ES2970546T3 - Compuestos, procedimiento para obtener los compuestos, composición farmacéutica, uso de los compuestos y método para tratar trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos derivados de bencimidazol farmacológicamente activos novedosos e inventivos, que sorprendentemente tienen una alta afinidad por los receptores MTi y MT2 de melatonina y una baja afinidad por las enzimas complejas CYP450, especialmente CYP1A2. La presente invención también se refiere a rutas novedosas e inventivas de síntesis de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de individuos afectados por trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño relacionados con estos receptores (especialmente depresión, ansiedad, trastornos del ciclo circadiano), además del proceso para producir la composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos, procedimiento para obtener los compuestos, composición farmacéutica, uso de los compuestos y método para tratar trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos derivados de bencimidazol farmacológicamente activos novedosos e inventivos, que tienen afinidad por los receptores melatonérgicos, especialmente MT1 y MT2, mostrando una alta biodisponibilidad y un potencial de interacción fármaco-fármaco reducido. También se describen rutas de síntesis novedosas e inventivas para estos compuestos, así como composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en el tratamiento de individuos afectados por trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño relacionados con tales receptores, tales como depresión, ansiedad, insomnio y trastornos del ciclo circadiano. La presente invención se encuentra en el campo de la farmacia, la medicina y la química.
Antecedentes de la invención
Según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 350 millones de personas en todo el mundo padecen depresión. Según esta estimación, la depresión es habitual es cada región del mundo y está relacionada con factores sociales, psicológicos y biológicos, y puede estar asociada con otros trastornos tales como ansiedad y trastornos del sueño. Cuanto antes se inicie un tratamiento para estos trastornos, más eficiente es. Desde el punto de vista biológico, en la actualidad están usándose varios tratamientos y cada uno de ellos tiene ventajas y desventajas, tal como se describe a continuación.
Uno de los tratamientos para los trastornos psiquiátricos y trastornos del sueño es la simulación de los efectos fisiológicos de la melatonina. La melatonina es una hormona natural ampliamente presente en una variedad de organismos, tales como bacterias, algas unicelulares, hongos, plantas, vertebrados y mamíferos, incluyendo seres humanos. En los mamíferos, la melatonina es producida principalmente por la glándula pineal y liberada al torrente circulatorio siguiendo el ritmo circadiano, alcanzando una alta concentración plasmática por la noche (Zlotos, D. P., Jockers, R., Cecon, E., Rivara, S., y Witt-Enderby, P. A. (2014). MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models, oligomers, and therapeutic potential. Journal of Medicinal Chemistry, 57(8), 3161-3185.).
Los efectos fisiológicos de la melatonina están mediados por la activación de receptores melatonérgicos acoplados a proteínas G, a los que se les ha denominado MT1y MT2. Ambos receptores están presentes en mamíferos, incluyendo seres humanos. La melatonina tiene una variedad de actividades, incluyendo actividades cronobióticas, hipnóticas, antioxidantes, oncostáticas, inmunorreguladoras y también está relacionada con el mantenimiento del ciclo reproductivo, controlando el inicio de la pubertad. Su contribución en la regulación del estado de ánimo y la conducta en seres humanos ha despertado una importante atención clínica. Las deficiencias en la producción de melatonina o en la expresión de sus receptores, así como los cambios en el ritmo y rango de secreción de melatonina, han mostrado importancia en el cáncer de mama, en las enfermedades neurodegenerativas y en las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, además de algunos trastornos neurológicos en niños, afecciones tales como el insomnio crónico y trastornos del sueño relacionados con el ciclo circadiano. Sin embargo, aunque está ampliamente disponible, la melatonina comercial tiene un perfil farmacocinético desfavorable debido a su alto metabolismo de primer paso, su semivida muy corta y su alta variabilidad farmacocinética interindividual.
Recientemente, la implicación de la melatonina en los trastornos neuropsiquiátricos, tales como el trastorno depresivo mayor, ha despertado especial atención debido al desarrollo de la molécula agomelatina, un agonista melatonérgico que selecciona como diana los receptores MT1 y MT2 (V. Srinivasan, Amnon Brzezinski, SukruOter y Samuel D. Shillcutt, en Melatonin and Melatonergic Drugs in Clinical Practice - 2014ª ed. - pg. v).
La agomelatina y el ramelteón son dos ejemplos de compuestos melatonérgicos disponibles comercialmente; aunque se consideran eficaces, presentan una farmacocinética no óptima para los fármacos orales, tal como se explica a continuación. La agomelatina, descrita en el documento EP 0 447 285 de Andrieux et al., describe compuestos de fórmula general:
que son útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. De manera similar, la patente estadounidense 6.034.239 de Ohkawa et al. describe el ramelteón como parte de los compuestos de fórmula general:
en la que R1 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; R2 representa un hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente; X representa CHR4, NR4, O o S, en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido; Y es C, CH o N, siempre que cuando X sea CH2, Y es C o CH; la línea a trazos representa un enlace sencillo o doble; A representa un anillo heterocíclico que contiene oxígeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido y m representa una cifra entera desde 1 hasta 4.
La agomelatina y el ramelteón tienen una absorción oral adecuada. Sin embargo, ambos compuestos experimentan un extenso metabolismo hepático (o de primer paso), lo que da como resultado biodisponibilidades absolutas bajas, que se estima que son del 1 % para la agomelatina y del 1,8 % para el ramelteón (respectivamente: Valdoxan -Product Information - Australia y Pandi-Perumal et al., Pharmacotherapy of insomnia with ramelteon: safety, efficacy and clinical applications, Journal of Central Nervous System Disease 2011, 3, 51-65). La baja biodisponibilidad debida al extenso metabolismo conduce a perfiles farmacocinéticos muy variables para ambos fármacos entre los individuos. El principal metabolito del ramelteón, que se caracteriza por la hidroxilación del carbono secundario del grupo R1, también es activo y, por tanto, la acción del fármaco depende de su metabolismo, lo que compromete la eficacia del fármaco debido a la heterogeneidad poblacional.
La biodisponibilidad es una de las propiedades más importantes de los fármacos orales. Una alta biodisponibilidad oral permite una reducción de la dosis suficiente para conseguir el efecto farmacológico apropiado, reduciendo el riesgo de efectos secundarios y toxicidad. Una baja biodisponibilidad puede dar como resultado una baja eficacia y una alta variabilidad interindividual, lo que puede desencadenar respuestas impredecibles al fármaco.
Por tanto, si sólo se considera la necesidad insatisfecha de nuevos fármacos para trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño junto con los problemas de biodisponibilidad ya descritos para los agonistas melatonérgicos disponibles comercialmente, es posible observar la necesidad de desarrollar nuevos fármacos que superen estas desventajas. Además, algunos agonistas melatonérgicos, tales como la agomelatina, presentan desventajas adicionales, especialmente en relación con la interacción farmacológica y la hepatotoxicidad, tal como se explica a continuación.
La agomelatina tiende a interaccionar con proteínas naturalmente implicadas en el metabolismo de compuestos xenobióticos, tales como las enzimas citocromo hepáticas (CYP450). Alrededor del 90 % de la agomelatina se metaboliza en el hígado por la enzima citocromo P450 1A2 (CYP1A2) y el 10 % por los citocromos CYP2C9 y CYP2C19, con un alto metabolismo de primer paso, tal como se mencionó previamente. Un posible metabolito de la agomelatina es el 3,4-epóxido, que es altamente reactivo y puede modificar covalentemente proteínas importantes, siendo probablemente responsable de la toxicidad hepática.
Como es un sustrato de CYP1A2, no se recomienda la administración concomitante de agomelatina con otros fármacos que interaccionen con esta isoforma (tales como la fluvoxamina y la ciprofloxacina), tal como se describe en el prospecto del fármaco de referencia para la agomelatina, Valdoxan. Puesto que estos fármacos son potentes inhibidores de CYP1A2, su administración concomitante con agomelatina inhibe su metabolismo y puede provocar concentraciones plasmáticas elevadas.
Según un reciente comunicado emitido por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), otros fármacos que son inhibidores moderados de CYP1A2, tales como el propranolol, e inductores de CYP1A2, tales como la rifampicina, tampoco deben administrarse concomitantemente con agomelatina puesto que alteran su metabolismo, lo que puede provocar toxicidad hepática (especialmente en el caso de los inductores). Además, el hecho de que el metabolismo de la agomelatina dependa de CYP2C9 y CYP2C19, dos proteínas altamente polimórficas en la población, hace que el metabolismo de este fármaco sea altamente variable en los pacientes, lo que conlleva un riesgo adicional.
Por tanto, existe una necesidad evidente de desarrollar nuevos fármacos que superen los problemas de biodisponibilidad de la agomelatina y que también sean capaces de reducir los posibles efectos adversos relacionados con el metabolismo hepático. Por tanto, existe un gran interés en el desarrollo de moléculas sintéticas que seleccionen como diana el sistema melatonérgico y que sean más adecuadas para los pacientes. En particular, los fármacos de esta clase que no interaccionan con las enzimas CYP, especialmente CYP1A2, proporcionarían ventajas terapéuticas y de seguridad para los pacientes (Mor, M. et al. Recent advances in the development of melatonin MT(1) and MT(2) receptor agonists. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2010, 20(8), 1059-1077).
En el estado de la técnica se describen varios ligandos de receptores de melatonina de diferentes clases estructurales y se mencionarán en el presente documento únicamente como referencia del estado de la técnica, puesto que ninguno de ellos muestra las ventajas de la presente invención.
Varios de estos ligandos han sido diseñados comprendiendo la sustitución del anillo de indol bicíclico presente en la melatonina por otros anillos bioisostéricos bicíclicos o no bicíclicos, tales como naftaleno, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, indano, tetralina, quinolina, fenilo, entre muchos otros, sin un detrimento considerable de la alta afinidad por los receptores. La amplia variedad de núcleos de indol bioisostéricos descritos en el estado de la técnica parece indicar que la naturaleza del tipo de anillo aromático de los diferentes ligandos es menos relevante para la afinidad por los receptores de melatonina.
Se observa una excepción a esta regla cuando el núcleo bicíclico del ligando, por ejemplo, núcleo indólico de melatonina, está sustituido por un núcleo de bencimidazol. En este caso se observa una disminución de la afinidad por los receptores melatonérgicos en comparación con los ligandos que contienen otros núcleos (Zlotos, DP, Jockers, R., Cecon, E., Rivara, S., y Witt-Enderby, PA, - MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models, oligomers, and therapeutic potential. Journal of Medicinal Chemistry, 57 (8), 3161-3185; Zlotos, DP (2005) Recent advances in melatonin receptor ligands. Archiv Der Pharmazie (Weinheim), 338(5-6), 229-247; Cathy D. Mahle, Katherine S. Takaki y A. John Watson en Annual Reports in Medicinal Chemistry vol. 32, pág. 36, y Melatonin and Melatonergic Drugs in Clinical Practice - V. Srinivasan, Amnon Brzezinski, SukruOter y Samuel D. Shillcutt, 2014ª ed. - pág.99).
Aunque hasta la fecha se han descrito muchos compuestos con alta afinidad por los receptores de melatonina, las referencias de compuestos que tienen afinidad y que muestran un anillo bicíclico de tipo bencimidazol como núcleo central son considerablemente poco frecuentes. Las principales referencias relacionadas con derivados que contienen un núcleo de bencimidazol se describen a continuación.
En la patente US 5276051, junto con sus divisiones US 5308866 y US 5380750, Lesieur et al. describen compuestos agonistas de melatonina que comprenden varios tipos de anillos bicíclicos, entre ellos indol, benzotiofeno, bencimidazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol e indazol. En este documento, el compuesto mostrado en el ejemplo 57 es N-[2-(6-metoxibencimidazol-1-il)-etil]acetamida, correspondiente al análogo de melatonina en el que el núcleo de indol está sustituido por bencimidazol. Aunque este documento no da a conocer información detallada con respecto a la afinidad de los compuestos descritos, la afinidad del compuesto en el ejemplo 57 se publicó en un estudio posterior, en el que se analizaron diferentes análogos de melatonina para determinar sus afinidades. En las condiciones del ensayo, se encontró que la afinidad de este derivado de bencimidazol era aproximadamente 3.200 veces menor que la afinidad de la melatonina (Depreux, P., Lesieur, D., Mansour, H. A., Morgan, P., Howell, H. E., Renard, P., et al. (1994) Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Naphthalene and Bioisosteric Related Amidic Derivatives as Melatonin Receptor Ligands. Journal of Medicinal Chemistry, 37 (20), 3231-3239; P.A. Witt-Enderby, P-K. Li, Vitamin and Hormones, 2000, 58, 321-354).
Depreux et al. (Synthetic Communications 1994, 24 (15), 2123-2132) describen compuestos de bencimidazol similares a la melatonina que también se describieron en la patente US 5260051. Entre los compuestos sintetizados se encuentra el análogo de bencimidazol de la melatonina mencionado anteriormente. En este documento no se notifican datos sobre las afinidades de estos compuestos por los receptores de melatonina.
