BR112015001545B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Compostos da fórmula (I); em que; R1 é hidrogênio ou alquila C1-6; R2 é hidrogênio, alquila C1-6, per-halometilalquilC0-5-O-, ou alcóxi C1-6; R3 é hidrogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6 alquila C1-6; R4 é hidrogênio, alquila C1-6, per-halometilalquila C1-6; ou cicloalquilC3-6alquila C1-6 não substituído; A é C-R5 ou N; B é C-R6 ou N; D é C-R7 ou N; com a condição de que pelo menos um de A, B e D seja N; R5 é hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou hidróxi; R8 é hidrogênio ou alquila C1-6, com a condição de que um de R4 e R8 seja hidrogênio; R9 é hidrogênio ou hidróxi; R10 é hidrogênio ou alquila C1-6; e seus sais são inibidores de PAD4 e podem ser usados no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase.
Description
[001] A presente invenção refere-se a certos compostos inéditos que são inibidores de PAD4, processos para sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e o uso dos compostos ou das composições no tratamento de vários distúrbios. Compostos que inibem PAD4 podem ser usados no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo, e psoríase. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] PAD4 é um membro da família peptidilarginina deiminase (PAD) de enzimas capazes de catalisar a citrulinação de arginina em citrulina em sequências de peptídeo. PAD4 é responsável pela deiminação ou citrulinação de uma variedade de proteínas in vitro e in vivo, com consequências de diversas respostas funcionais em uma variedade de doenças (Jones J.E. et al, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627). Exemplos de doenças exemplares incluem artrite reumatóide, doenças com contribuições neutrofílicas para patogênese (por exemplo, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa) além de indicações de oncologia. Inibidores de PAD4 podem também ter aplicabilidade mais ampla como ferramentas e substância terapêutica para doença de humano através de mecanismos epigenéticos.
[003] Inibidores de PAD4 podem ter utilidade contra artrite reumatóide (RA). RA é uma doença autoimune que afeta aproximadamente 1% da população (Wegner N. et al, Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). É caracterizada por inflamação de juntas articulares levando a destruição debilitante de osso e cartilagem. Uma associação genética fraca entre PAD4 polimorfismo e susceptibilidade a RA foi sugerida, ainda que inconsistentemente, em inúmeros estudos da população (Kochi Y. et al, Ann. Rheum. Dis., 70, (2011),512-515). PAD4 (junto com membro da família PAD2) foi detectada em tecido sinovial onde é responsável pela deiminação de uma variedade de proteínas da junta. Supõe-se que este processo leve a uma quebra de tolerância, e iniciação de respostas imunes, a substratos citrulinados tais como fibrinogênio, vimentina e colágeno em juntas de RA. Esses anticorpos de proteína anticitrulinados (ACPA) contribuem para patogênese da doença e podem também ser usados como um teste de diagnóstico para RA (por exemplo, o teste de CCP2 ou proteína citrulinada cíclica 2 comercialmente disponível). Além do mais, maior citrulinação pode também oferecer contribuições diretas adicionais para patogênese da doença através de sua capacidade de afetar diretamente a função de diversos mediadores de junta e inflamatórios (por exemplo, fibrinogênio, antitrombina, múltiplas quimiocinas). Em um subconjunto menor de pacientes de RA, anticorpos anti-PAD4 podem ser medidos e podem correlacionar com uma forma mais erosiva da doença.
[004] Inibidores de PAD4 podem também ser usados para a redução de atividade neutrofílica patológica em uma variedade de doenças. Estudos sugerem que o processo de formação de Armadilha Extracelular de Neutrófilo (NET), um mecanismo de defesa inato pelo qual neutrófilos são capazes de imobilizar e matar patógenos, é associado com citrunilação de histona e é deficiente em camundongos knockout de PAD4 (Neeli I. et al, J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 e Li P. et al, J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). Inibidores de PAD4 podem, portanto, ter aplicabilidade para doenças onde formação de NET em tecidos contribui para patologia de lesão e doença local. Tais doenças incluem, mas sem limitações, vasculite de vaso pequeno (Kessenbrock K. et al, Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), lúpus eritematoso sistêmico (Hakkim A. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 e Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), colite ulcerativa (Savchenko A. et al, Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), fibrose cística, asma (Dworski R. et al, J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6), trombose venosa profunda (Fuchs T. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5), periodontite (Vitkov L. et al, Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), sépse (Clark S.R. et al, Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9), apendicite (Brinkmann V. et al, Science, 303, (2004), 1532-5), e acidente vascular cerebral. Além do mais, existe evidência de que NETs podem contribuir para patologia em doenças que afetam a pele, por exemplo, em lúpus eritematoso cutâneo (Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) e psoríase (Lin A .M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500), assim, um inibidor de PAD4 pode mostrar benefício para atacar doenças de pele de NET, quando administrado por uma via sistêmica ou cutânea. Inibidores de PAD4 podem afetar funções adicionais em neutrófilos e têm aplicabilidade mais ampla em doenças neutrofílicas.
[005] Estudos demonstraram eficácia de ferramenta inibidores de PAD (por exemplo, cloro-amidina) em inúmeros modelos animais de doença, incluindo artrite induzida por colágeno (Willis V.C. et al, J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), colite experimental induzida por dextrano sulfato de sódio (DSS) (Chumanevich A.A. et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938), reparo da medula espinhal (Lange S. et al, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14), e encefalomielite autoimune experimental (EAE). O relatório de colite de DSS também demonstra que cloro-amidina aciona apoptose de células inflamatórias tanto in vitro quanto in vivo, sugerindo que inibidores de PAD4 podem ser efetivos mais geralmente em doenças inflamatórias muito espalhadas.
[006] Inibidores de PAD4 podem também ser usados no tratamento de cânceres (Slack.J.L. et al, Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). Sobre-expressão de PAD4 foi demonstrada em inúmeros cânceres (Chang X. et al, BMC Cancer, 9, (2009), 40). Um papel antiproliferativo foi sugerido para inibidores de PAD4 a partir da observação de que PAD4 citrulina resíduos de arginina em histonas nos promotores de genes alvos de p53 tal como p21, que está envolvido em parada do ciclo celular e indução de apoptose (Li P. et al, Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).
[007] O papel supramencionado de PAD4 em resíduos de deiminação de arginina em histonas pode ser indicativo de um papel para PAD4 em regulação epigenética de expressão genética. PAD4 é o membro da família PAD primário observado ser residente no núcleo bem como o citoplasma. Evidência inicial de que PAD4 pode agir como uma demetiliminase histona bem como uma deiminase é inconsistente e improvável. Entretanto, ele pode reduzir metilação de arginina histona (e consequentemente regulação epigenética associada com esta marca) indiretamente por meio de depleção de resíduos de arginina disponíveis por conversão em citrulina. Inibidores de PAD4 podem, portanto, ser usados como ferramentas epigenéticas ou substância terapêutica para afetar expressão de genes alvos variados em quadros de doença adicional. Através de tais mecanismos, inibidores de PAD4 podem também ser efetivos em controlar níveis de citrulinação em células tronco e podem, portanto, afetar terapeuticamente o estado de pluripotência e potencial de diferenciação de diversas células tronco incluindo, mas sem limitações, células tronco embriônicas, células tronco neurais, células tronco hematopoiéticas e células tronco de câncer.
[008] A invenção refere-se a compostos de fórmula (I): (I)
em que R1, R2, R3, R4, A, B, D, R8, R9 e R10 são da maneira definida a seguir; e seus sais.
[009] Certos compostos da invenção mostraram ser inibidores de PAD4 e podem também mostrar seletividade melhorada para PAD4 com relação a PAD2. Por exemplo, certos compostos da invenção indicam 1.000 vezes seletividade para inibição de PAD4 com relação a inibição de PAD2. Compostos que inibem PAD4 podem ser usados no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo, e psoríase. Dessa maneira, a invenção é adicionalmente direcionada para composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. A invenção é ainda adicionalmente direcionada para métodos de tratamento de distúrbios associado com isso usando um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. A invenção é ainda adicionalmente direcionada para processos para a preparação dos compostos da invenção.
[0010] (I):
em que; R1 é hidrogênio ou alquila C1-6; R2 é hidrogênio, alquila C1-6, per-halometilalquilC0-5-O-, ou alcóxi C1-6; R3 é hidrogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6alquila C1-6; R4 é hidrogênio, alquila C1-6, per-halometilalquila C1-6; ou cicloalC3-6quilalquila C1-6 não substituído; A é C-R5 ou N; B é C-R6 ou N; D é C-R7 ou N; com a condição de que pelo menos um de A, B e D seja N; R5 é hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou hidróxi; R8 é hidrogênio ou alquila C1-6, com a condição de que um de R4 e R8 seja hidrogênio;
[0011] R9 é hidrogênio ou hidróxi; R10 é hidrogênio ou alquila C1-6; e seus sais. Em uma modalidade, R1 é hidrogênio.
[0012] Em uma modalidade, R1 é alquila C1-6.
[0013] Em uma modalidade, R2 é hidrogênio ou alcóxi C1-6.
[0014] Em uma modalidade, R2 é alcóxi C1-6.
[0015] Em uma modalidade, R2 é per-halometilalquilC0-5-O-.
[0016] Em uma modalidade, R2 é trifluormetóxi.
[0017] Em uma modalidade, R3 é hidrogênio.
[0018] Em uma modalidade, R3 é alcóxi C1-6alquila C1-6.
[0019] Em uma modalidade, R3 é alquila C1-6.
[0020] Em uma modalidade, R4 é alquila C1-6, cicloalquilC3-6alquila C1-6 não substituído, ou per-halometilalquila C1-6.
[0021] Em uma modalidade, R4 é alquila C1-6, cicloalquilC3-6alquila C1-6 não substituído, ou perfluormetilalquila C1-6.
[0022] Em uma modalidade, R5 é hidrogênio.
[0023] Em uma modalidade, R6 é hidrogênio.
[0024] Em uma modalidade, R7 é hidrogênio, alcóxi C1-6, ou hidróxi.
[0025] Em uma modalidade, R7 é hidrogênio.
[0026] Em uma modalidade, R8 é hidrogênio.
[0027] Em uma modalidade, R9 é hidrogênio.
[0028] Em uma modalidade, R9 é hidróxi.
[0029] Em uma modalidade, R10 é hidrogênio.
[0030] Em uma modalidade, R10 é hidróxi.
[0031] Em uma modalidade, o composto da invenção é selecionado da lista que consiste em: 1-{[2-(1-etil-1H-pirro[3,2-c]piridin-2-il)-1-metil-1H- benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-c]piridin-2- il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)- 1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3- c]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H- benzimidazol-2-il)-1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-5-ol; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-1-metil-7-(trifluormetóxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-neopentil- 1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((R)-3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2- metilbutil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; e; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-2-(1-(2-metóxi-2- metilpropil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; e seus sais.
[0032] Em uma modalidade, o composto da invenção é selecionado da lista que consiste em: cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona; cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; cloridrato (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2- (1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; cloridrato de ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona; cloridrato de ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (cloridrato de R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; cloridrato de (S)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; cloridrato (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-1-isobutil-7-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-isobutil-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; cloridrato de ((2R,5S)-5-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona; e; cloridrato de ((2R,5S)-5-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
[0033] Em uma modalidade, o composto da invenção é selecionado da lista que consiste em: ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona; metanona de ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il); (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (S)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-1-isobutil-7-metóxi-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-isobutil-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((2R,5S)-5-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona; e; ((2R,5S)-5-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona; e seus sais.
[0034] Em uma modalidade, o composto da invenção é selecionado da lista que consiste em: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; e; ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona; e seus sais.
[0035] Em uma modalidade, o composto da invenção é selecionado da lista que consiste em: cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona; (cloridrato de R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; cloridrato (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2- (1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; e; cloridrato de ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
[0036] É adicionalmente fornecido um subconjunto de compostos da fórmula (I), sendo da fórmula (I”)
em que; R1” é hidrogênio ou alquila C1-6; R2” é hidrogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6; R3” é hidrogênio ou alquila C1-6; R4” é hidrogênio, alquila C1-6, per-halometilalquila C1-6; ou cicloalquilC3-6alquila C1-6 não substituído; A” é C-R5” ou N; B” é C-R6” ou N; D” é C-R7” ou N; com a condição de que pelo menos um de A”, B” e D” seja N; R5” é hidrogênio ou alquila C1-6; R6” é hidrogênio ou alquila C1-6; R7” é hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou hidróxi; R8” é hidrogênio ou alquila C1-6, com a condição de que um de R4” e R8” seja hidrogênio; e seus sais.
[0037] Deve-se entender que referências aqui a compostos da fórmula (I) são igualmente aplicáveis a compostos da fórmula (I”), por exemplo, métodos de preparação, composições e métodos de uso.
[0038] Compostos de Fórmula (I) e seus sais são referidos a seguir como “Compostos da invenção”.
[0039] “Alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada com o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, alquila C1-6 refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 2 átomos de carbono. Grupos alquila representativos podem ser retos ou ramificados. Grupos alquila ramificados têm um, dois, ou três ramificações. “Alquila” inclui metila e etila.
[0040] “Alcóxi” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada com o número especificado de átomos de carbono ligado por uma ligação simples em um átomo de oxigênio. Por exemplo, alcóxi C1-6 refere-se a um grupo alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 2 átomos de carbono, por exemplo, 1 átomo de carbono. Grupos alcóxi podem ser retos ou ramificados. Grupos alcóxi ramificados representativos têm uma, duas ou três ramificações. “Alcóxi” inclui metóxi.
[0041] “Cicloalquila” refere-se a um anel hidrocarboneto saturado com o número especificado de átomos membros. Por exemplo, cicloalquila C3-6 refere-se a um grupo cicloalquila com 3 a 6 átomos membros, por exemplo, 3 átomos membros. “Cicloalquila” inclui ciclopropila.
[0042] “Excesso enatiomérico” (ee) é o excesso de um enantiômero com relação a outro expresso como uma porcentagem. Em uma modificação racêmica, uma vez que ambos enantiômeros estão presentes em quantidades iguais, o excesso enatiomérico é zero (0% ee). Entretanto, se um enantiômero foi enriquecido de maneira tal que ele constitui 95% do produto, então o excesso enatiomérico seria 90% ee (a quantidade do enantiômero enriquecido, 95%, menos a quantidade do outro enantiômero, 5%).
[0043] “Enriquecido enantiomericamente” refere-se a produtos cujo excesso enatiomérico (ee) é maior que zero. Por exemplo, “enriquecido enantiomericamente” refere-se a produtos cujo excesso enatiomérico é maior que 50% ee, maior que 75% ee, e maior que 90% ee.
[0044] “Enantiomericamente puro” refere-se a produtos cujo excesso enatiomérico é 99% ou mais.
[0045] “Meia-vida” (ou “meias-vidas”) refere-se ao tempo exigido para metade de uma quantidade de uma substância ser convertida em uma outra espécie quimicamente distinta in vitro ou in vivo.
[0046] “Halo” refere-se a um radical halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo, ou iodo, por exemplo, bromo, cloro ou flúor.
[0047] “Per-halometila” refere-se a um grupo metila no qual todos os átomos de hidrogênio foram substituídos com um radical halogênio. Um exemplo de per-halometila é perfluormetila, isto, é CF3-.
[0048] “Heterocíclico” e “heterociclila” referem-se a anéis alifáticos monocíclicos saturados ou insaturados contendo 5, 6 ou 7 membros de anel incluindo 1 ou 2 heteroátomos ou a anéis alifáticos bicíclicos saturados ou insaturados contendo 6, 7 ou 8 membros de anel incluindo 1 ou 2 heteroátomos. Em certas modalidades, “grupos heterociclila” são saturados. Em outras modalidades, grupos “heterociclila” são insaturados. Grupos “heterociclila” contendo mais que um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. Grupos “heterociclila” podem ser substituídos com um ou mais substituintes da maneira definida aqui. “Heterociclila” inclui piperidinila.
[0049] “Heteroarila” refere-se a anéis aromáticos contendo de 1 a 3 heteroátomos como átomos membros no anel. Grupos “heteroarila” contendo mais que um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. Grupos “heteroarila” podem ser substituídos com um ou mais substituintes, se assim definido aqui. Os anéis “heteroarila” têm 5 ou 6 átomos membros. “Heteroarila” inclui pirropiridinila e benzimidazolila.
[0050] “Heteroátomo” refere-se a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, por exemplo, um átomo de nitrogênio.
[0051] “Átomos membros” referem-se ao átomo ou átomos que formam uma cadeia ou anel. Onde mais que um átomo do membro está presente em uma cadeia e em um anel, cada átomo do membro é covalentemente ligado em um átomo do membro adjacente na cadeia ou anel. Átomos que constituem um grupo substituinte em uma cadeia ou anel não são átomos membros na cadeia ou anel.
[0052] “Substituídos” com referência a um grupo indica que um átomo de hidrogênio anexado a um átomo do membro em um grupo é substituído. Deve-se entender que o termo “substituído” inclui a provisão implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável (isto é, um que não passa espontaneamente por transformação tais como rearranjo, ciclização ou eliminação). Em certas modalidades, um átomo simples pode ser substituído com mais que um substituinte desde que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Substituintes adequados são definidos aqui para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído.
[0053] “Farmaceuticamente aceitável” refere-se aos compostos, materiais, composições, e formas de dosagem que estão no escopo de julgamento médico consistente, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão risco/benefício razoável.
[0054] Por toda a descrição e nas reivindicações que seguem, a menos que o contexto exija de outra forma, deve-se entender que a palavra “compreender”, e variações tais como “compreende” e “compreendendo”, implicarão a inclusão de uma parte inteira ou etapa ou grupo de partes inteiras estabelecida, mas não a exclusão de qualquer outra parte inteira ou etapa ou grupo de partes inteiras ou etapas.
[0055] Da maneira usada aqui os símbolos e convenções usados nesses processos, Esquemas e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, the Journal of American Chemical Society. A menos que de outra forma notada, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as abreviações seguintes podem ser usadas nos exemplos e por toda a especificação: Abreviações AcOH Ácido acético BH3-THF Complexo borano tetra-hidrofurano BOC / Boc terc-butoxicarbonila BOC2O Dicarbonato de di-terc-butila nBuLi n-butillítio BuOH Butanol cHex Ciclo-hexano Cs2CO3 Carbonato de césio CV Volumes da coluna DCM / CH2Cl2 Diclorometano Dioxano 1,4-dioxano DIPEA N, N-di-isopropiletilamina DMSO Dimetilsulfóxido DMF N,N-dimetilformamida Et3N Trietilamina Éter Dietil éter EtOAc Acetato de etila GC Cromatografia Gasosa h. Horas HATU hexafluorfosfato de o-(7-Azabenzotriazol-1-il)- N,N,N”,N”-tetrametilurônio HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho K2CO3 Carbonato de potássio KOH Hidróxido de potássio LiCl Cloreto de lítio LiOH Hidróxido de lítio LCMS ou LC/MS Cromatografia líquida-espectroscopia de massa MDAP Cromatografia preparativa automatizada dirigida por massa MeOH Metanol MeNH2 Metilamina min. Minutos Na2SO4 Sulfato de sódio NaHCO3 Bicarbonato de sódio NH4Cl Cloreto de amônio NMP 1-metil-2-pirrolidinona Pd/C Paládio em carbono PE Éter de petróleo rb (frasco) de base redonda r.t / rt. Temperatura ambiente Rt Tempo de retenção SNAP Cartucho de cromatografia flash Biotage™ SP4 Sistema de purificação flash Biotage™ TFA Ácido trifluoracético THF / thf Tetra-hidrofurano TLC / tlc Cromatografia de camada delgada MEDA Tetrametiletilenodiamina
[0056] Incluídos no escopo dos “compostos da invenção” estão todos os solvatos (incluindo hidratos), complexos, polimorfos, pró-drogas, derivados radiomarcados, e estereoisômeros dos compostos da fórmula (I) e seus sais.
[0057] Os compostos da invenção podem existir em forma sólida ou líquida. No estado sólido, os compostos da invenção podem existir em forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura destas. Para compostos da invenção que são em forma cristalina, versados na técnica perceberão que solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados em que moléculas do solvente estão incorporadas no reticulado cristalino durante cristalização. Solvatos podem envolver solventes não aquosos tais como etanol, álcool iso- propílico, N,N-dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético, etanolamina, e acetato de etila, ou eles podem envolver água como o solvente que é incorporado no reticulado cristalino. Solvatos em que água é o solvente que está incorporado no reticulado cristalino são tipicamente referidos como “hidratos”. Hidratos incluem hidratos estoiquiométricos, bem como composições contendo quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos tais solvatos.
