TW201706263A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物， □其中X、Y、R1及R3至R11係如本文所定義；及其鹽，其係PAD4抑制劑且可用於治療各種病症，例如類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。

Description

化合物
本發明係關於作為PAD4之抑制劑之某些化合物、其製備方法、包含該等化合物之醫藥組合物及該等化合物或該等組合物於治療各種病症中之用途。抑制PAD4之化合物可用於治療各種病症，例如類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。
PAD4係能夠催化肽序列內之精胺酸瓜胺酸化成瓜胺酸之酶之肽基精胺酸脫亞胺基酶(PAD)家族之成員。PAD4負責多種蛋白質活體外及活體內去亞胺基化或瓜胺酸化，且各種疾病中具有不同功能反應之結果(Jones J.E.等人，Curr.Opin.Drug Discov.Devel.,12(5),(2009),616-627)。實例性疾病之實例包括類風濕性關節炎、對致病性有嗜中性球貢獻之疾病(例如血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎)以及腫瘤併發症。PAD4抑制劑亦可經由後生機制作為工具及治療劑更廣泛適用於人類疾病。
PAD4之抑制劑可具有針對類風濕性關節炎(RA)之用途。RA係影響約1%群體之自體免疫疾病(Wegner N.等人，Immunol.Rev.,233(1)(2010),34-54)。其特徵在於導致骨及軟骨衰弱性破壞之關節發炎。已在多個群體研究中表明PAD4多型性與RA之易感性之間弱的遺傳相關性，儘管不一致(例如Kochi Y.等人，Ann.Rheum.Dis.,70,(2011),512- 515)。已在滑膜組織中檢測到PAD4(以及家族成員PAD2)，其負責各種接合蛋白質之去亞胺基化。推測此過程導致對RA關節中之瓜胺酸化受質(例如纖維蛋白原、波形蛋白及膠原)之耐受中斷及對該等受質之免疫反應起始。該等抗瓜胺酸化蛋白質抗體(ACPA)促使疾病致病性且亦可用作RA之診斷測試(例如市售CCP2或環狀瓜胺酸化蛋白質2測試)。另外，增加之瓜胺酸化亦可經由其直接影響若干關節及發炎介體(例如纖維蛋白原、抗凝血酶、多重趨化介素)之功能之能力為疾病致病性提供額外直接貢獻。在RA患者之較小亞組中，抗PAD4抗體可經量測且可與更具侵蝕性形式之疾病相關(Darrah E等人，Sci Transl Med.2013年5月22日；5(186))。
PAD4抑制劑亦可用於降低多種疾病中之病理性嗜中性球活性。研究表明，嗜中性球細胞外誘捕(NET)形成之過程(一種先天防禦機制，嗜中性球藉由其能夠固定並殺死病原體)與組織蛋白瓜胺酸化相關且在PAD4敲除小鼠中缺乏(Neeli I.等人，J.Immunol.,180,(2008),1895-1902及Li P.等人，J.Exp.Med.,207(9),(2010),1853-1862)。因此，PAD4抑制劑可適用於組織中之NET形成促使局部損傷及疾病病理之疾病。該等疾病包括(但不限於)小血管血管炎(Kessenbrock K.等人，Nat.Med.,15(6),(2009),623-625；Ohlsson SM等人，Clin Exp Immunol.2014 Jun；176(3)：363-72)、全身性紅斑狼瘡(Hakkim A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,107(21),(2010),9813-9818及Villanueva E.等人，J.Immunol.,187(1),(2011),538-52)、潰瘍性結腸炎(Savchenko A.等人，Pathol.Int.,61(5),(2011),290-7)、囊性纖維化(Dwyer M等人，J Innate Immun.2014；6(6)：765-79)、氣喘(Dworski R.等人，J.Allergy Clin.Immunol.,127(5),(2011),1260-6；)、深層靜脈血栓形成(Fuchs T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,107(36),(2010),15880-5)、齒根骨膜炎(Vitkov L.等人，Ultrastructural Pathol., 34(1),(2010),25-30)、敗血症(Clark S.R.等人，Nat.Med.,13(4),(2007),463-9)、闌尾炎(Brinkmann V.等人，Science,303,(2004),1532-5)、2型糖尿病及中風。另外，有證據表明，NET可促使影響皮膚之疾病、例如皮膚紅斑狼瘡(Villanueva E.等人，J.Immunol.,187(1),(2011),538-52)及牛皮癬(Lin A.M.等人，J.Immunol.,187(1),(2011),490-500)中之病理，因此，PAD4抑制劑在藉由全身性或皮膚途徑投與時可顯示處理NET皮膚疾病之益處。PAD4抑制劑可影響嗜中性球內之額外功能且更廣泛適用於嗜中性球疾病。
研究已展示在多個疾病之動物模型中工具PAD抑制劑(例如氯-脒)之效能，該疾病包括膠原誘導之關節炎(WillisV.C.等人，J.Immunol.,186(7),(2011),4396-4404)、硫酸葡聚糖鈉(DSS)誘導之實驗性結腸炎(Chumanevich A.A.等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,300(6),(2011),G929-G938)、易患狼瘡之MRL/lpr小鼠、動脈粥樣硬化及動脈血栓形成(Knight JS等人，Circ Res.2014 Mar 14；114(6)：947-56)、脊髓修復(Lange S.等人，Dev.Biol.,355(2),(2011),205-14)及實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)。DSS結腸炎報導亦展示，氯-脒驅動活體外及活體內發炎細胞之細胞凋亡，此表明PAD4抑制劑可通常在廣泛發炎性疾病中更有效。
PAD4抑制劑亦可用於治療癌症(Slack.J.L.等人，Cell.Mol.Life Sci.,68(4),(2011),709-720)。已在多種癌症中展示PAD4之過表現(Chang X.等人，BMC Cancer,9,(2009),40)。根據以下觀察，已表明PAD4抑制劑之抗增殖作用：於p53-靶基因(例如p21，其參與細胞週期阻滯及細胞凋亡之誘導)之啟動子下，PAD4瓜胺酸化組織蛋白中之精胺酸殘基(Li P.等人，Mol.CellBiol.,28(15),(2008),4745-4758)。
PAD4在脫亞胺基化組織蛋白中之精胺酸殘基中之上文所提及之作用可指示PAD4在基因表現之後生調節中之一般作用。PAD4係經觀 察駐留於核以及細胞質中之主要PAD家族成員。PAD4可用作組織蛋白脫甲基亞胺基酶以及脫亞胺基酶之早期證據不一致且未經證明。然而，其可藉由轉化成瓜胺酸經由耗盡可用精胺酸殘基間接降低組織蛋白精胺酸甲基化(及因此與此標記相關之後生調節)。因此，PAD4抑制劑可作為後生工具或治療劑用於影響額外疾病設定中改變靶基因之表現。PAD4抑制劑亦可有效控制瓜胺酸化程度及幹細胞中多能與分化之轉換(Christophorou MA等人，Nature.2014年3月6日；507(7490)：104-8)，且因此，治療性影響不同幹細胞(包括但不限於胚胎幹細胞、神經幹細胞、造血幹細胞及癌症幹細胞)之多能狀態及分化潛能。
本發明係關於式(I)化合物，
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11係如下文所定義；及其鹽。
已顯示本發明之某些化合物為PAD4抑制劑且其亦可顯示相對於PAD2針對PAD4之增強選擇性。舉例而言，本發明之某些化合物指示相對於PAD2抑制對PAD4抑制之100倍選擇性。抑制PAD4之化合物可用於治療各種病症，例如類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。因此，本發明進一步係關於包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽之醫藥組合物。本發明仍進一步係關於使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物治療與其相關之病症之方法。本發明再進一步係關於本發明化合物之製備方法。
在第一態樣中，提供式(I)化合物：
