 감소를 가능하게 한다. 낮은 생물학적이용율은 낮은 효능과 높은 개인간 편차를 유발하고, 이는 약물에 대한 예측불가한 반응을 개시할 수 있다.

따라서, 상업적으로 이용가능한 멜라토닌 작용제에 대해 이미 기술된 생물학적이용율 문제와 함께 정신 장애 및/또는 수면 장애에 대한 신규 약물에 대한 충족되지 않은 필요성만을 고려하면, 이들 단점을 극복하는 신규 약물의 개발에 대한 필요를 관찰할 수 있다. 또한, 일부 멜라토닌 작용제, 가령 아고멜라틴은 아래에 설명한 바와 같이 특히 약물 상호작용과 간독성과 관련하여 부가적인 단점을 나타낸다.

아고멜라틴은 외인성 화합물 대사에 자연적으로 관여하는 단백질, 가령 간 시토크롬 효소 (CYP450)과 상호작용하는 경향이 있다. 약 90%의 아고멜라틴은 상기한 바와 같이 높은 초회 통과 대사로 간에서 P450 시토크롬 1A2 (CYP1A2) 효소에 의해 및 10%는 시토크롬 CYP2C9 및 CYP2C19에 의해 대사된다. 아고멜라틴의 한 가능한 대사체는 3,4-에폭사이드이고, 이는 매우 반응성이고 중요한 단백질을 공유적으로 수식할 수 있고, 아마도 간 독성의 원인이다.

아고멜라틴은 CYP1A2 기질이기 때문에, 이 이소형태와 상호작용하는 다른 약물 (가령 플루복사민 및 시프로플록사신)과 아고멜라틴의 동시 투여는 아고멜라틴, Valdoxan에 대한 기준 약물에 대한 포장 전단에서 기술된 바와 같이 권장되지 않는다. 이들 약물은 CYP1A2의 강한 저해제이기 때문에, 아고멜라틴과의 동시 투여는 그의 대사를 저해하고 혈장 농도 증가를 유도할 수 있다.

European Medicine Agency (EMA)에 의해 발행된 최신 문서에 따라서, CYP1A2의 중도 저해제인 다른 약물, 가령 프로프라놀롤, 및 CYP1A2 유도제, 가령 리팜피신도 또한 아고멜라틴과 동시에 투여되어서는 안되는데 이들은 아고멜라틴의 대사를 변경시켜서, 간 독성(특히 유도제의 경우)를 유도할 수 있다. 또한, 집단 중에서 두 고도 다형성인 단백질인 CYP2C9 및 CYP2C19에 의존한다는 사실은 이 약물의 대사가 환자 내에서 매우 가변적이게 만들고, 이는 부가적 위험을 유발한다.

따라서, 아고멜라틴 생물학적이용율 문제를 극복하고 간 대사에 관련된 부작용 가능성을 감소시킬 수 있는 신규 약물의 개발에 대한 명백한 필요가 있다. 따라서, 멜라토닌 시스템을 표적으로 하고 환자에게 더욱 적합한 합성 분자의 개발이 크게 주목되고 있다. 특히, CYP 효소, 특히 CYP1A2와 상호작용하지 않는 이 부류로부터의 약물은 환제에게 치료적 및 안전상 장점을 제공한다 (Mor, M. et al. Recent advances in the development of melatonin MT(1) and MT(2) receptor agonists. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2010, 20(8), 1059-1077).

종래 기술에서, 상이한 구조적 부류로부터의 몇몇 멜라토닌 수용체 리간드가 기술되지만, 단지 선행기술 문헌으로서 언급되는데, 왜냐하면 이들은 본발명의 장점을 나타내지 않기 때문이다.

이들 리간드 중 몇몇은 멜라토닌 내에 존재하는 바이시클릭 인돌 링을 수용체에 대한 높은 친화성에 대한 상당한 손해 없이 다른 바이시클릭 또는 비- 바이시클릭 생동등체 약물, 가령 특히 나프탈렌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 인단, 테트랄린, 퀴놀린, 페닐로의 치환을 포함하도록 설계되었다. 선행기술에서 기술된 광범위한 다양한 생동등체 인돌 핵은 상이한 리간드의 방향족 링 타입이 멜라토닌 수용체와의 친화성에 대한 관련적이 더 적다는 것을 나타내는 것으로 보인다.

리간드의 바이시클릭 핵, 예를 들어 멜라토닌 인돌 핵이, 벤즈이미다졸 핵에 의해 치환된 때 이 규칙에 대한 예외가 관찰되었다. 이 경우, 다른 핵을 포함하는 리간드과 비교하여 멜라토닌 수용체에 대한 친화성 감소가 관찰되었다 (Zlotos, DP, Jockers, R., Cecon, E., Rivara, S., & Witt-Enderby, PA, - MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models, oligomers, and therapeutic potential Journal of Medicinal Chemistry, 57 (8), 3161-3185 Zlotos, DP (2005) Recent advances in melatonin receptor ligands Archiv Der Pharmazie (Weinheim), 338(5-6), 229-247; Cathy D. Mahle, Katherine S. Takaki and A. John Watson in Annual Reports in Medicinal Chemistry vol. 32, pg. 36 e Melatonin and Melatonergic Drugs in Clinical Practice - V. Srinivasan, Amnon Brzezinski, SukruOter and Samuel D. Shillcutt, 2014th Ed. - pg. 99).

비록 현재까지 멜라토닌 수용체에 대해 높은 친화성을 가지는 많은 화합물이 기술되었지만, 친화성을 가지면서 중심 핵으로서 벤즈이미다졸 타입 바이시클릭 링를 나타내는 화합물의 언급은 매우 드물다. 벤즈이미다졸 핵를 함유하는 유도체에 관련된 주요 문헌은 아래에 기술된다.

미국특허 5276051, 및 그의 분할인 US 5308866 및 US 5380750에서, Lesieur et al.은 다양한 타입의 바이시클릭 링, 특히인돌, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸 및 인다졸를 포함하는 멜라토닌 작용제 화합물을 기술한다. 이 문서에서, 실시예 57에 나타낸 화합물이, 인돌 핵이 벤즈이미다졸에 의해 치환되어 있는 멜라토닌 유사체에 해당하는 N-[2-(6-메톡시벤즈이미다졸-1-일)-에틸]아세트아미드이다. 비록 이 문서는 상기 기술된 화합물의 친화성에 대한 상세한 정보를 개시하지는 않지만, 실시예 57에서의 화합물의 친화성은 이후의 연구에서 공개되었고, 여기서 그 친화성에 대해 상이한 멜라토닌 유사체를 분석하였다. 어세이 조건 하에서, 이 벤즈이미다졸 유도체의 친화성은 멜라토닌 친화성보다 대략 3,200 배 더 낮은 것으로 발견되었다(Depreux, P., Lesieur, D., Mansour, H. A., Morgan, P., Howell, H. E., Renard, P., et al. (1994) Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Naphthalene and Bioisosteric Related Amidic Derivatives as Melatonin Receptor Ligands Journal of Medicinal Chemistry, 37 (20), 3231-3239; P.A. Witt-Enderby, P-K. Li, Vitamin and Hormones, 2000, 58, 321-354).

Depreux et al (Synthetic Communications 1994, 24 (15), 2123-2132)은 또한 미국특허 5260051에서 기술된 멜라토닌-형 벤즈이미다졸 화합물을 기술한다. 합성된 화합물 중에서, 상기한 멜라토닌 벤즈이미다졸 유사체가 있다. 이 문서에서, 멜라토닌 수용체에 대한 이들 화합물의 친화성에 대한 데이터는 보고되지 않았다.

특허 US5496826에서는 다음 식의 화합물이 기술되어 있다:

여기서 R=H 또는 C1-4 알콕시; X=CH 또는 N; y=NH, O 또는 S; Z=C1-4 알킬, C_3-6 시클로알킬, C2-3 알케닐, NH2, C1-4 알킬아미노, 또는 C1-4 알콕시알킬, 단 R=H, X=CH 및 y=NH 일 때 Z는 CH3일 수 없고 R=H, X=N 및 y=NH 일 때 Z는 CH3 일 수 없고 NHC(O)Z는 "para" 위치이다. 개시된 화합물 중 항전간 특성을 가지는 벤즈이미다졸이 있다.

벤즈이미다졸 핵를 함유하지 않고 따라서 본발명과 관련되지 않는 멜라토닌 화합물의 다른 예시는 선행기술에서 언급되어 있고, EP 0 506 539, WO 1997/11056, WO99/62515, WO95/17405, US5856529, US 6211225에서 발견될 수 있다.

그러나, 선행기술에서 기술된 모든 화합물은 멜라토닌 수용체에 대해 우수한 친화성을 가지지 않고, 치료적 용도에 덜 적합하다.

따라서, 본발명은 신규하고 진보적인 치환체를 갖는 벤즈이미다졸 핵를 포함하는 신규한 화합물로 이 갭을 해결한다. 이들 화합물에서, 벤즈이미다졸 링의 질소 사이에서의 탄소는 산소 또는 황 원자에, 이후 알킬 사슬에 결합된다. 이들 화합물은 멜라토닌 수용체 MT1 및 MT2에 대해 높은 친화성을 가지고 CYP450 복합체 효소에 대해 낮은 친화성을 가진다. 따라서, 이들 화합물는 높은 생물학적이용율로 긍정적인 약물동력학 프로파일을 나타낸다; 부가적으로, 약물 상호작용으로부터 얻어지는 것을 포함하는 간 문제를 회피할 수 있다. 본발명의 화합물은 이들 수용체에 의해 매개된 또는 이와 조합된 정신 장애 및/또는 수면 장애, 가령 수면 및 생물학적 주기에 관련된 장애, 시차, 만성 불면증 및/또는 정신 장애 가령 주요 우울증 장애, 계절성 우울증, 및 불안증에 걸린 개체의 치료에서 유용하다.

문헌 검색에 기초하여, 본발명의 발견을 개시하거나 암시하는 문서는 발견되지 않아서, 여기서 제안된 기술적 해결책은 선행기술과 비교하여 신규성 및 진보성을 가진다.

본발명의 요약

한 양상에서, 본발명은 높은 생물학적이용율 및 감소된 약물-약물 상호작용 효과을 갖는 신규하고 진보적인 약물학적으로 활성인 벤즈이미다졸 유도체 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 멜라토닌 MT1 및 MT2 수용체에 대해 높은 친화성을 가지고 CYP 효소, 특히 CYP1A2에 대해 친화성을 가지지 않는다. 이들 화합물에 대한 합성 루트을 얻기 위한 방법, 약제학적 조성물 및 정신 장애 및/또는 수면 장애에 걸린 개인의 치료에서의 그의 용도가 또한 기술된다.

따라서, 본발명의 제 1 목적은 일반식 (I)의 화합물을 제공하는 것이다:

여기서

X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;

A는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환되는 1 이상 수소를 가질 수 있는 C_2-4의 선형 알킬 기를 나타내고;

R1은 C_1-6 알킬 기, 또는 C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐, 또는 C_1-6 할로알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬, 또는 C_1-2 알킬-C_3-6 시클로알킬;

R2는 수소 또는 C_1-3 알킬 기를 나타내고;

R3는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R4은 C_1-6 알킬 기;

n은 0 또는 1.

또한 일반식 (II)의 화합물도 본발명의 목적이다:

여기서

X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;

R2는 수소 또는 C_1-3 알킬 기를 나타내고;

n은 0 또는 1;

p은 1 또는 2.

본발명의 추가 목적은, 다음 단계를 포함하는 일반식 (I)의 화합물을 얻는 공정이다:

(a) 식 (III)의 화합물을

(III),

식 (IV)의 카복시산 무수물

(IV)

또는 식 (V)의 카복시산 할라이드

(V),

여기서 R1, R2 및 R4는 일반식 (I)의 화합물에 대해 기술된 바와 같고 X1은 염소 및 브롬을 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐임,과 반응시켜서 식 (VI)의 화합물을 얻는 것

(VI),

(b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물 (VI)를 환원제와 반응시켜서 식 (VII)의 화합물을 얻는 것

(VII)

(c) 단계 (b)에서 얻어진 화합물 (VII)를 테트라메틸오르토카보네이트 및 테트라에틸 오르토카보네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 테트라알킬오르토카보네이트와 반응시켜서, 식 (Ia)의 화합물을 얻는 것

(Ia),

여기서 R3는 수소 원자를 나타내고 "n"는 0 또는 1를 나타냄.

상기 단계에 부가하여, 일반식 (I)의 화합물을 얻기 위한 공정은 다음 단계를 추가로 포함할 수 있다:

(d) 단계 (c)에서 얻어진 식 (Ia)의 화합물을 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-아이오도숙신이미드를 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시켜서, 식 (Ia)의 화합물을 얻는 것, 여기서 R3는 브롬, 염소 및 요오드를 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐을 나타냄.

또다른 구체예에서, 본발명의 일반식 (I)의 화합물을 얻는 공정의 다음 단계를 포함한다:

(a) 식 (III)의 화합물을

(III),

식 (IV)의 카복시산 무수물

(IV)

또는 식 (V)의 카복시산 할라이드

(V),

여기서 R1, R2 및 R4는 식 (I)의 화합물에 대해 기술된 바와 같고 X1는 염소 및 브롬을 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐을 나타냄,과 반응시켜서 식 (VI)의 화합물을 얻는 것

(VI),

(VII)

(e) 단계 (b)에서 얻어진 화합물 (VII)를 티오우레아와 반응시켜서 화합물 (VIII)를 얻는 것

(VIII)

여기서 R3는 수소 원자를 나타냄;

(f) 단계 (e)에서 얻어진 화합물 (VIII)을 알킬화제와 반응시켜서 식 (Ib)의 화합물을 얻는 것

(Ib),

여기서 R3는 수소 원자를 나타내고 "n"는 0 또는 1를 나타냄;

(g) 단계 (f)에서 얻어진 식 (Ib)의 화합물을 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-아이오도숙신이미드를 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시켜서, 일반식 (Ib)의 화합물을 얻는 것 여기서 R3는 브롬, 염소 및 요오드를 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐을 나타냄.