En la patente US5496826 se describen compuestos de fórmula:
en la que R=H o alcoxilo C1-4; X=CH o N; y=NH, O o S; Z= alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-3, NH2, alquilamino C1-4 o alcoxialquilo C1-4, excepto porque Z no puede ser CH3 cuando R=H, X=CH e y=NH y Z no puede ser CH3 cuando R=H, X=N e y=NH y NHC(O)Z está en la posición “para”. Entre los compuestos dados a conocer se encuentran los bencimidazoles con propiedades anticonvulsivas.
Otros ejemplos de compuestos melatonérgicos que no contienen núcleos de bencimidazol y, por tanto, no son relevantes para la presente invención se mencionan como estado de la técnica y pueden encontrarse en: documentos EP 0506539, WO 1997/11056, WO99/62515, WO95/17405, US5856529, US 6211225.
Sin embargo, todos los compuestos descritos en el estado de la técnica habitualmente no tienen una buena afinidad por los receptores melatonérgicos, lo que los hace menos adecuados para su uso terapéutico.
Por tanto, la presente invención aborda esta brecha con compuestos novedosos que comprenden un núcleo de bencimidazol con sustituyentes novedosos e inventivos. En estos compuestos, el carbono entre el nitrógeno del anillo de bencimidazol está unido a un átomo de oxígeno, seguido de una cadena de alquilo. Estos compuestos tienen una alta afinidad por los receptores melatonérgicos MT1 y MT2 y una baja afinidad por las enzimas del complejo CYP450. Por tanto, estos compuestos muestran un perfil farmacocinético prometedor, con alta biodisponibilidad; además, es posible evitar problemas hepáticos, incluyendo los resultantes de interacciones farmacológicas. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de sujetos afectados por trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño mediados por o asociados con estos receptores, tales como trastornos relacionados con el sueño y el ciclo circadiano, desfase horario, insomnio crónico y/o trastornos psiquiátricos tales como trastorno depresivo mayor, depresión estacional y ansiedad.
Basándose en un estudio de la bibliografía, no se encontraron documentos que anticipen o sugieran los hallazgos de la presente invención, de modo que la solución técnica propuesta en el presente documento presenta novedad y actividad inventiva en comparación con el estado de la técnica.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos derivados de bencimidazol farmacológicamente activos novedosos e inventivos con alta biodisponibilidad y efectos de interacción fármaco-fármaco reducidos. Más específicamente, tienen alta afinidad por los receptores de melatonina MT1 y MT2 y no tienen afinidad por enzimas CYP, especialmente CYP1A2. También se describen el método para obtener la ruta de síntesis para estos compuestos, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de individuos afectados por trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño.
Por tanto, el primer objeto de la presente invención es proporcionar el compuesto de fórmula general (I):
en la que
X representa un átomo de oxígeno;
A representa un grupo alquilo lineal de C2-4 que puede tener uno o más hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo;
R1 es un grupo alquilo C1-6, o alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6, o alquil C1-2-cicloalquilo C3-6;
R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
R3 representa un hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 es un grupo alquilo C1-6;
n es 0 ó 1.
Un objeto de la presente invención también es el compuesto de fórmula general (II):
en la que
X representa un átomo de oxígeno;
A representa un grupo alquilo lineal de C2-4 que puede tener uno o más hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo;
R1 es un grupo alquilo C1-6, o alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6, o alquil C1-2-cicloalquilo C3-6;
R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
n es 0 ó 1;
p es 1 ó 2.
Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento de obtención del compuesto de fórmula general (I), que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
con un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula (IV)
o con un haluro de ácido carboxílico de fórmula (V)
en las que R1, R2 y R4 son tal como se describen para el compuesto de fórmula general (I) y X1 es un halógeno seleccionado del grupo que comprende cloro y bromo, para obtener un compuesto de fórmula (VI)
(b) hacer reaccionar el compuesto (VI) obtenido en la etapa (a) con un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VII)
(c) hacer reaccionar el compuesto (VII) obtenido en la etapa (b) con un ortocarbonato de tetraalquilo seleccionado del grupo que comprende ortocarbonato de tetrametilo y ortocarbonato de tetraetilo, para obtener el compuesto de fórmula (Ia)
en la que R3 representa un átomo de hidrógeno y “n” representa cero o uno.
Además de las etapas anteriormente mencionadas, el procedimiento para obtener el compuesto de fórmula general (I) puede comprender además la etapa de:
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (c) con un agente de halogenación seleccionado del grupo que comprende N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida y N-yodosuccinimida, para obtener el compuesto de fórmula (Ia), en la que R3 representa un halógeno seleccionado del grupo que comprende bromo, cloro y yodo.
Otro objeto de la presente invención es el procedimiento para obtener el compuesto de fórmula general (II) que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX)
con un ortocarbonato de tetraalquilo seleccionado del grupo que comprende ortocarbonato de tetrametilo y ortocarbonato de tetraetilo, para dar un compuesto de fórmula (X)
en las que R2, “n” y “p” son tal como se describen para el compuesto de las fórmulas (I) o (II);
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) obtenido en la etapa (a) con un agente de desprotección para obtener un compuesto de fórmula (XI)
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) obtenido en (b) con un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula (IV)
o con un haluro de ácido carboxílico de fórmula (V)
para obtener el compuesto de fórmula (IIa),
en las que R1 es tal como se describe para el compuesto de fórmula (II) y X1 representa un átomo de bromo o cloro; (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX)
con tiourea, obteniendo el compuesto de fórmula (XII)
(e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII) obtenido en la etapa (d) con un agente de alquilación para obtener el compuesto de fórmula (XIII)
en la que “n” es tal como se describe para el compuesto de las fórmulas (I) o (II);
(f) hacer reaccionar el compuesto obtenido en (e) con un agente de desprotección para obtener un compuesto de fórmula (XIV):
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) obtenido en (f) con un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula (IV)
o con un haluro de ácido carboxílico de fórmula (V)
para obtener el compuesto de fórmula (IIb):
Un objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica caracterizada por comprender un compuesto de fórmula general (I):
a)
en la que
X representa un átomo de oxígeno;
A representa un grupo alquilo lineal de C2-4 que puede tener uno o más hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo;
R1 representa un grupo alquilo C1-6, o alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6, o alquil C1-2-cicloalquilo C3-6;
R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
R3 representa un hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un grupo alquilo C1-6;
n es 0 ó 1; y
b) al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica caracterizada por comprender un compuesto de fórmula general (II):
(a)
en la que
X representa un átomo de oxígeno;
A representa un grupo alquilo lineal de C2-4 que puede tener uno o más hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo;
R1 es un grupo alquilo C1-6, o alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6, o alquil C1-2-cicloalquilo C3-6;
R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
n es 0 ó 1;
p es 1 ó 2; y
b) al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, un objeto adicional de la presente invención es el compuesto de fórmula general (I):
en la que
X representa un átomo de oxígeno;
A representa un grupo alquilo lineal de C2-4 que puede tener uno o más hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo;
R1 representa un grupo alquilo C1-6, o alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6, o alquil C1-2-cicloalquilo C3-6;
R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
R3 representa un hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un grupo alquilo C1-6,
n es 0 ó 1;
para su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño.
Además, un objeto adicional de la presente invención es el compuesto de fórmula general (II):
en la que
X representa un átomo de oxígeno;
A representa un grupo alquilo lineal de C2-4 que puede tener uno o más hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo;
R1 representa un grupo alquilo C1-6, o alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6, o alquil C1-2-cicloalquilo C3-6;
R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
n es 0 ó 1;
p es 1 ó 2,
para su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño. Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Otro objeto de la presente invención es un método de tratamiento de trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño que comprende administrar, a un mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula general (I):
en la que
X representa un átomo de oxígeno;
A representa un grupo alquilo lineal de C2-4 que puede tener uno o más hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo;
R1 representa un grupo alquilo C1-6, o alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6, o alquil C1-2-cicloalquilo C3-6;
R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
R3 representa un hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un grupo alquilo C1-6,
n es 0 ó 1.
Otro objeto de la presente invención es un método de tratamiento de trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño que comprende administrar, a un mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula general (II):
en la que
X representa un átomo de oxígeno;
A representa un grupo alquilo lineal de C2-4 que puede tener uno o más hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo;
R1 representa un grupo alquilo C1-6, o alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6, o alquil C1-2-cicloalquilo C3-6;
R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
n es 0 ó 1;
p es 1 ó 2.
Descripción detallada de las figuras
Figura 1. Cálculo de los valores de pKa para bencimidazol (A) y su derivado sustituido con un grupo metoxilo en la posición 2 del anillo (B).
Figura 2. Ejemplo del procedimiento para obtener el compuesto de fórmula general (I), incluyendo los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib).
Figura 3. Ejemplo del procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula general (II), incluyendo los compuestos de las fórmulas (IIa) y (IIb).
Descripción detallada de la invención
La actividad melatonérgica reducida de los análogos de bencimidazol previamente notificada en la bibliografía se ha mejorado en los compuestos de la presente invención.
Esta mejora puede explicarse por la adición de sustituyentes aceptores de electrones en la posición 2 del anillo, lo que aumenta la población de moléculas en forma no ionizada e imita la neutralidad del indol presente en la molécula de melatonina, un agonista natural de los receptores melatonérgicos.
Las diferencias de afinidad entre los derivados indólicos y los de bencimidazol pueden explicarse analizando la estabilidad de los ácidos conjugados del sistema de bencimidazol, es decir, analizando los valores de pKa y las poblaciones de moléculas neutras o protonadas (carga positiva) a pH=7. Esto se debe a que, en el caso de la melatonina, un agonista melatonérgico con alta afinidad por los receptores MT1 y MT2, se esperaría que el 100 % de la población de moléculas en disolución estuviera en forma neutra ya que es una molécula no ionizable a pH=7. Además, analizando las estructuras de anillo de otros potentes agonistas de los receptores melatonérgicos MT1 y MT2, tales como el ramelteón, también puede observarse la mayoría de la forma neutra en estas estructuras. Por tanto, para los derivados de bencimidazol, valores de pKa más bajos pueden imitar mejor la neutralidad observada para la melatonina y, en consecuencia, tener una mayor afinidad por los receptores MT1 y MT2.
Si se protona un derivado de bencimidazol no sustituido (generando su ácido conjugado), todo el sistema deslocaliza la densidad electrónica a través de los orbitales pi para estabilizar la carga positiva en el anillo. En el caso del bencimidazol no sustituido, esto da como resultado un valor de pKa ligeramente superior a 6 (J. Org. Chem., 1961, 26 (8), págs. 2789-2791). Dicho de otro modo, existe una población significativa de especies protonadas con carga formal positiva a pH=7. Sin embargo, si el derivado de bencimidazol está sustituido en la posición 2 del anillo con un grupo aceptor de electrones, el derivado sustituido tendría una acepción de electrones provocada por efecto inductivo en el anillo de bencimidazol, provocando de ese modo una mayor desestabilización de la forma protonada y una mayor población de moléculas en la forma neutra. Este factor reduciría el valor de pKa de los derivados de bencimidazol sustituidos con un grupo aceptor de electrones. De hecho, el cálculo de los valores de pKa para los ácidos conjugados del anillo de bencimidazol y su derivado sustituido con un metoxilo en la posición 2 del anillo demostró un pKa más bajo para este último. Los valores se obtuvieron usando los programas Epik (J. Comput. Aided Mol. Des., 2010, 24, 591-604) y Jaguar (Int. J. Quantum Chem., 2013, 113 (18), 2110-2142), tal como se muestra en la figura 1.
Basándose en esta nueva e inventiva premisa de sustitución del núcleo de bencimidazol en la posición 2 para obtener una molécula más acida para la especie protonada, se consiguió un resultado sorprendente de mayor afinidad por los receptores melatonérgicos. Se observó una unión del 66 % (en MT1) y del 52 % (en MT2) con el derivado de bencimidazol no sustituido (IA2-116) y del 100 % (en MT1) y del 98 % (en MT2) con el derivado de bencimidazol sustituido con 2-metoxilo (IA2-118) (ambos a una concentración de 1 uM). La mejora de la unión puede explicarse porque, a pH neutro, hay una mayor población de IA2-118 en forma neutra, así como de melatonina. Los compuestos de bencimidazol de la presente invención están representados por la fórmula general (I)
en la que
X es un átomo de oxígeno;
A representa un grupo alquilo lineal de C2-4 que puede tener uno o más de sus hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo;
R1 representa un grupo alquilo C1-6, o alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6, o haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6, o alquil C1-2-cicloalquilo C3-6;
R2 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;
R3 representa un hidrógeno o un átomo de halógeno;
R4 representa un grupo alquilo C1-6,
n es 0 ó 1
y por su realización particular en la que el sustituyente -OR4 forma un tercer ciclo a través de la sustitución de un hidrógeno vecinal en el anillo de benceno, que está representado por la fórmula general (II)
en la que X, R1, R2 y “n” son tal como se describen para el compuesto de fórmula general (I) y “p” representa 1 ó 2. Con el fin de aclarar o dilucidar los términos usados en la presente invención y su alcance, se muestran definiciones más detalladas de los conceptos presentados en este documento.
