ES2945314T3 - Derivados de benzoimidazol como inhibidores de PAD4 - Google Patents

Derivados de benzoimidazol como inhibidores de PAD4

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Stephen Atkinson
Michael Barker
Matthew Campbell
Hawa Diallo
Clement Douault
Neil Garton
John Liddle
Jessica Renaux
Robert Sheppard
Ann Walker
Christopher Wellaway
David Wilson
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): donde X, Y, R1 y R3-R11 son como se definen en el presente documento, y sus sales son inhibidores de PAD4 y pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de benzoimidazol como inhibidores de PAD4
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a determinados compuestos que son inhibidores de PAD4, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y los compuestos o las composiciones para su uso en el tratamiento de diversos trastornos. Los compuestos que inhiben PAD4 pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis.
Antecedentes de la Invención
PAD4 es un miembro de la familia de enzimas peptidil arginina deiminasa (PAD, por sus siglas en inglés) que pueden catalizar la citrulinación de arginina en citrulina dentro de secuencias de péptidos. PAD4 es responsable de la desiminación o citrulinación de diversas proteínas in vitro e in vivo, y así produce diversas respuestas funcionales en varias enfermedades (Jones J.E. et al, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627). Algunos ejemplos de enfermedades incluyen artritis reumatoide, enfermedades con contribuciones neutrófilas a la patogenia (por ejemplo, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa) además de indicaciones oncológicas. Los inhibidores de PAD4 también pueden tener una aplicabilidad más amplia como herramientas y tratamientos para la enfermedad en seres humanos mediante mecanismos epigenéticos.
Los inhibidores de PAD4 pueden ser útiles contra artritis reumatoide (RA). RA es una enfermedad autoinmunitaria que afecta aproximadamente al 1 % de la población (Wegner N. et al, Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). Se caracteriza por la inflamación de articulaciones, lo que produce una destrucción debilitante de huesos y cartílagos. Se sugirió que existe una débil asociación genética entre los polimorfismos de PAD4 y la susceptibilidad a RA, aunque de manera inconsistente, en varios estudios de poblaciones (por ejemplo, Kochi Y. et al, Ann. Rheum. Dis., 70, (2011),512-515). Se detectó PAD4 (junto con el miembro de la familia PAD2) en tejido sinovial, en donde es responsable de la desiminación de diversas proteínas articulares. Se cree que este proceso produce una ruptura de la tolerancia a sustratos citrulinados y la iniciación de respuestas inmunitarias contra estos, tales como fibrinógeno, vimentina y colágeno en articulaciones con RA. Estos anticuerpos antiproteínas citrulinadas (ACPA) contribuyen a la patogenia de la enfermedad y también se pueden usar como prueba de diagnóstico para determinar Ra (por ejemplo, la prueba de CCP2 o proteína citrulinada cíclica 2 disponible en el comercio). Asimismo, el aumento de la citrulinación también puede ofrecer contribuciones directas adicionales a la patogenia de la enfermedad mediante su capacidad para afectar directamente la función de varios mediadores articulares e inflamatorios (por ejemplo, fibrinógeno, antitrombina, múltiples quimiocinas). En un menor subconjunto de pacientes con RA, los anticuerpos anti-PAD4 se pueden medir y se pueden correlacionar con una forma más erosiva de la enfermedad (Darrah E et al, Sci Transl Med. mayo de 201322; 5(186)).
Los inhibidores de PAD4 también pueden ser útiles para reducir la actividad neutrofílica patológica en diversas enfermedades. Estudios sugieren que el proceso de formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), un mecanismo de defensa innato por medio del cual los neutrófilos pueden inmovilizar e inactivar patógenos, se asocia a la citrulinación de la histona y tiene deficiencia en ratones con inactivación de PAD4 (Neeli I. et al, J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 y Li P. et al, J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). Por lo tanto, los inhibidores de PAD4 se pueden aplicar a enfermedades en donde la formación de NET en tejidos contribuye a lesiones locales y a la patología de enfermedades. Estas enfermedades incluyen, entre otras, vasculitis de vasos pequeños (Kessenbrock K. et al, Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625; Ohlsson SM et al, Clin Exp Immunol. junio de 2014;176(3):363-72), lupus eritematoso sistémico (Hakkim A. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 y Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), colitis ulcerosa (Savchenko A. et al, Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), fibrosis quística (Dwyer M et al, J Innate Immun. 2014;6(6):765-79), asma (Dworski R. et al, J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6;), trombosis venosa profunda (Fuchs T. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5), periodontitis (Vitkov L. et al, Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), sepsis (Clark S.R. et al, Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9), apendicitis (Brinkmann V. et al, Science, 303, (2004), 1532-5), diabetes tipo 2 y apoplejía. Además, existen pruebas de que NET puede contribuir a la patología en enfermedades que afectan la piel, por ejemplo, en lupus eritematoso cutáneo (Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) y psoriasis (Lin A.M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500), por lo tanto, un inhibidor de PAD4 puede mostrar beneficios para tratar las enfermedades de la piel con NET, cuando se administra por vía sistémica o cutánea. Los inhibidores de PAD4 pueden afectar funciones adicionales en los neutrófilos y pueden tener una aplicabilidad más amplia con respecto a enfermedades neutrofílicas.
Estudios demostraron la eficacia de la herramienta de inhibidores de PAD (por ejemplo, cloroamidina) en varios modelos de animales de la enfermedad, que incluyen artritis inducida por colágeno (Willis V.C. et al, J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), colitis experimental inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) (Chumanevich A.A. et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938), ratones MRL/lpr propensos a lupus, ateroesclerosis y trombosis arterial (Knight JS et al, Circ Res. 14 de marzo de 2014; 114(6):947-56), reparación de la médula espinal (Lange S. et al, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) y encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE). El informe sobre colitis inducida por DSS también demuestra que la cloroamidina impulsa la apoptosis de células inflamatorias in vitro e in vivo, lo cual sugiere que los inhibidores de PAD4 pueden ser eficaces de manera más general en enfermedades inflamatorias muy extendidas.
Los inhibidores de PAD4 también pueden ser útiles en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer (Slack.J.L. et al, Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). La sobreexpresión de PAD4 se demostró en varios tipos de cáncer (Chang X. et al, BMC Cancer, 9, (2009), 40). Se sugirió una función antiproliferativa para los inhibidores de PAD4 a partir de la observación de que PAD4 citrulina los residuos de arginina en histonas en los promotores de genes diana de p53, tales como p21, que participan en la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis (Li P. et al, Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).
La función de PAD4 antes mencionada en desiminar residuos de arginina en histonas puede indicar una función general para PAD4 en la regulación epigenética de la expresión génica. Se observó que PAD4 es el principal miembro de la familia de PAD que reside tanto en el núcleo como en el citoplasma. Las pruebas iniciales que indican que PAD4 puede actuar como una histona desmetiliminasa y una deiminasa son inconsistentes y no fueron demostradas. Sin embargo, puede reducir la metilación de histona arginina (y, por lo tanto, la regulación epigenética asociada a esta marca) de manera indirecta mediante la disminución de residuos de arginina disponibles mediante conversión a citrulina. Por lo tanto, los inhibidores de PAD4 pueden ser útiles como herramientas o tratamientos epigenéticos para afectar la expresión de diversos genes diana en entornos adicionales de la enfermedad. Los inhibidores de PAD4 pueden ser eficaces en controlar los niveles de citrulinación y el cambio entre la pluripotencia y diferenciación en células madre (Christophorou MA et al, Nature. 6 de marzo de 2014;507(7490):104-8) y, entonces, pueden afectar de manera terapéutica el estado de pluripotencia y el potencial de diferenciación de diversas células madre que incluyen, entre otras, células madre embriónicas, células madre neurales, células madre hematopoyéticas y células madre cancerosas.
Huw D. Lewis et al demostraron cómo la inhibición de la actividad de PAD4 es suficiente para interrumpir la formación de NET en ratones y seres humanos (Huw D. Lewis et al, Nat. Chem. Biol., 11(3), (2015), 1890191, S1-S32). El documento W0 2014/015905 divulga compuestos de 2-(azaindol-2-il)benzimidazol para su uso como inhibidores de PAD4.
Sumario de la Invención
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
La invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde X, Y, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rs, R9 , R10 y R11 son como se definen en las reivindicaciones; y sales de estos.
Se demostró que algunos compuestos de la invención son inhibidores de PAD4 y que también pueden mostrar selectividad mejorada para PAD4 con respecto a PAD2. Por ejemplo, algunos compuestos de la invención indican una selectividad de 100 veces para la inhibición de PAD4 con respecto a la inhibición de PAD2. Los compuestos que inhiben PAD4 pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis. En consecuencia, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. La invención también se refiere a los compuestos para su uso en métodos de tratamiento de trastornos asociados a ellos usando un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Descripción Detallada de la Invención
En una realización, se proporcionan compuestos de la Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
y sales de estos, en donde:
X es 0 o S;
Y es N o CR2
R1 es -H o -C 1-6alquilo;
R2 es -H, -OH, -C1-6alquilo, -O-C1-6alquilo, -CN, -halo, -C(=0)NH2 , -C1-6haloalquilo, -O-C1-6alquil-O-C1-6alquilo, -O-C1-6alquil-OH, -O-C1-6alquil-C(=O)NH2 , -O-C1-6alquil-CN, -O-C1-6haloalquilo, -NH-C1-6alquilo, -N(C1-6alquilo)2 o heteroarilo;
R3 es -C1-6alquilo, -C1-6alquil-NH2 o -C1-6alquil-O-C1-6alquilo;
R4 es H, -C1-6alquilo, -C1-6haloalquilo, -C1-6alquil-heteroarilo (en donde el grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos C1-6alquilo), -C1-6alquil-fenilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en halo, C1-6alquilo y -O-C1-6alquilo), -C1-6alquil-heterociclilo, -C1-6alquil-C3-6cicloalquilo, -C1-6alquil-OH, -C1-6alquil-CN o -C1-6alquil-O-C1-6alquilo;
R5 es -H, -C1-6alquilo, -O-C1-6alquilo, -OH, -halo o -CN;
o R4 junto con R5 son -(R4)-CH2CH20-(R5)-, -(R4)-CH2CH2CH20-(R5)- o -(R4)-CH(Me)CH20-(R5)-, en donde -(R4)- y -(R 5)- indican las posiciones de unión de la cadena de alqueniloxi a los respectivos átomos del anillo; R6 es -H, -halo, -CN, -C1-6alquilo, -O-C1-6alquilo u -OH;
R7 es -H, -halo, -CN, -C1-6alquilo, -O-C1-6alquilo u -OH;
R8 es -H, -F o -C 1-6alquilo;
R9 es -H o -C1-6alquilo; y
NR10R11 en conjunto forma un heterociclo saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, en donde el heterociclo se sustituye con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista que consiste en -NH2 , -C1-6alquil-NH2 , -NH-C1-6alquilo, -NHC(=NH)CH2Cl, -C1-6alquilo, -halo, -O-C1-6alquilo, -OH y -C(0)NH2 ;
siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea (3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona o (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
En una modalidad, X es 0.
En una modalidad, X es S.
En una modalidad, Y es N.
En una modalidad, Y es CR2.
En una modalidad, R1 es -H o -metilo.
En una modalidad, R1 es -H.
En una modalidad, R2 es -H, -O-Me, -O-CF3 , -CN, -Br, -CF3 , -3-piridinilo, -C(=O)NH2 , -NMe2 , -NHMe, etilo, metilo, -O-CH2CH2CH2-OH, -O-Et, -O-CH2CH2-O-CH3 , -O-CH2CH2-OH, -OCH2CN, -O-CH2C(O)NH2 u -OH.
En una modalidad, R2 es -H o -O-C1-6alquilo.
En una modalidad, R2 es -H o -O-Me.
En una modalidad, R3 es -metilo, -CH2CH2NH2 , -CH2CH2CH2NH2 , -etilo, -CH2CH2OCH3 o -isopropilo.
En una modalidad, R3 es -C1-6alquilo.
En una modalidad, R3 es -metilo.
En una modalidad, R4 es H, -C1-6alquilo, -C1-6haloalquilo, -C1-6alquil-heteroarilo (opcionalmente sustituido con un metilo), -C1-6alquil-fenilo (opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista que consiste en Cl, I, -Me y -OMe), -C1-6alquil-heterociclilo, -C1-6alquil-C3-6cicloalquilo, -C1-6alquil-OH, -C1-6alquil-CN o -C1-6alquil-O-C1-6alquilo;
En una modalidad, R4 es -H, metilo, etilo, ciclopropilmetilo, -CH2CN, 2,2,2-trifluoroetilo, /so-propilo, 3-clorobencilo, 3-piridinilmetilo, 4-metilbencilo, -isobutilo, (1-meti-1H-pirazol-4-il)metilo, -CH2CH2OCH3 , bencilo, 4-iodobencilo, 2-piridinilmetilo, hidroxietilo, 4-clorobencilo, ('R)-3-hidroxi-2-metilprop-1-ilo, 3,4-diclorobencilo, 4-metoxibencilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, -CH2CH2CH2OCH3 o (S)-3-hidroxi-2-metilprop-1-ilo.
En una modalidad, R4 es -C1-6alquil-C3-6cicloalquilo, -C1-6haloalquilo, -C1-6alquilo, -C1-6alquil-heteroarilo (opcionalmente sustituido con un metilo) o -C1-6alquil-fenilo.
En una modalidad, R4 es ciclopropilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 3-piridinilmetilo o (1-meti-1H-pirazol-4-il)metilo o etilo.
En una modalidad, R5 es -H, -O-Me, -metilo, -etilo, -Br, -OH, -F o -CN.
En una modalidad, R5 es -H.
En una modalidad, R4 junto con R5 son -(R4)-CH2CH2O-(R5)-, -(R4)-CH2CH2CH2O-(R5)- o -(R4)-CH(Me)CH20-(R5)-. En una modalidad, R6 es -H, -O-Me, -F, -CN, -Br, -metilo o -O-Et.
En una modalidad, R6 es -H.
En una modalidad, R7 es -H, -O-Me, -Cl, -F, -metilo, -CN o -OH.
En una modalidad, R7 es -H.
En una modalidad, Rs es -H, -metilo o -F.
En una modalidad, Rs es -H.
En una modalidad, R9 es -H o -etilo.
En una modalidad, R9 es H.
En una modalidad, -NR10R11 se selecciona de la lista que consiste en piperidinilo (sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en -NH2 , -NH-C1-6alquilo, -C1-6alquil-NH2 , -O-C1-6alquilo, -OH, -C1-6alquilo, -halo, -C(=O)NH2 y -NHC(=NH)CH2Cl), dihidropiperidinilo (opcionalmente sustituido con -NH2), azabiciclo[3.1.0]hexanilo (opcionalmente sustituido con -NH2) y pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en -NH2, -C^alquilo y -C 1-6alquil-NH2).
En una modalidad, -NR10R11 se selecciona de la lista que consiste en:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
en donde * indica el punto de unión al residuo de carbonilo o tiocarbonilo
En una modalidad, -NR10R11 es
Figure imgf000007_0001
En una modalidad, -NR10R11 es
Figure imgf000007_0002
En una modalidad, el compuesto de la invención se selecciona de la lista que consiste en:
(3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({2-[1-etil-7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-pipendinamina;
(3R)-1-{[2-(3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazepino[2,3,4-fr/]indol-6-il)-1-metil-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-fr/]indol-5-il)-1-metil-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-pipendinamina; (3R)-1-{[1-metil-2-(3-metil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-fr/]indol-5-il)-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metiloxi)-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({2-[1-(ddopropilmetil)-5-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina; (3R)-1-({2-[1-etil-6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-pipendinamina;
[2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bendmidazol-2-il)-1H-indol-1-il]acetonitrilo;
(3R)-1-{[2-(1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-pipendinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bendmidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-6-carbonitrilo;
(3R)-1-[(2-{1-[(3-dorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bendmidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(3-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-({2-[1-(ddopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(4-metilfenil)metil]-1H-indol-2-il}-1H-bendmidazol-5-il)carbonil]-3-pipendinamina;
(3R)-1-{[2-(1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(2-metilpropil)-1H-indol-2-il]-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-bendmidazol-5-il)carbonil]-3-pipendinamina; (3R)-1-{[2-(5-doro-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[2-(metiloxi)etil]-1H-indol-2-il}-1H-bendmidazol-5-il)carbonil]-3-pipendinamina;
(3R)-1-{[2-(6-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(2-{1-[(4-iodofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bendmidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1-etil-6-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(2-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
2-[2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1H-indol-1-il]etanol;
(3R)-1-[(2-{1-[(4-dorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bendmidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6,7-dimetoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((R)-3-aminopipendin-1-il)(2-(1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carbonitrilo;
(R)-(3-aminopipendin-1-il)(7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(Rj-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3,4-didorobendl)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(1-(4-metoxibendl)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
1-({1-metil-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bendmidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina; 1-{[2-(6-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bendmidazol-5-il]carbonil}-3-pipendinamina;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (3R)-1-({1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R) -(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3s)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(S) -(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(1R,5S)-3-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina; (R)-(1-(2-aminoetil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)(3-aminopiperidin-1-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (+/-)-cis-(3-amino-4-etoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-((cis)-3-amino-4-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cis-(3-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
cis-(5-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3-aminociclopentil)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-2-(1-(3-metoxipropil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-2-(1-(2-metoxietil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((S)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-2-(2-(5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-indol-1-il)acetonitrilo; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-N-(1-(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)-2-cloroacetimidamida; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H--benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
1-{[2-(1-etil-7-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
1-{[2-(1-etil-5-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
1- {[2-(1-etil-4-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(R) -2-(5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-5-carbonitrilo;
(S) -(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)(3-(metilamino)piperidin-1-il)metanona;
(3,4-cis)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3,4-piperidindiamina;
(+/-)-((cis)-4-amino-2-metilpirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,7-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-(3-aminopropil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metanona;
trans (+/-)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cis-((+/-)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; trans-((+/-)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; c/s (+/-)-3-amino-4-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3R)-1-{[2-(7-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
2- (5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-7-ol;
2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-5-ol;
2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-6-ol;
(3R)-1-{[2-(1-etil-7-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-4-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-7-carbonitrilo;
5-amino-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-(3-hidroxipropoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-etoxi-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-(2-metoxietoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-2-((5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)acetonitrilo; (R)-2-((5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)acetamida; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-(3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, isómero trans;
trans-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-(3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, isómero cis; cis-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-cis-5-amino-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-carboxamida; (3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
cis-(3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
trans-(3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-((cis)-3,5-diaminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-((trans)-3-amino-5-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (3-amino-5-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-cis-3-amino-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-4-carboxamida; (3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metantiona;
(c/'s-(+/-)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3S,4R)-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3R,4S)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
y
(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
y sales de estos.
En una modalidad, el compuesto de la invención se selecciona de la lista que consiste en:
(3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina, sal de clorhidrato (3R)-1-({2-[1-etil-7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazepino[2,3,4-d/']indol-6-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-d/']indol-5-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina; (3R)-1-{[1-metil-2-(3-metil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-d/']indol-5-il)-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metiloxi)-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metiloxi)-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina, sal de clorhidrato;
(3R)-1-({2-[1-(ciclopropilmetil)-5-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina; (3R)-1-({2-[1-etil-6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
[2-(5-{[(3^)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1H-indol-1-il]acetonitrilo;
(3R)-1-{[2-(1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3^)-1-({1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-6-carbonitrilo;
(3R)-1-[(2-{1-[(3-clorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(3-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-({2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(4-metilfenil)metil]-1H-indol-2-il}-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(2-metilpropil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina; (3R)-1-{[2-(5-cloro-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[2-(metiloxi)etil]-1H-indol-2-il}-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(6-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(2-{1-[(4-iodofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1-etil-6-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(2-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
2-[2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1H-indol-1-il]etanol;
(3R)-1-[(2-{1-[(4-clorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6,7-dimetoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carbonitrilo, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(Rj-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3,4-diclorobencil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoxibencil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d"]imidazol-5-il)metanona;
1-({1-metil-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina; 1-{[2-(6-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina, sal de clorhidrato;
((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R) -(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(3s)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(S) -(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(1R,5S)-3-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina;
(R)-(1-(2-aminoetil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)(3-aminopiperidin-1-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (+/-)-cis-(3-amino-4-etoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-((cis)-3-amino-4-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cis-(3-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
cis-(5-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
cis-(5-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(3-aminociclopentil)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
((3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, clorhidrato; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5 il)metanona, sal de clorhidrato;
((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorh¡drato;
((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-2-(1-(3-metoxipropil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-2-(1-(2-metoxietil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((S)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-2-(2-(5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-indol-1-il)acetonitrilo, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-N-(1-(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)-2-cloroacetimidamida; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H--benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
1-{[2-(1-etil-7-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
1-{[2-(1-etil-5-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
1- {[2-(1-etil-4-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(R)-2-(5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-5-carbonitrilo;
(s)-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)(3-(metilamino)piperidin-1-il)metanona;
(3,4-cis)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3,4-piperidindiamina;
(+/-)-((cis)-4-amino-2-metilpirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,7-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-(3-aminopropil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de b/s-clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metanona, sal de clorhidrato; trans (+/-)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cis-((+/-)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; trans-((+/-)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; c/s (+/-)-3-amino-4-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3R)-1-{[2-(7-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
2- (5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-7-ol;
2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-5-ol;
2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-6-ol;
(3R)-1-{[2-(1-etil-7-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-4-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-7-carbonitrilo;
5-amino-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-(3-hidroxipropoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-etoxi-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-(2-metoxietoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-2-((5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)acetonitrilo; (R)-2-((5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)acetamida; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-(3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, isómero trans;
trans-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(+/-)-(3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, isómero c/s; cis-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(+/-)-cis-5-amino-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-carboxamida; (3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
c/'s-(3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
frans-(3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-((c/'s)-3,5-diaminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(+/-)-((frans)-3-amino-5-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(3-amino-5-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, mezcla diastereomérica;
(+/-)-c/'s-3-amino-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-4-carboxamida, sal de clorhidrato;
(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metantiona, sal de clorhidrato; (c/'s-(+/-)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
((3R,4S)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3R,4S)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato;
y
(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
En una modalidad, el compuesto de la invención se selecciona de la lista que consiste en:
(3R)-1-[2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]piperidin-3-amina;
(3R)-1-{1-metil-2-[1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina;
(3R)-1-{1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina;
(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina;
(3R)-1-(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil)piperidin-3-amina; (3R)-1-[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]piperidin-3-amina;
(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina; (3R)-1-{7-metoxi-1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina; (3S,4R)-3-amino-1-{7-metoxi-1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-ol; y
(3S,4R)-3-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-ol; y sales de estos.
En una modalidad, el compuesto de la invención se selecciona de la lista que consiste en:
(3R)-1-[2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]piperidin-3-amina;
(3R)-1-{1-metil-2-[1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina;
(3R)-1-{1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina;
(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina;
(3R)-1-(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil)piperidin-3-amina, sal de clorhidrato;
(3R)-1-[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]piperidin-3-amina, sal de clorhidrato;
(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina, sal de clorhidrato;
(3R)-1-{7-metoxi-1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina, sal de clorhidrato;
(3S,4R)-3-amino-1-{7-metoxi-1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-ol; y
(3S,4R)-3-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-ol, sal de clorhidrato.
Términos y definiciones
Los compuestos de la Fórmula (I) y las sales de estos se denominan en adelante "compuestos de la invención". "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado que tiene la cantidad descrita de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-6alquilo se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, C2-6alquilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 2-6 átomos de carbono, por ejemplo, 2-3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen 1, 2 o 3 ramificaciones. "Alquilo" incluye metilo, etilo, /so-propilo e /so-butilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que tiene la cantidad descrita de átomos miembro. Por ejemplo, C3-6cicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos miembro, por ejemplo, 3 átomos miembro. "Cicloalquilo" incluye ciclopropilo.
"Exceso enantiomérico" (e.e.) es el exceso de un enantiómero con respecto al otro expresado como un porcentaje. En una modificación racémica, dado que ambos enantiómeros están presentes en cantidades iguales, el exceso enantiomérico es cero (0 % de e.e.). Sin embargo, si un enantiómero se enriqueciera de modo que constituyera 95 % del producto, entonces el exceso enantiomérico sería de 90 % de e.e. (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95 %, menos la cantidad del otro enantiómero, 5 %).
La expresión "enriquecidos enantioméricamente" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico (e.e.) es mayor de cero. Por ejemplo, la expresión "enriquecidos enantioméricamente" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor de 50 % de e.e., mayor de 75 % de e.e. y mayor de 90 % de e.e.
La expresión "enantioméricamente puros" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es de 99 % o más. "Semivida" (o "semividas") se refiere al tiempo necesario para que la mitad de una cantidad de una sustancia se convierta en otra especie químicamente distinta /n v/tro o /n v/vo.
"Halo" se refiere a un radical halógeno, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente en la presente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se reemplazó por un radical halógeno. "C1-6haloalquilo" se refiere a un grupo C1-6 alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se reemplazó por un radical halógeno. Un ejemplo de "haloalquilo" es trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
"Heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a anillos alifáticos monocíclicos saturados o insaturados que contienen 5, 6 o 7 miembros del anillo que incluyen 1 o 2 heteroátomos, o a anillos alifáticos bicíclicos saturados o insaturados que contienen 5, 6 o 7 miembros del anillo que incluyen 1 o 2 heteroátomos. En algunas modalidades, los grupos "heterociclilo" son saturados. En otras modalidades, los grupos "heterociclilo" son insaturados. Los grupos "heterociclilo" que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Los grupos "heterociclilo" se pueden sustituir con uno o más sustituyentes como se definen en la presente. "Heterociclilo" incluye piperidinilo, tetrahidropiranilo, azepinilo, oxazepinilo, azabiciclo[3.1.0]hexanilo o azabiciclo[4.1.0]heptnilo.
"Heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos que contienen de 1 a 3 heteroátomos como átomos miembro en el anillo. Los grupos "heteroarilo" que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Los grupos "heteroarilo" se pueden sustituir con uno o más sustituyentes como se definen en la presente. Los anillos de "heteroarilo" tienen 5 o 6 átomos miembro. "Heteroarilo" incluye piridinilo y pirazolilo.
"Heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, por ejemplo, un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno.
La expresión "átomos miembro" se refiere al átomo o a los átomos que forman una cadena o un anillo. Cuando más de un átomo miembro está presente en una cadena y en un anillo, cada átomo miembro está unido de manera covalente a un átomo miembro adyacente en la cadena o el anillo. Los átomos que constituyen un grupo sustituyente en una cadena o un anillo no son átomos miembro en la cadena o el anillo.
"Sustituido", en referencia a un grupo, indica que se reemplaza un átomo de hidrógeno unido a un átomo miembro dentro de un grupo. Cabe destacar que el término "sustituido" incluye la estipulación implícita de que esa sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no se someta de manera espontánea a transformación, tal como redisposición, ciclización o eliminación). En algunas modalidades, un solo átomo se puede sustituir con más de un sustituyente siempre que esa sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo. Los sustituyentes adecuados se definen en la presente para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
"Aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
En la descripción y las reivindicaciones a continuación, a menos que el contexto indique lo contrario, la palabra "comprender" y sus variaciones, tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión de un entero indicado o una etapa o un grupo de enteros pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.
Como se usa en la presente, los símbolos y las convenciones que se usan en estos procesos, esquemas de reacción y ejemplos son consistentes con aquellos usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de inicio se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. De manera específica, las siguientes abreviaturas se pueden usar en los ejemplos y en toda la descripción:
Abreviaturas
AcOH ácido acético
BH3-THF complejo borano-tetrahidrofurano
B0C / Boc terc-butoxicarbonilo
B0C20 di-terc-butil dicarbonato
nBuLi n-butil litio
BuOH butanol
Bz bencilo
Cbz carboxibencilo
cHex ciclohexano
Cs2C03 carbonato de cesio
CV volúmenes de columna
DCM / CH2Cl2 diclorometano
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
Dioxano 1,4-dioxano
DIPEA N, N-diisopropiletilamina
DMS0 dimetilsulfóxido
DMF N,N-dimetilformamida
Et3N trietilamina
Éter dietiléter
EtOAc acetato de etilo
GC cromatografía de gases
H horas
HATU o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N",N"-tetrametiluronio hexafluorofosfato
HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento
IPA alcohol isopropílico
K2C03 carbonato de potasio
KOH hidróxido de potasio
LiCl cloruro de litio
LiOH hidróxido de litio
LCMS o LC/MS cromatografía de líquidos - espectroscopia de masas
MDAP cromatografía preparativa automatizada dirigida a masa
MeOH metanol
MeNH2 metilamina
Min minutos
Na2S04 sulfato de sodio
NaHC03 bicarbonato de sodio
NH4Cl cloruro de amonio
NMP 1 -metil-2-pirrolidinona
Paladio tetrakis tetrakistrifenilfosfina paladio
Pd/C paladio sobre carbón
PE éter de petróleo
PTSA ácido p-toluensulfónico
Rb (matraz) de fondo redondo
r.t / rt temperatura ambiente
Rt tiempo de retención
SNAP cartucho de cromatografía flash Biotage™
SPE extracción en fase sólida
SP4 sistema de purificación flash Biotage TM
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido trifluoroacético
THF / thf tetrahidrofurano
TLC / tlc cromatografía de capa delgada
TMEDA tetrametiletilendiamina
En el alcance de los "compuestos de la invención" se incluyen todos los solvatos (que incluyen hidratos), complejos, profármacos, derivados radioetiquetados y estereoisómeros de los compuestos de la Fórmula (I) y sales de estos.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En el estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de estos. Para los compuestos de la invención que están en forma cristalina, la persona del oficio de nivel medio comprenderá que se pueden formar solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde las moléculas de solvente se incorporan a la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden incluir solventes no acuosos, tales como etanol, alcohol de /so-propilo, N,N-dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético, etanolamina y acetato de etilo, o pueden incluir agua como el solvente que se incorpora a la red cristalina. En general, los solvatos en donde el agua es el solvente que se incorpora a la red cristalina se denominan "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos y composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos esos solvatos.
Asimismo, se comprenderá que algunos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, que incluyen los diversos solvatos de estos, pueden exhibir polimorfismo (es decir, la capacidad de ocurrir en estructuras cristalinas diferentes). En general, estas formas cristalinas diferentes se denominan "polimorfos". La invención incluye estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por lo tanto, los polimorfos, pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como propiedades de forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y disolución. En general, los polimorfos muestran diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que se pueden usar para identificación. Se comprenderá que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones o los reactivos de reacción, que se usan para obtener el compuesto. Por ejemplo, los cambios en temperatura, presión o solvente pueden producir polimorfos. Además, un polimorfo se puede convertir de manera espontánea en otro polimorfo en determinadas condiciones.
La invención también incluye compuestos etiquetados de manera isotópica, que son idénticos a los compuestos de la Fórmula (I) y a las sales de estos, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico hallado más comúnmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isotopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y flúor, tales como 3H, 11C, 14C y 18F.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) contienen uno o más centros asimétricos (también denominados centros quirales) y pueden, por lo tanto, existir como enantiómeros, diaestereoisómeros u otras formas estereoisoméricas individuales, o como mezclas de estos. Los centros quirales, tales como átomos de carbono quirales, también pueden estar presentes en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Cuando no se describe la estereoquímica de un centro quiral presente en la Fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada en la presente, la estructura abarca cualquier estereoisómero y todas las mezclas de este. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales se pueden usar como modificaciones racémicas que incluyen mezclas racémicas y racematos, mezclas enriquecidas enantioméricamente, o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen uno o más centros asimétricos se pueden resolver mediante métodos conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Por ejemplo, esta resolución se puede llevar a cabo (1) mediante formación de sales, complejos u otros derivados diastereoisómericos; (2) mediante reacción selectiva con un reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo, mediante oxidación o reducción enzimáticas; o (3) mediante cromatografía de gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se comprenderá que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se necesita una etapa adicional para liberar la forma deseada. De manera alternativa, se pueden sintetizar estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o mediante la conversión de un enantiómero en otro por transformación asimétrica.
Debe comprenderse que las referencias en la presente a los compuestos de la Fórmula (I) y las sales de estos cubren los compuestos de la Fórmula (I) como bases libres, o como sales de estos, por ejemplo, como sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Por lo tanto, en una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) como la base libre. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) y a sales de estos. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) y a sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Se comprenderá que se pueden preparar las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). De hecho, en algunas modalidades de la invención, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) se pueden preferir a la base libre respectiva, debido a que las sales imparten mayor estabilidad o solubilidad a la molécula, lo cual facilita la formulación en una forma de dosificación. En consecuencia, la invención también se refiere a compuestos de la Fórmula (I) y a sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Como se usa en la presente, la expresión "sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto deseado y que exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Estas sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales del compuesto, o mediante la reacción en forma separada del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido adecuado.
Las sales y los solvatos que tienen contraiones o solventes asociados no aceptables desde el punto de vista farmacéutico se encuentran dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para usarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos de la Fórmula (I) y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Por lo tanto, una modalidad de la invención incluye compuestos de la Fórmula (I) y las sales de estos.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) contienen un grupo funcional básico y, por lo tanto, pueden formar sales de adición ácida aceptables desde el punto de vista farmacéutico mediante el tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y ácidos orgánicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las sales de adición ácida representativas aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, iso-butirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metansulfonato (mesilato), etansulfonato (esilato), 2-hidroxietansulfonato, bencensulfonato (besilato), p-aminobencensulfonato, ptoluensulfonato (tosilato) y naftalen-2-sulfonato.
Preparación de los compuestos
Los compuestos de la invención se pueden producir mediante varios métodos, que incluyen química estándar. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo el significado definido anteriormente a menos que se indique lo contrario. Los métodos de síntesis generales ilustrativos se establecen en los siguientes esquemas de reacción, y se pueden adaptar fácilmente para preparar otros compuestos de la invención. Los compuestos específicos de la invención se preparan en la sección de Ejemplos.
Un compuesto de la Fórmula (I) se puede preparar acoplando un compuesto de diamino-(hetero)arilo de la Fórmula (II) con un ácido carboxílico de la Fórmula (III) de acuerdo con el Esquema de reacción 1.
Figure imgf000016_0001
Esquema de reacción 1
En consecuencia, en un primer aspecto se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) acoplando un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III), en donde Y, X, R1 y R3-R11 son como se definieron anteriormente en la presente, y luego, de ser necesario, preparando una sal del compuesto así formado.
Por ejemplo, a una solución de un compuesto de la Fórmula (III) en un solvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, se agregó un agente de acoplamiento, por ejemplo, HATU, y una base adecuada, por ejemplo, DIPEA, y luego un compuesto para la Fórmula (II), y la reacción se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 1-3 horas. El intermediario de amida se obtuvo usando métodos de purificación de rutina. El intermediario de amida se disolvió en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno) y se trató con un ácido adecuado, por ejemplo, ácido acético, a una temperatura adecuada, por ejemplo, reflujo, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 1,5 h. Los procedimientos de purificación estándares produjeron el compuesto de la Fórmula (I).
De manera alternativa, un compuesto de la Fórmula (I) se puede preparar acoplando amino-(hetero)arilo nitrosustituido de la Fórmula (IV) con un aldehído de la Fórmula (V) de acuerdo con el Esquema de reacción 2.
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Esquema de reacción 2
En consecuencia, en otro aspecto se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) acoplando un compuesto de la Fórmula (IV) con un compuesto de la Fórmula (V), en donde Y, X, R1 y R3-R11 son como se definieron anteriormente en la presente, y luego, de ser necesario, preparando una sal del compuesto así formado.
Por ejemplo, a una solución de un compuesto de la Fórmula (IV) en un solvente adecuado, por ejemplo, etanol, se agregó hidrosulfito de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, mezcla de etanol/agua, y un compuesto para la Fórmula (V), y la reacción se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura elevada, por ejemplo, 85 °C, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, durante la noche. La mezcla de reacción se somete a preparación y purificación estándares para obtener el compuesto de la Fórmula (I)
De manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (I), en donde X es 0, se pueden preparar acoplando una amina de la Fórmula (VI) con un ácido carboxílico de la Fórmula (VII) de acuerdo con el Esquema de reacción 3.
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Esquema de reacción 3
Los compuestos de la Fórmula (I), en donde X es S, se pueden preparar de la amida correspondiente (compuesto de la Fórmula (I), en donde X es 0) de acuerdo con el Esquema de reacción 10.
En consecuencia, en otro aspecto se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) acoplando una amina de la Fórmula (VI) con un ácido carboxílico o de la Fórmula (VII), en donde Y, X, R1 y R3-R11 son como se definieron anteriormente en la presente, y luego, de ser necesario, preparando una sal del compuesto así formado.
Por ejemplo, a una solución de un compuesto de la Fórmula (VII) en un solvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, se agregó un agente de acoplamiento peptídico, por ejemplo, o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N",N"-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU), y una base adecuada, por ejemplo, diisopropiletilamina (DIPEA) ,y luego un compuesto para la Fórmula (VI), y la reacción se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 1-3 horas.
Se puede preparar un compuesto de la Fórmula (II) del éster (XIII) mediante el tratamiento del éster con amina (IX) para obtener el éster (X), y luego mediante el tratamiento del éster (X) con amina (VI) para obtener el nitrocompuesto (IV), y la reducción del nitrocompuesto (IV) para obtener la amina (II), de acuerdo con el Esquema de reacción 4.
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Esquema de reacción 4
Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (XIII) se disolvió en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, y se le agregó amina (IX). La reacción se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura elevada, por ejemplo, 80 °C, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 3 h. El compuesto de la Fórmula (X) se aisló usando técnicas de purificación estándares. El nitrocompuesto (X) se disolvió en un solvente adecuado, por ejemplo, THF, y se saponificó, por ejemplo, usando hidróxido de litio, para obtener el ácido libre después de las técnicas de purificación estándares. El ácido libre y un agente de acoplamiento peptídico adecuado, por ejemplo, HATU, se disolvieron en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, y se trataron con una amina terciaria adecuada, por ejemplo, DIPEA, y luego se agregó amina (VI). La mezcla se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 1,5 h. El compuesto de carbamato (VI) se aisló mediante técnicas de purificación estándares. El compuesto de carbamato (VI) en un solvente adecuado, por ejemplo, etanol, se agregó a un matraz de hidrogenación purgado que contenía un catalizador de hidrogenación adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbón, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 44 h. El catalizador se retiró mediante filtración, y la diamina (II) se obtuvo mediante condiciones de purificación estándares.
Las aminas de la Fórmula (IX) están disponibles en el comercio (por ejemplo, de Sigma Aldrich).
Los compuestos de la Fórmula (III), en donde R4 no es H, se pueden obtener del ácido carboxílico (XI) (un compuesto de la Fórmula (III), en donde R4 es H) mediante la protección del ácido carboxílico para formar el éster (XII), la alquilación posterior para obtener el éster (XIII) protegido, y la saponificación posterior para obtener el ácido carboxílico (III), de acuerdo con el Esquema de reacción 5.
Los ácidos carboxílicos de la Fórmula (XI) están disponibles en el comercio. Algunos ésteres de la Fórmula (XII) están disponibles en el comercio.
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Esquema de reacción 5
Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (XII) en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, se trató con una base, por ejemplo, hidruro de sodio, a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0 °C, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 1 h. Se agregó un agente alquilante adecuado R4-Z, por ejemplo, yodoetano, y la mezcla se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0 °C, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, durante 2 días. El éster N-alquilado (XIII) se aisló usando técnicas de purificación estándares. El éster (XIII) se disolvió en un solvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de agua/metanol/THF, y se agregó una base, por ejemplo, hidróxido de litio monohidrato, y la mezcla se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, durante la noche. El ácido carboxílico (III) se obtuvo usando técnicas de purificación estándares.
Los compuestos de la Fórmula (VIII) se pueden preparar del ácido carboxílico (XIV) correspondiente mediante la nitración del ácido carboxílico para obtener el nitrocompuesto (XV), y luego mediante esterificación para obtener (VIII) de acuerdo con el Esquema de reacción 6.
Los ácidos carboxílicos de la Fórmula (XIV), y muchos ácidos de la Fórmula (XV) y ésteres de la Fórmula (VIII), están disponibles en el comercio.
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Esquema de reacción 6
Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (XIV) se trató con ácido sulfúrico concentrado a una temperatura adecuada, por ejemplo, - 20 °C, y se agregó ácido nítrico fumante, y la mezcla se calentó a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 2 horas. La preparación estándar produce el ácido carboxílico nitrado (XV). El compuesto (XV) se disolvió en un solvente prótico adecuado, por ejemplo, metanol, y se trató con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura elevada, por ejemplo, 80 °C, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, durante la noche. Después de la acidificación y la preparación estándar, se obtuvo el éster (VIII).
Los aldehídos de la Fórmula (V) se pueden obtener del indol de la Fórmula (XVI) de acuerdo con el Esquema de reacción 7. Los aldehídos de la Fórmula (V) también se pueden preparar mediante alquilación de aldehídos de la Fórmula (XVIII) disponibles en el comercio.