본발명의 또다른 목적은 다음 단계를 포함하는 일반식 (II)의 화합물을 얻기 위한 공정이다:

(a) 식 (IX)의 화합물

(IX)

를 테트라메틸오르토카보네이트 및 테트라에틸 오르토카보네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 테트라알킬오르토카보네이트와 반응시켜서, 식 (X)의 화합물을 얻는 것

(X)

여기서 R2, "n" 및 "p"는 식 (I) 또는 (II)의 화합물에 대해 기술된 바와 같음;

(b) 단계 (a)에서 얻어진 식 (X)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜서 식 (XI)의 화합물을 얻는 것

(XI),

(c) (b)에서 얻어진 식 (XI)의 화합물을 식 (IV)의 카복시산 무수물

(IV),

또는 식 (V)의 카복시산 할라이드

(V),

과 반응시켜서 식 (IIa)의 화합물을 얻는 것,

(IIa),

여기서 R1 은 식 (II)의 화합물에 대해 기술된 바와 같고 X1는 브롬 또는 염소 원자를 나타내고;

(d) 식 (IX)의 화합물을

(IX)

티오우레아와 반응시켜서, 식 (XII)의 화합물을 얻는 것

(XII);

(e) 단계 (d)에서 얻어진 식 (XII)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜서 식 (XIII)의 화합물을 얻는 것

(XIII)

여기서 "n" 은 식 (I) 또는 (II)의 화합물에 대해 기술된 바와 같음;

(f) (e)에서 얻어진 화합물을 탈보호제와 반응시켜서 식 XIV의 화합물을 얻는 것:

(g) (f)에서 얻어진 식 (XIV)의 화합물을 식 (IV)의 카복시산 무수물

(IV),

또는 식 (V)의 카복시산 할라이드

(V),

과 반응시켜서 식 (IIb)의 화합물을 얻는 것:

(IIb).

본발명의 추가 목적은 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다:

a)

(I)

여기서

X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;

R1는 C_1-6 알킬 기, 또는 C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐, 또는 C_1-6 할로알킬, 또는 C_3-6 시클로알킬, 또는 C_1-2 알킬-C_3-6 시클로알킬을 나타내고;

R2는 수소 또는 C_1-3 알킬 기를 나타내고;

R3는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R4는 C_1-6 알킬 기를 나타내고;

n은 0 또는 1; 및

b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 비히클.

본발명의 추가 목적은 일반식 (II)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이다:

(a)

(II)

여기서

X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;

R2는 수소 또는 C_1-3 알킬 기를 나타내고;

n은 0 또는 1;

p은 1 또는 2; 및

b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 비히클.

또한, 본발명의 추가 목적은 정신 장애 및/또는 수면 장애의 치료를 위한 약물의 제조에서의 일반식 (I)의 화합물의 용도이다:

(I)

여기서

X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;

R2는 수소 또는 C_1-3 알킬 기를 나타내고;

R3는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R4는 C_1-6 알킬 기를 나타내고,

n은 0 또는 1.

또한, 본발명의 추가 목적은 정신 장애 및/또는 수면 장애의 치료를 위한 약물의 제조에서의 일반식 (II)의 화합물의 용도이다:

(II)

여기서

X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;

A는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환되는 1 이상 수소를 가질 수 있는 C _2-4 선형 알킬 기를 나타내고;

R2는 수소 또는 C_1-3 알킬 기를 나타내고;

n은 0 또는 1;

p은 1 또는 2.

본발명의 또다른 목적은, 치료적으로 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 정신 장애 및/또는 수면 장애를 치료하는 방법이다:

(I)

여기서

X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;

R2는 수소 또는 C_1-3 알킬 기를 나타내고;

R3는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R4는 C_1-6 알킬 기를 나타내고,

n은 0 또는 1.

본발명의 또다른 목적은, 치료적으로 효과적인 양의 일반식 (II)의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 정신 장애 및/또는 수면 장애를 치료하는 방법이다:

(II)

여기서

X는 산소 또는 황 원자를 나타내고;

R2는 수소 또는 C_1-3 알킬 기를 나타내고;

n은 0 또는 1;

p은 1 또는 2.

도 1. 링 (B)의 2-위치에서 메톡시 기로 치환된 벤즈이미다졸 (A) 및 그의 유도체에 대한 pKa 값의 계산.
도 2. 식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 일반식 (I)의 화합물을 얻기 위한 공정의 예시.
도 3. 식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물을 포함하는 일반식 (II)의 화합물을 얻기 위한 공정의 예시.

문헌에서 이전에 보고된 벤즈이미다졸 유사체의 감소된 멜라토닌 활성이 본발명의 화합물에서 향상되었다.

이 향상은 링의 2-위치에서 전자 끌기 치환체의 부가에 의해 설명될 수 있고, 이는 비-이온화된 형태인 분자의 밀도를 증가시키고 멜라토닌 수용체의 자연 작용제인 멜라토닌 분자 내에 존재하는 인돌의 중립성을 모방한다.

인돌 및 벤즈이미다졸 유도체 사이에서의 친화성 차이는 벤즈이미다졸 시스템의 공액산의 안정성을 분석함에 의해, 즉, pH=7에서 중성 또는 프로톤화(양성 전하)된 분자의 pKa 값 및 밀도를 분석함에 의해 설명될 수 있다. 이는 MT1 및 MT2 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 멜라토닌 작용제인 멜라토닌의 경우, pH=7에서 비-이온화가능분자이기 때문에 용액 내 분자 밀도의 100%가 중성형태인 것이 기대되기 때문이다. 또한, 멜라토닌 수용체 MT1 및 MT2의 다른 강한 작용제, 가령 라멜테온의 링 구조를 분석함에 의해, 이들 구조에서 중성 형태의 대부분을 또한 관찰할 수 있다. 따라서, 벤즈이미다졸 유도체에 대해, 더 낮은 pKa 값은 멜라토닌에 대해 관찰된 중성을 더 우수하게 모방하고, 따라서 및 MT1 및 MT2 수용체에 대해 더 높은 친화성을 가진다.

비치환 벤즈이미다졸 유도체가 프로톤화 (그의 공액산을 형성)되면, 전체 시스템이 링 내 양성 전하를 안정화시키기 위해 pi 오비탈을 통해 전자밀도를 탈국소화시킨다. 비치환 벤즈이미다졸의 경우, 이는 6보다 훨씬 위의 pKa 값을 유도한다 (J. Org. Chem., 1961, 26 (8), pp 2789-2791). 다시 말하면, 양성 명목 전하를 갖는 프로톤화된 종의 상당한 밀도가 pH= 7에서 존재한다. 그러나, 벤즈이미다졸 유도체 가 전자 끌기 기를 갖는 링의 2-위치에서 치환되면, 치환 유도체는 벤즈이미다졸 링 내 유도 효과에 의해 발생된 전자 끌기를 갖게 되고, 프로톤화된 형태의 탈안정화 증가 및 중성 형태인 분자의 밀도 증가를 유발한다. 이 인자는 전자 끌기 기로 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 pKa 값을 낮춘다. 사실, 벤즈이미다졸 링 및 링의 2-위치에서 메톡시로 치환된 그의 유도체의 공액 산에 대한 pKa 값의 계산은 후자에 대해 더 낮은 pKa을 나타냈다. pKa 값은 도 1에 나타낸 바와 같이 프로그램 Epik (J. Comput. Aided Mol. Des., 2010, 24, 591-604) 및 Jaguar (Int. J. Quantum Chem., 2013, 113 (18), 2110-2142)를 사용하여 얻어졌다.

프로톤화된 종에 대해 더욱 산성인 분자를 얻기 위해 위치 2에서 벤즈이미다졸 핵의 치환이라는 이 신규하고 발명적인 전제에 기초하여, 멜라토닌 수용체에 대한 더욱 큰 친화성이라는 놀라운 결과가 달성되었다. 비치환 벤즈이미다졸 유도체 (IA2-116)로 66% (MT1에서) 및 52% (MT2에서) 및 2-메톡시-치환 벤즈이미다졸 유도체 (IA2-118) (둘 다 1uM의 농도에서)로 100% (MT1에서) 및 98% (MT2에서)의 결합이 관찰되었다. 중성 pH에서 중성 형태인 IA2-118, 그리고 멜라토닌의 밀도가 증가되기 때문에 결합 향상이 설명될 수 있다.

본발명의 벤즈이미다졸 화합물은 일반식 (I)에 의해 나타내어지고

(I)

여기서

X는 산소 또는 황 원자;

A는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환되는 하나 이상의 그의 수소를 가질 수 있는 선형 C_2-4의 알킬 기를 나타내고;

R2는 수소 또는 C_1-3 알킬 기를 나타내고;

R3는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R4는 C_1-6 알킬 기를 나타내고,

n은 0 또는 1

및 그의 특정 구체예에서 치환체 -O-R4는 벤젠 링 내 인근 수소의 치환을 통해 제 3 사이클을 형성하고, 이는 일반식 (II)에 의해 나타내어지고

(II)

여기서 X, R 1, R 2 및 "n"는 일반식 (I)의 화합물에 대해 기술된 바와 같고 "p"는 1 또는 2를 나타낸다.

본발명 및 그의 범위에서 사용된 용어를 설명 또는 명시하기 위해, 이 문서에서 제시된 개념의 보다 상세한 정의를 나타낸다.

본발명에서, 다르게 정의되지 않는다면, 용어 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐은 분지 및 비분지 유도체 둘 다를 포함한다.

용어 알킬은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬의 비-제한적 예시는 다음과 같다: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그의 이성질체.

용어 알케닐 및 알키닐은 불포화를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에 해당하고, 알케닐은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 알키닐은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 알케닐 및 알키닐의 비-제한적 예시는 다음과 같다: 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 그의 이성질체.

용어 할로알킬은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐에 의해 치환된 적어도 하나의 그의 수소를 함유하는 알킬 기에 해당한다. 할로알킬의 비-제한적 예시는 다음과 같다: 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필, 브로모부틸, 플루오로부틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸, 아이오도메틸, 아이오도에틸, 아이오도프로필 및 그의 이성질체.

용어 시클로알킬은 완전히 포화 모노시클릭 탄화수소에 해당한다. 비-제한적 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.

용어 알킬-시클로알킬는 적어도 하나의 탄소원자를 포함하는 알킬 기에 의해 화합물에 부착된 C_3-6 시클로알킬에 해당한다.

용도 본발명에서의 사용을 위해 바람직하게는 선택된 할로겐은 불소, 브롬, 염소 및 요오드에 해당한다.

그 화학적 형태에서의 가능한 변형에 부가하여 여기서 기술된 화합물의 모든 정의는 가능한 이성질체, 그의 다형체 형태, 용매화물 및 수화물 또는 비정형 형태를 포함하는, 그의 구조적 및 물리적 변형을 또한 포함한다.

본발명의 화합물이 비대칭 탄소를 갖는 특정의 경우, 순수한 에난티오머, 그의 라세미 혼합물 및 가능한 다이어스테레오머가 본발명의 범위 내에 포함된다.

본발명의 화합물이 cis-trans 기하 이성질체 또는 E-Z 이성질체를 나타내는 경우, 이들 독립적 또는 결합된 이성질체가 본 발명 범위 이내임이 이해된다.

일반식 (I)의 화합물의 바람직한, 비제한적인 예시는 다음을 포함한다:

- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;

- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)프로피온아미드;

- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)부티르아미드;

- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로프로판 카복사미드;

- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로부탄카복사미드;

- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로펜탄 카복사미드;

- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로헥산 카복사미드;

- N-(3-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;

- N-(3-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;

- N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;

- N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)프로피온아미드;

- N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)부티르아미드;

- N-(1-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일)아세트아미드;

- 2-브로모-N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;

- N-(2-(6-메톡시-2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;

- N-(2-(5-브로모-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;

- N-(2-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;

- N-(3-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;

- N-(3-(5-클로로-2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;

- N-(2-(5-클로로-2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일) 에틸)아세트아미드;

- N-(2-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로프로판 카복사미드;

- N-(2-(7-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

일반식 (II)의 화합물의 바람직한, 비제한적인 예시는 다음을 포함한다:

- N-(2-(2-에톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;

- N-(2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5- d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드.

본발명의 일반식 (I) 및 (II)의 화합물을 본발명에 나타낸 도 2 및 3에 따라서 합성하였다.

도 2에 따라서, Depreux (Synthetic Communications 1994, 24 (15), 2123-2132)에 의해 기술된 것과 유사한 절차로부터 얻어진 출발 화합물 (III)은 R1 치환체의 도입을 위한 무수물 또는 카복시산 할라이드를 사용하여 아실화되어, 중간체 화합물 (VI)를 얻는다. 이후, 화합물 (VI)은 중간체 (VII)로 환원된다. 중간체 (VII)는 테트라알킬 오르토카보네이트, 가령 테트라메틸오르토카보네이트 및 테트라에틸 오르토카보네이트를 사용하여 환화되어, 식 (Ia)의 화합물을 얻고, 여기서 치환체 R3는 수소에 해당한다. 화합물 (Ia)를 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-아이오도숙신이미드를 포함하는 군으로부터 선택되는 N-할로숙신이미드과 반응에 의한 치환체 R3로서의 할로겐의 도입이 연이은 단계에서 수행되어, 식 (Ia)의 화합물을 얻고 여기서 R3는 브로마이드, 염소 또는 요오드이다.