En la presente invención, a menos que se defina lo contrario, los términos alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo incluyen derivados tanto ramificados como no ramificados.
El término alquilo se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que está completamente saturado. Ejemplos no limitativos de alquilos son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo e isómeros de los mismos.
Los términos alquenilo y alquinilo corresponden a hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen insaturación, alquenilos que tienen al menos un doble enlace y alquinilos que tienen al menos un triple enlace. Ejemplos no limitativos de alquenilos y alquinilos son: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo e isómeros de los mismos.
El término haloalquilo corresponde a un grupo alquilo que contiene al menos uno de sus hidrógenos sustituido por un halógeno seleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, bromo y yodo. Ejemplos no limitativos de haloalquilos son: clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo, bromobutilo, fluorobutilo, fluoroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, triclorometilo, trifluorometilo, tribromometilo, yodometilo, yodoetilo, yodopropilo e isómeros de los mismos.
El término cicloalquilo corresponde a hidrocarburos monocíclicos completamente saturados. Ejemplos no limitativos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término alquil-cicloalquilo corresponde a un cicloalquilo C3-6 que está unido a un compuesto por un grupo alquilo que comprende al menos un átomo de carbono.
Los halógenos preferiblemente seleccionados para su uso en la presente invención corresponden a flúor, bromo, cloro y yodo.
Todas las definiciones de los compuestos descritos en el presente documento, además de las posibles variaciones en sus formas químicas, también incluyen sus modificaciones estructurales y físicas, incluyendo los posibles isómeros, sus formas polimórficas, solvatos e hidratos o forma amorfa.
En casos específicos en los que el compuesto de la presente invención tiene carbonos asimétricos, se incluyen los enantiómeros puros, las mezclas racémicas de los mismos y los posibles diastereómeros dentro del alcance de la presente invención.
En el caso de que el compuesto de la presente invención muestre isomerismo geométrico cis-trans o isomerismo E-Z, se entiende que estos isómeros independientes o asociados están dentro del alcance de esta invención.
Los ejemplos preferidos, pero no limitativos, del compuesto de fórmula general (I) incluyen:
- N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida;
- N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)propionamida;
- N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)butiramida;
- N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida;
- N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclobutanocarboxamida;
- N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopentanocarboxamida;
- N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclohexanocarboxamida;
- N-(3-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida;
- N-(3-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida;
- N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida;
- N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)propionamida;
- N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)butiramida;
- N-(1-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propan-2-il)acetamida;
- 2-bromo-N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida;
- N-(2-(6-metoxi-2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida;
- N-(2-(5-bromo-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida;
- N-(2-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida;
- N-(3-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida;
- N-(3-(5-cloro-2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida;
- N-(2-(5-cloro-2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida;
- N-(2-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida;
- N-(2-(7-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
Los ejemplos preferidos, pero no limitativos del compuesto de fórmula general (II) incluyen:
- N-(2-(2-etoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)acetamida;
- N-(2-(2-metoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)acetamida.
Los compuestos de las fórmulas generales (I) y (II) de la presente invención se han sintetizado según las figuras 2 y 3 mostradas en la presente invención.
Según la figura 2, el compuesto (III) de partida, obtenido a partir de un procedimiento similar al descrito por Depreux (Synthetic Communications 1994, 24 (15), 2123-2132), se somete a acilación usando anhídridos o haluros de ácidos carboxílicos para la introducción del sustituyente R1, dando como resultado el compuesto (VI) intermedio. Luego, el compuesto (VI) se reduce para dar el producto intermedio (VII). El producto intermedio (VII) se somete a ciclación usando ortocarbonatos de tetraalquilo, tales como ortocarbonato de tetrametilo y ortocarbonato de tetraetilo, dando como resultado el compuesto de fórmula (Ia), en la que el sustituyente R3 corresponde a un hidrógeno. La introducción del halógeno como sustituyente R3 se realiza en una etapa posterior, haciendo reaccionar el compuesto (Ia) con una N-halosuccinimida seleccionada del grupo que comprende N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida y N-yodosuccinimida, dando como resultado el compuesto de fórmula (Ia) en la que R3 es bromo, cloro o yodo.
Alternativamente, la ciclación del producto intermedio (VII) con tiourea da como resultado la formación del producto intermedio (VIII), que se somete a alquilación usando un agente de alquilación para la formación del compuesto de fórmula (Ib) en la que R3 corresponde a un hidrógeno. De manera similar, la introducción del halógeno como sustituyente R3 se realiza en una etapa posterior, haciendo reaccionar el compuesto (Ib) con una N-halosuccinimida seleccionada del grupo que comprende N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida y N-yodosuccinimida, dando como resultado el compuesto de fórmula (Ib) en la que R3 es bromo, cloro o yodo.
La figura 3 describe la obtención del compuesto de fórmula general (II). Según este diagrama, el producto intermedio (IX), obtenido a partir de un procedimiento similar al descrito por Koike et al. (Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54 (12), 4207-4218), se somete a ciclación usando ortocarbonatos de tetraalquilo, tales como ortocarbonato de tetrametilo y ortocarbonato de tetraetilo, dando como resultado el producto intermedio (X). Este producto intermedio se desprotege para dar como resultado el producto intermedio (XI), que se somete a acilación usando haluros o anhídridos de ácidos carboxílicos para la introducción del sustituyente R1, obteniendo de ese modo el compuesto de fórmula (IIa).
Alternativamente, la ciclación del producto intermedio (IX) con tiourea da como resultado la formación del producto intermedio (XII), que se somete a alquilación usando un agente de alquilación dando como resultado el producto intermedio (XIII). Luego, el producto intermedio (XIII) se desprotege y se somete a acilación con haluros o anhídridos de ácidos carboxílicos para la introducción del sustituyente R1, obteniendo de ese modo el compuesto de fórmula (IIb).
Cabe destacar que los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) forman una parte integral de la invención y se incluyen en el compuesto de fórmula general (I).
De manera similar, los compuestos de las fórmulas (IIa) y (IIb) forman una parte integral de la invención y se incluyen en el compuesto de fórmula general (II).
Por tanto, un objeto adicional de la presente invención es el procedimiento para obtener el compuesto de fórmula general (I), que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
con un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula (IV)
o con un haluro de ácido carboxílico de fórmula (V)
en las que R1, R2 y R4 son tal como se describen para el compuesto de fórmula general (I) y X1 corresponde a un halógeno seleccionado del grupo que comprende cloro y bromo, para obtener un compuesto de fórmula (VI)
(b) hacer reaccionar el compuesto (VI) obtenido en la etapa (a) con un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VII)
(c) hacer reaccionar el compuesto (VII) obtenido en la etapa (b) con un ortocarbonato de tetraalquilo seleccionado del grupo que comprende ortocarbonato de tetrametilo y ortocarbonato de tetraetilo, para obtener el compuesto de fórmula (Ia)
en la que R3 representa un átomo de hidrógeno y “n” representa cero o uno;
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (c) con un agente de halogenación seleccionado del grupo que comprende N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida y N-yodosuccinimida, para obtener el compuesto de fórmula (Ia), en la que R3 representa un halógeno seleccionado del grupo que comprende bromo, cloro y yodo. Por tanto, un objeto adicional de la presente invención es el procedimiento para obtener el compuesto de fórmula general (I), que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III)
con un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula (IV)
o con un haluro de ácido carboxílico de fórmula (V)
en las que R1, R2 y R4 son tal como se describen para el compuesto de fórmula (I) y X1 representa un halógeno seleccionado del grupo que comprende cloro y bromo, para obtener un compuesto de fórmula (VI)
(b) hacer reaccionar el compuesto (VI) obtenido en la etapa (a) con un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VII)
(e) hacer reaccionar el compuesto (VII) obtenido en la etapa (b) con tiourea para obtener el compuesto (VIII)
en la que R3 representa un átomo de hidrógeno;
(f) hacer reaccionar el compuesto (VIII) obtenido en la etapa (e) con un agente de alquilación para obtener el compuesto de fórmula (Ib)
en la que R3 representa un átomo de hidrógeno y “n” corresponde a cero o uno;
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ib) obtenido en la etapa (f) con un agente de halogenación seleccionado del grupo que comprende N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida y N-yodosuccinimida, para obtener el compuesto de fórmula general (Ib) en la que R3 representa un halógeno seleccionado del grupo que comprende bromo, cloro y yodo.
Otro objeto de la presente invención es el procedimiento para obtener el compuesto de fórmula general (II) que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX):
con un ortocarbonato de tetraalquilo seleccionado del grupo que comprende ortocarbonato de tetrametilo y ortocarbonato de tetraetilo, para obtener un compuesto de fórmula (X)
en la que R2, “n” y “p” son tal como se describen para el compuesto de fórmula general (II);
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) obtenido en la etapa (a) con un agente de desprotección para obtener un compuesto de fórmula (XI):
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) obtenido en (b) con un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula (IV):
o con un haluro de ácido carboxílico de fórmula (V):
para obtener el compuesto de fórmula (IIa),
en la que R1 es tal como se describe para el compuesto de fórmula (I) y X1 representa un átomo de bromo o cloro. En una realización opcional, el procedimiento de obtención del compuesto de fórmula general (II) comprende las siguientes etapas:
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
con tiourea dando como resultado el compuesto de fórmula (XII)
(e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII) obtenido en la etapa (d) con un agente de alquilación dando como resultado el compuesto de fórmula (XIII)
en la que “n” es tal como se describe para el compuesto de fórmula (I);
(f) hacer reaccionar el compuesto obtenido en (e) con un agente de desprotección para obtener un compuesto de fórmula (XIV):
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIV) obtenido en (f) con un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula (IV)
o con un haluro de ácido carboxílico de fórmula (V)
para obtener el compuesto de fórmula (IIb):
Nuevamente, cabe destacar que los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) forman una parte integral de la invención y se incluyen en el compuesto de fórmula general (I). De manera similar, los compuestos de las fórmulas (IIa) y (IIb) forman una parte integral de la invención y se incluyen en el compuesto de fórmula (II).
Los anhídridos de ácidos carboxílicos usados en el procedimiento de obtención del compuesto de las fórmulas (I) o (II) comprenden compuestos disponibles comercialmente o los producidos sintéticamente. Los ejemplos no limitativos de anhídridos de ácidos carboxílicos que pueden usarse en esta invención incluyen los anhídridos acético, propiónico, butírico, crotónico, valérico, entre otros.
Los haluros de ácidos carboxílicos empleados en el procedimiento de obtención del compuesto de las fórmulas (I) o (II), comprenden tanto los compuestos disponibles comercialmente como los preparados sintéticamente. Los ejemplos no limitativos de haluros de ácidos carboxílicos incluyen los cloruros y bromuros de los ácidos acético, propanoico, butanoico, valérico, ciclopropanocarboxílico, ciclobutanocarboxílico, ciclopentanocarboxílico, ciclohexanocarboxílico, alfa-bromoacético, alfa-cloroacético, entre otros.
Los agentes de alquilación son sustancias que transfieren grupos alquilo entre moléculas. Hay varios agentes de alquilación disponibles en el mercado, así como una variedad de reacciones usadas para este propósito. Los ejemplos no limitativos de agentes de alquilación usados en el procedimiento descrito en esta invención corresponden a haluros de alquilo, tales como bromuros o yoduros de metilo y etilo.
Los agentes de desprotección son sustancias químicas usadas para eliminar los grupos protectores. Los grupos protectores, a su vez, son grupos químicos usados para proteger funciones específicas que, cuando no se modifican, es probable que reaccionen o experimenten alteraciones con los reactivos usados para modificaciones estructurales dirigidas a otras posiciones de la molécula. En la presente invención, un ejemplo no limitativo de un agente de desprotección capaz de eliminar el grupo protector terc-butoxicarbonilo de los productos intermedios (X) y (XIII) corresponde al ácido trifluoroacético.
En la presente invención, un agente reductor tiene el papel de fomentar la transformación de un grupo nitro aromático en un grupo amino. Pueden usarse varios reactivos para fomentar esta reducción. Los ejemplos no limitativos de agentes reductores típicos de grupos nitro aromáticos incluyen hierro o estaño en medio de ácido clorhídrico, zinc, varios catalizadores metálicos, entre otros.
Cabe destacar que la presente invención también comprende isómeros, tautómeros, enantiómeros puros, mezclas racémicas y diastereómeros del compuesto de las fórmulas generales (I) o (II), así como mezclas de los mismos en cualquier razón.