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Esquema de reacción 7
Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (XVI) se disolvió en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, y se trató con una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 2 minutos. Luego, la mezcla se trató con un agente alquilante adecuado, por ejemplo, yoduro de etilo, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 4,5 h. La preparación estándar produjo el indol de la Fórmula (XVII). El indol (XVII) se disolvió en un solvente adecuado, por ejemplo, THF anhidro, a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0 °C. Luego se agregó una base adecuada, por ejemplo, n-butil litio en hexanos, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 10 minutos, a una temperatura adecuada, por ejemplo 0 °C. La reacción se agitó durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 1,5 h, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente. La reacción luego se enfrió hasta una temperatura adecuada, por ejemplo, -78 °C, y se agregó DMF, y la reacción se agitó durante un tiempo adecuado adicional, por ejemplo, 2,5 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de un reactivo adecuado, por ejemplo, solución de hidrogenocarbonato de sodio. El aldehído de la Fórmula (V) se puede obtener usando técnicas de purificación estándares.
El ácido carboxílico de la Fórmula (VII) se puede obtener del indol halosustituido correspondiente de la Fórmula (XX) que se puede obtener haciendo reaccionar el aldehído de la Fórmula (V) con el compuesto brominado de la Fórmula (XIX), de acuerdo con el Esquema de reacción 8.
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Esquema de reacción 8
Por ejemplo, se agregó una solución de ditionato de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, agua, a un vial para microondas, y se agregó una solución de nitrocompuesto de la Fórmula (XIX) y aldehído de la Fórmula (V) en un solvente adecuado, por ejemplo, etanol. El recipiente de reacción se selló y se calentó usando un microondas a una temperatura adecuada, por ejemplo, 100 °C, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con un solvente adecuado, por ejemplo, DCM, y luego mediante técnicas de purificación estándares para obtener el compuesto de indol de la Fórmula (XX).
El compuesto de indol de la Fórmula (XX), un proveedor de grupo protector de ácidos adecuado, por ejemplo, metanol, una base adecuada, por ejemplo, DIPEA y un catalizador nucleofílico adecuado, por ejemplo, DMAP, y un catalizador adecuado, por ejemplo, hexacarbonilo de molibdeno y acetoxi(2-(di-o-tolilfosfino)bencil paladio, se disolvieron en un solvente adecuado, por ejemplo, 1,4-dioxano, en un recipiente para microondas. El recipiente se selló y se calentó usando microondas a una temperatura adecuada, por ejemplo, 180 °C, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 3 horas, y luego se enfrió. Las técnicas de purificación estándares produjeron el éster de la Fórmula (x X i).
A una solución del éster de la Fórmula (XXI) en un solvente adecuado, por ejemplo, mezcla de THF/agua, se agregó una base adecuada, por ejemplo, hidróxido de litio, y la mezcla se agitó durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 68 h, a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y luego se acidificó usando un ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico. La preparación estándar produjo el ácido carboxílico de la Fórmula (VII).
De manera alternativa, los derivados de ácido carboxílico de la Fórmula (VII) se pueden preparar mediante el acoplamiento del nitrocompuesto (X) con el aldehído (V) para obtener el éster (XXI), y luego la saponificación del éster (XXI) para obtener el derivado de ácido carboxílico (VII), de acuerdo con el Esquema de reacción 9.
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Esquema de reacción 9
Los compuestos de la Fórmula (I), en donde X es S, se pueden obtener de la amida correspondiente (compuesto de la Fórmula (I), en donde X es 0) de acuerdo con el Esquema de reacción 10, mediante el tratamiento con reactivo de Lawesson y acetonitrilo en un solvente adecuado, por ejemplo, dimetoxietano, a una temperatura adecuada, por ejemplo, reflujo, durante un tiempo adecuado, por ejemplo, 1 h. La purificación estándar produjo la tioamida (compuesto de la Fórmula (I), en donde X es S).
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Esquema de reacción 10
En consecuencia, en otro aspecto se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), en donde X es S, mediante el tratamiento de un compuesto de la Fórmula (I), en donde X es 0, y en donde Y, R1 y R3-R11 son como se definieron anteriormente en la presente, con reactivo de Lawesson, y luego, de ser necesario, mediante la preparación de una sal del compuesto así formado.
Se pueden usar ejemplos de otros grupos protectores en las vías de síntesis descritas en la presente, y los medios para su eliminación se pueden encontrar en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", 4.a edición, J. Wiley and Sons, 2006.
Para cualquiera de las reacciones o los procesos descritos anteriormente en la presente, se pueden usar métodos de calentamiento y enfriamiento convencionales, por ejemplo, baño de aceites termorregulados o bloques calientes termorregulados, y baños de hielo/sal o baños de hielo seco/acetona, respectivamente. Se pueden usar métodos de aislamiento convencionales, por ejemplo, extracción de o en solventes acuosos o no acuosos. Se pueden usar métodos convencionales de secado de solventes, soluciones o extractos orgánicos, tales como agitar con sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro, o pasar a través de una frita hidrófoba. Según se necesite, se pueden usar métodos de purificación convencionales, por ejemplo, cristalización y cromatografía, por ejemplo, cromatografía de sílice o cromatografía de fase inversa. La cristalización se puede realizar usando solventes convencionales, tales como acetato de etilo, metanol, etanol o butanol, o mezclas acuosas de estos. Se comprenderá que los tiempos de reacción y las temperaturas específicos pueden, en general, determinarse mediante técnicas de monitoreo de reacción, por ejemplo, cromatografía de capa delgada y LC-MS.
Las formas isoméricas individuales adecuadas de los compuestos de la invención se pueden preparar como isómeros individuales usando procedimientos convencionales, tales como cristalización fraccionaria de derivados diastereoisoméricos o cromatografía de líquidos de alta resolución quiral (HPLC quiral).
La estereoquímica absoluta de los compuestos se puede determinar usando métodos convencionales, tales como cristalografía de rayos X o análisis de v Cd (dicrαsmo circular vibracional).
Métodos de uso
Los compuestos de la invención son inhibidores de PAD4. Los compuestos que inhiben PAD4 pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos de tratamiento que comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, a un paciente que lo necesita. Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos para tratar cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, a un paciente que lo necesita.
Como se usa en la presente, "tratar" en referencia a un trastorno significa: (1) mejorar o prevenir el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno, (2) interferir con (a). uno o más puntos en la cascada biológica que produce el trastorno o es responsable de este, o (b). una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados al trastorno, o (4) ralentizar la progresión del trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno.
Como se indicó anteriormente, el "tratamiento" de un trastorno incluye la prevención del trastorno. Cabe aclarar que "prevención" no es un término absoluto. En medicina, "prevención" significa la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de un trastorno o una manifestación biológica de este, o retrasar el inicio de tal trastorno o manifestación biológica de este.
Como se usa en la presente, "cantidad segura y eficaz" en referencia a un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad de compuesto suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja como para evitar efectos adversos graves (en una relación de riesgo/beneficio razonable) dentro del alcance del criterio médico sensato. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará de acuerdo con el compuesto particular elegido (por ejemplo, se considerarán la potencia, eficacia y semivida del compuesto); la vía de administración elegida; el trastorno que se debe tratar; la gravedad de trastorno que se debe tratar; la edad, el tamaño, el peso y la condición física del paciente que se debe tratar; los antecedentes médicos del paciente que se debe tratar; la duración del tratamiento; la naturaleza del tratamiento simultáneo; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero que sin embargo la persona del oficio de nivel medio puede determinarla en forma rutinaria.
Como se usa en la presente, "paciente" se refiere a un ser humano (que incluye adultos y niños) u otro animal. En una modalidad, "paciente" se refiere a un ser humano.
Los compuestos de la Fórmula (I), o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, se pueden administrar mediante cualquier vía de administración adecuada, que incluye administración sistémica y administración tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica y administración rectal. La administración parenteral se refiere a las vías de administración que no sean entéricas o transdérmicas, y es generalmente mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La administración tópica incluye la aplicación en la piel, así como también la administración intraocular, ótica, intravaginal, inhalatoria e intranasal. “ Inhalación” se refiere a la administración en los pulmones del paciente, ya sea inhalando a través de la boca o de los pasajes nasales. Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden administrar por vía oral. Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden administrar por vía tópica. Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden administrar mediante inhalación. Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden administrar por vía intranasal.
Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en donde una cantidad de dosis se administran en distintos intervalos de tiempo durante un período determinado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar 1, 2, 3 o 4 veces al día. Una dosis se puede administrar una vez al día. Una dosis se puede administrar dos veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que se alcance el efecto terapéutico deseado o de manera indefinida para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, que la persona del oficio de nivel medio puede determinar. Además, los regímenes de dosificación adecuados, que incluyen la duración de los regímenes que se administran, para un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, dependen del trastorno que se debe tratar, la gravedad del trastorno que se debe tratar, la edad y la condición física del paciente que se debe tratar, los antecedentes médicos del paciente que se debe tratar, la naturaleza del tratamiento simultáneo, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia de la persona del oficio de nivel medio. Las personas del oficio de nivel medio también comprenderán que los regímenes de dosificación adecuados pueden necesitar ajustes debido a una respuesta del paciente individual al régimen de dosificación o con el tiempo a medida que las necesidades individuales del paciente cambien.
Las dosis diarias típicas pueden variar según la vía de administración particular elegida. Las dosis diarias típicas para administración oral varían de 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal total, por ejemplo, de 1 mg a 5 mg por kg de peso corporal total. Por ejemplo, las dosis diarias para administración oral pueden ser de 5 mg a 1 g por paciente, tales como 5 mg a 500 mg por paciente, o 5 mg a 250 mg.
Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para tratar un trastorno mediado por la actividad de PAD4, que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, a un paciente que lo necesita.
El trastorno mediado por la actividad de PAD4 se puede seleccionar del grupo que consiste en artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis. El trastorno mediado por la actividad de PAD4 puede ser artritis reumatoide. El trastorno mediado por la actividad de PAD4 puede ser lupus sistémico. El trastorno mediado por la actividad de PAD4 puede ser vasculitis. El trastorno mediado por la actividad de PAD4 puede ser lupus eritematoso cutáneo. El trastorno mediado por la actividad de PAD4 puede ser psoriasis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para tratar artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis, en donde el método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad de PAD4. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento de lupus sistémico. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento de vasculitis. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento de lupus eritematoso cutáneo. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento de psoriasis. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno mediado por la actividad de PAD4 que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que se puede usar en el tratamiento o la profilaxis de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis, que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que se puede usar en el tratamiento o la profilaxis de artritis reumatoide que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que se puede usar en el tratamiento o la profilaxis de lupus sistémico que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que se puede usar en el tratamiento o la profilaxis de vasculitis que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que se puede usar en el tratamiento o la profilaxis de lupus eritematoso cutáneo que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que se puede usar en el tratamiento o la profilaxis de psoriasis que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico
Composiciones
Los compuestos de la Fórmula (I) y las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en general, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de la administración a un paciente. En consecuencia, en otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal aceptable de este desde el punto de vista farmacéutico, y uno o más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que se pueden usar en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno mediado por la actividad de PAD4 que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar a granel, en donde se puede extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y luego administrarla al paciente como polvos o jarabes. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en forma de dosis unitaria en donde cada unidad físicamente diferenciada contiene un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Cuando se preparan en una forma de dosis unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente pueden contener, por ejemplo, de 0,25 mg a 1 g, o de 0,5 mg a 500 mg, o de 1 mg a 100 mg, de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente contienen un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Como se usa en la presente, "excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico" significa un material, una composición o un vehículo aceptables desde el punto de vista farmacéutico que participan en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se combina, de modo que se eviten las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico cuando se administran al paciente y las interacciones que resultarían en composiciones farmacéuticas que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Además, cada excipiente debe ser, por supuesto, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, con pureza lo suficientemente alta.
El compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico y el excipiente o los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico se formularán, en general, en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente mediante la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral, tal como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, tabletas, polvos, jarabes, elíxires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sachets y obleas; (2) administración parenteral, tal como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica, tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tal como supositorios; (5) inhalación, tal como aerosoles, soluciones y polvos secos; y (6) administración tópica, tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
Los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuados variarán según la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuados se pueden elegir para una función particular que puede servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden elegir por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden elegir por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden elegir por su capacidad de facilitar el transporte del compuesto o de los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico una vez administrados al paciente de un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Determinados excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden elegir por su capacidad de mejorar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, agentes de relleno, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, solventes, cosolventes, agentes de suspensión, emulgentes, endulzantes, saborizantes, agentes para disimular el sabor, colorantes, antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservadores, estabilizantes, tensioactivos y agentes amortiguadores. La persona del oficio de nivel medio comprenderá que determinados excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas según la cantidad de excipiente presente en la formulación y los otros excipientes presentes en la formulación.
Las personas del oficio de nivel medio tienen el conocimiento y la técnica para seleccionar excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuados en cantidades adecuadas para usarse en la invención. Además, existen varias fuentes que están disponibles para las personas del oficio de nivel medio que describen excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico y pueden ser útiles en la selección de excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se prepararon usando técnicas y métodos conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Algunos de los métodos comúnmente usados en el estado de la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Se puede preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y uno o más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, mediante un proceso que comprende mezclar los ingredientes. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico se pueden preparar mediante, por ejemplo, mezcla a temperatura ambiente y presión atmosférica.
Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden formular para administración oral. Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden formular para administración inhalatoria. Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden formular para administración intranasal. La invención se puede referir a una forma de dosificación oral sólida, tal como un comprimido o una cápsula, que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un diluyente o agente de relleno. Los diluyentes o agentes de relleno adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación oral sólida también puede comprender un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa y almidón pregelatinizado), gelatina, acacia, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación oral sólida también puede comprender un desintegrante. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa sódica. La forma de dosificación oral sólida también puede comprender un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Cuando sea adecuado, las formulaciones de unidades de dosificación para la administración oral pueden estar microencapsuladas. La composición también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, como por ejemplo, mediante el recubrimiento o la incrustación de material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico también se pueden acoplar a polímeros solubles, como portadores de fármacos dirigibles. Esos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitαlo. Además, los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, polépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
La invención se puede referir a una forma de dosificación oral líquida. Los líquidos orales, tales como soluciones, jarabes y elíxires se pueden preparar en unidades de dosificación, de modo que cierta cantidad contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico en una solución acuosa saborizada adecuadamente, mientras que los elíxires se preparan con un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico en un vehículo no tóxico. Los solubilizantes y los emulgentes, tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservadores, aditivos saborizantes, tales como aceite de menta o endulzantes naturales, o sacarina u otros endulzantes artificiales, y similares también se pueden usar.
La invención se puede referir a una forma de dosificación adaptada para la administración a un paciente mediante inhalación, por ejemplo, como una composición de polvo seco, aerosol, suspensión o solución.
En general, las composiciones de polvo seco que se suministran al pulmón mediante inhalación comprenden un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico como un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico como polvos finamente divididos. Los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico que son particularmente adecuados para usarse en polvos secos son conocidos por las personas del oficio de nivel medio e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono-, di- y polisacáridos. El polvo finamente dividido se puede preparar mediante, por ejemplo, micronización y molienda. En general, el compuesto reducido en tamaño (por ejemplo, micronizado) se puede definir mediante un valor D50 de alrededor de 1 a alrededor de 10 micrómetros (por ejemplo, como se mide usando difracción de láser).
El polvo seco se puede administrar al paciente mediante un inhalador de polvo seco con depósito (RDPI), que tiene un depósito adecuado para almacenar múltiples cantidades (dosis no medidas) de medicamento en forma de polvo seco. En general, los RDPI incluyen un medio para medir cada dosis de medicamento desde el depósito hacia una posición de administración. Por ejemplo, los medios de medición pueden comprender un recipiente medidor, que se puede mover desde una primera posición donde el recipiente se puede llenar con medicamento del depósito hacia una segunda posición donde la dosis de medicamento medida se proporciona al paciente para inhalación.
De manera alternativa, el polvo seco se puede presentar en cápsulas (por ejemplo, gelatina o plástico), cartuchos o envases alveolados para usarse en un inhalador de polvo seco de múltiples dosis (MDPI). Los MDPI son inhaladores donde el medicamento está comprendido en un envase de múltiples dosis que contiene (o de otro modo lleva) múltiples dosis definidas (o partes de estas) de medicamento. Cuando el polvo seco se presenta como un envase alveolado, comprende múltiples envases alveolados para contener el medicamento en forma de polvo seco. En general, los envases alveolados se disponen de manera regular para que sea más fácil retirar el medicamento. Por ejemplo, los envases alveolados se pueden disponer de manera generalmente circular en un envase alveolado con forma de disco, o los envases alveolados pueden tener forma alargada, por ejemplo, pueden comprender una tira o cinta. Por ejemplo, cada cápsula, cartucho o envase alveolado puede contener entre 200 μg-10 mg del compuesto de la Fórmula (I) o de una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Los aerosoles se pueden formar suspendiendo o disolviendo un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico en un propulsor licuado. Los propulsores adecuados incluyen halocarburos, hidrocarburos y otros gases licuados. Los propulsores representativos incluyen: triclorofluorometano (propulsor 11), diclorofluorometano (propulsor 12), diclorotetrafluoroetano (propulsor 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. En general, los aerosoles que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico se administrarán a un paciente mediante un inhalador de dosis medida (MDI). Estos dispositivos son conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
El aerosol puede contener excipientes adicionales aceptables desde el punto de vista farmacéutico que se usan, en general, con MDI, tales como tensioactivos, lubricantes, cosolventes y otros excipientes a fin de mejorar la estabilidad física de la formulación, el rendimiento de la válvula, la solubilidad o el sabor.
Por lo tanto, se proporciona como otro aspecto de la invención una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno como propulsor, opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o cosolvente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol en donde el propulsor se selecciona de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezclas de estos.
Las formulaciones de la invención se pueden amortiguar agregando agentes amortiguadores adecuados.
Las cápsulas y los cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador, de, por ejemplo gelatina, se pueden formular al contener una mezcla de polvo para inhalación de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener, en general, de 200 μg a 10 mg del compuesto de la Fórmula (I) o de la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. De manera alternativa, el compuesto de la Fórmula (I) o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico se pueden presentar sin excipientes, tales como lactosa.
La proporción del compuesto activo de la Fórmula (I) o de la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico en las composiciones locales de acuerdo con la invención depende del tipo preciso de formulación que se desea preparar pero, en general, estará dentro del intervalo de 0,01 a 10 % en peso. En general, para la mayoría de los tipos de preparaciones, la proporción que se usa estará dentro del intervalo de 0,05 a 1 %, por ejemplo, de 0,1 a 0,5 %.
Las formulaciones en aerosol se disponen, preferentemente, de manera que cada dosis o "descarga" medidas de aerosol contenga de 20 μg a 10 mg, preferentemente, de 20 μg a 5 mg, con mayor preferencia, de alrededor de 20 |jg a 0,5 mg de un compuesto de la Fórmula (I). La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 jg a 10 mg, por ejemplo, de 200 jg a 5 mg. La dosis diaria total y la dosis medida administradas mediante cápsulas y cartuchos en un inhalador o insuflador serán, en general, el doble de las que se administran con formulaciones en aerosol.
En el caso de las formulaciones de suspensión en aerosol, el tamaño de la partícula del fármaco particulado (por ejemplo, micronizado) debería ser uno que permita la inhalación de sustancialmente todo el fármaco en los pulmones después de la administración de la formulación en aerosol, y por lo tanto, será de menos de 100 micrómetros, preferentemente, menos de 20 micrómetros, y en particular, en el intervalo de 1 a 10 micrómetros, por ejemplo, de 1 a 5 micrómetros, con mayor preferencia, de 2 a 3 micrómetros.
Las formulaciones de la invención se pueden preparar mediante dispersión o disolución del medicamento y un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico en el propulsor seleccionado en un contenedor adecuado, por ejemplo, con la ayuda de ultrasonido o una mezcladora de alto cizallamiento. Preferentemente, el proceso se lleva a cabo en condiciones de humedad controladas.
La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención se pueden determinar mediante técnicas conocidas por las personas del oficio de nivel medio. Por lo tanto, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes se puede determinar mediante ensayo de HPLC, por ejemplo, después del almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física se pueden obtener mediante otras técnicas analíticas convencionales, por ejemplo, mediante prueba de filtraciones, ensayo de administración de válvula (pesos de inyectada promedio por descarga), ensayo de reproducibilidad de dosis (ingrediente activo por descarga) y análisis de distribución de pulverización.
La estabilidad de las formulaciones de suspensión en aerosol de acuerdo con la invención se puede medir mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante medición de la distribución del tamaño de floculación usando un instrumento de retrodispersión de luz o mediante medición de la distribución del tamaño de partícula mediante impactación de cascada o mediante el proceso analítico "impactor doble". Como se usa en la presente, la referencia al ensayo de "impactor doble" significa la "determinación del depósito de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas usando el aparato A" como se define en British Pharmacopaeia 1988, páginas A204-207, apéndice XVII C. Estas técnicas permiten la "fracción respirable" de las formulaciones en aerosol que se desea calcular. Un método que se usa para calcular la "fracción respirable" es en referencia a la "fracción de partículas finas", que es la cantidad de ingrediente activo recolectado en la cámara de impacto inferior por descarga expresada como un porcentaje de la cantidad total de ingrediente activo administrada por descarga usando el método de impactador doble descrito anteriormente.
La expresión "inhalador de dosis medida" o MDI significa una unidad que comprende una lata, una tapa asegurada que cubre la lata y una válvula que mide la formulación ubicada en la tapa. El sistema de MDI incluye un dispositivo de canalización adecuado. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de válvula y un pasaje cilíndrico o de tipo cono a través del cual el medicamento se puede suministrar de la cánula llena mediante la válvula medidora a la nariz o boca de un paciente, tal como un accionador de boquilla.
Las cánulas de MDI comprenden, en general, un contenedor que puede soportar la presión del vapor del propulsor que se usa, tal como una botella de plástico o de vidrio recubierto con plástico o, preferentemente, una lata de metal, por ejemplo, aluminio o una aleación de este, que puede, opcionalmente, estar anodizada, recubierta con laca y/o recubierta con plástico (por ejemplo, W096/32099, en donde parte de las superficies internas o todas ellas se recubren con uno o más polímeros de fluorocarburo, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros que no son de fluorocarburo), cuyo recipiente se cierra con una válvula medidora. La tapa se puede asegurar a la lata mediante soldadura ultrasónica, colocación de tornillos o engarzado. Los MDI descritos en la presente se pueden preparar mediante métodos del estado de la técnica (por ejemplo, véanse anteriormente, Byron y W096/32099). Preferentemente, la cánula está equipada con un montaje de tapa, en donde una válvula medidora de fármaco se ubica en la tapa, y la tapa se engarza en el lugar.
La superficie interna metálica de la lata puede estar recubierta con un fluoropolímero, con mayor preferencia, mezclado con un no fluoropolímero. La superficie interna metálica de la lata puede estar recubierta con una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES). La totalidad de la superficie interna metálica de la lata puede estar recubierta con una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES). Las válvulas medidoras están designadas para suministrar una cantidad medida de la formulación por descarga e incorporar una junta para prevenir pérdidas de propulsor a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado, tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, bromobutilo, EPDM, cauchos de butadien-acrilonitrilo blancos y negros, caucho de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas están disponibles en el comercio de fabricantes conocidos en la industria de aerosoles, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak μlc, Reino Unido (por ejemplo, BK300, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (por ejemplo, SpraymiserTM).
Los MDI también se pueden usar junto con otras estructuras, tales como, entre otras, envoltorios para almacenar y contener los MDI, que incluyen aquellos descritos en las patentes estadounidenses N.os 6.119.853; 6.179.118; 6,315.112; 6.352.152; 6.390.291 y 6.679.374, así como unidades contadoras de dosis, tales como, entre otras, aquellas descritas en las patentes estadounidenses N.os 6.360.739 y 6,431.168.
Se pueden usar métodos y máquinas convencionales de fabricación a granel conocidos por las personas del oficio de nivel medio con conocimiento en el ámbito de la fabricación de aerosoles farmacéuticos para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de cánulas llenas. Por lo tanto, por ejemplo, en un método de fabricación a granel para preparar formulaciones de en suspensión en aerosol, una válvula medidora se engarza en una lata de aluminio para formar una cánula vacía. El medicamento particulado se agrega a un recipiente de carga, y el propulsor licuado junto con los excipientes opcionales se llena a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación. La suspensión de fármaco se mezcla antes de la recirculación a una máquina llenadora, y una alícuota de la suspensión de fármaco luego se llena a través de la válvula medidora en la cánula. En un ejemplo, en el método de fabricación a granel para preparar formulaciones de solución en aerosol, una válvula medidora se engarza en una lata de aluminio para formar una cánula vacía. El propulsor licuado junto con los excipientes opcionales y el medicamento disuelto se llena a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación.
En un proceso alternativo, una alícuota de la formulación licuada se agrega a una cánula abierta en condiciones que son lo suficientemente frías como para garantizar que la formulación no se evapore, y luego una válvula medidora se engarza en la cánula.
En general, en lotes preparados para uso farmacéutico, cada cánula llena tiene un peso aprobado, codificada con un número de lote y envasada en una bandeja para almacenamiento antes de la prueba de liberación.
Las suspensiones y soluciones que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico también se pueden administrar a un paciente mediante un nebulizador. El solvente o agente de suspensión que se utiliza para nebulización puede ser cualquier líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, por ejemplo, etanol, isopropilalcohol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc. o mezclas de estos. Las soluciones salinas utilizan sales que exhiben poca o ninguna actividad farmacológica después de la administración. Las sales orgánicas, tales como sales de metales álcali o sales de halógeno de amonio, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio o sales orgánicas, tales como sales de potasio, sodio y amonio o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc., se pueden usar con este fin.
Otros excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden agregar a la suspensión o solución. El compuesto de la Fórmula (I) o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico se pueden estabilizar mediante la adición de un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, etc., un agente formador de complejos, tal como EDTA o ácido cítrico y sales de este; o un antioxidante, tal como vitamina E o ácido ascórbico. Estos se pueden usar solos o juntos a fin de estabilizar el compuesto de la Fórmula (I) o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Se pueden agregar conservadores, tales como cloruro de benzalconio o ácido benzoico y sales de estos. Se pueden agregar tensioactivos para mejorar particularmente la estabilidad física de suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato disódico, ácido oleico y ésteres de sorbitán.
La forma de dosificación puede estar adaptada para administración intranasal.
Las formulaciones para la administración por vía nasal pueden incluir formulaciones en aerosol presurizadas y formulaciones acuosas que se administran por vía nasal mediante una bomba presurizada. Las formulaciones que no están presurizadas y que están adaptadas para administrarse por vía tópica a la cavidad nasal son de particular interés. Las formulaciones adecuadas contienen agua como diluyente o portador para este fin. Las formulaciones acuosas para la administración por vía pulmonar o nasal se pueden proporcionar con excipientes convencionales, tales como agentes amortiguadores, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas también se pueden administrar por vía nasal mediante nebulización.
Los compuestos de la Fórmula (I) o las sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden formular como una formulación líquida para administrarse desde un dosificador de líquidos, por ejemplo, un dosificador de líquidos que tiene una boquilla de dosificación o un orificio de dosificación a través del cual una dosis medida de la formulación líquida se suministra después de la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bombeo del dosificador de líquidos. En general, estos dosificadores de líquidos cuentan con un depósito de múltiples dosis medidas de la formulación líquida, en donde las dosis se pueden administrar luego de descargas de bombeo secuenciales. La boquilla o el orificio de dosificación pueden estar configurados para que se inserten en los orificios nasales del usuario para la dosificación en forma de pulverización de la formulación líquida en la cavidad nasal. Un dosificador de líquidos del tipo mencionado anteriormente se describe y se ilustra en W0 05/044354. El dosificador cuenta con un armazón en el que se encuentra un dispositivo de descarga de líquidos que tiene una bomba de compresión montada en un contenedor para contener una formulación líquida. El armazón tiene al menos una palanca lateral operable con el dedo que se puede mover hacia adentro con respecto al armazón para levantar el contenedor en el armazón y hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la formulación de un vástago de bombeo a través de una boquilla nasal del armazón. El dosificador de líquidos puede ser del tipo general ilustrado en las Figuras 30-40 de W005/044354.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración intranasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo de grano grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, dentro del intervalo de 20 a 500 micrómetros, que se administra mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde el recipiente del polvo ubicado próximo a la nariz. Las composiciones adecuadas en donde el portador es un líquido, para la administración como un pulverizador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches diferenciados que se pretende permanezcan en contacto directo con la epidermis del paciente durante un período prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo de puede administrar del parche mediante iontoforesis, como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Por ejemplo, se pueden formular pomadas, cremas y geles con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente espesante y/o gelificante y/o solventes adecuados. Por lo tanto, estas bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite, tal como parafina líquida o un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un solvente, tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y los agentes gelificantes que se pueden usar de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina suave, estearato de aluminio, alcohol cetoestearilo, polietilenglicoles, lanolina, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o emulgentes no iónicos.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más emulgentes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa se pueden formar con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservadores. Las preparaciones tópicas se pueden administrar mediante una o más aplicaciones por día al área afectada. En áreas de piel, se pueden usar vendajes oclusivos de manera ventajosa. La administración continua o prolongada se puede lograr mediante un sistema de depósito adhesivo.
Para tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las composiciones se pueden aplicar como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el compuesto de la Fórmula (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico se pueden usar con una base parafínica o una base de pomada miscible en agua. De manera alternativa, el compuesto de la Fórmula (I) o la sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico se pueden formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas o no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación se torne isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes espesantes o de suspensión. Las composiciones se pueden presentar en dosis unitarias o recipientes de dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en condiciones liofilizadas que requieren solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyecciones extemporáneas se pueden preparar de polvos, pelotillas y comprimidos estériles.
La invención se ilustrará mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Métodos generales
A menos que se indique lo contrario, los materiales de inicio estaban disponibles en el comercio. Todos los solventes y reactivos comerciales eran de calidad de laboratorio y se usaron como se recibieron.
Cuando se representan los diastereoisómeros y solo se hace referencia a la estereoquímica relativa, se usan símbolos de enlace de línea continua en negrita o de línea a trazos ( -----/ ...... ). Cuando se conoce la estereoquímica absoluta, y el compuesto es un enantiómero simple, se vuelven a usar los símbolos de cuña en negrita o de línea a trazos (— / ..... ), según corresponda.
Métodos analíticos
Método A
La LCMS se llevó a cabo en una columna Acquity UPLC BEH 0ís (50 mm x 2,1 mm de diámetro interno, 1,7 μm de diámetro de envase) a 40 grados centígrados, que se eluyó con 10 mM de bicarbonato de amonio en agua ajustado a pH 10 con solución de amoníaco (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) usando el siguiente gradiente de elución: 0-1,5 min: 1-97 % de B, 1,5-1,9 min: 97 % de B, 1,9-2,0 min: 100 % de B a una velocidad de flujo de 1 ml/min. La detección UV era una señal total a una longitud de onda de 210 nm a 350 nm. Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa Waters ZQ usando electrospray negativo y positivo de barrido alternativo. Los datos de ionización se redondearon al entero más cercano.
Método B
La LCMS se llevó a cabo en una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm de diámetro interno, 1,7 μm de diámetro de envase) a 40 grados centígrados, que se eluyó con solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua (solvente A) y solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en acetonitrilo (solvente B) usando el siguiente gradiente de elución: 0-1,5 min: 3 -100 % de B, 1,5-1,9 min: 100 % de B, 1,9-2,0 min: 3 % de B a una velocidad de flujo de 1 ml/min. La detección UV era una señal total a una longitud de onda de 210 nm a 350 nm. Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa Waters ZQ usando electrospray negativo y positivo de barrido alternativo. Los datos de ionización se redondearon al entero más cercano.
Método C
La LCMS se llevó a cabo en una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm de diámetro interno, 1,7 μm de diámetro de envase) a 40 grados centígrados, que se eluyó con solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en agua (solvente A) y solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en acetonitrilo (solvente B) usando el siguiente gradiente de elución: 0-1,5 min: 3-100 % de B, 1,5-1,9 min: 100 % de B, 1,9-2,0 min: 3 % de B a una velocidad de flujo de 1 ml/min. La detección UV era una señal total a una longitud de onda de 210 nm a 350 nm. Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa Waters ZQ usando electrospray negativo y positivo de barrido alternativo. Los datos de ionización se redondearon al entero más cercano.
Método D
La LCMS se llevó a cabo en una columna HAL0 C18 (50 mm x 4,6 mm de diámetro interno, 2,7 μm de diámetro de envase) a 40 grados centígrados, que se eluyó con solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua (solvente A) y solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en acetonitrilo (solvente B) usando el siguiente gradiente de elución: 0-1 min: 5 % de B, 1-2,01 min: 95 % de B, 2,01-2,5 min: 5 % de B a una velocidad de flujo de 1,8 ml/min. La detección UV era una señal total a una longitud de onda: 214 nm y 254 nm. MS: Fuente iónica: ESI; flujo de gas de secado: 10 l/min; presión del nebulizador: 45 psi; temperatura de gas de secado: 330 °C; voltaje capilar: 4000 V.
Método E
La LCMS se llevó a cabo en una columna HAL0 C18 (50 mm x 4,6 mm de diámetro interno, 2,7 μm de diámetro de envase) a 40 grados centígrados, que se eluyó con solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua (solvente A) y solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en acetonitrilo (solvente B) usando el siguiente gradiente de elución: 0-1,8 min: 5 % de B, 1,8-2,01 min: 100 % de B, 2,01-2,8 min: 5 % de B a una velocidad de flujo de 1,5 ml/min. La detección UV era una señal total a una longitud de onda: 214 nm y 254 nm. MS: Fuente iónica: ESI; voltaje del detector: 1,4 KV; temperatura del bloque de calentamiento: 250 °C; temperatura de CDL: 250 °C; flujo de gas del nebulizador: 1,5 ml/min.
Método de GCMS general
La GCMS se llevó a cabo en un equipo de GCMS Agilent 6890/5973 con una columna capilar Agilent HP-5 (0,25 p x 30 m, diámetro interno 0,25 mm). La temperatura inicial fue de 50 °C. El tiempo de equilibrio fue de 0,50 min. El tiempo inicial fue de 1,00 min. La temperatura luego aumentó hasta 180 °C con una velocidad de 10°/min, luego aumentó hasta 240 °C con una velocidad de 20 °C/min, luego se mantuvo a 240 °C durante 5,00 min. El modo de inyección fue sin división. El flujo de gas fue de 1,00 ml/min, y el flujo total fue de 23,2 ml/min. La velocidad promedio fue de 36 cm/sec. El modo de adquisición fue barrido. El método de ionización fue 70eV EI (ionización electrónica). Los espectros de RMN-1H se registraron usando Bruker DPX 400 MHz, en referencia a tetrametilsilano.
Las técnicas de cromatografía de sílice incluyen técnicas automatizadas (Flashmaster, Biotage SP4) o cromatografía manual en cartuchos preenvasados (SPE) o columnas flash envasadas manualmente.
Cuando el nombre de un proveedor comercial se menciona con el nombre de un compuesto o un reactivo, por ejemplo, “compuesto X (Aldrich)” o “compuesto X / Aldrich”, significa que el compuesto X se puede obtener de un proveedor comercial, tal como el proveedor comercial que se menciona.
De manera similar, cuando una pieza de la literatura o una referencia a una patente se menciona con el nombre de un compuesto, por ejemplo, "compuesto Y (EP 0123456)", significa que la preparación del compuesto se describe en la referencia mencionada.
Los nombres de los intermediarios y ejemplos se obtuvieron mediante el programa para nombrar compuestos en ChemBioDraw Ultra v12, o de manera alternativa, mediante “ACD Name Pro 6.02”.
Métodos de purificación mediante MDAP generales
A continuación se enumeran ejemplos de método de cromatografía autopreparativa dirigida a masa (MDAP) que se usaron o se pueden usar en la purificación de compuestos.
MDAP (Método A). El análisis mediante HPLC se llevó a cabo en una columna XBridge C18 (100 mm x 30 mm de diámetro interno, 5 μm de diámetro de envase) a temperatura ambiente, que se eluyó con 10 mM de bicarbonato de amonio en agua ajustado a pH 10 con solución de amoníaco (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) usando un gradiente de elución de 0 a 100 % de solvente B durante 15 o 25 minutos.
La detección UV era una señal promedio a una longitud de onda de 210 nm a 350 nm. Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa Waters ZQ usando electrospray negativo y positivo de barrido alternativo. Los datos de ionización se redondearon al entero más cercano.
MDAP (Método B). El análisis mediante HPLC se llevó a cabo en una columna Sunfire C18 (150 mm x 30 mm de diámetro interno, 5 μm de diámetro de envase) a temperatura ambiente, que se eluyó con 0,1 % de ácido fórmico en agua (solvente A) y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo (solvente B) usando un gradiente de elución de 0 a 100 % de solvente B durante 15 o 25 minutos.
La detección UV era una señal promedio a una longitud de onda de 210 nm a 350 nm. Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa Waters ZQ usando electrospray negativo y positivo de barrido alternativo. Los datos de ionización se redondearon al entero más cercano.
MDAP (Método C). El análisis mediante HPLC se llevó a cabo en una columna Sunfire C18 (150 mm x 30 mm de diámetro interno, 5 μm de diámetro de envase) a temperatura ambiente, que se eluyó con solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en agua (solvente A) y solución al 0,1 % v/v de ácido trifluoroacético en acetonitrilo (solvente B) usando un gradiente de elución de 0 a 100 % de solvente B durante 15 o 25 minutos.
La detección UV era una señal promedio a una longitud de onda de 210 nm a 350 nm. Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masa Waters ZQ usando electrospray negativo y positivo de barrido alternativo. Los datos de ionización se redondearon al entero más cercano.
Métodos de HPLC quiral generales
Método A: Cromatografía analítica quiral
Figure imgf000031_0001
Método B: Cromatografía preparativa quiral
Figure imgf000032_0001
Método C: Cromatografía preparativa quiral
Condiciones iniciales:
Figure imgf000032_0002
Un corte inicial del borde principal del pico se tomó usando las condiciones iniciales. Esto produjo un corte enriquecido del isómero deseado que se eluyó en primer lugar que luego se purificó usando condiciones secundarias.
Condiciones secundarias:
Figure imgf000032_0003
Método D de HPLC quiral (analítica):
Los espectros de HPLC quiral analítica se registraron en un sistema de HPLC Agilent serie 1100 estándar usando un detector de UV DAD, equipado con una columna Chiralpak IC [IC00CE-0G022] de 25 cm x 0,46 cm, que se eluyó con 60 % de isopropanol/heptanos a una velocidad de 1 ml/min a temperatura ambiente y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm.
Método E de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvieron aproximadamente 110 mg de racemato en IPA (2 ml) y heptano (1 ml). Inyección; se inyectaron 1,5 ml de la solución de muestra anterior en la columna (2 cm x 25 cm Chiralpak IC Lote N.° IC00CJ-LG008) que se eluyó con 50 % de IPNheptano, a una velocidad de 20 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm. Método F de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvieron aproximadamente 95 mg de racemato en EtOH (3 ml) y heptano (2 ml). Inyección; se inyectó 1 ml de la solución de muestra anterior en la columna (2 cm x 25 cm Chiralpak IC Lote N.° IC00CJ-LG008) que se eluyó con 30 % de EtOH/heptano, a una velocidad de 20 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm.
Método G de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvieron aproximadamente 100 mg de racemato en EtOH (1 ml) y heptano (1 ml). Inyección; se inyectaron 2 ml de la solución de muestra anterior en la columna (30 mm x 25 cm Chiralpak IC Lote N.° IC10028-01) que se eluyó con 20 % de EtOH/heptano, a una velocidad de 30 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm. Método H1 de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvieron aproximadamente 100 mg de racemato en EtOH (1 ml) y heptano (1 ml). Inyección; se inyectaron 2 ml de la solución de muestra anterior en la columna (2 cm x 25 cm Chiralpak IC Lote N.° IC00CJ-LG008) que se eluyó con 30% de EtOH/heptano, a una velocidad de 20 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm. En total, se realizaron 8 inyecciones. Recolección de la fracción: Las fracciones de 21,5 - 23 min se pesaron y se etiquetaron como pico 1. Las fracciones de 23,5 - 26,5 min se pesaron y se etiquetaron como pico 2. Las fracciones de 27 - 31 min se pesaron y se etiquetaron como pico 3. Las fracciones que se pesaron luego se concentraron al vacío usando un evaporador giratorio y se transfirieron a un matraz que se pesó para el análisis final como se describe mediante el siguiente método analítico (H1)
Pico 1 (36 mg)
Pico 2 (272 mg)
Pico 3 (209 mg)
Método H1 de HPLC analítica:
Se disolvieron aproximadamente 0,5 mg de muestra en 50 % de EtOH / heptano (1 ml). Inyección; se inyectaron 20 |jl de la solución de muestra anterior en la columna (4,6 mm x 25 cm Chiralpak IC Lote N.° IC00CE-LI045) que se eluyó con 50 % de EtOH/heptano, a una velocidad de 1 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm.
Se conocía que el pico 2 (272 mg) contenía probablemente dos compuestos. Un segundo método analítico y preparativo se preparó para aislar los dos compuestos (véase más adelante).