대안적으로, 티오우레아를 사용한 중간체 (VII)의 환화는 중간체 (VIII)의 형성을 유도하고, 이는 식 (Ib)의 화합물의 형성을 위한 알킬화제를 사용하여 알킬화되고 여기서 R3는 수소에 해당한다. 유사하게, 화합물 (Ib)를 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-아이오도숙신이미드를 포함하는 군으로부터 선택되는 N-할로숙신이미드과 반응에 의한 치환체 R3로서의 할로겐의 도입이 연이은 단계에서 수행되어, 식 (Ib)의 화합물을 얻고 여기서 R3는 브로마이드, 염소 또는 요오드이다.

도 3은 일반식 (II)의 화합물의 제조를 기술한다. 이 도면에 따라서, Koike et al. (Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54 (12), 4207-4218)에 의해 기술된 것과 유사한 절차로부터 얻어진 중간체 (IX)는 테트라알킬오르토카보네이트, 가령 테트라메틸오르토카보네이트 및 테트라에틸 오르토카보네이트를 사용하여 환화되어, 중간체 (X)를 얻는다. 이 중간체는 탈보호되어 중간체 (XI)을 유도하고, 이는 R1 치환체 도입을 위한 카복시산 무수물 또는 할라이드를 사용하여 아실화되고, 이에 의해 식 (IIa)의 화합물을 얻는다.

대안적으로, 티오우레아를 사용한 중간체 (IX )의 환화는 중간체 (XII )의 형성을 유도하고, 이는 알킬화제를 사용하여 알킬화되어 중간체 (XIII)를 얻는다. 이후, 중간체 (XIII)는 탈보호되고 R1 치환체 도입을 위해 카복시산 무수물 또는 할라이드로 아실화되어, 이에 의해 식(IIb)의 화합물을 얻는다.

식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 본발명의 필수적 부분이고 일반식 (I)의 화합물에 포함됨에 유의해야 한다.

유사하게, 식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물은 본발명의 필수적 부분이고 일반식 (II)의 화합물에 포함된다.

따라서, 본발명의 추가 목적은 다음 단계를 포함하는 일반식 (I)의 화합물을 얻기 위한 공정이다:

(a) 식(III)의 화합물을

(III),

식(IV)의 카복시산 무수물

(IV),

또는 식(V)의 카복시산 할라이드

(V),

여기서 R1, R2 및 R4는 일반식 (I)의 화합물에 대해 기술된 바와 같고 X1는 염소 및 브롬을 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐에 해당함,과 반응시켜서 식 (VI)의 화합물을 얻는 것

(VI),

(VII);

(c) 단계 (b)에서 얻어진 화합물 (VII)를 테트라메틸오르토카보네이트 및 테트라에틸 오르토카보네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 테트라알킬오르토카보네이트와 반응시켜서, 식(Ia)의 화합물을 얻는 것

(Ia),

여기서 R3는 수소 원자를 나타내고 "n"는 0 또는 1를 나타냄;

단계 (c)에서 얻어진 식 (Ia)의 화합물을 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-아이오도숙신이미드를 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시켜서, 식 (Ia)의 화합물을 얻는 것, 여기서 R3는 브롬, 염소 및 요오드를 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐을 나타냄;

따라서, 본발명의 추가 목적은, 다음 단계를 포함하는 일반식(I)의 화합물을 얻기 위한 공정이다:

(a) 일반식 (III)의 화합물을

(III),

식(IV)의 카복시산 무수물

(d) (IV),

또는 식(V)의 카복시산 할라이드

(V),

여기서 R1, R2 및 R4는 식 (I)의 화합물에 대해 기술된 바와 같고 X1는 염소 및 브롬을 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐을 나타냄,과 반응시켜서 식(VI)의 화합물을 얻는 것

(VI),

(b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물 (VI)를 환원제와 반응시켜서 식(VII)의 화합물을 얻는 것

(VII);

(VIII)

여기서 R3는 수소 원자를 나타냄;

(Ib),

여기서 R3는 수소 원자를 나타내고 "n"는 0 또는 1에 해당함;

(a) 식(IX)의 화합물:

(IX)

(X)

여기서 R2, "n" 및 "p"는 일반식 (II)의 화합물에 대해 기술된 바와 같음;

(b) 단계 (a)에서 얻어진 식 (X)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜서 식 (XI)의 화합물을 얻는 것:

(XI)

(c) (b)에서 얻어진 식 (XI)의 화합물을 식(IV)의 카복시산 무수물:

(IV),

또는 식(V)의 카복시산 할라이드:

(V),

와 반응시켜서 식(IIa)의 화합물을 얻는 것,

(IIa),

여기서 R1은 식 (I)의 화합물에 대해 기술된 바와 같고 X1는 브롬 또는 염소 원자를 나타냄.

임의의 구체예에서, 일반식 (II)의 화합물을 얻는 공정은 다음 단계를 포함한다:

(d) 식 (IX)의 화합물을

(IX)

티오우레아와 반응시켜서 식(XII)의 화합물을 얻는 것

(XII);

(XIII)

여기서 "n"은 식 (I)의 화합물에 대해 기술된 바와 같음;

(IV),

또는 식(V)의 카복시산 할라이드

(V),

와 반응시켜서 식(IIb)의 화합물을 얻는 것:

(IIb).

다시, 식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 본발명의 필수적 부분이고 일반식 (I)의 화합물에 포함됨에 유의해야 한다.

식 (I) 또는 (II)의 화합물을 얻는 공정에서 사용된 카복시산 무수물은 상업적으로 이용가능한 화합물 또는 합성적으로 제조된 것을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 카복시산 무수물의 비-제한적 예시는 특히 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 크로톤산, 발레르산 무수물을 포함한다.

식 (I)의 화합물 또는 (II)을 얻는 공정에서 사용되는 카복시산 할라이드는, 상업적으로 이용가능한 화합물 및 합성적으로 제조된 화합물 둘 다를 포함한다. 카복시산 할라이드의 비-제한적 예시는 특히 아세트산, 프로판산, 부탄산, 발레르산, 시클로프로판카복시산, 시클로부탄카복시산, 시클로펜탄카복시산, 시클로헥산카복시산, alpha-브로모아세트산, alpha-클로로아세트산의 클로라이드 및 브로마이드를 포함한다.

알칼화제는 분자 사이에서 알킬 기를 옮겨주는 물질이다. 시장에서 이용가능한 몇몇 알킬화제, 그리고 이 목적을 위해 사용된 다양한 반응이 있다. 본 발명에서 기술된 공정에서 사용된 알킬화제의 비-제한적 예시는 알킬 할라이드, 가령 메틸 및 에틸 브로마이드 또는 아이오다이드에 해당한다.

탈보호제는 보호 기를 제거하기 위해 사용된 화학물질이다. 즉, 보호 기는 비수식시 분자의 다른 위치에 대한 구조적 수식을 위해 사용된 시약과 반응하거나 변형을 격을 가능성이 있는 특이적 관능기를 보호하기 위해 사용된 화학 기이다. 본발명에서 중간체 (X) 및 (XIII)로부터 tert-부톡시카보닐 보호 기를 제거가능한 탈보호제의 비-제한적 예시는 트리플루오로아세트산에 해당한다.

본발명에서, 환원제는 방향족 니트로 기의 아미노 기로의 변형을 촉진하는 역할을 가진다. 이 환원을 촉진하기 위해 몇몇 시약이 사용될 수 있다. 방향족 니트로 기의 대표적인 환원제의비-제한적 예시는 특히 염산 매체 내 철 또는 주석, 아연, 몇몇 금속 촉매를 포함한다.

본발명은 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 이성질체, 토토머, 순수한 에난티오머, 라세미 혼합물 및 다이어스테레오머, 그리고 어느 비에서의 그의 혼합물을 또한 포함함에 유의해야 한다.

결정화를 위해 사용된 매체에 따라서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 상이한 양상을 나타낼 수 있다. 따라서, 본발명은 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 비정형 형태, 용매화물, 수화물 및 다형체를 또한 포함한다.

그의 활성을 발휘하기 위해, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 동물, 포유동물, 특히 사람에게, 바람직하게는 각각의 투여 루트에 허용가능한, 약제학적으로 허용가능한 비히클과 결합된 약제학적 조성물로서 투여되어야 한다.

본발명의 약제학적 조성물은 1 이상 약제학적으로 허용가능한 비히클과 조합된, 활성 성분으로서 여기서 제안된 1 이상 화합물을 함유한다. 활성 성분은 적어도 하나의 비히클과 통상 혼합, 희석 또는 캡슐화된다. 최종 조성물은 캅셀, 사체, 종이 또는 다른 함유 형태일 수 있다. 비히클이 희석제일 때, 비히클은 고체, 반고체 또는 액체 형태일 수 있고 활성 성분에 대한 담체, 부형제 또는 매체로서 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 분말, 사체, 현탁액, 에멀전, 용액, 에어로졸 (고체 또는 액체 매체 내), 크림, 경질 또는 연질 캅셀, 좌제, 주사제일 수 있다.

본발명에서, 약제학적으로 허용가능한 비히클은 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물이 아닌 어느 물질로서 고려되고, 거기에 의도적으로 부가되어 , 투여 루트에 적합한 약제학적 투여물을 제조한다. 약제학적 조성물에 적합한 약제학적 허용가능한 비히클 (부형제)의 비-제한적 예시는 Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Vol. 1 내지 6 - 2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRCPress 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing에서 기술되어 있다.

일반식 (I) 또는 (II)의 화합물 상기 조성물의 투여 루트의 비-제한적 예시는 경구, 비경구, 비강, 직장, 경점막 및 경피 루트를 포함하고, 경구 투여 가 특히 바람직하다.

본발명의 화합물에 대해 사용되는 치료 용량은 선택된 투여 루트, 환자의 나이, 체중 및 상태, 질병 경중도에 따라서 계획 및 계산되어야 한다. 전체적으로, 본발명의 화합물은 일일 약 0.1 mg 내지 약 2,000 mg 범위의 치료적으로 효과적인 용량으로 투여된다. 효과적인 용량은 시험관 내 또는 동물 모델로부터 얻어진 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 대표적으로, 의사는 기대되는 효과를 달성하기 위해 적합한 용량으로 화합물을 투여한다.

실험 부분에서 기술된 실시예는 본발명의 범위의 제한 없이 본발명을 수행하는 몇가지 방법 중의 하나를 예시하는 의도이다.

실시예 1

N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(110)

(A) N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)아세트아미드

환류 농축기, 자기 교반 및 가열를 구비한 500ml 반응기 내에서, N ¹-(5-메톡시-2-니트로페닐)에탄-1,2-디아민 (6.0g, 28.4mmol) (Depreux Et al., Synthetic Communications 1994, col. 24 (15), pp. 2123-2132), 에탄올 (200ml) 및 아세트산 무수물 (2.78ml, 29.2mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 60℃의 온도까지 가열하고 반응을 완결시키기 위해 1 시간 동안 교반 하에서 유지하였다. 에탄올을 건조시까지 회전증발시키고 잔사를 클로로포름 (400ml) 내에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 15% 수성 소듐 카보네이트 용액 (2x200ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고 표제 화합물을 황색 고체로서 얻고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=6.8g. 수율: 94.5%)

(B) N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)아세트아미드

500ml 반응기 내에서, N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)아세트아미드 (3.0g, 11.8mmol) 및 메탄올 (300ml)을 부가하였다. 혼합물을 고체를 용해시키기 위해 교반 하에서 대략 45℃의 온도까지 가열하였다. 이후 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 아연 분말 (11.55g, 176mmol) 및 암모늄 포르메이트 (5.61g, 89.0mmol)을 강한 교반 하에서 부가하였다. 혼합물을 대략 1 시간 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고 잔사를를 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x300ml). 조합시킨 유기층을 6M 수성 소듐 히드록사이드 용액 (2x500ml), 이후 포화 소듐 클로라이드 용액 (400ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고 오일을 얻고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=2.4g. 수율: 91%)

(C) N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)아세트아미드 (500mg, 2.24mmol)를 함유하는 50 ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (1.72g, 8.96mmol) 및 연이어 아세트산 (0.013g, 0.216mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (25ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르 (25ml)으로 세척하고 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=385mg. 수율: 62%)

¹ H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.45 (t, J=7.08 Hz, 4 H) 1.92 (s, 3 H) 3.58 (q, J=5.89 Hz, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.06 - 4.15 (m, 3 H) 4.51 (q, J=7.08 Hz, 2 H) 5.77 (br s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.75 - 6.80 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.57 Hz, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, 클로로포름-d) δppm 14.71 (s, 1 C) 23.10 (s, 1 C) 38.99 (s, 1 C) 41.23 (s, 1 C) 56.01 (s, 1 C) 66.12 (s, 1 C) 93.51 (s, 1 C) 109.24 (s, 1 C) 118.07 (s, 1 C) 134.05 (s, 1 C) 134.35 (s, 1 C) 155.55 (s, 1 C) 156.78 (s, 1 C) 170.53 (s, 1 C).