及其鹽；其中：X係O或S；Y係N或CR2 R1係-H或-C1-6烷基；R2係-H、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-鹵基、-C(=O)NH2、-C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基-C(=O)NH2、-O-C1-6烷基-CN、-O-C1-6鹵烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或雜芳基；R3係-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；R4係H、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-雜芳基(其中該雜芳基視情況由1個、2個或3個C1-6烷基取代)、-C1-6烷基-苯基(其中該苯基 視情況由1個、2個或3個選自由以下組成之清單之取代基取代：鹵基、C1-6烷基及-O-C1-6烷基)、-C1-6烷基-雜環基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-CN或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；R5係-H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-鹵基或-CN；或R4與R5一起係-(R4)-CH2CH2O-(R5)-、-(R4)-CH2CH2CH2O-(R5)-或-(R4)-CH(Me)CH2O-(R5)-，其中-(R4)-及-(R5)-表示烯基氧基鏈附接至各別環原子之位置；R6係-H、-鹵基、-CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-OH；R7係-H、-鹵基、-CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-OH；R8係-H、-F或-C1-6烷基；R9係-H或-C1-6烷基；且R10係-H且R11係5至7員單環飽和雜環(含有1個氮原子及視情況1個氧原子)或7員二環雜環(含有1個氮原子)或-CH2CH2NH2；或NR10R11一起形成含有1個氮原子之5至7員單環或二環飽和或不飽和雜環，其中該雜環由1個、2個或3個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-NH2、-C1-6烷基-NH2、-NH-C1-6烷基、-NHC(=NH)CH2Cl、-C1-6烷基、-鹵基、-O-C1-6烷基、-OH及-C(O)NH2。
在一個實施例中，提供式(I)化合物：
及其鹽； 其中：X係O或S；Y係N或CR2 R1係-H或-C1-6烷基；R2係-H、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-鹵基、-C(=O)NH2、-C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基-C(=O)NH2、-O-C1-6烷基-CN、-O-C1-6鹵烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或雜芳基；R3係-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；R4係H、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-雜芳基(其中該雜芳基視情況由1個、2個或3個C1-6烷基取代)、-C1-6烷基-苯基(其中該苯基視情況由1個、2個或3個選自由以下組成之清單之取代基取代：鹵基、C1-6烷基及-O-C1-6烷基)、-C1-6烷基-雜環基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-CN或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；R5係-H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-鹵基或-CN；或R4與R5一起係-(R4)-CH2CH2O-(R5)-、-(R4)-CH2CH2CH2O-(R5)-或-(R4)-CH(Me)CH2O-(R5)-，其中-(R4)-及-(R5)-表示烯基氧基鏈附接至各別環原子之位置；R6係-H、-鹵基、-CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-OH；R7係-H、-鹵基、-CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-OH；R8係-H、-F或-C1-6烷基；R9係-H或-C1-6烷基；且R10係-H且R11係5至7員單環飽和雜環(含有1個氮原子及視情況1個氧原子)或7員二環雜環(含有1個氮原子)或-CH2CH2NH2；或NR10R11一起形成含有1個氮原子之5至7員單環或二環飽和或不飽和雜環，其中該雜環由1個、2個或3個獨立地選自由以下組成之清單 之取代基取代：-NH2、-C1-6烷基-NH2、-NH-C1-6烷基、-NHC(=NH)CH2Cl、-C1-6烷基、-鹵基、-O-C1-6烷基、-OH及-C(O)NH2；前提係式(I)化合物不為(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮、((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮或(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮。
在一個實施例中，提供式(I)化合物：
及其鹽；其中：X係O或S；Y係N或CR2 R1係-H或-C1-6烷基；R2係-H、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-鹵基、-C(=O)NH2、-C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基-C(=O)NH2、-O-C1-6烷基-CN、-O-C1-6鹵烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或雜芳基；R3係-C2-6烷基、-C1-6烷基-NH2、或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；R4係H、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-雜芳基(其中該雜芳 基視情況由1個、2個或3個C1-6烷基取代)、-C1-6烷基-苯基(其中該苯基視情況由1個、2個或3個選自由以下組成之清單之取代基取代：鹵基、C1-6烷基及-O-C1-6烷基)、-C1-6烷基-雜環基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-CN或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；R5係-H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-鹵基或-CN；或R4與R5一起係-(R4)-CH2CH2O-(R5)-、-(R4)-CH2CH2CH2O-(R5)-或-(R4)-CH(Me)CH2O-(R5)-，其中-(R4)-及-(R5)-表示烯基氧基鏈附接至各別環原子之位置；R6係-H、-鹵基、-CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-OH；R7係-H、-鹵基、-CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-OH；R8係-H、-F或-C1-6烷基；R9係-H或-C1-6烷基；且R10係-H且R11係5至7員單環飽和雜環(含有1個氮原子及視情況1個氧原子)或7員二環雜環(含有1個氮原子)或-CH2CH2NH2；或NR10R11一起形成含有1個氮原子之5至7員單環或二環飽和或不飽和雜環，其中該雜環經1個、2個或3個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-NH2、-C1-6烷基-NH2、-NH-C1-6烷基、-NHC(=NH)CH2Cl、-C1-6烷基、-鹵基、-O-C1-6烷基、-OH及-C(O)NH2。
在一個實施例中，X係O。
在一個實施例中，X係S。
在一個實施例中，Y係N。
在一個實施例中，Y係CR2。
在一個實施例中，R1係-H或-甲基。
在一個實施例中，R1係-H。
在一個實施例中，R2係-H、-O-Me、-O-CF3、-CN、-Br、-CF3、- 3-吡啶基、-C(=O)NH2、-NMe2、-NHMe、乙基、甲基、-O-CH2CH2CH2-OH、-O-Et、-O-CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-OH、-OCH2CN、-O-CH2C(O)NH2或-OH。
在一個實施例中，R2係-H或-O-C1-6烷基。
在一個實施例中，R2係-H或-O-Me。
在一個實施例中，R3係-甲基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-乙基、-CH2CH2OCH3或-異丙基。
在一個實施例中，R3係-C1-6烷基。
在一個實施例中，R3係-甲基。