Método H2 de HPLC analítica:
Se disolvieron aproximadamente 0,5 mg de muestra en 50 % de IPA / heptano (1 ml). Inyección; se inyectaron 20 j l de la solución de muestra anterior en la columna (4,6 mm x 25 cm Chiralpak AD Lote N.° AD00CE-KF099) que se eluyó con 25 % de IPNheptano, a una velocidad de 1 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm. Método H2 de HPLC preparativa:
Se disolvieron aproximadamente 100 mg de racemato en IPA (1 ml) y heptano (1 ml). Inyección; se inyectaron 2 ml de la solución de muestra anterior en la columna (2 cm x 25 cm Chiralpak AD Lote N.° AD00CJ-JA001) que se eluyó con 20% de IPNheptano, a una velocidad de 20 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm. En total, se realizaron 3 inyecciones. Recolección de la fracción: Las fracciones de 12 - 16 min se pesaron y se etiquetaron como pico 1. Las fracciones de 18 - 30 min se pesaron y se etiquetaron como pico 2. Las fracciones que se pesaron luego se concentraron al vacío usando un evaporador giratorio y se transfirieron a un matraz que se pesó para el análisis final como se describe mediante el método de HPLC analítico anterior (H2).
Pico 1 (28 mg)
Pico 2 (239 mg) - el pico 2 era el enantiómero deseado y se usó en la siguiente etapa
Método I de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvieron aproximadamente 24 mg de racemato en EtOH (2 ml) y heptano (2 ml). Inyección; se inyectaron 4 ml de la solución de muestra anterior en la columna (30 mm x 25 cm Chiralpak ADH (5 um) Lote N.° ADH10029-01) que se eluyó con 80 % de EtOH/heptano, a una velocidad de 30 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm.
Método J de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvieron aproximadamente 80 mg de racemato en EtOH (4 ml) isopropilamina (1 ml) y heptano (3 ml). Inyección; se inyectaron 0,25 ml de la solución de muestra anterior en la columna (2 cm x 25 cm Chiralpak IB Lote N.° IB00CJ-KD002) que se eluyó con 10 % de EtOH (+0,2 % de isopropilamina)/heptano, a una velocidad de 20 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm. Cantidad total de inyecciones = 25.
Método K de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvió la muestra (275 mg) en IPA. Las inyecciones de repetición de 0,4 - 0,5 ml luego se realizaron manualmente con jeringa de plástico de 1 ml en la columna (2 cm x 25 cm Chiralpak IA (5 um)) que se eluyó con 25 % de IPA (+02 % de isopropilamina)/hexano, a una velocidad de 20 ml/min y mediante análisis en UV DAD a una longitud de onda de 300 nm (ancho de banda 180 nm, referencia 550 nm (ancho de banda 100 nm)).
Método L de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvió la muestra (183 mg) en EtOH. Las inyecciones de repetición de 0,75 ml luego se realizaron manualmente con jeringa de plástico de 1 ml en la columna (2 cm x 25 cm Chiralpak IC (5 um)) que se eluyó con 100 % de EtOH (+0,2 % de isopropilamina), a una velocidad de 15 ml/min y mediante análisis en UV DAD a una longitud de onda de 300 nm (ancho de banda 180 nm, referencia 550 nm (ancho de banda 100 nm), también 218 nm y 280 nm (sin referencia)). Las soluciones de fracciones combinadas se evaporaron hasta secarse usando un evaporador giratorio. El análisis quiral de la fracción 2 indicó la presencia de 5 % de isómero 1. Por lo tanto, esta muestra se volvió a someter a cromatografía usando el mismo sistema (aproximadamente 40 mg en 4 ml, inyecciones de 0,5 ml), y las fracciones correspondientes al isómero que se eluyó en segundo lugar en el análisis se agruparon y se concentraron como se indicó anteriormente.
Método M de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvió la muestra (40 mg) en EtOH (~4 ml). Las inyecciones de repetición de 0,5 ml (+ 0,1 ml de isopropilamina) luego se realizaron manualmente con jeringa de plástico de 1 ml en la columna (2 cm x 25 cm Chiralpak IA (5 p)) que se eluyó con 30 % de EtOH (+0 2 % de isopropilamina)/heptano, a una velocidad de 45 ml/min y mediante análisis en UV DAD a una longitud de onda de 300 nm (ancho de banda 180 nm, referencia 550 nm (ancho de banda 100 nm)). Las soluciones de fracciones combinadas se evaporaron hasta secarse usando un evaporador giratorio. El análisis quiral de la fracción 2 indicó la presencia de 5 % de isómero 1. Por lo tanto, esta muestra se volvió a someter a cromatografía usando las siguientes condiciones: Se diluyeron 0,45 ml de muestra con 0,45 ml de hexano, y se agregaron 100 ul de isopropilamina. Esto se inyectó usando una jeringa de vidrio de 1 ml en la columna (2 cm x 25 cm Chiralpak IA (5 um)) que se eluyó con 30 %->50 % de EtOH (+02 % de isopropilamina)/heptano, a una velocidad de 45 ml/min y mediante análisis en UV DAD a una longitud de onda de 300 nm (ancho de banda 180 nm, referencia 550 nm (ancho de banda 100 nm)).
Método N de HPLC quiral (preparativa):
Se disolvieron aproximadamente 110 mg de racemato en EtOH (1 ml) y heptano (1 ml). Inyección; se inyectó 1 ml de la solución de muestra anterior en la columna (30 mm x 25 cm Chiralpak ADH (5 um) Lote N.° ADH10029-01) que se eluyó con 25 % de EtOH/heptano, a una velocidad de 40 ml/min y mediante análisis a una longitud de onda de 215 nm. Cantidad total de inyecciones = 2.
intermediario 1: 1-etil-7-metil-1H-indol
Figure imgf000034_0001
7-metilindol (2,0 g, 15,25 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Apollo Scientific) en DMF anhidro (20 ml) se trató con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,67 g, 16,75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante ~2 min, luego se trató con yoduro de etilo (1,34 ml, 16,75 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante ~4,5 h, se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x3). Los extractos de DCM combinados se secaron (frita hidrófoba), se redujeron hasta secarse al vacío y se volvieron a secar a 55 °C al vacío para obtener 1-etil-7-metil-1H-indol como un aceite marrón pálido (2,47 g).
RMN-1H (400 MHz): (DMS0-d6): 6H 7,35(1H, d), 7,29(1H, d), 6,89-6,83(2H, m), 6,40(1H, d), 4,38(2H, q), 2,68(3H, s), 1,33(3H, t).
Intermediario 2: 1-etil-5-metil-1H-indol
Figure imgf000035_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 1 de 5-metilindol (disponible en el comercio de, por ejemplo, Lancaster Synthesis Ltd.)
RMN-1H (DMS0-d6): 8H 7,35-7,30(3H, m), 6,95(1H, d), 6,31(1H, d0, 4,16(2H, q), 2,37(3H, s), 1,33(3H, t) Intermediario 3: 1-etil-4-metil-1H-indol
Figure imgf000035_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 1 de 4-metilindol (disponible en el comercio de, por ejemplo, Chondtech Inc.)
RMN-1H (DMS0-d6): 8H 7,35(1H, d), 7,27(1H, d), 7,02(1H, t), 6,81(1H, d), 6,44(1H, d), 4,18(2H, q), 2,45(3H, s), 1,34(3H, t).
Intermediario 4: 3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazepino[2,3,4-fr/']indol
Figure imgf000035_0003
A una solución de 7-(3-cloropropoxi)-1H-indol (2,71 g, 12,9 mmol, la preparación de este intermediario se informó en la patente: US:1998/5776963 A) en DMF (25 ml) que se había enfriado mediante un baño de hielo-agua, se agregó en porciones hidruro de sodio durante 10 min (suspensión al 60 % en aceite mineral, 1,03 g, 25,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h, luego se enfrió una vez más en un baño de hieloagua antes de que se agregara por goteo HCl (1 N, 25 ml) durante 10 min con agitación continua.
La mezcla se dividió usando EtOAc (50 ml), la capa orgánica se aisló, luego la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04, luego se concentraron a presión reducida para obtener un líquido marrón pálido. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (que se eluyó con ciclohexano y EtOAc de 0 a 20 %) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco, 1,78 g (79 %).
LCMS (Método A): Rt = 1,05 min, MH+ = 174,0.
Intermediario 5: 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído
Figure imgf000035_0004
Se agregó sulfóxido de dimetilo (DMS0) (91 ml) a un matraz de hidróxido de potasio (2,84 g, 50,6 mmol) en nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se agregó 1 H-indol-2-carbaldehído (2,04 g, 14,05 mmol, disponible en el comercio, por ejemplo, de Sigma-Aldrich) a la mezcla de reacción y se agitó en nitrógeno durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó por goteo bromuro de etilo (1,795 ml, 23,89 mmol), y la reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua (100 ml). Se agregó Et2Ü (100 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con Et2Ü (2 x 100 ml), y los orgánicos combinados se volvieron a extraer con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica luego se secó (Na2SÜ4) y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un aceite marrón. El producto crudo se purificó en sílice (100 g) con un gradiente de 0 % de EtOAc/ciclohexano -> 25 % EtOAc/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un sólido amarillo - 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído (1,41 g, 8,14 mmol, 57,9 % de rendimiento)
LCMS (Método B): Rt = 1,08 min, MH+ = 174.0
Otr in rm i ri in i n n l ^ i i n l r r r n m n r imil r l In rm i ri .:
Figure imgf000036_0002
intermediario 11: 1-etil-7-metil-1H-indol-2-carbaldehído
Figure imgf000036_0001
Una solución de 1-etil-7-metil-1H-indol (1,5 g, 9,42 mmol) en THF anhidro (15 ml) en nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-sal. Una solución de n-butil litio (1,6 M en hexanos, 7,4 ml, 11,84 mmol) se agregó por goteo durante ~ 10 min. La reacción se agitó durante ~2 min después de la adición de n-butil litio, luego se retiró para el baño de hielo/sal, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1,5 h. La reacción se enfrió en un baño de C02 / acetona, y se agregó DMF (5 ml) durante ~2 min a la solución fría. La reacción se agitó durante 2,5 h más a -78 °C en nitrógeno, luego se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se calentó hasta temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x2). Los extractos de DCM combinados se secaron (frita hidrófoba) y se redujeron hasta secarse al vacío para obtener un aceite amarillo. El residuo se disolvió en ciclohexano y se aplicó a un cartucho de sílice (10 g). El cartucho se eluyó con un gradiente de acetato de etilo / ciclohexano (0-10 %). Las fracciones adecuadas se combinaron y se redujeron hasta secarse al vacío para obtener 1-etil-7-metil-1H-indol-2-carbaldehído como un aceite amarillo pálido (0,97 g)
LCMS (Método B): Rt 1,15 min, MH+ 188.
Intermediario 12: 1-etil-5-metil-1H-indol-2-carbaldehído
Figure imgf000037_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 11 de 1-etil-5-metil-1H-indol.
RMN-1H (DMS0-d6): 8H 9,88(1H, s), 7,55(2H, m), 7,38(1H, s), 7,27(1H, dd), 4,56(2H, q), 2,41(3H, s), 1,26(3H, t) Intermediario 13: 1-etil-4-metil-1H-indol-2-carbaldehído
Figure imgf000037_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 12 de 1-etil-4-metil-1H-indol.
RMN-1H (DMS0-d6): 8H 9,91(1H, s), 7,54(1H, s), 7,47(1H, d), 7,33(1H, t), 6,98(1H, d), 4,58(2H, q), 2,55(3H, s), 1,27(3H, t).
Intermediario 14: 1-etil-6-metil-1H-indol-2-carbaldehído
Figure imgf000037_0003
Se preparó de manera similar al Intermediario 12 de 1-etil-6-metil-1H-indol.
LCMS (Método B): Rt = 1,17 min, MH+ = 188,0
Otros intermediarios en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Intermediario 11:
Figure imgf000037_0004
continuación
Figure imgf000038_0003
Método general para la alquilación de Índoles usando K2C03 y ArChbX opcionalmente sustituido (en donde X es un grupo halo) en DMF:
Figure imgf000038_0001
El haluro de bencilo adecuado (1 eq.) se agregó a una suspensión de 1H-indol-2-carbaldehído (1 eq.) y carbonato de potasio (1 eq.) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1,7 M) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 oC-110 oC y se agitó durante 2-20 h. La reacción luego se detuvo y se inactivó mediante la adición de agua. Los orgánicos se extrajeron en EtOAc o Et20 (3x), y los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó en sílice usando las relaciones adecuadas de EtOAc/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante este método:
Figure imgf000038_0002
continuación
Figure imgf000039_0001
Intermediario 27: 1-(ciclopropilmetil)-5-(metiloxi)-1H-indol-2-carbaldehído
Figure imgf000040_0001
Una solución de 5-(metiloxi)-1H-indol-2-carbaldehído (489,1 mg, 2,79 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Fluorochem) en N,N-dimetilformamida (DMF) (12 ml) se agregó a un matraz que contenía hidruro de sodio (121,1 mg, 3,03 mmol) y se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 20 min, se agregó (bromometil)ciclopropano (0,35 ml, 3,61 mmol) en porciones. La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó en nitrógeno durante la noche (16 h). La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 ml). Se agregó Et20 (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con Et20 (2 x 50 ml). La LCMS de la mezcla acuosa mostró que aún había un poco de producto. La capa acuosa se volvió a extraer con Et20 (2 x 60 ml), y los orgánicos combinados se volvieron a extraer con agua (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó en Na2S04, se hizo pasar a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío para obtener un aceite marrón. El producto crudo se purificó en sílice (25 g). La columna se eluyó con un gradiente de 0-50 % acetato de etilo / ciclohexano. Las fracciones adecuadas se recolectaron y se concentraron al vacío para obtener un aceite marrón - 1-(ciclopropilmetil)-5-(metiloxi)-1H-indol-2-carbaldehído (555 mg, 87 %)
LCMS (Método B): Rt = 1,14 min, MH+ = 230.1
Otros ejemplos que se indican en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Intermediario 27.
Figure imgf000040_0002
continuación
Figure imgf000041_0002
Intermediario 37: 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-carbaldehído
Figure imgf000041_0001
Una solución de 1H-indol-2-carbaldehído (504 mg, 3,47 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) en N,N-dimetilformamida (DMF) (12 ml) se agregó a un matraz que contenía hidruro de sodio (280 mg, 7,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1,5 h. Se disolvió 4-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol (607,8 mg, 3,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml), luego se agregó en porciones a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó en nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente y se agitó en nitrógeno durante la noche (18 h). Se agregó más 4-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol (598,5 mg, 3,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) a la mezcla de reacción y se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 ml), se agregó Et20 (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con Et20 (3 x 50 ml), y los orgánicos combinados se volvieron a extraer con H20 (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó en sílice (50 g). La columna se eluyó con un gradiente de 15-100 % acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se recolectaron y se concentraron para obtener el producto deseado como un aceite marrón -1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-carbaldehído (1,27 g, 65 %).
LCMS (Método B): Rt = 0,90 min, MH+ = 240,0
Intermediario 38: 1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído
Figure imgf000042_0001
A una suspensión de hidruro de sodio (0,716 g, 17,91 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (8,00 ml), se agregó una solución de 1H-indol-2-carbaldehído (1 g, 6,89 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) en N,N-dimetilformamida (DMF) (16 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 1 h, se agregó 4-clorometilpiridina clorhidrato (1,356 g, 8,27 mmol) en porciones. La reacción se agitó a 0 oC durante 1 h y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se dejó reposar sin agitación durante 24 h y luego se inactivó mediante la adición de agua (100 ml). Se agregó Et20 (100 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con Et20 (2 x 50 ml), y los orgánicos combinados se volvieron a extraer con H20 (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó (Na2S04 ) y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un aceite marrón. El producto crudo se purificó en sílice (50 g) con un gradiente de 40 % de acetato de etilo/ciclohexano -> 100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un sólido marrón - 1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (469 mg, 1,985 mmol, 28,8 % de rendimiento)
LCMS (Método B): Rt = 0,61 min, MH+ = 237,1
Otros intermediarios que se indican en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Intermediario 38:
Figure imgf000042_0003
Intermediario 41: 1-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-
Figure imgf000042_0002
Una solución de 1,3-dioxolan-2-ona (97 mg, 1,099 mmol), 1H-indol-2-carbaldehído (145 mg, 0,999 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) e hidróxido de sodio (4,00 mg, 0,100 mmol) (molida de pelotillas) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) se calentó hasta 140 oC durante 16 h. La reacción se enfrió y se inactivó mediante la adición de agua (30 ml) y Et20 (30 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se volvieron a extraer con agua (2 x 30 ml) y luego se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un aceite negro. El producto crudo se purificó en sílice (25 g) con un gradiente de 100 % de ciclohexano -> 100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un aceite marrón - 1-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-carbaldehído (50 mg, 0,264 mmol, 26,5 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
LCMS (Método B): Rt = 0,77 min, MH+ = 190,1
Intermediario 42: 1-(1-metiletil)-1H-indol-2-carbaldehído
Figure imgf000043_0001
A un matraz que contenía 1H-indol-2-carbaldehído (500 mg, 3,44 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) y carbonato de cesio (2245 mg, 6,89 mmol), se agregó acetonitrilo (50 ml) a temperatura ambiente. Luego se agregó por goteo 1 -metiletil metansulfonato (1,180 ml, 6,89 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó hasta 95 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se dividió en agua (100 ml) y Et2Ü (100 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se volvió a extraer con Et2Ü (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó (Na2SÜ4) y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un aceite marrón. El producto crudo se purificó en sílice (25 g) con un gradiente de 0 % de ciclohexano -> 25 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un sólido marrón - 1-(1-metiletil)-1H-indol-2-carbaldehído (219 mg, 1,170 mmol, 34,0 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,16 min, MH+ = 188,1
Intermediario 43: (2-formil-1H-indol-1-il)acetonitrilo
Figure imgf000043_0002
A N,N-dimetilformamida (DMF) (8 ml) y 1H-indol-2-carbaldehído (502 mg, 3,46 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich), se agregó ferc-butóxido de potasio (578 mg, 5,15 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó por goteo 2-cloroacetonitrilo (0,44 ml, 6,95 mmol) a la mezcla de reacción, y la solución se calentó hasta 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó en nitrógeno durante 1 h. La reacción se volvió a calentar hasta 65 °C y se agitó en nitrógeno durante 1 h. Se agregó 2-cloroacetonitrilo (1,1 ml) a la mezcla de reacción y se agitó en nitrógeno a 65 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó en nitrógeno durante la noche. La reacción se inactivó con agua (50 ml), y el producto se separó en dietiléter (50 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con dietiléter (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se retrolavaron con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se recolectó, se secó en Na2SÜ4, se hizo pasar a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío para obtener un sólido negro. El producto crudo se disolvió en un volumen mínimo de DCM y se purificó en sílice (25 g), que se eluyó con un gradiente de 0-65 % acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se recolectaron y se concentraron al vacío para obtener un aceite marrón -(2-formil-1H-indol-1-il)acetonitrilo (92 mg, 14 %). El producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional
LCMS (Método B): Rt = 0,87 min, el producto no se ioniza a la m/z correcta
Intermediario 44: Etil 1-etil-6-(metiloxi)-1H-indol-2-carboxilato
Figure imgf000043_0003
Se agregó ácido 6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (502 mg, 2,63 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Amfinecom Inc.) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a un matraz de fondo redondo agitado que contenía carbonato de potasio (1,495 g, 10,82 mmol) en nitrógeno. Se agregó bromuro de etilo (1 ml, 13,40 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante la noche a 80 °C en nitrógeno (15 h). La mezcla luego se calentó hasta 100 °C y se agitó en nitrógeno durante 2 h. Se agregó más bromuro de etilo (0,5 ml), carbonato de potasio (828 mg) y N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 h a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un sólido blanco (~5,2 g). El sólido se secó al vacío. La muestra produjo >100 % de rendimiento, y se asumió que contenía 12,5 % del producto deseado con impurezas inorgánicas. No se llevó a cabo ninguna purificación, y el producto crudo se usó en la siguiente reacción.
LCMS (Método A): Rt = 1,30 min, MH+ = 248,1
Otros ejemplos que se indican en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Intermediario 44:
Figure imgf000044_0003
intermediario 46: Etil 6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-carboxilato
Figure imgf000044_0001
Una solución de ácido 6-etoxi-1H-indol-2-carboxílico (434 mg, 2,115 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, ACBBlocks) en DMF (5 ml) se agregó a carbonato de potasio (1,461 g, 10,570 mmol) en nitrógeno. Se agregó bromuro de etilo (0,789 ml, 10,570 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C en nitrógeno durante el fin de semana. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto crudo etil 6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-carboxilato (4,028 g, 15,420 mmol) como un sólido blancuzco. Este se usó crudo sin purificación en la siguiente reacción.
LCMS (Método A): Rt = 1,38 min, MH+ = 262,11.
intermediario 47: Etil 1-etil-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-carboxilato
Figure imgf000044_0002
Etil 5,6-dimetoxi-1H-indol-2-carboxilato (300 mg, 1,204 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Alfa Aesar) se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (2 ml), y la solución resultante se enfrió en un baño de hieloagua. Se agregó lentamente hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (58,6 mg, 1,465 mmol). La solución resultante se agitó en el baño de hielo durante 1 h, luego se agregó yodoetano (0,144 ml, 1,805 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl saturado (ac.). La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con NaOH (ac.) 2 M, y luego con agua. La fase orgánica se hizo pasar a través de una frita hidrófoba, y el solvente se retiró al vacío para obtener el producto crudo como un sólido naranja. Este se purificó en un cartucho de sílice SNAP (20 g) usando cromatografía en columna SP4, la columna se eluyó con 0-50 % de EtOAc en ciclohexano (10 CV), y luego 50 % de EtOAc (5 CV). Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró al vacío para obtener un sólido blanco. Este se secó en el horno de vacío durante la noche para obtener el compuesto del título (305 mg) como un sólido blanco.
LCMS (Método B): Rt = 1,14 min, MH+ = 278,0.
intermediario 48: Ácido 1-etil-7-fluoro-1H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000045_0001
A una solución de ácido 7-fluoroindol carboxílico (500 mg, 2,79 mmol, disponible de, por ejemplo, Matrix Scientific) en DMF (5 ml), se agregó carbonato de potasio (771 mg, 11,2 mmol), y luego bromoetano (521 p, 6,98 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h, luego se agregó más bromoetano (521 p, 6,98 mmol) y carbonato de potasio (771 mg, 11,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h más, luego se concentró a presión reducida para obtener alrededor de 2 g de material crudo como un sólido beige.
El material se suspendió en una solución de THF (20 ml), agua (20 ml) y MeOH (5 ml), luego se agregó LiOH monohidrato (401 mg, 9,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró a presión reducida. El producto crudo resultante se trató con HCl 2 N (20 ml, acuoso), y el sólido beige resultante se filtró a presión reducida, luego se lavó con agua, luego se volvió a secar a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido beige (436 mg, 75 %).
LCMS (ácido fórmico) MH+ = 208,0, Rt 1,03 min
Intermediario 49: Ácido 7-bromo-1-etil-1H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000045_0002
A una solución de etil 7-bromo-1H-indol-2-carboxilato (1,11 g, 3,73 mmol, disponible de, por ejemplo, Chem-Impex International Inc.) en DMF (15 ml), se agregó carbonato de potasio (2,06 g, 14,92 mmol), y luego bromoetano (1,4 ml, 18,76 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1,5 h, luego se concentró a presión reducida. Al producto crudo se agregó LiOH (0,844 g, 35,2 mmol), y luego THF (20 ml), agua (20 ml) y MeOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró a presión reducida. Se agregó HCl 2 N (ac.) a la mezcla de reacción, y el sólido resultante se filtró a presión reducida, luego se lavó con HCl 2 N, luego con agua, y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (905 mg, 90 %).
LCMS (ácido fórmico) MH+ = 267,3/270,1, Rt = 1,13 min
Intermediario 50: Ácido 1-etil-6-(metiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000045_0003
A una mezcla heterogénea de etil 1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato (aproximadamente 657 mg de material de inicio deseado, ~5,2 g de crudo con inorgánicos de la etapa anterior) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml), agua (20 ml) y metanol (5 ml), se agregó hidróxido de litio monohidrato (316 mg, 13,20 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche (~18 h). Se agregó más hidróxido de litio monohidrato (314,2 mg) a la mezcla de reacción, y se agitó durante 3 h. Se agregaron agua destilada (5 ml) e hidróxido de litio monohidrato (302,3 mg) a la mezcla de reacción, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y se agregó HCl 2 M (20 ml). El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. El sólido beige se recolectó y se secó en alto vacío durante 3 h para obtener ácido 1-etil-6-(metiloxi)-1H-indol-2-carboxílico (429 mg, 97 %).
LCMS (Método B): Rt = 0,93 min, MH+ = 220,1
Otros ejemplos que se indican en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Intermediario 50:
Figure imgf000046_0004
Intermediario 52: Ácido 6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000046_0001
Se agregó hidróxido de litio monohidrato (331 mg, 7,89 mmol) a una suspensión de etil 6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-carboxilato (4,1 g de crudo de la etapa anterior, aproximadamente 553 mg, 2,115 mmol de material de inicio deseado) en THF (10 ml), agua (10 ml) y MeOH (2,5 ml). Se agregó más hidróxido de litio monohidrato (331 mg, 7,89 mmol) en agua (5 ml) después de 7 h de agitación. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se agregó más hidróxido de litio monohidrato (533 mg, 12,70 mmol). Después de 5 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un sólido beige. Se agregó HCl (14 ml de una solución 2 M) al residuo en agitación. El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con agua y luego se secó en HVAC para obtener el producto deseado, ácido 6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-carboxílico (431 mg, 1,848 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido blancuzco.
LCMS (Método A): Rt = 0,67 min, MH+ = 234,15
Intermediario 53: Ácido 5-ciano-1-etil-1H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000046_0002
Se agregó sulfóxido de dimetilo (DMS0) (20 ml) a un matraz de hidróxido de potasio (471 mg, 8,40 mmol) en nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se agregó etil 5-ciano-1H-indol-2-carboxilato (500 mg, 2,334 mmol, disponible en el comercio, por ejemplo, de ACB Blocks Ltd.) a la mezcla de reacción y se agitó en nitrógeno durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se agregó por goteo bromoetano (0,296 ml, 3,97 mmol), y la reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua (50 ml). Se agregó Et20 (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con Et20 (2 x 50 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 50 ml). La capa orgánica luego se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para obtener etil 5-ciano-1-etil-1H-indol-2-carboxilato (338 mg, 1,395 mmol, 59,8 % de rendimiento) como una cera blanca. La solución acuosa se acidificó a pH=4 usando HCl 5,0 M, se filtró un precipitado blanco y se dejó durante la noche en el horno de vacío para obtener un polvo blanco -ácido 5-ciano-1-etil-1H-indol-2-carboxílico (328 mg, 1,531 mmol, 65,6 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt 0,86 min, MH+= 214,9.
Intermediario 54: Ácido 1-etil-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000046_0003
Etil 1-etil-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-carboxilato (305 mg, 1,100 mmol) se disolvió en una mezcla de agua (2 ml), metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (THF) (4 ml). A esta solución, se agregó hidróxido de litio monohidrato (138 mg, 3,30 mmol). La solución se agitó durante la noche. El solvente se retiró al vacío, y el sólido resultante se volvió a disolver en una mezcla de THF (4 ml) y agua (2 ml). La reacción se dejó reposar durante la noche. La solución luego se calentó hasta 40 °C durante 1 h. El solvente se retiró al vacío, y el sólido resultante se secó en el horno de vacío durante el fin de semana. Esto produjo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (302 mg).
LCMS (Método B): Rt 0,80 min, MH+= 249,9.
Intermediario 55: W,W-3,4-piridindiilbis(2,2,2-trifluoroacetamida), sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000047_0001
A una solución de piridin-3,4-diamina (1 g, 9,16 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) en diclorometano (DCM) (28 ml) a temperatura ambiente, se agregó por goteo TFAA (3,24 ml, 22,91 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se formó una "bola" de sólido después de ~15 min. El análisis de LCMS del licor mostró principalmente producto, pero el análisis del sólido mostró principalmente material de inicio. La mezcla de reacción se sometió a ultrasonido durante 1 h. Durante el transcurso del ultrasonido, la mezcla de reacción se calentó levemente (~35 oC), el sólido desapareció, pero se produjo una mezcla bifásica. El análisis de la fase superior mostró principalmente producto, y la fase inferior mostró producto, no mostró material de inicio, pero sí un poco de piridina monoprotegida. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se secó al vacío durante la noche para obtener un aceite viscoso incoloro que aún contenía ~20 % de piridina monoprotegida. Para completarse, el producto crudo se absorbió en diclorometano (DCM) (10 ml), y se agregó TFAA (0,647 ml, 4,58 mmol). La reacción se sometió a ultrasonido durante 30 min y se concentró al vacío para obtener - N,N'-(piridin-3,4-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida), sal de ácido trifluoroacético (4,28 g, 8,76 mmol, 96 % de rendimiento). Esta se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
LCMS (Método B): Rt = 0,82 min, MH+ = 301,9
Intermediario 56: 2,2,2-trifluoro-N-(4-metilpiridin-3-il)acetamida, sal de ácido trifluoroacético.
Figure imgf000047_0002
Se agregó cuidadosamente anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (1,27 ml, 10,2 mmol) a una solución de 4-metilpiridin-3-amina (1 g, 9,25 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Atlantic SciTech Group, Inc.) en diclorometano anhidro (10 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el producto deseado como un sólido marrón claro (3,02 g, 100 %).
LCMS (Método B): Rt 0,44 min, m/z 204,9 (MH+).
Intermediario 57: Metil 5-(2,2,2-trifluoroacetamido)nicotinato, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000047_0003
Se preparó de manera similar al Intermediario 56, de metil 5-aminonicotinato (disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich).
LCMS (Método B): Rt = 0,75 min, MH+ = 248,9
Intermediario 58: 2,2,2-trifluoro-N-(5-metilpiridin-3-il)acetamida
Figure imgf000048_0001
A 5-metilpiridin-3-amina (274 mg, 2,53 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4 ml), se agregaron hidruro de sodio (304 mg, 7,60 mmol) y TFAA (0,716 ml, 5,07 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. Se agregó agua, y el producto se extrajo en DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron para obtener un aceite marrón que se secó en alto vacío para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (512 mg, 79 %).
LCMS (Método B): Rt=0,50 min, MH+=205,0.
intermediario 59: 2,2,2-trifluoro-N-(5-fluoropiridin-3-il)acetamida
Figure imgf000048_0002
A 5-fluoropiridin-3-amina (548 mg, 4,89 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Fluorochem) en diclorometano (DCM) (10 ml), se agregó TFAA (0,898 ml, 6,35 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 min. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener el compuesto del título como un aceite marrón (1,595 g, 96 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt=0,74 min, MH+=209,0.
intermediario 60: N,N"-(piridin-3,5-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida)
Figure imgf000048_0003
A piridin-3,5-diamina (527 mg, 4,83 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, 3B Scientific Corporation) en diclorometano (DCM) (10 ml), se agregó TFAA (1,773 ml, 12,56 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. El solvente se retiró, y el residuo se lavó con metanol, se azeotropó con DCM y se secó en alto vacío durante la noche para obtener un sólido marrón pegajoso (2,2 g, 97 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt=0,80 min, MH+=302,0.
intermediario 61: 2,2,2-trifluoro-N-(5-metoxipiridin-3-il)acetamida, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000048_0004
A 5-metoxipiridin-3-amina (975 mg, 7,85 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo J&W Pharmlab) en diclorometano (DCM) (5 ml), se agregó TFAA (1,442 ml, 10,21 mmol), y la reacción se agitó durante el fin de semana. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (2,0 g, 76 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt=0,65 min, MH+=220,9.
Intermediario 62: Metil 3-(2,2,2-trifluoroacetamido)isonicotinato
Figure imgf000049_0001
A metil 3-aminoisonicotinato (362 mg, 2,379 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Atlantic Research Chemicals) en diclorometano (DCM) (8 ml), se agregó TFAA (0,437 ml, 3,09 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 min. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener un sólido beige (850 mg, 97 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt=0,84 min, MH+=248,9.
Intermediario 63: W,W-3,4-piperidindiilbis(2,2,2-trifluoroacetamida), sal de ácido acético
Figure imgf000049_0002
N,N'-(piridin-3,4-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida), sal de ácido trifluoroacético (780 mg, 1,879 mmol) se disolvió en ácido acético (10 ml) y se hidrogenó en un H-cube a 100 °C y 100 bar a través de un cartucho de 10 % de catalizador Pd/C (100 mg, 0,940 mmol) durante la noche (se colocó un tubo de entrada en el recipiente receptor para reciclar la mezcla de reacción en forma continua). La LCMS mostró que no había piridina de inicio. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se azeotropó con tolueno (2 x 15 ml) para obtener el producto deseado como un aceite incoloro - N,N'-(piperidin-3,4-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida), sal de ácido acético (686 mg, 1,868 mmol, 99 % de rendimiento). Este se usó en la siguiente reacción sin caracterización ni purificación adicional.
LCMS (Método B): Rt = 0,46 min, MH+ = 308,0
Intermediario 64: 2,2,2-trifluoro-N-(4-metilpiperidin-3-il)acetamida
Figure imgf000049_0003
Una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-metilpiridin-3-il)acetamida, sal de ácido trifluoroacético (1,5 g, 4,71 mmol) en ácido acético (15 ml) se hizo correr en un aparato H-cube (flujo de 1 ml/min) a 80 bar, 100 °C, usando un cartucho de 10 % de catalizador Pd/C. La solución se recicló a través de la máquina durante 6 h y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en metanol y se eluyó a través de un cartucho de aminopropilo (20 g) con metanol. La fracción recolectada se concentró al vacío para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (549 mg, 55 %). El producto es una mezcla 2:1 de isómeros cis y trans.
RMN-1H (CDCla) 6: 7,42 (br. s., 1H), 6,88 (br. s., 1H), 4,07 (br. s., 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 12,0, 3,9 Hz, 1H), 3,06 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 2,89 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 2,65 - 2,51 (m, 1H), 2,42 (dd, J = 12,1, 9,6 Hz, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,64 - 1,51 (m, 1H), 1,51 - 1,42 (m, 1H), 1,36 - 1,18 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Intermediario 65: Metil 5-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-3-carboxilato
Figure imgf000050_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 64, de metil 5-(2,2,2-trifluoroacetamido)nicotinato, sal de ácido trifluoroacético. El producto es una mezcla 1:1 de isómeros cis y trans.
RMN-1H (CDCb) ó: 7,75 (br. s., 1H), 7,08 (br. s., 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 4,04 - 3,92 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,29 - 2,45 (m, 1OH), 2,27- 1,74 (m, 4H).
intermediario 66: 2,2,2-trifluoro-N-(5-metilpiperidin-3-il)acetamida, sal de ácido acético, mezcla diastereomérica
Figure imgf000050_0002
2,2,2-trifluoro-N-(5-metilpiridin-3-il)acetamida (512 mg, 2,508 mmol) se disolvió en ácido acético (10 ml) y se hidrogenó en un H-cube a 100 °C y 100 bar a través de un CatCart de 10 % de Pd/C (100 mg, 0,940 mmol) durante la noche. El solvente se retiró, y el residuo se azeotropó con tolueno. El residuo se secó en alto vacío durante 1 h para obtener un aceite marrón que se usó crudo en la siguiente etapa, (745 mg, 110 %).
LCMS (Método B): Rt=0,35 min, MH+=211,0.
intermediario 67: 5-metilpiperidin-3-ol, mezcla diastereomérica
Figure imgf000050_0003
5-metilpiridin-3-ol (507 mg, 4,65 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Alfa Aesar) en ácido acético (30 ml) (solución aproximadamente 0,15 M) se hidrogenó a través del H-cube usando cartucho de catalizador Pd/C (49,4 mg, 0,465 mmol) como catalizador y condiciones de 100 °C y 100 bar de presión, y se recicló constantemente a 1 ml/minuto durante la noche. El solvente se retiró, y el residuo se cargó en un cartucho SCX-2 de 10 g, se lavó con metanol y luego se eluyó con amoníaco metanólico 2 M. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (458 mg, 86 %).
LCMS (Método B): Rt=0,38 min, MH+=116,0.
intermediario 68: 2,2,2-trifluoro-N-(5-fluoropiperidin-3-il)acetamida, sal de ácido acético, mezcla diastereomérica
Figure imgf000050_0004
2,2,2-trifluoro-N-(5-fluoropiridin-3-il)acetamida (800 mg, 3,84 mmol) se disolvió en ácido acético (10 ml) y se hidrogenó en un H-cube a 100 °C y 100 bar a través de un CatCart de 10 % de Pd/C (100 mg, 0,940 mmol) durante 3 h. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante la noche. El residuo se volvió a disolver en ácido acético y se hidrogenó en un H-cube a 100 °C y 100 bar a través de un CatCart de 10 % de Pd/C (100 mg, 0,940 mmol) durante 6 h. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener un aceite marrón (331 mg, 31 %).
LCMS (Método B): Rt=0,29 min, MH+=215,0.
Intermediario 69: N,N"-(piperidin-3,5-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida), sal de ácido acético, mezcla diastereomérica
Figure imgf000051_0001
N,N"-(piridin-3,5-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida) (2,2 g, 7,31 mmol) en ácido acético (15 ml) se hidrogenó en un H-cube a través de un CatCart de 10 % de Pd/C (30 mg, 0,282 mmol) que se recicló durante la noche. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener un sólido blancuzco, que se usó crudo (2,023 g, 68 %).
LCMS (Método B): Rt=0,46 min, MH+=308,0.
Intermediario 70: Metil 3-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-4-carboxilato, sal de ácido acético, mezcla diastereomérica
Figure imgf000051_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 69, de metil 3-(2,2,2-trifluoroacetamido)isonicotinato, sal de ácido trifluoroacético
LCMS (Método B): Rt=0,34 min, MH+=255,0.
Intermediario 71: 2,2,2-trifluoro-N-(5-metoxipiperidin-3-il)acetamida, sal de ácido acético, mezcla diastereomérica
Figure imgf000051_0003
2,2,2-trifluoro-N-(5-metoxipiridin-3-il)acetamida, sal de ácido trifluoroacético (2000 mg, 5,98 mmol) en ácido acético (10 ml) se hidrogenó en un H-cube a 100 °C a 100 bar durante 78 h. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante el fin de semana para obtener un aceite marrón (1,985 g, 116 %).
LCMS (Método B): Rt=0,37 min, MH+=227,2.
Intermediario 72: 2,2,2-trifluoro-N-((cis)-5-metilpirrolidin-3-il)acetamida, sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000052_0001
A (cis)-terc-but\\ 4-amino-2-metilpirrolidin-1-carboxilato (120 mg, 0,599 mmol, la preparación de este intermediario se describió en la literatura: ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 142,) en diclorometano (DCM) (2 ml), se agregaron Et3N (0,167 ml, 1,198 mmol) y TFAA (0,085 ml, 0,599 mmol), y la reacción se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se dividió en DCM y agua (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x2), y el solvente se retiró para obtener un aceite transparente que se secó en alto vacío durante la noche para obtener (cis)-terc-butil 2-meti\-4-(2,2,2-trif\uoroacetamido)pirro\idin-1-carboxi\ato (118 mg).
A (cis)-terc-butil (1-(2-(1-eti\-1H-indo\-2-i\)-7-metoxi-1-meti\-1H-benzo[d]imidazo\-5-carboni\)pirro\idin-3-i\)carbamato (9 mg, 0,017 mmol) en diclorometano (DCM) (1 ml), se agregó TFA (0,5 ml, 6,49 mmol), y la reacción se agitó durante 2 h. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener un aceite marrón (120 mg) que se usó sin purificación en la siguiente reacción.
LCMS (Método B): Rt = 0,30 min, MH+ = 197,1.
Intermediario 73: Bencil 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato
Figure imgf000052_0002
Se agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (16,79 g, 97 mmol) en porciones en una atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de bencil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato (15,1 g, 69,5 mmol) (disponible, por ejemplo, de Fluorochem) en diclorometano anhidro (DCM) (100 ml) que se enfrió usando un baño de hielo. La mezcla resultante alcanzó temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se agregó agua (100 ml) a la mezcla de reacción, y las capas se dividieron. La capa orgánica se agregó por goteo a una solución acuosa agitada al 5 % de NaS205 (200 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 h más, luego las capas se separaron, y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (50 ml x 2). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con solución acuosa al 5 % de K2C03 (100 ml x 3), y luego salmuera (100 ml). En esta etapa, la prueba de peróxido mostró que aún había 25 mg/ml de peróxido en la capa orgánica. Por lo tanto, los orgánicos se agregaron a una solución agitada de 5 % de NaS205 (ac.) (200 ml), y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 1 h. La prueba de peróxido entonces mostró <0,5 mg/ml de peróxido. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con DCM adicional (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados luego se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un aceite dorado pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, (340 g de Si), que se eluyó con 30->80 % EtOAc/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro - bencil 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato (12,75 g, 54,7 mmol, 79 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,88 min, MH+ = 234,2
Intermediario 74: trans-bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000052_0003
Se realizaron tres reacciones separadas en las mismas condiciones de reacción que se describen a continuación. Cuando las cantidades de reactivo/solvente varíen, las cantidades específicas que se usan se describen en la tabla. El material crudo de las tres reacciones se combinó para la purificación como se indica:
Figure imgf000053_0002
Una solución de bencil 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato (A) en solución acuosa de hidróxido de amonio al 25-30 % (150 ml, 3766 mmol) y etanol (100 ml) se agitó en una bomba de aleación HASTC a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo y se concentró al vacío hasta obtener la mitad (precaución: emana gran cantidad de NH3 ). La solución resultante se diluyó con salmuera (50 ml), y los orgánicos se extrajeron en DCM (100 ml). Luego la capa acuosa se volvió a extraer con 10 % de MeOH/DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío para obtener el intermediario de amina primaria como un aceite amarillo. El residuo oleoso se diluyó con diclorometano (DCM) (B) y trietilamina (C), y se agregó por goteo Boc20 (D). La reacción se agitó durante 2 h. La LCMS mostró la reacción completa con dos productos regioméricos con Rt similar. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (ac.) (100 ml), y las capas se separaron. La acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 75 ml). Los orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba, y el solvente se retiró al vacío para obtener una goma blanca.