실시예 2

N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)프로피온아미드

(112)

(A)N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)프로피온아미드

자기 교반을 구비한 100ml 반응기 내에서, N1-(5-메톡시-2-니트로페닐)에탄-1,2-디아민(1g,4.73mmol), 디클로로메탄 (50ml) 및 트리에틸아민 (0.67ml, 4.81mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 교반 하에서 유지하고 디클로로메탄 (10ml) 내 프로피오닐 클로라이드 (0.42ml, 4.80mmol)의 용액을 부가 퍼넬을 통해 천천히 부가하였다. 반응 매체를 실온에서 2 시간 동안 교반 하에서 유지하였다. 반응 완료 후, 20ml의 10% 수성 염산 용액 (20ml)을 부가하였다. 디클로로메탄을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x20ml). 유기 상을 5% 수성 바이카보네이트 용액 (100ml) 및 포화 소듐 클로라이드 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고, 황색 고체 생성물을 얻고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m= 1.14g. 수율: 90%)

(B)N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸) 프로피온아미드

N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)프로피온아미드 (0.56g, 2.10mmol) 및 메탄올 (50ml)을 100ml 반응기에 부가하였다. 혼합물을 고체를 용해시키기 위해 교반 하에서 대략 45℃의 온도까지 가열하였다. 이후 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 아연 분말 (2.04g, 31.2mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.99g, 15.7mmol)을 강한 교반 하에서 부가하였다. 혼합물을 대략 1 시간 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고 디클로로메탄 (300ml)를 잔사에 부가하였다. 혼합물을 생성물을 추출하기 위해 교반 하에서 유지하고, 여과시키고, 6M 수성 소듐 히드록사이드 용액 (2x200ml), 이후 포화 소듐 클로라이드 용액 (300ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 건조시까지 회전증발시키고 오일을 얻고, 이를 사용하였다 직접 다음 합성 단계에서. (m=0.45g. 수율: 90%)

(C)N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸) 프로피온아미드

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)프로피온아미드 (450mg, 1.90mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (1.46g, 7.59mmol) 및 연이어 아세트산 (0.011g, 0.189mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (25ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르 (25ml)으로 세척하고 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=309mg. 수율: 56%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.18 - 1.35 (m, 4 H) 1.46 (t, J=7.10 Hz, 2 H) 2.13 (q, J=7.55 Hz, 1 H) 3.59 (q, J=5.89 Hz, 1 H) 3.77 - 3.84 (m, 2 H) 4.11 (t, J=5.76 Hz, 1 H) 4.55 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 5.64 (br s, 1 H) 6.77 (dd, J=8.64, 2.48 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.64 Hz, 1 H)

실시예 3

N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)부티르아미드

(113)

(A) N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)부티르아미드

자기 교반을 구비한 100ml 반응기 내에서, N1-(5-메톡시-2-니트로페닐)에탄-1,2-디아민 (1g, 4.73mmol), 디클로로메탄 (50ml) 및 트리에틸아민 (0.67ml, 4.80mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 교반 하에서 유지하고 디클로로메탄 (10ml) 내 부타노일 클로라이드 (0.49ml, 4.73mmol)의 용액을 부가 퍼넬을 통해 천천히 부가하였다. 반응 매체를 실온에서 2 시간 동안 교반 하에서 유지하였다. 반응 완료 후, 10% 수성 염산 용액 (10ml)를 부가하였다. 디클로로메탄을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x20ml). 유기 상을 5% 수성 바이카보네이트 용액 (100ml) 및 포화 소듐 클로라이드 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고, 황색 고체 생성물을 얻고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m= 1.17g. 수율: 88%)

(B)N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)부티르아미드

N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸) 부티르아미드 (0.51g, 1.81mmol) 및 메탄올 (50ml)을 100ml 반응기에 부가하였다. 혼합물을 고체를 용해시키기 위해 교반 하에서 대략 45℃의 온도까지 가열하였다. 이후 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 분말 아연 (1.76g, 26.9mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.86g, 13.6mmol)을 강한 교반 하에서 부가하였다. 혼합물을 대략 1 시간 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 (300ml)으로 추출하고, 6M 수성 소듐 히드록사이드 용액 (2x200ml), 이후 포화 수성 소듐 클로라이드 용액 (300ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 건조시까지 회전증발시키고 오일을 얻고, 이를 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다. (m=0.40g. 수율: 87.8%)

(C) N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸) 부티르아미드

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)부티르아미드 (400mg, 1.59mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서 테트라에틸 오르토카보네이트 (1.22g, 6.37mmol) 및 연이어 아세트산 (0.010 g, 0.159mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (20ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하고 (20ml) 및 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m= 258mg. 수율: 53%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 0.91 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.46 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 1.57 - 1.67 (m, 3 H) 2.05 - 2.10 (m, 2 H) 3.60 (q, J=5.97 Hz, 2 H) 3.81 - 3.86 (m, 3 H) 4.08 - 4.14 (m, 2 H) 4.54 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 5.64 (br s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.76 - 6.79 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.61 Hz, 1 H)

실시예 4

N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로프로판 카복사미드

(125)

(A) N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)시클로프로판카복사미드

자기 교반을 구비한 100ml 반응기 내에서, N1- (5-메톡시-2-니트로페닐) 에탄-1,2-디아민 (1g, 4.73mmol), 디클로로메탄 (50ml) 및 트리에틸아민 (0.67ml, 4.80mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 교반 하에서 유지하고 디클로로메탄 (10ml) 내 시클로프로판카보닐 클로라이드 (0.43ml, 4.73mmol)의 용액을 부가 퍼넬을 통해 천천히 부가하였다. 반응 매체를 실온에서 2 시간 동안 교반 하에서 유지하였다. 반응 완료 후, 10% 수성 염산 용액 (10ml)를 부가하였다. 디클로로메탄을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x20ml). 유기 상을 5% 수성 바이카보네이트 용액 (100ml) 및 포화 소듐 클로라이드 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고, 황색 고체 생성물을 얻고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=1.17g. 수율: 88.5%)

(B) N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)시클로프로판 카복사미드

200ml 반응기 내에서, N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)시클로프로판 카복사미드 (0.79g, 2.83mmol) 및 메탄올 (70ml)을 부가하였다. 혼합물을 고체를 용해시키기 위해 교반 하에서 대략 45℃의 온도까지 가열하였다. 이후 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 분말 아연 (2.78g, 42.5mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.34, 22.3mmol)을 강한 교반 하에서 부가하였다. 혼합물을 대략 1 시간 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고 디클로로메탄 (300ml)를 잔사에 부가하였다. 혼합물을 생성물을 추출하기 위해 교반 하에서 유지하고, 여과시키고, 6M 수성 소듐 히드록사이드 용액 (2x150ml), 이후 포화 소듐 클로라이드 용액 (150ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 건조시까지 회전증발시키고 오일을 얻고, 이를 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다. (m=0.64g. 수율: 90.8%)

(C) N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸) 시클로프로판 카복사미드

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)시클로프로판 카복사미드 (500mg, 2.01mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (1.54g, 8.01mmol) 및 연이어 아세트산 (0.012g, 0.201mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (25ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르 (25ml)으로 세척하고 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=350mg. 수율: 57.5%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 0.67 - 0.77 (m, 2 H) 0.80 - 1.03 (m, 2 H) 1.19 - 1.34 (m, 1 H) 1.45 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 3.61 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.10 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 4.51 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 5.96 (br s, 1 H) 6.71 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.70, 2.44 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.54 Hz, 1 H)

실시예 5

N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸) 시클로부탄카복사미드

(126)

(A) N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)시클로부탄카복사미드

자기 교반을 구비한 100ml 반응기 내에서, N1-(5-메톡시-2-니트로페닐)에탄-1,2-디아민 (1g, 4.73mmol), 디클로로메탄 (50ml) 및 트리에틸아민 (0.67ml, 4.80mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 교반 하에서 유지하고 디클로로메탄 (10ml) 내 시클로부탄카보닐 클로라이드 (0.54ml, 4.73mmol)의 용액을 부가 퍼넬을 통해 천천히 부가하였다. 반응 매체를 실온에서 2 시간 동안 교반 하에서 유지하였다. 반응 완료 후, 10% 수성 염산 용액 (10ml)를 부가하였다. 디클로로메탄을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x20ml). 유기 상을 5% 수성 바이카보네이트 용액 (100ml) 및 포화 소듐 클로라이드 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고, 황색 고체 생성물을 얻고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=1.25 g. 수율: 90%)

(B)N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)시클로부탄카복사미드

200ml 반응기 내에서 N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)시클로부탄카복사미드 (0.785g, 2.68mmol) 및 메탄올 (60ml)을 부가하였다. 혼합물을 고체를 용해시키기 위해 교반 하에서 대략 45℃의 온도까지 가열하였다. 이후 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 2.60g 분말 아연 (2.60g, 39.8mmol) 및 1.26g의 암모늄 포르메이트 (1.26g, 20.0mmol)을 강한 교반 하에서 부가하였다. 혼합물을 대략 1 시간 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고 디클로로메탄 (300ml)를 잔사에 부가하였다. 혼합물을 생성물을 추출하기 위해 교반 하에서 유지하고, 여과시키고, 6M 수성 소듐 히드록사이드 용액 (2x150ml), 이후 포화 소듐 클로라이드 용액 (150ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 건조시까지 회전증발시키고 오일을 얻고, 이를 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다. (m=0.64g. 수율: 90.8%)

(C)N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로부탄카복사미드

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)시클로부탄카복사미드 (600mg, 2.28mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (1.75g, 9.11mmol) 및 연이어 아세트산 (0.014g, 0.23mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (30ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하고 (30ml) 및 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=362mg. 수율: 50%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.47 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 1.77 - 1.97 (m, 2 H) 2.04 - 2.11 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 1 H) 3.60 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.11 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 4.55 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 5.54 (br s, 1 H) 6.71 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.70, 2.44 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.70 Hz, 1 H)

실시예 6

N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로펜탄 카복사미드

(128)

(A) N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)시클로펜탄 카복사미드

N1-(5-메톡시-2-니트로페닐)에탄-1,2-디아민 (1g, 4.73mmol), 디클로로메탄 (50ml) 및 트리에틸아민 (0.67ml, 4.80mmol)을 자기 교반을 구비한 100ml반응기에 부가하였다. 반응 매체를 교반 하에서 유지하고 디클로로메탄 (10ml) 내 시클로펜탄카보닐 클로라이드 (0.585ml, 4.73mmol)의 용액을 부가 퍼넬을 통해 천천히 부가하였다. 반응 매체를 실온에서 2 시간 동안 교반 하에서 유지하였다. 반응 완료 후, 10% 수성 염산 용액 (10ml)를 부가하였다. 디클로로메탄을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x20ml). 유기 상을 5% 수성 바이카보네이트 용액 (100ml) 및 포화 소듐 클로라이드 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고, 황색 고체 생성물을 얻고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=1.2g. 수율: 83%)

(B) N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸) 시클로펜탄 카복사미드

50ml 반응기 내에서 N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐) 아미노)에틸)시클로펜탄 카복사미드 (0.100g, 0.325mmol) 및 메탄올 (20ml)을 부가하였다. 혼합물을 고체를 용해시키기 위해 교반 하에서 대략 45℃의 온도까지 가열하였다. 이후 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 아연 분말 (0.317g, 4.85mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.153g, 2.43mmol)을 강한 교반 하에서 부가하였다. 혼합물을 대략 1 시간 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고 디클로로메탄 (100ml)를 잔사에 부가하였다. 혼합물을 생성물을 추출하기 위해 교반 하에서 유지하고, 여과시키고, 6M 수성 소듐 히드록사이드 용액 (2x50ml), 이후 포화 소듐 클로라이드 용액 (50ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 건조시까지 회전증발시키고 오일을 얻고, 이를 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다. (m=0.082g. 수율: 90.8%)

(C)N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로펜탄 카복사미드

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)시클로펜탄 카복사미드 (82mg, 0.296mmol)를 함유하는 10ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (0.227g, 1.18mmol) 및 연이어 아세트산 (0.0018g, 0.030mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (5ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하고 (5ml) 및 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=49mg. 수율: 50%).

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.41 - 1.60 (m, 6 H) 1.63 - 1.83 (m, 9 H) 2.35 - 2.44 (m, 1 H) 3.60 (q, J=5.85 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.10 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 4.54 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 5.62 (br s, 1 H) 6.71 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.70 Hz, 1 H)

실시예 7

N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로헥산 카복사미드

(129)

(A) N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)시클로헥산 카복사미드

N1-(5-메톡시-2-니트로페닐)에탄-1,2-디아민 (1g, 4.73mmol), 디클로로메탄 (50ml) 및 트리에틸아민 (0.67ml, 4.80mmol)을 자기 교반을 구비한 100ml반응기에 부가하였다. 반응 매체를 교반 하에서 유지하고 0.64ml의 디클로로메탄 (10ml) 내 시클로헥산카보닐 클로라이드 (0.64ml, 4.73mmol)의 용액을 부가 퍼넬을 통해 천천히 부가하였다. 반응 매체를 실온에서 2 시간 동안 교반 하에서 유지하였다. 반응 완료 후, 10% 수성 염산 용액 (10ml)를 부가하였다. 디클로로메탄을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x20ml). 유기 상을 5% 수성 바이카보네이트 용액 (100ml) 및 포화 소듐 클로라이드 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고, 황색 고체 생성물을 얻고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m= 1.3g. 수율: 86%)

(B) N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)시클로헥산 카복사미드

50ml 반응기 내에서, 0.100g의 N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)시클로헥산 카복사미드 (0.100g, 0.311mmol) 및 메탄올 (20ml)을 부가하였다. 혼합물을 고체를 용해시키기 위해 교반 하에서 대략 45℃의 온도까지 가열하였다. 이후 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 분말 아연 (0.030g, 4.65mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.147g, 2.33mmol)을 강한 교반 하에서 부가하였다. 혼합물을 대략 1 시간 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고 디클로로메탄 (100ml)를 잔사에 부가하였다. 혼합물을 생성물을 추출하기 위해 교반 하에서 유지하고, 여과시키고, 6M 수성 소듐 히드록사이드 용액 (2x50ml), 이후 포화 소듐 클로라이드 용액 (50ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 건조시까지 회전증발시키고 오일을 얻고, 이를 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다. (m=0.082 g. 수율: 90%)

(C)N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로헥산 카복사미드

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)시클로헥산 카복사미드 (82mg, 0.281mmol)를 함유하는 10ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (0.216g, 0.113mmol) 및 연이어 아세트산 (0.0017g, 0.028mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (5ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하고 (5ml) 및 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=53.4mg. 수율: 55%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.28 - 1.48 (m, 5 H) 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.69 - 1.79 (m, 4 H) 1.97 (tt, J=11.73, 3.30 Hz, 1 H) 3.60 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.10 (t, J=5.72 Hz, 2 H) 4.55 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.70, 2.44 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.70 Hz, 1 H)