Dependiendo del medio usado para la cristalización, el compuesto de las fórmulas (I) o (II) puede mostrar aspectos diferentes. Por tanto, la presente invención también comprende la forma amorfa, los solvatos, los hidratos y los polimorfos del compuesto de las fórmulas (I) o (II).
Con el fin de ejercer su actividad, el compuesto de las fórmulas (I) o (II) debe administrarse a un animal, mamífero, particularmente un ser humano, preferiblemente como una composición farmacéutica, es decir, vehículos asociados o farmacéuticamente aceptables que sean aceptables para cada vía de administración.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen uno o más compuestos propuestos en el presente documento, como principio activo, asociados con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El principio activo habitualmente se mezcla, diluye o encapsula con al menos un vehículo. La composición final puede ser una cápsula, un sobre, papel u otro medio de contención. Cuando el vehículo es un diluyente, puede estar en forma sólida, semisólida o líquida, actuando como portador, excipiente o medio para el principio activo. Por tanto, la composición puede ser comprimidos, pastillas, polvos, sobres, suspensiones, emulsiones, disoluciones, aerosoles (en medio sólido o líquido), cremas, cápsulas duras o blandas, supositorios, inyecciones.
En la presente invención, se considera un vehículo farmacéuticamente aceptable a cualquier sustancia distinta del compuesto de las fórmulas generales (I) o (II), que se ha añadido de manera intencionada al mismo para producir una forma de dosificación farmacéutica adecuada para una vía de administración. Se describen ejemplos no limitativos de vehículos (excipientes) aceptables farmacéuticos adecuados para las composiciones farmacéuticas en Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - vol. 1 a 6 - 2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRCPress y Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Ejemplos no limitativos de vías de administración de la composición que comprende el compuesto de las fórmulas generales (I) o (II) son las vías oral, parenteral, nasal, rectal, transmucosa y transdérmica, prefiriéndose particularmente la administración oral.
La dosis terapéutica que va a usarse con respecto a los compuestos de la presente invención debe planificarse y calcularse según la vía de administración elegida, la edad, el peso y el estado del paciente y la gravedad del trastorno. En general, los compuestos de la presente invención se administran en dosis terapéuticamente eficaces que oscilan entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 2.000 mg al día. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de dosis-respuesta obtenidas de modelos animales o in vitro. Normalmente, el médico administrará el compuesto en una dosis adecuada para conseguir el efecto esperado.
Se pretende que los ejemplos descritos en la sección experimental ejemplifiquen uno de los varios modos de llevar a cabo la invención, pero sin limitar el alcance de la misma.
Ejemplo 1
N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
(A) N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)acetamida
En un reactor de 500 ml equipado con condensador de reflujo, agitación magnética y calentamiento, se añadieron N<1>-(5-metoxi-2-nitrofenil)etano-1,2-diamina (6,0 g, 28,4 mmol) (Depreux et al., Synthetic Communications 1994, vol.
24 (15), págs.2123-2132), etanol (200 ml) y anhídrido acético (2,78 ml, 29,2 mmol). Se calentó el medio de reacción hasta una temperatura de 60 ºC y se mantuvo bajo agitación durante 1 hora para completar la reacción. Se sometió a evaporación rotativa el etanol hasta sequedad y se disolvió el residuo en cloroformo (400 ml). Se lavó la disolución de cloroformo con disolución acuosa de carbonato de sodio al 15 % (2x200 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=6,8 g. Rendimiento: 94,5 %)
(B) N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)acetamida
En un reactor de 500 ml, se añadieron N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)acetamida (3,0 g, 11,8 mmol) y metanol (300 ml). Se calentó la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 45 ºC bajo agitación para disolver el sólido. Luego se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se añadieron polvo de zinc (11,55 g, 176 mmol) y formiato de amonio (5,61 g, 89,0 mmol) bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la mezcla bajo agitación durante aproximadamente 1 hora y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado y se extrajo el residuo con diclorometano (3x300 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2x500 ml), seguido de disolución saturada de cloruro de sodio (400 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa produciendo un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=2,4 g. Rendimiento: 91 %)
(C) N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)acetamida (500 mg, 2,24 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (1,72 g, 8,96 mmol) y posteriormente ácido acético (0,013 g, 0,216 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (25 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (25 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=385 mg. Rendimiento: 62 %)
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,45 (t, J=7,08 Hz, 4 H) 1,92 (s, 3 H) 3,58 (q, J=5,89 Hz, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,06 - 4,15 (m, 3 H) 4,51 (q, J=7,08 Hz, 2 H) 5,77 (s a, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 6,75 - 6,80 (m, 1 H) 7,40 (d, J=8,57 Hz, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 14,71 (s, 1 C) 23,10 (s, 1 C) 38,99 (s, 1 C) 41,23 (s, 1 C) 56,01 (s, 1 C) 66,12 (s, 1 C) 93,51 (s, 1 C) 109,24 (s, 1 C) 118,07 (s, 1 C) 134,05 (s, 1 C) 134,35 (s, 1 C) 155,55 (s, 1 C) 156,78 (s, 1 C) 170,53 (s, 1 C).
Ejemplo 2
N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)propionamida
(A) N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)propionamida
En un reactor de 100 ml con agitación magnética, se añadieron N1-(5-metoxi-2-nitrofenil)etano-1,2-diamina (1 g, 4,73 mmol), diclorometano (50 ml) y trietilamina (0,67 ml, 4,81 mmol). Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación y se añadió lentamente una disolución de cloruro de propionilo (0,42 ml, 4,80 mmol) en diclorometano (10 ml) a través de un embudo de adición. Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron 20 ml de disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10 % (20 ml). Se separó el diclorometano y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x20 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de bicarbonato al 5 % (100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa, produciendo un producto sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=1,14 g. Rendimiento: 90 %)
(B) N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)propionamida
Se añadieron N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)propionamida (0,56 g, 2,10 mmol) y metanol (50 ml) a un reactor de 100 ml. Se calentó la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 45 ºC bajo agitación para disolver el sólido. Luego se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se añadieron polvo de zinc (2,04 g, 31,2 mmol) y formiato de amonio (0,99 g, 15,7 mmol) bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la mezcla bajo agitación durante aproximadamente 1 hora y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado y se añadió diclorometano (300 ml) al residuo. Se mantuvo la mezcla bajo agitación para extraer el producto, se filtró, se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2x200 ml), seguido de disolución saturada de cloruro de sodio (300 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa hasta sequedad produciendo un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis. (m=0,45 g. Rendimiento: 90 %)
(C) N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)propionamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)propionamida (450 mg, 1,90 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (1,46 g, 7,59 mmol) y posteriormente ácido acético (0,011 g, 0,189 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (25 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (25 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=309 mg. Rendimiento: 56 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,18 - 1,35 (m, 4 H) 1,46 (t, J=7,10 Hz, 2 H) 2,13 (q, J=7,55 Hz, 1 H) 3,59 (q, J=5,89 Hz, 1 H) 3,77 - 3,84 (m, 2 H) 4,11 (t, J=5,76 Hz, 1 H) 4,55 (q, J=7,15 Hz, 1 H) 5,64 (s a, 1 H) 6,77 (dd, J=8,64, 2,48 Hz, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,40 (d, J=8,64 Hz, 1 H)
Ejemplo 3
N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)butiramida
(A) N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)butiramida
En un reactor de 100 ml con agitación magnética, se añadieron N1-(5-metoxi-2-nitrofenil)etano-1,2-diamina (1 g, 4,73 mmol), diclorometano (50 ml) y trietilamina (0,67 ml, 4,80 mmol). Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación y se añadió lentamente una disolución de cloruro de butanoílo (0,49 ml, 4,73 mmol) en diclorometano (10 ml) a través de un embudo de adición. Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10 % (10 ml). Se separó el diclorometano y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x20 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de bicarbonato al 5 % (100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa, produciendo un producto sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=1,17 g. Rendimiento: 880)
(B) N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)butiramida
Se añadieron N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)butiramida (0,51 g, 1,81 mmol) y metanol (50 ml) a un reactor de 100 ml. Se calentó la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 45 ºC bajo agitación para disolver el sólido. Luego se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se añadieron zinc en polvo (1,76 g, 26,9 mmol) y formiato de amonio (0,86 g, 13,6 mmol) bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la mezcla bajo agitación durante aproximadamente 1 hora y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado, se extrajo el residuo con diclorometano (300 ml), se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2x200 ml), seguido de disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (300 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa hasta sequedad produciendo un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis. (m=0,40g. Rendimiento: 87,80)
(C) N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)butiramida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)butiramida (400 mg, 1,59 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (1,22 g, 6,37 mmol) y posteriormente ácido acético (0,010 g, 0,159 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (20 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (20 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=258 mg. Rendimiento: 53 %)
<1>H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 0,91 (t, J=7,38 Hz, 3 H) 1,46 (t, J=7,08 Hz, 3 H) 1,57 - 1,67 (m, 3 H) 2,05 - 2,10 (m, 2 H) 3,60 (q, J=5,97 Hz, 2 H) 3,81 - 3,86 (m, 3 H) 4,08 - 4,14 (m, 2 H) 4,54 (q, J=7,13 Hz, 2 H) 5,64 (s a, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 6,76 - 6,79 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,40 (d, J=8,61 Hz, 1 H)
Ejemplo 4
N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida
(A) N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)ciclopropanocarboxamida
En un reactor de 100 ml con agitación magnética, se añadieron N<1>-(5-metoxi-2-nitrofenil)etano-1,2-diamina (1 g, 4,73 mmol), diclorometano (50 ml) y trietilamina (0,67 ml, 4,80 mmol). Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación y se añadió lentamente una disolución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,43 ml, 4,73 mmol) en diclorometano (10 ml) a través de un embudo de adición. Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10 % (10 ml). Se separó el diclorometano y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x20 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de bicarbonato al 5 % (100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa, produciendo un producto sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=1,17 g. Rendimiento: 88,5 %)
(B) N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)ciclopropanocarboxamida
En un reactor de 200 ml, se añadieron N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)ciclopropanocarboxamida (0,79 g, 2,83 mmol) y metanol (70 ml). Se calentó la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 45 ºC bajo agitación para disolver el sólido. Luego se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se añadieron zinc en polvo (2,78 g, 42,5 mmol) y formiato de amonio (1,34, 22,3 mmol) bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la mezcla bajo agitación durante aproximadamente 1 hora y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado y se añadió diclorometano (300 ml) al residuo. Se mantuvo la mezcla bajo agitación para extraer el producto, se filtró, se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2x150 ml), seguido de disolución saturada de cloruro de sodio (150 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa hasta sequedad produciendo un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis. (m=0,64 g. Rendimiento: 90,8 %)
(C) N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)ciclopropanocarboxamida (500 mg, 2,01 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (1,54 g, 8,01 mmol) y posteriormente ácido acético (0,012 g, 0,201 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (25 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (25 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=350 mg. Rendimiento: 57,5 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 0,67 - 0,77 (m, 2 H) 0,80 - 1,03 (m, 2 H) 1,19 - 1,34 (m, 1 H) 1,45 (t, J=7,10 Hz, 3 H) 3,61 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,10 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 4,51 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 5,96 (s a, 1 H) 6,71 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 6,78 (dd, J=8,70, 2,44 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=8,54 Hz, 1 H)
Ejemplo 5
N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclobutanocarboxamida
(A) N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)ciclobutanocarboxamida
En un reactor de 100 ml con agitación magnética, se añadieron N<1>-(5-metoxi-2-nitrofenil)etano-1,2-diamina (1 g, 4,73 mmol), diclorometano (50 ml) y trietilamina (0,67 ml, 4,80 mmol). Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación y se añadió lentamente una disolución de cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,54 ml, 4,73 mmol) en diclorometano (10 ml) a través de un embudo de adición. Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10 % (10 ml). Se separó el diclorometano y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x20 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de bicarbonato al 5 % (100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa, produciendo un producto sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=1,25 g. Rendimiento: 90 %)
(B) N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)ciclobutanocarboxamida
En un reactor de 200 ml, se añadieron N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)ciclobutanocarboxamida (0,785 g, 2,68 mmol) y metanol (60 ml). Se calentó la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 45 ºC bajo agitación para disolver el sólido. Luego se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se añadieron 2,60 g de zinc en polvo (2,60 g, 39,8 mmol) y 1,26 g de formiato de amonio (1,26 g, 20,0 mmol) bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la mezcla bajo agitación durante aproximadamente 1 hora y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado y se añadió diclorometano (300 ml) al residuo. Se mantuvo la mezcla bajo agitación para extraer el producto, se filtró, se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2x150 ml), seguido de disolución saturada de cloruro de sodio (150 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa hasta sequedad produciendo un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis. (m=0,64 g. Rendimiento: 90,8 %)
(C) N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclobutanocarboxamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)ciclobutanocarboxamida (600 mg, 2,28 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (1,75 g, 9,11 mmol) y posteriormente ácido acético (0,014 g, 0,23 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (30 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (30 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=362 mg. Rendimiento: 50 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,47 (t, J=7,10 Hz, 3 H) 1,77 - 1,97 (m, 2 H) 2,04 - 2,11 (m, 2 H) 2,17 -2,25 (m, 2 H) 2,85 - 2,92 (m, 1 H) 3,60 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,11 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 4,55 (q, J=7,17 Hz, 2 H) 5,54 (s a, 1 H) 6,71 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 6,78 (dd, J=8,70, 2,44 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,70 Hz, 1 H)
Ejemplo 6
N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopentanocarboxamida
(A) N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)ciclopentanocarboxamida
Se añadieron N<1>-(5-metoxi-2-nitrofenil)etano-1,2-diamina (1 g, 4,73 mmol), diclorometano (50 ml) y trietilamina (0,67 ml, 4,80 mmol) a un reactor de 100 ml con agitación magnética. Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación y se añadió lentamente una disolución de cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,585 ml, 4,73 mmol) en diclorometano (10 ml) a través de un embudo de adición. Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10 % (10 ml). Se separó el diclorometano y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x20 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de bicarbonato al 5 % (100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa, produciendo un producto sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=1,2 g. Rendimiento: 83 %)
(B) N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)ciclopentanocarboxamida
En un reactor de 50 ml, se añadieron N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)ciclopentanocarboxamida (0,100 g, 0,325 mmol) y metanol (20 ml). Se calentó la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 45 ºC bajo agitación para disolver el sólido. Luego se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se añadieron polvo de zinc (0,317 g, 4,85 mmol) y formiato de amonio (0,153 g, 2,43 mmol) bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la mezcla bajo agitación durante aproximadamente 1 hora y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado y se añadió diclorometano (100 ml) al residuo. Se mantuvo la mezcla bajo agitación para extraer el producto, se filtró, se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2x50 ml), seguido de disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa hasta sequedad produciendo un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis. (m=0,082 g. Rendimiento: 90,8 %)
(C) N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopentanocarboxamida
En un reactor de 10 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)ciclopentanocarboxamida (82 mg, 0,296 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (0,227 g, 1,18 mmol) y posteriormente ácido acético (0,0018 g, 0,030 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (5 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (5 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=49 mg. Rendimiento: 50 %).