El material crudo de las tres reacciones se combinó para la purificación: El residuo combinado se disolvió en DCM, se dividió en dos y se purificó mediante cromatografía en columna en dos cartuchos de sílice de 340 g, con un gradiente de 0-100 % acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener dos productos principales:
Pico que se eluyó en primer lugar de la columna: frans-bencil 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato (10,492 g, 29,9 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco (regioisómero no deseado).
Pico que se eluyó en segundo lugar de la columna: frans-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (6,485 g, 18,51 mmol, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco (regioisómero deseado que se indicó anteriormente).
LCMS (Método B): Rt = 0,96 min, MH+ = 351,2
Intermediario 75: cis-bencil 4-(benzoiloxi)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000053_0001
A una solución de trifenilfosfina (5,83 g, 22,24 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml), se agregó DIAD (4,38 ml, 22,24 mmol), y la mezcla se agitó en un baño de hielo-agua durante 15 min y luego se calentó hasta temperatura ambiente. A la suspensión se agregó una suspensión de frans-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (6,495 g, 18,54 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (75 ml), y luego ácido benzoico (2,72 g, 22,24 mmol). La mezcla de reacción se aclaró hasta obtener una solución amarilla y se agitó durante 2 h. El análisis de LCMS mostró la formación de producto, aunque el pico de material de inicio estaba enmascarado por el subproducto, por lo que fue difícil confirmar que la reacción se había completado. La reacción se agitó durante la noche (20 h). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice. El residuo se cargó en DCM en un cartucho de 340 g de sílice y se purificó usando un gradiente de 0-40 % EtOAc/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se evaporó al vacío para obtener el producto crudo cis-bencil 4-(benzoiloxi)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-carboxilato (8,11 g, 17,84 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
LCMS (Método B): Rt = 1,27 min, MH+ = 455,3.
Intermediario 76: cis-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000054_0002
Intermediario 77: (3S,4R)-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000054_0003
Intermediario 78: (3R,4S)-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000054_0001
Una solución de carbonato de potasio (3,70 g, 26,8 mmol) en agua (80 ml) se agregó a una solución de cis-bencil 4-(benzoiloxi)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-carboxilato (8,11 g, 17,84 mmol) en etanol (160 ml), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un tercio de su volumen, y la suspensión resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo usando DCM (3 x 70 ml). Los orgánicos recolectados se combinaron, se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un aceite incoloro. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía en columna en un cartucho de sílice (340 g) usando un gradiente de 0-100 % acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto deseado, cis-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (5,54 g, 15,81 mmol, 89 % de rendimiento) como una espuma blanca.
LCMS (Método B): Rt = 0,98 min, MH+ = 351,2
1 g del producto racémico se sometió a cromatografía de purificación quiral mediante el Método B de HPLC quiral. Los isómeros se resolvieron correctamente:
Isómero 1, se obtuvo como un aceite incoloro -(3S,4R)-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (405 mg, 1,156 mmol, 6,48 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,97 min, MH+ = 351,2
HPLC quiral (Método A): 100 % de e.e.
Isómero 2, se obtuvo como un aceite incoloro -(3R,4S)-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (411 mg, 1,173 mmol, 6,57 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,99 min, MH+ = 351,2
HPLC quiral (Método A): 95 % de e.e.
Los 4,5 g restantes de racemato también se sometieron a purificación quiral mediante el Método C de HPLC quiral. Los isómeros se resolvieron correctamente:
Isómero 1, se obtuvo como un aceite incoloro -(3S,4R)-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (1,94 g, 5,54 mmol, 31,0 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,98 min, MH+ = 351,2
HPLC quiral (Método A): 98,7% de e.e.
Isómero 2, se obtuvo como un aceite incoloro -(3R,4S)-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (1,92 g, 5,48 mmol, 30,7 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,97 min, MH+ = 351,1
HPLC quiral (Método A): 96,3 % de e.e.
Intermediario 79: ferc-butil ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000055_0001
Una solución de (3S,4R)-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (1,94 g, 5,54 mmol) en etanol (48 ml) se agregó a un matraz de hidrogenación que contenía 10 % de Pd/C (0,059 g, 0,554 mmol) que se había evacuado y se había vuelto a llenar con N2 (x3). El matraz se volvió a evacuar y luego se volvió a llenar con H2 (x3). Luego se introdujo en una bureta H2 suficiente para permitir la reacción completa, el sistema se cerró, y el matraz se agitó en una atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOH (2 x 20 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml). El filtrado combinado se concentró al vacío para obtener el producto como un sólido oleoso de color crema - ferc-butil ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato (1,13 g, 5,22 mmol, 94 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,40 min, MH+ = 217,1
Intermediario 80: ferc-butil ((3R,4S)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000055_0002
Una solución de bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (141 mg, 0,402 mmol) en metanol (8,05 ml) se hidrogenó usando H-cube (condiciones: 25 °C, modo H2 completo, 1 ml / min de velocidad de flujo) y CatCart 30 de 10 % de Pd/C como catalizador. El eluyente se evaporó al vacío para obtener el ferc-butil (4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato deseado (85,1 mg, 0,393 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite transparente. RMN-1H (DMS0-d6, 393K): 5,60 (1H, br s, NH), 3,77 (1H, dt, CH), 3,45 (1H, ddd, CH), 2,80 (1H, ddd, CHaHb), 2,72 (1H, dd, CHaHb), 2,63 (1H, dd, CHaHb), 2,55-2,48 (1H, obs, CHaHb), 1,59-1,53 (2H, m, CH2), 1,42 (9H, s, 3 x CH3). Prueba de estereoquímica absoluta para los Intermediarios 79 y 80
La configuración absoluta de los intermediarios 79 y 80 se asignó usando análisis de VCD ab inifio. Se calculó que el nivel de confianza para esta tarea fue de > 99 %.
Análisis teórico:
• Búsqueda conformacional: Búsqueda estocástica M0E mediante el uso del campo de fuerza MMFF94x
• Modelo de química: # opt freq=(noraman,vcd) b3lyp/dgdzvp
• Análisis conformacional: Poblaciones fraccionarias calculadas mediante estadísticas Boltzmann
• Ancho de banda lorentziano: 6 cirr1
• Factor de escala de frecuencia: 0,975
• Cálculo del límite de confianza: Análisis CompareVOA (BioTools, Inc.)
Experimental:
• Espectrómetro: Espectrómetro Chiral/R-2X FT-VCD de BioTools operado a 4 cirr1
• Intervalo de frecuencia: 2000-800 cirr1
• Calibración de PEM: PEM calibrado a 1400 cirr1
• Condiciones de retraso por PEM: PEM1 = 0,250*A; PEM2 = 0,260*A
• Método de análisis: análisis simple de 4 h; total # = 3120 x 4 = 12480 análisis) análisis; t ~ 6 h.) • Solvente: CDCb
• Concentraciones: ~ 10 mg / 250 ul
• Método de corrección de inicio: diferencia parcial modificada (VCDE1 (corregido) = VCDE1 menos VCDE2; VCDE2 (corregido) = VCDE2 menos VCDE1)
• Procesamiento adicional: Savitsky-Golay suavizado de 9 puntos
Nivel de confiabilidad calculado
El límite de confianza en este estudio se calculó usando CompareVOATM (BioTools, Inc.), una herramienta automatizada para cuantificar el nivel de concordancia entre dos conjuntos de datos espectrales.
El grado de confiabilidad (el límite de confianza) se evalúa usando los valores absolutos de dos parámetros: similitud entre vecinos total para la correlación de VCD (TNS (VCD)) y el índice de similitud enantiomérica (ESI).
Los grados de confiabilidad en función del análisis CompareVOA son los siguientes:
Figure imgf000056_0002
Resultados de CompareVOA: Intervalo espectral: 1760-950 cm-1
Región omitida: ninguna
Intervalo de análisis estadístico (mínimo 400 cm-1): 810 cm-1
Ancho de la función de ponderación triangular: 20 cm-1
TNS (VCD): 85,1 (valor absoluto)
ESI: 82,8 (valor absoluto)
Factor de escala optimizado: 0,975
Nivel de confianza calculado: > 99 %
intermediario 81: (+/-)-terc-butil (cis-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000056_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 80, de cis-bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato.
RMN-1H (CDCb ): 5,31 (1H, br s, NH), 4,00-3,75 (2H, m, 2 x CH), 3,04-2,89 (2H, m, 2 x CHaHb), 2,81 (1H, dd, CHaHb), 2,64 (1H, ddd, CHaHb), 1,83-1,60 (2H, m, CH2), 1,50 (9H, s, 3 x CH3).
intermediario 82: (+/-)-ter butil (trans-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000057_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 80, de trans-bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato.
RMN-1H (CDCb): 4,74 (1H, br d, NH), 3,48 (1H, ddd, CH), 3,42-3,31 (1H, m, CH), 3,24 (1H, dd, CHaHb), 3,04 (1H, dt, CHaHb), 2,58 (1H, ddd, CHaHb), 2,38 (1H, dd, CHaHb), 2,02 (1H, dq, CHaHb), 1,53-1,40 (1OH, m, CHaHb, 3 x CHs).
Intermediario 83: (+/-)-(cisJ-bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-etoxipiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000057_0002
Una suspensión de hidruro de sodio (32,3 mg, 1,346 mmol) en THF (9 ml) se agitó en nitrógeno en un baño de hieloagua a 0 °C. Se agregó una solución de bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (393 mg, 1,122 mmol) en THF (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0 °C. La mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo-NaCl a - 25 °C antes de que se agregara por goteo trifluorometansulfonato de etilo (0,159 ml, 1,234 mmol). Después de 10 min, el baño de hielo-NaCl se reemplazó por un baño de hielo-agua, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h y se mantuvo en el congelador durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético glacial (15 gotas), y el solvente se evaporó a presión reducida para obtener un aceite transparente.
El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se extrajo con NaHC03 (3 x 70 ml) y se lavó con salmuera (70 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron a través de una frita hidrófoba. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener un aceite transparente. El residuo se cargó en una columna de sílice SNAP de 50 g y se purificó mediante SP4, que se eluyó con un gradiente de 0-50 % de EtOAc en ciclohexano (15 CV). Las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto crudo bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-etoxipiperidin-1-carboxilato (60 mg, 0,159 mmol, 14,14 % de rendimiento) como un aceite transparente. Este se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Intermediario 84: (+/-)-(trans)-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000057_0003
A una solución enfriada con hielo de (trans)-bencil 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato (553 mg, 1,578 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml), se agregó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) (76 mg, 1,894 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Luego se agregó por goteo yoduro de metilo (0,118 ml, 1,894 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 h, luego la mezcla se concentró al vacío. El residuo se absorbió en DCM y se cargó en un cartucho SNAP de Biotage (100 g). Este se eluyó con EtOAc en 0-60 % de ciclohexano, 20 CV. Un producto principal y un producto menor apenas más polar se visualizaron mediante pulverización de TLC con vanilina. El producto principal se recolectó para obtener el producto deseado (336,3 mg) como un sólido blanco.
LCMS (Método B): Rt = 1,11 min, MH+ = 365,1
Intermediario 85: (+/-)-(cis)-terc-butil (4-etoxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000058_0001
Una solución de bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-etoxipiperidin-1-carboxilato (54 mg, 0,143 mmol) en MeOH (3 ml) se hidrogenó usando H-cube (condiciones: 25 °C, modo H2 completo, 1 ml / min de velocidad de flujo) y cartucho CatCart 30 de 10 % de Pd/C. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto deseado terc-butil (4-etoxipiperidin-3-il)carbamato (30 mg, 0,123 mmol, 86 % de rendimiento) como un aceite transparente. Este se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Intermediario 86: (+/-)-terc-butil ((trans)-4-metoxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000058_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 85, de (3S,4S)-bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato
Intermediario 87: (R)-3-azido-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Figure imgf000058_0003
A una solución de terc-butil 5-azido-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato (la preparación de este intermediario se informa en Synlett, 2006, 13, 2109-2113) (56 mg, 0,250 mmol) en DCM (5 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó ácido trifluoroacético (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min, luego se concentró al vacío. El residuo que quedaba se absorbió en DCM y se lavó con NaHCO3 (sat.) La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró hasta obtener un volumen bajo. El material así obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (Método B): Rt = 0,21 min, MH+ = 125,0
Intermediario 88: Metil 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato
Figure imgf000058_0004
Se agregó metilamina (2 M en THF) (23,19 ml, 46,4 mmol) a una solución de metil 4-cloro-3-nitrobenzoato (5 g, 23,19 mmol) (disponible, por ejemplo, de Lancaster Synthesis Ltd.) en N,N-dimetilformamida (DMF) (8 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 oC y se agitó durante la noche. La LCMS mostró el producto del pico principal, pero la reacción no se había completado. Se agregó más metilamina (2 M en THF, 10 ml), y la reacción se calentó hasta 90 oC durante 6 h. Se agregó más metilamina (2 M en THF, 6 ml), y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y 72 h a 70 oC. Se agregó más metilamina (2 M en THF, 10 ml), y la reacción se calentó hasta 80 °C durante 3 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego el producto se precipitó mediante la adición de agua (50 ml). La suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C y luego se filtró. El residuo se lavó con más agua (3 x 25 ml) y se secó en la almohadilla de filtro durante ~15 min. El sólido se recolectó y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (4,54 g, 21,60 mmol, 93 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,69 min, MH+ = 197,2
Intermediario 89: Ácido 4-(metilamino)-3-nitrobenzoico
Figure imgf000059_0001
Metil 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato (1,82 g, 8,66 mmol) se disolvió en una relación 1:1 de tetrahidrofurano (THF) (41,4 ml) y agua (41,4 ml). A este se agregó hidróxido de litio (1,817 g, 43,3 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se acidificó mediante la adición de HCl 5 M (~20 ml, hasta que el pH alcanzó ~5) - se formó un precipitado amarillo brillante, la suspensión se filtró, y el residuo se lavó con H20 destilada (2 x 30 ml). El residuo se recolectó y se secó al vacío a 50 °C para obtener el producto como un sólido amarillo - ácido 4-(metilamino)-3-nitrobenzoico (1,43 g, 7,29 mmol, 84 % de rendimiento). Este se usó sin purificación adicional en las siguientes reacciones.
LCMS (ácido fórmico): Rt = 0,69 min, MH+ = 197,2
Intermediario 90: Ácido 4-cloro-2-metil-5-nitrobenzoico
Figure imgf000059_0002
Al ácido 4-cloro-2-metilbenzoico (2,4 g, 14,07 mmol, disponible en el comercio, por ejemplo, de Sigma-Aldrich), se agregó ácido sulfúrico concentrado (12 ml, 225 mmol), y la mezcla de reacción se enfrió hasta -20 °C. Se agregó ácido nítrico fumante (0,754 ml, 16,88 mmol) a esta temperatura, luego la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La agitación continuó durante 2 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió en agua (50 ml) y acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa de acetato de etilo se dejó reposar durante la noche, en cuyo momento se formaron cristales. Estos se retiraron mediante filtración para obtener ácido 4-cloro-2-metil-5-nitrobenzoico (389 mg, 1,804 mmol, 12,83 % de rendimiento).
LCMS (Método C): Rt 0,91 min, MH+ no observado.
Intermediario 91: Metil 4-cloro-2-metil-5-nitrobenzoato
Figure imgf000059_0003
Al ácido 4-cloro-2-metil-5-nitrobenzoico (430 mg, 1,995 mmol) en metanol (10 ml), se agregó ácido clorhídrico 2 M (10 ml, 20,00 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (200 p), y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (100 ml), y la capa acuosa se basificó a pH 14 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Estas capas orgánicas se reservaron y se usaron más adelante.
La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y estos orgánicos se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío para obtener el material de inicio recuperado. Al material de inicio recuperado en metanol (10 ml) se agregó ácido clorhídrico acuoso 2 M (10 ml, 20,00 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h y luego se mantuvo a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (100 ml), y la capa acuosa se basificó a pH 14 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml).
Los orgánicos se combinaron, los orgánicos anteriores se agregaron, se secaron usando una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío para obtener metil 4-cloro-2-metil-5-nitrobenzoato (326 mg, 1,420 mmol, 71,2 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt 1,11 min, MH+ no visto.
intermediario 92: Metil 2-metil-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato
Figure imgf000060_0001
A metil 4-cloro-2-metil-5-nitrobenzoato (321 mg, 1,398 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml), se agregó metilamina 2 M en THF (2,80 ml, 5,59 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se purgó en un flujo de nitrógeno. Se agregaron metanol (5 ml) y agua (5 ml), y el sólido que se formó se retiró mediante filtración y se secó en un horno de vacío para obtener metil 2-metil-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato (264 mg, 1,177 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LCMS (Método B): Rt 1,02 min, MH+ = 225.
intermediario 93: Metil 3,4-diamino-5-metilbenzoato
Figure imgf000060_0002
Al ácido 3,4-diamino-5-metilbenzoico (1 g, 6,02 mmol) (disponible de, por ejemplo, Parkway Scientific LLC) en metanol (30 ml), se agregó ácido clorhídrico acuoso 2 M (30,1 ml, 60,2 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante dos noches. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se aplicó a cartuchos Isolute Sorbent 103 de 2 x 2 g. Los cartuchos se lavaron con agua y se eluyeron con metanol. Las fracciones de metanol se evaporaron a presión reducida. El residuo se cargó en diclorometano/metanol, se purificó mediante SPE (aminopropilo, 20 g) y se eluyó con 10 % de metanol en diclorometano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto deseado metil 3,4-diamino-5-metilbenzoato (620 mg, 3,44 mmol, 57,2 % de rendimiento) como un sólido blancuzco.
LCMS (Método B): Rt 0,50 min, MH+ 181.
intermediario 94: (R)-terc-butil (1-(4-cloro-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000060_0003
Ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (30 g, 149 mmol, disponible de, por ejemplo, Apollo Scientific) se mezcló con S0Cl2 (200 ml, 2756 mmol) y se agitó a 80 °C durante 2 h. Se agregó tolueno (500 ml). La solución que contenía el producto se usó directamente en la siguiente etapa, después de la evaporación de los solventes. 4-cloro-3-nitrobenzoil cloruro (29 g, 132 mmol), (R)-ferc-butil piperidin-3-ilcarbamato (25 g, 124 mmol) y DIPEA (66 g, 512 mmol) se agitaron en DCM (300 ml) en N2 a una temperatura de 0 °C a 20 °C durante 3 h. La reacción se inactivó en hielo/H20 (~100 g), y se agregó HCl (a pH 1). La fase orgánica se lavó con NaHC03 (ac., 100 ml, a pH 8), se secó (Na2S04 ) y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice que se eluyó con DCM/MeOH = 80:1. Esto produjo el compuesto del título (30 g).
LCMS (Método B): Rt = 1,06 min, M+H+ = 384,1
Intermediario 95: 1, 1 -dimetiletil ((3R)-1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato
Figure imgf000061_0001
A una solución de 1,1 -dimetiletil (3R)-3-piperidinilcarbamato (1,460 g, 7,29 mmol, disponible de, por ejemplo, Apollo Scientific Ltd.), ácido 4-(metilamino)-3-nitrobenzoico (1,43 g, 7,29 mmol) y HATU (2,77 g, 7,29 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (50 ml), se agregó DIPEA (2,55 ml, 14,58 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregaron agua (200 ml) y Et20 (200 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et20 adicional (2 x 200 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener un aceite amarillo brillante. El producto crudo se purificó en sílice (100 g) con un gradiente de 40 % de EtOAc/ciclohexano -> 100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un sólido naranja-dorado - 1,1-dimetiletil ((3R)-1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (2,76 g, 7,29 mmol, 100 % de rendimiento)
LCMS (Método B): Rt = 0,96 min, MH+ = 379,3
Intermediario 96: 1, 1 -dimetiletil (1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato
Figure imgf000061_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 95, de 1, 1 -dimetiletil (+/-)-3-piperidinilcarbamato (1,460 g, 7,29 mmol, disponible de, por ejemplo, Apollo Scientific Ltd.) y ácido 4-(metilamino)-3-nitrobenzoico en 57 % de rendimiento
LCMS (Método B): Rt = 0,96 min, MH+ = 379,2
Intermediario 97: (R)-terc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000061_0003
Este intermediario se obtuvo de acuerdo con uno de los siguientes métodos, A o B:
Método A:
(R)-terc-butil (1-(4-(metilamino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato (400 mg) se disolvió en metanol (aproximadamente 18 ml), y la solución se hidrogenó en un CatCart de 5 % de paladio sobre carbón CatCart o un Catcart de 10 % de paladio sobre carbón usando un aparato de hidrogenación de flujo (H-Cube, condiciones: hidrógeno total, presión atmosférica, temperatura ambiente) en una o dos series. La solución se lavó con metanol adicional (60 ml), y la solución se redujo hasta secarse al vacío para obtener (R)-ferc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato como una goma marrón pálida (360 mg).
LCMS (Método B): Rt = 0,71 min, MH+ = 349
Método B:
Se agregó (R)-terc-butil (1-(4-(metilamino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato (2 g, 5,29 mmol) en etanol (30 ml) a un matraz de hidrogenación purgado que contenía paladio sobre carbón (0,400 g, 3,76 mmol), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno/al vacío tres veces, luego se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 44 h. La mezcla de reacción se purgó de la atmósfera de hidrógeno con nitrógeno/al vacío tres veces, y se filtró en 10 g de celite previamente rellenado (se obtuvo una solución de color verde oscuro). Las fracciones adecuadas se concentraron a presión reducida para obtener 1,955 g de un sólido verde oscuro. El residuo se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía de sílice, que se eluyó con un gradiente de 0 % a 6 % de NH32 M/MeOH en DCM en 24 CV. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron al vacío antes de azeotroparse para obtener el producto deseado, 1,916 g como un sólido gris.
LCMS (Método A): Rt = 0,85 min, MH+ = 349
Intermediario 98: (R)-terc-butil (1-(4-(etilamino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000062_0001
Se agregó etilamina 2 M en THF (5,21 ml, 10,42 mmol) a 1,1 -dimetiletil {(3R)-1-[(4-cloro-3-nitrofenil)carbonil]-3-piperidinil}carbamato (500 mg, 1,303 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la reacción se agitó en nitrógeno a 80 °C. Después de 30 min, se agregó más etilamina 2 M en THF (5,21 ml, 10,42 mmol), y la reacción se agitó en nitrógeno a 80 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se dividió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (70 ml) y DCM (3 x 70 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba y se secaron en un flujo de nitrógeno. La muestra se cargó en diclorometano y se purificó mediante cromatografía Biotage SP4 (SNAP de 100 g de sílice) con un gradiente de 0-100 % ciclohexano-acetato de etilo. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto deseado (R)-ferc-butil (1-(4-(etilamino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato (225 mg, 0,573 mmol, 44,0 % de rendimiento) como un cristal amarillo brillante.
LCMS (Método B): Rt = 1,04 min, MH+ 393.
Intermediario 99: 1,1 -dimetiletil {(3R)-1-[(4-{[3-({[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}amino)propil]amino}-3-nitrofenil)carbonil]-3-piperidinil}carbamato
Figure imgf000062_0002
A una mezcla de (R)-terc-butil (1-(4-((3-aminopropil)amino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato (2,1 g, 4,98 mmol), DIPEA (1,740 ml, 9,96 mmol) y DCM (20 ml), se agregó, con agitación y enfriamiento con baño de hielo, (9H-fluoren-9-il)metil carbonocloridato (1,289 g, 4,98 mmol) en DCM (10 ml) durante un período de 30 min. La reacción luego se agitó en nitrógeno, a temperatura ambiente, durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (40 ml), luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y salmuera (40 ml), antes de secarse con una frita hidrófoba y evaporarse al vacío. La muestra se cargó en diclorometano y se purificó mediante Biotage SP4 (2 x SNAP de 100 g de sílice) con un gradiente de 0-100 % ciclohexano-acetato de etilo en 10 volúmenes de columna, luego se mantuvo a 100 % de ciclohexano-acetato de etilo en 5 volúmenes de columna. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto deseado 1,1-dimetiletil {(3R)-1-[(4-{[3-({[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}amino)propil]amino}-3-nitrofenil)carbonil]-3-piperidinil}carbamato (3,09 g, 4,80 mmol, 96 % de rendimiento) como una espuma amarilla.
LCMS (Método B): Rt 1,27 min, MH+ 644.
Intermediario 100: (R)-terc-butil (1-(4-((3-aminopropil)amino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000063_0001
Se agregó propan-1,3-diamina (10,97 ml, 130 mmol) a 1,1 -dimetiletil {(3R)-1-[(4-cloro-3-nitrofenil)carbonil]-3-piperidinil}carbamato (2 g, 5,21 mmol), y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h mientras se agitaba en nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La muestra luego se acidificó a pH 6 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M, se disolvió en agua (40 ml) y se basificó a pH 12 con hidróxido de sodio 2 M. La mezcla luego se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío para obtener (R)-ferc-butil (1-(4-((3-aminopropil)amino)-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato (2,18 g, 5,17 mmol, 99 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt 0,71 min, MH+ 422
Intermediario 101: 1, 1 -dimetiletil {(3R)-1-[(4-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]amino}-3-nitrofenil)carbonil]-3-piperidinil}carbamato
Figure imgf000063_0002
Se agregó ferc-butil (2-aminoetil)carbamato (2,06 ml, 13,03 mmol) a una solución de 1, 1 -dimetiletil {(3R)-1-[(4-cloro-3-nitrofenil)carbonil]-3-piperidinil}carbamato (500 mg, 1,30 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). Después de 21 h de agitación a 100 °C, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite naranja oscuro. El residuo se cargó en DCM en una columna de sílice SNAP de 100 g y se purificó mediante SP4, que se eluyó con un gradiente de 0-5 % de MeOH en DCM (15 CV). Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto crudo 1, 1 -dimetiletil {(3R)-1-[(4-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]amino}-3-nitrofenil)carbonil]-3-piperidinil}carbamato (682,4 mg, 1,344 mmol, 103 % de rendimiento) como un sólido amarillo oscuro. Este se usó sin purificación adicional en las siguientes reacciones.
LCMS (Método B): Rt = 1,06 min, MH+ = 508,3
Intermediario 102: (R)-terc-butil (1-(4-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000063_0003
Una solución de ácido 4-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (300 mg, 1,185 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Fluorochem) en DCM (12 ml) se evacuó 9 veces antes de que se agregara por goteo cloruro de oxalilo (0,208 ml, 2,371 mmol), y luego DMF (0,075 ml, 0,968 mmol). Se observó burbujeo inicial de la mezcla de reacción. Después de 4,5 h de agitación en nitrógeno, se agregó cloruro de oxalilo (0,052 ml, 0,593 mmol) a la mezcla de reacción, y luego DMF (18 μl, 0,232 mmol). Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un sólido blancuzco. El residuo se disolvió en DCM (12 ml), y se agregaron (R)-ferc-butil piperidin-3-ilcarbamato (261 mg, 1,304 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Apollo Scientific) y DIPEA (0,414 ml, 2,370 mmol). Después de 18 h de agitación a temperatura ambiente, se agregó (R)-ferc-butil piperidin-3-ilcarbamato (119 mg, 0,593 mmol) a la mezcla de reacción, y luego DIPEA (0,104 ml, 0,593 mmol). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se agregó bicarbonato de sodio (50 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (3 x 50 ml), se hizo pasar a través de una frita hidrófoba, y el solvente se evaporó a presión reducida para obtener un aceite naranja oscuro. El residuo se cargó en DCM en una columna de sílice SNAP de 25 g y se purificó mediante SP4, que se eluyó con un gradiente de 0-50 % de EtOAc en ciclohexano (15 CV). Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto deseado(R)-ferc-butil (1-(4-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (419 mg, 0,962 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LCMS (Método A): Rt = 1,21 min, MH+ = 436,0
Intermediario 103: (R)-terc-butil (1-(4-(metilamino)-3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000064_0001
Se agregó metanamina (1,925 ml de una solución 2 M en THF, 3,85 mmol) a una solución de (R)-ferc-butil (1-(4-fluoro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (419 mg, 0,96 mmol) en DMF (15 ml). Después de 2 h de agitación a 80 °C, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se absorbió en agua (50 ml). Se agregó EtOAc (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se cargó en DCM en una columna de sílice SNAP de 50 g y se purificó mediante SP4, que se eluyó con un gradiente de 0-50 % de EtOAc en ciclohexano (15 CV). Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto deseado (R)-ferc-butil (1-(4-(metilamino)-3-nitro-5-(trifluorometil)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (400 mg, 0,90 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LCMS (Método A): Rt = 1,15 min, MH+ = 447,05.
Intermediario 104: Metil 3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato
Figure imgf000064_0002
Metil 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato (disponible de, por ejemplo, Apollo Scientific Ltd) (14 g, 57,0 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (140 ml) y se enfrió hasta ~0 °C en un baño de hielo/agua. Se agregó por goteo metanamina (2 M en THF) (114 ml, 228 mmol) con agitación vigorosa usando un embudo de adición, y la mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se filtró al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido naranja (13,69 g).
LCMS (Método A): Rt = 1,04 min, MH+ = 241,05
Intermediario 105: Ácido 3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoico
Figure imgf000064_0003
A una solución de metil 3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato (13,69 g, 57,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) y agua (50,0 ml), se agregó una sola porción de hidróxido de litio (4,09 g, 171 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 19 h a temperatura ambiente. La reacción se acidificó con HCl 2 N (~50 ml), hasta que el pH alcanzó ~4. La suspensión resultante se filtró, y el sólido naranja se secó en la línea de alto vacío durante la noche para obtener el compuesto del título como un sólido naranja (11,09 g).
LCMS (Método A): Rt = 0,51 min, MH+ = 227,0
Intermediario 106: (R)-terc-butil (1-(3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000065_0001
A una solución de ácido 3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoico (11,09 g, 49,0 mmol) y HATU (18,64 g, 49,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (300 ml), se agregó DIPEA (17,13 ml, 98 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. Al agregar DIPEA, la mezcla se volvió turbia después de ~1 min con agitación. Luego se agregó (R)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato (9,82 g, 49,0 mmol) y se agitó durante 1,5 h, después de lo cual la LCMS mostró que la reacción se había completado. A 5 ml de la mezcla de reacción se agregó solución acuosa saturada de LiCl (5 ml) y Et2O (10 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con Et2O (2 x 10 ml), los orgánicos combinados se retrolavaron con agua (10 ml), se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como una goma naranja. La goma se disolvió en la cantidad mínima de DCM y se purificó mediante columna SNAP de 25 g de Si en 50-100 % acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío antes de azeotroparse con ciclohexano y secarse al vacío para obtener el producto deseado, 281 mg como un sólido naranja. La mezcla de reacción restante se concentró al vacío para retirar parte del DMF. Se agregaron solución acuosa saturada de LiCl (300 ml) y Et2O (700 ml), y la mezcla se separó. La capa acuosa se volvió a extraer con Et2O (2 x 700 ml), las capas orgánicas combinadas se retrolavaron con agua (1 l), se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como una goma naranja. Este se purificó en un cartucho SNAP de 340 g de sílice que se eluyó con 30%-60 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido naranja (19,4 g).
LCMS: (Método B): Rt = 1,02 min, MH+ = 409,1
Intermediario 107: Terc-butil (1-(3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoil)pirrolidin-3-il)carbamato
Figure imgf000065_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 106, de ácido 3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoico y terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato (disponible en el comercio de, por ejemplo, TCI Europe).
LCMS (Método B): Rt=0,98 min, MH+=395,2,
Intermediario 108: Metil 6-(metilamino)-5-nitronicotinato
Figure imgf000065_0003
Una solución de metil 6-cloro-5-nitronicotinato (500 mg, 2,309 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, ButtPark) en DMF anhidro (2,5 ml) se trató con metilamina (2 M en THF, 2,5 ml, 5 mmol) - calentamiento instantáneo amarillo oscuro y precipitado. La reacción se agitó a temperatura ambiente (atmósfera de aire - vial parcialmente tapado) durante ~20 min. Se agregó otra porción de metilamina (2 M en THF, 1,0 ml, 2 mmol), y la agitación continuó durante ~40 min. La mayor parte del solvente se evaporó en un flujo de nitrógeno, y el residuo (semisólido) se diluyó con agua y se trató con DIPEA (~2 ml). La mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo (el sólido no era particularmente soluble en acetato de etilo). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (frita hidrófoba) y se redujeron hasta secarse en un flujo de nitrógeno para obtener un sólido amarillo cristalino (436 mg).
LCMS (Método B): Rt=0,84 min, MH+=212,1.
intermediario 109: Metil 1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxilato
Figure imgf000066_0001
Se agregó hidrosulfito de sodio (2339 mg, 11,42 mmol) disuelto en agua (4,0 ml) a una solución de metil 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato (800 mg, 3,81 mmol) y 1-(fenilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (896 mg, 3,81 mmol) en etanol (8 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron agua (50 ml) y DCM (50 ml), lo que dio como resultado una suspensión inseparable, por lo que se agregó HCl 1 N (20 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con 10 % de MeOH/DCM (2 x 25 ml), y los orgánicos combinados se diluyeron con MeOH (20 ml), se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un sólido naranja. El producto crudo se purificó en sílice (100 g) con un gradiente de ciclohexano -> 50 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un sólido amarillo - metil 1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxilato (621 mg, 1,570 mmol, 41,3 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,30 min, MH+ = 396,2
intermediario 110: Metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000066_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 109, de 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído y metil 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato (8 g, 38,1 mmol)
LCMS (Método B): Rt: 1,20 min, MH+ 334.
intermediario 111: Ácido 1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Figure imgf000066_0003
Metil 1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxilato (621 mg, 1,570 mmol) se disolvió en una relación 1:1 de tetrahidrofurano (THF) (7,5 ml) y agua (7,5 ml). A esto se agregó hidróxido de litio (329 mg, 7,85 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se agitó durante 16 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 2 M (20 ml), y los orgánicos se extrajeron en 10 % de MeOH/DCM (20 ml). La capa acuosa se lavó con 10 % de MeOH/DCM (2 x 20 ml), y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener un sólido amarillo - ácido 1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxílico (607 mg, 1,591 mmol, 101 % de rendimiento). Este se usó sin purificación adicional en las siguientes reacciones.
LCMS (Método B): Rt = 1,13 min, MH+ = 382,2
Intermediario 112: Ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000067_0001
A una solución de metil 2-(1-etiMH-indol-2-N)-1-metiMH-bencimidazol-5-carboxNato (8 g, 24,00 mmol) en THF (50 ml), se agregó hidróxido de litio monohidrato (5 g, 119 mmol), y luego agua (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en un recipiente con tapón durante 16 h. La mezcla de reacción luego se agitó a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y los volátiles se evaporaron al vacío. La suspensión leve restante se acidificó a pH = 1 con HCl 2 M (ac.). Se formó un precipitado que se filtró, y el sólido se lavó con agua (400 ml). El sólido se secó en un horno de vacío para obtener el compuesto del título como un sólido gris (7,4 g, 23,17 mmol, 97 %).
LCMS (Método B): Rt 1,02 min; MH+ 320.
Intermediario 113: Metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000067_0002
Metil 2-metil-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato (260 mg, 1,160 mmol), 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído (201 mg, 1,160 mmol) e hidrosulfito de sodio (606 mg, 3,48 mmol) se combinaron en etanol (3 ml) y agua (1,5 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (75 ml) y acetato de etilo (3 x 75 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío. La muestra se cargó en metanol/diclorometano (y la columna se secó en un horno de vacío) y se purificó mediante SPE (sílice, 50 g) en 0-50 % acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se secaron en un flujo de nitrógeno para obtener el producto deseado metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxilato (249 mg, 0,717 mmol, 61,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LCMS (Método B): Rt 1,25 min, MH+ = 348.
Intermediario 114: Ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000067_0003
Metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxilato (245 mg, 0,705 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (34 mg) se agitaron en metanol (2 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó más hidróxido de litio monohidrato (34 mg), y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2,5 días. La mezcla de reacción se dividió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml) y diclorometano (3 x 15 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba y se secaron en un flujo de nitrógeno para obtener ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (242 mg, 0,726 mmol, 103 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt 1,05 min, MH+ = 334.
Intermediario 115: Metil 4-amino-3-(1-etil-1H-indol-2-carboxamido)-5-metilbenzoato
Figure imgf000068_0001
A una mezcla de ácido 1-etil-1H-indol-2-carboxílico (358 mg, 1,892 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Enamine building blocks) y HATU (785 mg, 2,064 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml), se agregó DIPEA (0,901 ml, 5,16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó metil 3,4-diamino-5-metilbenzoato (310 mg, 1,720 mmol), y la agitación continuó durante 2 h más. La mezcla de reacción se purgó en un flujo de nitrógeno, y el residuo se cargó en diclorometano y se purificó mediante SPE (aminopropilo, 20 g), que se eluyó con 10 % de metanol en diclorometano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se secaron en un flujo de nitrógeno. La muestra se cargó en diclorometano y se purificó mediante Biotage SP4 (100 g de sílice SNAP) con un gradiente de 0-10 % de amoníaco 2 M en metanol-diclorometano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto deseado, metil 4-amino-3-(1-etil-1H-indol-2-carboxamido)-5-metilbenzoato (379 mg, 1,079 mmol, 62,7 % de rendimiento) como un sólido marrón.
LCMS (Método B): Rt 1,10 min, MH+ 352.
intermediario 116: Metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000068_0002
Metil 4-amino-3-(1-etil-1H-indol-2-carboxamido)-5-metilbenzoato (375 mg, 1,067 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (223 mg, 1,174 mmol) se combinaron en tolueno (30 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, y el residuo se cargó en metanol/diclorometano (y la columna se secó en un horno de vacío) y se purificó mediante Biotage SP4 (SNAP de 50 g de sílice) con un gradiente de 0-100 % ciclohexano-acetato de etilo en 10 volúmenes de columna, luego se mantuvo a 100 % de ciclohexano-acetato de etilo en 5 volúmenes de columna. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto deseado metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (105 mg, 0,315 mmol, 29,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
LCMS (Método B): Rt 1,27 min, MH+ 334.
intermediario 117: Ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico
Figure imgf000068_0003
A metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (101 mg, 0,303 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se agregó 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (18,18 mg, 0,454 mmol), la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/agua y se agitó durante 90 min. Se agregó yoduro de metilo (0,022 ml, 0,348 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral adicional (18,18 mg, 0,454 mmol), y luego yoduro de metilo (0,022 ml, 0,348 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregaron hidróxido de litio (14,51 mg, 0,606 mmol) y agua (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purgó en un flujo de nitrógeno. Se agregaron HATU (173 mg, 0,454 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 ml) al sólido resultante, y luego DIPEA (0,159 ml, 0,909 mmol) y luego, después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, (R)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato (91 mg, 0,454 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purgó en un flujo de nitrógeno y se dividió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba y se secaron en un flujo de nitrógeno. No se produjo formación de amida; en su lugar, el producto de ácido carboxílico deseado y su regioisómero de bencimidazol alquilado se aislaron: En consecuencia, el residuo se disolvió en DMS0 (2 x 1 ml) y se purificó mediante MDAP (Método B). El solvente se secó en un flujo de nitrógeno para obtener el producto deseado (6 mg) y el producto regioisomérico (26 mg). El producto deseado se usó en la siguiente reacción sin análisis adicional en esta etapa.
intermediario 118: 4-bromo-N-metil-2-nitro-6-(trifluorometoxi)anilina
Figure imgf000069_0001
Una solución de 4-bromo-2-nitro-6-(trifluorometoxi)anilina (1 g, 3,32 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Apollo Scientific) en DMF (40 ml) se enfrió usando un baño de hielo/agua durante 10 min, luego se agregó carbonato de cesio (2,17 g, 6,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, luego se agregó yodometano (0,208 ml, 3,32 mmol), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente en nitrógeno durante 67 h. Se agregó yodometano adicional (0,208 ml, 3,32 mmol) a la mezcla de reacción, se agitó durante 6 h más, luego se dividió usando EtOAc y agua (200 ml de cada uno). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 200 ml), luego los orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml), luego se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para obtener el producto crudo como una goma marrón. El material se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, que se eluyó con un sistema de solventes de DCM/ciclohexano (0 a 30 %) para obtener el producto del título como un sólido naranja (404 mg, 39 % de rendimiento).