실시예 8

N-(3-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필) 아세트아미드

(120)

(A) N-(3-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)프로필)아세트아미드

100ml 반응기 내에서, 3-클로로-4-니트로아니솔 (7.00g, 37.3mmol), 1,3-프로필렌 디아민 (37ml, 439mmol) 및 브롬화 제2구리 (3.5g, 15.7mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 교반 하에서 유지하고 4 시간 동안 60-65℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 매체를 물로 희석하고 (140ml) 및 클로로포름으로 추출하였다 (3x220ml). 유기 상을 조합시키고 물 (300ml)으로 세척하였다. 클로로포름을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 건조시까지 회전증발시키고 오일을 얻고, 이를 에탄올 (300ml) 내에 용해시켰다. 이 용액에 아세트산 무수물 (4.2ml, 44.1mmol)를 부가하고, 반응 매체를 60℃까지 가열하고 교반 하에서 1 시간 동안 유지하였다. 이후 에탄올을 건조시까지 회전증발시키고 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 내에 용해시켰다. 이 용액을 15% 수성 소듐 카보네이트 용액으로 세척하고, 아세테이트 상을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고 황색 오일 생성물을 얻고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m= 8.2g. 수율: 82%)

(B)N-(3-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)프로필)아세트아미드

200ml 반응기 내에서, N-(3-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)프로필)아세트아미드 (1.0g, 3.74mmol) 및 메탄올 (50ml)을 부가하였다. 혼합물을 강한 교반 하에서 유지하고 분말 아연 (3.65g, 55.8mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.77g, 28.1mmol)을 부가하였다. 혼합물을 대략 1 시간 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고 디클로로메탄 (300ml)를 잔사에 부가하였다. 혼합물을 생성물을 추출하기 위해 교반 하에서 유지하고, 여과시키고, 디클로로메탄을 6M 수성 소듐 히드록사이드 용액 (2x150ml), 이후 포화 소듐 클로라이드 용액 (150ml).로 세척하고 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 건조시까지 회전증발시키고 오일을 얻고, 이를 직접 다음 합성 단계에서 사용하였다. (m=0.87g.수율: 98%)

(C)N-(3-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필) 아세트아미드

N-(3-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)프로필)아세트아미드 (500mg, 2.10mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (1.62g, 8.4mmol) 및 연이어 아세트산 (0.013g, 0.210mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (25ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고 에틸 에테르 (25ml)으로 세척하였다. 생성물을 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=356mg. 수율: 58%)

¹ H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.49 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.93 - 2.09 (m, 5 H) 3.25 (q, J=6.68 Hz, 2 H) 3.75 - 4.08 (m, 6 H) 4.59 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 5.59 (br s, 1 H) 6.68 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.64, 2.44 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.64 Hz, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, 클로로포름-d) δppm 14.78 (s, 1 C) 23.28 (s, 1 C) 28.56 (s, 1 C) 36.86 (s, 1 C) 39.50 (s, 1 C) 56.05 (s, 1 C) 66.21 (s, 1 C) 93.90 (s, 1 C) 108.71 (s, 1 C) 118.11 (s, 1 C) 133.86 (s, 1 C) 134.22 (s, 1 C) 155.37 (s, 1 C) 156.74 (s, 1 C) 170.15 (s, 1 C).

실시예 9

N-(3-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일) 프로필) 아세트아미드

(140)

N-(3-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)프로필) 아세트아미드 (실시예 8 (B)) (400mg, 1.69mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서,테트라메틸오르토카보네이트 (92g, 6.74mmol) 및 연이어 아세트산 (0.010g, 0.169mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (25ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르 (25ml)으로 세척하고 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m= 271mg. 수율: 58%)

¹ H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.92 - 2.08 (m, 5 H) 3.26 (q, J=6.72 Hz, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 3 H) 3.93 - 4.20 (m, 6 H) 5.57 (br s, 1 H) 6.68 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.68, 2.44 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.62 Hz, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, 클로로포름-d) δppm 23.26 (s, 1 C) 28.67 (s, 1 C) 37.00 (s, 1 C) 39.68 (s, 1 C) 56.03 (s, 1 C) 57.17 (s, 1 C) 93.91 (s, 1 C) 108.75 (s, 1 C) 118.19 (s, 1 C) 134.06 (s, 1 C) 155.42 (s, 1 C) 157.32 (s, 1 C) 170.21 (s, 1 C).

실시예 10

N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(118)

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐) 아미노)에틸)아세트아미드 (실시예 1 (B)) (550mg, 2.46mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서, 테트라메틸오르토카보네이트, (1.34g, 9.85mmol) 및 연이어 아세트산 (0.015g, 0.250mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (25ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르 (25ml)으로 세척하고 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=344mg.수율: 53%)

¹ H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.92 (s, 3 H) 3.57 (q, J=5.92 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.06 - 4.13 (m, 5 H) 5.83 (br s, 1 H) 6.72 (d, J=2.68 Hz, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.62 Hz, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, 클로로포름-d) δppm 23.13 (s, 1 C) 38.96 (s, 1 C) 41.24 (s, 1 C) 55.99 (s, 1 C) 57.02 (s, 1 C) 93.45 (s, 1 C) 109.32 (s, 1 C) 118.16 (s, 1 C) 133.82 (s, 1 C) 134.56 (s, 1 C) 155.61 (s, 1 C) 157.34 (s, 1 C) 170.69 (s, 1 C)

실시예 11

N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)프로피온아미드

(138)

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)프로피온아미드 (실시예 2 (B)) (200mg, 0.84mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서, 테트라메틸오르토카보네이트(0.460g, 3.37mmol) 및 연이어 아세트산 (0.010g, 0.167mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (10ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하고 (10ml) 및 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m= 129mg. 수율: 55%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.10 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 2.13 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 3.58 (q, J=5.85 Hz, 2 H) 3.68 - 3.88 (m, 3 H) 3.97 - 4.17 (m, 5 H) 5.66 (br s, 1 H) 6.71 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.70 Hz, 1 H)

실시예 12

N-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)부티르아미드

(139)

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)부티르아미드 (실시예 3 (B)) (100mg, 0.398mmol)를 함유하는 10ml 반응기 내에서, 테트라메틸오르토카보네이트(0.217g, 1.59mmol) 및 연이어 아세트산 (0.024g, 0.0398mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (5ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하고 (5ml) 및 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=55.6mg. 수율: 48%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 0.91 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 2.08 (t, J=7.55 Hz, 2 H) 3.44 - 3.64 (m, 2 H) 3.71 - 3.88 (m, 3 H) 4.04 - 4.17 (m, 6 H) 5.65 (br s, 1 H) 6.72 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.70, 2.44 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.70 Hz, 1 H)

실시예 13

N-(1-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일)아세트아미드

(136)

(A) N ¹ -(5-메톡시-2-니트로페닐)프로판-1,2-디아민

자기 교반을 구비한 10ml 반응기 내에서, 3-클로로-4-니트로아니솔 (0.5g, 2.67mmol), 1,2-프로판디아민 (3ml, 35.2mmol) 및 브롬화 제2구리 (0.250g, 1.12mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 교반 하에서 유지하고 60-65℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 매체를 물로 희석하고 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합시키고 물로 세척하였다. 클로로포름을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 건조시까지 회전증발시키고 황색 고체를 얻었고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=0.60 g. 수율: 100%)

(B)N-(1-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)프로판-2-일)아세트아미드

50ml 반응기 내에서 N1-(5-메톡시-2-니트로페닐) 프로판-1,2-디아민 (0.60g, 2.67mmol), 에탄올 (40ml) 및 아세트산 무수물 (0.254ml, 2,67mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 60℃까지 가열하고 교반 하에서 1 시간 동안 유지하였다. 이후 에탄올을 건조시까지 증발시키고 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고 15% 소듐 카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고 황색 고체 생성물을 얻었고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m= 0.55g. 수율: 77%)

(C) N-(1-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)프로판-2-일)아세트아미드

100ml 반응기 내에서, N-(1-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)프로판-2-일)아세트아미드 (0.55g, 2.06mmol) 및 메탄올 (35ml)을 부가하였다. 상기 시스템을 고체의 완전 용해시까지 40 및 50℃ 사이에서 가열하면서 교반 하에서 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 냉각시키고 분말 아연 (2.0g, 30.6mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.97g, 15.4mmol)을 강한 교반 하에서 부가하였다. 얻어진 혼합물을 대략 30 분 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고 얻어진 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다 (300ml). 디클로로메탄을 6N 소듐 히드록사이드 용액 (2x200ml) 및 소듐 클로라이드 용액(300ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고 생성물을 오일로서 얻고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=0.41g 수율: 84%)

(D) N-(1-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일)아세트아미드

N-(1-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)프로판-2-일)아세트아미드 (400mg, 1.69mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (1.3g, 6.7mmol) 및 연이어 아세트산 (0.010g, 0.169mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (25ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르 (25ml)으로 세척하고 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m= 240mg. 수율: 49%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.18 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.44 - 1.54 (m, 5 H) 1.94 (s, 3 H) 3.83 - 3.90 (m, 4 H) 3.97 - 4.07 (m, 2 H) 4.31 - 4.39 (m, 1 H) 4.47 - 4.69 (m, 3 H) 5.51 (br d, J=7.17 Hz, 1 H) 6.74 - 6.79 (m, 1 H) 6.88 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.55 Hz, 1 H)

실시예 14

2-브로모-N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(133)

(A) 2-브로모-N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)아세트아미드

자기 교반을 구비한 100ml 반응기 내에서, N1-(5-메톡시-2-니트로페닐) 에탄-1,2-디아민 (1g, 4.73mmol), 디클로로메탄 (50ml) 및 트리에틸아민 (0.67ml, 4.81mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 교반 하에서 유지하고 디클로로메탄 (10ml) 내 브로모아세틸 브로마이드 용액 (0.413ml, 4.74mmol)을 부가 퍼넬을 통해 천천히 부가하였다. 반응 매체를 실온에서 2 시간 동안 교반 하에서 유지하였다. 반응 완료 후, 10ml의 10% 수성 염산 용액 (10ml)를 부가하였다. 디클로로메탄을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x20ml). 유기 상을 5% 수성 바이카보네이트 용액 (100ml) 및 포화 소듐 클로라이드 용액 (100ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고, 황색 고체 생성물을 얻었고 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=1.45 g. 수율: 92%)

(B)N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)-2-브로모아세트아미드

100ml 반응기 내에서, 2-브로모-N-(2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에틸)아세트아미드 (0.70g, 2.31mmol) 및 메탄올 (50ml)을 부가하였다. 상기 시스템을 고체의 완전 용해시까지 40 및 50℃ 사이에서 가열하면서 교반 하에서 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 냉각시키고 분말 아연 (2.05, 31.4mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.0g, 15.9mmol)을 강한 교반 하에서 부가하였다. 얻어진 혼합물을 대략 30 분 동안 교반 하에서 유지하고 이후 중력 여과시켰다. 여액을 회전증발시키고 얻어진 잔사를 350ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 6N 소듐 히드록사이드 용액 (2x200ml) 및 소듐 클로라이드 용액(300ml)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시키고 생성물을 오일로서 얻었고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=0.57g. 수율: 90%)

(C) 2-브로모-N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)-2-브로모아세트아미드 (570mg, 1.89mmol)를 함유하는 50ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (1.45g, 7.5mmol) 및 연이어 아세트산 (0.113g, 0.189mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (25ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르 (25ml)으로 세척하고 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m= 362mg. 수율: 54%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 3.71 - 3.87 (m, 6 H) 3.94 - 4.16 (m, 2 H) 4.55 - 4.62 (m, 2 H) 6.62 - 6.70 (m, 1 H) 6.72 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.70 Hz, 1 H)

실시예 15

N-(2-(6-메톡시-2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(123)

(A) N-(2-(2-머캅토-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

10ml 반응기 내에서 N-(2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에틸)아세트아미드 (1.340g, 6.00mmol) 및 티오우레아 (0.457g, 6.00mmol)을 부가하였다. 혼합물을 초기에 강한 증기 방출과 함께 10 min 동안 120℃까지 가열하고 이후, 제 2 증기 방출과 함께 5 min 동안 160℃까지 가열하였다. 온도를 80℃까지 감소시키고 에탄올 (15ml)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, 고체를 여과시키고 얼음 냉각 에탄올 (10ml)으로 세척하고, 1.26g (79%)의 크루드 생성물을 얻고, 이를 MPLC에 의해 정제하여 (CHCl3/MeOH 9:1) 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었다. (m=1.1 g. 수율: 69.1%)

(B) N-(2-(6-메톡시-2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

포타슘 카보네이트 (13.02mg, 0.094mmol) 이후 아이오도메탄 (5.89μl, 0.094mmol)을 아세톤 (2ml) 내 N-(2-(2-머캅토-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드 (50.0mg, 0.188mmol)의 용액에 0℃에서 부가하였다. 반응을 교반 하에서 실온에서 1h 동안 유지하였다. 이후, 포타슘 카보네이트의 제 2 부분 (13.02mg, 0.094mmol) 및 아이오도메탄 (5.89μl, 0.094mmol)을 부가하고 혼합물을 교반 하에서 밤새 실온에서 두었다. 휘발성 부분을 감압 하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 (10ml) 및 물 (10ml) 사이에서 분배시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 순수한 생성물을 얻었다. (m=44 mg. 수율: 84%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.93 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.61 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 3.82 - 3.86 (m, 3 H) 4.24 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.76 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.70 Hz, 1 H)

실시예 16

N-(2-(2-에톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(148)

(A) tert-부틸(2-(2-에톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)카바메이트

tert-부틸(2-((5-아미노-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)아미노)에틸)카바메이트 (200mg, 0.682mmol)를 함유하는 25ml 반응기 내에서, 테트라에틸 오르토카보네이트 (524mg, 2.727mmol) 이후 아세트산 (4mg, 0.038mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (10ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하고 (10ml) 및 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m= 181mg. 수율: 76%)