在一個實施例中，R4係H、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-雜芳基(視情況由1個甲基取代)、-C1-6烷基-苯基(視情況由1個或2個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：Cl、I、-Me及-OMe)、-C1-6烷基-雜環基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-CN或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；
在一個實施例中，R4係-H、甲基、乙基、環丙基甲基、-CH2CN、2,2,2-三氟乙基、異丙基、3-氯苄基、3-吡啶基甲基、4-甲基苄基、-異丁基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、-CH2CH2OCH3、苄基、4-碘苄基、2-吡啶基甲基、羥基乙基、4-氯苄基、(R)-3-羥基-2-甲基丙-1-基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、四氫-2H-哌喃-4-基甲基、-CH2CH2CH2OCH3或(S)-3-羥基-2-甲基丙-1-基。
在一個實施例中，R4係-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基、-C1-6烷基-雜芳基(視情況由1個甲基取代)或-C1-6烷基-苯基。
在一個實施例中，R4係環丙基甲基、2,2,2-三氟乙基、苄基、3-吡啶基甲基或(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或乙基。
在一個實施例中，R5係-H、-O-Me、-甲基、-乙基、-Br、-OH、-F或-CN。
在一個實施例中，R5係-H。
在一個實施例中，R4與R5一起係-(R4)-CH2CH2O-(R5)-、-(R4)-CH2CH2CH2O-(R5)-或-(R4)-CH(Me)CH2O-(R5)-。
在一個實施例中，R6係-H、-O-Me、-F、-CN、-Br、-甲基或-O-Et。
在一個實施例中，R6係-H。
在一個實施例中，R7係-H、-O-Me、-Cl、-F、-甲基、-CN或-OH。
在一個實施例中，R7係-H。
在一個實施例中，R8係-H、-甲基或-F。
在一個實施例中，R8係-H。
在一個實施例中，R9係-H或-乙基。
在一個實施例中，R9係H。
在一個實施例中，R10係-H且R11係氮雜環庚-3-基、1,4-氧氮雜環庚-3-基、-CH2CH2NH2或3-氮雜二環[4.1.0]庚-1-基。
在一個實施例中，-NR10R11選自由以下組成之清單：六氫吡啶基(視情況由1個或2個選自由以下組成之清單之取代基取代：-NH2、-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-O-C1-6烷基、-OH、-C1-6烷基、-鹵基、-C(=O)NH2及-NHC(=NH)CH2Cl)、二氫六氫吡啶基(視情況由-NH2取代)、氮雜二環[3.1.0]己基(視情況由-NH2取代)及吡咯啶基(視情況由1個或2個選自由以下組成之清單之取代基取代：-NH2、-C1-6烷基及-C1-6烷基-NH2)。
在一個實施例中，-NR10R11選自由以下組成之清單：
其中*表示與羰基或硫代羰基殘基之附接點
在一個實施例中，-NR10R11係或。
在一個實施例中，-NR10R11係。
在一個實施例中，本發明化合物選自由以下組成之清單：(3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({2-[1-乙基-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(3,4-二氫-2H-[1,4]氧雜氮呯并[2,3,4-hi]吲哚-6-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(2,3-二氫[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲哚-5-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[1-甲基-2-(3-甲基-2,3-二氫[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基氧基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({2-[1-(環丙基甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({2-[1-乙基-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；[2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基]乙腈；(3R)-1-{[2-(1-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5- 基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-甲腈；(3R)-1-[(2-{1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[2-(甲基氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(6-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5- 基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-[(2-{1-[(4-碘苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(1-乙基-6-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；2-[2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基]乙醇；(3R)-1-[(2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-6,7-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-((R)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基 -1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；1-({1-甲基-2-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；1-{[2-(6-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-((R)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3S)-1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(S)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(1R,5S)-3-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基}-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺；(R)-(1-(2-胺基乙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-胺基六氫吡啶-1-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-順式-(3-胺基-4-乙氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-((順式)-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；順式-(3-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；順式-(5-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(3-胺基吡咯啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3-胺基環戊基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3R,4S)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基 -1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醯胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-(1,4-氧氮雜環庚-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-2-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲 哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-2-(2-(5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙腈；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(R)-N-(1-(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)-2-氯乙脒；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H--苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；1-{[2-(1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；N-(2-胺基乙基)-1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺；1-{[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；1-{[2-(1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(R)-2-(5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)- 1-乙基-1H-吲哚-5-甲腈；2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-(六氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)甲酮；N-(2-胺基乙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(3,4-順式)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3,4-六氫吡啶二胺；(+/-)-((順式)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-(3-胺基丙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮；反式(+/-)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；順式-((+/-)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；反式-((+/-)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2- 基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；順式(+/-)-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3R)-1-{[2-(7-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-7-醇；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-5-醇；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-醇；(3R)-1-{[2-(1-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-4-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-7-甲腈；5-胺基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-(3-羥基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-乙氧基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-(2-羥基乙 氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-2-((5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙腈；(R)-2-((5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙醯胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-(3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，反式-異構物；反式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-(3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，順式-異構物；順式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-順式-5-胺基-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-甲醯胺；(3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；順式-(3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；反式-(3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3-胺基-5-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-((順式)-3,5-二胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2- 基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-((反式)-3-胺基-5-甲氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3-胺基-5-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-順式-3-胺基-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-4-甲醯胺；(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷硫酮；(順式-(+/-)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-(2-(胺基甲基)六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3S,4R)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3R,4S)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；N-(3-氮雜二環[4.1.0]庚-1-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；及(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；及其鹽。