LCMS (Método A): Rt = 1,33 min, M+NH4+ = 332,7
intermediario 119: 5-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000069_0002
Una solución de ditionato de sodio (780 mg, 3,81 mmol) en agua (6,0 ml) se agregó a un vial para microondas que se equipó con un agitador y una solución de 4-bromo-N-metil-2-nitro-6-(trifluorometoxi)anilina (400 mg, 1,27 mmol) y 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído (220 mg, 1,270 mmol) en EtOH (12 ml). El recipiente de reacción se selló y se calentó en un microondas hasta 100 °C durante 5 h, luego se enfrió. La mezcla de reacción se diluyó con dCm (40 ml), luego se agregó sulfato de sodio, y la mezcla se filtró, luego se concentró a presión reducida. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, que se eluyó con un sistema de solventes de DCM/ciclohexano (40 a 100 %) para obtener el compuesto del título como una goma incolora (309 mg, 56 % de rendimiento).
LCMS (Método A): Rt = 1,58 min, MH+ = 438,1/440,1
intermediario 120: Metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000069_0003
5-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol (149 mg, 0,34 mmol), MeOH (0,206 ml, 5,10 mmol), DIPEA (0,119 ml, 0,680 mmol), DMAP (83 mg, 0 , 6 8 0 mmol), hexacarbonilo de molibdeno (47 mg, 0,178 mmol) y acetoxi(2-(di-o-tolilfosfino)bencil)paladio (17 mg, 0,018 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (12 ml) en un vial para microondas. El recipiente de reacción se selló y se calentó en un microondas hasta 180 °C durante 3 h, luego se enfrió. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título crudo (210 mg, >99 % de rendimiento).
LCMS (Método A): Rt = 1,46 min, MH+ = 418,2
Intermediario 121: Ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000070_0001
A una solución agitada de metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (444 mg, 1,06 mmol) en una mezcla de THF (12 ml) y agua ( 6 ml), se agregó hidróxido de litio (76 mg, 3,19 mmol). La mezcla se agitó en nitrógeno durante 6 8 h a temperatura ambiente, luego se filtró a través de una frita hidrófoba y se acidificó a alrededor de pH 4 usando HCl (2 N). La mezcla de reacción se dividió en EtOAc (50 ml) y agua (50 ml), las capas se separaron, y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para obtener el producto crudo. El material se cargó en IPA en una columna SPE de 10 g de aminopropilo que se eluyó con IPA, luego 10 % de HCl en IPA. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, luego se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título crudo como un sólido marrón ( 121 mg, 28 % de rendimiento).
LCMS (Método A): Rt = 0,93 min, MH+ = 404,1
Intermediario 122: Metil 7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000070_0002
A una solución de metil 3-bromo-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato (2,65 g, 9,17 mmol, cuya preparación se describe en la solicitud internacional PCT W02010034796A1) y 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído (2,16 g, 12,5 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma Aldrich) en EtOH (70 ml), se agregó por goteo una solución de ditionito de sodio (3,4 g, 16,6 mmol) en agua (35,0 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno, luego se calentó a 100 °C durante la noche durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, luego se dividió en DCM (100 ml) y agua (100 ml). Después de dejar que las capas se separaran durante aproximadamente 1 h, la capa orgánica se aisló, luego la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron a través de una frita hidrófoba y luego se concentraron a presión reducida. El sólido marrón resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, que se eluyó con un sistema de solventes de EtOAc/ciclohexano (0 a 20 %) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (1,2 g, 32 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,40 min, MH+ = 412,0/414,0
Intermediario 123: Ácido 7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000070_0003
A una suspensión agitada de metil 7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (1,97 g, 4,78 mmol) en una mezcla de THF (40 ml) y agua (20 ml), se agregó hidróxido de litio (229 mg, 9,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana, luego se acidificó mediante la adición de HCl (2 M, 40 ml). La mezcla se dividió con 10 % de MeOH / 90 % de DCM (50 ml), luego la capa acuosa se volvió a extraer con 10 % de MeOH / 90 % de DCM (50 ml). Los orgánicos combinados se secaron en sulfato de sodio, luego se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo/blanco (1,67 g, 88 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,20 min, MH+ = 398,0/400,1
Intermediario 124: Metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000071_0001
A una solución de metil 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato (6,6 g, 31,4 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (7,0 g, 35,2 mmol) en EtOH/H2O (100 ml / 50 ml), se agregó Na2S204 (16,4 g, 94,2 mmol), la mezcla se agitó durante la noche a 80 oC en N2, la mezcla se monitoreó mediante LCMS, que mostró que el metil 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato se había consumido por completo. Se agregaron agua y DCM, y la fase orgánica obtenida se secó en Na2S04 y luego se purificó mediante cromatografía de sílice que se eluyó con éter de petróleo / acetato de etilo = 5:1. Esto produjo el compuesto del título (7,0 g, 62 %)
LCMS (Método D): Rt = 1,78 min, MH+ = 360,2
Intermediario 125: Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000071_0002
A una solución de metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (7,0 g, 195 mmol) en THF / agua (150 ml / 150 ml), se agregó LiOH (4,10 g, 975 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 50 oC, luego se concentró, y se agregó agua (10 ml). La mezcla se neutralizó con HCl 2 N (50 ml), se filtró y se lavó con agua y Et20. El sólido se secó para obtener el compuesto del título (5,2 g, 78 %)
LCMS (Método D): Rt = 1,62 min, MH+ = 346,2.
Intermediario 126: Metil 7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000071_0003
Se agregó una suspensión de hidrosulfito de sodio (541 mg, 2,64 mmol) en agua (1,5 ml) a una solución de metil 3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato (235 mg, 0,978 mmol) y 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carbaldehído (200 mg, 0,880 mmol) en etanol (3,5 ml) en un vial para microondas de 5 ml. La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 5 h a 100 3C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo amarillo pálido se absorbió en dietiléter. La suspensión resultante se filtró al vacío. El análisis de NMR y LCMS del sólido recolectado mostró el producto como el componente principal. El sólido se secó en la línea de vacío durante la noche para obtener el producto crudo como un sólido blancuzco - metil 7-metox¡-1-met¡l-2-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]¡midazol-5-carbox¡lato (700 mg, 0,755 mmol, 86 % de rend¡m¡ento) que fue adecuado para la s¡gu¡ente reacc¡ón.
S¡n embargo, la LCMS y NMR del líqu¡do f¡ltrado mostró que había un poco de producto e ¡impurezas presentes. El f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se cargó en d¡clorometano y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce (10 g) con un grad¡ente de 0-30 % acetato de et¡lo/c¡clohexano. Las fracc¡ones adecuadas se comb¡naron y se evaporaron al vacío para obtener el producto deseado- met¡l 7-imetox¡-1-imet¡l-2-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (49 mg, 0,117 mmol, 13,35 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo.
LCMS (Método B): Rt = 1,29 m¡n, MH+ = 418,1
Intermediario 127: Ác¡do 7-metox¡-1-met¡l-2-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
Figure imgf000072_0001
Una mezcla de met¡l 7-metox¡-1-met¡l-2-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbox¡lato (318 mg, 0,762 mmol) e h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (63,9 mg, 1,524 mmol) en tetrah¡drofurano (THF) (5 ml) y agua (3 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. El anál¡s¡s de LCMS mostró que no se había formado producto. Por ende, se agregó h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (63,9 mg, 1,524 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h más. No se formó producto según se mostró med¡ante LCMS. Por lo tanto, se agregó más h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (128 mg, 3,05 mmol) a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. El anál¡s¡s de LCMS mostró que la reacc¡ón no había progresado. Por lo tanto, la mezcla de reacc¡ón se concentró, y el res¡duo se absorb¡ó en agua (40 ml). Los orgán¡cos se extrajeron con DCM (4 x 40 ml). La capa acuosa se volv¡ó a extraer con una soluc¡ón al 10 % de MeOH/DCM (3 x 30 ml). Las capas de DCM recolectado y las capas de MeOH/DCM comb¡nadas se concentraron ¡nd¡v¡dualmente. El anál¡s¡s de NMR mostró que los lotes de DCM y 10 % de MeOH/DCM contenían el mater¡al de ¡n¡c¡o s¡n reacc¡onar, éster, como componente pr¡nc¡pal. Los dos lotes se comb¡naron y se secaron durante el f¡n de semana en el horno de vacío.
La reacc¡ón de h¡dról¡s¡s volv¡ó a ¡n¡c¡arse: Una mezcla de met¡l 7-metox¡-1-met¡l-2-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbox¡lato (230 mg, 0,551 mmol) e h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (46,2 mg, 1,102 mmol) en tetrah¡drofurano (THF) (4 ml) y agua (3 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche durante 24 h. El anál¡s¡s de LCMS mostró que la reacc¡ón se había completado. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en agua (7 ml), y se agregó por goteo HCl 2 M (ac.) hasta pH 2. El sól¡do resultante se recolectó med¡ante f¡ltrac¡ón al vacío, se lavó con agua y luego se secó en el horno de vacío para obtener el producto deseado - ác¡do 7-metox¡-1-met¡l-2-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carboxíl¡co (210,5 mg, 0,522 mmol, 68,5 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blancuzco.
LCMS (Método B): Rt = 1,3 m¡n, MH+ = 404,1.
Intermediario 128: Met¡l 2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbox¡lato
Figure imgf000072_0002
Una soluc¡ón de h¡drosulf¡to de sod¡o (1,56 g, 7,62 mmol) en agua (6 ml) se agregó a una suspens¡ón de met¡l 3-metox¡-4-(met¡lam¡no)-5-n¡trobenzoato (610 mg, 2,54 mmol) y 1-et¡l-1H-¡ndol-2-carbaldehído (440 mg, 2,54 mmol) en etanol (12 ml) en un v¡al para m¡croondas de 10-20 ml. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM (50 ml), se secó (Na2S04), se f¡ltró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un sól¡do blancuzco. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en síl¡ce (100 g) que se eluyó con 60 %-100 % acetato de et¡lo/c¡clohexano. El producto se eluyó ¡n¡c¡almente cerca del frente de solvente y luego recorr¡ó gran cant¡dad de fracc¡ones, lo que sug¡ere baja solub¡l¡dad. La eluc¡ón ad¡c¡onal con 50 % (20 % de MeOH/DCM)/DCM proporc¡onó más productos que contenían fracc¡ones. Las fracc¡ones adecuadas de ambas columnas se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el producto como un sólido blancuzco -metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (761 mg, 2,094 mmol, 82 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional.
LCMS (Método B): Rt = 1,26 min, MH+ = 364,3.
Intermediario 129: Ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000073_0001
Metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (761 mg, 2,094 mmol) se disolvió en una relación 1:1 de tetrahidrofurano (THF) (12 ml) y agua (12 ml). A esto se agregó hidróxido de litio (60,2 mg, 2,51 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La LCMS mostró que solo una pequeña cantidad se había convertido. Se agregó hidróxido de litio adicional (60,2 mg, 2,51 mmol), y la reacción se agitó durante 24 h más. La reacción progresaba lentamente. Se agregó otra porción de hidróxido de litio (180 mg, 7,53 mmol), y la reacción se agitó durante 24 h más. La reacción todavía no se había completado, por lo que se agregó otra porción de hidróxido de litio (180 mg, 7,53 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana - la reacción entonces se completó según LCMS. La mezcla de reacción se acidificó (a pH ~5) mediante la adición de HCl 2 M (20 ml), y los orgánicos se extrajeron en 10 % de MeOH/DCM (20 ml). La capa acuosa se lavó con 10 % de MeOH/DCM (2 x 20 ml), y los orgánicos combinados (como una suspensión) se concentraron al vacío para obtener un sólido amarillo - ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (728 mg, 2,084 mmol, 100 % de rendimiento). Este se usó sin purificación adicional en las siguientes reacciones.
LCMS (Método B): Rt = 1,08 min, MH+ = 350,3.
Intermediario 130: Metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000073_0002
Una solución de hidrosulfito de sodio (5,27 g, 25,7 mmol) en agua (32,5 ml) se agregó a una suspensión de metil 3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoato (2,06 g, 8,58 mmol) y 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (1,709 g, 8,58 mmol) en etanol (65 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un sólido naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en un cartucho de sílice (100 g) con un gradiente de 60 % de EtOAc/ciclohexano -> 100 % de EtOAc/ciclohexano. El producto se eluyó rápidamente y luego recorrió varias fracciones, lo que sugiere solubilidad deficiente en mezclas de EtOAc/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un sólido naranja que todavía era impuro. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía en columna en un cartucho de sílice (100 g) con un gradiente de 0 % de EtOAc/DCM -> 10 % de EtOAc/DCM. Las fracciones adecuadas se recolectaron y se concentraron al vacío para obtener el producto deseado como un sólido de color crema - metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (2,185 g, 5,61 mmol, 65,4 % de rendimiento)
LCMS (Método B): Rt = 1,29 min, MH+ = 390,1.
Intermediario 131: Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000073_0003
Metil 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (2,185 g, 5,61 mmol) se disolvió en una relación 1:1 de tetrahidrofurano (THF) (32 ml) y agua (32,0 ml). A este se agregó hidróxido de litio anhidro (1,177 g, 28,1 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 2 M (ac.) (50 ml), y los orgánicos se extrajeron en 10 % de MeOH/DCM (20 ml). La capa acuosa se lavó con 10 % de MeOH/DCM (2 x 20 ml), y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. La LCMS confirmó la presencia de producto. Gran cantidad de material insoluble permaneció en la capa acuosa, esto se filtró, y el residuo se analizó. Esto también fue producto puro según LCMS. Los dos lotes se combinaron para obtener el producto como un sólido blancuzco - ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (1,86 g, 4,95 mmol, 88 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,12 min, MH+ = 376,1
Intermediario 132: Metil 1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000074_0001
Se agregó hidrosulfito de sodio (585 mg, 2,85 mmol) disuelto en agua (1 ml) a una solución de metil 4-(metilamino)-3-nitrobenzoato (200 mg, 0,952 mmol) y 1-metil-1H-indol-2-carbaldehído (151 mg, 0,952 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) en etanol (2 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 oC y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron agua (50 ml) y DCM (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 25 ml), y los orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 25 g de sílice con un gradiente de ciclohexano -> 50 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un sólido amarillo - metil 1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-bencimidazol-5-carboxilato (133 mg, 0,416 mmol, 43,8 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,12 min, MH+ = 320,1.
Intermediario 133: Ácido 1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000074_0002
Metil 1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-bencimidazol-5-carboxilato (133 mg, 0,416 mmol) se disolvió en una relación 1:1 de tetrahidrofurano (THF) (2 ml) y agua (2 ml). A esto se agregó hidróxido de litio (87 mg, 2,082 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La LCMS mostró principalmente material de inicio. La reacción se agitó durante 16 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 2 M (20 ml), y los orgánicos se extrajeron en EtOAc (20 ml). El producto deseado parecía levemente soluble en EtOAc, y la capa se recolectó como una suspensión. La capa acuosa se lavó con DCM (2 x 20 ml), y los orgánicos combinados (como una suspensión) se concentraron al vacío para obtener un sólido amarillo - ácido 1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (148 mg, 0,485 mmol, 116 % de rendimiento). Este se usó sin purificación adicional en las siguientes reacciones.
LCMS (Método B): Rt = 0,94 min, MH+ = 306,1.
Intermediario 134: Metil 7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000074_0003
A un vial para microondas equipado con un tapón, se agregaron metil 7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (500 mg, 1,213 mmol), terc-butil carbamato (170 mg, 1,455 mmol), Pd2(dba)3 (44,4 mg, 0,049 mmol), Xantphos (112 mg, 0,194 mmol) y carbonato de cesio (553 mg, 1,698 mmol). Se agregó 1,4-dioxano (5 ml), y se hizo burbujear N2 a través de la suspensión resultante durante 2 min. El vial se selló y se calentó en un microondas a 110 °C durante 5 h. La reacción se inactivó mediante la adición de H2O (50 ml). Se agregó EtOAc (40 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 40 ml), y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un aceite naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 25 g de sílice con un gradiente de 0 % de EtOAc/ciclohexano -> 30 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como una espuma de color crema - metil 7-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (398 mg, 0,887 mmol, 73,2 % de rendimiento)
LCMS (Método B): Rt = 1,27 min, MH+ = 449,3
Intermediario 135: Metil 7-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000075_0001
A un matraz seco, se agregó metil 7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (398 mg, 0,887 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 oC. Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (39,0 mg, 0,976 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y 30 min a temperatura ambiente. La solución se volvió a enfriar hasta 0 °C, y se agregó yoduro de metilo (0,083 ml, 1,331 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante ~1 h. Se agregó Mel adicional (40 μl), y la reacción se agitó durante 15 min más. Se agregó otra porción de NaH (10 mg, dispersión al 60 % en aceite), y la reacción se agitó durante 15 min más. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml), y los orgánicos se extrajeron en Et2O (20 ml). La capa acuosa se lavó con Et2O adicional (2 x 20 ml), y los orgánicos combinados luego se volvieron a extraer con agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un cristal blancuzco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 25 g de sílice con un gradiente de 0 % de EtOAc/ciclohexano -> 30 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como una espuma blanca - metil 7-((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (324 mg, 0,700 mmol, 79 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,37 min, MH+ = 463,3
Intermediario 136: Ácido 7-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000075_0002
Se agregó hidróxido de litio (17,60 mg, 0,735 mmol) a una suspensión agitada de metil 7-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (170 mg, 0,368 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) / agua (1 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 2 M (5 ml), y los orgánicos se extrajeron en 10 % de MeOH/DCM (10 ml). La capa acuosa se lavó con 10 % de MeOH/DCM (2 x 10 ml), y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener ácido 7-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(1-etiMH-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (162 mg, 0,361 mmol, 98 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,22 min, MH+ = 449,2.
Intermediario 137: Metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000076_0001
A un matraz que contenía metil 7-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metiMH-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (154 mg, 0,333 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml), se agregó TFA (0,410 ml, 5,33 mmol), y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se agitó durante 1,5 h más. La reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de la mezcla de reacción en una solución agitada de NaHC03 (50 ml). Se agregó DCM (30 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 30 ml), y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un sólido blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 25 g de sílice con un gradiente de 5 % de EtOAc/ciclohexano -> 40 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un sólido de color crema - metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (120 mg, 0,331 mmol, 99 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,13 min, MH+ = 363,2.
Intermediario 138: Metil 7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato
Figure imgf000076_0002
Una solución de reserva de Mel (58 μl, 0,93 mmol) en DMF (1 ml) se preparó en un matraz seco. A un segundo matraz seco, se agregó metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (30,5 mg, 0,084 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,7 ml) a temperatura ambiente. Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (6,73 mg, 0,168 mmol), y la solución naranja resultante se agitó durante 20 min a temperatura ambiente, en cuyo momento la solución se había tornado marrón. Se agregó una alícuota de la solución de reserva de Mel (100 μl, 0,093 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se agregó otra alícuota de la solución de reserva de Mel (20 μl), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más. Se agregó una pequeña cantidad de NaH (2 mg), y la reacción se agitó durante 1 h más. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml), y los orgánicos se extrajeron en Et20 (20 ml). La capa acuosa se lavó con Et20 adicional (2 x 20 ml), y los orgánicos combinados luego se volvieron a extraer con agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un sólido blanco. Este se combinó con un segundo lote del mismo compuesto de un experimento diferente para la purificación: Los productos crudos combinados se purificaron mediante cromatografía flash Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 10 g de sílice con un gradiente de 5 % de EtOAc/ciclohexano -> 60 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío, y produjeron el producto deseado como un sólido blanco - metil 7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (38 mg, 0,101 mmol). Rendimiento en función de ambas reacciones = 67 %.
LCMS (Método B): Rt = 1,32 min, MH+ = 377,2.
Intermediario 139: Ácido 7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure imgf000077_0001
Se agregó hidróxido de litio (6,23 mg, 0,260 mmol) a una suspensión agitada de metil 7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato (49 mg, 0,130 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (1 ml) / agua (0,5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se dejó reposar durante 72 h, y durante ese tiempo, parte del THF se evaporó. Se agregaron HCl 2 M (ac.) (10 ml) y 10 % de MeOH/DCM (10 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con 10 % de MeOH/DCM (2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. La LCMS mostró solo 30 % de producto y 70 % de material de inicio. El producto crudo se volvió a disolver en tetrahidrofurano (THF) (1 ml) / agua (0,5 ml), y se agregó hidróxido de litio (6,23 mg, 0,260 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 3 h. La reacción se agitó durante la noche, y la LCMS luego mostró que solo había 7 % de material de inicio. La reacción se inactivó mediante la adición de HCl 2 M (ac.) (10 ml), y los orgánicos se extrajeron en 10 % de MeOH/DCM (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto como un sólido amarillo pálido - ácido 7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (48 mg, 0,132 mmol, 102 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,13 min, MH+ = 363,2.
Intermediario 140: Metil 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato
Figure imgf000077_0002
Metil 6-(metilamino)-5-nitro-3-piridincarboxilato (400 mg, 1,894 mmol) y 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído (328 mg, 1,894 mmol) se suspendieron en etanol (4,0 ml). La suspensión se trató con hidrosulfito de sodio (1,16 g, 5,66 mmol) y agua (2,0 ml), y la suspensión resultante se calentó a 80 °C (térmica, atmosférica de aire) durante ~48 h. La reacción se enfrió y se dividió en agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (frita hidrófoba) y se redujeron hasta secarse en un flujo de nitrógeno para obtener el producto crudo como un aceite naranja. Este se trituró con dietiléter, y el sólido se aisló mediante filtración (aún pegajoso). El sólido se volvió a triturar con acetato de etilo. Las tres fracciones (solución de éter, sólido y solución de acetato de etilo) contienen el producto deseado según LCMS. Por lo tanto, las fracciones se disolvieron en acetato de etilo / acetona y se absorbieron en sílice al vacío. El sílice se aplicó a un cartucho de sílice de 1 x 20 g y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo / ciclohexano (0-16 %). Las fracciones de producto se combinaron y se redujeron hasta secarse al vacío para obtener el producto deseado como un sólido de color crema (110 mg).
LCMS (Método B): Rt = 1,21 min, MH+ = 335,1.
Intermediario 141: Ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico, sal de litio
Figure imgf000077_0003
Metil 3-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato (275 mg, 0,822 mmol) e hidróxido de litio.H2O (20 mg, 0,477 mmol) se combinaron en THF (10,0 ml) y agua (3,0 ml); la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente (atmósfera de aire) durante ~4 h - 50 % de reacción según LCMS - sin cambios con respecto a la muestra de 2,5 h. Se agregó otra porción de hidróxido de litio.H2O (20 mg, 0,477 mmol), y la agitación continuó durante ~2 h (87 % según LCMS). Los solventes se evaporaron en un flujo de nitrógeno para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (314 mg).
LCMS (Método B): Rt = 1,02 min, MH+ = 321,1.
Intermediario 142: 1, 1 -dimetiletil [(3R)-1-({2-[1-etil-6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil)carbamato
Figure imgf000078_0001
Se agregó HATU (860 mg, 1,397 mmol) a una solución de ácido 1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (201,8 mg, 0,792 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Una solución de DIPEA (0,41 ml, 2,354 mmol) y (R)-terc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (457,5 mg, 1,313 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche (16 h). Se agregó (R)-terc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (148,3 mg) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 2 h. Se agregó DIPEA (0,5 ml) a la mezcla de reacción y se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. Se agregó agua destilada (40 ml) a la mezcla de reacción, y el producto orgánico se extrajo con Et20 (40 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con Et20 (2 x 40 ml). Las capas orgánicas se recolectaron y se volvieron a extraer con agua (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se recolectaron, se secaron en Na2S04, se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío para obtener un sólido azul. El sólido azul se secó en alto vacío durante la noche para obtener el intermediario de amida deseado.
LCMS (Método A) Rt = 1,20 min, MH+ = 550,3.
El intermediario de amida se disolvió en tolueno (10 ml). Se agregó ácido acético (0,04 ml, 0,699 mmol) a la solución y se sometió a reflujo durante 1,5 h. Se agregó bicarbonato de sodio (40 ml) a la mezcla de reacción, y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a lavar con tolueno (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se recolectaron, se secaron en Na2S04, se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto se purificó en sílice (25 g). La columna se eluyó con un gradiente de 60-100% acetato de etilo / ciclohexano. Las fracciones adecuadas se recolectaron y se concentraron al vacío para obtener - 1, 1 -dimetiletil [(3R)-1-({2-[1-etil-6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato (102 mg, 24 %).
LCMS (Método B): Rt = 1,10 min, MH+ = 532,3
Intermediario 143: (R)-terc-butil (1-(2-(6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000078_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 142, de ácido 6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-carboxílico y (R)-terc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 1,17 min, MH+ = 546,4
Intermediario 144: 1, 1 -dimetiletil ((3R)-1-{[2-(1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato
Figure imgf000079_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 142, de ácido 1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-carboxílico y (R)-terc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método A): Rt = 1,23 min, MH+ = 520,2
Intermediario 145: 1, 1 -dimetiletil [(3S)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato
Figure imgf000079_0002
A una solución de (S)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato (47,3 mg, 0,236 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich), ácido 1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxílico (90 mg, 0,236 mmol) y HATU (90 mg, 0,236 mmol) en N,N-dimetilformamida (d Mf ) (3 ml), se agregó DIPEA (0,082 ml, 0,472 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregaron agua (20 ml) y EtOAc (20 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 20 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purificó en sílice (25 g) con un gradiente de 40 % de EtOAc/ciclohexano -> 100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto como un aceite amarillo - 1, 1 -dimetiletil [(3S)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato (115 mg, 0,204 mmol, 86 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,25 min, MH+ = 564,3
Otros ejemplos que se indican en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Intermediario 145:
Figure imgf000079_0003
Figure imgf000079_0004
continuación
Figure imgf000080_0001
continuación
Figure imgf000081_0003
Intermediario 156: (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000081_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y (R)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato.
LCMS (Método B): Rt 1,15 min, MH+ = 516,4
Intermediario 157: 1,1 -dimetiletil {2-[({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)amino]etil}carbamato
Figure imgf000081_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5 carboxílico y 1,1-dimetiletil (2-aminoetil)carbamato (disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) LCMS (Método B): Rt 1,20 min, MH+ 524
intermediario 158: ferc-butil ((3S,4R)-4-hidroxi-1-(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000082_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y ferc-butil ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método B): Rt = 1,15 min, MH+ = 602,5.
intermediario 159: ferc-butil ((3S,4R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000082_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y ferc-butil ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 1,07 min, MH+ = 544,2
intermediario 160: ferc-butil ((3S,4R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000082_0003
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y ferc-butil ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 1,13 min, MH+ = 574,2
intermediario 161: ferc-butil ((3S,4R)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000082_0004
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxílico y terc-butil ((3S,4R)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 1,09 min, MH+ = 548,4
Intermediario 162: ferc-butil ((3R,4S)-4-hidroxi-1-(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
Figure imgf000083_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y ferc-butil (4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 1,15 min, MH+ = 602,5
Intermediario 163: (S)-terc-butil (1-(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000083_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de (S)-3-(Boc-amino)-piperidina (disponible en el comercio de, por ejemplo, Acros 0rganics) y ácido 1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico.
LCMS (Método B): Rt = 1,08 min, MH+ = 488,4
Intermediario 164: (R)-terc-butil (1-(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000083_0003
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de 1,1 -dimetiletil (3R)-3-piperidinilcarbamato (disponible en el comercio de, por ejemplo, Apollo Scientific) y ácido 1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-bencimidazol-5-carboxílico. LCMS (Método B): Rt = 1,04 min, MH+ = 488,4
Intermediario 165: ferc-butil (3-(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)ciclopentil)carbamato.
Figure imgf000084_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de 1,1-dimetiletil 3-pirrolidinilcarbamato (disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) y ácido 1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxílico.
LCMS (Método B): Rt = 1,22 min, MH+ = 550,6.
Intermediario 166: (R)-terc-butil (5-(3-((ferc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(metil)carbamato
Figure imgf000084_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 7-((ferc-butoxicarbonil)(metil)amino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y (R)-ferc-butil piperidin-3-ilcarbamato (disponible en el comercio de, por ejemplo, Apollo Scientific).
LCMS (Método B): Rt = 1,30 min, MH+ = 631,5
Intermediario 167: (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000084_0003
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico, sal de litio y (R)-ferc-butil piperidin-3-ilcarbamato (disponible en el comercio de, por ejemplo, Apollo Scientific).
LCMS (Método B): Rt = 1,16 min, MH+ = 503,3.
Intermediario 168: (R)-terc-butil (1-(7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000084_0004
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y (R)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato (disponible en el comercio de, por ejemplo, Apollo Scientific).
LCMS (Método B): Rt = 1,25 min, MH+ = 545,5.
Intermediario 169: (R)-terc-butil (1-(7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000085_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 145, de ácido 7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y (R)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato.
LCMS (Método B): Rt = 1,32 min, MH+ = 580,3/582,3
Intermediario 170: (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000085_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 145, de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y (R)-ferc-butil piperidin-3-ilcarbamato.
LCMS (Método A): Rt = 1,40 min, MH+ = 586,4
Intermediario 171: 1,1 -dimetiletil ((3R)-1-{[2-(6-ciano-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato
Figure imgf000085_0003
Se agregó cianuro de zinc (9,1 mg, 0,078 mmol) a una solución agitada de (R)-terc-butil (1-(2-(6-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (50,2 mg, 0,086 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) en un vial para microondas seco de 2 ml en nitrógeno y se agitó durante 20 min. Se agregó paladio tetrakis (5,6 mg, 4,85 μmol) a la mezcla de reacción, y el vial se calentó en el microondas durante 1 h a 95 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 105 °C en el microondas durante 1 h. Se agregó más cianuro de zinc (10,5 mg) a la mezcla de reacción, y luego esta se agitó en nitrógeno durante 15 min. Se agregó paladio tetrakis (10,2 mg), y la reacción se calentó en el microondas a 95 °C. La reacción se volvió a calentar hasta 95 °C durante 2 h más en el microondas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de Na2CÜ3 (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), y luego salmuera (50 ml). Las fracciones orgánicas lavadas se secaron en Na2S04 y se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba. Los orgánicos combinados se concentraron al vacío para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purificó en sílice (25 g). La columna se eluyó con un gradiente de 50-100 % acetato de etilo / ciclohexano. Las fracciones adecuadas se recolectaron y se concentraron al vacío para obtener el producto deseado como dos lotes, ambos todavía impuros. Estos se purificaron adicionalmente mediante MDAP (Método A). Las fracciones de producto se recolectaron y se concentraron al vacío para obtener 1, 1 -dimetiletil ((3R)-1-{[2-(6-ciano-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (19,2 mg, 42 %), que todavía estaba impuro, mediante RMN y se usó como tal en la siguiente reacción.
LCMS (Método B): Rt = 1,12 min, MH+ = 527,3
Intermediario 172: W,W-((3,4-cis)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3,4-piperidinediil)óis(2,2,2-trifluoroacetamida)
Figure imgf000086_0001
A una solución de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (200 mg, 0,626 mmol) y HATU (238 mg, 0,626 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4 ml), se agregó DIPEA (0,547 ml, 3,13 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó N,N'-(piperidin-3,4-diil)óis(2,2,2-trifluoroacetamida), sal de ácido acético (402 mg, 1,096 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se agitó durante la noche. Se agregaron agua (50 ml) y Et20 (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et20 adicional (2 x 30 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron (Na2S04 ) y se concentraron al vacío para obtener un aceite marrón. El producto crudo se purificó en sílice (100 g) con un gradiente de 0% de EtOAc/ciclohexano -> 100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Se observó cierta separación de los diastereómeros. Se recolectaron tres conjuntos de fracciones y se concentraron al vacío para obtener: Diastereómero trans (racémico) - (20,4 mg, 5 %); mezcla diastereomérica -(119 mg, 31 %); diastereómero cis (racémico) -(55,3 mg, 14 %)
La mezcla diastereomérica no separada (119 mg) se sometió a HPLC quiral preparativa (Método E) para resolver los 4 componentes. Esto produjo:
N,N'-((3,4-trans)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3,4-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida) (11 mg, 0,018 mmol, 2,89 % de rendimiento);
Enantiómero simple, diastereómero trans;
HPLC quiral (Método D): Rt = 6,55 min.
N,N'-((3,4-trans)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3,4-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida) (10 mg, 0,016 mmol, 2,62 % de rendimiento);
Enantiómero simple, diastereómero trans;
HPLC quiral (Método D): Rt = 8,58 min.
N,N'-((3,4-cis)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3,4-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida) (37 mg, 0,061 mmol, 9,71 % de rendimiento);
Enantiómero simple, diastereómero cis;
HPLC quiral (Método D): Rt = 14,24 min.
N,N'-((3,4-cis)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3,4-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida) (37 mg, 0,061 mmol, 9,71 % de rendimiento);
Enantiómero simple, diastereómero cis;
HPLC quiral (Método D): Rt = 23,14 min.
Intermediario 173 y 174: terc-butil-((cis)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)carbamato, enantiómeros simples desconocidos con estereoquímica relativa conocida
Figure imgf000087_0001
A ferc-butil (6-metilpiperidin-3-il)carbamato (512 mg, 2,389 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, ISPharm) y ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (763 mg, 2,389 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml), se agregaron HATU (908 mg, 2,389 mmol) y EtsN (0,666 ml, 4,78 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción luego se calentó en un microondas a 60 °C durante 1 h. Luego se agregó HATU adicional (908 mg, 2,389 mmol), y la reacción se calentó en microondas a 60 °C durante 1 h, luego durante 1 h a 100 °C. La mezcla de reacción se dividió en DCM y agua (x3), y los orgánicos combinados se lavaron con agua y luego se evaporaron. El residuo se volvió a disolver en DCM y se cargó en una columna SNAP de 25 g de sílice y se purificó en SP4 que se eluyó con 0-10 % de metanol en DCM. Después de la evaporación, el material se sometió a purificación adicional mediante MDAP (Método B). Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró. El residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener una película amarilla que luego se separó mediante HPLC preparativa quiral (Método F) para obtener los compuestos del título.
intermediario 173: LCMS (Método B): Rt=1,20 min, MH+=516,3.
Intermediario 174: LCMS (Método B): Rt=1,19 min, MH+=516,3.
intermediario 175: ferc-butil 3-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)azepan-1-carboxilato
Figure imgf000087_0002
Al ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (200 mg, 0,579 mmol) en N,N-dimetilformamida (d Mf ) (6 ml), se agregaron ferc-butil 3-aminoazepan-1-carboxilato (124 mg, 0,579 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, J&W Pharmlab), HATU (264 mg, 0,695 mmol) y Et3N (0,242 ml, 1,737 mmol), y la reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se agregó más ferc-butil 3-aminoazepan-1-carboxilato (50 mg, 0,23 mmol), Et3N (0,2 ml, 1,44 mmol) y HATU (200 mg, 0,53 mmol), y la reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se dividió en DCM y agua (x3), las capas orgánicas combinadas luego se lavaron con agua (x2), y el solvente se retiró. El residuo se disolvió en DCM y se cargó en una columna SNAP de 25 g de sílice y se purificó mediante cromatografía flash en SP4 que se eluyó con 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener una película transparente como residuo (123 mg, 39 %).
LCMS (Método B): Rt=0,84 min, MH+=442,3.
intermediario 176: N-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-metilpiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, mezcla diastereomérica
Figure imgf000087_0003
Al ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (185 mg, 0,579 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (6 ml), se agregaron HATU (264 mg, 0,695 mmol) y Et3N (0,404 ml, 2,90 mmol), y luego 2,2,2-trifluoro-N-(5-metilpiperidin-3-il)acetamida, sal de ácido acético (220 mg, 0,814 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. Se agregó más Et3N (1 ml) y 2,2,2-trifluoro-N-(5-metilpiperidin-3-il)acetamida (220 mg, 1,047 mmol) en DMF (1 ml), y la reacción se agitó durante 1 h. Se agregó HATU adicional (264 mg, 0,695 mmol), y la reacción se agitó durante 90 min. Luego se agregó 2,2,2-trifluoro-N-(5-metilpiperidin-3-il)acetamida (~100 mg), y la reacción se dejó reposar durante la noche. El solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante 1 h. Se agregaron HATU (1 g), Et3N (1 ml) y DMF (6 ml), y la reacción se agitó durante la noche. Se agregó agua, y los orgánicos se extrajeron en DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y el solvente se retiró. El residuo se disolvió en DCM y se purificó en sílice, que se eluyó con 0­ 100 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener el compuesto del título como un aceite marrón (42 mg, 11 %).
LCMS (Método B): Rt=1,14 min, MH+=512,2.
intermediario 177: N-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, mezcla diastereomérica
Figure imgf000088_0001
Al ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (522 mg, 1,636 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (12 ml), se agregaron Ha Tu (745 mg, 1,961 mmol) y Et3N (1,139 ml, 8,20 mmol). La reacción se dejó reposar durante 15 min. Luego se agregó 2,2,2-trifluoro-N-(5-fluoropiperidin-3-il)acetamida, sal de ácido acético (567 mg, 2,07 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. Se agregó agua, y la mezcla se dividió en DCM y agua (x3). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron para obtener un sólido beige que se disolvió en DCM/MeOH, se cargó en sílice y se secó en el horno de vacío durante 1 h, antes de eluirse con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener un sólido beige que se suspendió en metanol (2 ml), y el precipitado se filtró. Los licores se purificaron mediante MDAP (Método B) - las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener un sólido blanco que se secó en alto vacío durante 3 h para obtener el compuesto del título (11 mg, 1 %).
LCMS (Método B): Rt=1,10 min, MH+=516,2.
intermediario 178: cis-N,N"-(-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3,5-diil)ó/s(2,2,2-trifluoroacetamida)
Figure imgf000088_0002
Al ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (0,870 g, 2,72 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (6 ml), se agregaron Ha TU (1,242 g, 3,27 mmol) y Et3N (1,898 ml, 13,61 mmol), y la reacción se agitó durante 1 h. Se agregó N,N"-(piperidin-3,5-diil)ó/s(2,2,2-trifluoroacetamida), sal de ácido acético (1 g, 2,72 mmol), y la reacción se agitó durante la noche. La solución se dividió en DCM y agua (x3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x2), y el solvente se retiró. El producto crudo se purificó en sílice que se eluyó con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener un aceite amarillo que se secó en alto vacío durante la noche, luego se separó mediante HPLC preparativa quiral (Método G) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (413 mg, 24 %).
LCMS (Método B): Rt=1,11 min, MH+=609,4.
intermediario 179: (+/-)-N-((trans)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-metoxipiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000089_0001
Al ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (1116 mg, 3,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (6 ml), se agregaron Ha Tu (1594 mg, 4,19 mmol) y Et3N (2,435 ml, 17,47 mmol), y la reacción se agitó durante 1 h. Se agregó 2,2,2-trifluoro-N-(5-metoxipiperidin-3-il)acetamida, sal de ácido acético (1000 mg, 3,49 mmol), y la reacción se agitó durante la noche. El residuo se dividió en DCM y agua (x3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x2). El solvente se retiró, y el residuo se disolvió en DCM, se cargó en sílice y se eluyó con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró. Se logró purificación adicional mediante MDAP (Método B). Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró. El residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener el producto como una película amarilla (13 mg, 1 %) (y un subproducto, el Intermediario 180).
LCMS (Método B): Rt=1,05 min, MH+=528,3.
intermediario 180: N-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-hidroxipiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000089_0002
Se preparó como un subproducto en la preparación del Intermediario 179 (6 mg, 0,3 %).
LCMS (Método B): Rt=0,99 min, MH+=514,3.
intermediario 181: (+/-)-W-((cis)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-metilpirrolidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure imgf000089_0003
Al ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (98 mg, 0,307 mmol) y 2,2,2-trifluoro-N-((cis)-5-metilpirrolidin-3-il)acetamida, sal de ácido trifluoroacético (60 mg, 0,193 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (6 ml), se agregaron HATU (140 mg, 0,368 mmol) y Et3N (0,128 ml, 0,919 mmol), y la reacción se agitó durante el fin de semana en nitrógeno. La reacción luego se dividió en DCM y agua (x3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x2), y el solvente se retiró. El residuo se disolvió en DCM y se cargó en una columna SNAP de 10 g de sílice y se purificó mediante cromatografía flash SP4 que se eluyó con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, el solvente se retiró, y el residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener un aceite transparente (33 mg).
LCMS (Método B): Rt = 1,07 min, MH+ = 498,2.
intermediario 182 e intermediario 183: W-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-metilpiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, isómeros trans y cis
Figure imgf000090_0001
Se agregaron T3P (1,12 ml, 1,88 mmol, 50 % en acetato de etilo) y DIPEA (0,436 ml, 2,51 mmol) a una solución de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (400 mg, 1,25 mmol) en d Mf (3 ml). Después de 5 min, se agregó 2,2,2-trifluoro-N-(4-metilpiperidin-3-il)acetamida (263 mg, 1,25 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregaron 1 eq. adicional de T3P (0,746 ml, 1,25 mmol, 50 % en acetato de etilo) y DIPEA (0,218 ml, 1,25 mmol), y la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La adición de T3P y DIPEA se repitió dos veces, y después de 48 h la reacción se detuvo. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se hicieron pasar a través de un cartucho hidrófobo y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 25 g de sílice, que se eluyó con metanol en 0 a 3 % de DCM en 20 volúmenes de columna. Las fracciones anteriores se combinaron y se concentraron al vacío para obtener N-f1 -(2-(1 -etil-1H-indol-2-il)-1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-metilpiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida:
Intermediario 182: Isómero trans como un aceite amarillo pálido (143 mg, 22 %).