[0058] Deve-se adicionalmente perceber que certos compostos da invenção que existem em forma cristalina, incluindo os vários solvatos destes, podem exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em estruturas cristalinas diferentes). Essas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como “polimorfos”. A invenção inclui todos tais polimorfos. Polimorfos têm a mesma composição química, mas diferem em empacotamento, arranjo geométrico e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas tais como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Polimorfos tipicamente exibem diferentes pontos de fusão, espectros IR, e padrões de difração de pós de raios-X, que podem ser usados para identificação. Se perceberá que polimorfos diferentes podem ser produzidos, por exemplo, mudando ou ajustando as condições de reação ou reagentes, usadas na fabricação do composto. Por exemplo, mudanças na temperatura, pressão, ou solvente podem resultar em polimorfos. Além do mais, um polimorfo pode espontaneamente converter em um outro polimorfo em certas condições.
[0059] A invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos compostos da fórmula (I) e seus sais, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio e flúor, tais como 3H, 11C, 14C e 18F.
[0060] Os compostos de acordo com a fórmula (I) contêm um ou mais centros assimétricos (também referidos como centros quirais) e podem, portanto, existir como enantiômeros individuais, diaestereoisômeros, ou outras formas estereoisoméricas, ou como misturas destes. Centros quirais, tais como átomos de carbono quiral, podem também estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Onde a estereoquímica de um centro quiral presente na fórmula (I), ou em qualquer estrutura química ilustrada aqui, não é especificada, a estrutura visa englobar qualquer estereoisômero e todas as misturas destes. Assim, compostos de acordo com a fórmula (I), contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como modificações racêmicas incluindo misturas racêmicas e racematos, misturas enriquecidas enantiomericamente, ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros. Por exemplo, o fragmento (Z) dos compostos da fórmula (I) ilustrada a seguir:
contêm um centro quiral na junção do grupo amino com o anel (marcado com um asterisco (*)). A estereoquímica neste centro quiral pode ser R, S, RS, ou qualquer mistura de estereoisômeros R e S.
[0061] Estereoisômeros individuais de um composto de acordo com a fórmula (I) que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) por formação de sais diaestereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico de estereoisômero, por exemplo, por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gasosa-líquido ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral tal como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Percebe-se que, onde o estereoisômero desejado é convertido em uma outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos anteriormente, uma etapa adicional é exigida para liberar a forma desejada. Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes oticamente ativos, ou convertendo um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
[0062] Deve-se entender que as referências aqui a compostos da fórmula (I) e seus sais cobrem os compostos da fórmula (I) como bases livres, ou como seus sais, por exemplo, como sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Assim, em uma modalidade, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) como a base livre. Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) e seus sais. Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0063] Percebe-se que sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser preparados. Certamente, em certas modalidades da invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser preferidos em relação à respectiva base livre em virtude de tais sais conferirem maior estabilidade ou solubilidade para a molécula, por meio disso facilitando formulação em uma forma de dosagem. Dessa maneira, a invenção é adicionalmente direcionada para compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0064] Da maneira usada aqui, a expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibe efeitos toxicológicos indesejáveis mínimos. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado nessa forma de base livre com um ácido adequado.
[0065] Sais e solvatos com contraíons não farmaceuticamente aceitáveis ou solventes associados estão no escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, uma modalidade da invenção engloba compostos da fórmula (I) e seus sais.
[0066] Compostos, de acordo com a fórmula (I), contêm um grupo funcional básico e, portanto, são capazes de formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Ácidos adequados incluem ácidos inorgânico farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânico farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, iso-butirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosalicilato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (besilato), p-aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), e naftaleno-2-sulfonato.
[0067] Os compostos da invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer das variáveis previamente definidas continuará ter o significado previamente definido, a menos que de outra forma indicado. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são exibidos nos Esquemas seguintes e podem ser facilmente adaptados para preparar outros compostos da invenção. Compostos específicos da invenção são preparados na seção dos exemplos.
[0068] Um composto da fórmula (I) pode ser preparado por desproteção de um composto da fórmula (II). Dessa maneira, em um primeiro aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) por desproteção de um composto da fórmula (II):
em que R1, R2, R3, R4, A, B, D, R8, R9 e R10 são da maneira definida anteriormente, e P é um grupo de proteção adequado para aminas, por exemplo, terc-butoxicarbonila (Boc), e a seguir, se exigido, preparando um sal do composto assim formado.
[0069] Por exemplo, em uma solução de um composto da fórmula (II) em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, é adicionado ácido trifluoracético e a reação agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 1-3 horas. A mistura da reação é então concentrada sob baixa pressão. O produto bruto é então dissolvido em um solvente adequado, por exemplo, metanol, e carregado em um cartucho de troca iônica, por exemplo, um cartucho de troca iônica forte. O produto é então eluído como a base livre com um solvente adequado, por exemplo, amônia 2M em metanol e o eluente concentrado sob baixa pressão para produzir um composto da fórmula (I).
[0070] Um composto da fórmula (II) pode ser preparado por condensação de um composto da fórmula (III):
em que R1, R2, R3, R9, R10 e P são da maneira definida anteriormente, com um composto da fórmula (IV) 
em que R4, A, B, D e R8 são da maneira definida anteriormente.
[0071] Em um aspecto adicional, é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula (II) por reação de um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (IV).
[0072] Por exemplo, um composto da fórmula (IV) e um reagente de acoplamento de peptídeo adequado, por exemplo, hexafluorfosfato de o-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N”,N”-tetrametilurônio (HATU), são dissolvidos em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida e agitados a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 5-10 minutos. A isto é adicionado uma solução de um composto da fórmula (III), e uma base impedida adequada, por exemplo, N,N-di-iso-propiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida, e o mistura resultante agitada sob nitrogênio a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 3-5 horas. A mistura da reação é diluída com água e particionada com um solvente orgânico adequado, por exemplo, éter. A camada orgânica é isolada, então a camada aquosa ré-extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, em seguida secas sobre sulfato de sódio então passadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas sob baixa pressão para dar o intermediário de amida bruto. O sólido é seco sob baixa pressão por 12-24 horas, então dissolvido em um solvente adequado, por exemplo, tolueno. Um ácido orgânico adequado, por exemplo, ácido acético é adicionado na mistura da reação e então a mistura é aquecida a refluxo por um período de tempo adequado, por exemplo, que foi refluxado por 4-6 horas. Uma base aquosa adequada, por exemplo, solução de bicarbonato de sódio é adicionada na mistura da reação e a camada orgânica isolada. A camada aquosa é ré-extraída com um solvente orgânico adequado, por exemplo, tolueno, e as camadas orgânicas combinadas concentradas sob baixa pressão para dar o produto bruto. O material bruto pode ser purificado, por exemplo, por cromatografia de coluna.
[0073] Um composto da fórmula (II) pode também ser preparado por reação de um composto da fórmula (XX):
em que R1, R2, R3, R4, A, B, D e R8 são da maneira definida anteriormente, com um composto da fórmula (X) da maneira definida anteriormente.
[0074] Por exemplo, em uma solução de um composto da fórmula (XX) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF) é adicionado um reagente de acoplamento de peptídeo adequado, por exemplo, hexafluorfosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N”,N”- tetrametilurônio (HATU) seguido por uma base impedida adequada, por exemplo, N,N-di-iso-propiletilamina (DIPEA), e a reação agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 15-30 minutos. Um composto da fórmula (X) é adicionado em um solvente adequado, por exemplo, DMF e a reação agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 3-8 horas. Água e um solvente orgânico adequado, por exemplo, dietil éter , são adicionados e as camadas separada. A camada aquosa é extraída com solvente orgânico adicional, por exemplo, dietil éter e as camadas orgânicas combinadas lavadas com água, secas, por exemplo, usando sulfato de sódio anidro e concentradas sob baixa pressão. O produto bruto pode ser purificado, por exemplo, por cromatografia de coluna.
[0075] Um composto da fórmula (III) pode ser preparado por redução de um composto da fórmula (VIII):
em que R1, R2, R3, R9, R10 e P são da maneira definida anteriormente.
[0076] Por exemplo, um composto da fórmula (VIII) é dissolvido em um solvente adequado, por exemplo, etanol, e adicionado em um frasco de hidrogenação fluxado contendo um catalisador adequado, por exemplo, paládio em carbono. A mistura resultante é fluxada com nitrogênio/vácuo, então agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 24 horas. A mistura da reação é então fluxada da atmosfera de hidrogênio com nitrogênio/vácuo. A esta solução, celite é adicionado e a mistura é agitada por um período de tempo adequado, por exemplo, 2-5 minutos, então filtrada sob baixa pressão. A solução é concentrada sob baixa pressão para dar um produto bruto que pode ser purificado, por exemplo, por cromatografia.
[0077] Um composto da fórmula (VIII) pode ser preparado por reação de um composto da fórmula (IX):
em que R1, R2 e R3 são da maneira definida anteriormente, com um composto da fórmula (X): 
em que R9, R10 e P são da maneira definida anteriormente.
[0078] Por exemplo, em uma solução de um composto da fórmula (X), um composto da fórmula (IX) e um reagente de acoplamento de peptídeo adequado, por exemplo, hexafluorfosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N”,N”-tetrametilurônio (HATU) em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida, são adicionados em uma base impedida adequada, por exemplo, N,N-di-iso-propiletilamina (DIPEA) e a reação agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 12-18 horas. Água e um solvente orgânico adequado, por exemplo, dietil éter, são adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com solvente orgânico adicional, por exemplo, dietil éter, e as camadas orgânicas combinadas lavadas com água, secas, por exemplo, sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O produto bruto pode ser purificado usando técnicas convencionais tal como cromatografia.
[0079] Um composto da fórmula (IX) pode ser preparado por hidrólise de um composto da fórmula (XI):
em que Rb é alquila C1-6 e R1, R2, R3 são da maneira definida anteriormente.
[0080] Por exemplo, um composto da fórmula (XI) é dissolvido em um solvente adequado, por exemplo, uma razão 1:1 de v/v de tetra- hidrofurano e água. A esta solução é adicionada uma base adequada, por exemplo, hidróxido de lítio, e a reação agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 12-18 horas. A mistura da reação foi resfriada a uma temperatura adequada, por exemplo, 0°C e acidificada pela adição de um ácido mineral aquoso adequado, por exemplo, solução de HCl 5M, até o pH atingir cerca de 5. A lama é filtrada e o resíduo do produto lavado com água destilada e seco.
[0081] Um composto da fórmula (XI) pode ser preparado por reação de um composto da fórmula (XIV):
em que Rb, R1 e R2, são da maneira definida anteriormente e L é um grupo abandonador adequado, por exemplo, um grupo halo, por exemplo, cloro, com um composto da fórmula (XIII): R3-NH2 (XIII) em que R3 é da maneira definida anteriormente.
[0082] Por exemplo, um composto da fórmula (XIV) é dissolvido em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), e resfriado a uma temperatura adequada, por exemplo, cerca de 0°C em um banho de gelo/água. Uma solução de um composto da fórmula (XIII) em um solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, é adicionada em gotas com agitação vigorosa e a mistura fluxada com nitrogênio e aquecida a uma temperatura adequada, por exemplo, 70-90°C por um período de tempo adequado, por exemplo, 3 horas. A mistura resfriada naturalmente a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 60-70 horas. A mistura da reação é diluída com água e filtrada sob baixa pressão para dar um composto da fórmula (XI).
[0083] Um composto da fórmula (IV) em que R4 é outro além de hidrogênio pode ser preparado por hidrólise de um composto da fórmula (V):
em que Ra é alquila C1-6, R4, é outro além de hidrogênio, e A, B, D e R8 são da maneira definida anteriormente.
[0084] Por exemplo, a uma mistura de um composto da fórmula (V) em um solvente adequado, por exemplo, uma mistura de metanol, tetra- hidrofurano (THF), e água, é adicionada uma base adequada, por exemplo, mono-hidrato de hidróxido de lítio, e a mistura é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio, por um período de tempo adequado, por exemplo, 1-2 horas. A mistura é concentrada sob baixa pressão, então tratada com um ácido mineral aquoso adequado, por exemplo, HCl 2N, e o produto isolado por filtração.
[0085] Um composto da fórmula (V) em que R4 é outro além de hidrogênio pode ser preparado por alquilação de um composto da fórmula (IV) em que R4 é hidrogênio isto é, um composto da fórmula (VI):
em que A, B, D e R8 são da maneira definida anteriormente.
[0086] Por exemplo, um solvente orgânico adequado, por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é adicionado a um frasco contendo uma base adequada, por exemplo, hidróxido de potássio e a mistura é agitada sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio, por um período de tempo adequado, por exemplo, 8-12 minutos. Um composto da fórmula (VI) e um agente de alquilação adequado, por exemplo, bromoetano, são adicionados e a mistura é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, sob a atmosfera inerte por um período de tempo adequado, por exemplo, 18-24 horas. A reação é finalizada pela lenta adição cuidadosa de água. Um solvente orgânico adequado, por exemplo, dietil éter, é adicionado e a mistura da reação separada nas camadas orgânicas e aquosas. A camada aquosa é adicionalmente extraída com um solvente orgânico adequado, por exemplo, dietil éter, e as camadas orgânicas combinadas secas, por exemplo, passando através de uma frita hidrofóbica, e concentrada sob baixa pressão para dar um composto da fórmula (V) em que R4 é outro além de hidrogênio.
[0087] Um composto da fórmula (II) pode também ser preparado por condensação com um composto da fórmula (VII). Dessa maneira, em um aspecto adicional, é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula (II) por reação de um composto da fórmula (VII):
em que R4, A, B, D e R8, são da maneira definida anteriormente, com um composto da fórmula (VIII) da maneira definida anteriormente.
[0088] Por exemplo, em uma solução de um composto da fórmula (VIII) e um composto da fórmula (VII) em um solvente adequado, por exemplo, etanol, é adicionada em porções uma solução de um agente de redução adequado, por exemplo, ditionito de sódio em um solvente adequado, por exemplo, água. A mistura é fluxada, por exemplo, com nitrogênio, então aquecida a uma temperatura adequada, por exemplo, 100 °C, por um período de tempo adequado, por exemplo, 12-18 horas. A mistura da reação é concentrada sob vácuo e em seguida diluída com um solvente adequado, por exemplo, diclorometano e água adicionados. A camada orgânica é coletada e a camada aquosa lavada com solvente adicional, por exemplo, diclorometano. As camadas orgânicas são combinadas, retrolavadas com água, coletadas, secas, por exemplo, com sulfato de sódio anidro, filtradas através de uma frita hidrofóbica e concentradas sob vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto pode ser purificado por meios convencionais, por exemplo, cromatografia.
[0089] Um composto da fórmula (VII) em que R4 é outro além de hidrogênio pode ser preparado por reação de um composto da fórmula (VII), em que R4 é hidrogênio por reação com um composto da fórmula (XV): R4-M (XV) em que R4 é da maneira definida anteriormente e M é um grupo abandonador adequado, por exemplo, um grupo halo, por exemplo, iodo, ou um grupo alquilsulfonila, por exemplo, trifluormetanossulfonila.
[0090] Por exemplo, a uma suspensão de composto da fórmula (VII) em que R4 é hidrogênio e uma base adequada, por exemplo, carbonato de césio, em um meio orgânico adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida agitada sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio, a uma temperatura adequada, por exemplo, 20°C é adicionado um composto da fórmula (XV) em gotas por um período de tempo adequado, por exemplo, 0,5-1 minuto. A mistura da reação é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente por um período de tempo adequado, por exemplo, 1 hora. A mistura da reação é finalizada com água, particionada entre um solvente orgânico adequado, por exemplo, diclorometano, e água. A fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, por exemplo, diclorometano. A fase orgânica é lavada com salmoura saturada, seca, por exemplo, sobre sulfato de sódio, e evaporada in vacuo para dar o produto bruto. O produto bruto pode ser purificado por meios convencionais, por exemplo, cromatografia.
[0091] Um composto da fórmula (VII) em que R4 é hidrogênio pode ser preparado por desproteção de um composto da fórmula (XVI):
em que Rc é um grupo arila, por exemplo, fenila, e A, B, D e R8 são da maneira definida anteriormente.
[0092] Por exemplo, em uma solução de uma base adequada, por exemplo, hidróxido de potássio, em um solvente orgânico adequado, por exemplo, metanol, agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, é adicionada uma solução de um composto da fórmula (XVI) em um solvente adequado, por exemplo, metanol, em gotas por um período de tempo adequado, por exemplo, 0,5-1 minuto. A mistura é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, até o material de partida ser consumido. A mistura da reação é então diluída com água e em seguida um solvente orgânico adequado, por exemplo, diclorometano, é adicionado. O pH é ajustado a 7 com um ácido mineral adequado, por exemplo, ácido clorídrico concentrado, e extraído com solvente orgânico adicional, por exemplo, diclorometano. A fase orgânica é então lavada, seca, e o solvente removido para dar um composto da fórmula (VII).
[0093] Um composto da fórmula (XVI) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (XVII)
em que Rc, A, B, D e R8 são da maneira definida anteriormente.
[0094] Por exemplo, em uma solução de uma base orgânica adequada, por exemplo, di-isopropilamina, em um solvente orgânico anidro adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano anidro, agitado sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio, a uma temperatura adequada, por exemplo, -78°C, é adicionada uma base adequada, por exemplo, n-butillítio, por um período de tempo adequado, por exemplo, 10-20 minutos. A mistura da reação é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, -78°C por um período de tempo adequado, por exemplo, 20-40 minutos, então aquecida a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, e agitada por um período de tempo adequado, por exemplo, 45-90 minutos. A esta solução de lítio di-isopropilamida em um solvente anidro adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano anidro, agitada sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio, a uma temperatura adequada, por exemplo, -30°C, é adicionada uma solução de um composto da fórmula (XVII) e uma base adequada, por exemplo, tetrametiletilenodiamina em um solvente orgânico adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, em gotas por um período de tempo adequado, por exemplo, 10-20 minutos. A mistura da reação é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, -30°C, por um período de tempo adequado, por exemplo, 2-3 horas, em seguida um solvente orgânico adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida é adicionado em gotas por um período de tempo adequado, por exemplo, 1 minuto. A mistura da reação é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, -30°C por um período de tempo adequado adicional, por exemplo, 1,5-3 horas. A mistura da reação é finalizada com água e particionada entre um solvente orgânico adequado, por exemplo, diclorometano e água. A fase orgânica é lavada, seca, e evaporada para dar um composto bruto da fórmula (XVI), que pode ser purificado por meios convencionais, por exemplo, recristalização.
[0095] Um composto da fórmula (XVII) pode ser preparado por reação de um composto da fórmula (XVIII):
em que A, B, D e R8 são da maneira definida anteriormente, com um composto da fórmula (XIX): RcSO2-Q (XIX) em que Rc é da maneira definida anteriormente e Q é um grupo abandonador adequado, por exemplo, um grupo halo, por exemplo, cloro.
[0096] Por exemplo, em uma solução de um composto da fórmula (XVIII) em um solvente orgânico adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, é adicionada uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio em porções por um período de tempo adequado, por exemplo, 5 minutos, sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio, a uma temperatura adequada, por exemplo, 0°C. A mistura da reação é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, 0°C por um período de tempo adequado, por exemplo, 30-45 minutos, em seguida um composto da fórmula (XIX) é adicionado em gotas sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio, a uma temperatura adequada, por exemplo, 0°C, então agitada por um período de tempo adequado, por exemplo, 1,5-3 horas a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, até o material de partida ter sido completamente consumido. A mistura é vertida em água e extraída com um solvente orgânico adequado, por exemplo, acetato de etila. A fase orgânica é lavada, seca, e evaporada para dar um composto bruto da fórmula (XVII), que pode ser purificado exemplo, recristalização.
[0097] Um composto da fórmula hidrólise de um composto da fórmula (XXI):
em que R1, R2, R3, R4, A, B, D e R8 são da maneira definida anteriormente e Rd é um grupo alquila, por exemplo, alquila C1-6.
[0098] Por exemplo, um composto da fórmula (XXI) é dissolvido em um solvente adequado, por exemplo, uma mistura de um solvente orgânico adequado e água, por exemplo, uma mistura de tetra-hidrofurano (THF) e água, por exemplo, em uma razão 1:1. A isto é adicionada uma base adequada, por exemplo, hidróxido de lítio anidro e a reação agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 15-24 horas. A mistura da reação é então neutralizada pela adição de um ácido adequado, por exemplo, ácido clorídrico 2M. A suspensão é filtrada e o resíduo lavado com água e seco in vacuo para disponibilizar um composto da fórmula (XX).
[0099] Um composto da fórmula (XXI) pode ser preparado por reação de um composto da fórmula (VII), da maneira definida anteriormente, com um composto da fórmula (XI) da maneira definida anteriormente.