(B) 2-(2-에톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에탄아민

25ml 반응기 내에서, tert-부틸(2-(2-에톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)카바메이트 (150mg, 0.432mmol)을 6ml 디클로로메탄 내에 용해시켰다. 다음 트리플루오로아세트산 (0.266ml, 3.451mmol)를 부가하였다. 반응을 실온에서 6h 동안 교반하였다 (HPLC에 의해 모니터링). 반응 완결 후, 반응 매체를 비이커로 옮기고 디클로로메탄 (50ml)로 희석하였다. 15% 수성 소듐 카보네이트 용액을 강한 교반 하에서 pH= 12까지 부가하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시키고 백색 고체 생성물을 얻었고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m= 80mg. 수율: 75%)

(C) N-(2-(2-에톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

25ml 반응기 내에서, 에탄올 (10 mg), 2-(2-에톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에탄아민 (70mg, 0.283mmol), 아세트산 무수물 (0.030ml, 0.311mmol) 및 소듐 카보네이트 (33mg, 0.311mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 1h 동안 가열하고 이후 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (30ml) 내에 용해시키고 10% 수성 소듐 카보네이트 용액 (10ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 회전증발시키고 얻어진 고체를 크로마토그래피 (MPLC) (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m= 75mg. 수율: 92%)

¹ H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.44 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.86 - 1.97 (m, 3 H) 3.38 - 3.65 (m, 5 H) 4.11 (t, J=6.11 Hz, 2 H) 4.45 -4.72 (m, 4 H) 5.92 (br s, 1 H) 6.68 (d, J=8.46 Hz, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, 클로로포름-d) δppm 14.76 (s, 1 C) 23.12 (s, 1 C) 28.09 (s, 1 C) 39.82 (s, 1 C) 41.98 (s, 1 C) 66.15 (s, 1 C) 71.43 (s, 1 C) 103.82 (s, 1 C) 106.28 (s, 1 C) 116.53 (s, 1 C) 130.54 (s, 1 C) 134.43 (s, 1 C) 156.53 (s, 1 C) 156.68 (s, 1 C) 170.59 (s, 1 C).

실시예 17

N-(2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(150)

(A) tert-부틸(2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란 [4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)카바메이트

tert-부틸 (2-((5-아미노-2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)아미노)에틸)카바메이트 (200mg, 0.682mmol)를 함유하는 10ml 반응기 내에서, 테트라메틸오르토카보네이트 (374mg, 2.728mmol) 및 연이어 아세트산 (4mg, 0.038mmol)을 부가하였다. 반응을 80℃까지 가열하고 이 온도에서 30min 동안 유지하였다. 이후 반응 매체를 실온까지 돌아오도록 방치하고 에틸 에테르 (10ml)를 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하고 (10ml) 및 MPLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=160mg. 수율: 70%)

(B) 2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d] 이미다졸-1-일)에탄아민

25ml 반응기 내에서, tert-부틸(2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일) 에틸)카바메이트 (113mg, 0.399Mmol)를 5ml 디클로로메탄에 부가하였다. 이후 트리플루오로아세트산 (0.209ml, 2.71mmol)를 부가하였다. 반응을 실온에서 6h 동안 교반하였다 (HPLC에 의해 모니터링). 반응 완결 후, 반응 매체를 비이커로 옮기고 디클로로메탄 (50ml)로 희석하였다. 15% 수성 소듐 카보네이트 용액을 강한 교반 하에서 pH= 12까지 부가하였다. 유기 상을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시키고 백색 고체 생성물을 얻었고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. (m=55mg. 수율: 69.6%)

(C) N-(2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

25ml 반응기 내에서, 에탄올 (10ml), 2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란 [4,5-d]이미다졸-1-일) 에탄아민 (55mg, 0.236mmol), 아세트산 무수물 (0.025ml, 0.259mmol) 및 소듐 카보네이트 (27.5mg, 0.258mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 1h 동안 가열하고 이후 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (30ml) 내에 용해시키고 10% 수성 소듐 카보네이트 용액 (10ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 회전증발시키고 얻어진 고체를 크로마토그래피 (MPLC) (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=58mg. 수율: 89%)

¹ H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.95 (s, 3 H) 3.38 - 3.61 (m, 5 H) 4.06 - 4.13 (m, 6 H) 4.63 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 5.95 (br s, 1 H) 6.68 (d, J=8.44 Hz, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, 클로로포름-d) δppm 23.10 (s, 1 C) 28.05 (s, 1 C) 39.74 (s, 1 C) 42.02 (s, 1 C) 57.02 (s, 1 C) 71.45 (s, 1 C) 103.87 (s, 1 C) 106.33 (s, 1 C) 116.64 (s, 1 C) 130.76 (s, 1 C) 134.30 (s, 1 C) 156.77 (s, 1 C) 157.13 (s, 1 C) 170.67 (s, 1 C).

실시예 18

N-(2-(5-브로모-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(117)

10ml 반응기 내에서, N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드 (실시예 1) (100mg, 0.360mmol), 클로로포름 (5ml) 및 N-브로모숙신이미드 (64mg, 360mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 환류 하에서 및 교반 하에서 8 시간 동안 유지하였다. 반응 매체를 클로로포름 (50ml)로 희석하고, 유기 상을 5% 수성 소듐 카보네이트 용액 (3x30ml)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 회전증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=70mg. 수율: 54%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.46 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 1.89 - 1.93 (m, 3 H) 3.56 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 3.88 - 3.92 (m, 3 H) 4.13 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 4.51 - 4.59 (m, 2 H) 5.71 (br s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H)

실시예 19

N-(2-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(121)

50ml 반응기 내에서 N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드 (실시예 1) (0.5g, 1.80mmol), 이소프로판올 (25ml) 및 N-클로로숙신이미드 (0.241g, 1.80mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 환류 하에서 및 가열 하에서 유지하고 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 매체를 건조시까지 회전증발시키고 클로로포름 (200ml)로 희석하였다. 클로로포름을 5% 수성 소듐 카보네이트 용액 (3x150ml)으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시켰다. 원료 생성물을 함유하는 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m= 345mg. 수율: 61%)

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.44 - 1.50 (m, 3 H) 1.89 - 1.93 (m, 3 H) 3.47 - 3.72 (m, 2 H) 3.89 - 3.93 (m, 3 H) 4.12 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 4.44 - 4.68 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, 클로로포름-d) δppm 14.70 (s, 1 C) 23.17 (s, 1 C) 39.02 (s, 1 C) 41.13 (s, 1 C) 56.95 (s, 1 C) 66.41 (s, 1 C) 93.00 (s, 1 C) 116.67 (s, 1 C) 118.99 (s, 1 C) 133.00 (s, 1 C) 133.82 (s, 1 C) 150.76 (s, 1 C) 157.05 (s, 1 C) 170.76 (s, 1 C).

실시예 20

N-(3-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드

(142)

10ml 반응기 내에서,N-(3-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드 (실시예 8) (50mg, 0.172mmol), N-클로로숙신이미드 (23mg, 0.172mmol) 및 이소프로판올 (2ml)을 부가하였다. 반응 매체를 환류 하에서 유지하고 18 시간 동안 교반하고, 이후 클로로포름 (40ml) 내로 부었다. 유기 상을 5% 수성 소듐 카보네이트 용액 (3x20ml)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 회전증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다. (m=42mg. 수율: 75%).

¹ H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.49 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 5 H) 3.26 (q, J=6.68 Hz, 2 H) 3.92 - 4.03 (m, 5 H) 4.59 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 5.58 (br s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, 클로로포름-d) δppm 14.74 (s, 1 C) 23.30 (s, 1 C) 28.73 (s, 1 C) 36.91 (s, 1 C) 39.70 (s, 1 C) 57.10 (s, 1 C) 66.47 (s, 1 C) 93.23 (s, 1 C) 116.80 (s, 1 C) 119.13 (s, 1 C) 132.36 (s, 1 C) 134.12 (s, 1 C) 150.68 (s, 1 C) 157.06 (s, 1 C) 170.18 (s, 1 C).

실시예 21

N-(3-(5-클로로-2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일) 프로필)아세트아미드

(144)

10ml 반응기 내에서, N-(3-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드 (실시예 9) (48.5mg, 0.175mmol), N-클로로숙신이미드 (24.1mg, 0.180mmol) 및 이소프로판올 (2ml)을 부가하였다. 반응 매체를 환류 하에서 유지하고 6 시간 동안 교반하고, 이후 클로로포름 (40ml) 내로 부었다. 유기 상을 5% 수성 소듐 카보네이트 용액 (3x20ml)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 회전증발시키고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다. (m=37mg. 수율: 68%).

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.82 - 2.13 (m, 5 H) 3.27 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 3.84 - 3.94 (m, 3 H) 3.99 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 4.11 - 4.19 (m, 3 H) 5.54 (br s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H)

실시예 22

N-(2-(5-클로로-2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(143)

10ml 반응기 내에서, N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드 (실시예 10) (60mg, 0.228mmol), N-클로로숙신이미드(30.4mg, 0.228mmol) 및 이소프로판올 (3ml)을 부가하였다. 반응 매체를 환류 하에서 유지하고 96 시간 동안 교반하고, 이후 클로로포름 (40ml) 내로 부었다. 유기 상을 5% 수성 소듐 카보네이트 용액 (3x20ml)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 회전증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다. (m=18mg. 수율: 27%)

¹ H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δppm 1.88 - 1.96 (m, 3 H) 3.52 - 3.68 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.09 - 4.17 (m, 5 H) 6.80 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, 클로로포름-d) δppm 23.16 (s, 1 C) 39.02 (s, 1 C) 41.14 (s, 1 C) 56.94 (s, 1 C) 57.25 (s, 1 C) 93.02 (s, 1 C) 116.74 (s, 1 C) 119.10 (s, 1 C) 133.18 (s, 1 C) 133.66 (s, 1 C) 150.85 (s, 1 C) 157.61 (s, 1 C) 170.83 (s, 1 C).

실시예 23

N-(2-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일) 에틸)시클로프로판카복사미드

(141)

10ml 반응기 내에서, N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로프로판 카복사미드 (실시예 4) (92mg, 0.329mmol), N-클로로숙신이미드 (45mg, 0.337mmol) 및 이소프로판올 (4ml)을 부가하였다. 반응 매체를 환류 하에서 유지하고 24 시간 동안 교반하고, 이후 클로로포름 (60ml) 내로 부었다. 유기 상을 5% 수성 소듐 카보네이트 용액 (3x30ml)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 회전증발시키고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다. (m= 61mg. 수율: 60%).

¹ H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δppm 0.66 - 0.85 (m, 2 H) 0.87 - 1.02 (m, 2 H) 1.20 - 1.34 (m, 1 H) 1.46 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 3.57 - 3.74 (m, 2 H) 3.89 - 3.98 (m, 3 H) 4.11 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 4.45 - 4.66 (m, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H).

실시예 24

N-(2-(7-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드

(151)

125ml 반응기 내에서, N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드 (실시예 1) (0.5g, 1.80mmol), 클로로포름 (50ml) 및 N-클로로숙신이미드 (0.270g, 2.02mmol)을 부가하였다. 반응 매체를 환류 하에서 및 가열 하에서 유지하고 48 시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, 반응 매체를 건조시까지 회전증발시키고 클로로포름 (200ml)로 희석하였다. 클로로포름을 5% 수성 소듐 카보네이트 용액 (3x150ml)으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 회전증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 분별하여 백색 고체 생성물을 얻었다. (m=128mg. 수율: 23%).

¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δppm 1.38 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.74 (s, 3 H) 3.33 - 3.40 (m, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.28 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 4.47 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.99 (br t, J=5.87Hz, 1 H);

¹³ C NMR (75 MHz, DMSO-d ₆ ) δppm 14.41 (s, 1 C) 22.45 (s, 1 C) 42.15 (s, 1 C) 56.94 (s, 1 C) 66.07 (s, 1 C) 102.83 (s, 1 C) 106.80 (s, 1 C) 115.80 (s, 1 C) 130.18 (s, 1 C) 135.87 (s, 1 C) 149.98 (s, 1 C) 157.30 (s, 1 C) 169.44 (s,1 C).

2. 시험 수행된 및 시험 결과

여기서 기술된 실시예는 본발명을 수행하는 많은 방식 중 하나를 예시하기 위한 것이지, 그의 범위에 제한되지 않는다.

표의 기술

표 1: 선택된 화합물에 대한 멜라토닌 수용체 MT1 및 MT2에 대한 결합 및 기능성 어세이 결과.

표 2: Caco-2 세포 (10-6 cm/s)에 대한 투과성 연구 결과.

표 3: 물 용해도 연구 결과, μM로서 표현됨.

표 4: 동결보존된 사람 간세포에 대한 고유 클리어런스 연구 결과, 반감기 (분)로서 표현됨.

표 5: 사람 재조합 시토크롬 (CYP)에서의 저해 연구에 대한 결과, 퍼센트 저해 (%)로서 표현됨.

표 6: 상기 화합물의 경구 (10mg/kg) 및 정맥내 (1mg/kg) 투여 후 CD-1 마우스 및 Wistar-Han 마우스 내 약물동력학 프로파일 연구 결과.

2.1 - MT1 및 MT2 - 결합

리간드에 대한 수용체 친화성, 즉, 각각의 수용체에 결합하는 분자의 능력을 확인하기 위해 멜라토닌 MT1 및 MT2 수용체 내 결합 어세이를 수행하였다. 결과에서 기술된 Ki는 해리상수이고 수용체에 대한 비-방사활성인 시험 화합물의 친화성을 측정한다. IC50는 수용체 50% 저해를 달성하기 위해 필요한 물질의 농도를 나타낸다. Kd는 수용체에 대한 방사 리간드의 친화성을 나타낸다. 수용체 저해는 결합 특이적 대조구 저해%에 의해 측정된다. 재조합 사람 세포 (CHO-유래) 및 [1251]2-아이오도멜라토닌 화합물 라벨링을 사용하고 이후 배양하고 Kd 0.04nM 및 0.085nM, 각각으로, Scintillation Count에 의해 0.01-0.05nM의 농도에서 검출하였다. 37℃에서 60-120 min 동안 배양을 수행하였다.