LCMS (Método B): Rt 1,12 min, m/z 512,2 (MH+).
Las fracciones posteriores se combinaron y se concentraron al vacío para obtener W-('1-(2-(1-etil-1H-indol-2-¡l)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-metilpiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida.
Intermediario 183: Isómero cis como un aceite amarillo (524 mg, 82 %).
LCMS (Método B): Rt 1,14 min, m/z 512,2 (MH+).
Intermediario 184: Metil 1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-3-carboxilato
Figure imgf000090_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 182, de metil 5-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-3-carboxilato y ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico.
LCMS (Método B): Rt = 1,09 min, MH+ = 556,2
Intermediario 185: Ácido (+/-)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-3-carboxílico, isómero cis.
Figure imgf000091_0001
Metil 1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-3-carboxilato (mezcla de diastereoisómeros) (1,61 g, 2,90 mmol) se agitó en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (5 ml) con hidróxido de litio (0,083 g, 3,48 mmol) a 40 °C durante 70 h. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 100 g de gel de sílice, que se eluyó con NH3 2 M/MeOH en 0 a 20 % de DCM en 20 volúmenes de columna, luego con 20 % de NH32 M/MeOH en DCM en 10 volúmenes de columna para obtener el producto cis deseado como un aceite incoloro (237 mg, 15 %).
LCMS (Método B): Rt 1,00 min, m/z 542,2 (MH+)
intermediario 186: (+/-)-cis-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-3-carboxamida.
Figure imgf000091_0002
Se agregaron DIPEA (0,222 ml, 1,274 mmol) y amoníaco (2,55 ml, 1,27 mmol, 0,5 M en 1,4-dioxano) a una suspensión de ácido cis-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-3-carboxílico (230 mg, 0,425 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) con T3P (0,506 ml, 0,85 mmol, 50 % en acetato de etilo). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h, luego se agregaron un eq. adicional de DIPEA (0,074 ml, 0,425 mmol) y 50 % de T3P en acetato de etilo (0,253 ml, 0,425 mmol). Después de 1 h, la adición de DIPEA y T3P se repitió, y la reacción se dejó reposar a 70 °C durante 20 h. La reacción se enfrió, y la mezcla se dividió en acetato de etilo y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se hicieron pasar a través de un cartucho hidrófobo y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 25 g de gel de sílice, que se eluyó con NH32 M/MeOH en 0 a 20 % de DCM en 15 volúmenes de columna, luego con 20 % de NH32 M/MeOH en DCM en 5 volúmenes de columna para obtener el producto deseado como un aceite amarillo pálido (128 mg, 56 %).
LCMS (Método B): Rt 0,95 min, m/z 541,3 (MH+)
intermediario 187: cis-metil 1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-4-carboxilato, enantiómero simple desconocido
Figure imgf000091_0003
Al ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (900 mg, 2,821 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml), se agregaron hAt U (1286 mg, 3,384 mmol) y Et3N (1,964 ml, 14,1 mmol). La reacción se agitó durante 15 min. Se agregó metil 3-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-4-carboxilato, sal de ácido acético (850 mg, 2,707 mmol), y la reacción se agitó durante 3 h en nitrógeno. Se agregó agua, y un precipitado color crema se filtró, se lavó con agua y se secó en alto vacío durante la noche (sólido amarillo pálido que se volvió un aceite marrón y dorado después de dejarse reposar). Este se disolvió en DCM, se cargó en sílice y se eluyó con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener una película transparente que se secó en alto vacío durante la noche. Los 4 componentes se separaron mediante HPLc preparativa quiral (Método H1/H2) para obtener el compuesto del título (239 mg, 16 %).
LCMS (Método B): Rt=1,10 min, MH+=556,4.
intermediario 188: Ácido cis-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-4-carboxílico, enantiómero simple desconocido
Figure imgf000092_0001
A cis-metil 1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-4-carboxilato (160 mg, 0,288 mmol) en tetrahidrofurano (t Hf ) (2 ml) y agua (1 ml), se agregó LiOH (6,90 mg, 0,288 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró, y el residuo se disolvió en DCM/MeOH y se cargó en sílice, que se eluyó con 0-20 % de metanol en DCM, y luego 20-50 % de metanol en DCM. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener una película transparente que se secó en alto vacío durante la noche para obtener un sólido blancuzco (46 mg, 30 %).
LCMS (Método B): Rt=0,99 min, MH+=542,4.
intermediario 189: cis-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-4-carboxamida, enantiómero simple desconocido
Figure imgf000092_0002
Al ácido cis-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-4-carboxílico (46 mg, 0,085 mmol) y HATU (38,8 mg, 0,102 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), se agregó EtsN (0,036 ml, 0,255 mmol), y luego amoníaco 0,5 M en dioxano (1 ml, 0,500 mmol), y la reacción se agitó durante la noche. Se agregó más HATU (38,8 mg, 0,102 mmol), Et3N (0,036 ml, 0,255 mmol) y amoníaco 0,5 M en dioxano (1 ml, 0,500 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a 70 °C. Se agregó más HATU (38,8 mg, 0,102 mmol), Et3N (0,036 ml, 0,255 mmol) y amoníaco 0,5 M en dioxano (1 ml, 0,500 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió, y el solvente se retiró. El producto crudo se dividió en acetato de etilo y agua (x3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x2). El solvente se retiró, y el residuo se disolvió en DCM y se cargó en sílice que se eluyó con 0-10 % de amoníaco metanólico 2 M en DCM. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró. El residuo se secó en alto vacío durante 3 h para obtener un sólido blanco (8 mg, 17 %).
LCMS (Método B): Rt=0,94 min, MH+=541,3.
intermediario 190: 1,1-dimetiletil [(3R)-1-({2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-[3-({[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}amino)propil]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato
Figure imgf000093_0001
En dos lotes iguales, 1,1-dimetiletil {(3R)-1-[(4-{[3-({[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}amino)propil]amino}-3-n¡trofen¡l)carbon¡l]-3-p¡per¡d¡n¡l}carbamato (6 g, 9,32 mmol), 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído (7,844 g, 27,96 mmol) e hidrosulfito de sodio (4,868 g, 27,96 mmol) se combinaron en etanol (40 ml) y agua (20 ml) y se calentaron en un microondas Biotage Initiator con configuración de absorción alta inicial hasta 100 °C durante 6 h. Las mezclas de reacción se combinaron y luego se dividieron en DCM (150 ml) y agua (150 ml). El etanol de la mezcla de reacción produjo una separación deficiente de las dos capas, por lo que la mezcla completa se evaporó al vacío, a tal punto que se asumió que la mayor parte del etanol se había evaporado y solo la capa acuosa permanecía. La capa acuosa luego se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron usando una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío. La muestra se cargó en diclorometano y se purificó mediante Biotage SP4 (2 x 100 g de sílice SNAP) con un gradiente de 50-100 % ciclohexano-acetato de etilo. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto deseado 1,1-dimetiletil [(3R)-1-({2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-[3-({[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}amino)propil]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato (1,83 g, 2,386 mmol, 51,2 % de rendimiento) como una espuma blancuzca.
LCMS (Método B): Rt 1,37 min, MH+ 767.
intermediario 191: (R)-terc-butil (1-(1-(3-aminopropil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000093_0002
1,1 -dimetiletil [(3R)-1-({2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-[3-({[(9H-fluoren-9-ilmetil)oxi]carbonil}amino)propil]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato (112 mg, 0,146 mmol) y piperidina (0,289 ml, 2,92 mmol) se combinaron en diclorometano (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse al vacío. Después de procurar que toda la piperidina se hubiera evaporado, la muestra se cargó en diclorometano y se purificó mediante Biotage SP4 (SNAP de 25 g de sílice) con un gradiente de 0-5 % de amoníaco 2 M en metanol-diclorometano en 10 volúmenes de columna, luego se mantuvo a 5 % de amoníaco 2 M en metanoldiclorometano en 5 volúmenes de columna. El producto permaneció en la columna, por lo que la columna se lavó con un gradiente de 0-20 % de amoníaco 2 M en metanol-diclorometano en 10 volúmenes de columna, y luego se mantuvo a 20 % de amoníaco 2 M en metanol-diclorometano en 5 volúmenes de columna. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto deseado (R)-terc-butil (1-(1-(3-aminopropil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (79 mg, 0,145 mmol, 99 % de rendimiento) como un cristal incoloro.
LCMS (Método B): Rt 0,83 min, MH+ 545.
intermediario 192: 1,1-dimetiletil ((3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato.
Figure imgf000094_0001
A una mezcla heterogénea de 1, 1 -dimetiletil ((3R)-1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (26,56 g, 70,2 mmol) y 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído (13,51 g, 70,2 mmol) en EtOH (487 ml), se agregó por goteo una solución de hidrogenosulfato de sodio (14,38 g, 70,2 mmol) en agua (244 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno, luego se calentó a 90 °C durante 16 h. Se agregó hidrogenosulfato de sodio adicional (8 g, 39,1 mmol) en una porción, y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h más. La mezcla se enfrió, luego se concentró a presión reducida, se diluyó con DCM (1 l), y se dividió en agua (1 l), luego se filtró a través de una almohadilla pequeña de Celite. La capa orgánica se aisló, luego se secó en sulfato de sodio. La fase acuosa se volvió a extraer con DCM (1 l x 2), y las capas orgánicas se secaron individualmente en sulfato de sodio. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida hasta alrededor de la mitad del volumen original, en cuyo momento todavía eran evidentes dos fases líquidas. La capa orgánica se aisló una vez más, luego la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 600 ml). La almohadilla de Celite se lavó con MeOH hasta que no se eluyó más material UV activo, y los lavados se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se volvió a disolver en DCM (500 ml), luego se combinó con las capas orgánicas de DCM previamente aisladas, se secó en sulfato de sodio, luego se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo (36 g) como un sólido beige. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (que se eluyó con ciclohexano y EtOAc de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título (14 g) como un sólido amarillo pálido. El material se volvió a purificar mediante cromatografía en columna (que se eluyó con ciclohexano y EtOAc de 0 a 100 %) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (11,7 g, 33 %).
LCMS (Método B): Rt = 1,15 min, MH+ = 502,3.
Los siguientes intermediarios se prepararon de manera similar al Intermediario 192:
Figure imgf000094_0003
intermediario 194: 1,1 -dimetiletil {(3R)-1-[(2-{1-[(3-clorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinil}carbamato.
Figure imgf000094_0002
Se agregó hidrosulfito de sodio (162 mg, 0,793 mmol) disuelto en agua (2 ml) a una solución de 1,1 -dimetiletil ((3R)-1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (150 mg, 0,396 mmol) y 1-[(3-clorofenil)metil]-1H-indol-2-carbaldehído (107 mg, 0,396 mmol) en etanol (4 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno en un Reacti-vial de 9 ml. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche (18 h). Se agregó metanol a la mezcla de reacción, que luego se secó en Na2S04. La mezcla de reacción luego se filtró por gravedad a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío.
Para la purificación, la mezcla de reacción se disolvió en DMS0/metanol 1:1 y se purificó mediante MDAP (Método A). Las fracciones de producto se recolectaron y se concentraron al vacío para producir un sólido blanco - 1,1-dimetiletil {(3R)-1-[(2-{1-[(3-clorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinil}carbamato (97 mg, 41 %).
LCMS (Método B): Rt = 1,30 min, MH+ = 598,5
Intermediario 195: (R)-terc-butil (1-(2-(1-(3,4-diclorobencil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
Figure imgf000095_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 194, de 1,1 -dimetiletil ((3R)-1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato y 1 -[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-indol-2-carbaldehído
LCMS (Método B): Rt = 1,38 min, MH+ = 632,5.
Intermediario 196: 1,1 -dimetiletil {(3R)-1-[(2-{1-[(4-clorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinil}carbamato
Figure imgf000095_0002
Se agregó hidrosulfito de sodio (162 mg, 0,793 mmol) disuelto en agua (1,35 ml) a una solución de 1,1 -dimetiletil ((3R)-1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (100 mg, 0,264 mmol) y 1-[(4-clorofenil)metil]-1H-indol-2-carbaldehído (0,105 ml, 0,396 mmol) en etanol (2,7 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 oC y se agitó durante la noche. La reacción se calentó durante 4 h más y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (20 ml), se agregó Na2S04, y la suspensión resultante se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se purificó en sílice (25 g) con un gradiente de 50% de acetato de etilo/ciclohexano -> 100 % de acetato de etilo/ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto que todavía era impuro. El producto se purificó adicionalmente en dos lotes mediante MDAP (Método B). Las fracciones adecuadas se combinaron para obtener el producto deseado como un sólido blanco - 1,1 -dimetiletil {(3R)-1-[(2-{1-[(4-clorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinil}carbamato (61 mg, 0,102 mmol, 3 8 , 6 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,31 min, MH+ = 598,5
Otros intermediarios que se indican en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Intermediario 196.
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0004
Intermediario 198: 1,1 -dimetiletil [(3R)-1-({1-metil-2-[1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato.
Figure imgf000096_0002
Se agregó hidrosulfito de sodio (162 mg, 0,793 mmol) disuelto en agua (2,0 ml) a una solución de 1, 1 -dimetiletil ((3R)-1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (150 mg, 0,396 mmol) y 1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (103 mg, 0,436 mmol) en etanol (4 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 85 oC y se agitó durante la noche. Se agregó otra porción de hidrosulfito de sodio (162 mg, 0,793 mmol) en agua (2,0 ml), y la reacción se calentó hasta 85 °C durante ~3 h más. La reacción luego se calentó a 95 °C durante ~3 h más. Se agregó una cantidad adicional de hidrosulfito de sodio (81 mg, 0,396 mmol), y la reacción se calentó a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (20 ml), se agregó Na2S04 , y la suspensión resultante se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante Biotage SP4 en sílice (10 g) con un gradiente de 0 % (20 % de MeOH/DCM)/DCM -> 100 % (20 % de MeOH/DCM)/DCM. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto que todavía era impuro. El producto se purificó adicionalmente en dos lotes mediante MDAP (Método B). Las fracciones adecuadas se combinaron para obtener el producto deseado como un sólido blanco - 1,1 -dimetiletil [(3R)-1-({1-metil-2-[1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato (107 mg, 0,189 mmol, 47,8 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,91 min, MH+ = 565,5
Intermediario 199: ferc-butil ((R)-1-(2-(1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000096_0003
A una solución de (R)-1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-carbaldehído (210 mg, 0,967 mmol) en etanol (10 ml), se agregó (R)-terc-butil (1-(3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato (395 mg, 0,967 mmol), y luego una solución de ditionito de sodio (269 mg, 1,547 mmol) en agua (5,00 ml). Esto se calentó a 95 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y agua. La acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los orgánicos combinados se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba. Los orgánicos se concentraron al vacío para obtener un producto crudo. Esto se disolvió en DCM y se purificó a través de sílice (20 g) que se eluyó con un gradiente de 0-100 % acetato de etilo en DCM. Las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título como una goma de color crema que se solidificó en reposo (310 mg).
LCMS (Método B): Rt 1,13 min, MH+ = 576,3.
Intermediario 200: (R)-terc-butil (1-(7-metoxi-1-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000097_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 199, de (R)-terc-butil (1-(3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato y 1 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-carbaldehído.
LCMS (Método B): Rt 1,16 min, MH+ = 602,3.
Intermediario 201: (R)-terc-butil (1-(7-metoxi-2-(1-(2-metoxietil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000097_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 199, de (R)-terc-butil (1-(3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato y 1 -(2-metoxietil)-1H-indol-2-carbaldehído.
LCMS (Método B): Rt 1,15 min, MH+ = 562,3.
Intermediario 202: (R)-terc-butil (1-(2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000097_0003
Se preparó de manera similar al Intermediario 199, de (R)-terc-butil (1-(3-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato y 1 -(2-hidroxietil)-1H-indol-2-carbaldehído.
LCMS (Método B): Rt 1,02 min, MH+ = 548,3.
Intermediario 203: 1,1 -dimetiletil [(3R)-1-({1-metil-2-[1-(3-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato
Figure imgf000098_0001
Se agregó hidrosulfito de sodio (244,3 mg, 1,193 mmol) disuelto en agua (1,5 ml) a una solución agitada de 1,1-dimetiletil ((3R)-1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (148,6 mg, 0,393 mmol) y 1-(3-piridinilmetil)-1H-indol-2-carbaldehído (159,2 mg, 0,404 mmol) en etanol (3,5 ml) a temperatura ambiente en un vial para microondas de 5 ml. La mezcla de reacción luego se calentó en un microondas durante 2 h a 85 °C. La mezcla de reacción se recalentó en el microondas durante 1 h a 90 °C. Se agregó más hidrosulfito de sodio (80 mg, 0,393 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó en un microondas durante 45 min a 100 °C. Se agregó metanol a la mezcla de reacción, que luego se secó con Na2S04. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. La mezcla de reacción concentrada se purificó en sílice (25 g) con un gradiente de 40-100 % acetato de etilo/ciclohexano. Debido a la polaridad del producto, la columna luego se eluyó con un gradiente de 0-100 % (20 % de metanol en DCM)/DCM. Las fracciones adecuadas de la segunda purificación se recolectaron y se concentraron al vacío para obtener un sólido amarillo/blanco - 1,1 -dimetiletil [(3R)-1-({1-metil-2-[1-(3-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato (133 mg, 60 %).
LCMS (Método B): Rt = 0,96 min, MH+ = 565,3
Intermediario 204: 1,1 -dimetiletil ((3R)-1-{[2-(2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-fr/]indol-5-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato
Figure imgf000098_0002
Luego se agregó hidrogenosulfito de sodio (657 mg, 3,21 mmol) disuelto en agua (3 ml) a una solución de 1,1-dimetiletil ((3R)-1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (404 mg, 1,07 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-fr/]indol-5-carbaldehído (200 mg, 1,07 mmol) en EtOH (12 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 5 h usando un microondas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM (40 ml), se secó en sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para obtener 610 mg del producto crudo como un sólido amarillo. El material crudo se purificó con cromatografía en columna (que se eluyó con ciclohexano y EtOAc de 40 a 100 %) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (286 mg, 52 %).
LCMS (Método B): Rt = 1,10 min, MH+ = 516,5.
Otros intermediarios racémicos indicados en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Intermediario 204.
Figure imgf000098_0003
Figure imgf000099_0003
Otros intermediarios en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Intermediario 204:
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
continuación
Figure imgf000100_0001
continuación
Figure imgf000101_0001
continuación
Figure imgf000102_0001
continuación
Figure imgf000103_0002
Intermediario 237: 1,1-dimetiletil (1-{[2-(1-etil-7-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato
Figure imgf000103_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 204 de 1,1-dimetiletil (1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato y 1 -etil-7-metil-1H-indol-2-carbaldehído
VT RMN-1H (400 MHz): (DMS0-d6): 8H 7,76 (1H, s), 7,65(1H, d), 7,52(1H, m), 7,39(1H, dd), 7,05-7,01(2H, m), 6,97(1 H, s), 6,28(1 H, bd), 4,66(2H, q), 4,01(1H, dd), 3,91(3H, s), 3,82(1H, m), 3,46(1H, m), 3,12(1H, m), 3,04(1 H, m), 2,78(3H, s), 1,93(1 H, m), 1,77(1H, m), 1,53(2H, m), 1,37(9H, s), 1,22(3H, t).
Intermediario 238: 1,1 -dimetiletil (1-{[2-(1-etil-5-metil-1H-mdol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato.
Figure imgf000104_0001
Se preparó de manera similar al Intermediario 204 de ferc-butil (1-(4-(metilamino)-3-mtrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato y 1-etil-5-metil-1H-indol-2-carbaldehído.
LCMS (Método B): Rt = 1,22 min, MH+ 516
Intermediario 239: 1,1 -dimetiletil (1-{[2-(1-etil-4-metil-1H-mdol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato.
Figure imgf000104_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 204 de 1,1 -dimetiletil (1-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato y 1 -etil-4-metil-1H-indol-2-carbaldehído
LCMS (Método B): Rt = 1,21 min, MH+ 516
Intermediario 240: ferc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboml)pirrolidin-3-il)carbamato
Figure imgf000104_0003
Se preparó de manera similar al Intermediario 204 de ferc-butil (1-(3-metoxi-4-(metilamino)-5-mtrobenzoil)pirrolidin-3-il)carbamato y 1-etil-1H-indol-2-carbaldehído.
LCMS (Método B): Rt=1,17 min, MH+=518,3.
Intermediario 241: cis (+/-)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-metoxipiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000105_0001
A una solución agitada de cis (+/-)-ferc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato (53 mg, 0,102 mmol) en DMF anhidro (0,4 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó 60 % de NaH en aceite mineral (7,17 mg, 0,179 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min cuando se agregó yodometano (7 μl, 0,112 mmol). La mezcla continuó agitándose durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado (acuoso) (1 ml) y EtOAc (1 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 1 ml). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba, y el solvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante MDAP (Método B). Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se evaporó en un flujo de nitrógeno para obtener el compuesto del título como una goma incolora (27 mg, 0,051 mmol, 50 %).
LCMS (Método B): Rt: 1,17 min, MH+ 532.
intermediario 242: (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000105_0002
A un matraz de fondo redondo equipado con un agitador se agregaron (R)-terc-butil (1-(7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (500 mg, 0,861 mmol), di-ferc-butil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (30 mg, 0,071 mmol) y luego fds(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (35 mg, 0,044 mmol) y k0h (29 mg, 2,58 mmol). La mezcla se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) y luego se agregó agua (5 ml), y la mezcla se purgó con nitrógeno, luego se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida, luego se dividió con agua (10 ml) y EtOAc (20 ml), y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 20 ml), luego las capas orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba, luego se concentraron a presión reducida para obtener el material crudo como una goma naranja. El material se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, que se eluyó con un sistema de solventes de acetona/ciclohexano (0 a 60 %) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (250 mg, 56 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 1,07 min, MH+ = 518,4
intermediario 243: (R)-terc-butil (1-(7-ciano-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000105_0003
(R)-terc-butil (1-(7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (50 mg, 0,086 mmol) se agitó en N,N-dimetilformamida (1 ml) con paladio tetrakis (4,98 mg, 4,31 μmol) y dicianozinc (10,11 mg, 0,086 mmol) en un reactor para microondas Biotage Initiator a 150 °C durante 4 h 15. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (x2). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se hicieron pasar a través de un cartucho hidrófobo y se concentraron al vacío para obtener un aceite amarillo pálido. El aceite se purificó mediante cromatografía Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 10 g de sílice, que se eluyó con acetato de etilo en ciclohexano 0 a 50 % en 10 volúmenes de columna, luego con 50 % de acetato de etilo en ciclohexano en 5 volúmenes de columna. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el producto del título como un aceite incoloro (40 mg, 88 %).
LCMS (Método B): Rt = 1,24 min, MH+ = 527,4
Intermediario 244: (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000106_0001
(R)-terc-butil (1-(7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (50 mg, 0,086 mmol) se agitó en 1,4-dioxano (0,9 ml) y agua (0,3 ml) con ácido piridin-3-ilborónico (11,65 mg, 0,095 mmol), paladio tetrakis (9,95 mg, 8,61 μmol) y carbonato de potasio (23,81 mg, 0,172 mmol) en un microondas Biotage Initiator a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (x2), se hizo pasar a través de un cartucho hidrófobo y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 10 g de gel de sílice, que se eluyó con metanol en DCM 0 a 7 % en 15 volúmenes de columna. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el producto del título como un aceite incoloro (45 mg, 90 %).
LCMS (Método B): Rt = 1,09 min, MH+ = 579,5
Intermediario 245: (R)-terc-butil (1-(7-carbamoil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000106_0002
Se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (0,067 ml, 0,760 mmol, 35 % en agua) a una suspensión agitada de (R)-ferc-butil (1-(7-ciano-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (40 mg, 0,076 mmol) y carbonato de potasio (20,99 mg, 0,152 mmol) en sulfóxido de dimetilo (3 ml) enfriado con un baño de hielo-agua en nitrógeno. La mezcla alcanzó temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (x2), se hizo pasar a través de un cartucho hidrófobo y se concentró a presión reducida para obtener el producto del título como un aceite amarillo pálido (48 mg).
LCMS (Método B): Rt = 1,05 min, MH+ = 545,4
Intermediario 246: (R)-terc-butil (1-(7-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
Figure imgf000106_0003
A una mezcla de (R)-ferc-butil (1-(7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (150 mg, 0,258 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5,28 mg, 6,46 μmol) y carbonato de cesio (253 mg, 0,775 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó tetrahidrofurano seco (THF) (4 ml). A la suspensión agitada se agregó trietilborano (solución 1 M en THF) (0,8 ml, 0,800 mmol) en una porción, y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó 50 % de ácido acético acuoso (4 ml). La solución se sometió a reflujo durante 1 h y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La solución se extrajo con dietiléter (x2). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se evaporaron al vacío para obtener un aceite naranja (149 mg). El residuo se cargó en diclorometano y se purificó en una columna SNAP de 10 g de sílice (Si) Biotage SP4 usando un gradiente de 0-5 % diclorometano-metanol en 17 CV. Las fracciones para el pico UV grande se combinaron y se evaporaron para obtener un aceite amarillo (136 mg).
LCMS (Método B): Rt = 1,21 min, MH+ = 530,3.
Intermediario 247: (2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)(3-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il)metanona, mezcla diastereomérica
Figure imgf000107_0001
Al ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (200 mg, 0,626 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4 ml), se agregaron HATU (238 mg, 0,626 mmol) y Et3N (0,175 ml, 1,253 mmol), y luego, 5-metilpiperidin-3-ol (72,1 mg, 0,626 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se dividió en DCM y solución saturada de ácido cítrico (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico (x2), y el solvente se retiró. El residuo se disolvió en DCM y se cargó en sílice, que se eluyó con 0-100 % de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener un residuo que se secó en alto vacío durante el fin de semana para obtener una espuma blanca (94 mg, 35%).
LCMS (método B): Rt=0,97 min, MH+=417,2,
Intermediario 248: 1 -(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1 -metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-metilpiperidin-3-il metansulfonato, mezcla diastereomérica
Figure imgf000107_0002
A (2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)(3-hidroxi-5-metilpiperidin-1-il)metanona (92 mg, 0,221 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml), se agregó cloruro de mesilo (0,021 ml, 0,265 mmol) y Et3N (0,037 ml, 0,265 mmol), y la reacción se agitó durante la noche en nitrógeno. Se agregó más Et3N (0,037 ml, 0,265 mmol) y cloruro de mesilo (0,021 ml, 0,265 mmol), y la reacción se dejó reposar durante 3 h. El residuo se dividió en DCM y agua (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y el solvente se retiró. El residuo se secó en alto vacío durante 1 h para obtener el producto (148 mg, 127 %) como un sólido oleoso amarillo que se usó crudo en la siguiente etapa.
LCMS (Método B): Rt=1,11 min, MH+=495,2,
Intermediario 249: (3-azido-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, mezcla diastereomérica
Figure imgf000107_0003
A 1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-metilpiperidin-3-il metansulfonato (109 mg, 0,221 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (NMP) (5 ml), se agregó azida de sodio (28,7 mg, 0,442 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a 90 °C en nitrógeno. Se agregó más NaN3 (20 mg), y la reacción se dejó reposar durante la noche. La solución se dividió en acetato de etilo y agua (x3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y el solvente se retiró. El residuo se disolvió en DCM y se cargó en sílice, que se eluyó con 0-50% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener agujas blancas, que se secaron en alto vacío durante 2 h para obtener el producto deseado como un sólido blanco (104 mg, 107 %) que se usó crudo en la siguiente etapa.
LCMS (Método B): Rt=1,19 min, MH+=442,1.
Intermediario 250: (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonotioil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000108_0001
A una solución de 1,1 -dimetiletil ((3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (36 mg, 0,072 mmol)se agregó sucesivamente reactivo de Lawesson (17,42 mg, 0,043 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró al vacío y se usó directamente en la siguiente reacción.
LCMS (Método B): Rt = 1,24 min, MH+ = 518,3.
Intermediarios 251 y 252: ferc-butil ((3S,4R)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-fluoropiperidin-3-il)carbamato y ferc-butil ((3R,4S)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-fluoropiperidin-3-il)carbamato, enantiómeros simples desconocidos
Figure imgf000108_0002
Se agregó di-ferc-butil dicarbonato (48,8 mg, 0,223 mmol)a una solución agitada de (cis-(+/-)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (85,2 mg, 0,203 mmol)en DCM (5 ml),y luego, DIPEA (0,043 ml, 0,244 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se dejó en reposo durante 16 h (durante la noche). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice en un Biotage SP4 usando un cartucho SNAP de 10 g de Si que se eluyó con un gradiente 1-100% de EtOAc en ciclohexano en 10 CV. Las fracciones adecuadas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener el producto racémico crudo (110 mg). La mezcla se envió para su separación quiral (Método N). El isómero 1 (45 mg) y el isómero 2 (36 mg) se aislaron por separado
Isómero 1: LCMS (Método B): Rt = 1,16 min, MH+ = 520,3.
Isómero 2: LCMS (Método B): Rt = 1,17 min, MH+ = 520,3.
Intermediario 253: (R)-terc-butil (1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000108_0003
Se disolvió ácido 1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (169 mg, 0,517 mmol) en DMF (2 ml), y a esta solución se agregaron HATU (216 mg, 0,568 mmol)y DIPEA (0,271 ml, 1,550 mmol). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, luego se agregó (R)-ferc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (180 mg, 0,517 mmol). La reacción se agitó a 45 °C durante 5,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con la adición de agua (10 ml), luego se dividió con EtOAc (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), y los orgánicos se combinaron y se lavaron con NaHC03 , luego con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener (324 mg) de un producto crudo azul oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice en un Biotage SP4 usando un cartucho SNAP de 25 g de Si y eluyéndolo con un gradiente de 0-100 % EtOAc en ciclohexano en 15 CV. Las fracciones adecuadas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener 207 mg del intermediario deseado como un aceite naranja pálido. Esto se disolvió en tolueno (10 ml), y se agregó ácido acético (0,030 ml, 0,517 mmol), y la solución se sometió a reflujo durante 4 h, luego se dejó reposar durante 16 h, luego se sometió a reflujo durante 24 h más. Se agregaron 30 p más de ácido acético, y la mezcla se sometió a reflujo durante una hora más. La mezcla de reacción se enfrió, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener 180 mg de producto crudo como un aceite naranja brillante. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice en un Biotage SP4 usando un cartucho SNAP de 10 g de Si que se eluyó con un gradiente de 0-100 % EtOAc en ciclohexano en 10 CV. Las fracciones adecuadas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener (R)-terc-butil (1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (147 mg, 0,264 mmol, 51,0 % de rendimiento) como un aceite naranja.
LCMS (Método B): Rt = 1,16 min, MH+ = 558,4.
Intermediario 254: Ácido 1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000109_0001
Se disolvió metil 6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato (243 mg, 1,101 mmol) en DMF (4 ml), a esta solución se agregó hidruro de sodio (44,0 mg, 1,101 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral). La reacción se agitó durante 5 min, y luego se agregó (bromometil)ciclopropano (0,107 ml, 1,101 mmol). Después de 40 min, la LCMS mostró 53 % de material de inicio con 28 % del metiléster del producto deseado. La reacción se agitó durante el fin de semana. La LCMS mostró un aumento en el metiléster del producto deseado. Se agregó más (bromometil)ciclopropano (0,5 ml, 5,16 mmol), y la reacción se agitó durante 40 min más. La LCMS mostró un aumento en el metiléster del producto (39 %). La reacción se agitó durante 3 h más. La LCMS mostró un cambio leve. Se agregó otra alícuota de hidruro de sodio, y la reacción se agitó durante 1 h. Se agregó otra alícuota de bromometilciclopropano. Se agregó más hidruro de sodio (44,0 mg, 1,101 mmol), y la reacción se agitó durante la noche. Se agregó otra alícuota de bromometilciclopropano (0,5 ml, 5,16 mmol) a la mezcla de reacción. La solución se agitó durante 2,5 h más. Se agregó más hidruro de sodio (44,0 mg, 1,101 mmol)a la solución, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó otra alícuota de bromometilciclopropano (0,5 ml, 5,16 mmol) a la mezcla de reacción, y la solución se agitó durante 1 h. La LCMS mostró 13 % de material de inicio, 33 % de metiléster del producto deseado y 39 % de producto deseado. Se agregó otra alícuota de bromometilciclopropano (0,5 ml, 5,16 mmol) a la mezcla de reacción, y la solución se agitó durante 4 h. Se agregó hidruro de sodio (44 mg, 1,101 mmol) a la reacción, y la solución se agitó durante 30 min. La LCMS mostró 64 % de conversión en el producto deseado. Se agregó NaOH (1 ml, 2 mmol, 2 M) cuidadosamente a la reacción, y la solución se agitó durante 1,5 h. Se agregó otra alícuota de NaOH (1 ml, 2 mmol) a la reacción, y la solución se agitó durante 30 min más. La LCMS mostró 78 % de conversión en el producto deseado. La capa acuosa se acidificó con NH4Cl (sat.) y se extrajo con EtOAc 3 x. Las capas orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba, y el solvente se retiró al vacío para obtener el producto crudo (366 mg) como un sólido marrón. Este se usó crudo en la siguiente reacción.
LCMS (Método B): Rt = 1,01 min, MH+ = 246,0.
Intermediario 255: Metil 6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato
Figure imgf000109_0002
Se disolvió ácido 6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (1 g, 5,23 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Amfinecom Inc.) en metanol (16 ml); a esta solución se agregó HCl (12,39 M, 1,689 ml, 20,92 mmol). La reacción se agitó a 65 °C en nitrógeno durante 3 h. La reacción se agitó a 65 °C en nitrógeno durante la noche; la LCMS mostró 43 % de conversión en el producto deseado. La reacción se agitó a 65 °C en nitrógeno durante 4,5 h más. La solución luego se enfrió y se llevó hasta un pH 14 usando NaOH (2 M). El producto deseado se filtró para obtener el producto deseado (328 mg) como un sólido marrón.
LCMS (Método B): Rt = 0,92 min, MH+ = 442,1.
Intermediario 256: ferc-butil 1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato
Figure imgf000110_0001
Se agregaron ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (149 mg, 0,466 mmol) y HATU (213 mg, 0,560 mmol) a una mezcla de trietilamina (0,191 ml, 1,399 mmol) y ferc-butil 1-amino-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato (99 mg, 0,466 mmol) en DMF (5 ml). La reacción luego se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción se dividió en DCM y agua (x3), y las capas orgánicas resultantes se combinaron y se lavaron con agua (x2). El solvente luego se evaporó para obtener un aceite marrón, y la LCMS mostró que quedaban 2 componentes principales en la mezcla de reacción con tiempos de retención de 1,22 y 1,26. La separación fue parcialmente exitosa usando una columna de 25 g de sílice con 0-50 % acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones adecuadas que contenían el producto se volvieron a combinar para obtener un producto más puro. Después de secarse, se obtuvo ferc-butil 1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato sólido blanco (144 mg, 0,255 mmol, 54,7 %) que se usó sin purificación adicional en la química posterior.
LCMS (Método B): Rt = 1,22 min, MH+ = 514,4.
Intermediario 257: ferc-butil (1-(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000110_0002
Se preparó de manera similar al Intermediario 145 de ácido 1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxílico y ferc-butil piperidin-3-ilcarbamato.
RMN-1H (400 MHz, DMS0-d6, 393 K) 6 ppm 7,76 - 7,69 (m, 2 H) 7,59 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,6 Hz, 1 H) 7,19 - 7,08 (m, 5 H) 7,00 - 6,93 (m, 2 H) 6,17 (d, J=6,8 Hz, 1 H) 5,84 (s, 2 H) 3,99 (dd, J=12,7, 3,9 Hz, 1 H) 3,87 - 3,74 (m, 4 H) 3,52 - 3,39 (m, 1 H) 3,12 (ddd, J=13,2, 9,9, 3,1 Hz, 1 H) 3,04 (dd, J=12,7, 8,9 Hz, 1 H) 1,97 - 1,89 (m, 1 H) 1,79 - 1,71 (m, 1 H) 1,59 - 1,46 (m, 2 H) 1,35 (s, 9 H).
Intermediario 258: (+/-)-(frans)-bencil 4-fluoro-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000110_0003
Se administró fluorhidrato de trietilamina (2,502 ml, 15,35 mmol) de una botella sujetada en un tubo PTFE en donde se transfirió previamente bencil 7-oxa-3-azabiciclo[4,1.0]heptan-3-carboxilato (3,58 g, 15,35 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C. Después de 4 h, la mezcla se enfrió. La mezcla (un aceite amarillo pálido transparente) se volvió a calentar a 100 °C durante 90 min más, luego se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se dejó reposar durante 14 h. La mezcla (un aceite amarillo pálido transparente) se inactivó mediante la adición cuidadosa por goteo a una solución acuosa saturada agitada de NaHC03 (25 ml), luego se extrajo con DCM (50 ml x3). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron en una frita hidrófoba y se concentraron para obtener 4,35 g de un aceite naranja claro (112 %). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cartucho SNAP de Si de 100 g) en un Biotage SP4, que se eluyó con un gradiente de 0 a 50 % EtOAc en ciclohexano en 30 CV. Las fracciones adecuadas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,78 g, 10,98 mmol, 71,5 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,85 min, MH+ = 254
Intermediario 259: (+/-)-(trans)-bencil 4-fluoro-3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000111_0001
A una solución agitada de (+/-)-(trans)-bencil 4-fluoro-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato (2,78 g, 10,98 mmol) y trietilamina (3,82 ml, 27,4 mmol) en DCM seco (40 ml) que se enfrió usando un baño de hielo, se agregó por goteo una solución de anhídrido metanosulfónico (3,82 g, 21,95 mmol) en DCM seco (20 ml) en nitrógeno (se notó una pequeña exotermia de 3-4 °C). Al final de la adición, la mezcla alcanzó temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de NaHCÜ3 (ac.) (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título como un aceite naranja oscuro. (4,51 g, 124 %)
LCMS (Método B): Rt = 0,97 min, MH+= 332
Intermediario 260: (+/-)-(cis)-bencil 3-azido-4-fluoropiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000111_0002
A una solución agitada de (+/-)-(cis)-bencil 4-fluoro-3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato (2,9 g, 8,75 mmol) en DMF seco (11 ml), se agregó azida de sodio (2,086 g, 32,1 mmol) en nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 90 °C, luego se dejó reposar durante el fin de semana (57 horas). La LCMS mostró que había material de inicio. La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió, se inactivó con la adición de agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3x 60 ml). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (3 x 60 ml), se secaron en Na2SÜ4, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener 1,9 g de producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cartucho SNAP de 100 g de Si) en un Biotage SP4, que se eluyó con un gradiente de 0-50 % de EtOAc en ciclohexano en 20 CV. Las fracciones adecuadas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener, después de una noche en la línea de alto vacío, el compuesto del título (888 mg, 3,19 mmol, 36,5 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
LCMS (Método B): Rt = 1,07 min, MH+= 279
Intermediario 261: (+/-)-(cis)-bencil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000111_0003
A una solución agitada de (+/-)-(cis)-bencil 3-azido-4-fluoropiperidin-1-carboxilato (888 mg, 3,19 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25 ml) y agua (0,625 ml), se agregó trifenilfosfina (1256 mg, 4,79 mmol) en nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 35 °C durante 2 h, luego a 50 °C durante 2 h más, luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se cargó en un cartucho SCX preequilibrado de 10 g, que se eluyó con MeOH (3 CV), y luego NH32 M en MeOH (3 CV). Las fracciones básicas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener una mezcla cruda con el producto deseado y óxido de trifenilfosfina. La mezcla se diluyó con una solución de 10 % de KH2P04, y el pH se midió, se agregó más KH2P04 sólido a fin de alcanzar pH=4 (hasta el límite de solubilidad). Dado que el pH de la solución se mantuvo en 5, la solución se volvió a neutralizar con NaHCO3 sólido (precaución: produce efervescencia), y se usó 10 % de ácido cítrico en agua para intentar acidificar hasta pH=4. No se logró, y el pH se mantuvo en pH=5. La solución resultante se extrajo con EtOAc, el análisis no mostró separación entre el producto deseado y óxido de trifenilfosfina. En la segunda extracción, se usó metanol en lugar de EtOAc por error. La solución acuosa+metanol se redujo al vacío y se combinó con la capa orgánica, luego se redujo al vacío. La mezcla resultante se acidificó usando HCl 1,0 M a pH=2 y se extrajo con EtOAc (x3), luego se neutralizó con NaHC03 en polvo (precaución: produce efervescencia). La acuosa neutralizada se extrajo con EtOAc (x3), los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (523 mg, 2,074 mmol, 65,0 % de rendimiento) como un sólido blancuzco.