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,41 - 1,60 (m, 6 H) 1,63 - 1,83 (m, 9 H) 2,35 - 2,44 (m, 1 H) 3,60 (q, J=5,85 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 4,10 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 4,54 (q, J=7,17 Hz, 2 H) 5,62 (s a, 1 H) 6,71 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 6,77 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=8,70 Hz, 1 H)
Ejemplo 7
N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclohexanocarboxamida
(A) N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)ciclohexanocarboxamida
Se añadieron N1-(5-metoxi-2-nitrofenil)etano-1,2-diamina (1 g, 4,73 mmol), diclorometano (50 ml) y trietilamina (0,67 ml, 4,80 mmol) a un reactor de 100 ml con agitación magnética. Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación y se añadió lentamente una disolución de 0,64 ml de cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,64 ml, 4,73 mmol) en diclorometano (10 ml) a través de un embudo de adición. Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10 % (10 ml). Se separó el diclorometano y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x20 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de bicarbonato al 5 % (100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa, produciendo un producto sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=1,3 g. Rendimiento: 86 %)
(B) N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)ciclohexanocarboxamida
En un reactor de 50 ml, se añadieron 0,100 g de N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)ciclohexanocarboxamida (0,100 g, 0,311 mmol) y metanol (20 ml). Se calentó la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 45 ºC<bajo agitación para disolver el sólido. Luego se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se añadieron zinc>en polvo (0,030 g, 4,65 mmol) y formiato de amonio (0,147 g, 2,33 mmol) bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la mezcla bajo agitación durante aproximadamente 1 hora y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado y se añadió diclorometano (100 ml) al residuo. Se mantuvo la mezcla bajo agitación para extraer el producto, se filtró, se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2x50 ml), seguido de disolución<saturada de cloruro de sodio (50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a>evaporación rotativa hasta sequedad produciendo un aceite, que se empleó directamente en la siguiente etapa de síntesis. (m=0,082 g. Rendimiento: 90 %)
(C) N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclohexanocarboxamida
En un reactor de 10 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)ciclohexanocarboxamida (82 mg, 0,281 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (0,216 g, 0,113 mmol) y posteriormente ácido acético (0,0017 g, 0,028 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (5 ml). Se filtró el sólido<precipitado, se lavó con etil éter (5 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un>producto sólido de color blanco. (m=53,4 mg. Rendimiento: 55 %)
<1>H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,28 - 1,48 (m, 5 H) 1,57 - 1,68 (m, 4 H) 1,69 - 1,79 (m, 4 H) 1,97 (tt, J=11,73, 3,30 Hz, 1 H) 3,60 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,10 (t, J=5,72 Hz, 2 H) 4,55 (q, J=7,17 Hz, 2 H) 6,71 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 6,77 (dd, J=8,70, 2,44 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,70 Hz, 1 H)
Ejemplo 8
N-(3-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida
(A) N-(3-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)propil)acetamida
En un reactor de 100 ml, se añadieron 3-cloro-4-nitroanisol (7,00 g, 37,3 mmol), 1,3-propilendiamina (37 ml, 439 mmol) y bromuro cúprico (3,5 g, 15,7 mmol). Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación y calentamiento a 60-65 ºC durante 4 horas. Después del enfriamiento, se diluyó el medio de reacción con agua (140 ml) y se extrajo con cloroformo (3x220 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua (300 ml). Se secó el cloroformo sobre sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa hasta sequedad produciendo un aceite, que se disolvió en etanol (300 ml). A esta disolución se le añadió anhídrido acético (4,2 ml, 44,1 mmol), se calentó el medio de reacción hasta 60 ºC y se mantuvo bajo agitación durante 1 hora. Luego se sometió a evaporación rotativa el etanol hasta sequedad y se disolvió el aceite resultante en acetato de etilo. Se lavó esta disolución con disolución acuosa de carbonato de sodio al 15 %, se separó la fase de acetato, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa para producir un producto oleoso de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=8,2 g. Rendimiento: 82 %)
(B) N-(3-((2-amino-5-metoxifenil)amino)propil)acetamida
En un reactor de 200 ml, se añadieron N-(3-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)propil)acetamida (1,0 g, 3,74 mmol) y metanol (50 ml). Se mantuvo la mezcla bajo agitación vigorosa y se añadieron zinc en polvo (3,65 g, 55,8 mmol) y formiato de amonio (1,77 g, 28,1 mmol). Se mantuvo la mezcla bajo agitación durante aproximadamente 1 hora y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado y se añadió diclorometano (300 ml) al residuo. Se mantuvo la mezcla bajo agitación para extraer el producto, se filtró, se lavó el diclorometano con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2x150 ml), seguido de disolución saturada de cloruro de sodio (150 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa hasta sequedad produciendo un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis. (m=0,87 g. Rendimiento: 98 %)
(C) N-(3-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(3-((2-amino-5-metoxifenil)amino)propil)acetamida (500 mg, 2,10 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (1,62 g, 8,4 mmol) y posteriormente ácido acético (0,013 g, 0,210 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (25 ml). Se filtró el sólido precipitado y se lavó con<etil éter (25 ml). Se purificó el producto mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto>sólido de color blanco. (m=356 mg. Rendimiento: 58 %)
<1>H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,49 (t, J=7,12 Hz, 3 H) 1,93 - 2,09 (m, 5 H) 3,25 (q, J=6,68 Hz, 2 H) 3,75 - 4,08 (m, 6 H) 4,59 (q, J=7,09 Hz, 2 H) 5,59 (s a, 1 H) 6,68 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 6,78 (dd, J=8,64, 2,44 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,64 Hz, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 14,78 (s, 1 C) 23,28 (s, 1 C) 28,56 (s, 1 C) 36,86 (s, 1 C) 39,50 (s, 1 C) 56,05 (s, 1 C) 66,21 (s, 1 C) 93,90 (s, 1 C) 108,71 (s, 1 C) 118,11 (s, 1 C) 133,86 (s, 1 C) 134,22 (s, 1 C) 155,37 (s, 1 C) 156.74 (s, 1 C) 170,15 (s, 1 C).
Ejemplo 9
N-(3-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(3-((2-amino-5-metoxifenil)amino)propil)acetamida (ejemplo 8 (B)) (400 mg, 1,69 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetrametilo (92 g, 6,74 mmol) y posteriormente ácido acético (0,010 g, 0,169 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (25 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (25 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=271 mg. Rendimiento: 58 %)
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,92 - 2,08 (m, 5 H) 3,26 (q, J=6,72 Hz, 2 H) 3,75 - 3,86 (m, 3 H) 3,33 - 4,20 (m, 6 H) 5,57 (s a, 1 H) 6,68 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 6,78 (dd, J=8,68, 2,44 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,62 Hz, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 23,26 (s, 1 C) 28,67 (s, 1 C) 37,00 (s, 1 C) 39,68 (s, 1 C) 56,03 (s, 1 C) 57,17 (s, 1 C) 93,91 (s, 1 C) 108,75 (s, 1 C) 118,19 (s, 1 C) 134,06 (s, 1 C) 155.42 (s, 1 C) 157,32 (s, 1 C) 170,21 (s, 1 C).