결과에 따라서, 아고멜라틴은 멜라토닌 수용체 MT1 (Ki 0.2nM) 및 MT2 (Ki 0.042nM)에 대해 높은 친화성을 나타냈다. 본 발명 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같이 MT1 및 MT2 수용체 둘 다에 대해 높은 친화성을 또한 나타냈다. MT1 수용체에 의한 친화성 상수 (Ki) 값으로서 표현되는 화합물 120, 121, 140, 142 및 143의 친화성은 1.1, 0.88, 2.2, 1.3 및 2.1nM였다. MT2 수용체에 대한 친화성은 각각 4.5, 0.93, 11, 1.6 및 0.8 nM였다.

2.2 - MT1 또는 MT2 - 기능성

기능성 결과는 약물의 고유 활성 결정을 가능하게 하는 어세이이고, 화합물이 작용제, 길항제 또는 역작용제인지를 나타낸다. EC50는 특정 노출 시간 후 최대 효과의 절반을 유도하는데 필요한 약물 농도를 나타낸다, 통상 약물의 효능을 측정하는 방식으로서 사용된다. 예시로서, 재조합 세포로서 HEK-293의 사용을 언급할 수 있고 여기서 특이적 자극을 수행하였고 (연구에서의 약물/화합물에 따라서), 이후 배양하였다. 세포내 신호전달에 관련된 단백질인 IP1 (myo-Inositol 1 포스페이트)를 검출하기 위해, 임피던스에 대한 세포 유전성 분광학(Cellular Dielectric Spectroscopy) 또는 HTRF (Homogeneous Time Resolved 형광)에 의해 결과 검출을 수행하였다.

어세이 결과에 따라서, 아고멜라틴은 작용제로서 거동하고 MT1 수용체 (EC50 0.15nM) 및 MT2 (EC50 0.019nM)에 대해 높은 효능을 나타냈다. 본 발명 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같이 또한 작용제로서 거동하고 멜라토닌 수용체 MT1 및 MT2에 대해 높은 효능을 나타냈다. EC50로서 표현된 MT1 수용체에 대한 화합물 120, 121, 140, 142 및 143의 효능은 0.19, 0.16, 2.1, 3.4, 0.25nM였다. MT2 수용체에 대한 동일한 화합물의 효능은 각각 0.38, 0.25, 1,2, 0.39 및 2.8 nM였고, 화합물 120, 121 및 143가 MT2보다 MT1에 대해 더 높은 효능을 가지고 화합물 140 및 142는 MT1보다 MT2에 대해 더 높은 효능을 가지는 것을 입증한다.

2.3- 투과성

Caco-2 세포, 결장 상피 선암 세포주를 사용하여 투과성 시험을 수행하였다. 이들 세포는 일부 양상, 가령 편광 단층 형성, 정단 표면 상 제대로-정의된 브러시 보더, 및 세포간 접합에서 장관 상피 세포와 유사하다.

세포 단층을 통해 두 방향 [기저측 (A-B)에 대해 정단 및 정단 (B-A)에 대해 기저측] 모두에서 시험을 수행하여, 화합물이 활성 유출을 격는지에 대한 표시자를 제공하는 유출 비를 가능하게 한다. 결과의 피크 면적의 계산에 따라서 HPLC-MS/MS (질량분광계)로 입자 검출을 수행하였다. 단일 장비 내 두 질량 검출기를 조합시켜 MS/MS를 수행하였다.

37℃에서 0 및 60 분의 배양 시간으로 pH 6.5/7.4에서 A-B 투과성을 수행하고 37℃에서 0 및 40 분의 배양 시간으로 pH 6.5/7.4에서 B-A 투과성을 수행하였다.

표 2 내 결과는 시험 화합물이 Caco-2 세포에서 우수한 투과성 속도 (> 10-6 cm/s)를 나타냈다는 것을 나타낸다.

2.4 - 물 용해도

버퍼 샘플 내 상응하는 피크의 면적 계산과 유기 용매 (메탄올/물, 60/40, v/v)를 함유하는 검정 표준 (200μM) 내에서 피크 면적 계산을 비교하여 본발명의 물 용해도를 결정하였다. 또한, 크로마토그래피 순도 (%)를 표준 HPLC 검정 크로마토그램의 피크 면적 적분의 계산에 상대적인 주요 피크 면적의 계산으로서 정의되었다. 최대 표지된 흡광도를 갖는 UV/VIS 스펙트럼과 함께 표준 검정 크로마토그램를 이후 시험된 각각의 화합물에 대해 형성하였다. pH 7.4에서 PBS 내에서 24 시간 동안 균일한 매체를 유지하기 위해 배양 동안 일정한 교반과 함께 쉐이크-플래시 기술을 사용하였다. 결과는 표 3에 나타낸 바와 같이 시험 화합물의 용해도가 아고멜라틴의 용해도와 유사함을 나타냈다.

2.5 - 사람 간세포 내 고유 클리어런스

사람, 래트 (Sprague-Dawley 수컷) 및 마우스 (CD-1 수컷)로부터의 동결보존된 간세포를 37℃에서 상이한 시간 (0, 0.5, 1, 1.5, 2 시간)에서 배양 이후 HPLC-MS/MS 검출을 위해 사용하였다. 목적은 간세포에 대한 시험 물질의 클리어런스 시간을 확인하는 것이었다. 96-웰 플레이트 상에서 실험을 수행하고 동결보존된 간세포를 녹이고 Krebs-Heinslet 버퍼(pH 7.3) 내에서 재현탁하였다. 각각의 시험 화합물을 각각의 세포 현탁액에 부가함에 의해 반응을 시작하고 위에서 나타낸 시간에서 배양을 수행하였다. 웰 내 아세토니트릴의 부가로 반응을 급냉하고 HPLC-MS/MS (질량분광계)에 의해 검출하였다. 두 질량 검출기를 단일 장비 내로 조합시킴에 의해 MS/MS을 수행한다.

사람 간세포 내 고유 클리어런스에 대해 분으로 표현된 반감기는 도 5에 나타낸 바와 같이 모든 본발명 화합물에 대해 120 분초과이고, 아고멜라틴은 48 분의 클리어런스 반감기를 가졌다. CD-1 마우스 및 Sprague-Dawley 래트에서 화합물 120 및 121로 유사한 결과가 보였고, 화합물 120 및 121은 아고멜라틴에 대한 50 분과 비교하여 각각 53 및 52 분의 클리어런스 반감기를 나타냈다 (표 4).

2.6 - CYP의 저해

CYP 저해 시험은 형광 방법을 사용하여 기대되는 대사체의 검출에 의해 그의 저해를 확인하기 위해 각각의 CYP에 특이적인 형광 기질을 사용하였다. 각각의 시토크롬 패밀리, 서브패밀리 및 폴리펩티드에 대해 특정 사람으로부터의 재조합 CYPs (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4)을 사용하였다. 다음을 기질로서 사용하였다: 대사체로서 CHC (3-시아노-7-하이드록시쿠마린)를 형성하는 CEC (3-시아노-7-에톡시쿠마린); 대사체 HFC (7-하이드록시트리플루오로메틸쿠마린)를 형성하는 EFC (7-에톡시-4-트리플루오로메틸 쿠마린); DBF (디벤질플루오레세인) 및 그의 각각의 플루오레세인 대사체; 대사체 HFC (7-하이드록시트리플루오로메틸쿠마린)를 형성하는 MFC (7-메톡시-4-트리플루오로메틸쿠마린); BFC (7-벤질옥시-트리플루오로메틸쿠마린) 및 그의 대사체 HFC; 및 레조푸린를 형성하는 BzRes (벤질옥시레조루핀). 대사체 검출은 형광 방법: 자외선 빔을 사용한 여기와 방출된 형광의 측정에 의해 물질의 양을 확인하고 특성화하는 분석 기술로 수행되었다. 검출을 위해, 96-웰 플레이트를 사용하였다. 각각의 샘플을 표준 조건으로서 2 웰 (n=2) 내에서 시험하였다. 적어도 04 웰을 비히클 (대조구)에 대해 분리하였다. 이 어세이에 대한 표준 화합물을 10μM의 농도에서 시험하였다. 화합물을 37℃에서 5 분 동안 포스페이트 버퍼 (pH 7.4) 내에서 NADPH 형성자 시스템으로 예비배양하였다. 특이적 CYP 효소, 기질 및 소혈청 알부민 (BSA < 0.4mg/ml)을 부가하여 반응을 시작하였다. 평가된 성분에 대해 각각의 형광 기질의 특이적 파라미터에 따라서 37℃에서 20-50 분 사이에서 배양을 수행하였다. 배양 기간 전과 후에 각각의 웰에서의 형광을 검출하였다.

결과는 표 5에 따라서 본 발명 화합물은 분석된 07 시토크롬 이소형태 (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), 특히, 아고멜라틴이 높은 친화성을 갖는 CYP 이소형태인 CYP1A2에 대해 높은 친화성을 나타내지 않는다는 것을 나타낸다.

2.7- 마우스 내 약물동력학 (PK) - I.V. 및 경구

시험된 분자 당 정맥내 (IV) 투여에 의한 약물동력학 분석에 대해 2 동물 및 경구 투여에 대해 2 동물인 4 동물을 사용하여 CD-1 마우스로 PK 시험을 수행하였다. 단일 용량: I.V. 그룹 1mg/kg 용량 및 경구 그룹 10 mg/kg 용량으로 치료를 수행하였다. 비히클은 5% DMSO, 30% PEG400 및 65% 물로 구성되었다. 08 정의된 시점 및 투여후 24 시간에서 마취 후 혈액 수집을 수행하였다. IV 그룹에 대해 검출된 약물동력학 분석 파라미터는 다음과 같다: 반감기 (t1/2), 시간 0 (C0)에서의 약물 농도, 최후 측정가능 혈장 농도 (AUC최후), 혈장 농도 곡선 외삽 퍼센트 하 면적 (AUC%ext), 무한까지의 혈장 농도 곡선 외삽 하 면적 (AUCinf), 분포 부피 (Vz), 정상상태 분포 부피 (Vss), 클리어런스 (CL) 및 평균 체류 시간 (MRT). 경구 그룹에 대해 평가된 파라미터는 다음과 같다: 생물학적이용율 (F%), 도달된 최대 농도 (Cmax), 최대 혈장 농도 (Tmax)에 도달하는 시간, 최후 측정가능 혈장 농도 (AUC최후), 혈장 농도 곡선 외삽 퍼센트 하 면적 (AUC% ext), 무한까지의 혈장 농도 곡선 외삽 하 면적 (AUCinf), 무한까지의 혈장 농도 곡선 외삽 하 면적 대 용량 (AUCinf/용량), 반감기 (t1/2), 및 평균 체류 시간 (MRT).

마우스에 대한 상기 화합물의 정맥내 투여 후, 본 발명 분자 120, 121, 140, 142, 143 및 아고멜라틴은 아고멜라틴보다 더 높은 C0 및 더 낮은 클리어런스를 나타내어, 본 발명 분자의 향상된 약물동력학을 강조하였다.

마우스에서의 경구 투여 후의 결과에 따라서, 상기 화합물 및 아고멜라틴은 화합물 140 (0.375h)를 제외하고 0.25h의 Tmax를 나타냈다. 또한, 모든 본 발명 화합물은 아고멜라틴보다 더 높은 Cmax, 아고멜라틴에 대한 21.9ng/ml과 비교하여, 화합물 120, 121, 140, 142 및 143에 대해 각각 3405, 6490, 5010, 7550, 8915ng/ml를 나타냈다. 또한, 상기 화합물의 최후 측정가능 혈장 농도 (AUC최후)는 아고멜라틴과 비교하여 또한 더 높았다. 마지막으로, 본 발명 화합물의 생물학적이용율은 아고멜라틴에 대한 2.42%와 비교하여 44, 138, 71.3, 51.8 및 153% (120, 121, 140, 142 및 143)여서, 아고멜라틴과 비교하여 상당히 더 높았다 (표 6).

2.8 - 래트 내 약물동력학 (PK) - I.V. 및 경구

시험된 분자 당 정맥내 (IV) 투여에 의한 약물동력학 분석에 대해 2 동물 및 경구 투여에 대해 2 동물인 4 동물을 사용하여 Wistar-Han 마우스에 대해 PK 시험을 수행하였다. 연구는 2주 동안 지속되었고 (순응 시간 및 연구를 포함), 투여 경로는 꼬리 정맥으로의 주사와 경구강제투여로 행했다. 치료를 단일 용량: 1mg/kg 용량 I.V. 그룹 및 10mg/kg 용량 경구 그룹에서 수행하였다. 비히클은 5% DMSO, 30% PEG400 및 65% 물로 구성되었다. 프로토콜에서 정의된 08 시점에서 예비-용량에서 일일 2회(아침과 오후) 임상 관찰을 수행하였다. 08 정의된 시점 및 투여후 24 시간에서 예비-투여 동물에서 마취후에 채혈을 수행하였다. 그룹 IV에 대해 검출된 약물동력학 분석 파라미터는 다음과 같다: 반감기 (t1/2), 시간 0 (C0)에서의 약물 농도, 최후 측정가능 혈장 농도 (AUC최후), 혈장 농도 곡선 외삽 퍼센트 하 면적 (AUC%ext), 무한까지의 혈장 농도 곡선 외삽 하 면적 (AUCinf), 분포 부피 (Vz), 정상상태 분포 부피 (Vss), 클리어런스 (CL) 및 평균 체류 시간 (MRT). 경구 그룹에 대해 평가된 파라미터는 다음과 같다: 생물학적이용율 (F%), 도달된 최대 농도 (Cmax), 최대 혈장 농도 (Tmax) 에 도달하는 시간, 최후 측정가능 혈장 농도 (AUC최후), 혈장 농도 곡선 외삽 퍼센트 하 면적 (AUC% ext), 무한까지의 혈장 농도 곡선 외삽 하 면적 (AUCinf), 무한까지의 혈장 농도 곡선 외삽 하 면적 대 용량 (AUCinf/용량), 반감기 (t1/2), 및 평균 체류 시간 (MRT).