[00100] Por exemplo, uma solução de um agente de redução adequado, por exemplo, hidrossulfito de sódio, em um solvente adequado, por exemplo, água, é adicionada a uma suspensão de um composto da fórmula (XI) e um composto da fórmula (VII) em um meio adequado, por exemplo, etanol. A mistura da reação é aquecida, por exemplo, em um forno de micro-ondas, a uma temperatura adequada, por exemplo, 90-110°C por um período de tempo adequado, por exemplo, 3-6 horas. A mistura da reação é diluída com um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, seca, por exemplo, usando sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto. O produto bruto pode ser purificado, por exemplo, por cromatografia de coluna.
[00101] Um composto da fórmula (X) em que R9 é hidróxi pode ser preparado por hidrogenólise de um composto da fórmula (XXII):
em que P e R10 são da maneira definida anteriormente e P1 é um grupo de proteção, por exemplo, um grupo carboxibenzila.
[00102] Por exemplo, uma solução de um composto da fórmula (XXII) em um solvente adequado, por exemplo, etanol, é adicionada a um frasco de hidrogenação contendo um catalisador adequado, por exemplo, 10% de paládio em carbono, sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio. O frasco é então evacuado e preenchido novamente com hidrogênio. O sistema é fechado e a mistura agitada naturalmente sob uma atmosfera de hidrogênio por um período de tempo adequado, por exemplo, 12-18 horas. A mistura da reação foi filtrada e lavada com um solvente adequado, por exemplo, etanol, seguido por uma lavagem adicional de solvente, por exemplo, com acetato de etila. O filtrado combinado é concentrado sob baixa pressão para disponibilizar um composto da fórmula (X).
[00103] Um composto da fórmula (XXII) em que o grupo -OH e grupos -NHP são cis, com relação um ao outro, pode ser preparado por hidrólise de um composto da fórmula (XXIII):
em que P e P1, e R10 são da maneira definida anteriormente e P2 é um grupo de proteção adequado, por exemplo, um grupo benzoíla.
[00104] Por exemplo, uma solução de uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio em um solvente adequado, por exemplo, água, é adicionada em uma solução de um composto da fórmula (XXIII) em um solvente adequado, por exemplo, etanol, e a mistura é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, 60-70°C por 18-24 horas. A mistura da reação é concentrada sob baixa pressão, diluída com água, e extraída usando um solvente adequado, por exemplo, diclorometano. Os extratos orgânicos são combinados e secos usando, por exemplo, sulfato de sódio anidro, e concentrados sob baixa pressão para disponibilizar o composto bruto da fórmula (XXII) em que o grupo -OH e grupos -NHP são cis, com relação um ao outro. O produto bruto pode ser purificado, por exemplo, por cromatografia de coluna.
[00105] Um composto da fórmula (XXIII) em que os grupos P2O- e - NHP são cis, com relação um ao outro, pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (XXII) onde grupos HO- e - NHP são trans, com relação um ao outro, por meio da reação Mitsunobu.
[00106] Por exemplo, em uma solução de trifenilfosfino em um solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, é adicionado azodicarboxilato de di-iso-propila e a mistura foi agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, em um banho de água gelada por um período adequado de tempo, por exemplo, 10-15 minutos, e então aquecida naturalmente à temperatura ambiente. Um composto da fórmula (XXII) onde grupos HO- e - NHP são trans, com relação um ao outro, em um solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, é adicionado seguido por um ácido adequado, por exemplo, ácido benzóico. A reação é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, por exemplo, 18-24 horas. A mistura da reação é então concentrada, por exemplo, sob baixa pressão. O produto bruto é então purificado usando, por exemplo, cromatografia de coluna.
[00107] Um composto da fórmula (XXII) em que o grupo -OH e grupos -NHP são trans, com relação um ao outro, pode ser preparado por hidrólise de um composto da fórmula (XXIV):
em que P1 e R10 são da maneira definida anteriormente.
[00108] Uma solução de um composto da fórmula (XIV) em uma mistura de solvente básico adequada, por exemplo, uma mistura de solução de hidróxido de amônio aquoso e um solvente orgânico adequado, por exemplo, etanol, é agitada a uma temperatura adequada, por exemplo, 60-80°C por um período de tempo adequado, por exemplo, 4-6 horas. A mistura da reação é concentrada sob baixa pressão, diluída com salmoura, e a camada orgânica extraída em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas usando, por exemplo, sulfato de sódio anidro, e concentradas sob baixa pressão para dar a amina primária intermediária. O resíduo é diluído com um solvente adequado, por exemplo, diclorometano e uma base adequada, por exemplo, trietilamina, e o precursor de um grupo de proteção adequado, por exemplo, dicarbonato de di-terc-butila. A reação é agitada naturalmente por um período de tempo adequado, por exemplo, 1-3 horas, finalizada, por exemplo, com solução saturada de cloreto de amônio aquoso, e as camadas separadas. As camadas orgânicas combinadas são secas usando, por exemplo, uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob baixa pressão para produzir um composto da fórmula (XXII) em que o grupo -OH e grupos -NHP são trans, com relação um ao outro.
[00109] Um composto da fórmula (XXIV) pode ser preparado por reação de um perácido adequado, por exemplo, ácido 3-clorobenzoperoxóico, com um composto da fórmula (XXV):
em que P1 e R10 são da maneira definida anteriormente.
[00110] Por exemplo, um perácido adequado, por exemplo, ácido 3- clorobenzoperoxóico, é adicionado em porções sob uma atmosfera inerte, por exemplo, uma atmosfera de nitrogênio, em uma solução agitada de um composto da fórmula (XXV) (disponível, por exemplo, pela Fluorochem, Hadfield, Derbyshire, UK) em um solvente anidro adequado, por exemplo, diclorometano anidro, sob resfriamento, por exemplo, usando um banho gelado. A mistura resultante atinge naturalmente a temperatura ambiente e é agitada por um período de tempo adequado, por exemplo, 12-24 horas. Água é adicionada na mistura da reação e as camadas particionadas. A camada orgânica é adicionada a uma solução agitada de um agente de redução, por exemplo, uma solução aquosa de metabissulfito de sódio par destruir excesso de perácido. As camadas são separadas e camada aquosa lavada com um solvente adequado, por exemplo, diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são em seguida secas, por exemplo, usando sulfato de sódio anidro, e concentradas sob baixa pressão para disponibilizar o produto bruto, que pode ser purificado por cromatografia.
[00111] As preparações de compostos da fórmula (I) são sumarizadas nos seguintes Esquemas sintéticos: Esquema 1
[00112] Onde A=C, CH ou N, desde que pelo menos um A seja N.
i. Cs2CO3, Mel, DMF; ii. Na2S2O4, EtOH / H2O; iii. Mo(CO)6, trans-bis(acetato)bis[di-o-tolilfosfino)benzil]dipaládio(II), DIPEA, DMAP, MeOH, 1,4-dioxano; iv. LiOH, THF / H2O; v. HATU, DIPEA, DMF; v. TFA, DCM.
[00113] Compostos das fórmulas (VI), (XIII), (X), (XIV), (XV), (XVIII), (XIX), e (XXV) são conhecidos tanto na literatura quanto são comercialmente disponíveis, por exemplo, da Sigma-Aldrich, UK, Apollo Scientific Limited, Alfa Aesar, Shanghai Haoyuan Chemexpress Co. Ltd, Activate Scientific GmbH, Lancaster Synthesis Ltd, Fluorochem, Hadfield, Derbyshire, UK, ou podem ser preparados por analogia com procedimentos conhecidos, por exemplo, aqueles descritos em textos de referência padrão de metodologia sintética tais como J. March, Advanced Organic Chemistry, 6th Edition (2007), WileyBlackwell, ou Comprehensive Organic Synthesis (Trost B.M. and Fleming I., (Eds.), Pergamon Press, 1991), cada qual incorporado aqui pela referência já que referem-se a tais procedimentos.
[00114] Exemplos de outros grupos de proteção que podem ser empregados nas vias sintéticas decritas aqui e os meios para sua remoção pode ser observados em T. W. Greene “Protective Grupos in Organic Synthesis”, 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006, incorporado aqui pela referência já que referem-se a tais procedimentos.
[00115] Para qualquer das reações ou processos descritos anteriormente, métodos convencionais de aquecimento e resfriamento podem ser empregados, por exemplo, banhos de óleo com temperatura regulada ou blocos quentes com temperatura regulada, e banhos de gelo/sal ou banhos de gelo/acetona secos respectivamente. Métodos convencionais de isolamento, por exemplo, extração de ou em solventes aquosos ou não aquosos podem ser usados. Métodos convencionais de secar solventes orgânicos, soluções, ou extratos, tal como agitação com sulfato de magnésio anidro, ou sulfato de sódio anidro, ou passando através de uma frita hidrofóbica, podem ser empregados. Métodos convencionais de purificação, por exemplo, cristalização e cromatografia, por exemplo, cromatografia de sílica ou cromatografia de fase reversa, podem ser usados como exigido. Cristalização pode ser realizada usando solventes convencionais tais como acetato de etila, metanol, etanol, ou butanol, ou misturas aquosas destes. Percebe-se que tempos de temperaturas de reação específicos podem tipicamente ser determinados por técnicas de monitoramento da reação, por exemplo, cromatografia de camada delgada e LC-MS.
[00116] Onde apropriado, formas isoméricas individuais dos compostos da invenção podem ser preparadas como isômeros individuais usando procedimentos convencionais tal como a cristalização fracional de derivados diaestereoisomérico ou cromatografia líquida de alto desempenho quiral (HPLC quiral).
[00117] A estereoquímica absoluta de compostos pode ser determinada usando métodos convencionais, tal como análise por cristalografia de raios-X ou VCD (dicroísmo circular vibracional).
[00118] Os compostos da invenção são inibidores de PAD4. Compostos que inibem PAD4 podem ser usados no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase.
[00119] Os métodos de tratamento da invenção compreendem administrar uma quantidade segura e efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em um paciente que necessita deste. Modalidades individuais da invenção incluem métodos de tratar qualquer um dos distúrbios supramencionados, administrando uma quantidade segura e efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em um paciente que necessita deste.
[00120] Da maneira usada aqui, “tratar” com referência a um distúrbio significa: (1) melhorar ou prevenir o distúrbio ou uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio, (2) interferir com (a). um ou mais pontos na cascata biológica que leva ou é responsável pelo distúrbio, ou (b). uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio, (3) aliviar um ou mais do sintomas ou efeitos associados com o distúrbio, ou (4) diminuir a progressão do distúrbio ou uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio.
[00121] Conforme indicado anteriormente, “tratamento” de um distúrbio inclui prevenção do distúrbio. Percebe-se que “prevenção” não é um termo absoluto. Em medicina, entende-se que “prevenção” refere-se à administração profilática de um medicamento para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de um distúrbio ou manifestação biológica deste, ou atrasar o início de ação de tal distúrbio ou manifestação biológica deste.
[00122] Da maneira usada aqui, “quantidade segura e efetiva” com referência a um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou outro agente farmaceuticamente ativo significa uma quantidade do composto suficiente para tratar a condição do paciente, mas baixa o bastante para evitar efeitos colaterais sérios (a uma razão risco/benefício razoável) no escopo de julgamento médico. Uma quantidade segura e efetiva de um composto variará com a escolha do composto particular (por exemplo, a potência, eficácia e meia-vida do composto serão considerados); a escolha da via de administração; do distúrbio que está sendo tratado; da gravidade do distúrbio que está sendo tratado; da idade, tamanho, peso, e condição física do paciente sendo tratado; do histórico médico do paciente a ser tratado; da duração do tratamento; da natureza de terapia simultânea; do efeito terapêutico desejado; e fatores similares, mas pode, entretanto, ser rotineiramente determinada pelos versados na técnica.
[00123] Da maneira usada aqui, “paciente” refere-se a um humano (incluindo adultos e crianças) ou outro animal. Em uma modalidade, “paciente” refere-se a um humano.
[00124] Os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, podem ser administrados por qualquer via de administração adequada, incluindo tanto administração sistêmica quanto administração tópica. Administração sistêmica inclui administração oral, administração parenteral, administração transdérmica e administração retal. Administração parenteral refere-se às vias de administração sem ser enteral ou transdérmica, e é tipicamente por injeção ou infusão. Administração parenteral inclui injeção intravenosa, intramuscular, e subcutânea ou infusão. Administração tópica inclui aplicação na pele bem como intraocular, ótica, intravaginal, administração inalada e intranasal. Inalação refere-se a administração nos pulmões do paciente quer inalada através da boca quer através das passagens nasais. Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser administrados oralmente. Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser administrados topicamente. Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser administrados por inalação. Em uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser administrados intranasalmente.
[00125] Os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que inúmeras doses são administrados em intervalos de tempo variados por um dado período de tempo. Por exemplo, doses podem ser administradas uma, dois, três, ou quatro vezes por dia. Em uma modalidade, uma dose é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade adicional, uma dose é administrada duas vezes por dia. Doses podem ser administradas até o efeito terapêutico desejado ser obtido, ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Regimes de dosagens adequados para um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste depende das propriedades farmacocinéticas deste composto, tais como absorção, distribuição e meia-vida, que podem ser determinados por versados na técnica. Além do mais, regimes de dosagens adequadas, incluindo a duração de tais regimes são administrados, para um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste depende dos distúrbios sendo tratados, da gravidade do distúrbio que está sendo tratado, da idade e condição física do paciente sendo tratado, do histórico médico do paciente a ser tratado, da natureza de terapia simultânea, do efeito terapêutico desejado, e fatores similares dentro do conhecimento e habilidade dos versados na técnica. Versados na técnica adicionalmente entenderão que regimes de dosagem adequados podem exigir ajuste, dada uma resposta do paciente individual ao regime de dosagem, ou com o tempo, já que o paciente individual precisa mudar.
[00126] Dosagens diárias típicas podem variar dependendo da escolha da via de administração particular. Dosagens diárias típicas para administração oral variam de 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corpóreo total, por exemplo, de 1 mg a 5 mg por kg de peso corpóreo total. Por exemplo, dosagens diárias para administração oral pode ser de 5 mg a 1 g por paciente, tais como 5 mg a 500 mg por paciente, ou 5 mg a 250 mg.
[00127] Adicionalmente, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados como pró-drogas. Da maneira usada aqui, uma “pró-droga” de um composto da fórmula (I) é um derivado funcional do composto que, mediante administração em um paciente, eventualmente libera o composto da fórmula (I) in vivo. Administração de um composto da fórmula (I) como uma pró-droga pode permitir que versados na técnica façam um ou mais do seguinte: (a) modificar o início de ação da atividade do composto in vivo; (b) modificar a duração de ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar pró-drogas incluem modificações do composto que são química ou enzimaticamente clicáveis in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas pelos versados na técnica.
[00128] A invenção assim fornece um método de tratar um distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada compreendendo administrar uma quantidade segura e efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em um paciente que necessita deste.
[00129] Em uma modalidade, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é selecionado do grupo que consiste em artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é artrite reumatóide. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é lúpus sistêmico. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é vasculite. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é lúpus eritematoso cutâneo. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é psoríase.
[00130] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo ou psoríase, cujo método compreende administrar em um sujeito humano que necessita deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00131] Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de artrite reumatóide, cujo método compreende administrar em um sujeito humano que necessita deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de lúpus sistêmico, cujo método compreende administrar em um sujeito humano que necessita deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de vasculite, cujo método compreende administrar em um sujeito humano que necessita deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de lúpus eritematoso cutâneo, cujo método compreende administrar em um sujeito humano que necessita deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de psoríase, cujo método compreende administrar em um sujeito humano que necessita deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00132] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso em terapia. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo ou psoríase. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de artrite reumatóide. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de lúpus sistêmico. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de vasculite. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de lúpus eritematoso cutâneo. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamento de psoríase. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo ou psoríase. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de artrite reumatóide. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de lúpus sistêmico. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de vasculite. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de lúpus eritematoso cutâneo. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de psoríase. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica pelo tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica pelo tratamento ou profilaxia de artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo ou psoríase, compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica pelo tratamento ou profilaxia de artrite reumatóide compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica pelo tratamento ou profilaxia de lúpus sistêmico compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica pelo tratamento ou profilaxia de vasculite compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica pelo tratamento ou profilaxia de lúpus eritematoso cutâneo compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica pelo tratamento ou profilaxia de psoríase compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00133] Os compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes normalmente, mas não necessariamente, serão formulados nas composições farmacêuticas antes da administração em um paciente. Dessa maneira, em um outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a composições farmacêuticas para tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00134] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e empacotadas em forma a granel, em que uma quantidade segura e efetiva de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser extraída, e então dada ao paciente, tal como com pós ou xaropes. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e empacotadas em forma de dosagem unitária, em que cada unidade fisicamente discreta contém um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Quando preparadas em forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas da invenção tipicamente podem conter, por exemplo, de 0,25 mg a 1 g, ou de 0,5 mg a 500 mg, ou de 1 mg a 100 mg, de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00135] As composições farmacêuticas da invenção tipicamente contêm um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00136] Da maneira usada aqui, “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvidos em dar forma ou consistência para a composição farmacêutica. Cada excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados, de maneira tal que interações que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste quando administradas em um paciente, e interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis sejam evitadas. Além do mais, cada excipiente deve certamente ser farmaceuticamente aceitável, por exemplo, de pureza suficientemente alta.
[00137] O composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e o excipiente farmaceuticamente aceitável ou excipientes serão tipicamente formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração no paciente pela via de administração desejada. Por exemplo, formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos em forma de cápsula, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês, e cápsula gelatinosa; (2) administração parenteral tais como soluções estéreis, suspensões, e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica tais como emplastos transdérmicos; (4) administração retal tais como supositórios; (5) inalação tais como aerossóis, soluções, e pós secos; e (6) administração tópica tais como cremes, unguentos, loções, soluções, pastas, aspersões, espumas, e géis.
[00138] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da escolha da forma de dosagem particular. Além do mais, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que eles podem servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de facilitar o carregamento ou transporte do composto ou compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes uma vez administrado no paciente de um órgão, ou parte do corpo, em um outro órgão, ou parte do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de melhorar a complacência do paciente.
[00139] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, cargas, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes granulantes, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, edulcorantes, agentes favorizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes colorantes, agentes antiformação de torta, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, agentes tensoativos e agentes de tamponamento. Versados na técnica perceberão que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais que uma função e pode servir funções alternativas dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e quais outros excipientes estão presentes na formulação.
[00140] Versados na técnica têm conhecimento e habilidade para permitir que selecionem excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além do mais, existem inúmeros recursos que são disponíveis aos versados na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser usados na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e Te Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[00141] As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos pelos versados na técnica. Alguns dos métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[00142] Dessa maneira, em um outro aspecto, a invenção é direcionada para processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem misturar os ingredientes. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser preparada, por exemplo, por mistura à temperatura ambiente e pressão atmosférica.
[00143] Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão formulados para administração oral. Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão formulados para administração inalada. Em uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão formulados para administração intranasal.
[00144] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma forma de dosagem oral sólida tal como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade segura e efetiva de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um diluente ou carga. Diluentes e cargas adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio, e cálcio fosfato dibásico. A forma de dosagem oral sólida pode compreender adicionalmente um ligante. Ligantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem oral sólida pode compreender adicionalmente um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona; glicolato amido de sódio, croscarmelose, ácido algínico, e carboximetil celulose de sódio. A forma de dosagem oral sólida pode compreender adicionalmente um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, e talco.
[00145] Onde apropriado, formulações unitárias de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A composição pode também ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como, por exemplo, por revestimento ou embutindo material particulado em polímeros, cera ou similares.
[00146] Os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem também ser acoplados com polímeros solúveis como carreadores de medicamento alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona; copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida - fenol, poli-hidroxietilaspartamidafenol, ou polietilenoxidopolilisina substituídos com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser acoplados em uma classe de polímeros biodegradáveis usados na obtenção de liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, polepsilon caprolactona; ácido poli-hidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi- hidropranos, policianoacrilatos e reticulado ou copolímeros blocos anfipáticos de hidrogéis.
[00147] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma forma de dosagem oral líquida. Líquidos orais tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados em forma de dosagem unitária de forma que uma dada quantidade contém uma quantidade predeterminada de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em uma solução aquosa adequadamente flavorizada, enquanto elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas dispersando o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em um veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsificantes tais como álcoois etoxilados isostearílicos e éteres de polióxi etileno sorbitol, conservantes, aditivos flavorizantes tais como óleo de hortelão-pimenta ou edulcorantes naturais ou sacarina ou outros edulcorantes artificiais e similares podem também ser adicionados.