LCMS (Método B): Rt = 0,53 min, MH+= 253,1
Intermediario 262: (+/-)-(cis)-bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000112_0001
A una solución agitada de (+/-)-(cis)-bencil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-carboxilato (523 mg, 2,074 mmol) en cloroformo (6 ml) y trietilamina (0,347 ml, 2,489 mmol), se agregó di-terc-butil dicarbonato (498 mg, 2,282 mmol) en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La mezcla luego se diluyó con la adición de DCM y se extrajo con NaHCO3 (3 x 60 ml), se secó en una frita hidrófoba, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener 0,87 g de producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cartucho SNAP de 25 g de Si) usando un Biotage SP4 y se eluyó con un gradiente de 0-50 % de EtOAc en ciclohexano en 10 CV. Las fracciones adecuadas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener, después de 2 h en la línea de alto vacío, el compuesto del título (700 mg, 1,986 mmol, 96 %) como un aceite incoloro.
LCMS (Método B): Rt = 1,14 min, MH+ = 353
Intermediario 263: (+/-)-terc-butil ((cis)-4-fluoropiperidin-3-il)carbamato
Figure imgf000112_0002
(+/-)-(cis)-bencil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato (700 mg, 1,986 mmol) en metanol (40 ml) se hidrogenó usando un aparato de flujo (H-cube, condiciones: flujo de 1 ml/min, hidrógeno, presión atmosférica de 1, temperatura ambiente). La TLC y RMN de la muestra después de 10 min mostraron conversión completa. Los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (457 mg, 2,094 mmol, 105 % de rendimiento) como un polvo blanco.
RMN-1H (400 MHz, 393 K, DMSO-d6) ó ppm 5,90 (br. s., 1 H) 4,76 (ddt, J=50,1, 6,0, 2,9, 2,9 Hz, 1 H) 3,54 - 3,68 (m, 1 H) 2,58 - 2,79 (m, 4 H) 1,60 - 1,89 (m, 2 H) 1,42 (s, 9 H)
Ejemplo 1a: (3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina
Figure imgf000112_0003
A una solución de (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (874 mg, 1,742 mmol) en diclorometano (DCM) (7 ml), se agregó TfA (1,879 ml, 24,39 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un aceite amarillo. Este se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX (10 g). Se eluyó con metanol (3 volúmenes de columna), y el producto se eluyó como base libre con amoníaco 2 M en metanol. El filtrado de las fracciones de amoníaco se concentró al vacío para obtener un sólido amarillo -(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (652 mg, 1,624 mmol, 93 % de rendimiento)
LCMS (ácido fórmico): Rt = 0,79 min, MH+ = 402,2
RMN-1H (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,61 (q, 2H), 4,35-4,01 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,75-3,35 (m, 1H), 3,02-2,87 (m, 1H), 2,79 - 2,58 (m, 2H), 1,93- 1,83 (m, 1H), 1,79 -1,54 (m, 2H),1,53-1,42 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
Ejemplo 1b: (3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina, sal de clorhidrato
Figure imgf000113_0001
A una solución de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (214 mg, 0,533 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) en un vial de 20 ml, se agregó HCl (1,0 M en Et2O) (0,533 ml, 0,533 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Apareció un precipitado inicial después de la adición de HCl, pero este desapareció después de la agitación. El solvente se retiró a presión positiva de nitrógeno, y la muestra se secó al vacío para obtener el producto como un sólido amarillo pálido -(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, clorhidrato (231 mg, 0,527 mmol, 99 % de rendimiento)
LCMS (ácido fórmico): Rt = 0,78 min, MH+ = 402,2
RMN-1H (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 8,28 (br. s, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 4,58 (q, 2H), 4,32-4,05 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,75-3,35 (m, 1H), 3,35-3,03 (m, 3H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,73 -1,61 (m, 1 H),1,61-1,47 (m, 1H), 1,27 (t, 3H).
Otros ejemplos que se indican en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Ejemplo 1a. En algunos casos, se necesitó purificación adicional mediante cromatografía preparativa automatizada dirigida a masa mediante procedimientos estándares.
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000113_0003
continuación
Figure imgf000114_0001
continuación
Figure imgf000115_0001
continuación
Figure imgf000116_0001
continuación
Figure imgf000117_0001
continuación
Figure imgf000118_0002
Los ejemplos que se indican en la siguiente tabla se prepararon de manera similar al Ejemplo 1a. En algunos casos, se realizó purificación adicional mediante cromatografía preparativa automatizada dirigida a masa.
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0003
continuación
Figure imgf000119_0004
Ejemplo 42: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000119_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a de (R)-ferc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt 0,83 min, MH+ = 416.
Ejemplo 11b: (3R)-1-({1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina, sal de clorhidrato
Figure imgf000119_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1b de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
LCMS (Método A): Rt = 1,01 min, MH+ = 456,2
Ejemplo 33b: ((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000119_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1b, de ((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
LCMS (Método C): Rt 0,76 min, MH+ = 476,3.
Ejemplo 43: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato.
Figure imgf000120_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1b, de (R)-terc-butil (1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método B): Rt = 0,89 min, MH+ = 458,3
Ejemplo 44: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato.
Figure imgf000120_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1b, de (R)-terc-butil (1-(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,89 min, MH+ = 458,3
Ejemplo 45: (3S)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina.
Figure imgf000120_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a de 1,1 -dimetiletil [(3S)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinil]carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,88 min, MH+ = 464,4.
Ejemplo 46: (S)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000120_0004
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a de 1, 1 -dimetiletil ((3S)-1-{[1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato
LCMS (Método B): Rt = 0,69 min, MH+ = 388,2
Ejemplo 47: (1R,5S)-3-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1 amina.
Figure imgf000121_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a de ferc-butil ((1R,5S)-3-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,77 min, MH+ = 400,1
Ejemplo 48: (R)-(1-(2-aminoetil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)(3-aminopiperidin-1-il)metanona
Figure imgf000121_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de 1,1 -dimetiletil ((3R)-1-{[1-[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato
LCMS (Método A): Rt = 0,80 min, MH+ = 431,24
Ejemplo 49: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000121_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de (R)-ferc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método B): Rt = 0,92 min, MH+ = 470,3
Ejemplo 50: (+/-)-cis-(3-amino-4-etoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000121_0004
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de (+/-)-cis ferc-butil (4-etoxi-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método B): Rt = 0,86 min, MH+ = 446,3.
Ejemplo 51: (+/-)-((fransj-3-amino-4-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000122_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de (+/-)-ferc-butil ((cis)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-metoxipiperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método A): Rt = 0,97 min, MH+ = 432,22
Ejemplo 52: cis-(3-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, enantiómero simple desconocido con estereoquímica relativa conocida
Figure imgf000122_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de ferc-butil-cis-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-metilpiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt=0,80 min, MH+=416,2.
Ejemplo 53: cis-(5-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, enantiómero simple desconocido con estereoquímica relativa conocida
Figure imgf000122_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de ferc-butil-((cis)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método B): Rt=0,81 min, MH+=416,1.
Ejemplo 54: cis-(5-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, enantiómero simple desconocido con estereoquímica relativa conocida
Figure imgf000122_0004
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de ferc-butil-((cis)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt=0,81 min, MH+=416,1.
Ejemplo 55 (REFERENCIA): N-(azepan-3-il)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, sal de clorhidrato
Figure imgf000123_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de ferc-butil 3-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)azepan-1-carboxilato
LCMS (Método B): Rt=0,84 min, MH+=442,3.
Ejemplo 56: (3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000123_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de ferc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt=0,81 min, MH+=418,3.
Ejemplo 57: (3-aminopirolidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000123_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de 1, 1 -dimetiletil [1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-pirrolidinil]carbamato. LCMS (Método B): Rt = 0,86 min, MH+ = 450,4
Ejemplo 58a: ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000123_0004
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de ferc-butil (4-hidroxi-1-(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,88 min, MH+ = 502,3
Ejemplo 58b: ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato.
Figure imgf000124_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1b, de ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
LCMS (Método B): Rt = 0,86 min, MH+ = 502,1.
Ejemplo 59: ((3R,4S)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000124_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 1a, de ferc-butil ((3R,4S)-4-hidroxi-1-(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,82 min, MH+ = 502,3.
Ejemplo 20b: (3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina, sal de clorhidrato
Figure imgf000124_0003
Se agregó TFA (0,6 ml, 7,79 mmol) a una solución de (R)-ferc-butil (1-(1-metil-2-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (144 mg, 0,254 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml) y se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y luego se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX de 5 g. El cartucho se eluyó con MeOH (3 volúmenes de columna), y el producto se eluyó como base libre con amoníaco 2 M en MeOH (4 volúmenes de columna). Las fracciones de producto se recolectaron y se concentraron al vacío para obtener un sólido amarillo. El producto se disolvió en un volumen mínimo de DCM, y se agregó ácido clorhídrico (1 M en dietiléter) (0,178 ml, 0,178 mmol) para formar la sal de HCl correspondiente. El solvente se retiró en nitrógeno, luego se secó al vacío para obtener (3r )-1-[(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-bencimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina, sal de clorhidrato (64 mg, 50 %).
LCMS (Método A): Rt = 0,86 min, MH+ = 468,2
Ejemplo 6b: (3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metiloxi)-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina clorhidrato
Figure imgf000125_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b de (R)-ferc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método B): Rt 0,80 min, MH+=432,3
Ejemplo 60: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000125_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b de (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método B): Rt 0,79 min, MH+=420,1
Ejemplo 61: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato.
Figure imgf000125_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,84 min, MH+ = 479,3
Ejemplo 62: (R)-5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida, sal de clorhidrato.
Figure imgf000125_0004
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-rerc-butil (1-(7-carbamoil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,72 min, MH+ = 445,2
Ejemplo 63: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5 il)metanona, sal de clorhidrato.
Figure imgf000126_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-terc-butil (1-(7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método A): Rt = 1,09 min, MH+ = 445,4.
Ejemplo 64 (REFERENCIA): 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-N-(1,4-oxazepan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, sal de clorhidrato
Figure imgf000126_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de terc-butil 6-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)-1,4-oxazepan-4-carboxilato.
LCMS (Método B): Rt=0,79 min, MH+=418,3.
Ejemplo 65: ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000126_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de terc-butil ((3S,4R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,83 min, MH+ = 444,3
Ejemplo 66: ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000126_0004
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de terc-butil ((3S,4R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,85 min, MH+ = 474,2
Ejemplo 67: ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000127_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de ferc-butil ((3S,4R)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,82 min, MH+ = 448,3
Ejemplo 68: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000127_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-ferc-butil (5-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)(metil)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,71 min, MH+ = 431,2
Ejemplo 69: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-2-(1-(3-metoxipropil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000127_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-ferc-butil (1-(7-metoxi-2-(1-(3-metoxipropil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método A): Rt = 1,03 min, MH+ = 476,3.
Ejemplo 70: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000127_0004
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-terc-butil (1-(7-metoxi-1-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,88 min, MH+ = 502,4.
Ejemplo 71: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-2-(1-(2-metoxietil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000128_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-ferc-butil (1-(7-metoxi-2-(1-(2-metoxietil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método C): Rt = 0,73 min, MH+ = 462,3.
Ejemplo 72: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000128_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-ferc-butil (1-(2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,76 min, MH+ = 448,4.
Ejemplo 73: ((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((S)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000128_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de ferc-butil ((R)-1-(2-(1-((S)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,84 min, MH+ = 476,3.
Ejemplo 74: (R)-2-(2-(5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-indol-1-il)acetonitrilo, sal de clorhidrato
Figure imgf000129_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-ferc-butil (1-(2-(1-(cianometil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,81 min, MH+ = 443,2.
Ejemplo 75: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000129_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 20b, de (R)-ferc-butil (1-(7-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,85 min, MH+ = 430,3.
Ejemplo 76 (REFERENCIA): W-(azepan-3-il)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure imgf000129_0003
Se agregó ácido trifluoroacético (0,223 ml, 3,00 mmol) a una solución agitada de ferc-butil 3-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)azepan-1-carboxilato (103 mg, 0,20 mmol) en DCM (1 ml). Después de 17 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró en un flujo de nitrógeno en el aparato de purga Radleys para obtener un aceite amarillo. El residuo se cargó en MeOH en una columna SCX de 5 g que se acondicionó previamente con MeOH. La columna se lavó con MeOH (4 CV), y el producto se eluyó con amoníaco metanólico (2 M) (4 CV). Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró a presión reducida para obtener el producto crudo. El residuo se disolvió en MeOH/DMS0 (1:1) (1 ml) y se purificó mediante MDAP (Método A). Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró a presión reducida para obtener el producto deseado N-(azepan-3-il)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (59 mg, 0,14 mmol, 71,1 % de rendimiento) como un sólido blanco.
LCMS (Método B): Rt = 0,84 min, MH+ = 416,2
Ejemplo 77 (REFERENCIA): ('Sj-W-(azepan-3-il)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure imgf000129_0004
Se preparó de W-(azepan-3-il)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida mediante cromatografía de purificación quiral (Método I). Las fracciones adecuadas del isómero que se eluyó en primer lugar se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener (S)-W-(azepan-3-il)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (9 mg, 0,022 mmol) como un aceite transparente.
LCMS (Método B): Rt = 0,84 min, MH+ = 416,2
Ejemplo 78: (R)-N-(1-(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)-2-cloroacetimidamida
Figure imgf000130_0001
A un matraz que contenía (3R)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina (21 mg, 0,045 mmol) y N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml), se agregó etil 2-cloroetanimidoato (10,74 mg, 0,068 mmol, la preparación se informa en Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 156). Luego se agregó trietilamina (0,019 ml, 0,136 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h en total. El solvente se retiró por soplado a presión positiva de nitrógeno para obtener el producto crudo como un sólido negro. El producto crudo se purificó mediante MDAP (Método A) que produjo el producto en dos fracciones, la segunda de las cuales contenía producto puro. Esta fracción se concentró al vacío para obtener una goma incolora -(R)-N-(1-(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)-2-cloroacetimidamida (3,1 mg, 5,75 μmol, 12,69 % de rendimiento).
LCMS (Método A): Rt = 1,17 min, MH+ = 539,2
Ejemplo 79: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000130_0002
Ácido 7-etil-1H-indol-2-carboxílico (41 mg, 0,217 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, ACB Blocks) y HATU (90 mg, 0,237 mmol) se mezclaron en DMF (1,0 ml) para obtener una solución amarilla. La solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante ~5 min, y luego se agregó a una solución de (R)-ferc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (75 mg, 0,215 mmol) y DIPEA (112 μl, 0,237 mmol) en DMF (1,0 ml). La solución amarilla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente (presión atmosférica) durante ~4 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (frita hidrófoba) y se redujeron hasta secarse en un flujo de nitrógeno para obtener un aceite marrón. El aceite se trató con ácido ptoluensulfónico (45 mg, 0,237 mmol) en tolueno (5,0 ml) y se calentó a reflujo durante ~6 h. La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con metanol y se filtró a través de SPE en aminopropilo (5 g). SPE se lavó con metanol, y el filtrado y los lavados combinados se redujeron hasta secarse en un flujo de nitrógeno. El residuo se disolvió en DMS0 / metanol (1:1, 1 ml) y se purificó mediante MDAP (Método A). Las fracciones adecuadas se redujeron hasta secarse en un flujo de nitrógeno. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (frita hidrófoba) y se redujo hasta secarse en un flujo de nitrógeno para obtener (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (24 mg) como un cristal.
LCMS (Método B): Rt 0,80 min, MH+ 402
Ejemplo 80: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H--benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000131_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 79, de ácido 1-etil-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-carboxílico, sal de litio y (R)-tercbutil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,68 min, MH+ = 462,2
Ejemplo 81: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000131_0002
Ácido 3-etil-1H-indol-2-carboxílico (41 mg, 0,217 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, la lista de productos ABCR) y HATU (90 mg, 0,237 mmol) se mezclaron en DMF (1 ml) para obtener una solución marrón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~5 min, y luego se trató con una solución de (R)-terc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (75 mg, 0,215 mmol) y DIPEA (112 μl, 0,646 mmol) en DMF (1 ml). La solución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente (atmósfera de aire) durante ~1 h, y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (frita hidrófoba) y se redujeron hasta secarse en un flujo de nitrógeno para obtener un aceite marrón.
Una porción de este aceite (60 mg) se trató con ácido p-toluensulfónico.monohidrato (30 mg, 0,158 mmol) en tolueno (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante ~4 h y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con metanol para obtener una solución y se filtró a través de SPE en aminopropilo (5 g). SPE se lavó con metanol, y el filtrado y los lavados combinados se redujeron hasta secarse en un flujo de nitrógeno para obtener un cristal marrón pálido (26 mg).
El resto del aceite se trató con ácido p-toluensulfónico.monohidrato (30 mg, 0,158 mmol) en tolueno (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante ~4 h y se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con metanol para obtener una solución y se filtró a través de SPE en aminopropilo (5 g). SPE se lavó con metanol, el filtrado y los lavados se combinaron con el cristal que se produjo previamente, y la solución resultante se redujo hasta secarse en un flujo de nitrógeno. El residuo se disolvió en d Ms 0 / metanol (1:1, 1 ml) y se purificó mediante MDAP (Método A). Las fracciones adecuadas se redujeron hasta secarse en un flujo de nitrógeno. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (frita hidrófoba) y se redujo hasta secarse en un flujo de nitrógeno para obtener (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (10 mg).
LCMS (Método B): Rt = 0,74 min, MH+ = 402
Ejemplo 82: 1-{[2-(1-etil-7-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina
Figure imgf000131_0003
1,1 -dimetiletil (1-{[2-(1-etil-7-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (105 mg, 0,204 mmol) se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 2 ml, 8,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~2 h. Los volátiles se evaporaron en un flujo de nitrógeno, y el sólido rosado residual se disolvió en metanol. La solución se filtró a través de SPE en aminopropilo (2 g). SPE se lavó con metanol, y el filtrado y los lavados combinados se redujeron hasta secarse en un flujo de nitrógeno para obtener 1-{[2-(1-etil-7-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina como una goma color marrón pálido.
LCMS (Método B): Rt 0,82 min, MH+ 416
Ejemplo 83 (REFERENCIA): N-(2-aminoetil)-1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxamida
Figure imgf000132_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 82, de 1,1 -dimetiletil {2-[({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)amino]etil}carbamato
LCMS (Método B): Rt = 0,97 min, MH+ = 424
Ejemplo 84: 1-{[2-(1-etil-5-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina
Figure imgf000132_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 82, de 1, 1 -dimetiletil (1-{[2-(1-etil-5-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato
LCMS (Método B): Rt = 0,87 min, MH+ = 416
Ejemplo 85: 1-{[2-(1-etil-4-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina
Figure imgf000132_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 82, de 1, 1 -dimetiletil (1-{[2-(1-etil-4-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinil)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,85 min, MH+ = 416
Ejemplo 86: (R)-2-(5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-5-carbonitrilo
Figure imgf000132_0004
A una solución de ácido 5-ciano-1-etil-1H-indol-2-carboxílico (61,5 mg, 0,287 mmol), HATU (120 mg, 0,316 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml), se agregó DIPEA (0,150 ml, 0,861 mmol), y luego (R)-ferc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (100 mg, 0,287 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 2 h. Se agregó más ácido 5-ciano-1-etil-1H-indol-2-carboxílico (13,2 mg), y la mezcla se dejó reposar durante 16 h (durante la noche). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM x3.
Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x3), se secaron en Na2SÜ4, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener 150 mg de un aceite amarillo oscuro. El aceite se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato (60 mg, 0,315 mmol) en tolueno (10 ml), y la solución resultante se sometió a reflujo durante 6 h, luego alcanzó temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. La mezcla se cargó en un cartucho de NH2 preequilibrado de 20 g y se eluyó con MeüH (3 CV). Las fracciones metanólicas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener 66 mg de crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, en un cartucho SNAP de 10 g de Si con un gradiente de 20 % de NH32 M en MeOH en DCM en 20 CV. Las fracciones relevantes se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener 35 mg de material impuro. Este material se purificó mediante MDAP (Método A). Las fracciones relevantes se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener (R)-2-(5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-5-carbonitrilo (4,1 mg, 9,61 μmol, 3,35 % de rendimiento).
LCMS: (Método B) Rt 0,73 min, MH+=427,1.
Ejemplo 87 (REFERENCIA): 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-W-(piperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure imgf000133_0001
Una mezcla de HATU (385 mg) y ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (294 mg) se suspendió en DMF anhidro (4,5 ml) y se trató con DIPEA (0,324 ml). La mezcla se sometió a ultrasonido, y se formó una solución que se dejó reposar en un recipiente con tapón durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuyó en forma equitativa (0,8 ml) en seis recipientes. Un recipiente contenía ferc-butil 3-aminopiperidin-1-carboxilato (62 mg, 0,310 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, ABCR), y la reacción se dejó reposar en un recipiente con tapón durante 15 h. La mezcla de reacción se evaporó en un centrifugador al vacío. La goma se disolvió en EtOAc (1,0 ml) y se lavó secuencialmente con una solución acuosa 0,5 M de HCl (1 ml), una solución acuosa saturada de NaHC03 (1 ml) y agua (1 ml). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba, y el solvente se evaporó en un flujo de nitrógeno. La goma se purificó mediante MDAP (Método B). Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se evaporó al vacío. La goma se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (0,3 ml) y se trató con HCl (solución 4 M en 1,4-dioxano, 0,7 ml). La mezcla de reacción se dejó reposar en un recipiente con tapón durante 1 h y se evaporó en un flujo de nitrógeno. El sólido se disolvió en MeOH (0,5 ml) y se aplicó a un cartucho SCX-2 de 1 g previamente acondicionado con MeOH. El cartucho se lavó con MeOH (5 ml), y luego con una solución 2 M de amoníaco en MeOH (5 ml), y la fracción básica se evaporó en un flujo de nitrógeno para obtener el compuesto del título (44 mg, 0,110 mmol, 68 %).
LCMS (Método B): Rt: 0,80 min, MH+ 402.
Ejemplo 88: (S)-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000133_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 87, de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico y (R)-ferc-butil (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato (disponible en el comercio de, por ejemplo, Astatech).
LCMS (Método B): Rt: 0,76 min, MH+ 402.
Ejemplo 89: (2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)(3-(metilamino)piperidin-1-il)metanona
Figure imgf000133_0003
Se agregaron ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (210 mg, 0,658 mmol), HATU (275 mg, 0,723 mmol) y DIPEA (0,345 ml, 1,973 mmol) a un matraz de fondo redondo. Luego se agregó DMF (3,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 20 min. La solución de reacción se distribuyó en forma equitativa en tres recipientes. Un recipiente contenía 1,1-dimetiletil metil(3-piperidinil)carbamato (51,7 mg, 0,241 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Activate Scientific) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h. La muestra se diluyó con H20 (1 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml), los orgánicos se combinaron y el solvente se evaporó en un flujo de nitrógeno mediante purgado. La muestra se disolvió en 1:1 de MeOH:DMS0 (1 ml) y se purificó mediante MDAP (Método B). El solvente se evaporó al vacío. Se agregó HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se dejó reaccionar durante 30 min a temperatura ambiente. El solvente se retiró en nitrógeno mediante purgado para obtener el compuesto del título (6 mg, 6 %) como una sal de clorhidrato.
LCMS (Método B): Rt: 0,81 min, MH+ 416.
Ejemplo 90 (REFERENCIA): W-(2-aminoetil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure imgf000134_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 89 de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico y 1,1-dimetiletil (2-aminoetil)carbamato (disponible en el comercio de, por ejemplo, Fluorochem).
LCMS (Método B): Rt: 0,78 min, MH+ 362.
Ejemplo 91: (3,4-cis)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3,4-piperidindiamina (enantiómero simple, con estereoquímica relativa a c/s y estereoquímica absoluta desconocida).
Figure imgf000134_0002
A una solución de N,N'-((3,4-cis)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3,4-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida) (31 mg, 0,051 mmol) en metanol (1,2 ml) / agua (0,4 ml), se agregó carbonato de potasio (34,8 mg, 0,252 mmol), y la reacción se agitó en nitrógeno a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se agregó directamente a un cartucho SCX de 5 g. La columna se eluyó con MeOH (3 volúmenes de columna), y el producto se eluyó como base libre con amoníaco 2 M en metanol (3 volúmenes de columna). Las fracciones de producto se concentraron al vacío, luego se disolvieron en un volumen mínimo de MeOH y se transfirieron a un vial. El solvente se retiró en nitrógeno y se secó al vacío durante la noche para obtener (3,4-cis)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3,4-piperidindiamina (20 mg, 93 %).
LCMS (pH alto): Rt = 0,87 min, MH+ = 417,2.
Ejemplo 92: (+/-)- ((cis)-4-amino-2-metilpirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000134_0003
A una solución de W-((cis)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-metilpirrolidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (33 mg, 0,066 mmol) en metanol (5 ml) y agua (2,5 ml), se agregó K2C03 (44,4 mg, 0,33 mmol), y la reacción se calentó a 60 oC durante 3 h. El solvente luego se concentró al vacío, y el residuo resultante se dividió en DCM y agua (x3). La capa orgánica se secó (Na2 S04 ) y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. Este se purificó mediante MDAP (Método A). Las fracciones adecuadas se concentraron al vacío para obtener la base libre deseada. Esta se disolvió en DCM (1 ml), y se agregó HCl (18 μl, 0,036 mmol, 2 M en Et2O). La suspensión se sometió a ultrasonido durante 5 min y se dejó reposar durante 15 min, antes de que el solvente se retirara en un flujo de N2 para obtener el compuesto del título (17,1 mg).
LCMS (Método B): Rt = 0,74 min, MH+ = 402,2.
Ejemplo 93: (R)-(3-am¡nop¡perid¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-il)-1,7-d¡met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona
Figure imgf000135_0001
A una mezcla de ác¡do 2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1,7-d¡met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carboxíl¡co (6 mg, 0,018 mmol), (R)-ferc-butN p¡pend¡n-3-¡lcarbamato (33,9 mg, 0,169 mmol) y HATU (25,3 mg, 0,067 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1 ml), se agregó DIPEA (39,2 μl, 0,225 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se purgó en un flujo de n¡trógeno, y el res¡duo se colocó en d¡clorometano y se pur¡f¡có med¡ante SPE (am¡noprop¡lo, 2 g), que se eluyó con 10 % de metanol en d¡clorometano. Las fracc¡ones adecuadas se comb¡naron y se secaron en un flujo de n¡trógeno para obtener una goma marrón. La goma se d¡solv¡ó en DMS0 (0,5 ml) y se pur¡f¡có med¡ante MDAP (método B). El solvente se secó en un flujo de n¡trógeno para obtener una goma ¡ncolora. Se agregó d¡clorometano (0,8 ml), y luego ác¡do tr¡fluoroacét¡co (200 μl, 2,60 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se purgó en un flujo de n¡trógeno, y el res¡duo se cargó en d¡clorometano y se pur¡f¡có med¡ante SPE (am¡noprop¡lo, 2 g), que se eluyó con 10 % de metanol en d¡clorometano. Las fracc¡ones adecuadas se comb¡naron y se secaron en un flujo de n¡trógeno para obtener el producto deseado (R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1,7-d¡met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona (4,3 mg, 10,35 μmol, 57,5 % de rend¡m¡ento) como una goma ¡ncolora.
LCMS (Método B): Rt 0,79 m¡n, MH+ 416.
Ejemplo 94: (R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(1-(3-am¡noprop¡l)-2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona, bis-sal de clorh¡drato
Figure imgf000135_0002
Se agregó ác¡do clorhídr¡co 4 M en 1,4-d¡oxano (918 μl, 3,67 mmol) a (R)-ferc-butN (1-(1-(3-am¡noprop¡l)-2-(1-et¡l-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (25 mg, 0,046 mmol), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante aprox¡madamente 6 h, antes de evaporarse hasta secarse en un flujo de n¡trógeno para obtener el producto deseado (R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(1-(3-am¡noprop¡l)-2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona, bis-sal de clorh¡drato (15 mg, 0,029 mmol, 63,2 % de rend¡m¡ento).
LCMS (Método A): Rt = 0,80 m¡n, MH+ = 445.
Ejemplo 95: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorh¡drato
Figure imgf000135_0003
Se agregó ác¡do clorhídr¡co 4 M en 1,4-d¡oxano (1 ml, 4,00 mmol) a (R)-terc-but¡l (1-(1-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (140 mg, 0,272 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 ml) durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se evaporó hasta secarse en un flujo de n¡trógeno, se tr¡turó con éter (2 ml), se f¡ltró y se secó en un horno de vacío para obtener (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato (98 mg, 0,217 mmol, 80 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,84 min, MH+ 416.
Ejemplo 96: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metanona, sal de clorhidrato
Figure imgf000136_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 95, de (R)-terc-butil (1-(1-etil-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt = 0,79 min, MH+ 403,3.
Ejemplo 97: trans (+/-)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000136_0002
Una solución de trans (+/-) terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-fluoropiperidin-3-il)carbamato (45 mg, 0,087 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (0,4 ml) se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano) (0,4 ml, 1,600 mmol) y se agitó en un recipiente con tapón a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, y el sólido se disolvió en MeOH (1 ml). La solución se aplicó a un cartucho SCX-2 de 1 g previamente acondicionado con MeOH, que se lavó con MeOH (6 ml), y luego con una solución 2 M de amoníaco en MeOH (6 ml). El lavado básico se evaporó en un flujo de nitrógeno, y la goma se disolvió en éter. El solvente se retiró en un flujo de nitrógeno, y el sólido se secó en un horno de vacío durante la noche para obtener el compuesto del título como un polvo blanco (33 mg, 0,079 mmol, 91 %).
LCMS (Método B): Rt: 0,82 min, MH+ 420
Ejemplo 98: cis-((+/-)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000136_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 97, de cis-(+/-)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método B): Rt = 0,79 min, MH+ = 418,2
Ejemplo 99: trans-((+/-)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000137_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 97, de trans (+/-)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-hidroxipiperidin-3-il)carbamato
LCMS (Método B): Rt = 0,74 min, MH+ = 418,2
Ejemplo 100: cis (+/-)-3-amino-4-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000137_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 97, de cis (+/-)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-metoxipiperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt: 0,84 min, MH+ 432.
Ejemplo 101: (3R)-1-{[2-(7-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina
Figure imgf000137_0003
Una solución de ácido 7-bromo-1-etil-1H-indol-2-carboxílico (300 mg, 1,12 mmol) y HATU (468 mg, 1,23 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante alrededor de 5 min a temperatura ambiente. A esta se agregó una solución de 1,1-dimetiietil ((3R)-1-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (390 mg, 1,12 mmol) y DIPEA (0,586 ml, 3,36 mmol) en DMF (5 ml), y la mezcla se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se dividió con EtOAc (50 ml) y agua (40 ml), la capa orgánica se aisló, luego la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba, luego se concentraron a presión reducida y se azeotroparon con tolueno para obtener el intermediario de amida crudo. El material crudo se disolvió en tolueno (12,5 ml) y se agregó ácido acético (0,070 ml, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h, luego se agitó durante 48 h más y luego se concentró a presión reducida. El material crudo se cargó en MeOH en una columna SCX-II SPE que se eluyó con MeOH, y luego con amoníaco 2 M en MeOH. El producto deseado se eluyó en las fracciones de amoníaco que se combinaron, luego se concentraron a presión reducida para obtener 610 mg del producto crudo como una goma marrón. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (que se eluyó con 0 a 15 % de amoníaco 2 N en MeOH/100 a 85 % de EtOAc) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (300 mg, 56 %).
LCMS (Método B): MH+ = 480,1/482,1, Rt = 0,88 min
RMN-1 H (400 MHz, DMS0-d6 ) ó ppm: 7,85 - 7,76 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,90 (q, 2H), 4,41 - 4,04 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87 - 3,41 (m, 1H), 3,08 - 2,93 (m, 1H), 2,83 - 2,64 (m, 2H), 1,99 -1,86 (m, 1H), 1,79 - 1,59 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 1H), 1,34 (t, 3H)
Ejemplo 102: 2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-7-ol
Figure imgf000138_0001
A una solución de (3R)-1-({2-[1-etil-7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina (61 mg, 0,14 mmol) en DCM (1,5 ml) en nitrógeno y enfriada hasta alrededor de 0 °C, se agregó por goteo una solución de tribromuro de boro (1 M en DCM, 0,14 ml, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo-agua durante 15 min, luego se calentó hasta temperatura ambiente durante 1,5 h. Se agregó MeOH (5 ml), luego la mezcla se concentró a presión reducida. La mezcla se cargó en MeOH en una columna SCX SPE, luego se lavó con MeOH, y el producto se eluyó con 10 % de amoníaco en MeOH, luego se purificó mediante cromatografía preparativa automatizada dirigida a masa para obtener el compuesto del título como un sólido marrón (21 mg, 36 %).
LCMS: (Método A) Rt = 0,83 min, MH+ = 418,3
RMN-1H (400 MHz, DMS0-cfe) ó ppm: 9,86 (br. s., 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,75 (q, 2H), 4,41 - 4,08 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,80 - 3,48 (m, 1H), 3,08 - 2,87 (m, 2H), 2,84 - 2,65 (m, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,78 - 1,59 (m, 1H), 1,54 - 1,37 (m, 1H), 1,24 (t, 3H)
Ejemplo 103: 2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-5-ol.
Figure imgf000138_0002
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-5-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (56 mg, 0,122 mmol) se disolvió en diclorometano (DCM) (1 ml) y se enfrió hasta -78 °C. Se agregó por goteo tribromuro de boro (0,122 ml, 0,122 mmol), y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 1 h más. Se agregó otra alícuota de tribromuro de boro (0,244 ml, 0,244 mmol), y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. Se agregó otra alícuota de tribromuro de boro (0,244 ml, 0,244 mmol), y la reacción se agitó durante 1 h más. La reacción se inactivó con MeOH (5 ml), y la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se agregó más MeOH (5 ml), y el solvente se volvió a retirar al vacío. El producto crudo se disolvió en MeOH y se agregó directamente a un cartucho SCX de 2 g. Se eluyó con metanol (3 volúmenes de columna), y el producto se eluyó como base libre con amoníaco 2 M en metanol. El filtrado de las fracciones de amoníaco se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un aceite verde. El producto crudo se volvió a purificar mediante MDAP (Método A). Las fracciones adecuadas de MDAP se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el producto como un sólido beige -(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-5-hidroxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (32 mg, 0,072 mmol, 58,9 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,64 min, MH+ = 444,2
Ejemplo 104: 2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-6-ol.
Figure imgf000138_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 103, de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona en 86 % de rendimiento.
LCMS (Método A): Rt = 0,78 min, MH+ = 418,2
Ejemplo 105: (3R)-1-{[2-(1-etil-7-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina.
Figure imgf000139_0001
A una solución de ácido 1-etil-7-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (89 mg, 0,43 mmol) y HATU (180 mg, 0,47 mmol) en DMF (2 ml) que se había agitado a temperatura ambiente durante alrededor de 5 min, se agregó una solución de 1,1 -dimetiletil ((3R)-1-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]carbonil}-3-piperidinil)carbamato (150 mg, 0,43 mmol) y DIPEA (0,225 ml, 1,29 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 2 h, luego se agregó más ácido 1-etil-7-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (89 mg, 0,43 mmol) y HATU (180 mg, 0,47 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 17 h más, y luego se concentró a presión reducida. El material crudo se cargó en una columna SCX SPE que se eluyó con MeOH, y luego con amoníaco 2 N en MeOH. El intermediario de amida se eluyó en las fracciones de amoníaco que se combinaron, luego se concentraron a presión reducida, luego se azeotroparon con ciclohexano para obtener el intermediario de amida crudo como un sólido de color crema.
Al intermediario crudo se agregó una solución de ácido 4-metilbencensulfónico monohidrato en ácido acético (0,056 ml, 0,32 mmol) y tolueno (10,0 ml), y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se concentró a presión reducida, y se agregaron DCM (3 ml) y TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 40 min y se concentró a presión reducida. La mezcla se cargó en MeOH en una columna SCX SPE que se eluyó con MeOH, y luego con amoníaco 2 M en MeOH. El producto deseado eluido en las fracciones a base de amoníaco que se combinaron luego se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite marrón que se solidificó en reposo. El material se purificó mediante MDAP (Método A) para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (63 mg). Había una impureza, por lo que el material se purificó una vez más mediante MDAP (Método C). El material se cargó en MeOH en una columna SCX SPE que se eluyó con MeOH, y luego con amoníaco 2 M en MeOH. El producto deseado eluido en las fracciones de amoníaco que se combinaron luego se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (37 mg, 18 %)
LCMS (Método C): MH+ = 420,1, Rt = 0,77 min
RMN-1H (400 MHz, DMS0-cfe) 6 ppm: 7,82 - 7,68 (m, 2H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,20 - 7,06 (m, 3H), 4,63 (q, 2H), 4,43 - 4,09 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,76 - 3,21 (m, 2H), 3,07 - 2,55 (m, 2H), 2,32 - 2,09 (m, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 1H), 1,80 - 1,56 (m, 1H), 1,55 - 1,38 (m, 1H), 1,34 (t, 3H)
Ejemplo 106: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-4-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000139_0002
Se agregaron HATU (50,5 mg, 0,133 mmol) y DIPEA (0,063 ml, 0,362 mmol) a una solución de ácido 1 -etil-4-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (25 mg, 0,121 mmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Apollo Scientific) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se agitó durante unos minutos, luego se agregó (R)-terc-butil (1-(3-amino-4-(metilamino)benzoil)piperidin-3-il)carbamato (42,0 mg, 0,121 mmol). La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (2 ml), y se agregó ácido 4-toluensulfónico monohidrato (27,3 mg, 0,144 mmol). La reacción se calentó hasta 110 °C durante 3 h, después de lo cual se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante MDAP (Método B) para obtener un aceite incoloro (14 mg, 28 %).
LCMS (Método B): Rt = 0,80 min, MH+ = 420,2
Ejemplo 107: 2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-7-carbonitrilo
Figure imgf000140_0001
A una solución agitada de (3R)-1-{[2-(7-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina (50 mg, 0,104 mmol) en DMF (1 ml) en un vial para microondas seco de 2 ml en nitrógeno, se agregó cianuro de zinc (100 mg, 0,85 mmol), luego la mezcla se agitó durante 20 min. Se agregó tetrakistrifenilfosfina paladio (15 mg, 0,013 mmol) a la mezcla de reacción, y el vial se calentó a 110 °C durante 2 h en un microondas. Se agregó tetrakis paladio adicional (15 mg, 0,013 mmol), luego la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 2 h más. La mezcla cruda se colocó en MeOH en una columna SCX-II SPE, se lavó con MeOH, luego se eluyó con amoníaco 2 N en MeOH. El producto deseado eluido en las fracciones de amoníaco/MeOH que se combinaron luego se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo que se purificó mediante MDAP (Método A). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, luego se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (15,4 mg, 35 %).
LCMS (Método B): MH+ = 427,2, Rt = 0,79 min
RMN-1H (400 MHz, DMS0-cfe) ó ppm 8,10 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,79 - 7,68 (m, 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,36 - 7,27 (m, 2 H), 4,81 (q, 2 H), 4,43 - 4,01 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,75 - 3,45 (m, 1 H), 3,03 - 2,86 (m, 1 H), 2,81 - 2,58 (m, 2 H), 1,93 - 1,81 (m, 1 H), 1,78 - 1,57 (m, 2 H), 1,42 (t, 3 H), 1,37 - 1,12 (m, 1 H)
Ejemplo 108: (5-amino-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000140_0002
A una solución agitada de (5-azido-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (71,4 mg, 0,168 mmol) en THF (8 ml), se agregó trifenilfosfina (66 mg, 0,252 mmol), y luego agua (0,2 ml). Después de 66 h, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de 21 h más, la mezcla se concentró al vacío. Se agregó agua al residuo, y se agregó dihidrogenortofosfato de potasio para que la solución alcanzara pH 4. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3). La acuosa luego se basificó con NaHC03 y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM luego se secaron (Na2S04 ), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un residuo. Este residuo se absorbió en DCM y se cargó en un cartucho de sílice (25 g) y se eluyó con (NH3 [2 M] en MeOH) en DCM, 0-10 %, para obtener el compuesto del título como una goma incolora (52 mg).
LCMS (Método B): Rt = 0,78 min, MH+ = 400,1
Ejemplo 109: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-(3-hidroxipropoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000140_0003
A una solución de (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (50 mg, 0,097 mmol) en THF (2 ml), se agregaron 3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-1-ol (0,041 ml, 0,194 mmol) y trifenilfosfina (51 mg, 0,194 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno, luego se enfrió hasta alrededor de 0 °C usando un baño de hielo/agua y luego se agregó por goteo una solución de di-terc-butil diazen-1,2-dicarboxilato (45 mg, 0,195 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, luego se agregó THF adicional (4 ml). Se agregó más 3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)propan-1-ol (0,041 ml, 0,194 mmol), luego trifenilfosfina (51 mg, 0,194 mmol) y di-ferc-butil azodicarboxilato (45 mg, 0,195 mmol), y la mezcla se agitó durante 4,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite amarillo. El material se disolvió en DCM (3 ml), luego se agregó por goteo TFA (3 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, luego se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en DMS0 (3 ml), luego se purificó en tres porciones mediante m Da P (Método A) para obtener una mezcla del compuesto del título y trifenilfosfina. La mezcla se cargó en una columna SCX SPE que se eluyó con metanol, y luego con amoníaco en metanol (2 M). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, luego se concentraron a presión reducida, y el material resultante se volvió a disolver en DMS0 (1 ml), luego se purificó mediante MDAP (Método A) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (7 mg, 15 %).