Ejemplo 10
N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)acetamida (ejemplo 1 (B)) (550 mg, 2,46 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetrametilo (1,34 g, 9,85 mmol) y posteriormente ácido acético (0,015 g, 0,250 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (25 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (25 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=344 mg. Rendimiento: 53 %)
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,92 (s, 3 H) 3,57 (q, J=5,92 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,06 - 4,13 (m, 5 H) 5,83 (s a, 1 H) 6,72 (d, J=2,68 Hz, 1 H) 6,75 - 6,81 (m, 1 H) 7,40 (d, J=8.62 Hz, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 23,13 (s, 1 C) 38,96 (s, 1 C) 41,24 (s, 1 C) 55,99 (s, 1 C) 57,02 (s, 1 C) 93,45 (s, 1 C) 109,32 (s, 1 C) 118,16 (s, 1 C) 133,82 (s, 1 C) 134,56 (s, 1 C) 155,61 (s, 1 C) 157,34 (s, 1 C) 170,69 (s, 1 C)
Ejemplo 11
N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)propionamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)propionamida (ejemplo 2 (B)) (200 mg, 0,84 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetrametilo (0,460 g, 3,37 mmol) y posteriormente ácido acético (0,010 g, 0,167 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (10 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (10 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=129 mg. Rendimiento: 55 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,10 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 2,13 (q, J=7,63 Hz, 2 H) 3,58 (q, J=5,85 Hz, 2 H) 3,68 - 3,88 (m, 3 H) 3,97 - 4,17 (m, 5 H) 5,66 (s a, 1 H) 6,71 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 6,78 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,70 Hz, 1 H)
Ejemplo 12
N-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)butiramida
En un reactor de 10 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)butiramida (ejemplo 3 (B)) (100 mg, 0,398 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetrametilo (0,217 g, 1,59 mmol) y posteriormente ácido acético (0,024 g, 0,0398 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (5 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (5 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=55,6 mg. Rendimiento: 48 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 0,91 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,68 - 1,75 (m, 2 H) 2,08 (t, J=7,55 Hz, 2 H) 3,44 - 3,64 (m, 2 H) 3,71 - 3,88 (m, 3 H) 4,04 - 4,17 (m, 6 H) 5,65 (s a, 1 H) 6,72 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 6,78 (dd, J=8,70, 2,44 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,70 Hz, 1 H)
Ejemplo 13
N-(1-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propan-2-il)acetamida
(A) N<1>-(5-metoxi-2-nitrofenil)propano-1,2-diamina
En un reactor de 10 ml con agitación magnética, se añadieron 3-cloro-4-nitroanisol (0,5 g, 2,67 mmol), 1,2-propanodiamina (3 ml, 35,2 mmol) y bromuro cúprico (0,250 g, 1,12 mmol). Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación y calentamiento a 60-65 ºC durante 1 hora. Después del enfriamiento, se diluyó el medio de reacción con agua y se extrajo tres veces con cloroformo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua. Se secó el cloroformo sobre sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa hasta sequedad dando como resultado un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=0,60 g. Rendimiento: 100 %)
(B) N-(1-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)propan-2-il)acetamida
En un reactor de 50 ml, se añadieron N1-(5-metoxi-2-nitrofenil)propano-1,2-diamina (0,60 g, 2,67 mmol), etanol (40 ml) y anhídrido acético (0,254 ml, 2,67 mmol). Se calentó el medio de reacción hasta 60 ºC y se mantuvo bajo agitación durante 1 hora. Luego se evaporó el etanol hasta sequedad y se disolvió el aceite resultante en acetato de etilo y se lavó con disolución de carbonato de sodio al 15 %. Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa dando como resultado un producto sólido de color amarillo, que se empleó directamente en la siguiente etapa. (m=0,55 g. Rendimiento: 77 %)
(C) N-(1-((2-amino-5-metoxifenil)amino)propan-2-il)acetamida
En un reactor de 100 ml, se añadieron N-(1-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)propan-2-il)acetamida (0,55 g, 2,06 mmol) y metanol (35 ml). Se mantuvo el sistema bajo agitación con calentamiento entre 40 y 50 ºC hasta la completa disolución del sólido. Luego se enfrió el medio de reacción hasta temperatura ambiente y se añadieron zinc en polvo (2,0 g, 30,6 mmol) y formiato de amonio (0,97 g, 15,4 mmol) bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la mezcla resultante bajo agitación durante aproximadamente 30 minutos y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado y se extrajo el residuo resultante con diclorometano (300 ml). Se lavó el diclorometano con disolución de hidróxido de sodio 6 N (2x200 ml) y disolución de cloruro de sodio (300 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa produciendo el producto como un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=0,41 g. Rendimiento: 84 %)
(D) N-(1-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propan-2-il)acetamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(1-((2-amino-5-metoxifenil)amino)propan-2-il)acetamida (400 mg, 1,69 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (1,3 g, 6,7 mmol) y posteriormente ácido acético (0,010 g, 0,169 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (25 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (25 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=240 mg. Rendimiento: 49 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,18 (d, J=6,87 Hz, 3 H) 1,44 - 1,54 (m, 5 H) 1,94 (s, 3 H) 3,83 - 3,90 (m, 4 H) 3,97 - 4,07 (m, 2 H) 4,31 - 4,39 (m, 1 H) 4,47 - 4,69 (m, 3 H) 5,51 (d a, J=7,17 Hz, 1 H) 6.74 - 6,79 (m, 1 H) 6,88 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=8,55 Hz, 1 H)
Ejemplo 14
2-bromo-N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
(A) 2-bromo-N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)acetamida
En un reactor de 100 ml con agitación magnética, se añadieron N<1>-(5-metoxi-2-nitrofenil)etano-1,2-diamina (1 g, 4,73 mmol), diclorometano (50 ml) y trietilamina (0,67 ml, 4,81 mmol). Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación y se añadió lentamente una disolución de bromuro de bromoacetilo (0,413 ml, 4,74 mmol) en diclorometano (10 ml) a través de un embudo de adición. Se mantuvo el medio de reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron 10 ml de disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10 % (10 ml). Se separó el diclorometano y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x20 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de bicarbonato al 5 % (100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa, dando como resultado un producto sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=1,45 g. Rendimiento: 92 %)
(B) N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)-2-bromoacetamida
En un reactor de 100 ml, se añadieron 2-bromo-N-(2-((5-metoxi-2-nitrofenil)amino)etil)acetamida (0,70 g, 2,31 mmol) y metanol (50 ml). Se mantuvo el sistema bajo agitación con calentamiento entre 40 y 50 ºC hasta la completa disolución del sólido. Luego se enfrió el medio de reacción hasta temperatura ambiente y se añadieron zinc en polvo (2,05, 31,4 mmol) y formiato de amonio (1,0 g, 15,9 mmol) bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la mezcla resultante bajo agitación durante aproximadamente 30 minutos y luego se filtró por gravedad. Se sometió a evaporación rotativa el filtrado y se extrajo el residuo resultante con 350 ml de diclorometano. Se lavó el diclorometano con disolución de hidróxido de sodio 6 N (2x200 ml) y disolución de cloruro de sodio (300 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se sometió a evaporación rotativa dando como resultado el producto como un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=0,57 g. Rendimiento: 90 %)
(C) 2-bromo-N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 50 ml que contenía N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)-2-bromoacetamida (570 mg, 1,89 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (1,45 g, 7,5 mmol) y posteriormente ácido acético (0,113 g, 0,189 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (25 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (25 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=362 mg. Rendimiento: 54 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,40 - 1,50 (m, 3 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 3,71 - 3,87 (m, 6 H) 3,94 -4,16 (m, 2 H) 4,55 - 4,62 (m, 2 H) 6,62 - 6,70 (m, 1 H) 6,72 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 6,78 (d, J=8,27 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,70 Hz, 1 H)
Ejemplo 15
N-(2-(6-metoxi-2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
(A) N-(2-(2-mercapto-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 10 ml, se añadieron N-(2-((2-amino-5-metoxifenil)amino)etil)acetamida (1,340 g, 6,00 mmol) y tiourea (0,457 g, 6,00 mmol). Se calentó inicialmente la mezcla hasta 120 ºC durante 10 min con liberación intensa de vapor y luego se calentó hasta 160 ºC durante 5 min, con una segunda liberación de vapor. Se redujo la temperatura hasta 80 ºC y se añadió etanol (15 ml). Se enfrió la mezcla resultante hasta -10 ºC, se filtró el sólido y se lavó con etanol helado (10 ml), produciendo 1,26 g (79 %) del producto en bruto, que se purificó mediante MPLC (CHCl3/MeOH 9:1) dado como resultado el compuesto del título como un sólido de color rosado. (m=1,1 g. Rendimiento: 69,1 %)
(B) N-(2-(6-metoxi-2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
Se añadieron carbonato de potasio (13,02 mg, 0,094 mmol) seguido de yodometano (5,89 ql, 0,094 mmol) a una disolución de N-(2-(2-mercapto-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-Il)etil)acetamida (50,0 mg, 0,188 mmol) en acetona (2 ml) a 0 ºC. Se mantuvo la reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, se añadió una segunda porción de carbonato de potasio (13,02 mg, 0,094 mmol) y yodometano (5,89 ql, 0,094 mmol) y se mantuvo la mezcla bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó la porción volátil bajo a reducida y se sometió a reparto el residuo entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). Se separó el extracto orgánico, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir el producto puro. (m=44 mg. Rendimiento: 84 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,93 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 3,61 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 3,82 - 3,86 (m, 3 H) 4,24 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 6,79 (s, 1 H) 6,84 (d, J=8,76 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,54 (d, J=8,70 Hz, 1 H)
Ejemplo 16
N-(2-(2-etoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)acetamida
(A) (2-(2-etoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
En un reactor de 25 ml que contenía (2-((5-amino-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,682 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetraetilo (524 mg, 2,727 mmol) seguido de ácido acético (4 mg, 0,038 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (10 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (10 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=181 mg. Rendimiento: 76 %)
(B) 2-(2-etoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etanamina
En un reactor de 25 ml, se disolvió (2-(2-etoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)carbamato de tercbutilo (150 mg, 0,432 mmol) en 6 ml de diclorometano. A continuación, se añadió ácido trifluoroacético (0,266 ml, 3,451 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 6 h (monitorizada mediante HPLC). Después de completarse la reacción, se transfirió el medio de reacción a un vaso de precipitados y se diluyó con diclorometano (50 ml). Se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio al 15 % bajo agitación vigorosa hasta pH = 12. Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó dando como resultado un producto sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=80 mg. Rendimiento: 75 %)
(C) N-(2-(2-etoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 25 ml, se añadieron etanol (10 mg), 2-(2-etoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etanamina (70 mg, 0,283 mmol), anhídrido acético (0,030 ml, 0,311 mmol) y carbonato de sodio (33 mg, 0,311 mmol). Se calentó la mezcla de reacción bajo reflujo durante 1 h y luego se evaporó a presión reducida. Se disolvió el aceite resultante en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con disolución acuosa de carbonato de sodio al 10 % (10 ml). Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio, se sometió a evaporación rotativa y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía (MPLC) (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=75 mg. Rendimiento: 92 %)
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,44 (t, J=7,09 Hz, 3 H) 1,86 - 1,97 (m, 3 H) 3,38 - 3,65 (m, 5 H) 4,11 (t, J=6,11 Hz, 2 H) 4,45 -4,72 (m, 4 H) 5,92 (s a, 1 H) 6,68 (d, J=8,46 Hz, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 14,76 (s, 1 C) 23,12 (s, 1 C) 28,09 (s, 1 C) 39,82 (s, 1 C) 41,98 (s, 1 C) 66,15 (s, 1 C) 71,43 (s, 1 C) 103,82 (s, 1 C) 106,28 (s, 1 C) 116,53 (s, 1 C) 130,54 (s, 1 C) 134,43 (s, 1 C) 156,53 (s, 1 C) 156,68 (s, 1 C) 170,59 (s, 1 C).
Ejemplo 17
N-(2-(2-metoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)acetamida
(A) (2-(2-metoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
En un reactor de 10 ml que contenía (2-((5-amino-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,682 mmol), se añadieron ortocarbonato de tetrametilo (374 mg, 2,728 mmol) y posteriormente ácido acético (4 mg, 0,038 mmol). Se calentó la reacción hasta 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. Luego se dejó que el medio de reacción volviera hasta temperatura ambiente y se añadió etil éter (10 ml). Se filtró el sólido precipitado, se lavó con etil éter (10 ml) y se purificó mediante MPLC (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=160 mg. Rendimiento: 70 %)
(B) 2-(2-metoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d] imidazol-1-il)etanamina
En un reactor de 25 ml, se añadió (2-(2-metoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)carbamato de tercbutilo (113 mg, 0,399 mmol) a 5 ml de diclorometano. Luego se añadió ácido trifluoroacético (0,209 ml, 2,71 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 6 h (monitorizada mediante HPLC). Después de completarse la reacción, se transfirió el medio de reacción a un vaso de precipitados y se diluyó con diclorometano (50 ml). Se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio al 15 % bajo agitación vigorosa hasta pH = 12. Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó dando como resultado un producto sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa. (m=55 mg. Rendimiento: 69,6 %)
(C) N-(2-(2-metoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 25 ml, se añadieron etanol (10 ml), 2-(2-metoxi-7,8-dihidro-1H-benzofuran[4,5-d]imidazol-1-il)etanamina (55 mg, 0,236 mmol), anhídrido acético (0,025 ml, 0,259 mmol) y carbonato de sodio (27,5 mg, 0,258 mmol). Se calentó la mezcla de reacción bajo reflujo durante 1 h y luego se evaporó a presión reducida. Se disolvió el aceite obtenido en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con disolución acuosa de carbonato de sodio al 10 % (10 ml). Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio, se sometió a evaporación rotativa y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía (MPLC) (CHCl3:MeOH 9:1) dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=58 mg. Rendimiento: 89 %)
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,95 (s, 3 H) 3,38 - 3,61 (m, 5 H) 4,06 - 4,13 (m, 6 H) 4,63 (t, J=8,59 Hz, 2 H) 5,95 (s a, 1 H) 6.68 (d, J=8,44 Hz, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 23,10 (s, 1 C) 28,05 (s, 1 C) 39,74 (s, 1 C) 42,02 (s, 1 C) 57,02 (s, 1 C) 71,45 (s, 1 C) 103,87 (s, 1 C) 106,33 (s, 1 C) 116,64 (s, 1 C) 130,76 (s, 1 C) 134,30 (s, 1 C) 156,77 (s, 1 C) 157,13 (s, 1 C) 170.67 (s, 1 C).
Ejemplo 18
N-(2-(5-bromo-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 10 ml, se añadieron N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida (ejemplo 1) (100 mg, 0,360 mmol), cloroformo (5 ml) y N-bromosuccinimida (64 mg, 360 mmol). El medio de reacción estuvo bajo reflujo y se mantuvo bajo agitación durante 8 horas. Se diluyó el medio de reacción con cloroformo (50 ml), se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de carbonato de sodio al 5 % (3x30 ml), se secó con sulfato de magnesio, se sometió a evaporación rotativa y se purificó mediante cromatografía dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=70 mg. Rendimiento: 54 %)
<1>H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,46 (t, J=7,10 Hz, 3 H) 1,89 - 1,93 (m, 3 H) 3,56 (q, J=5,95 Hz, 2 H) 3,88 - 3,92 (m, 3 H) 4,13 (t, J=5,87 Hz, 2 H) 4,51 - 4,59 (m, 2 H) 5,71 (s a, 1 H) 6,79 (s, 1 H) 7,67 (s, 1 H)
Ejemplo 19
N-(2-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 50 ml, se añadieron N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida (ejemplo 1) (0,5 g, 1,80 mmol), isopropanol (25 ml) y N-clorosuccinimida (0,241 g, 1,80 mmol). El medio de reacción estuvo bajo reflujo y se mantuvo bajo calentamiento y agitación durante 24 horas. Después de completarse la reacción, se sometió a evaporación rotativa el medio de reacción hasta sequedad y se diluyó con cloroformo (200 ml). Se lavó el cloroformo con disolución acuosa de carbonato de sodio al 5 % (3x150 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa. Se purificó el residuo que contenía el producto en bruto mediante cromatografía dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=345 mg. Rendimiento: 61 %)
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,44 - 1,50 (m, 3 H) 1,89 - 1,93 (m, 3 H) 3,47 - 3,72 (m, 2 H) 3,89 -3,93 (m, 3 H) 4,12 (t, J=5,87 Hz, 2 H) 4,44 - 4,68 (m, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 14,70 (s, 1 C) 23,17 (s, 1 C) 39,02 (s, 1 C) 41,13 (s, 1 C) 56,95 (s, 1 C) 66,41 (s, 1 C) 93,00 (s, 1 C) 116,67 (s, 1 C) 118,99 (s, 1 C) 133,00 (s, 1 C) 133,82 (s, 1 C) 150,76 (s, 1 C) 157,05 (s, 1 C) 170.76 (s, 1 C).