[00148] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma forma de dosagem adaptada para administração em um paciente por inalação, por exemplo, na forma de uma composição de pó seco, um aerossol, uma suspensão ou uma solução.
[00149] Composições de pó seco para distribuição no pulmão por inalação compreendem tipicamente um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um pó finamente dividido junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na forma de pós finamente divididos. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados para uso em pós secos são conhecidos pelos versados na técnica e incluem lactose, amido, manitol e mono, di e polissacarídeos. O pó finamente dividido pode ser preparado, por exemplo, por micronização e moagem. Geralmente, o composto de tamanho reduzido (por exemplo, micronizado) pode ser definido por um valor D50 de cerca de 1 a cerca de 10 microns (por exemplo, medido usando difração de laser).
[00150] O pó seco pode ser administrado no paciente por meio de um inalador de pó seco tipo reservatório (RDPI), com um reservatório adequado para múltiplos armazenamentos (doses não medidas) de medicamento em forma de pó seco. RDPIs tipicamente incluem um dispositivo para medir cada dose de medicamento do reservatório para uma posição de distribuição. Por exemplo, o dispositivo de medição pode compreender um copo medidor, que é móvel de uma primeira posição, onde o copo pode ser preenchido com medicamento do reservatório, para uma segunda posição, onde dose de medicamento medida torna-se disponível para o paciente para inalação.
[00151] Alternativamente, o pó seco pode ser apresentado em cápsulas (por exemplo, gelatina ou plástico), cartuchos, ou embalagens tipo ampola para uso em um inalador de pó seco multidoses (MDPI). MDPIs são inaladores em que o medicamento é compreendido em uma embalagem multidoses contendo (ou de outra forma carregando) múltiplas doses definidas de medicamento (ou partes deste). Quando o pó seco é apresentado com uma embalagem tipo ampola, ele compreende múltiplas ampolas para contenção do medicamento em forma de pó seco. As ampolas são tipicamente arranjadas em modo regular para fácil liberação do medicamento nelas. Por exemplo, as ampolas podem ser arranjadas em um modo geralmente circular em uma embalagem tipo ampola em forma de disco, ou as ampolas podem ser de forma alongada, por exemplo, compreendendo uma tira ou uma fita. Cada cápsula, cartucho ou ampola pode, por exemplo, conter entre 200μg-10 mg do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00152] Aerossóis podem ser formados suspendendo ou dissolvendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em um propelente liquefeito. Propelentes adequados incluem halocarbonos, hidrocarbonetos e outros gases liquefeitos. Propelentes representativos incluem: triclorofluormetano (propelente 11), diclorofluormetano (propelente 12), diclorotetrafluoretano (propelente 114), tetrafluoretano (HFA-134a), 1,1- difluoretano (HFA-152a), difluormetano (HFA-32), pentafluoretano (HFA- 12), heptafluorpropano (HFA-227a), perfluorpropano, perfluorbutano, perfluorpentano butano isobutano e pentano. Aerossóis compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tipicamente serão administrados em um paciente por meio de um inalador de dose medida (MDI). Tais dispositivos são conhecidos pelos versados na técnica.
[00153] O aerossol pode conter excipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis tipicamente usados com MDIs tais como agentes tensoativos, lubrificantes, cossolventes e outros excipientes para melhorar a estabilidade física da formulação, para melhorar o desempenho da válvula, para melhorar a solubilidade, ou para melhorar o sabor.
[00154] É assim provida como um aspecto adicional da invenção uma formulação em aerossol farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um fluorcarbono ou clorofluorcarbono contendo hidrogênio como propelente, opcionalmente em combinação com um agente tensoativo e/ou um cossolvente.
[00155] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida uma formulação em aerossol farmacêutica em que o propelente é selecionado de 1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano e misturas destes.
[00156] As formulações da invenção podem ser tamponadas pela adição de agentes de tamponamento adequados.
[00157] Cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador, por exemplo, de gelatina, podem ser formulados contendo uma mistura de pó para inalação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido. Cada cápsula ou cartucho pode geralmente conter de 200 μg a 10 mg do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Alternativamente, o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser apresentado sem excipientes tal como lactose.
[00158] A proporção do composto ativo da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste nas composições locais, de acordo com a invenção, depende do tipo preciso de formulação a ser preparado, mas geralmente será na faixa de 0,01 a 10% em peso. Geralmente, para a maioria dos tipos de preparações, a proporção usada será na faixa de 0,05 a 1%, por exemplo, de 0,1 a 0,5%.
[00159] Formulações em aerossol são preferivelmente arranjadas de forma que cada dose medida ou “lufada” de aerossol contenha de 20 μg a 10 mg, preferivelmente de 20 μg a 5 mg, mais preferivelmente de cerca de 20 μg a 0,5 mg de um composto da fórmula (I). Administração pode ser uma vez por dia ou diversas vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes dada, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses cada vez. A dose diária total com um aerossol será na faixa de 100 μg a 10 mg, por exemplo, de 200 μg a 5 mg. A dose diária total e o dose medida distribuída por cápsulas e cartuchos em um inalador ou insuflador geralmente será o dobro da distribuída com formulações em aerossol.
[00160] No caso de formulações em aerossol em suspensão, o tamanho de partícula do medicamento particulado (por exemplo, micronizado) deveria ser tal como para permitir inalação substancialmente de todo medicamento nos pulmões mediante administração da formulação em aerossol e será assim menos que 100 microns, desejavelmente menos que 20 microns, e em particular na faixa de 1 a 10 microns, tal como de 1 a 5 microns, mais preferivelmente de 2 a 3 microns.
[00161] As formulações da invenção podem ser preparadas por dispersão ou dissolução do medicamento e um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste no propelente selecionado em um recipiente apropriado, por exemplo, com a ajuda de sonicação ou um misturador de alto cisalhamento. O processo é desejavelmente realizado em condições de umidade controlada.
[00162] A estabilidade química e física e a aceitabilidade farmacêutica das formulações em aerossol, de acordo com a invenção, podem ser determinadas por técnicas bem conhecidas pelos versados na técnica. Assim, por exemplo, a estabilidade química dos componentes pode ser determinada por ensaio de HPLC, por exemplo, depois de armazenamento prolongado do produto. Dados de estabilidade física podem ser obtidos de outras técnicas analíticas convencionais tais como, por exemplo, por teste de vazamento, por ensaio de distribuição de válvula (pesos de granalha médios por atuação), por ensaio de reprodutibilidade da dose (ingrediente ativo por atuação) e análise de distribuição de aspersão.
[00163] A estabilidade das formulações em aerossol em suspensão, de acordo com a invenção, pode ser medida por técnicas convencionais, por exemplo, medindo distribuição de tamanho de floculação usando um instrumento de dispersão de luz de fundo ou medindo a distribuição de tamanho de partícula por impacto em cascata ou pelo processo analítico de “dispositivo de colisão gêmeo”. Da maneira usada aqui, referência ao ensaio de “dispositivo de colisão gêmeo” significa “determinação da deposição da dose emitida em inalações pressurizadas usando o aparelho A” da maneira definida em British Pharmacopaeia 1988, pages A204-207, Appendix XVII C. Tais técnicas permitem que a “fração respirável” das formulações em aerossol seja calculada. Um método usado para calcular a “fração respirável” é por referência a “fração de partícula fina” que é a quantidade de ingrediente ativo coletada na câmara de colisão por atuação expressa como uma porcentagem da quantidade de ingrediente ativo total distribuída por atuação usando o método do dispositivo de colisão gêmeo descritos anteriormente.
[00164] A expressão “inalador de dose medida” ou MDI significa uma unidade compreendendo um recipiente, uma tampa segura cobrindo o recipiente e uma válvula de dosagem de formulação situada na tampa. O sistema MDI inclui um dispositivo de canalização adequado. Dispositivos de canalização adequados compreendem, por exemplo, um atuador de válvula e uma passagem tipo cone ou cilíndrica através da qual o medicamento pode ser distribuído do tubo preenchido por meio da válvula de dosagem no nariz ou boca de um paciente tal como um atuador de bocal.
[00165] Tubos MDI geralmente compreendem um recipiente capaz de resistir a pressão de vapor do propelente usado tal como um plástico ou garrafa de vidro revestida com plástico ou preferivelmente um recipiente de metal, por exemplo, alumínio ou uma liga deste que pode opcionalmente ser anodizado, revestido com laca e/ou revestido com plástico (por exemplo, incorporado aqui por referência WO 96/32099 em que parte ou todas das superfícies internas são revestida com um ou mais polímeros de fluorcarbono opcionalmente em combinação com um ou mais polímeros não fluorcarbono), cujo recipiente é fechado com uma válvula de dosagem. A tampa pode ser presa no recipiente por meio de soldagem ultrassônica, ajuste por rosca ou agrafamento. MDIs preceituado aqui podem ser preparados por métodos da técnica (por exemplo, vide Byron, anteriormente e WO 96/32099). Preferivelmente, o tubo é ajustado com uma montagem de tampa, em que uma válvula de dosagem de medicamento é situada na tampa, e a dita tampa é agrafada no lugar.
[00166] Em uma modalidade da invenção, a superfície interna metálica do recipiente é revestida com um fluorpolímero, mais preferivelmente misturada com um não fluoropolímero. Em uma outra modalidade da invenção, a superfície interna metálica do recipiente é revestida com uma mistura do polímero de politetrafluoretileno (PTFE) e polietersulfona (PES). Em uma modalidade adicional da invenção, toda a superfície interna metálica do recipiente é revestida com uma mistura de polímero de politetrafluoretileno (PTFE) e polietersulfona (PES).
[00167] As válvulas de dosagem são projetadas para distribuir uma quantidade medida da formulação por atuação e incorporar uma gaxeta para impedir vazamento de propelente através da válvula. A gaxeta pode compreender qualquer material elastomérico adequado tal como, por exemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutila, bromobutila, EPDM, borrachas de butadieno-acrilonitrila brancas e pretas, borracha de butila e neoprene. Válvulas adequadas são comercialmente disponíveis de fabricantes bem conhecidos na indústria de aerossol, por exemplo, da Valois, France (por exemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (por exemplo, BK300, BK357) e 3M-neotechnic Ltd, UK (por exemplo, SpraiomiserTM).
[00168] Em várias modalidades, os MDIs podem também ser usados junto com outras estruturas tais como, mas sem limitações, embalagens recobertas para armazenar e conter os MDIs, incluindo aqueles descritos nas patentes U.S. Nos. 6.119.853, 6.179.118, 6.315.112, 6.352.152, 6.390.291 e 6.679.374, bem como unidades contadoras de dose tais como, mas sem limitações, aquelas decritas nas patentes U.S. Nos. 6.360,739 e 6.431.168.
[00169] Métodos e maquinário de fabricação em massa convencionais bem conhecidos pelos versados na técnica de fabricação de aerossol farmacêutico podem ser empregados para a preparação de lotes em grande escala para a produção comercial de tubos preenchidos. Assim, por exemplo, em um método de fabricação em massa para preparar formulações em aerossol em suspensão, uma válvula de dosagem é agrafada em um recipiente de alumínio para formar um tubo vazio. O medicamento particulado é adicionado a um vaso de carga e propelente liquefeito junto com os excipientes opcionais é preenchido por pressão através do vaso de carga em um vaso de fabricação. A suspensão do medicamento é misturada antes de recirculação em uma máquina de pré-enchimento e uma alíquota da suspensão do medicamento é então pré-enchida através da válvula de dosagem no tubo. Em um método de fabricação em massa exemplar para preparar formulações em solução em aerossol, uma válvula de dosagem é agrafada em um recipiente de alumínio para formar um tubo vazio. O propelente liquefeito junto com os excipientes opcionais e o medicamento dissolvido é preenchido por pressão através do vaso de carga em um vaso de fabricação.
[00170] Em um processo alternativo, uma alíquota da formulação liquefeita é adicionada a um tubo aberto em condições que são suficientemente frias para assegurar que a formulação não vaporiza, e em seguida uma válvula de dosagem agrafada no tubo.
[00171] Tipicamente, em lotes preparados para uso farmacêutico, cada tubo preenchido tem o peso verificado, codificado com um número de lote e empacotado em uma bandeja para armazenamento antes do teste de liberação.
[00172] Suspensões e soluções compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode também ser administradas em um paciente por meio de um nebulizador. O solvente ou agente de suspensão utilizados para nebulização pode ser qualquer líquido farmaceuticamente aceitável tais como água, salina aquosa, álcoois ou glicóis, por exemplo, etanol, álcool isopropílico, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, etc. ou misturas destes. Soluções de salina utilizam sais que exibem pouca ou nenhuma atividade farmacológica depois da administração. Tanto sais orgânicos, tais como metal alcalino ou sais de amônio e halogênio, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio quanto sais orgânicos, tais como sais de potássio, sódio e amônio ou ácido orgânicos, por exemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc. podem ser usados com este propósito.
[00173] Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados na suspensão ou solução. O composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser estabilizado pela adição de um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico; um ácido orgânico, por exemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, e ácido tartárico, etc., um agente complexante tais como EDTA ou ácido cítrico e seus sais; ou um antioxidante tal como vitamina E ou ácido ascórbico. Esses podem ser usados sozinhos ou juntos para estabilizar o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Conservantes podem ser adicionados tais como cloreto de benzalcônio ou ácido benzóico e seus sais. Agente tensoativo pode ser adicionado particularmente para melhorar a estabilidade física das suspensões. Esses incluem lecitina, dissódio dioctilsulfosuccinato, ácido oléico e ésteres de sorbitano.
[00174] Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a uma forma de dosagem adaptada para administração intranasal.
[00175] Formulações para administração no nariz podem incluir formulações em aerossol pressurizadas e formulações aquosas administradas no nariz por bomba pressurizada. Formulações que são não pressurizadas e adaptadas para ser administradas topicamente na cavidade nasal são de particular interesse. Formulações adequadas contêm água as o diluente ou carreador com este propósito. Formulações aquosas para administração no pulmão ou nariz podem ser fornecidas com excipientes convencionais tais como agentes de tamponamento, agentes de modificação de tonicidade e similares. Formulações aquosas podem também ser administradas no nariz por nebulização.
[00176] Os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes pode ser formulados como uma formulação fluida para distribuição de um dispensador de fluido, por exemplo, um dispensador de fluido com um bico de dispensação ou de orifício de dispensação através da qual uma dose medida da formulação fluida é dispensada mediante a aplicação de uma força aplicada pelo usuário em um mecanismo de bomba do dispensador de fluido. Tais dispensadores de fluidos são geralmente providos com um reservatório de múltiplas doses medidas da formulação fluida, as doses sendo dispensáveis mediante atuações de bomba sequencial. O bico ou orifício de dispensação pode ser configurado para inserção nas narinas do usuário para aspersão de dispensação da formulação fluida na cavidade nasal. Um dispensador de fluido do tipo supramencionado é descrito e ilustrado em WO 05/044354, cujo teor na íntegra está por meio deste incorporado aqui pela referência. O dispensador tem um alojamento que aloja um dispositivo de descarga do fluido com uma bomba de compressão montada em um recipiente para conter uma formulação fluida. O alojamento tem pelo menos uma alavanca operável por dedo lateral que é móvel para dentro com relação ao alojamento para promover um movimento excêntrico do recipiente para cima no alojamento para fazer a bomba comprimir e bombear uma dose medida da formulação fora de uma haste da bomba através de um bico nasal do alojamento. Em uma modalidade, o dispensador de fluido é do tipo geral ilustrado nas figuras 30-40 de WO 05/044354.
[00177] Composições farmacêuticas adaptadas para administração intranasal em que o carreador é um sólido incluem um pó grosso com um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 microns que é administrado por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. Composições adequadas em que o carreador é um líquido, para administração como uma aspersão nasal ou as gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00178] Composições farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastos discretos planejados para permanecer em contato íntimo com a epiderme do paciente por um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser distribuído do adesivo por iontoforese geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[00179] Composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, aspersões, aerossóis ou óleos.
[00180] Unguentos, cremes e géis, podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou geleificantes e/ou solventes adequados. Tais bases podem assim, por exemplo, incluir água e/ou um óleo tal como parafina líquida ou um óleo vegetal tal como óleo de araquis ou óleo de rícino, ou um solvente tal como polietileno glicol. Agentes espessantes e agentes geleificantes que podem ser usados de acordo com a natureza da base incluem parafina macia, estearato de alumínio, álcool cetostearílico, polietileno glicóis, gordura de lã, cera de abelha, carboxipolimetileno e derivados de celulose e/ou monoestearato de glicerila e/ou agentes emulsificantes não iônicos.
[00181] Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão ou agentes espessantes.
[00182] Pós para aplicação externa podem ser formados com a ajuda de qualquer base em pó adequada, por exemplo, talco, lactose ou amido. Gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa também compreendendo um ou mais agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão ou conservantes.
[00183] Preparações tópicas podem ser administradas por uma ou mais aplicações por dia na área afetada. Sobre as áreas da pele, compressas oclusivas podem vantajosamente ser usadas. Distribuição contínua ou prolongada pode ser obtida por um sistema reservatório de adesivo.
[00184] Para tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as composições podem ser aplicadas como um unguento tópico ou creme. Quando formulado em um unguento, o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser empregado tanto com uma base parafínica quanto uma de unguento miscível em água. Alternativamente, o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser formulado em um creme com uma base creme óleo em água ou uma base água em óleo.
[00185] Composições farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente visado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidoses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição congelada seca (liofilizadas) exigindo somente a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extratemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[00186] A invenção será agora ilustrada por meio dos exemplos não limitantes seguintes. Métodos Gerais
[00187] A menos que outra forma estabelecida, materiais de partida foram comercialmente disponíveis. Todos os solventes e reagentes comerciais foram de qualidade de laboratório e foram usados como recebidos.
[00188] Onde diaestereoisômeros são reapresentados e somente a estereoquímica relativa é referida, são usados os símbolos ligados em negrito ou por linha hachurada (—/ ). Onde a estereoquímica absoluta é conhecida e o composto é um enantiômero simples, os símbolos em forma de seta em negrito ou hachurada (—/ ) são usados como apropriado. Métodos Analíticos Método A
[00189] LCMS foi conduzido em uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (diâmetro de empacotamento 50 mm x 2,1 mm i.d. 1,7 μm) a 40 graus centígrados, eluindo com bicarbonato de amônio 10 mM em água ajustado a pH 10 com solução de amônia (Solvente a) e acetonitrila (Solvente B) usando o gradiente de eluição seguinte: 0-1,5 minuto: 1-97% de B, 1,5-1,9 minuto: 97% de B, 1,9-2,0 minutos: 100% de B a uma vazão de 1 mL/minuto. A detecção UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo. Método B
[00190] LCMS foi conduzido em uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (diâmetro de empacotamento 50 mm x 2,1 mm i.d. 1,7 μm) a 40 graus centígrados, eluindo com 0,1% em v/v de solução de ácido fórmico em água (Solvente A) e 0,1% em v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila (Solvente B) usando o gradiente de eluição seguinte: 0-1,5 minuto: 3 -100% de B, 1,5-1,9 minuto: 100% de B, 1,9-2,0 minutos: 3% de B a uma vazão de 1 mL/minuto. A detecção UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo. Método C
[00191] LCMS foi conduzido em uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (diâmetro de empacotamento 50 mm x 2,1 mm i.d. 1,7 μm) a 40 graus centígrados, eluindo com 0,1% em v/v de solução de ácido trifluoracético em água (Solvente A) e 0,1% em v/v de solução de ácido trifluoracético em acetonitrila (Solvente B) usando o gradiente de eluição seguinte: 0-1,5 minuto: 3-100% de B, 1,5-1,9 minuto: 100% de B, 1,9-2,0 minutos: 3% de B a uma vazão de 1 mL/minuto. A detecção UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo. Método D
[00192] LCMS foi conduzido em uma coluna HALO C18 (diâmetro de empacotamento 50 mm x 4,6 mm i.d. 2,7 μm) a 40 graus centígrados, eluindo com 0,1% em v/v de solução de ácido fórmico em água (Solvente A) e 0,1% em v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila (Solvente B) usando o gradiente de eluição seguinte: 0-1,8 minutos: 5% de B, 1,8-2,01 minutos: 100% de B, 2,01-2,8 minutos: 5% de B a uma vazão de 1,5 mL/minuto. A detecção UV foi um sinal somado no comprimento de onda: 214 nm e 254 nm. MS: Fonte de Íon: ESI; Tensão do Detector: 1,4 KV; Temperatura do Bloqueio Térmico.: 250°C; temperatura de CDL 250°C; Fluxo de Gás do Nebulizador: 1,5 mL/minuto. Método E
[00193] LCMS foi conduzido em uma coluna HALO C18 (diâmetro de empacotamento 50 mm x 4,6 mm i.d. 2,7 μm) a 40 graus centígrados, eluindo com 0,1% em v/v de solução de ácido fórmico em água (Solvente A) e 0,1% em v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila (Solvente B) usando o gradiente de eluição seguinte: 0-1 minuto: 5% de B, 1-2,01 minutos: 95% de B, 2,01-2.5 minuto: 5% de B a uma vazão de 1,8 mL/minuto. A detecção UV foi um sinal somado no comprimento de onda: 214 nm e 254 nm. MS: Fonte de Íon: ESI; Fluxo de Gás de Secagem: 10 L/minuto; Pressão do Nebulizador: 45 psi; Temperatura do Gás de Secagem: 330°C; Tensão Capilar: 4.000V. Método GC Geral
[00194] GCMS foi conduzido em um Agilent 6890/5973 GCMS equipment com uma coluna capilar Agilent HP-5 (0,25 um x 30 m, i.d. 0,25 mm). A temperatura inicial é 50°C. O tempo de equilíbrio é 0,50 minuto. O tempo inicial é 1,00 minuto. A temperatura então aumenta para 180°C com um taxa de 10 °/minuto, então sobe para 240°C com uma taxa de 20°C/minuto, então mantém 240°C por 5,00 minutos. O modo de injeção é sem divisão. O fluxo de gás é 1,00 mL/minuto e o fluxo total é 23,2 mL/minuto. A velocidade média é 36 cm/s. O modo de aquisição é varredura. O método de ionização é 70eV EI (Ionização Eletrônica).