LCMS (Método B): Rt = 0,95 min, MH+ = 476,3
Ejemplo 110: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-etoxi-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000141_0001
A una solución de (R)-ferc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (50 mg, 0,097 mmol) en THF (2 ml), se agregó EtOH anhidro (11 p, 0,195 mmol), y luego trifenilfosfina (51 mg, 0,194 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno, luego se enfrió hasta alrededor de 0 °C usando un baño de hielo/agua y luego se agregó por goteo una solución de di-ferc-butil diazen-1,2-dicarboxilato (45 mg, 0,195 mmol) en THF (2 ml) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, luego se agregó más di-ferc-butil diazen-1,2-dicarboxilato (45 mg, 0,195 mmol), trifenilfosfina (51 mg, 0,194 mmol) y EtOH (11 p, 0,195 mmol), y la mezcla se agitó en nitrógeno durante 16 h más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el material resultante se disolvió en DCM (2 ml), y se agregó TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 2 h, luego se concentró a presión reducida. El material se disolvió en una mezcla 1:1 de DMS0 y MeOH, luego se purificó en dos porciones mediante MDAP (Método A) para obtener el compuesto del título (45 mg, 89 %).
LCMS (Método B): Rt = 0,90 min, MH+ = 446,2
Ejemplo 111: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-(2-metoxietoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000141_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 110, de (R)-ferc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato y 2-metoxietanol.
LCMS (Método B): Rt = 0,84 min, MH+ = 476,3
Ejemplo 112: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000142_0001
A una solución de (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (50 mg, 0,097 mmol) en DMF (5 ml), se agregaron (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (21 μl, 0,098 mmol) y carbonato de cesio (63 mg, 0,193 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, luego se dividió en agua (15 ml) y EtOAc (15 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 15 ml), luego las capas orgánicas combinadas se retrolavaron con agua (20 ml) antes de que se pasaran a través de una frita hidrófoba y se concentraran a presión reducida. El material resultante se disolvió en DCM (2 ml) , luego se agregó por goteo TFA (2 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, luego se cargó en MeOH en una columna de SCX SPE, y el producto crudo se eluyó usando una solución de amoníaco en MeOH (2 M). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, luego se concentraron a presión reducida, luego el material se disolvió en DMS0 (1 ml) y se purificó mediante MDAP (Método A) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (12 mg, 27 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,91 min, MH+ = 462,4
Ejemplo 113: (R)-2-((5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)acetonitrilo.
Figure imgf000142_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 112, de (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato y 2-bromoacetonitrilo.
LCMS (Método A): Rt = 1,02 min, MH+ = 457,3
Ejemplo 114: (R)-2-((5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)acetamida.
Figure imgf000142_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 112, de (R)-terc-butil (1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato y 2-bromoacetamida.
LCMS (Método A): Rt = 0,88 min, MH+ = 475,3
Ejemplo 115: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-hidroxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000143_0001
Un matraz de 3 cuellos se secó (132 °C) durante 4 h. El matraz se enfrió en nitrógeno, se evacuó y se volvió a llenar 4 veces, luego se cargó con (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (59 mg, 0,137 mmol) disuelta en diclorometano (2 ml). Esta solución se enfrió hasta 0 °C, luego se agregó por goteo tribromuro de boro (0,137 ml, 0,137 mmol). La mezcla de reacción se dejó reposar en un baño de hielo durante 20 min, luego se calentó hasta temperatura ambiente. El análisis de LCMS mostró una conversión parcial, por lo tanto, la solución se enfrió hasta 0 °C, y se agregó tribromuro de boro (0,137 ml, 0,137 mmol). La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente. Se agregó sucesivamente tribromuro de boro (0,137 ml, 0,137 mmol) adicional otras 5 veces en el mismo proceso hasta que se observó un aumento del subproducto. La reacción se inactivó mediante la adición lenta de metanol (5 ml). Se agregaron 5 ml más de metanol, y el solvente se retiró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante MDAP (Método A) para obtener un aceite incoloro que se secó en un horno de vacío durante la noche para obtener el producto del título como un aceite incoloro (22 mg, 39%). LCMS (Método B): Rt = 0,74 min, MH+ = 418,1
Ejemplo 116: (+/-)-(3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, isómero trans.
Figure imgf000143_0002
N-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-metilpiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, isómero trans (140 mg, 0,274 mmol) se agitó en metanol (4 ml) y agua (1 ml) con carbonato de potasio (76 mg, 0,547 mmol) a 50 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se dividió en salmuera y DCM. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM. Los orgánicos se combinaron, se hicieron pasar a través de un cartucho hidrófobo y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage SP4 en un cartucho SNAP de 10 g de sílice, que se eluyó con NH32 M/MeOH en DCM 0 a 10 % en 12 volúmenes de columna para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (74 mg, 65 %).
LCMS (Método B): Rt 0,82 min, m/z 416,1 (MH+)
Ejemplo 117 y 118: trans-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, enantiómeros simples desconocidos.
Figure imgf000143_0003
Los dos enantiómeros de trans-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona se separaron quiralmente de 80 mg de mezcla (Método J) para obtener los dos enantiómeros:
•Enantiómero A: 20 mg de separación quiral (25%), luego se preparó la sal de HCl (15 mg, 69 %).
◦LCMS (método B): Rt = 0,81 min, MH+ = 416,3
•Enantiómero B: 10 mg de separación quiral (13%), luego se preparó la sal de HCl (10,3 mg, 95 %).
◦LCMS (método B): Rt = 0,82 min, MH+ = 416,4
Ejemplo 119: (+/-)-(3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, isómero cis.
Figure imgf000144_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 116 de N-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-metilpiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida, cis-isómero.
LCMS (Método B): Rt = 0,81 min, MH+ = 416,2
Ejemplo 120: cis-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, enantiómero simple desconocido.
Figure imgf000144_0002
Los dos enantiómeros de cis-3-amino-4-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona se separaron quiralmente (Método K) para obtener el segundo isómero eluido como un aceite incoloro (77 mg, 28 %). El aceite se absorbió en tetrahidrofurano (1 ml), al cual se agregó solución de cloruro de hidrógeno 1 M en dietiléter (0,185 ml, 0,185 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego se concentró para obtener un sólido blanco (73 mg, 87 %).
LCMS (Método B): Rt = 0,80 min, MH+ = 416,3
Ejemplo 121: (+/-)-cis-5-amino-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-carboxamida.
Figure imgf000144_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 116 de cis-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-3-carboxamida.
LCMS (método B): Rt = 0,71 min, MH+ = 445,1
Ejemplo 122: (3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, mezcla diastereomérica.
Figure imgf000144_0004
A N-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-metilpiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (42 mg, 0,082 mmol) en metanol (5 ml) y agua (2,5 ml), se agregó K2C03 (56,7 mg, 0,411 mmol), y la reacción se calentó hasta 60 °C durante 2 h. La solución se concentró al vacío y se dividió en DCM y agua (x2), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, el solvente se retiró, y el orgánico crudo se volvió a disolver en DCM y se purificó en sílice, que se eluyó con 0-10 % amoníaco metanólico 2 M en DCM. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró. El residuo se secó en alto vacío durante la noche para obtener un aceite transparente, que se disolvió en DCM (1 ml), y se agregó HCl etéreo 1,0 M (12 p). El solvente se retiró para obtener el compuesto del título (5 mg, 14 %).
LCMS (Método B): Rt=0,82 min, MH+=416,2,
Ejemplo 123 y Ejemplo 124: cis-(3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, enantiómeros simples desconocidos.
Figure imgf000145_0001
A N-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-metilpiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (310 mg, 0,606 mmol) en metanol (10 ml) y agua (5 ml) se agregó K2C03 (419 mg, 3,03 mmol), y la reacción se calentó hasta 60 °C durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío y se dividió en DCM y salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener un sólido espumoso blanco. Esto se separó mediante HPLC preparativa quiral (Método L). Los residuos se disolvieron en DCM (1 ml), y se agregó HCl etéreo 1,0 M (0,099 ml y 0,084 ml), y los solventes se retiraron para obtener los compuestos del título como sólidos blancuzcos (45 mg, 16 % y 30 mg, 11 %).
Ejemplo 123: LCMS (Método B): MH+=416,3, Rt=0,81 min.
Ejemplo 124: LCMS (método B): MH+=416,3, Rt=0,80 min.
Ejemplo 125 y Ejemplo 126: trans-(3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, enantiómeros simples con estereoquímica relativa desconocida.
Figure imgf000145_0002
A (3-azido-5-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (104 mg, 0,236 mmol) en etanol (10 ml), se agregó Pd(OH)2 (16,54 mg, 0,024 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de celite y se lavó con etanol, y el solvente se retiró. El residuo se disolvió en DCM y se cargó en sílice, que se eluyó con 0-10 % de amoníaco metanólico 2 M en DCM. Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener un aceite transparente. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC preparativa quiral (Método M) y se disolvieron en DCM (1 ml), y se agregó HCl etéreo (1,0 M, 36 ul o 31 ul). Los solventes se retiraron para obtener sólidos de color beige (9 mg, 8 % y 10 mg, 9 %).
Ejemplo 125: LCMS (Método B): Rt=0,82 min, MH+=416,2.
Ejemplo 126: LCMS (Método B): Rt=0,81 min, MH+=416,2.
Ejemplo 127: (3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, mezcla diastereomérica.
Figure imgf000146_0001
A N-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (11 mg, 0,021 mmol) en metanol (10 ml) y agua (5 ml) se agregó K2C03 (14,75 mg, 0,107 mmol), y la reacción se calentó hasta 60 °C durante 4 h. La solución se concentró al vacío y se dividió en DCM y agua (x2). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron, y el residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante MDAP (Método A). Las fracciones adecuadas se combinaron, y el solvente se retiró para obtener una película blanca (5,1 mg, 57%).
LCMS (Método B): Rt=0,78 min, MH+=420,1.
Ejemplo 128: (+/-)-((cis/)-3,5-diaminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato.
Figure imgf000146_0002
A cis-N,N"-(-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3,5-diil)bis(2,2,2-trifluoroacetamida) (413 mg, 0,679 mmol) en metanol (10 ml) y agua (5 ml), se agregó K2C03 (469 mg, 3,39 mmol), y la reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La solución se concentró al vacío y se suspendió en DCM, se dividió en DCM y agua (x3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x2) y se evaporaron. El residuo se secó en alto vacío durante la noche y se disolvió en DCM (1 ml), y luego se agregó HCl etéreo 1,0 M (0,353 ml, 1 eq). El solvente se retiró para obtener un sólido amarillo pálido (148 mg, 48 %).
LCMS (Método B): Rt=0,70 min, MH+=417,2.
Ejemplo 129: (+/-)- ((frans)-3-amino-5-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato.
Figure imgf000146_0003
Se preparó de manera similar al Ejemplo 128, de N-((frans)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-metoxipiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida.
LCMS (Método B): Rt=0,79 min, MH+=432,3.
Ejemplo 130: (3-amino-5-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, sal de clorhidrato, mezcla diastereomérica.
Figure imgf000146_0004
Se preparó de manera similar al Ejemplo 128, de W-(1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-hidroxipiperidin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida.
LCMS (Método B): Rt=0,73 min, MH+=418,3.
Ejemplo 131: (+/-)-cis-3-amino-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-4-carboxamida, sal de clorhidrato.
Figure imgf000147_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 128, de cis-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-3-(2,2,2-trifluoroacetamido)piperidin-4-carboxamida
LCMS (Método B): Rt=0,77 min, MH+=445,3.
Ejemplo 132: (3-aminopiperidin-1-il)(1-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000147_0002
A una solución de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (18,51 mg, 100 μmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) en EtOH (1 ml), se agregaron clorhidrato de metilamina (6,75 mg, 100 μmol) y DIPEA (52,4 μl, 300 μmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 h y luego se concentró. Se volvió a disolver en DMF (1 ml), se trató con ferc-butil piperidin-3-ilcarbamato (20,03 mg, 100 μmol) y HATU (38,0 mg, 100 μmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La preparación estándar produjo la amida que se disolvió en EtOH (1 ml), se trató con 1-metil-1H-indol-2-carbaldehído (15,92 mg, 100 μmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Sigma-Aldrich) e hidrosulfito de sodio (0,3 pol, 65 mg) en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se dividió en EtOAc/NaHC03. Los orgánicos se secaron, se concentraron, se trataron con 50 % de TFA en DCM durante 3 h, se concentraron y se purificaron mediante HPLC para obtener el compuesto del título.
LCMS (Método B): Rt = 0,64 min, MH+ = 388,1.
Ejemplo 133: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000147_0003
A una solución de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (18,51 mg, 100 μmol) en DMF (1 ml), se agregaron HATU (38,0 mg, 100 μmol) y DIPEA (52,4 μl, 300 μmol) y luego 1,1 -dimetiletil (3R)-3-piperidinilcarbamato (20,03 mg, 100 μmol, disponible en el comercio de, por ejemplo, Apollo Scientific). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, la preparación estándar produjo el (R)-terc-butil (1-(4-fluoro-3-nitrobenzoil)piperidin-3-il)carbamato. A la amida preparada anteriormente en EtOH (1 ml) se agregaron 2-metoxietanamina (7,51 mg, 100 μmol) y DIPEA (52,4 μl, 300 μmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche, se concentró, se volvió a disolver en EtOH (1 ml) y se trató con 1-bencil-1H-indol-2-carbaldehído (23,53 mg, 100 μmol) e hidrosulfito de sodio (0,3 umol, 65 mg) en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se dividió en EtOAc/NaHC03. Los orgánicos se secaron, se concentraron, se trataron con 50 % de TFA en DCM durante 3 h, se concentraron y se purificaron mediante HPLC para obtener el producto deseado.
LCMS (Método B): Rt = 0,83 min, MH+ = 508,3.
Ejemplo 134: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Figure imgf000148_0001
A una solución de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (18,51 mg, 100 μmol) en DMF (1 ml), se agregaron HATU (45,6 mg, 120 μmol) y DIPEA (52,4 μl, 300 μmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y se agregó (R)-ferc-butil piperidin-3-ilcarbamato (20,03 mg, 100 μmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La preparación estándar produjo la amida (se observó 1/3 de diadición). La amida cruda se disolvió en EtOH (1 ml), y se agregó propan-2-amina (29,6 mg, 500 μmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche, se concentró, se volvió a disolver en EtOH (1 ml) y se trató con 1-bencil-1H-indol-2-carbaldehído (23,53 mg, 100 μmol) e hidrosulfito de sodio (0,3 umol, 65 mg) en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se dividió en EtOAc/NaHC03. Los orgánicos se secaron, se concentraron y se trataron con 50 % de TFA en DCM durante 3 h, se concentraron y se purificaron mediante HPLC para obtener el producto deseado.
LCMS (Método B): Rt = 0,87 min, MH+ = 492,3.
Ejemplo 135: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metantiona, sal de clorhidrato
Figure imgf000148_0002
Una solución de HCl 4 N en dioxano se agregó a 1,1 -dimetiletil ((3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]carbonotioil}-3-piperidinil)carbamato (81 mg, 0,156 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y se agregó Et2O al residuo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con Et2O y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (74 mg) como un sólido amarillo
LCMS (Método A): Rt = 1,03 min, MH+ = 418,2.
Ejemplo 136: (cis-(+/-)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000148_0003
Se agregó HATU (157 mg, 0,413 mmol) a una solución agitada de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (110 mg, 0,344 mmol) en DMF (2 ml)y luego DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol). Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, se agregó ferc-butil (cis-(+/-)-4-fluoropiperidin-3-il)carbamato (150 mg, 0,344 mmol) a la mezcla de reacción, y esto se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se dejó reposar sin agitación durante 64 h. El solvente se retiró a presión reducida, y se agregó agua (10 ml) al residuo. Un precipitado blanco crema se filtró y se enjuagó con agua (2 x 5 ml). El precipitado se secó en un horno de vacío durante 2 h, lo que produjo 220 mg (123 %) de un sólido de color crema (el producto protegido con Boc). Una pequeña cantidad de sólido de color crema se purificó mediante MDAP (método A). Las fracciones adecuadas se transfirieron a un vial, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener el intermediario de amida deseado, aún protegido con Boc (3,2 mg), y esto se sometió a separación quiral. El volumen de producto protegido con Boc luego se absorbió en DCM (5 ml)y se trató con TFA (1,5 ml, 19,47 mmol). Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, el solvente se retiró a presión reducida, y el residuo púrpura oscuro se cargó en MeOH en una columna SCX de 2 g (previamente condicionada con MeOH). La columna se lavó con MeOH (3 CV), y el producto se eluyó con amoníaco metanólico (2 N) (3 CV). Las fracciones de amoníaco se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo (189 mg) se cargó en DCM en una columna SNAP de 10 g de sílice y se purificó mediante cromatografía flash SP4, que se eluyó con 0-10 % amoníaco metanólico (2 N) en DCM (10 CV). Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el compuesto del título (98 mg, 0,234 mmol, 67,8 % de rendimiento) como unsólido.
LCMS (Método B): Rt = 0,78 min, MH+ = 420,2.
Ejemplo 137: (+/-)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000149_0001
Se agregó HATU (157 mg, 0,413 mmol)a una solución agitada de ácido 2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (110 mg, 0,344 mmol)en DMF (2 ml)y luego, DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol). Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, se agregó (+/-)-ferc-butil (piperidin-2-ilmetil)carbamato (81 mg, 0,379 mmol)a la mezcla de reacción, y esto se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró a presión reducida, y se agregó agua (10 ml) al residuo. Un precipitado blanco crema se filtró y se enjuagó con agua (2 x 5 ml). El precipitado se secó en un horno de vacío durante 2 h, lo que produjo 220 mg (113%) de un sólido de color crema (el producto protegido con Boc). El producto protegido con Boc se absorbió en DCM (5 ml)y se trató con TFA (1,5 ml, 19,47 mmol). Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, el solvente se retiró a presión reducida, y el residuo púrpura oscuro se cargó en MeOH en una columna SCX de 2 g (previamente condicionada con MeOH). La columna se lavó con MeOH (3 CV) y se eluyó con amoníaco metanólico (2 N) (3 CV). Las fracciones de amoníaco se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo (189 mg) se cargó en DCM en una columna SNAP de 10 g de sílice y se purificó mediante cromatografía flash SP4, que se eluyó con 0-10 % amoníaco metanólico (2 N) en DCM (10 CV). Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener (+/-)-(2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (11,4 mg, 0,027 mmol, 7,97 % de rendimiento)como un sólido blanco.
LCMS (Método B): Rt = 0,80 min, MH+ = 416,2.
Ejemplo 138a: ((3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, enantiómero simple desconocido
Ejemplo 138b: ((3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, clorhidrato, enantiómero simple desconocido
Figure imgf000149_0002
Se agregó TFA (6,67 μl, 0,087 mmol) a una solución agitada de terc-butil ((3S,4R)-1-(2-(1-etil-1H-¡ndol-2-¡l)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-fluoropiperidin-3-il)carbamato (45 mg, 0,087 mmol)en DCM (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se colocó en un cartucho SCX preequilibrado de 2 g, que se eluyó con MeOH (3 CV) y luego con NH32 M en MeOH (3 CV). Las fracciones básicas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener ((3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (26,3 mg, 0,063 mmol, 72,4 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,78 min, MH+ = 420,2.
Se retiraron 3 mg de la base libre para el ensayo, se agregaron 1,1 eq. de HCl 1,0 M en éter al material restante, disuelto en la cantidad mínima de DCM. La mezcla se trituró con éter y se secó en un flujo de N2 para obtener ((3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, clorhidrato (23,6 mg, 0,052 mmol, 59,8 % de rendimiento) como un sólido/polvo amarillo/blanco.
LCMS (Método B) Rt = 0,79, MH+ = 420,2
Ejemplo 139a: ((3R,4S)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, enantiómero simple desconocido
Ejemplo 139b: ((3R,4S)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, clorhidrato, enantiómero simple desconocido
Figure imgf000150_0001
Se agregó TFA (5,34 μl, 0,069 mmol) a una solución agitada de ferc-butil ((3R,4S)-1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-4-fluoropiperidin-3-il)carbamato (36 mg, 0,069 mmol) en DCM (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se colocó en un cartucho SCX preequilibrado de 2 g, que se eluyó con MeOH (3 CV) y luego con NH32 M en MeOH (3 CV). Las fracciones básicas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener ((3R,4S)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (24 mg, 0,057 mmol, 83 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,79 min, MH+ = 420,1.
Se retiraron 2,5 mg para el ensayo, se agregaron 1,1 eq. de HCl 1,0 M en éter al material restante, disuelto en la cantidad mínima de DCM. La mezcla se trituró con éter y se secó en un flujo de N2 para obtener ((3R,4S)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, clorhidrato (18,8 mg, 0,041 mmol, 59,5 % de rendimiento) como un sólido/polvo amarillo/blanco.
LCMS (Método B) Rt = 0,79, MH+ = 420,2
Ejemplo 140a: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Ejemplo 140b: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, clorhidrato
Figure imgf000150_0002
A una solución de (R)-ferc-butil (1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato (147 mg, 0,264 mmol) en DCM (5 ml), se agregó TFA (1 ml, 12,98 mmol). La reacción se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener un aceite naranja oscuro. La mezcla cruda se colocó en un cartucho SCX preequilibrado de 5 g, que se eluyó con MeOH (3 CV) y luego con NH3 2 M en MeOH (3 CV). Las fracciones básicas se combinaron, y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (113 mg, 0,247 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite naranja.
LCMS (Método A): Rt = 1,00 min, MH+ = 458,3.
Se retiraron 5,0 mg para el ensayo, se agregaron 1,1 eq. de HCl 1,0 M en éter al material restante, disuelto en la cantidad mínima de DCM. La mezcla se trituró con éter y se secó en un flujo de N2 para obtener (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona, clorhidrato (110 mg, 0,223 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido marrón.
LCMS (Método A) Rt = 1,00, MH+ = 458,3
Ejemplo 141 (REFERENCIA): W-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-1-il)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure imgf000151_0001
Se agregó 2,2,2-ácido trifluoroacético (1 ml, 12,98 mmol)a una suspensión de ferc-butil 1-(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido)-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato (128 mg, 0,249 mmol) en DCM (5 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se evaporó y se volvió a disolver en metanol antes de que se colocara en un cartucho SCX-2 de 10 y se lavara con metanol para retirar el TFA. El producto se eluyó con amoníaco metanólico 2 M, que luego se evaporó. El producto se disolvió en 1:1 DMS0 y metanol y se purificó mediante MDAP (Método B). Las fracciones adecuadas se combinaron y se colocaron en un cartucho SCX-2 de 10 g. Se usó metanol para eluir el ácido fórmico, y el producto se eluyó con amoníaco metanólico 2 M. Luego, el solvente se evaporó. Después de que se sometiera a alto vacío durante 4 h, se obtuvo un sólido pegajoso amarillo W-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-1-il)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (64 mg, 0,155 mmol, 62,1 % de rendimiento).
LCMS (Método B): Rt = 0,83 min, MH+ = 414,2.
Ejemplo 142: (3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Figure imgf000151_0002
Se preparó de manera similar al Ejemplo 82 de ferc-butil (1-(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato.
LCMS (Método B): Rt 0,91 min, MH+ 464,3
Datos biológicos
Expresión de la enzima PAD4
La PAD4 humana recombinante (residuos 1-663) se expresó en E. coli como una proteína de fusión etiquetada con GST del N-terminal. Durante la purificación de la proteína, la etiqueta GST se retiró mediante escisión con proteasa PreScission (GE Healthcare). La actividad de la enzima PAD4 final y la consistencia del lote se determinaron usando la enzima en el ensayo de liberación de NH3 FLINT en presencia de sustrato de N-a-benzoil-L-arginina etiléster (BAEE) y midiendo los niveles de liberación de NH3 en un sustrato/una concentración enzimática conocidos.
Ensayo de enzima PAD4: Condiciones A
Se diluyeron 8 μl de enzima PAD4 hasta obtener una concentración de ensayo de 75 nm en amortiguador de ensayo (a) .: (100 mM de HEPES, 50 mM de NaCl, 2 mM de DTT y 0,6 mg/ml de bSa , pH 8), o en amortiguador de ensayo (b) .: (100 mM de HEPES, 50 mM de NaCl, 2 mM de DTT, 7,5 % de glicerol y 1,5 mM de CHAPS, pH 8), y se agregaron a pocillos que contenían 0,1 μl de diversas concentraciones de compuesto o vehículo DMS0 (0,8 % final) en una placa negra de 384 pocillos de alto volumen Greiner. Después de 30 min antes de la incubación a temperatura ambiente, la reacción se inició mediante la adición de 4 μl de amortiguador de sustrato que contenía 3 mM de N-a-benzoil-L-arginina etiléster (BAEE), 100 mM de HEPES, 50 mM de NaCl, 600 uM de CaCh (2 H2O) y 2 mM de DTT, pH 8,0. La reacción se detuvo después de 100 min con la adición de 38 μl de amortiguador de detención que contenía 50 mM de EDTA, 2,6 mM de ftalaldehído y 2,6 mM de DTT. El ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 90 min antes de medir la señal fluorescente (Aex 413/Aem 476) en un lector de placas Envision (Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, EE.UU.)
Ensayo de enzima PAD4: Condiciones B
Se diluyeron 8 μl de enzima PAD4 en una concentración de ensayo de 30 nM en amortiguador de ensayo (100 mM de HEPES, 50 mM de NaCl, 2 mM de DTT y 0,6 mg/ml de BSA, pH 8), y se agregaron a pocilios que contenían 0,1 μl de diversas concentraciones de compuesto o vehículo DMS0 (0,8 % final) en una placa negra de 384 pocilios de alto volumen Greiner. Después de 30 min antes de la incubación a temperatura ambiente, la reacción se inició mediante la adición de 4 μl de amortiguador de sustrato que contenía 3 mM de N-a-benzoil-L-arginina etiléster (BAEE), 100 mM de HEPES, 50 mM de NaCl, 600 uM de CaCh (2 H2O) y 2 mM de DTT, pH 8,0. La reacción se detuvo después de 60 min con la adición de 38 μl de amortiguador de detención que contenía 50 mM de EDTA, 2,6 mM de ftalaldehído y 2,6 mM de DTT. El ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 90 min antes de medir la señal fluorescente (Aex 405/Aem 460) en un lector de placas Envision (Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, EE.UU.)
Expresión de la enzima PAD2
La PAD4 humana recombinante (residuos 1-665) se expresó en células de insecto Sf9 infectadas con baculovirus como una proteína de fusión etiquetada con 6His-FLAG del N-terminal. La actividad del producto final se determinó usando un ensayo de liberación de NH3 FLINT.
Ensayo de enzima PAD2
Se diluyeron 8 μl de enzima PAD2 en una concentración de ensayo de 30 nM en amortiguador de ensayo (100 mM de Hc PeS, 50 mM de NaCl, 2 mM de DTT, 7,5 % de glicerol y 1,5 mM de CHAPS, pH 8), y se agregaron a pocillos que contenían 0,1 μl de diversas concentraciones de compuesto o vehículo DMS0 (0,8 % final) en una placa negra de 384 pocillos de alto volumen Greiner. Después de 30 min antes de la incubación a temperatura ambiente, la reacción se inició mediante la adición de 4 μl de amortiguador de sustrato que contenía 180 uM de N -a-benzoil-L-arginina etiléster (BAEE), 100 mM de HEPES, 50 mM de NaCl, 240 uM de CaCl2 (2 H2O) y 2 mM de DTT, pH 8,0. La reacción se detuvo después de 90 min con la adición de 38 μl de amortiguador de detención que contenía 50 mM de EDTA, 2,6 mM de ftalaldehído y 2,6 mM de DTT. El ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 90 min antes de medir la señal fluorescente (Aex 405/Aem 460) en un lector de placas Envision (Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, EE.UU.).
Los compuestos de los Ejemplos 1a-142 se evaluaron esencialmente como se describieron anteriormente. Las personas del oficio de nivel medio reconocerán que los ensayos de fijación y los ensayos celulares in vitro para la actividad funcional están sujetos a la variabilidad experimental. En consecuencia, se entiende que los valores de pIC50 que aparecen a continuación son solo a modo de ejemplo.
Resultados
Los Ejemplos 1a-142 se evaluaron en el ensayo de enzima PAD4 anterior o en ensayos similares y tuvieron valores de μlC50 medios en el intervalo de 5,1 a 7,4.
Los Ejemplos 6, 11a, 15, 16, 20b, 24, 43, 44, 58a y 65 se evaluaron en el ensayo de enzima PAD4 anterior o en ensayos similares y tuvieron valores de pIC50 medios en el intervalo de 6,4 a 7,4. Los Ejemplos 15 y 20b se evaluaron en el ensayo de enzima PAD4 anterior o en ensayos similares y tuvieron valores de μlCs0 medios de 6,4. Los Ejemplos 11a, 24 y 65 se evaluaron en el ensayo de enzima PAD4 anterior o en ensayos similares y tuvieron valores de pIC50 medios de 6,8. El Ejemplo 16 se evaluó en el ensayo de enzima PAD4 anterior o en ensayos similares y tuvo un valor de pIC50 medio de 6,9. El Ejemplo 6 se evaluó en el ensayo de enzima PAD4 anterior o en ensayos similares y tuvo un valor de pIC50 medio de 7,0. El Ejemplo 58a se evaluó en el ensayo de enzima PAD4 anterior o en ensayos similares y tuvo un valor de pIC50 medio de 7,1. El Ejemplo 44 se evaluó en el ensayo de enzima PAD4 anterior o en ensayos similares y tuvo un valor de pIC50 medio de 7,3. El Ejemplo 43 se evaluó en el ensayo de enzima PAD4 anterior o en ensayos similares y tuvo un valor de pIC50 medio de 7,4.
A fin de evaluar la selectividad para PAD4 con respecto a PAD2, los siguientes ejemplos - Ejemplos 1a, 2, 12, 16, 18, 19, 20a, 20b, 22, 29, 32, 34, 37, 43-45, 48, 51, 54, 58a, 58b, 59, 63, 65-68, 70, 74, 75, 95, 96, 111, 113, 114, 124 y 135 - se evaluaron en el ensayo de enzima PAD2 anterior o en ensayos similares y tuvieron valores de pIC50 medios en el intervalo de <4,1 a 5,0. Los valores de pIC50 medios para los Ejemplos 22, 29, 37, 51, 54, 63, 65, 67, 68, 70, 95, 96, 114 y 124 fueron todos <4,1.

Claims (14)

REIVINDICACI0NES
1. Un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000153_0001
y sales del mismo;
en la que:
X es 0 o S;
Y es N o CR2
R1 es -H o -C 1-6alquilo;
R2 es -H, -OH, -C1-6alquilo, -O-C1-6alquilo, -CN, -halo, -C(=0)NH2, -C1-6haloalquilo, -O-C1-6alquil-O-C1-6alquilo, -O-C1-6alquil-OH, -O-C1-6alquil-C(=0)NH2, -O-C1-6alquil-CN, -O-C1-6haloalquilo, -NH-C1-6alquilo, -N(C1-6alquilo)2 o heteroarilo;
R3 es -C1-6alquilo, -C1-6alquil-NH2 o -C1-6alquil-O-C1-6alquilo;
R4 es H, -C1-6alquilo, -C1-6haloalquilo, -C1-6alquil-heteroarilo (en donde el grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 grupos C1-6alquilo), -C1-6alquil-fenilo (en donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en halo, C1-6alquilo y -O-C1-6 alquilo), -C1-6alquil-heterociclilo, -C1 -6alquil-C3 -6 cicloalquilo, -C1-6alquil-OH, -C1-6alquil-CN o -C1-6alquil-O-C1-6 alquilo;
R5 es -H, -C1-6alquilo, -O-C1-6alquilo, -OH, -halo o -CN;
o R4 junto con R5 son -(R 4 )-CH2 CH20-(R5 )-, -(R4 )-CH2 CH2 CH20-(R5 )- o -(R 4 )-CH(Me)CH20-(R5 )-, en donde -(R4)- y -(R 5)- indican las posiciones de unión de la cadena de alqueniloxi a los respectivos átomos del anillo; R6 es -H, -halo, -CN, -C1-6alquilo, -O-C1-6alquilo u -OH;
R7 es -H, -halo, -CN, -C1-6alquilo, -O-C1-6alquilo u -OH;
R8 es -H, -F o -C 1-6alquilo;
R9 es -H o -C1-6alquilo; y
NR10R11 en conjunto forma un heterociclo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico de 5-7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, en donde el heterociclo se sustituye con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista que consiste en -NH2, -C1-6alquil-NH2, -NH-C1-6alquilo, -NHC(=NH)CH2Cl, -C1-6 alquilo, -halo, -O-C1-6alquilo, -OH y -C(0)NH2,
con la condición de que el compuesto de Fórmula (I) no sea
Figure imgf000154_0001
o
Figure imgf000154_0002
2. Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es O.
3. Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, en donde Y es CR2.
4. Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 H, -O-Me, -O-CF3, -CN, -Br, -CF3, -3-piridinilo, -C(=0)NH2, -NMe2, -NHMe, etilo, metilo, -O-CH2CH2CH2-OH, -O-Et, -0-CH2CH2-O-CH3, -O-CH2CH2-OH, -0CH2CN, -O-CH2C(0)NH2 u -OH.
5. Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 es -metilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -etilo, -CH2CH2OCH3 o -isopropilo.
6. Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 es
H, -C1-6alquilo, -C1-6haloalquilo, -C1-6alquil-heteroarilo (opcionalmente sustituido con un metilo), -C1-6alquil-fenilo (opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en Cl, I, Me y 0Me), -C1-6 alquil-heterociclilo, -C1 -6alquil-C3 -6 cicloalquilo, -C1-6alquil-OH, -C1-6alquil-CN o -C1-6alquil-O-C1-6alquilo.
7. Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde -NR10R11 se selecciona de la lista que consiste en piperidinilo (sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en -NH2, -NH-C1-6alquilo, -C1-6alquil-NH2, -O-C1-6alquilo, -OH, -C1-6alquilo, halo, -C(=0)NH2 y -NHC(=NH)CH2Cl), dihidropiperidinilo (opcionalmente sustituido con -NH2), azabiciclo[3.1.0]hexanilo (opcionalmente sustituido con -NH2) y pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en -NH2, -C1-6alquilo y -C 1-6alquil-NH2).
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre la lista que consiste en:
(3R)-1-({2-[1-etil-7-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazepino[2,3,4-fr/]indol-6-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-fr/]indol-5-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il] carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[1-metil-2-(3-metil-2,3-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-fr/]indol-5-il)-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metiloxi)-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({2-[1-(ciclopropilmetil)-5-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-({2-[1-etil-6-(metiloxi)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
[2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-indol-1-il]acetonitrilo;
(3R)-1-{[2-(1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3 R)-1-({1-metil-2-[1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1-etil-1H-indol-6-carbonitrilo;
(3R)-1-[(2-{1-[(3-clorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1 -({1-metil-2-[1-(3-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-({2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(4-metilfenil)metil]-1H-indol-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(2-metilpropil)-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina; (3R)-1-{[2-(5-cloro-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[2-(metiloxi)etil]-1H-indol-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(6-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-[(2-{1-[(4-yodofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina;
(3R)-1-{[2-(1-etil-6-metil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(3R)-1 -({1-metil-2-[1-(2-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(3R)-1-({1-metil-2-[1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
2-[2-(5-{[(3R)-3-amino-1-piperidinil]carbonil}-1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1H-indol-1-il] etanol;
(3R)-1-[(2-{1-[(4-clorofenil)metil]-1H-indol-2-il}-1-metil-1H-benzimidazol-5-il}carbonil]-3-piperidinamina;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6,7-dimetoxi-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
('R)-('3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-etoxi-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carbonitrilo, sal clorhidrato;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-bromo-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3,4-diclorobencil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoxibencil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
1-({1-metil-2-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina; 1-{[2-(6-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-piperidinamina;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3R/)-7-({1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1/7-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
((R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3,S)-1-({1-metil-2-[1-(fenilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}carbonil)-3-piperidinamina;
(1R,5S)-3-{[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina;
(R)-(1-(2-aminoetil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)(3-aminopiperidin-1-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; (+/-)-cis-(3-amino-4-etoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(+/-)-((trans-3-amino-4-metoxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; cis-{3-amino-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
cis-('5-am/no-2-metilpiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3-aminopirollidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
('('3S,4R/)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3R,4S/)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(7-metoxi-1-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(3R)-1-[(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-3-piperidinamina; ('R/)-('3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R/)-('3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-5-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida;
('RJ-('3-aminopiperidin-1-il)(7-(dimetilamino)-2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
((3S,4R)-3-amino-4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-1-metil-7-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona; ('RJ-('3-aminopiperidin-1-il)(7-metoxi-2-(1-(3-metoxipropil)-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R/)-('3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(7-metox¡-1-met¡l-2-(1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
(R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(7-metox¡-2-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; (R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; ((R)-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-('('S)-3-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(R)-2-(2-(5-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-7-metox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l)aceton¡tr¡lo; (R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(7-et¡l-2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(R)-N-(1-(2-(1-benc¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-2-cloroacet¡m¡dam¡da; (R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(7-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-5,6-d¡metox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(3-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
1-{[2-(1-et¡l-7-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-5-¡l]carbon¡l}-3-p¡per¡d¡nam¡na;
1-{[2-(1-et¡l-5-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-5-¡l]carbon¡l}-3-p¡per¡d¡nam¡na;
1- {[2-(1-et¡l-4-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-5-¡l]carbon¡l}-3-p¡per¡d¡nam¡na;
(R)-2-(5-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-et¡l-1H-¡ndol-5-carbon¡tr¡lo;
S /i-('3-(am¡nomet¡l}p¡rrol¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)(3-(met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l}metanona;
(3,4-c¡s)-1 -{[2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1 -met¡l-1H-benz¡m¡dazol-5-¡l]carbon¡l}-3,4-p¡per¡d¡nd¡am¡na;
(+/-)-((c¡s)-4-am¡no-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1,7-d¡met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
('RJ-('3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(1-(3-am¡noprop¡l)-2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(1-et¡l-2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)metanona;
trans-(+/-)-3-am¡no-4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; cis-('('+/-)-3-am¡no-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; frans-('('+/-)-3-am¡no-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; cis-{+/-)-3-am¡no-4-metox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(3Rj-7-{[2-(7-bromo-1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-5-¡l]carbon¡l}-3-p¡per¡d¡nam¡na;
2- (5-{[(3R)-3-am¡no-1-p¡per¡d¡n¡l]carbon¡l}-1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-2-¡l)-1-et¡l-1H-¡ndol-7-ol;
2-(5-{[(3R)-3-am¡no-1-p¡per¡d¡n¡l]carbon¡l}-1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-2-¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-¡ndol-5-ol;
2-(5-{[(3R)-3-am¡no-1-p¡per¡d¡n¡l]carbon¡l}-1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-2-¡l)-1-et¡l-1H-¡ndol-6-ol;
(3R)-1-{[2-(et¡l-7-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-5-¡l]carbon¡l}-3-p¡per¡d¡nam¡na;
('R/)-('3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-4-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
2-(5-{[(3R)-3-am¡no-1-p¡per¡d¡n¡l]carbon¡l}-1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-2-¡l)-1-et¡l-1H-¡ndol-7-carbon¡tr¡lo;
(5-am¡no-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-7H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
('R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-7-(3-h¡drox¡propox¡)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; ('R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(7-etox¡-2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
('R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-7-(2-metox¡etox¡)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; (R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-7-(2-h¡drox¡etox¡)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; (R)-2-((5-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-7-¡l)ox¡)aceton¡tr¡lo; (R)-2-((5-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-7-¡l)ox¡)acetam¡da; ('RJ-('3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-7-h¡drox¡-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(+/-)-frans-(3-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; frans-3-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona
(+/-)-cis-(3-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; cis-3-am¡no-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(+/-)-cis-5-am¡no-1-(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)p¡per¡d¡n-3-carboxam¡da; (3-am¡no-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
cis-(3-am¡no-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
frans-(3-am¡no-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(3-am¡no-5-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(+/-)-((cis)-3,5-d¡am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(+/-)-((frans)-3-am¡no-5-metox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona; (3-am¡no-5-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(+/-)-cis-3-am¡no-1-(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da; (R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-benc¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(R)-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-benc¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-¡soprop¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
('Rj-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanot¡ona;
(cis-(+/-)-3-am¡no-4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
(+/-)-(2-(am¡nomet¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
((3S,4R)-3-am¡no-4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
((3R,4S)-3-am¡no-4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-et¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
('R/)-('3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(2-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-6-metox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metanona;
y
(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona;
o una sal de los mismos.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de la lista que consiste en:
(3R)-1-[2-(1-bencil-1H-indol-2-il)-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]piperidin-3-amina;
(3R)-1-{1-metil-2-[1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina;
(3R)-1-{1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina;
(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina;
(3R)-1-(1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-indol-2-il}-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil)piperidin-3-amina; (3R)-1-[2-(1-etil-1H-indol-2-il)-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil]piperidin-3-amina;
(3R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7-metoxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina; (3R)-1-{7-metoxi-1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-3-amina; (3S,4R)-3-amino-1-{7-metoxi-1-metil-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-ol; y
(3S,4R)-3-amino-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}piperidin-4-ol; y sales de los mismos.
10. Un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento.
12. Un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad de PAD4.
13. Un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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