Ejemplo 20
N-(3-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida
En un reactor de 10 ml, se añadieron N-(3-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida (ejemplo 8) (50 mg, 0,172 mmol), N-clorosuccinimida (23 mg, 0,172 mmol) e isopropanol (2 ml). Se mantuvo el medio de reacción bajo reflujo y se agitó durante 18 horas, luego se vertió en cloroformo (40 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de carbonato de sodio al 5 % (3x20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se sometió a evaporación rotativa y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida dando como resultado un sólido de color blanco. (m=42 mg. Rendimiento: 75 %).
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,49 (t, J=7,09 Hz, 3 H) 1,94 - 2,03 (m, 5 H) 3,26 (q, J=6,68 Hz, 2 H) 3,92 - 4,03 (m, 5 H) 4,59 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 5,58 (s a, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 7,53 (s, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 14,74 (s, 1 C) 23,30 (s, 1 C) 28,73 (s, 1 C) 36,91 (s, 1 C) 39,70 (s, 1 C) 57,10 (s, 1 C) 66,47 (s, 1 C) 93,23 (s, 1 C) 116,80 (s, 1 C) 119,13 (s, 1 C) 132,36 (s, 1 C) 134,12 (s, 1 C) 150,68 (s, 1 C) 157.06 (s, 1 C) 170,18 (s, 1 C).
Ejemplo 21
N-(3-(5-cloro-2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida
En un reactor de 10 ml, se añadieron N-(3-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida (ejemplo 9) (48,5 mg, 0,175 mmol), N-clorosuccinimida (24,1 mg, 0,180 mmol) e isopropanol (2 ml). Se mantuvo el medio de reacción bajo reflujo y se agitó durante 6 horas, luego se vertió en cloroformo (40 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de carbonato de sodio al 5 % (3x20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se sometió a evaporación rotativa y se purificó el residuo mediante cromatografía dando como resultado un sólido de color blanco. (m=37 mg. Rendimiento: 68 %).
1H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,82 - 2,13 (m, 5 H) 3,27 (q, J=6,82 Hz, 2 H) 3,84 - 3,94 (m, 3 H) 3,99 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 4,11 - 4,19 (m, 3 H) 5,54 (s a, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H)
Ejemplo 22
N-(2-(5-cloro-2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 10 ml, se añadieron N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida (ejemplo 10) (60 mg, 0,228 mmol), N-clorosuccinimida (30,4 mg, 0,228 mmol) e isopropanol (3 ml). Se mantuvo el medio de reacción bajo reflujo y se agitó durante 96 horas, luego se vertió en cloroformo (40 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de carbonato de sodio al 5 % (3x20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se sometió a evaporación rotativa y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida dando como resultado un sólido de color blanco. (m=18 mg. Rendimiento: 27 %)
1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,88 - 1,96 (m, 3 H) 3,52 - 3,68 (m, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 4,09 - 4,17 (m, 5 H) 6,80 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 23,16 (s, 1 C) 39,02 (s, 1 C) 41,14 (s, 1 C) 56,94 (s, 1 C) 57,25 (s, 1 C) 93,02 (s, 1 C) 116,74 (s, 1 C) 119,10 (s, 1 C) 133,18 (s, 1 C) 133,66 (s, 1 C) 150,85 (s, 1 C) 157.61 (s, 1 C) 170,83 (s, 1 C).
Ejemplo 23
N-(2-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida
En un reactor de 10 ml, se añadieron N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida (ejemplo 4) (92 mg, 0,329 mmol), N-clorosuccinimida (45 mg, 0,337 mmol) e isopropanol (4 ml). Se mantuvo el medio de reacción bajo reflujo y se agitó durante 24 horas, luego se vertió en cloroformo (60 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de carbonato de sodio al 5 % (3x30 ml), se secó con sulfato de magnesio, se sometió a evaporación rotativa y se purificó el residuo mediante cromatografía dando como resultado un sólido de color blanco. (m=61 mg. Rendimiento: 60 %).
<1>H-RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 0,66 - 0,85 (m, 2 H) 0,87 - 1,02 (m, 2 H) 1,20 - 1,34 (m, 1 H) 1,46 (t, J=7,10 Hz, 3 H) 3,57 - 3,74 (m, 2 H) 3,89 - 3,98 (m, 3 H) 4,11 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 4,45 - 4,66 (m, 2 H) 6,76 (s, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H).
Ejemplo 24
N-(2-(7-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
En un reactor de 125 ml, se añadieron N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida (ejemplo 1) (0,5 g, 1,80 mmol), cloroformo (50 ml) y N-clorosuccinimida (0,270 g, 2,02 mmol). El medio de reacción estuvo bajo reflujo y se mantuvo bajo calentamiento y agitación durante 48 horas. Después de este periodo, se sometió a evaporación rotativa el medio de reacción hasta sequedad y se diluyó con cloroformo (200 ml). Se lavó el cloroformo con disolución acuosa de carbonato de sodio al 5 % (3x150 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se sometió a evaporación rotativa. Se sometió a reparto el residuo mediante cromatografía dando como resultado un producto sólido de color blanco. (m=128 mg. Rendimiento: 23 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1,38 (t, J=6,97 Hz, 3 H) 1,74 (s, 3 H) 3,33 - 3,40 (m, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,28 (t, J=5,87 Hz, 2 H) 4,47 (q, J=7,09 Hz, 2 H) 6,93 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7.99 (t a, J=5,87Hz, 1 H);
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) ppm 14,41 (s, 1 C) 22,45 (s, 1 C) 42,15 (s, 1 C) 56,94 (s, 1 C) 66,07 (s, 1 C) 102,83 (s, 1 C) 106,80 (s, 1 C) 115,80 (s, 1 C) 130,18 (s, 1 C) 135,87 (s, 1 C) 149,98 (s, 1 C) 157,30 (s, 1 C) 169,44 (s, 1 C).
2. Pruebas llevadas a cabo y resultados de las pruebas
Los ejemplos descritos en el presente documento tienen el único propósito de ejemplificar uno de los varios modos de llevar a cabo la invención, pero sin limitar el alcance de la misma.
Descripción de las tablas
Tabla 1: Resultados de ensayos funcionales y de unión de los receptores melatonérgicos MT1 y MT2 para compuestos seleccionados.
Tabla 2: Resultados del estudio de permeabilidad en células Caco-2 (10-6 cm/s).
Tabla 3: Resultados del estudio de solubilidad en agua, expresados como qM.
Tabla 4: Resultados del estudio de aclaramiento intrínseco en hepatocitos humanos crioconservados, expresados como semivida (minutos).
Tabla 5: Resultados del estudio de inhibición en citocromos recombinantes humanos (CYP), expresados como porcentaje de inhibición (%).
Tabla 6: Resultados del estudio del perfil farmacocinético en ratones CD-1 y ratones Wistar-Han después de la administración oral (10 mg/kg) e intravenosa (1 mg/kg) de los compuestos.
2.1 - MT1 y MT2 - Unión
El ensayo de unión se realizó en receptores melatonérgicos MT1 y MT2 para comprobar la afinidad del receptor por el ligando, es decir, la capacidad de la molécula para unirse a los receptores respectivos. La Ki descrita en los resultados es la constante de disociación y mide la afinidad de un compuesto de prueba no radiactivo por el receptor. La CI50 muestra la concentración de la sustancia necesaria para lograr una inhibición del 50 % de los receptores. La Kd muestra la afinidad del radioligando por el receptor. La inhibición del receptor se mide por el % de inhibición de un control específico de unión. Se usaron células humanas recombinantes (derivadas de CHO) y marcaje del compuesto con [1251]2-yodomelatonina, seguido de incubación y detección a una concentración de 0,01-0,05 nM mediante recuento de centelleo, con Kd de 0,04 nM y 0,085 nM, respectivamente. La incubación se realizó durante 60-120 min a 37 ºC.
Según los resultados, la agomelatina mostró una alta afinidad por el receptor melatonérgico MT1 (Ki de 0,2 nM) y MT2 (Ki de 0,042 nM). Los compuestos inventivos también mostraron una alta afinidad por ambos receptores, MT1 y MT2, tal como se demuestra en la tabla 1. La afinidad de los compuestos 120, 121, 140, 142 y 143, expresada como valores de constante de afinidad (Ki), por el receptor MT1 fue de 1,1, 0,88, 2,2, 1,3 y 2,1 nM. La afinidad por el receptor MT2 fue de 4,5, 0,93, 11, 1,6 y 0,8 nM, respectivamente.
Tabla 1
2.2 - MT1 o MT2 - Funcional
Los resultados funcionales son ensayos que permiten determinar la actividad intrínseca de los fármacos, indicando si un compuesto es agonista, antagonista o agonista inverso. La CE50 muestra la concentración del fármaco necesaria para inducir la mitad del efecto máximo, después de un tiempo de exposición específico, y habitualmente se usa como forma de medir la potencia de un fármaco. Como ejemplo, puede mencionarse el uso de HEK-293 como célula recombinante en la que se realizó un estímulo específico (según el fármaco/compuesto en estudio), seguido de incubación. La detección del resultado se llevó a cabo mediante espectroscopía dieléctrica celular para impedancias o mediante HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) para detectar IP1 (mioinositol-1-fosfato), una proteína relacionada con la señalización intracelular.
Según los resultados del ensayo, la agomelatina se comporta como un agonista y mostró una alta potencia para los receptores MT1 (CE50 de 0,15 nM) y MT2 (CE50 de 0,019 nM). Los compuestos inventivos también se comportan como agonistas y demostraron una alta potencia para los receptores melatonérgicos MT1 y MT2, tal como se muestra en la tabla 1. La potencia de los compuestos 120, 121, 140, 142 y 143 para el receptor MT1, expresada como CE50, fue de 0,19, 0,16, 2,1, 3,4 y 0,25 nM. Y la potencia de los mismos compuestos para el receptor MT2 fue de 0,38, 0,25, 1,2, 0,39 y 2,8 nM, respectivamente, demostrando que los compuestos 120, 121 y 143 tienen mayor potencia para MT1 con respecto a MT2 y los compuestos 140 y 142 muestran mayor potencia para MT2 con respecto a MT1.
2.3 - Permeabilidad
Las pruebas de permeabilidad se realizaron usando células Caco-2, una línea celular de adenocarcinoma epitelial colorrectal. Estas células se asemejan a las células epiteliales intestinales en algunos aspectos, tales como la formación de una monocapa polarizada, un borde en forma de cepillo bien definido en la superficie apical y uniones intercelulares.
La prueba se realiza en ambas direcciones [apical a basolateral (A-B) y basolateral a apical (B-A)] a través de la monocapa celular, lo que permite una razón de eflujo que proporciona un indicador de si un compuesto experimenta un eflujo activo. La detección de partículas se realizó con HPLC-EM/EM (espectrometría de masas) según el cálculo del área de pico del resultado. La EM/EM se realizó combinando dos detectores de masas en un único instrumento. La permeabilidad A-B se realizó a pH 6,5/7,4 con un tiempo de incubación de 0 y 60 minutos a 37 ºC y la permeabilidad B-A se realizó a pH 6,5/7,4 con un tiempo de incubación de 0 y 40 minutos a 37 ºC.
Los resultados en la tabla 2 muestran que los compuestos de prueba presentaron una buena tasa de permeabilidad (> 10-6 cm/s) en células Caco-2.
Tabla 2
2.4 - Solubilidad en agua
La solubilidad en agua de la presente invención se determinó comparando el cálculo del área de pico en un patrón de calibración (200 qM) que contiene disolvente orgánico (metanol/agua, 60/40, v/v) con el cálculo del área del pico correspondiente en una muestra de tampón. Además, la pureza cromatográfica (%) se definió como el cálculo del área de pico principal en relación con el cálculo del área de pico integrada del cromatograma de calibración de HPLC de patrón. Luego se generó un cromatograma de calibración de patrón para cada compuesto sometido a prueba junto con un espectro de UV/VIS con absorbancia máxima marcada. Se usó la técnica de agitación instantánea con agitación constante durante la incubación para mantener un medio uniforme durante 24 horas en PBS a pH 7,4. Los resultados mostraron que la solubilidad de los compuestos de prueba era similar a la de la agomelatina, tal como se muestra en la tabla 3.