[00195] Espectros RMN 1H foram registrados usando um espectrômetro Bruker DPX 400 mHz ou AV 600 mHz, referenciado para tetrametilsilano.
[00196] Técnicas de cromatografia de sílica incluem tanto técnicas automatizadas (Flashmaster, Biotage SP4) quanto cromatografia manual em cartuchos pré-empacotados (SPE) ou colunas flash manualmente empacotadas.
[00197] Quando o nome de um fornecedor comercial é dado depois do nome de um composto ou um reagente, por exemplo, “composto X (Aldrich)” ou “composto X/Aldrich”, isto significa que o composto X é obtenível de um fornecedor comercial, tal como o fornecedor comercial citado.
[00198] Similarmente, quando uma literatura ou uma referência a patente é dada depois do nome de um composto, por exemplo, “composto Y (EP 0 123 456)”, isto significa que a preparação do composto é descrita na referência citada.
[00199] Os nomes dos intermediários e exemplos foram obtidos usando o programa de nomeação de composto em ChemBioDraw Ultra v12, ou usando alternativamente “ACD Name Pro 6.02”. Métodos de Purificação de MDAP Geral
[00200] Listados a seguir estão exemplos de métodos de autocromatografia preparativa direcionada para massa (MDAP) que foram usados ou podem ser usados em purificação do composto. MDAP (Método A). A análise HPLC é conduzida em uma coluna XBridge C18 (diâmetro de empacotamento 100 mm x 30 mm i.d. 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com bicarbonato de amônio 10 mM em água ajustado a pH 10 com solução de amônia (Solvente A) e acetonitrila (Solvente B) usando o gradiente de eluição seguinte:
[00201] A detecção UV é um sinal médio do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa são registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização são arredondados para o número inteiro mais próximo. MDAP (Método B). A análise HPLC é conduzida em uma coluna XBridge C18 (diâmetro de empacotamento 100 mm x 30 mm i.d. 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com bicarbonato de amônio 10 mM em água ajustado a pH 10 com solução de amônia (Solvente A) e acetonitrila (Solvente B) usando o gradiente de eluição seguinte:
[00202] A detecção UV é um sinal médio do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa são registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização são arredondados para o número inteiro mais próximo. MDAP (Método C). A análise HPLC é conduzida em uma coluna Sunfire C18 (diâmetro de empacotamento 150 mm x 30 mm i.d. 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com 0,1% em v/v de solução de ácido trifluoracético em água (Solvente A) e 0,1% em v/v de solução de ácido trifluoracético em acetonitrila (Solvente B) usando o gradiente de eluição seguinte:
[00203] A detecção UV é um sinal médio do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa são registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização são arredondados para o número inteiro mais próximo.
[00204] MDAP (Método D). A análise HPLC é conduzida em uma coluna Sunfire C18 (diâmetro de empacotamento 150 mm x 30 mm i.d. 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com bicarbonato de amônio 10 mM em água ajustado a pH 10 com solução de amônia (Solvente A) e acetonitrila (Solvente B) usando o gradiente de eluição seguinte:
[00205] A detecção UV é um sinal médio do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa são registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização são arredondados para o número inteiro mais próximo. MDAP (Método E). A análise HPLC foi conduzida em uma coluna XBridge C18 (diâmetro de empacotamento 100 mm x 30 mm i.d. 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com bicarbonato de amônio 10 mM em água ajustado a pH 10 com solução de amônia (Solvente A) e acetonitrila (Solvente B) usando um gradiente de eluição entre 0 e 100% de Solvente B por 15 ou 25 minutos.
[00206] A detecção UV foi um sinal médio do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo. MDAP (Método F). A análise HPLC foi conduzida em uma coluna Sunfire C18 (diâmetro de empacotamento 150 mm x 30 mm i.d. 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com 0,1% em v/v de solução de ácido trifluoracético em água (Solvente A) e 0,1% em v/v de solução de ácido trifluoracético em acetonitrila (Solvente B) usando um gradiente de eluição de entre 0 e 100% de solvente B por 15 ou 25 minutos.
[00207] A detecção UV foi um sinal médio do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo. MDAP (Método G). A análise HPLC foi conduzida em uma coluna Sunfire C18 (diâmetro de empacotamento 150 mm x 30 mm i.d. 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com 0,1% de ácido fórmico em água (Solvente A) e 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (Solvente B) usando um gradiente de eluição entre 0 e 100% de solvente B por 15 ou 25 minutos.
[00208] A detecção UV foi um sinal médio do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registrados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando Eletroaspersão Positiva e Negativa de Varredura Alternada. Dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo. Métodos de HPLC Quiral Gerais Método A: Cromatografia Analítica Quiral
[00209] Um corte inicial da borda de avanço do pico foi feito usando as condições iniciais. Isto deu um corte enriquecido do primeiro isômero de eluição desejado que foi então adicionalmente purificado usando as condições secundárias. Condições secundárias:
Intermediários Intermediário 1: 1-(fenilsulfonil)-1 H-pirro[2,3- b ]piridina 
[00210] A uma solução de 1H-pirro[2,3-b]piridina (20 g, 169 mmol, (disponível, por exemplo, pela Sigma Aldrich) em tetra-hidrofurano (THF) (250 mL) foi adicionado hidreto de sódio (10,16 g, 254 mmol) em porções durante 5 minutos sob nitrogênio a 0°C. A mistura da reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, então cloreto de benzenossulfonila foi adicionado em gotas sob nitrogênio a 0°C em seguida agitada por 2 horas a r.t., até o material de partida ter sido completamente consumido (TLC, EtOAc:PE = 1:1). A mistura foi vertida em H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 x 150 mL), secas sobre Na2SO4 e filtradas. O solvente foi evaporado in vacuo para dar o produto bruto, que foi purificado por recristalização com (EtOAc e PE) para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (30 g, 69%) LCMS (Método D): Rt = 1,76 minuto, MH+ = 259 Intermediário 2: 1-(fenilsulfonil)-1 H-pirro[2,3-c ]piridina
[00211] Preparado similarmente ao intermediário 1 começando de 1H- pirro[2,3-c]piridina (disponível, por exemplo, pela Apollo Scientific Ltd). RMN 1H (DMSO-d6): 9,24 (1H, s, CH), 8,40 (1H, d, CH), 8,11-8,08 (3H, m, CH), 7,82-7,62 (4H, m, CH), 6,95 (1H, d, CH). Intermediário 3: 1-(fenilsulfoml)-1 H-pirro[3,2-c ]piridina
[00212] Preparado similarmente ao intermediário 1 começando de 1H- pirro[3,2-c]piridina (disponível, por exemplo, pela Apollo Scientific Ltd). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,91 (1H, s, CH), 8,46 (1H, d, CH), 8,07 (2H, d, CH), 7,96-7,92 (2H, m, CH), 7,74 (1H, t, CH), 7,64 (2H, t, CH), 6,99 (1H, d, CH). Intermediário 4: 1-(fenilsulfonil)-1 H-pirro[2,3- b ]piridina-2-carbaldeído
[00213] A uma solução de di-isopropilamina (4,13 mL, 0,029 mol) em tetra-hidrofurano anidro (THF) (50 mL) agitada sob nitrogênio a -78°C foi adicionado nBuLi (10,42 mL, 0,026 mol) por 15 minutos. A mistura da reação foi agitada a -78°C por 30 minutos. Em seguida aquecida a r.t. e agitada por uma hora. A esta solução de LDA em tetra-hidrofurano anidro (THF) (250 mL) agitada sob nitrogênio a -30°C foi adicionada uma solução de 1- (fenilsulfonil)-1H-pirro[2,3-b]piridina (5 g, 19,36 mmol) e TMEDA (4,38 mL, 29,0 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (150 mL) em gotas por 15 minutos. A mistura da reação foi agitada a -30°C por 2,5 horas, então DMF (3 mL, 38,7 mmol) foi adicionado em gotas over 1 minuto. A mistura da reação foi agitada a -30°C por mais 2 horas, TLC e LC-MS mostraram conversão completa. A mistura da reação foi finalizada com água e particionada entre diclorometano (700 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para dar o produto bruto na forma de um sólido amarelo. Isto foi purificado por recristalização (EtOAc e PE) para dar o produto desejado - 1-(fenilsulfonil)- 1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (4,8 g, 78%) na forma de um sólido amarelo. RMN 1H (DMSO-d6): 10,45 (1H, s, CH), 8,58 (1H, dd, CH), 8,24-8,16 (3H, m, CH), 7,74 (1H, t, CH), 7,66-7,58 (3H, m, CH), 7,41 (1H, dd, CH). Intermediário 5: 1-(fenilsulfoml)-1 H-pirro[2,3-c ]piridina-2-carbaldeído
[00214] Preparado similarmente ao intermediário 4 começando de 1- (fenilsulfonil)-1H-pirro[2,3-c]piridina. RMN 1H (DMSO-d6): 10,43 (1H, s, CH), 8,68 (1H, dd, CH), 8,55 (1H, d, CH), 8,02 (2H, dd, CH), 7,76-7,72 (2H, m, CH), 7,62-7,56 (3H, m, CH). Intermediário 6: 1-(fenilsulfonil)-1 H-pirro[3,2-c ]piridina-2-carbaldeído
[00215] Preparado similarmente ao intermediário 4 começando de 1- (fenilsulfonil)-1H-pirro[3,2-c]piridina LCMS (Método D): Rt = 1,39 minuto, MH+ = 286,9. Intermediário 7: 1 1H-pirrol[2,3-b ]piridina-2-carbaldeído
[00216] A uma solução de 1-(fenilsulfonil)-1H-pirro[2,3-b]piridina-2- carbaldeído (2,5 g, 8,73 mmol) em metanol (50 mL) agitada sob nitrogênio à r.t. foi adicionada uma solução de KOH (1,96 g, 34,9 mmol) em água (5 mL) em gotas durante 1 minuto. A mistura da reação foi agitada à r.t. por 30 minutos, TLC mostrou conversão completa. A mistura da reação foi diluída com H2O (150 mL), extraída com diclorometano (3 x 150 mL) e a fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (3 x 50 mL), água 100 mL, seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para dar o composto título na forma de um sólido amarelo (1 g, 54,9% de rendimento) que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (DMSO-d6): 12,51 (1H, br s, NH), 9,90 (1H, s, CH), 8,48 (1H, dd, CH), 8,21 (1H, d, CH), 7,41 (1H, s, CH), 7,20 (1H, dd, CH). Intermediário 8: 1H-pirrol[2,3-c ]piridina-2-carbaldeído
[00217] Preparado similarmente ao intermediário 7 começando de 1- (fenilsulfonil)-1H-pirro[2,3-c]piridina-2-carbaldeído. RMN 1H (DMSO-d6): 12,40 (1H, br s, NH), 9,99 (1H, s, CH), 8,87 (1H, s, CH), 8,19 (1H, d, CH), 7,74 (1H, dd, CH), 7,42 (1H, s, CH). Intermediário 9: 1H-pirrol[3,2-c ]piridina-2-carbaldeído
[00218] Preparado similarmente ao intermediário 7 começando de 1- (fenilsulfonil)-1H-pirro[3,2-c]piridina-2-carbaldeído. RMN 1H (DMSO-d6): 12,34 (1H, br s, NH), 9,94 (1H, s, CH), 9,07 (1H, s, CH), 8,34 (1H, d, CH), 7,57 (1H, s, CH), 7,41 (1H, d, CH). Intermediário 10: 1-etil-1 H-pirro[2,3- b ]piridina-2-carbaldeído
[00219] A uma suspensão de 1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (700 mg, 4,79 mmol) e Cs2CO3 (3121 mg, 9,58 mmol) em N,N- dimetilformamida (DMF) (20 mL) agitada sob nitrogênio a 20°C, foi adicionado iodoetano (0,581 mL, 7.18 mmol) em gotas durante 0,5 minuto. A mistura da reação foi agitada à rt por uma hora,TLC mostrou conversão completa.
[00220] Em uma reação separada: A uma suspensão de 1H-pirro[2,3- b]piridina-2-carbaldeído (600 mg, 4,11 mmol) e Cs2CO3 (2675 mg, 8,21 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (20 mL) agitada sob nitrogênio a 20°C, foi adicionado iodoetano (0,498 mL, 6,16 mmol) em gotas durante 0,5 minuto. A mistura da reação foi agitada à r.t. por uma hora, TLC mostrou conversão completa.
[00221] As misturas da reação combinadas foram finalizadas com água, particionadas entre diclorometano (100 mL) e água (50 mL). A água fase foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (3 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para dar o produto bruto na forma de um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por um coluna de sílica gel (Hex/EtOAc, 10/1) para dar o composto título (511 mg, 32%). LCMS (Método E): Rt = 1,45 minuto, MH+ = 175,1. Intermediário 11: 1-etil-1 H-pirro[2,3-c ]piridina-2-carbaldeído
[00222] Preparado similarmente ao intermediário 10 começando de 1H-pirro[2,3-c ]piridina-2-carbaldeído_GCMS: Rt = 14,32 minuto, M+ = 174. Intermediário 12: 1-etil-1 H-pirro[3,2-c ]piridina-2-carbaldeído
[00223] Preparado similarmente ao intermediário 10 começando de 1H-pirro[3,2-c]piridina-2-carbaldeído LCMS (Método E): Rt = 0.61 minuto, MH+ = 175,1. Intermediário 13: 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído
[00224] Uma solução de hidreto de sódio (60,2 mg, 1,51 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi agitada a 0 °C por 10 minutos. 1H- pirrol[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (200 mg, 1,37 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos e à rt por 30 minutos. (Bromometil)ciclopropano (0,16 mL, 1,64 mmol disponível, por exemplo, de Alfa Aesar) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 30 minutos e à rt por 21 horas. A mistura da reação foi finalizada pela adição de água (50 mL). Depois de adição de Et2O (50 mL), as camadas foram separadas. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com Et2O (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 35 mL). A fase orgânica foi seca através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob baixa pressão para dar um óleo marrom que foi carregado em DCM em um cartucho de sílica SNAP de 50 g e purificado por SP4, eluindo com um gradiente de 0-20% de acetato de etila/ciclo-hexano (15CV). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob baixa pressão para dar o produto exigido 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (201 mg, 73,4%) na forma de um óleo incolor. LCMS (Método B): Rt = 0,99 minuto, MH+ = 201,0 Intermediário 14: 1-(2,2,2-trifluoretil)-1 H-pirro [ 2,3-b]piridina-2-carbaldeído
[00225] 1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (1,8 g, 12,32 mmol) foi adicionado em uma solução de hidreto de sódio (0,54 g, 13,55 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) à rt sob nitrogênio. A mistura da reação foi agitada naturalmente por uma hora antes de a mistura da reação ser resfriada a 0°C e trifluormetanossulfonato de 2,2,2-trifluoretila (2,04 mL, 14,78 mmol disponível, por exemplo, pela Sigma Aldrich) foi adicionado em gotas. A mistura da reação foi agitada por uma hora a 0°C e por 14 horas à rt sob nitrogênio. A reação foi finalizada por adição de água (150 mL). Depois de adição de Et2O (150 mL), as camadas foram separadas. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com Et2O (3 x 150 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com Et2O (150 mL). As camadas orgânicas coletadas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob baixa pressão. O resíduo foi carregado em diclorometano em dois cartuchos de sílica SNAP de 100 g e purificado por SP4, eluindo com 0-30% de gradiente de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob baixa pressão para dar o produto exigido 1-(2,2,2-trifluoretil)-1H- pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (2,6 g, 11,39 mmol, 93% de rendimento) na forma de um sólido branco. LCMS (Método B): Rt = 0,92 minuto, MH+ = 229,14. Intermediário 15: 1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila
[00226] A uma solução de 5-metóxi-1H-pirro[2,3-b]piridina-2- carboxilato de etila (150 mg, 0,68 mmol disponível, por exemplo, de Shanghai Haoyuan Chemexpress Co., Ltd) em DMSO (4 mL) foi adicionado hidróxido de potássio pulverizado (115 mg, 2,04 mmol) seguido por bromoetano (0,071 mL, 0,95 mmol). A mistura foi agitada à rt por 2 horas então bromoetano adicional (0,020 mL) foi adicionado e a mistura é agitada por mais 18 horas. A reação foi finalizada pela adição de água então particionada entre água e dietil éter. A fase orgânica foi lavada com água então passada através de uma frita hidrofóbica e finalmente concentrada sob baixa pressão para dar o produto na forma de um óleo laranja/marrom. O material bruto foi purificado com cromatografia de coluna (eluído com DCM e acetato de etila de 0 a 10%) para dar o composto título na forma de um óleo claro (60 mg, 36%). LCMS (Método C): MH+ = 249,1, Rt = 1,15 minuto Intermediário 16: Ácido 1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[00227] A uma solução de 1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3-b]piridina-2- carboxilato de etila (60 mg, 0,24 mmol) em THF (2 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (35 mg, 1,45 mmol) em água (2 mL). Uma solução turva formou-se que ficou clara depois de 30 s. A mistura da reação descansou naturalmente à temperatura ambiente por 18 horas, então foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. HCl 2M (2 mL, aquoso) foi adicionado ao produto bruto e o sólido resultante filtrado, em seguida seco sob baixa pressão para dar o composto título na forma de um sólido branco gelo (32 mg, 60%). LCMS (Método C): Rt = 0,80 minuto, MH+ = 221,1 Intermediário 17: Ácido 1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3-c]piridina-2-carboxílico
[00228] A uma solução de ácido 5-metóxi-1H-pirro[2,3-c]piridina-2- carboxílico (500 mg, 2,60 mmol) (disponível, por exemplo, pela Activate Scientific GmbH) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (5 mL), foram adicionados hidróxido de potássio (438 mg, 7,81 mmol) e bromoetano (0,427 mL, 5,72 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas antes de adicionar hidróxido de potássio adicional (120 mg) e bromoetano (0,13 mL). Depois de agitação por mais 4 horas, a mistura da reação foi descansada sob nitrogênio por ca. 66h. Ela foi então particionada entre água e dietil éter. As camadas foram separadas e a aquosa foi lavada com dietil éter. A aquosa foi acidificada a pH=3 e foi extraída com acetato de etila (duas vezes). Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com água e concentrados in vacuo para produzir o composto título na forma de um sólido bege desbotado (148 mg). LCMS (Método C): Rt = 0,46 minuto, MH+ = 221 Intermediário 18: 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metila
[00229] Metilamina (2M em THF) (23,19 mL, 46,4 mmol) foi adicionado em uma solução de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metila (5 g, 23,19 mmol) (disponível, por exemplo, pela Lancaster Syntesis Ltd.) em N,N- dimetilformamida (DMF) (8 mL) à rt sob nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida até 80°C e agitada por toda a noite. LCMS mostrou maior produto de pico, mas a reação não chegou ao término. Metilamina adicional (2M em THF, 10 mL) foi adicionada e a reação aquecida a 90 oC por 6 horas. Metilamina adicional (2M em THF, 6 mL) foi adicionada e a reação agitada por uma hora à rt e 72 horas a 70 oC. Metilamina adicional (2M em THF, 10 mL) foi adicionada e a reação aquecida a 80 oC por 3 horas. A reação resfriou naturalmente à rt e então o produto foi precipitado pela adição de água (50 mL). A suspensão resultante foi resfriada a 0 oC e então filtrada. O resíduo foi lavado com água adicional (3 x 25 mL) e seco naturalmente na almofada de filtro por ~15 minutos. O sólido foi coletado e seco in vacuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo (4,54 g, 21,60 mmol, 93% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,69 minuto, MH+ = 197,2 Intermediário 19: ácido 4-(metilamino)-3-nitrobenzóico
[00230] 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metila (1,82 g, 8,66 mmol) foi dissolvido em uma razão 1:1 de tetra-hidrofurano (THF) (41,4 mL) e água (41,4 mL). A isto foi adicionado hidróxido de lítio (1,817 g, 43,3 mmol) e a reação agitada à r.t. por 16 horas. A mistura da reação foi resfriada a 0°C e acidificada pela adição de HCl 5 m (~20 mL, até o pH atingir ~5) - um precipitado amarelo brilhante formou-se, a lama foi filtrada e o resíduo lavado com H2O destilado (2 x 30 mL). O resíduo foi coletado e seco in vacuo a 50 oC para disponibilizar o produto na forma de um sólido amarelo (1,43 g, 7,29 mmol, 84% de rendimento). Isto foi usado sem purificação adicional nas reações subsequentes. LCMS (Método B): Rt = 0,92 minuto, MH+ = 211 Intermediário 20: (1-(4-(metilamino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila
[00231] A uma solução de piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (1,460 g, 7,29 mmol) (disponível, por exemplo, pela Apollo Scientific Ltd), ácido 4-(metilamino)-3-nitrobenzóico (1,43 g, 7,29 mmol) e HATU (2,77 g, 7,29 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (50 mL), foi adicionado DIPEA (2,55 mL, 14,58 mmol) e a reação agitada à r.t. por 16 horas. Água (200 mL) e Et2O (200 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com Et2O adicional (2 x 200 mL) e os orgânicos combinados lavados com água (2 x 50 mL), secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para disponibilizar um óleo amarelo brilhante. O produto bruto foi purificado em sílica (100 g) usando um gradiente de 40% de EtOAc/ciclo- hexano -> 100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto título na forma de um sólido laranja/dourado (2,76 g, 7,29 mmol, 100% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,96 minuto, MH+ = 379,3 Intermediário 21: (1-(4-(metilamino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00232] Preparado similarmente ao intermediário 20 a partir de piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (disponível, por exemplo, pela Apollo Scientific Ltd) e ácido 4-(metilamino)-3-nitrobenzóico. LCMS (Método B): Rt = 0,96 minuto, MH+ = 379,2 Intermediário 22:(1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il) carbamato de (R)-terc-butila
[00233] (R)-(1-(4-(metilamino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (3,79 g, 10,02 mmol) foi dissolvido em etanol (75 mL) e adicionado a um frasco de hidrogenação fluxado contendo Pd/C (380 mg, 0,411 mmol). A mistura resultante foi fluxada com nitrogênio/vácuo 3 vezes, então agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura da reação foi fluxada da atmosfera de hidrogênio com nitrogênio/vácuo três vezes. A esta solução, Celite (33 g) foi adicionado e agitado por 2 minutos. Em seguida filtrado sob vácuo. A solução foi concentrada sob vácuo para dar um produto bruto que foi purificado em um cartucho SNAP de 100 g usando cromatografia de coluna SP4. A coluna foi eluída com 0-6% de NH3 2M em MeOH em DCM sobre 25CV. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para dar um produto que foi adicionalmente purificado usando cromatografia de coluna SP4 em um cartucho SNAP de 100 g. A coluna foi eluída com 0-100% de EtOAc em ciclo-hexano por 15CV seguido por 100% de EtOAc 5CV seguido por 0-6% de NH3 2M em MeOH em DCM por 15CV. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto título na forma de um sólido rosa (1,26 g). LCMS (Método B): Rt = 0,70 minuto, MH+ = 349,1 Intermediário 23: 3-metóxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de metila
[00234] 4-cloro-3-metóxi-5-nitrobenzoato de metila (disponível, por exemplo, pela Apollo Scientific Ltd) (14 g, 57,0 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (DMF) (140 mL) e resfriado a ~0 °C em um banho de gelo/água. Metanamina (2M em THF) (114 mL, 228 mmol) foi adicionada em gotas com agitação vigorosa usando um funil de gotejamento e a mistura foi fluxada com nitrogênio e aquecida a 80°C por 3 horas. A mistura foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura da reação foi diluída com água (500 mL) e filtrada sob vácuo para dar o composto título na forma de um sólido laranja (13.69 g). LCMS (Método A): Rt = 1,04 minuto, MH+ = 241,05 Intermediário 24: ácido 3-metóxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzóico
[00235] A uma solução de 3-metóxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato de metila (13,69 g, 57,0 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (100 mL) e água (50,0 mL) foi adicionado uma porção simples de hidróxido de lítio (4,09 g, 171 mmol). A suspensão resultante foi agitada por 19 horas à temperatura ambiente.