래트 내 정맥내 투여 이후, 화합물 120, 121, 140, 142, 143 및 아고멜라틴의 반감기는 0.254, 0.14, 0.523, 0.409, 0.289 및 0.295h인 것이 관찰되었다. 그리고 동일한 화합물의 클리어런스는 각각 48.1, 53.3, 26, 16.6, 29.8 및 39.1ml/min/kg였다. 또한, 래트에 대한 경구 투여 후, 화합물 120, 121, 140, 142, 143 및 아고멜라틴은 각각 554, 3508, 2435, 10892, 4049 및 1025h*ng/ml의 최후 측정가능 혈장 농도 (AUC최후), 및 각각 15, 9, 112, 36.5, 108, 72.3 및 22.6%의 생물학적이용율을 나타냈다 (표 6). 따라서, 본 발명의 화합물 일부는 Wistar-Han 래트에서 아고멜라틴보다 더 높은 약물동력학 파라미터를 또한 나타냈다.

Claims

일반식 (I)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
(I)
여기서
X는 산소 원자;
A는 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환된 C_2-4의 선형 알킬 기를 나타내고;
R₁는 알킬 C_1-6 또는 알케닐 C_2-6, 알키닐 C_2-6 또는 할로알킬 C_1-6, 시클로알킬 C_3-6, 또는 C_1-2-알킬 시클로알킬-C_3-6기를 나타내고;
R₂는 수소 또는 알킬 C_1-3 기를 나타내고;
R₃는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R₄는 알킬 C_1-6 기를 나타내고;
n은 0 또는 1.
일반식 (II)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
(II)
여기서
X는 산소 원자;
A는 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환된 선형 알킬 C_2-4 기를 나타내고;
R₁는 알킬 C_1-6 또는 알케닐 C_2-6 또는 알키닐 C_2-6또는 할로알킬 C_1-6 또는 시클로알킬 C_3-6 또는 C_1-2-알킬 시클로알킬-C_3-6 기를 나타내고;
R₂는 수소 또는 알킬 C_1-3기를 나타내고;
n은 0 또는 1;
p은 1 또는 2.
제 1항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)프로피온아미드;
N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)부티르아미드;
N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로프로판 카복사미드;
N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로부탄카복사미드;
N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로펜탄 카복사미드;
N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로헥산 카복사미드;
N-(3-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;
N-(3-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;
N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸) 아세트아미드;
N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)프로피온아미드;
N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)부티르아미드;
N-(1-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일)아세트아미드;
2-브로모-N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
N-(2-(6-메톡시-2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
N-(2-(5-브로모-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
N-(2-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
N-(3-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;
N-(3-(5-클로로-2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;
N-(2-(5-클로로-2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
N-(2-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로프로판카복사미드;
N-(2-(7-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드.
제 2항에 있어서, 일반식 (II)의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
- -N-(2-(2-에톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
- -N-(2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d]이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드.
다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물을 얻기 위한 공정:
(I)
(a) 식 (III)의 화합물을
(III),
식 (IV)의 카복시산 무수물
(IV);
또는 식 (V)의 카복시산 할라이드
(V),
여기서 A는 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환된 C_2-4의 선형 알킬 기를 나타내고;
R₁는 알킬 C_1-6 또는 알케닐 C_2-6, 알키닐 C_2-6 또는 할로알킬 C_1-6, 시클로알킬 C_3-6, 또는 C_1-2-알킬 시클로알킬-C_3-6기를 나타내고;
R₂는 수소 또는 알킬 C_1-3 기를 나타내고;
R₄는 알킬 C_1-6 기를 나타내고;
X₁은 염소 및 브롬을 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐임,
과 반응시켜서 식 (VI)의 화합물을 제공하는 것
(VI),
(b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물 (VI)를 환원제와 반응시켜서 식 (VII)의 화합물을 얻는 것
(VII),
(c) 단계 (b)에서 얻어진 화합물 (VII)를 테트라메틸오르토카보네이트 및 테트라에틸 오르토카보네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 테트라알킬오르토카보네이트와 반응시켜서, 식 (Ia)의 화합물을 얻는 것:
(Ia),
여기서 R₃는 수소 원자이고 "n"는 0 또는 1임;
(d) 단계 (c)에서 얻어진 식 (Ia)의 화합물을 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-아이오도숙신이미드를 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시켜서, 식 (Ia)의 화합물을 얻는 것, 여기서 R₃은 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택되는 할로겐임.
다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물을 얻기 위한 공정:
(I)
(a) 식 (III)의 화합물을
(III),
식(IV)의 카복시산 무수물
(IV);
또는 식(V)의 카복시산 할라이드
(V),
여기서 A는 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환된 C_2-4의 선형 알킬 기를 나타내고;
R₁는 알킬 C_1-6 또는 알케닐 C_2-6, 알키닐 C_2-6 또는 할로알킬 C_1-6, 시클로알킬 C_3-6, 또는 C_1-2-알킬 시클로알킬-C_3-6기를 나타내고;
R₂는 수소 또는 알킬 C_1-3 기를 나타내고;
R₄는 알킬 C_1-6 기를 나타내고;
X₁는 염소 및 브롬을 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐을 나타냄,
와 반응시켜서 식 (VI)의 화합물을 얻는 것
(VI),
(b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물 (VI)를 환원제와 반응시켜서 식 (VII)의 화합물을 얻는 것

(VII),
(e) 단계 (b)에서 얻어진 화합물 (VII)를 티오우레아와 반응시켜서 화합물 (VIII)를 얻는 것

(VIII)
여기서 R₃는 수소 원자를 나타냄;
(f) 단계 (e)에서 얻어진 화합물 (VIII)을 알킬화제와 반응시켜서 식 (Ib)의 화합물을 얻는 것

(Ib),
여기서 R₃는 수소 원자를 나타내고 "n"는 0 또는 1를 나타냄;
(g) 단계 (f)에서 얻어진 식 (Ib)의 화합물을 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-아이오도숙신이미드를 포함하는 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시켜서, 식 (Ib)의 화합물을 얻는 것 여기서 R₃는 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택되는 할로겐을 나타냄.
다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식 (II)의 화합물을 얻기 위한 공정:
(II)
(a) 식 (IX)의 화합물을
(IX)
테트라메틸오르토카보네이트 및 테트라에틸 오르토카보네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 테트라알킬오르토카보네이트와 반응시켜서, 식 (X)의 화합물을 얻는 것
(X)
여기서
A는 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환된 C_2-4의 선형 알킬 기를 나타내고;
R₂는 수소 또는 알킬 C_1-3기를 나타내고;
n은 0 또는 1;
p은 1 또는 2;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 식 (X)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜서 식 (XI)의 화합물을 얻는 것
(XI)
(c) (b)에서 얻어진 식 (XI)의 화합물을 식 (IV)의 카복시산 무수물
(IV),
또는 식 (V)의 카복시산 할라이드
(V),
과 반응시켜서 식 (IIa)의 화합물을 얻는 것,
(IIa),
여기서 R₁는 알킬 C_1-6 또는 알케닐 C_2-6 또는 알키닐 C_2-6또는 할로알킬 C_1-6 또는 시클로알킬 C_3-6 또는 C_1-2-알킬 시클로알킬-C_3-6 기를 나타내고; X₁는 브롬 또는 염소 원자를 나타냄;
(d) 화합물 (IX)을 티오우레아와 반응시켜서 식 (XII)의 화합물을 얻는 것
(XII);
(e) 단계 (d)에서 얻어진 식 (XII)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜서 화합물 (XIII)을 얻는 것

(XIII)
여기서 n은 0 또는 1임;
(f) (e)에서 얻어진 화합물을 탈보호제와 반응시켜서 식 (XIV)의 화합물을 얻는 것
(XIV);
(g) 식 (XIV)의 화합물을 식 (IV)의 카복시산 무수물
(IV),
또는 식 (V)의 카복시산 할라이드
(V),
과 반응시켜서 식 (IIb)의 화합물을 얻는 것:
(IIb).
다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식 (IIa)의 화합물

을 얻기 위한 공정:
(a) 식 (IX)의 화합물을

(IX)
테트라메틸오르토카보네이트 및 테트라에틸 오르토카보네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 테트라알킬오르토카보네이트와 반응시켜서, 식 (X)의 화합물을 얻는 것
(X)
여기서 A는 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환된 C_2-4의 선형 알킬 기를 나타내고;
R₂는 수소 또는 알킬 C_1-3기를 나타내고;
n은 0 또는 1;
p은 1 또는 2;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 식 (X)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜서 식 (XI)의 화합물을 얻는 것

(XI)

(c) (b)에서 얻어진 식 (XI)의 화합물을 식 (IV)의 카복시산 무수물
(IV),
또는 식 (V)의 카복시산 할라이드과 반응시키는 것
(V)
여기서 R₁는 알킬 C_1-6 또는 알케닐 C_2-6 또는 알키닐 C_2-6또는 할로알킬 C_1-6 또는 시클로알킬 C_3-6 또는 C_1-2-알킬 시클로알킬-C_3-6 기를 나타내고; X₁는 브롬 또는 염소 원자를 나타냄.
다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식(IIb)의 화합물
(IIb)
을 얻기 위한 공정:
(d) 식 (IX)의 화합물을

(IX)
티오우레아와 반응시켜서 식 (XII)의 화합물을 얻는 것
(XII);
(e) 단계 (d)에서 얻어진 식 (XII)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜서 식 (XIII)의 화합물을 얻는 것
(XIII)
여기서
A는 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환된 C_2-4의 선형 알킬 기를 나타내고;
R₁는 알킬 C_1-6 또는 알케닐 C_2-6, 알키닐 C_2-6 또는 할로알킬 C_1-6, 시클로알킬 C_3-6, 또는 C_1-2-알킬 시클로알킬-C_3-6기를 나타내고;
R₂는 수소 또는 알킬 C_1-3 기를 나타내고;
p은 1 또는 2;
n = 0 또는 1;
(f) (e)에서 얻어진 화합물을 탈보호제와 반응시켜서 식 XIV의 화합물을 얻는 것:
(XIV);
(g) (f)에서 얻어진 식 (XIV)의 화합물을 식 (IV)의 카복시산 무수물
(IV),
또는 식 (V)의 카복시산 할라이드과 반응시키는 것
(V)
여기서 X₁는 브롬 또는 염소 원자를 나타냄.
다음을 포함하는 것을 특징으로 하는, 정신 장애 및/또는 수면 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물:
a) 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물

(I)
여기서
X는 산소 원자이고;
A는 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환된 C_2-4의 선형 알킬 기를 나타내고;
R₁은 알킬 C_1-6, 또는 알케닐 C_2-6, 또는 알키닐C_2-6, 또는 할로알킬C_1-6, 또는 시클로알킬C_3-6, 또는 C_1-2-알킬-C_3-6시클로알킬 기;
R₂은 수소 또는 알킬 C_1-3 기;
R₃는 수소 또는 할로겐 원자이고;
R₄은 알킬 C_1-6 기;
n은 0 또는 1;
b) 약제학적으로 허용가능한 비히클.
다음을 포함하는 것을 특징으로 하는, 정신 장애 및/또는 수면 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물:
a) 적어도 하나의 식 (II)의 화합물:
(II)
여기서
X는 산소 원자이고;
A는 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로부터 선택되는 알킬 기에 의해 치환된 C_2-4의 선형 알킬 기;
R₁는 알킬 C_1-6, 또는 알케닐 C_2-6, 또는 알키닐 C_2-6, 또는 할로알킬 C_1-6, 또는 시클로알킬 C_3-6, 또는 C_1-2-알킬-시클로알킬 C_3-6 기;
R₂은 수소 또는 알킬 C_1-3 기;
n은 0 또는 1;
p은 1 또는 2, 및
b) 약제학적으로 허용가능한 비히클.
제 10항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)프로피온아미드;
- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)부티르아미드;
- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-
- yl)에틸)시클로프로판 카복사미드;
- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로부탄카복사미드;
- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로펜탄 카복사미드;
- N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로헥산 카복사미드;
- N-(3-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;
- N-(3-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;
- N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
- N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)프로피온아미드;
- N-(2-(2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)부티르아미드;
- N-(1-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-2-일)아세트아미드;
- 2-브로모-N-(2-(2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
- N-(2-(6-메톡시-2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
- N-(2-(5-브로모-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
- N-(2-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
- N-(3-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;
- N-(3-(5-클로로-2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필)아세트아미드;
- N-(2-(5-클로로-2,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
- N-(2-(5-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)시클로프로판 카복사미드;
- N-(2-(7-클로로-2-에톡시-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드.
제 11항에 있어서, 식 (II)의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
- N-(2-(2-에톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d] 이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드;
- N-(2-(2-메톡시-7,8-디하이드로-1H-벤조푸란[4,5-d] 이미다졸-1-일)에틸)아세트아미드.
제 1항에 있어서, 정신 장애 및/또는 수면 장애의 치료를 위한 약물의 제조에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
제 2항에 있어서, 정신 장애 및/또는 수면 장애의 치료를 위한 약물의 제조에 사용하기 위한 식 (II)의 화합물.
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