Tabla 3
2.5 - Aclaramiento intrínseco en hepatocitos humanos
Se usaron hepatocitos crioconservados de seres humanos, ratas (machos Sprague-Dawley) y ratones (machos CD-1) para la incubación a diferentes tiempos (0, 0,5, 1, 1,5, 2 horas) a 37 ºC seguido de detección mediante HPLC-EM/EM. El objetivo era verificar el tiempo de aclaramiento de la sustancia de prueba en los hepatocitos. El experimento se realizó en una placa de 96 pocillos y los hepatocitos crioconservados se descongelaron y resuspendieron en tampón de Krebs-Heinslet (pH 7,3). La reacción se inició añadiendo cada compuesto de prueba a cada suspensión celular y realizando la incubación en los tiempos indicados anteriormente. La reacción se extinguió con la adición de acetonitrilo en los pocillos y la detección mediante HPLC-EM/EM (espectrometría de masas). La EM/EM se realiza combinando dos detectores de masas en un único instrumento.
La semivida expresada en minutos para el aclaramiento intrínseco en hepatocitos humanos fue superior a 120 minutos para todos los compuestos de la invención, mientras que la agomelatina tuvo una semivida de aclaramiento de 48 minutos, tal como se muestra en la figura 5. Se observaron resultados similares con los compuestos 120 y 121 en ratones CD-1 y en ratas Sprague-Dawley, los compuestos 120 y 121 presentaron semividas de aclaramiento de 53 y 52 minutos, respectivamente, en comparación con 50 minutos para la agomelatina (tabla 4).
<Tabla 4.>
2.6 - Inhibición de CYP
La prueba de inhibición de CYP usó sustratos fluorogénicos específicos de cada CYP para comprobar la inhibición del mismo mediante la detección del metabolito esperado usando un método fluorimétrico. Se usaron CYP recombinantes (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) de seres humanos específicos para cada familia, subfamilia y polipéptido de citocromos. Como sustratos se usaron: CEC (3-ciano-7-etoxicumarina) que se forma como metabolito CHC (3-ciano-7-hidroxicumarina); EFC (7-etoxi-4-trifluorometilcumarina) que forma el metabolito HFC (7-hidroxitrifluorometilcumarina); DBF (dibencilfluoresceína) y su metabolito de fluoresceína respectivo; MFC (7-metoxi-4-trifluorometilcumarina) que forma el metabolito HFC (7-hidroxitrifluorometilcumarina); BFC (7-benciloxi-trifluorometilcumarina) y su metabolito HFC; y BzRes (benciloxirresorufina) para formar resofurina. La detección del metabolito se realizó con un método fluorimétrico: técnica analítica para identificar y caracterizar la cantidad de sustancia mediante excitación usando un haz de luz ultravioleta y medición de la fluorescencia emitida. Para la detección se utilizó una placa de 96 pocillos. Cada muestra se sometió a prueba en dos pocillos (n=2) como condición convencional. Se separaron al menos 04 pocillos para el vehículo (control). Los compuestos se sometieron a prueba a una concentración de 10 qM, convencional para este ensayo. Se preincubaron con un sistema generador de NADPH en un tampón fosfato (pH 7,4) durante 5 minutos a 37 ºC. La reacción se inició añadiendo las enzimas CYP específicas, el sustrato y albúmina sérica bovina (BSA < 0,4 mg/ml). Las incubaciones se realizaron durante 20-50 minutos a 37 ºC según el parámetro específico de cada sustrato fluorogénico, para el componente evaluado. Se detectó fluorescencia en cada pocillo antes y después del periodo de incubación.
Los resultados demostraron que los compuestos inventivos no presentan una alta afinidad por las 07 isoformas de citocromo analizadas (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), especialmente por CYP1A2, la isoforma de CYP por la que la agomelatina tiene una alta afinidad, según la tabla 5.
<Tabla 5>
2.7 - Farmacocinética (PK) en ratón - i.v. y oral
Las pruebas PK se realizaron con ratones CD-1, usando 4 animales por molécula sometida a prueba, 2 animales para el análisis farmacocinético mediante administración intravenosa (i.v.) y 2 animales para administración oral. El tratamiento se llevó a cabo en una dosis única: grupo i.v. con dosis de 1 mg/kg y grupo oral con dosis de 10 mg/kg. El vehículo consistió en el 5 % de DMSO, el 30 % de PEG400 y el 65 % de agua. Se extrajo sangre después del sacrificio en 08 puntos de tiempo definidos y 24 horas después de la dosis. Los parámetros del análisis farmacocinético detectados para el grupo i.v. fueron: semivida (t1/2), concentración de fármaco a tiempo cero (C0), concentración en plasma medible última (AUCúltima), porcentaje de extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma (% de ext. de AUC), extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma al infinito (AUCinf), volumen de distribución (Vz), volumen de distribución en estado estacionario (Vss), aclaramiento (CL) y tiempo de residencia medio (MRT). Los parámetros evaluados para el grupo oral fueron: biodisponibilidad (% de F), concentración máxima alcanzada (Cmáx), tiempo hasta alcanzar la concentración en plasma máxima (Tmáx), concentración en plasma medible última (AUCúltima), porcentaje de extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma (% de ext. de AUC), extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma al infinito (AUCinf), extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma al infinito frente a la dosis (AUCinf/dosis), semivida (t1/2) y tiempo de residencia medio (MRT).
Después de la administración intravenosa de los compuestos a ratones, las moléculas inventivas 120, 121, 140, 142, 143 y agomelatina presentaron una mayor C0 y un menor aclaramiento que la agomelatina, destacando la farmacocinética mejorada de las moléculas inventivas.
Según los resultados después de la administración oral a ratones, los compuestos y la agomelatina mostraron un Tmáx de 0,25 h, excepto el compuesto 140 (0,375 h). Además, todos los compuestos inventivos mostraron una Cmáx mayor que la agomelatina, siendo de 3405, 6490, 5010, 7550 y 8915 ng/ml para los compuestos 120, 121, 140, 142 y 143, respectivamente, en comparación con 21,9 ng/ml para la agomelatina. Además, la concentración en plasma medible última (AUCúltima) de los compuestos también fue mayor en comparación con la agomelatina. Finalmente, la biodisponibilidad de los compuestos inventivos fue considerablemente mayor en comparación con la agomelatina, siendo del 44, el 138, el 71,3, el 51,8 y el 153 % (120, 121, 140, 142 y 143) en comparación con el 2,42 % para la agomelatina (tabla 6).
Tabla 6
2.8 - Farmacocinética (PK) en rata - i.v. y oral
Las pruebas PK se realizaron con ratones Wistar-Han, usando 4 animales por molécula sometida a prueba, 2 animales para el análisis farmacocinético i.v. y 2 animales para el análisis PK oral. El estudio duró 2 semanas (incluyendo el tiempo de aclimatación y el estudio), en el que la vía de administración se realizó mediante inyección en la vena caudal y alimentación por sonda oral. El tratamiento se llevó a cabo en una dosis única: grupo i.v. con dosis de 1 mg/kg y grupo oral con dosis de 10 mg/kg. El vehículo consistió en el 5 % de DMSO, el 30 % de PEG400 y el 65 % de agua. Se realizaron observaciones clínicas dos veces al día (por la mañana y por la tarde) antes de la dosis en 08 puntos de tiempo definidos en el protocolo. Se extrajo sangre después del sacrificio en los animales antes de la dosis en 08 puntos de tiempo definidos y 24 horas después de la dosis. Los parámetros del análisis farmacocinético detectados para el grupo i.v. fueron: semivida (t1/2), concentración de fármaco a tiempo cero (C0), concentración en plasma medible última (AUCúltima), porcentaje de extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma (% de ext. de AUC), extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma al infinito (AUCinf), volumen de distribución (Vz), volumen de distribución en estado estacionario (Vss), aclaramiento (CL) y tiempo de residencia medio (MRT). Los parámetros evaluados para el grupo oral fueron: biodisponibilidad (% de F), concentración máxima alcanzada (Cmáx), tiempo hasta alcanzar la concentración en plasma máxima (Tmáx), concentración en plasma medible última (AUCúltima), porcentaje de extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma (% de ext. de AUC), extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma al infinito (AUCinf), extrapolación de área bajo la curva de concentración en plasma al infinito frente a la dosis (AUCinf/dosis), semivida (t1/2) y tiempo de residencia medio (MRT).
Tras la administración intravenosa en ratas, se observó que las semividas de los compuestos 120, 121, 140, 142, 143 y agomelatina fueron de 0,254, 0,14, 0,523, 0,409, 0,289 y 0,295 h. Y el aclaramiento de los mismos compuestos fue de 48,1, 53,3, 26, 16,6, 29,8 y 39,1 ml/min/kg, respectivamente. Además, después de la administración oral a ratas, los compuestos 120, 121, 140, 142, 143 y agomelatina mostraron una concentración en plasma medible última (AUCúltima) de 554, 3508, 2435, 10892, 4049 y 1025 h*ng/ml, respectivamente, y una biodisponibilidad del 15, el 9, el 112, el 36,5, el 108, el 72,3 y el 22,6 %, respectivamente (tabla 6). Por tanto, algunos de los compuestos inventivos también demostraron mayores parámetros farmacocinéticos que la agomelatina en ratas Wistar-Han.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES 1. Compuesto caracterizado por tener la fórmula general (I):en la que X es un átomo de oxígeno; A representa un grupo alquilo lineal de C2-4que puede tener uno o más de sus hidrógenos reemplazados por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo; R1representa un grupo alquilo C1-6o cicloalquilo C3-6; R2representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; R3representa un hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un grupo alquilo C1-6; n es 0 ó 1.
- 2. Compuesto, según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona del grupo que consiste en: N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)propionamida; N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)butiramida; N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclohexanocarboxamida; N-(3-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida; N-(3-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida; N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)propionamida; N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)butiramida; N-(1-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propan-2-il)acetamida; 2-bromo-N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; N-(2-(5-bromo-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; N-(2-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; N-(3-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida; N-(3-(5-cloro-2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida; N-(2-(5-cloro-2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; N-(2-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(7-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida.
- 3. Procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula general (I), caracterizado porque comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III)con un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula (IV)o con un haluro de ácido carboxílico de fórmula (V)en las que R1, R2y R4son tal como se describen para el compuesto de fórmula (I) y X1es un halógeno seleccionado del grupo que comprende cloro y bromo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI)(b) hacer reaccionar el compuesto (VI) obtenido en la etapa (a) con un agente reductor para obtener el compuesto de la fórmula (VII)(c) hacer reaccionar el compuesto (VII) obtenido en la etapa (b) con un ortocarbonato de tetraalquilo seleccionado del grupo que comprende ortocarbonato de tetrametilo y ortocarbonato de tetraetilo, para obtener el compuesto de fórmula (Ia):en la que R3corresponde a un átomo de hidrógeno y “n” corresponde a cero o uno; (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (c) con un agente de halogenación seleccionado del grupo que comprende N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida y N-yodosuccinimida, para obtener el compuesto de fórmula (Ia), en la que R3es un halógeno seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo.
- 4. Composición farmacéutica caracterizada por comprender: a) al menos un compuesto de fórmula general (I)en la que X corresponde a un átomo de oxígeno; A corresponde a un grupo alquilo lineal C2-4que puede tener uno o más de sus hidrógenos sustituidos por un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo o isopropilo; R1es un grupo alquilo C1-6o cicloalquilo C3-6; R2es un hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; R3corresponde a un hidrógeno o a un átomo de halógeno; R4 es un grupo alquilo C1-6; n es 0 ó 1; b) vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 5. Composición farmacéutica, según la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: - N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; - N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)propionamida; - N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)butiramida; - N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida; - N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclobutanocarboxamida; - N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopentanocarboxamida; - N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclohexanocarboxamida; - N-(3-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida; - N-(3-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida; - N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; - N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)propionamida; - N-(2-(2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)butiramida; - N-(1-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propan-2-il)acetamida; - 2-bromo-N-(2-(2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; - N-(2-(5-bromo-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; - N-(2-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; - N-(3-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida; - N-(3-(5-cloro-2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)propil)acetamida; - N-(2-(5-cloro-2,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida; - N-(2-(5-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)ciclopropanocarboxamida; - N-(2-(7-cloro-2-etoxi-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)etil)acetamida.
- 6. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y/o trastornos del sueño.
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| CA2376949C (en) | 1999-06-30 | 2009-05-26 | Katherine S. Takaki | Heterocyclic aminopyrrolidine derivatives as melatonergic agents |
| EP1467986A1 (en) * | 2002-01-17 | 2004-10-20 | Eli Lilly And Company | Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors |
| AU2005214258A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-09-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel heterocyclic compound |
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| CA2663189A1 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolone derivatives |
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