[00236] A reação foi acidificada com HCl 2N aq. (~50 mL), até que pH atingiu ~4. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido laranja seco na linha de alto vácuo por toda a noite para dar o composto título na forma de um sólido laranja (11,09 g). LCMS (Método A): Rt = 0,51 minuto, MH+ = 227,0 Intermediário 25: (1-(3-metóxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoil)piperidin-3- il)carbamato (R)-terc-butila
[00237] A uma solução de ácido 3-metóxi-4-(metilamino)-5- nitrobenzóico (11,09 g, 49,0 mmol) e HATU (18,64 g, 49,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (DMF) (300 mL) foi adicionado DIPEA (17,13 mL, 98 mmol) e a mistura é agitada por 30 minutos. Mediante adição de DIPEA a mistura ficou turva depois de ~1 minuto com agitação. Piperidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila (9,82 g, 49,0 mmol) foi então adicionado e agitado por 1,5 hora, depois de cujo tempo LCMS mostrou que a reação foi completa. A 5 mL da mistura da reação foi adicionada solução de LiCl sat.aq. (5 mL) e Et2O (10 mL) e as camadas separadas. A camada aquosa foi ré- extraída com Et2O (2 x 10 mL), os orgânicos combinados foram retrolavados com água (10 mL), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para dar o produto bruto na forma de uma goma laranja. A goma foi dissolvida na quantidade mínima de DCM e purificada por coluna Si SNAP de 25 g usando um 50-100% de acetato de etila/ciclo-hexano.
[00238] As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo antes de ser azeotropadas com ciclo-hexano e secas sob vácuo para dar o produto exigido, 281 mg na forma de um sólido laranja. A mistura da reação restante foi concentrada in vacuo para remover parte do DMF. Solução de LiCl aq. saturada (300 mL) e Et2O (700 mL) foram adicionados e a mistura separada. A camada aquosa foi ré-extraída com Et2O (2 x 700 mL), as camadas orgânicas combinadas foram retrolavadas com água (1 L), secas com Na2SO4, filtradas e s vácuo para dar o produto bruto na forma de uma goma laranja. Isto foi purificado em um cartucho de sílica SNAP de 340 g eluindo com 30%-60% de acetato de etila em ciclo-hexano. Frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para produzir o composto título na forma de um sólido laranja (19,4 g). LCMS: (Método B): Rt = 1,02 minuto, MH+ = 409,1 Intermediário 26: (1-(2-(1-etil-1 H-pirro[2,3-c]piridin-2-il)-1 -metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila
[00239] Hidrossulfito de sódio (162 mg, 0,793 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado em uma solução de (R)-(1-(4-(metilamino)-3- nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,264 mmol) e 1-etil-1H-pirro[2,3-c]piridina-2-carbaldeído (46,0 mg, 0,264 mmol) em etanol (2 mL) à rt sob nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida a 100°C em um micro-ondas por 5 horas. A mistura da reação foi diluída com DCM (20 mL), sulfato de sódio foi adicionado e a suspensão resultante filtrada e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto. Isto foi purificado por Biotage SP4 em um cartucho de sílica SNAP de 10 g usando um gradiente de 0% (20% de MeOH/DCM)/DCM -> 50% (20% de MeOH/DCM)/DCM. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o composto título (42 mg) LCMS (Método A): Rt = 0,71 minuto, MH+ = 503,3 Intermediário 27: (1-(2-(1-etil-1H-pirro[3,2-c]piridin-2-il)-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00240] Hidrossulfito de sódio (277,4 mg, 1,275 mmol) dissolvido em água (1,5 mL) foi adicionado a uma solução agitada de (1-(4-(metilamino)-3- nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (143,2 mg, 0,378 mmol) e 1-etil-1H-pirro[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (67,6 mg, 0,388 mmol) em etanol (3,5 mL) à temperatura ambiente em um frasco de micro-ondas de 5 mL. A mistura da reação foi então aquecida em um micro-ondas por 5 horas a 100°C. Metanol foi adicionado na mistura da reação e seco usando Na2SO4. A mistura da reação foi então filtrada sob gravidade através de uma frita hidrofóbica e o eluente coletado e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em um volume mínimo de DCM e purificado usando SP4 em um cartucho de sílica SNAP de 25 g. O cartucho foi eluído usando um gradiente de 0-100% 20% de metanol em DCM/DCM. Frações apropriadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (76 mg). LCMS (Método B): Rt = 0,71 minuto, MH+ = 503,2 Intermediário 28: (1-(1 -metil-2-( 1 -(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridm- 2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc- butila
[00241] A uma mistura de (R)-(1-(4-(metilamino)-3- nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (2,1 g, 5,55 mmol) e 1- (2,2,2-trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (1,3 g, 5,70 mmol) em etanol (55 mL), foi adicionada em porções uma solução de hidrossulfito de sódio (3,41 g, 16,65 mmol) em água (25 mL). A mistura foi fluxada com nitrogênio e aquecida a 90°C por toda a noite por 17 horas. A mistura da reação resfriou naturalmente à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vacuo. DCM foi adicionado ao resíduo e a solução heterogênea foi seca sobre sulfato de sódio. O sólido foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi carregado em diclorometano e purificado por SP4 SNAP em 2 colunas de sílica (Si) de 100 g usando um gradiente inicial de 25-80% (15 CVs), seguido por 80-100% (10 CVs) de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (1,934 g). LCMS (Método B): Rt = 1,09 minuto, MH+ = 557,5 Intermediário 29: (1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc- butila
[00242] Uma solução de 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridina- 2-carbaldeído (2 g, 8,99 mmol) em etanol (90 mL) foi adicionado a um frasco de base redonda contendo (R)-(1-(4-(metilamino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (3,4 g, 8,98 mmol) e a solução resultante agitada à temperatura ambiente. Uma solução de ditionito de sódio (3,14 g, 15,33 mmol) em água (45 mL) foi adicionada em porções na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a 100 °C e agitada sob nitrogênio por 4 horas. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo e em seguida diluída com DCM (150 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa lavada com DCM (3 x 100 mL). Camadas orgânicas foram coletadas e retrolavadas com água (2 x 100 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com Na2SO4, filtrada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob vácuo para produzir um produto bruto. Isto foi dissolvido em um volume mínimo de DCM e purificado usando Biotage SP4 em um cartucho de sílica SNAP de 100 g. A coluna foi eluído com um gradiente de 70-100% de acetato de etila em DCM por 10CV. Frações apropriadas foram coletadas e concentradas sob vácuo. Isto foi seco sob vácuo para produzir o composto título na forma de um sólido amarelo (1,867 g). LCMS (Método B): Rt = 1,08 minuto, MH+ = 529,4 Intermediário 30: (1-(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3-c]piridin-2-il)-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila
[00243] Ácido 1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3-c]piridina-2-carboxílico (200 mg, 0,908 mmol, reportado em WO 2010/118208) e HATU (380 mg, 0,999 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) e agitados à rt por 5 minutos. A isto foi adicionada uma solução de (R)-(1-(4-(metilamino)-3- nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (316 mg, 0,908 mmol) e DIPEA (0,476 mL, 2,72 mmol) em DMF (2 mL), e a mistura resultante agitada sob nitrogênio à rt por 3,5 horas. A mistura da reação foi diluída com água (40 mL) e particionada com éter (50 mL). A camada orgânica foi isolada, então a camada aquosa ré-extraída com éter (2 x 50 mL). Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL) em seguida secas sobre sulfato de sódio então passadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas sob baixa pressão para dar o intermediário de amida bruto na forma de um sólido azul. O sólido foi seco sob baixa pressão por toda a noite então dissolvido em tolueno (12,5 mL). Ácido acético (0,052 mL, 0,908 mmol) foi adicionado na mistura da reação que foi refluxada por 5 horas. Bicarbonato de sódio (40 mL) foi adicionado na mistura da reação e a camada orgânica isolada. A camada aquosa foi re-extraída com tolueno (2 x 40 mL) e camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob baixa pressão para dar 238 mg do produto bruto na forma de uma goma marrom avermelhada. O material bruto foi purificado com cromatografia de coluna (eluído com 100% de EtOAc) então adicionalmente purificada por MDAP a alto pH (Método E) para dar o composto título na forma de um sólido branco gelo (106 mg, 22%). LCMS (Método A): MH+ = 533,4, Rt = 1,06 minuto Intermediário 31: (1-(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila
[00244] Preparado similarmente ao intermediário 30 começando de ácido 1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carboxílico. LCMS (Método A): Rt = 1,10 minuto, MH+ = 533,3 Intermediário 32: (1-(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila
[00245] A uma solução de (1-(3-metóxi-4-(metilamino)-5- nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (4,5 g, 11,02 mmol) e 1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (2,015 g, 11,57 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionada em porções uma solução de ditionito de sódio (4,25 g, 20,75 mmol) em água (50 mL). A mistura foi fluxada com nitrogênio então aquecida a 100 °C por toda a noite (16 horas). A mistura da reação foi concentrada sob vácuo e em seguida diluída com DCM (150 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa lavada com DCM (3 x 100 mL). Camadas orgânicas foram combinadas e retrolavadas com água (3 x 150 mL), coletadas, secas com Na2SO4, filtradas através de uma frita hidrofóbica e concentradas sob vácuo para produzir 5,5 g de produto bruto na forma de sólido branco. O produto bruto foi dissolvido em um volume mínimo de DCM e purificado usando Biotage SP4 em um SNAP cartucho de sílica de 100 g. A coluna foi eluída com um gradiente de 70-100% de acetato de etila em DCM por 10CV. Frações apropriadas foram coletadas e concentradas in vacuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (4,40 g). LCMS (Método B): Rt = 1,05 minuto, MH+ = 533,4 Intermediário 33: (1-(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-1 H-benzo [ d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3 -il)carbamato de (R)-terc-butila
[00246] A uma solução de (1-(3-metóxi-4-(metilamino)-5- nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (3,58 g, 8,76 mmol) e 1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (2,61 g, 11,44 mmol) em etanol (140 mL) foi adicionada em porções uma solução de hidrossulfito de sódio (3,18 g, 15,53 mmol) em água (70 mL). A mistura foi fluxada com nitrogênio então aquecida a 100 °C por toda a noite (16 horas). A mistura da reação foi concentrada sob vácuo e em seguida diluída com DCM (150 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa lavada com DCM (3 x 100 mL). Camadas orgânicas foram coletadas, secas com Na2SO4, filtradas através de uma frita hidrofóbica e concentradas sob vácuo para produzir 5,5 g de produto bruto na forma de sólido branco. Isto foi dissolvido em um volume mínimo de DCM e purificado usando Biotage SP4 em um cartucho de sílica SNAP de 100 g. A coluna foi eluída com um gradiente de 70-100% de acetato de etila em DCM por 10CV. Frações apropriadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para produzir o composto título na forma de um sólido branco (4,31 g). LCMS (Método B): Rt = 1,17 minuto, MH+ = 587,4 Intermediário 34: (1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila
[00247] Uma solução de 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridina- 2-carbaldeído (0,743 g, 3,71 mmol) em etanol (60 mL) foi adicionada a um frasco de base redonda contendo (1-(3-metóxi-4-(metilamino)-5- nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (1,529 g, 3,74 mmol) e a solução resultante agitada à temperatura ambiente. Uma solução de ditionito de sódio (1,375 g, 6,71 mmol) em água (30 mL) foi adicionada em porções na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a 100 °C e agitada sob nitrogênio por 4 horas. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo e em seguida diluída com DCM (150 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa lavada com DCM (3 x 100 mL). Camadas orgânicas foram coletadas, secas com Na2SO4, filtradas através de uma frita hidrofóbica e concentradas sob vácuo para produzir ~2 g de produto bruto na forma de sólido amarelo. Isto foi dissolvido em um volume mínimo de DCM e purificado usando Biotage SP4 em um cartucho de sílica SNAP de 50 g. A coluna foi eluída com um gradiente de 70-100% de acetato de etila em DCM por 10CV. Frações apropriadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para produzir o composto título na forma de um sólido amarelo (1,55 g). LCMS (Método B): Rt = 1,15 minuto, MH+ = 559,4 Intermediário 35: (1-(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00248] Hidrossulfito de sódio (235 mg, 1,150 mmol) dissolvido em água (1,500 mL) foi adicionado em uma solução de (1-(4-(metilamino)-3- nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (145 mg, 0,383 mmol) e 1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (66,7 mg, 0,383 mmol) em etanol (3 mL) à rt sob nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida a 100°C em um micro-ondas por 5 horas. A mistura da reação foi diluída com DCM (20 mL), Na2SO4 foi adicionado e a suspensão resultante filtrada e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto na forma de um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por Biotage SP4 em um cartucho de sílica SNAP de 25 g usando um gradiente de 0% (20% de MeOH/DCM)/DCM -> 100% (20% de MeOH/DCM)/DCM. Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o composto título na forma de um sólido amarelo (104 mg). LCMS (Método B): Rt = 1,01 minuto, MH+ = 503,2 Intermediário 36: 7-oxa-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3-carboxilato de benzila
[00249] Ácido 3-clorobenzoperoxóico (16,79 g, 97 mmol) foi adicionado em porções sob uma atmosfera de nitrogênio a uma solução agitada de 5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de benzila (15,1 g, 69,5 mmol) (disponível, por exemplo, de Fluorochem) em diclorometano anidro (DCM) (100 mL) resfriado usando um banho gelado. A mistura resultante atingiu naturalmente a rt e foi agitada por 18 horas. Água (100 mL) foi adicionada na mistura da reação e as camadas foram particionadas. A camada orgânica foi adicionada em gotas em uma solução aquosa 5% agitada de NaS2O5 (200 mL). No final da adição, a mistura foi agitada por mais 1 hora, então as camadas foram separadas e a camada aquosa foi retroextraída com DCM (50 mL x 2). Os orgânicos foram combinados e lavados com 5% de solução aquosa de K2CO3 (100 mL x 3), seguido por salmoura (100 mL). Neste estágio, teste de peróxido mostrou que ainda existiam 25 mg/mL de peróxido na camada orgânica. Os orgânicos foram, portanto, adicionados a uma solução agitada de 5% de NaS2O5(aq) (200 mL) e a mistura bifásica resultante é agitada por uma hora. Teste de peróxido agora mostrou <0,5 mg/mL de peróxido. As camadas foram separadas e camada aquosa lavada com DCM adicional (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram em seguida secos (Na2SO4). e concentrados in vacuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo dourado desbotado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel, (340 g Si), eluindo com 30->80% de EtOAc/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para disponibilizar o composto título na forma de um óleo incolor - 7-oxa-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3-carboxilato de benzila (12,75 g, 54,7 mmol, 79% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,88 minuto, MH+ = 234,2 Intermediário 37: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de trans-benzila
[00250] Três reações separadas foram realizadas nas mesmas condições de reação esboçadas a seguir. Onde quantidades de reagente/solvente variam, as quantidades específicas usadas são esboçadas na tabela. O material bruto das três reações foi combinado para purificação da maneira indicada:
[00251] Uma solução de 7-oxa-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3- carboxilato de benzila (a) em 25-30% de solução aquosa de hidróxido de amônio (150 mL, 3766 mmol) e etanol (100 mL) foi agitada em uma bomba de liga HASTC a 70°C por 5 horas. A mistura da reação foi transferida para um frasco rb e concentrada in vacuo pela metade (cuidado com grande quantidade de NH3 desprendido). A solução resultante foi diluída com salmoura (50 mL) e os orgânicos extraídos em DCM (100 mL). Subsequentemente, a camada aquosa foi adicionalmente extraída com 10% de MeOH/DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo para dar a amina primária intermediária na forma de um óleo amarelo. O resíduo oleoso foi diluído com diclorometano (DCM) (B) e trietilamina (C) e Boc2O (D) adicionado em gotas. A reação foi agitada naturalmente por 2 horas. LCMS mostrou reação completa para dois produtos regioméricos com Rt similar. A mistura da reação foi finalizada com NH4Cl sat. (aq) (100 mL) e as camadas separadas. O aquoso foi adicionalmente extraído com DCM (2 x 75 mL). Os orgânicos combinados foram secos através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob vácuo para dar uma goma branca.
[00252] O material bruto das três reações foi combinado para purificação: O resíduo combinado foi dissolvido em DCM e dividido em dois e purificado por cromatografia de coluna nos dois cartuchos de sílica de 340 g, usando um gradiente de 0-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar dois produtos principais: Primeiro pico de eluição da coluna: 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de trans-benzila (10,492 g, 29,9 mmol, 59% de rendimento) na forma de um sólido branco (regioisômero indesejável). Segundo pico de eluição da coluna: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de trans-benzila (6,485 g, 18,51 mmol, 37% de rendimento) na forma de um sólido branco (regioisômero desejado indicado anteriormente). LCMS (Método B): Rt = 0,96 minuto, MH+ = 351,2 Intermediário 38: 4-(benzoilóxi)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidina-1- carboxilato de cis-benzila
[00253] A uma solução de trifenilfosfino (5,83 g, 22,24 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (60 mL) foi adicionado DIAD (4,38 mL, 22,24 mmol) e a mistura foi agitada em um banho de água gelada por 15 minutos e então aquecida naturalmente à rt. Na suspensão foi adicionada uma suspensão de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de trans- benzila (6,495 g, 18,54 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (75 mL) seguido por ácido benzóico (2,72 g, 22,24 mmol). A mistura da reação clareou até uma solução amarela e foi agitada por 2 horas. Análise LCMS mostrou formação de produto, entretanto o pico de SM foi obscurecido por subproduto assim ficou difícil confirmar reação se chegou ao término. A reação foi deixada agitar por toda a noite (20 h). A mistura da reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica. O resíduo foi carregado em DCM em um cartucho de sílica de 340 g e purificado usando um gradiente 0-40% de EtOAc/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar o produto bruto 4-(benzoilóxi)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino)piperidina-1-carboxilato de cis-benzila (8,11 g, 17,84 mmol, 96% de rendimento) na forma de um óleo amarelo desbotado. LCMS (Método B): Rt = 1,27 minuto, MH+ = 455,3. Intermediário 39: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de cis-benzila
Intermediário 40: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de (3S,4R)-benzila 
Intermediário 41: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de (3R,4S)-benzila 
[00254] Uma solução de carbonato de potássio (3,70 g, 26,8 mmol) em água (80 mL) foi adicionada em uma solução de 4-(benzoilóxi)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)piperidina-1-carboxilato de cis-benzila (8,11 g, 17,84 mmol) em etanol (160 mL) e a mistura foi agitada a 70°C por 20 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo a 1/3rd em volume e a suspensão resultante foi diluída com água (50 mL) e extraída usando DCM (3 x 70 mL). Os orgânicos coletados foram combinados e secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo incolor. O produto bruto foi então purificado por cromatografia de coluna em um cartucho de sílica (340 g) usando um gradiente de acetato de etila/ciclo- hexano 0-100%. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar o produto exigido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de cis-benzila (5,54 g, 15,81 mmol, 89% de rendimento) na forma de uma espuma branca. LCMS (Método B): Rt = 0,98 minuto, MH+ = 351,2
[00255] 1 g do produto racêmico foi submetido a cromatografia de purificação quiral usando Método B de HPLC Quiral. Os isômeros foram resolvidos com êxito:
[00256] Isômero 1, foi obtido na forma de um óleo incolor - 3-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4R)-benzila (405 mg, 1,156 mmol, 6,48% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,97 minuto, MH+ = 351,2 HPLC Quiral (Método A): 100% ee.
[00257] Isômero 2, foi obtido na forma de um óleo incolor - 3-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-benzila (411 mg, 1,173 mmol, 6,57% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,99 minuto, MH+ = 351,2 HPLC Quiral (Método A): 95% ee.
[00258] Os 4,5 restante g de racemato foram também submetidos para purificação de quiral usando Método C HPLC Quiral. Os isômeros foram resolvidos com êxito:
[00259] Isômero 1, foi obtido na forma de um óleo incolor - 3-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4R)-benzila (1,94 g, 5,54 mmol, 31,0% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,98 minuto, MH+ = 351,2 HPLC Quiral (Método A): 98,7% ee.
[00260] Isômero 2, obtido na forma de um óleo incolor - 3-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-benzila (1,92 g, 5,48 mmol, 30,7% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,97 minuto, MH+ = 351,1 HPLC Quiral (Método A): 96,3% ee. Intermediário 42: ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00261] Uma solução de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4R)-benzila (1,94 g, 5,54 mmol) em etanol (48 mL) foi adicionada a um frasco de hidrogenação contendo 10% de Pd/C (0,059 g, 0,554 mmol) que foi evacuado e preenchido novamente com N2 (x3). O frasco foi novamente evacuado e então preenchido novamente com H2 (x3). H2 a bastante para permitir reação completa foi então introduzido em uma bureta e o sistema fechado e o frasco agitado naturalmente sob uma atmosfera de H2 por toda a noite. A mistura da reação foi filtrada através de Celite e lavada com EtOH (2 x 20 mL) e acetato de etila (2 x 20 mL). O filtrado combinado foi concentrado in vacuo para disponibilizar o produto na forma de um sólido oleoso creme - ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3- il)carbamato de terc-butila (1,13 g, 5,22 mmol, 94% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,40 minuto, MH+ = 217,1 Intermediário 43: ((3R,4S)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00262] Uma solução de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (141 mg, 0,402 mmol) em metanol (8,05 mL) foi hidrogenado usando o cubo H (ajustes: 25°C, modo H2 total, vazão 1 mL/minuto) e 10% Pd/C CatCart 30 como o catalisador. O eluente foi evaporado in vacuo para dar o (4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato terc-butila exigido (85,1 mg, 0,393 mmol, 98% de rendimento) na forma de um óleo claro. RMN 1H (DMSO-d6, 393K): 5,60 (1H, br s, NH), 3,77 (1H, dt, CH), 3,45 (1H, ddd, CH), 2,80 (1H, ddd, CHAHB), 2,72 (1H, dd, CHAHB), 2,63 (1H, dd, CHAHB), 2,55-2,48 (1H, obs, CHAHB), 1,59-1,53 (2H, m, CH), 1,42 (9H, s, 3 x CH3). Prova de Estereoquímica Absoluta para Intermediários 42 e 43
[00263] A configuração absoluta dos intermediários 42 e 43 foi designada usando análise VCD ab initio. O nível de confidência para esta designação foi estimado em > 99%. Análise teórica: • Pesquisa Conformacional: pesquisa estocástica MOE usando campo de força MMFF94x • Química Modelo: # opt freq=(noraman,vcd) b3lyp/dgdzvp • Análise Conformacional: Populações fracionais estimadas usando estatísticas de Boltzmann • Largura de banda Lorentzian: 6 cm-1 • Fator de escala de frequência: 0,975 • Estimativa de Limite de Confidência: análise CompareVOA (BioTools, Inc.) Experimental: • Espectrômetro: espectrômetro BioTools ChiralIR-2X FT-VCD operado a 4 -1 cm-1 • Faixa de Frequência: 2.000-800 cm-1 • Calibração de PEM: PEM calibrado a 1.400 cm-1 • PEM Ajustes de retardo: PEM1 = 0,250 X; PEM2 = 0,260*X • Método de Varredura: única varredura de 4 horas; total # = 3.120 x 4 = 12,480 varreduras) varreduras; t ~ 6 horas.) • Solvente: CDCl3 • Concentrações: ~ 10 mg/250 uL • Método de Correção da Linha de Base: semi-diferença modificada (VCDE1 (corr”d) = VCDE1 menos VCDE2; VCDE2 (corr”d) = VCDE2 menos VCDE1) • Processamento Adicional: suavização de 9 pontos Savitsky-Golay Nível Estimado de Confiabilidade
[00264] O Limite de Confidência neste estudo foi estimado usando CompareVOATM (BioTools, Inc.), uma ferramenta automatizada para quantificar o nível de conformidade entre dois conjuntos de dados espectrais.
[00265] O grau de confiabilidade (o Limite de Confidência) é avaliado usando os valores absolutos de dois parâmetros: similaridade de vizinhança total pela correlação de VCD (TNS (VCD)) e o índice de similaridade enantiomérica (ESI).
[00266] Os graus de confiabilidade com base em análise CompareVOA são da maneira a seguir:
*valor absoluto Resultados de CompareVOA: Faixa espectral: 1.760-950 cm-1 Região omitida: nenhuma Faixa de análise estatística (mínimo 400 cm-1): 810 cm-1 Largura da função de ponderação triangular: 20 cm-1 TNS (VCD): 85,1 (valor absoluto) ESI: 82,8 (valor absoluto) Fator de escala otimizado: 0,975 Nível de confidência estimado: > 99% Intermediário 44: 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila 
[00267] Uma solução de hidrossulfito de sódio (512 mg, 2,498 mmol) em água (3,25 mL) foi adicionada em uma solução de 3-metóxi-4- (metilamino)-5-nitrobenzoato de metila (200 mg, 0,833 mmol) e 1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (167 mg, 0,833 mmol) em etanol (6,5 mL) em um frasco de micro-ondas. A mistura da reação foi aquecida no micro-ondas por 5 horas a 100°C. A mistura da reação foi diluída com DCM (20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo incolor. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em um cartucho de sílica (25 g) usando um gradiente de 60% de EtOAc/ciclo-hexano -> 100% de EtOAc/ciclo-hexano. (O produto eluiu perto da frente do solvente). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto na forma de um óleo amarelo - 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila (260 mg, 0,666 mmol, 80% de rendimento) LCMS (Método B): Rt = 1,17 minuto, MH+ = 391,3. Intermediário 45: 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila
[00268] Preparado de uma maneira similar ao Intermediário 44 usando 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato de metila (89 mg, 0,424 mmol) e 1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (85 mg, 0,424 mmol). LCMS (Método B): Rt = 1,05 minuto, MH+ = 361,1 Intermediário 46: ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1 -metil-1 H-benzo [ d]imidazol-5-carboxílico
[00269] 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila (260 mg, 0,666 mmol) foi dissolvido em uma razão 1:1 de tetra-hidrofurano (THF) (3,2 mL) e água (3,2 mL). A isto foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (140 mg, 3,33 mmol) e a reação agitada à rt por 16 horas. A mistura da reação foi acidificada pela adição de HCl 2M (aq) (20 mL) e os orgânicos extraídos em 10% de MeOH/DCM (20 mL). A camada aquosa foi lavada com 10% de MeOH/DCM (2 x 20 mL) e os orgânicos combinados secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para disponibilizar um óleo amarelo que solidificou em descanso (44 mg). Devido a fraca recuperação, ele assumiu o restante do produto que permaneceu na camada aquosa. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (20 mL), DCM (2 x 20 mL) e 10% de MeOH/DCM (8 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. Ambos brutos produtos foram combinados entre si para formar ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (105 mg, 0,279 mmol, 41,9% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 1,00 minutos, MH+ = 377,1. Intermediário 47: ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1- metil-1 H-benzo [ d] imidazol-5 -carboxílico
[00270] Preparado de uma maneira similar ao Intermediário 46 a partir de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila (111 mg, 0,308 mmol). LCMS (Método B): Rt = 0,90 minuto, MH+ = 347,1 Intermediário 48: ((3S,4R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b1piridin- 2-il)-7 -metóxi-1 -metil-1 H-benzo[d1imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin- 3-il)carbamato de terc-butila
[00271] A uma solução de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (105 mg, 0,279 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado HATU (106 mg, 0,279 mmol) seguido por DIPEA (0,097 mL, 0,558 mmol) e a reação agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato de terc- butila (60,3 mg, 0,279 mmol) foi adicionado em DMF (1,5 mL) e a reação agitada à rt por 16 horas. LCMS mostrou reação completa. Água (20 mL) e Et2O (20 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com Et2O adicional (2 x 20 mL) e os orgânicos combinados lavados com água (2 x 20 mL), secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para disponibilizar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (10 g) usando um gradiente de DCM -> 100% (20% de MeOH/DCM)/DCM. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto na forma de um óleo amarelo - ((3S,4R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (146 mg, 0,254 mmol, 91% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 1,03 minuto, MH+ = 575,3 Intermediário 49: ((3S,4R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin- 2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3- il)carbamato de terc-butila
[00272] Preparado de uma maneira similar ao Intermediário 48 a partir de ácido (2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5- 4-carboxílico e ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3- il)carbamato de terc-butila. LCMS (Método B): Rt = 0,94 minutos, MH+ = 545,2.
[00273] 2-metoxietilamina (0,15 mL, 1,741 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ((1-(4-cloro-3-metóxi-5-nitrobenzoil)piperidin-3- il)carbamato de (R)-terc-butila (280 mg, 0,406 mmol) em N,N- dimetilformamida (DMF) (1,5 mL) à rt sob nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida a 80°C e agitada sob nitrogênio por toda a noite (16 horas). LC/MS mostrou que o produto desejado formou-se com 55% de pureza. Água (75 mL) e dietil éter (75 mL) foram adicionados n mistura da reação e as camadas separadas. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com dietil éter (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram coletadas, secas (Na2SO4), passadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas sob vácuo para disponibilizar 330 mg de produto bruto como um óleo laranja. O produto bruto foi dissolvido em um volume mínimo de DCM e purificado por cromatografia de coluna (25 g sílica). A coluna foi eluída com um gradiente de 60-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. TLC foi usado para determinar frações do produto e as frações apropriadas foram coletadas e concentradas sob vácuo para disponibilizar - (1-(3-metóxi-4-((2-metoxietil)amino)-5- nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (165,7 mg, 0,366 mmol, 90% de rendimento) LCMS (Método B): Rt = 1,04 minuto, MH+ = 453,3
Intermediário 59: 4-bromo- N-metíl-2-mtro-6-(trífluormetóxi)amlma
[00274] Uma solução de 4-bromo-2-nitro-6-(trifluormetóxi)anilina (1,962 g, 6,52 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, pela Apollo Scientific) em N,N-dimetilformamida (DMF) (80 mL) foi resfriada com um banho de gelo/água a ~0 °C por 10 minutos. Carbonato de césio (4,25 g, 13,04 mmol) foi então adicionado e agitado, e a cor mudou de amarelo para vermelho. Depois de 10 minutos, iodeto de metila (0,408 mL, 6,52 mmol) foi adicionado e a mistura retornou naturalmente à rt com agitação sob nitrogênio por 3 horas. LCMS mostrou ~90% de conversão no produto desejado sem nenhum material de partida restante, e ~10% de formação de uma impureza. A mistura da reação foi particionada usando água (400 mL) e EtOAc (400 mL), e a camada aquosa ré-extraída com EtOAc (2 x 400 mL). Os orgânicos combinados foram retrolavados com água (400 mL) e então passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados in vacuo para dar o produto bruto na forma de um óleo amarelo. A amostra foi carregada em diclorometano e purificada em sílica (Si) (100 g) usando 100% de ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar o produto exigido (1,368 g, 67%) na forma de um sólido laranja. LCMS (Método A): Rt = 1,33 minuto, MH+ = 314,9 Intermediário 60: 5-bromo-2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b1piiidin-2-il)-1-metil-7- (trifluormetóxi)-1 H-benzo [ d] imidazol
[00275] A uma solução de 4-bromo-N-metil-2-nitro-6- (trifluormetóxi)anilina (1,368 g, 4,34 mmol) e 1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridina- 2-carbaldeído (0,756 g, 4,34 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado ditionito de sódio (2,67 g, 13,03 mmol) em água (10 mL). A mistura foi fluxada com nitrogênio e então aquecida a 80°C com agitação por 17 horas. LCMS mostrou ~52% de conversão no produto desejado sem nenhum material de partida restante. A mistura da reação foi particionada entre aquoso ácido clorídrico (0,25 M, 100 mL) e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). Os orgânicos foram combinados, secos usando uma frita hidrofóbica e evaporados sob vácuo para dar o produto bruto na forma de um sólido amarelo. A amostra foi carregada em diclorometano e purificada por cromatografia de coluna em sílica (100 g) usando um gradiente de 0-30% acetato de ciclo-hexano de etila. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar o produto exigido (628 mg, 33%) na forma de um goma amarela que solidificou. LCMS (Método A): Rt = 1,46 minuto, MH+ = 439,1 Intermediário 61:2-(1 -etil-1 H-pirro [ 2,3-b]piridin-2-il)-1 -metil-7 - (trífluormetóxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila
[00276] 5-bromo-2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-7- (trifluormetóxi)-1H-benzo[d]imidazol (314 mg, 0,715 mmol), hexacarbonil molibdênio (94 mg, 0,357 mmol), metanol (0,434 mL, 10,72 mmol), DIPEA (0,250 mL, 1,430 mmol), DMAP (175 mg, 1,430 mmol) e trans- bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaládio(II) (34 mg, 0,036 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (12 mL) em um frasco de micro-ondas. O vaso de reação foi vedado e aquecido em micro-ondas Biotage Initiator a 190°C por 2 horas. Depois de deixar a mistura da reação resfriar, LCMS mostrou ~37% de conversão no produto desejado, bem como ~12% de conversão no produto hidrolizado. A mistura da reação foi concentrada in vacuo para dar o produto bruto, 2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil- 7-(trifluormetóxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila (512 mg, 1,224 mmol, 171% de rendimento) na forma de uma goma marrom que foi usada sem purificação adicional. LCMS (Método A): Rt = 1,32 minuto, MH+ = 419,2.
Intermediário 71: ((cis)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-6-metilpiperidin-3- il)carbamato de terc-butila (Isto é um enantiômero simples desconhecido com estereoquímica cis-relativa, enantiômero do Intermediário 72) 
Intermediário 72: ((cis)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-6-metilpiperidin-3- il)carbamato de terc-butila (enantiômero do Intermediário 71 com estereoquímica cis-relativa). 
[00277] A uma solução de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (250 mg, 0,498 mmol) em DMF (2,3 mL) foi adicionado HATU (189 mg, 0,498 mmol) seguido por DIPEA (0,174 mL, 0,996 mmol) e a reação agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. (6-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (107 mg, 0,498 mmol) foi adicionado em DMF (2,3 mL) e a reação agitada à rt por 16 horas. Água (20 mL) e Et2O (20 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com Et2O adicional (2 x 20 mL) e os orgânicos combinados lavados com água (2 x 20 mL), secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo para disponibilizar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica (25 g) usando um gradiente de DCM -> 100% (20% de MeOH/DCM)/DCM. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o produto na forma de um óleo amarelo. Este material foi purificado adicionalmente por MDAP alto pH (Método E). Dessa maneira, a amostra (160 mg) foi dissolvida em DMSO/MeOH (1:1, 1,8 mL) e injetada em dois lotes. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas in vacuo para disponibilizar um sólido branco - (1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)carbamato de terc- butila (93 mg, 0,162 mmol, 32,6% de rendimento). Este material foi enviado para resolução quiral. 4 componentes foram resolvidos com êxito. Entretanto, análise mostrou somente 1-2% dos diastereômeros secundários presumidos. A mistura foi submetida a cromatografia preparativa quiral (Método D Quiral) e somente os dois componentes principais foram coletados: Intermediário 71: Isômero 1: ((cis)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-6- metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,087 mmol, 17,53% de rendimento) LCMS (Método B): Rt = 1,19 minuto, MH+ = 573,4 Intermediário 72: Isômero 2: ((cis)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-6- metilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (47 mg, 0,082 mmol, 16,48% de rendimento) LCMS (Método B): Rt = 1,19 minuto, MH+ = 573,4. Exemplos Exemplo 1 1-{[2-(1 -etil-1 H-pirro [ 3,2-c]piridin-2-il)-1 -metil-1H- benzimidazol-5 -il] carbonil }-3 -piperidinamina
[00278] TFA (0,25 mL, 3,24 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (1-(2-(1-etil-1H-pirro[3,2-c]piridin-2-il)-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (72,8 mg, 0,145 mmol) em diclorometano (DCM) (3 mL) à temperatura ambiente e deixada agitar por uma hora e 30 minutos. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo. A mistura concentrada foi dissolvida em metanol carregada em uma coluna SCX de 5 g. A coluna foi eluída com metanol (3CV) e então o produto foi eluído como uma base livre com amônia 2M em metanol (3CV). Frações do produto foram coletadas e concentradas sob vácuo e em seguida secas em um forno a vácuo a 40°C para dar um sólido amarelo (56 mg). LCMS (Método A): Rt = 0,71 minuto, MH+ = 403,3 Exemplo 2A: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-1 -metil-1 H-benzo [ d]imidazol-5-il)metanona
[00279] Uma solução de hidrossulfito de sódio (353 mg, 1,722 mmol) em água (1,5 mL) foi adicionado em uma solução de (R)-(1-(4-(metilamino)- 3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (261 mg, 0,689 mmol) e 1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (100 mg, 0,574 mmol) em etanol (3,5 mL) em um frasco de micro-ondas de 5 mL. A mistura da reação foi aquecida no micro-ondas por 5 horas a 100°C. Metanol foi adicionado na mistura da reação. A mistura da reação foi seca usando Na2SO4. Esta mistura foi então filtrada sob vácuo. O produto bruto foi carregado em DCM, em um Si-cartucho SNAP de 50 g, purificado por SP4, eluindo com 0-5% de metanol em DCM (15CV). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi evaporado sob vácuo para dar um produto impuro. Isto foi adicionalmente purificado por SP4: carregado em DCM, em um Si-cartucho SNAP de 50 g, eluindo com 0-5% de metanol em DCM (15CV). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi evaporado in vacuo para dar o Produto BOC-protegido. O produto BOC-protegido foi tomado em diclorometano (DCM) (5 mL) e tratado com TFA (0,663 mL, 8,61 mmol). A mistura da reação foi agitada à rt por 30 minutos e deixada sem agitação por 15 horas. A mistura da reação foi então concentrada sob baixa pressão e o resíduo foi carregado em metanol em uma coluna SCX de 10 g (precondicionada com MeOH). A coluna foi lavada com MeOH (3CV) e eluída com amônia metanólica (2N) (4CV). As frações de amônia metanólica foram combinadas e o solvente foi evaporado in vacuo para dar o composto título (178 mg) na forma de um óleo amarelo. LCMS (Método B): Rt = 0,63 minuto, MH+ = 403,2 Exemplo 2B: cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-1 - metil-1 H-benzo [ d] imidazol-5-il)metanona
[00280] (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (170 mg) foi tomado em MeOH (5 mL) e tratado com HCl (1 m em éter) (165 μL) e assoprado sob nitrogênio para dar (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cloridrato (187 mg, 0,43 mmol, 74,2% de rendimento) na forma de um sólido creme. LCMS (Método B): Rt = 0,63 minuto, MH+ = 403,1 Exemplo 3: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-c]piridin-2-il)- 1 - metil-1 H-benzo [ d] imidazol-5-il)metanona
[00281] A uma solução de (1-(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-c]piridin-2-il)-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc- butila (42 mg, 0,084 mmol) em diclorometano (DCM) (1 mL) foi adicionado TFA (0,258 mL, 3,34 mmol) e a reação agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo para disponibilizar um óleo amarelo. Isto foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). Ele foi eluído com metanol (3 volumes da coluna) e o produto eluído como base livre com amônia 2M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrado in vacuo para produzir o composto título na forma de um sólido amarelo (34 mg). LCMS (Método A): Rt = 0,73 minuto, MH+ = 403,2 Exemplo 4A: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[00282] A uma solução agitada de (1-(1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)- 1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de (R)-terc-butila (1,9336 g, 3,47 mmol) em diclorometano (DCM) (5,5 mL) foi adicionado TFA (5,05 mL, 66,0 mmol) em gotas. A mistura da reação foi agitada por 45 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo, dissolvida em metanol e purificada por SPE em um ácido cartucho de 70 g (SCX) de sulfônico pré-condicionado. A coluna foi lavada com metanol (5 CV) e o produto foi eluído com uma solução de amônia 2M em metanol (4 CV). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi evaporado in vacuo para dar um produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa (MDAP Método E). Frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para produzir o composto título (1,35 g) LCMS (Método B): Rt = 0,71 minuto, MH+ = 457,2 Exemplo 4B: cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1 H-pirro [ 2,3-b]piridin-2-il)-1 H-benzo [ d]imidazol-5-il)metanona
[00283] HCl em Et2O (1 M) (0,15 mL, 0,15 mmol) foi adicionado em gotas em uma solução de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (60 mg, 0,13 mmol) em metanol (1 mL) e dietil éter (1 mL). Depois de agitação por 2,5 horas à rt, a mistura da reação foi seca sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto exigido cloridrato de (R)-(3-aminopiperidin-1- il)(1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona (64 mg, 0,13 mmol, 99% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,85 minuto, MH+ = 457,2 Exemplo 5A: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro [2,3 -b]piridin-2-il)-1 -metil-1 H-benzo [ d] imidazol-5 -il)metanona
[00284] A uma solução de (1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de (R)-terc-butila (3,402 g, 6,44 mmol) em diclorometano (DCM) (40 mL) foi adicionado TFA (9 mL, 118 mmol) em gotas. A mistura da reação foi agitada por 3 horas. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo para disponibilizar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX de 70 g. A coluna foi lavada com MeOH (2CV) e o produto coletado como a base livre com amônia 2M em metanol (3CV). O produto foi concentrado in vacuo e seco sob vácuo para disponibilizar um sólido amarelo. Isto foi dissolvido em etanol quente e concentrado in vacuo. Ele foi novamente dissolvido em etanol quente, concentrado in vacuo e seco sob vácuo para produzir o composto título na forma de um sólido amarelo (2,61 g). LCMS (Método A): Rt = 0,89 minuto, MH+ = 429,3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,24 (1 H, d), 7,96 (1 H, d), 7,51 - 7,62 (2 H, m), 7,21 (1 H, d), 7,05 (1 H, dd), 6,96 (1 H, s), 4,41 (2 H, d), 3,82 (3 H, s), 3,28 - 4,26 (2 H, m), 2,40 - 2,66 (1 H, m), 2,37-2,64 (2 H, m), 1,62 - 1,77 (1 H, m), 1,15 - 1,60 (4 H, m), 0,92 - 1,15 (2 H, m), 0,07- 0,16 (2 H, m), 0,03 - 0,04 (2 H, m) Exemplo 5B: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro [2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cloridrato
[00285] A uma solução de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona (2,61 g, 6,09 mmol) em diclorometano (DCM) (1,5 mL) foi adicionado HCl (2M em dietil éter) (3 mL, 6,00 mmol). A mistura foi sonicada por 2 minutos e então concentrada sob vácuo para disponibilizar um sólido amarelo. Isto foi dissolvido em um volume mínimo de etanol quente. O solvente foi removido sob nitrogênio e o produto seco em uma pistola a vácuo a 50°C por toda a noite e então a 60°C durante o fim de semana para dar o composto título na forma de um sólido amarelo (2,7 g). LCMS (Método A): Rt = 0,88 min, MH+ = 429,3 Exemplo 6: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-1 - metil-1 H-benzo [ d] imidazol-5-il)metanona
[00286] A uma solução agitada de (1-(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de (R)-terc-butila (24 mg, 0,045 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL, 26,0 mmol) em gotas com agitação contínua. A reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por uma hora. A mistura da reação foi concentrada in vacuo antes de ser dissolvida em MeOH e purificada por SPE em ácido sulfônico (SCX) 1 g, lavando primeiro com MeOH e em seguida eluindo usando uma solução de NH3/MeOH 10% para dar a base livre do produto. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo antes de ser azeotropadas com ciclo-hexano para dar o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (13 mg). LCMS (Método A): Rt = 0,84 minuto, MH+ = 433,3 Exemplo 7: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3- c]piridin-2-il)-1 -metil-1 H-benzo [ d] imidazol-5-il)metanona
[00287] A uma solução agitada de (1-(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3- c]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de (R)-terc-butila (106 mg, 0,199 mmol) em diclorometano (DCM) (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 38,9 mmol) em gotas com agitação contínua. A reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por uma hora. LCMS mostrou que a reação foi completa sem nenhum material de partida restante. A mistura da reação foi concentrada in vacuo antes de ser dissolvida em MeOH e purificada por SPE em ácido sulfônico (SCX) 5 g, lavando primeiro com MeOH e em seguida eluindo usando uma solução de NH3/MeOH 10% para dar a base livre do produto. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo antes de ser azeotropadas com cHex e secas na linha de alto vácuo para dar o produto exigido (69 mg) na forma de um sólido branco. LCMS (Método A): Rt = 0,80 minuto, MH+ = 433,2 Exemplo 8: 2-(5-{[(3 R )-3-amino-1-piperidinil1carbonil}-1-metil-1 H- benzimidazol-2-il)-1 -etil-1H-pirro [ 2,3-b ]piridin-5-ol
[00288] Uma solução de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5- metóxi-1H-pirro[2,3-b1piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-5- il)metanona (11 mg, 0,025 mmol) em diclorometano (DCM) (3 mL) foi resfriada z ~0 °C usando um banho de água gelada sob nitrogênio. Tribrometo de boro (8 μL, 0,085 mmol) foi adicionado na reação em gotas com agitação vigorosa. A mistura da reação retornou naturalmente à temperatura ambiente com agitação, por 4 horas. A mistura da reação foi particionada com água (5 mL), a camada orgânica foi isolada usando uma frita hidrofóbica, e a camada aquosa foi ré-extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas in vacuo, mas LCMS mostrou não existir nenhum produto. A camada aquosa foi neutralizada pela adição em gotas de NaHCO3, particionada com DCM e separada. O aquoso foi ré-extraído com DCM (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para dar o produto bruto. O resíduo foi dissolvido em DMSO 1 mL e purificado por MDAP com um modificador de bicarbonato de amônio (Método E). A fração apropriada foi evaporada in vacuo para dar o composto título na forma de uma goma amarela (12 mg). LCMS (Método A): Rt = 0,67 minuto, MH+ = 419,25 Exemplo 9A: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1 -metil-1 H-benzo [ d]imidazol-5-il)metanona
[00289] A uma solução de (1-(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (4,4 g, 8,26 mmol) em diclorometano (DCM) (20 mL) foi adicionado TFA (9 mL, 118 mmol) em gotas. A mistura da reação foi agitada por uma hora e 30 minutos. LC/MS mostrou que o produto desejado formouse sem nenhum material de partida restante. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo para disponibilizar um óleo. O óleo foi dissolvido em metanol e dividido em dois lotes iguais e passado através de dois cartuchos SCX de 70 g separados. As colunas foram lavadas com MeOH (2CV) e o produto coletado de ambas colunas como a base livre com amônia 2M em metanol (3CV). O produto foi concentrado sob vácuo e seco sob vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (3,46 g). LCMS (Método A): Rt = 0,89 minuto, MH+ = 433,4 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,42 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,62 (q, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,50 - 4,43 (m, 2H), 2,63 - 2,71 (m, 1H), 2,58 - 3,11 (m, 2H), 1,82 - 1,91 (m, 1H), 1,61 - 1,76 (m, 1H), 1,52 - 1,59 (m, 2H), 1,39 - 1,50 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,20 - 1,26 (m, 1H) Exemplo 9B: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1 -metil-1 H-benzo [ d]imidazol-5-il)metanona; cloridrato
[00290] (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (2,365 g) foi dissolvido em DCM (6 mL) e HCl (2M em dietil éter) (2,735 mL, 5,47 mmol) foi adicionado na solução. O solvente foi então removido sob nitrogênio e concentrado sob vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (2,43 g). LCMS (Método A): Rt = 0,89 minuto, MH+ = 433,3 Exemplo 10A: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro [2,3 -b]piridin-2-il)-7-metóxi-1 -metil-1 H-benzo [ d] imidazol-5-il)metanona
[00291] A uma solução de (1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de (R)-terc-butila (1,5587 g, 2,79 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (5 mL, 65,3 mmol) em gotas. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos e então concentrada sob vácuo para disponibilizar um óleo. O óleo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX de 70 g. A coluna foi lavada com MeOH (2CV) e o produto coletado como a base livre com amônia 2M em metanol (3CV). O produto foi concentrado in vacuo e rendeu um produto bruto. Isto foi purificado por MDAP alto pH (Método E). Frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para produzir o composto título na forma de um sólido branco, 1,127 g. LCMS (Método A): Rt = 0,96 minuto, MH+ = 459,3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,27 (1 H, dd), 7,99 (1 H, dd), 7,22 (1 H, s), 7,08 (1 H, dd), 6,94 (1 H, s), 6,76 (1 H, s), 4,36 (2 H, d), 4,00 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 3,45 - 4,27 (4 H, m), 2,80 - 2,97 (1 H, m), 2,64-2,80(2 H, m), 1,71 - 1,87 (1 H, m), 1,50 - 1,66 (1 H, m), 1,28 - 1,44 (1 H, m), 1,14 - 1,29 (1 H, m), 0,84 - 1,07 (1 H, m), 0,08 - 0,22 (2 H, m), -0,08 - 0,05 (2 H, m) Exemplo 10B: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro [2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cloridrato
[00292] (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona (2,2 g) foi dissolvido em um volume mínimo de DCM e HCl (2M em dietil éter) (2,4 mL, 4,80 mmol) adicionado na solução. A suspensão resultante foi sonicada por 2 minutos e a solução concentrada sob vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (2,57 g) LCMS (Método A): Rt = 0,95 minuto, MH+ = 459,3 Exemplo 11A: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1 H-pirro [ 2,3-b]piridin-2-il)-1 H-benzo [ d]imidazol-5-il)metanona
[00293] A uma solução de (1-(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (4,31 g, 7.35 mmol) em diclorometano (DCM) (20 mL) a 0 °C foi adicionado TFA (9 mL, 118 mmol) em gotas. A mistura da reação foi agitada por 5 minutos e aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo para disponibilizar um óleo. O óleo foi dissolvido em metanol e dividido em dois lotes iguais. Esses foram passados através de dois cartuchos SCX de 70 g separados. As colunas foram lavadas com MeOH (2CV) e o produto coletado de ambas colunas como a base livre com amônia 2M em metanol (3CV). O produto foi concentrado e seco sob vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (2,53 g). LCMS (Método A): Rt = 0,97 minuto, MH+ = 487,1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 8,48 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,32 - 7,33 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,74 (q, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,51 - 4,39 (m, 2H), 2,64 - 2,73 (m, 1H), 2,62 - 3,01 (m, 2H), 1,83 - 1,90 (m, 1H), 1,62 - 1,77 (m, 1H), 1,49 - 1,59 (m, 2H), 1,39 - 1,50 (m, 1H), 1,17 - 1,30 (m, 1H) Exemplo 11B: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1 H-pirro [ 2,3-b]piridin-2-il)-1 H-benzo [ d]imidazol-5-il)metanona; cloridrato
[00294] (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (1,5073 g) foi dissolvido em DCM (5 mL) e HCl (2M em dietil éter) (1,5 mL, 3,00 mmol) foi adicionado na solução. O solvente foi então removido sob nitrogênio e concentrado sob vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (1,61 g) LCMS (Método A): Rt = 0,96 minuto, MH+ = 487,2 Exemplo 12: (3-ammopiperídm-1-il)(2-(1-etíl-1H-pirro[2,3-b]pirídm-2-il)-1- metil-1 H-benzo I d] imidazol-5 -il)metanona
[00295] A uma solução de (1-(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1- metil-1H-benzoId]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (104 mg, 0,207 mmol) em diclorometano (DCM) (1 mL) foi adicionado TFA (0,367 mL, 4,76 mmol) e a reação agitada à temperatura ambiente por 2 horas. LCMS (A1) mostrou não nenhum produto desejado, mas a reação progrediu para 1 produto principal. A mistura da reação foi concentrada in vacuo para disponibilizar um óleo incolor. Isto foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). Ele foi eluído com metanol (3 volumes da coluna) e o produto eluído como base livre com amônia 2M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrado in vacuo para produzir um sólido amarelo - (3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (81 mg, 0,201 mmol, 97% de rendimento). LCMS (Método B): Rt = 0,64 minuto, MH+ = 403,2 Exemplo 13:((3 S ,4R )-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1 H-pirro [ 2,3-b]piridin-2-il)-1 - metil-1 H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona; cloridrato
[00296] A um frasco contendo ((3S,4R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4- hidroxipiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (37 mg, 0,068 mmol) em diclorometano (DCM) (1 mL) foi adicionado TFA (0,199 mL, 2,58 mmol) e a reação foi agitada por uma hora. A mistura da reação foi concentrada in vacuo para disponibilizar um óleo marrom. Isto foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). Ele foi eluído com metanol (3 volumes da coluna) e o produto eluído como base livre com amônia 2M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrado in vacuo para produzir um óleo amarelo - ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (32 mg, 0,068 mmol, 100% de rendimento). Isto foi dissolvido em diclorometano (DCM) (1 mL) em um frasco e HCl (2M em Et2O) (0,034 mL, 0,068 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi sonicada por 5 minutos e descansada naturalmente por 15 minutos. O solvente foi então removido sob uma pressão positiva de nitrogênio e o produto seco in vacuo para disponibilizar cloridrato de ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)metanona (32 mg, 0,067 mmol, 98% de rendimento) na forma de um sólido branco. LCMS (Método A): Rt = 0,83 minutos, MH+ = 445,3 Exemplo 14:((3 S ,4R )-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1 H-pirro [ 2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1 -metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cloridrato
[00297] A um frasco contendo ((3S,4R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)- 4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (143 mg, 0,249 mmol) em diclorometano (DCM) (1,5 mL) foi adicionado TFA (0,307 mL, 3,98 mmol) e a reação foi agitada por uma hora. LCMS mostrou reação completa. A mistura da reação foi concentrada in vacuo para disponibilizar um óleo marrom. Isto foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). Ele foi eluído com metanol (3 volumes da coluna) e produto eluído como base livre com amônia 2M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrada in vacuo para produzir um óleo amarelo - 97% de pureza por LCMS. O produto bruto (104 mg) foi tomado em DMSO/MeOH (1:1, 1,8 mL) e adicionalmente purificado por MDAP (Método E, 2 injeções). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para disponibilizar o produto desejado na forma de um óleo incolor - ((3S,4R)-3- amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin- 2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (71 mg, 0,150 mmol, 60,1% de rendimento). A base livre (71 mg) foi dissolvido em diclorometano (DCM) (1 mL) em um frasco e HCl (2M em Et2O) (0,075 mL, 0,15 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi sonicada por 5 minutos e descansada naturalmente por 15 minutos. O solvente foi então removido sob uma pressão positiva de nitrogênio e o produto seco in vacuo para disponibilizar ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d] imidazol-5-il)metanona; cloridrato (78 mg, 0,153 mmol, 61,3% de rendimento) na forma de um sólido branco gelo. LCMS (Método A): Rt = 0,74 minuto, MH+ = 475,3 RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (dd, J=4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,94 - 8,11 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,22 (dd, J=7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1 H) 6,96 (s, 1H), 5,71 (br, s,, 1 H), 4,50 (d, J=6,9 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,05 - 4,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,79 - 3,99 (m, 1H), 3,40 - 3,62 (m, 3H), 3,28 - 3,35 (m, 1H), 1,68 - 1,86 (m, 2H) 1,07 - 1,18 (m, 1H), 0,24 - 0,35 (m, 2H), 0,08 - 0,18 (m, 2H).
Claims (14)
1. Composto da fórmula (I):
caracterizado pelo fato de que; R1 é hidrogênio ou alquila C1-6; R2 é hidrogênio, alquila C1-6, per-halometilalquilC0-5-O-, ou alcóxi C1-6; R3 é hidrogênio, alquila C1-6, ou alcóxi C1-6alquila C1-6; R4 é hidrogênio, alquila C1-6, halometilalquila C1-6; ou cicloalquilC3-6alquila C1-6 não substituído; A é C-R5 ou N; B é C-R6 ou N; D é C-R7 ou N; com a condição de que pelo menos um de A, B e D seja N; R5 é hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou hidróxi; R8 é hidrogênio ou alquila C1-6, com a condição de que um de R4 e R8 seja hidrogênio; R9 é hidrogênio ou hidróxi; R10 é hidrogênio ou alquila C1-6; ou um sal do mesmo.
2. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RI é hidrogênio.
3. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou alcóxi C1-6.
4. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila C1-6.
5. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 é alquila C1-6, cicloalquilC3-6alquila C1-6 não substituído, ou per- halometilalquila C1-6.
6. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
7. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
8. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio.
9. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R9 é hidrogênio.
10. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R10 é hidrogênio.
11. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da lista que consiste em: 1-{[2-(1-etil-1H-pirro[3,2-c]piridin-2-il)-1-metil-1H- benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-c]piridin-2- il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)- 1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3- b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-metóxi-1H-pirro[2,3- c]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; 2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H- benzimidazol-2-il)-1-etil-1H-pirro[2,3-B]piridin-5-ol; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- pirro[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirro[2,3-b]piridin-2- il)-1-metil-7-(trifluormetóxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-neopentil- 1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((R)-3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-1-metil-2-(1-(2- metilbutil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; e; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metóxi-2-(1-(2-metóxi-2- metilpropil)-1H-pirro[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona; e seus sais.
12. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é como um sal farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo ou psoríase.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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