在一個實施例中，本發明化合物選自由以下組成之清單：(3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺鹽酸鹽(3R)-1-({2-[1-乙基-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(3,4-二氫-2H-[1,4]氧雜氮呯并[2,3,4-hi]吲哚-6-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(2,3-二氫[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲哚-5-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[1-甲基-2-(3-甲基-2,3-二氫[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基氧基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基氧基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺鹽酸鹽；(3R)-1-({2-[1-(環丙基甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({2-[1-乙基-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；[2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基)-1H-吲哚-1-基]乙腈；(3R)-1-{[2-(1-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-甲腈；(3R)-1-[(2-{1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基1-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[2-(甲基氧基)乙基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并 咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(6-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-[(2-{1-[(4-碘苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-{[2-(1-乙基-6-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；2-[2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基]乙醇；(3R)-1-[(2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-6,7-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-((R)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基- 1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；1-({1-甲基-2-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；1-{[2-(6-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺鹽酸鹽；((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-((R)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(3S)-1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺；(S)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(1R,5S)-3-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺；(R)-(1-(2-胺基乙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-胺基六氫吡啶-1-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-順式-(3-胺基-4-乙氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-((順式)-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；順式-(3-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；順式-(5-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；順式-(5-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺鹽酸鹽；(3-胺基吡咯啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；(3-胺基環戊基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1- (2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；((3R,4S)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醯胺，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-(1,4-氧氮雜環庚-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺鹽酸鹽；((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-2-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((四氫-2H-哌喃 -4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-2-(2-(5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙腈，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(R)-N-(1-(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)-2-氯乙脒；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H--苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；1-{[2-(1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；N-(2-胺基乙基)-1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并 咪唑-5-甲醯胺；1-{[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；1-{[2-(1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(R)-2-(5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-甲腈；2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-(六氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)甲酮；N-(2-胺基乙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(3,4-順式)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3,4-六氫吡啶二胺；(+/-)-((順式)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-(3-胺基丙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，雙-鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮，鹽酸鹽；反式(+/-)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；順式-((+/-)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；反式-((+/-)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；順式(+/-)-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(3R)-1-{[2-(7-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-7-醇；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-5-醇；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-醇；(3R)-1-{[2-(1-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-4-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-7-甲腈；5-胺基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-(3-羥基丙 氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-乙氧基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-2-((5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙腈；(R)-2-((5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙醯胺；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-(3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，反式-異構物；反式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(+/-)-(3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，順式-異構物；順式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；(+/-)-順式-5-胺基-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-甲醯胺；(3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；順式-(3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；反式-(3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；(3-胺基-5-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-((順式)-3,5-二胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；(+/-)-((反式)-3-胺基-5-甲氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；(3-胺基-5-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽，非鏡像異構物混合物；(+/-)-順式-3-胺基-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-4-甲醯胺鹽酸鹽；(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷硫酮鹽酸鹽；(順式-(+/-)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(+/-)-(2-(胺基甲基)六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3S,4R)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3S,4R)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；((3R,4S)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；((3R,4S)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽；N-(3-氮雜二環[4.1.0]庚-1-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；及(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮。
在一個實施例中，本發明化合物選自由以下組成之清單：(3R)-1-[2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{1-甲基-2-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-(1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基)六氫吡啶-3-胺； (3R)-1-[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{7-甲氧基-1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3S,4R)-3-胺基-1-{7-甲氧基-1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-4-醇；及(3S,4R)-3-胺基-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-4-醇；及其鹽。
在一個實施例中，本發明化合物選自由以下組成之清單：(3R)-1-[2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{1-甲基-2-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-(1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基)六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽；(3R)-1-[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽；(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽； (3R)-1-{7-甲氧基-1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺鹽酸鹽；(3S,4R)-3-胺基-1-{7-甲氧基-1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-4-醇；及(3S,4R)-3-胺基-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽。
術語及定義
式(I)化合物及其鹽在下文中稱作「本發明化合物」。
「烷基」係指具有指定數目之碳原子之飽和烴鏈。舉例而言，C1-6烷基係指具有1至6個碳原子、例如1至3個碳原子之烷基。舉例而言，C2-6烷基係指具有2-6個碳原子、例如2-3個碳原子之烷基。烷基可為直鏈或具支鏈。代表性具支鏈烷基具有1個、2個或3個支鏈。「烷基」包括甲基、乙基、異丙基及異丁基。
「環烷基」係指具有指定數目之成員原子之飽和烴環。舉例而言，C3-6環烷基係指具有3至6個成員原子、例如3個成員原子之環烷基。「環烷基」包括環丙基。
「鏡像異構物過量」(ee)係一種鏡像異構物相對於另一者過量，以百分比表示。在外消旋修飾形式中，由於兩個鏡像異構物係以相等量存在，故鏡像異構物過量係0(0% ee)。然而，若一種鏡像異構物富集使得其構成產物之95%，則鏡像異構物過量可為90% ee(富集鏡像異構物之量95%減去另一鏡像異構物之量5%)。
「鏡像異構物富集」係指鏡像異構物過量(ee)大於0之產物。舉例而言，「鏡像異構物富集」係指鏡像異構物過量大於50% ee、大於75% ee及大於90% ee之產物。
「鏡像異構物純」係指鏡像異構物過量係99%或更大之產物。
「半衰期」(「Half-life」或「half-lives」)係指一半量之物質在 活體外或活體內轉化成另一化學上不同之物質所需的時間。
「鹵基」係指鹵素基團，例如氟、氯、溴或碘。
「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其中至少一個氫原子經鹵素基團置換。「C1-6鹵烷基」係指C1-6烷基，其中至少一個氫原子經鹵素基團置換。「鹵烷基」之實例係三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
「雜環」及「雜環基」係指含有5、6或7個環成員(包括1或2個雜原子)之飽和或不飽和單環脂肪族環或含有5、6或7個環成員(包括1或2個雜原子)之飽和或不飽和二環脂肪族環。在某些實施例中，「雜環基」係飽和的。在其他實施例中，「雜環基」係不飽和的。含有一個以上雜原子之「雜環基」可含有不同雜原子。「雜環基」可經一或多個如本文所定義取代基取代。「雜環基」包括六氫吡啶基、四氫哌喃基、氮呯基、氧氮呯基、氮雜二環[3.1.0]己基或氮雜二環[4.1.0]庚基。
「雜芳基」係指含有1至3個雜原子作為環中之成員原子之芳香族環。含有一個以上雜原子之「雜芳基」可含有不同雜原子。「雜芳基」可經一或多個本文所定義之取代基(若有)取代。「雜芳基」環具有5或6個成員原子。「雜芳基」包括吡啶基及吡唑基。
「雜原子」係指氮、硫或氧原子，例如氮原子或氧原子。
「成員原子」係指形成鏈或環之一或多個原子。若鏈中及環內存在一個以上成員原子，則每一成員原子共價鍵結至鏈或環中之毗鄰成員原子。構成鏈或環上之取代基之原子並非鏈或環中之成員原子。
「經取代」在提及基團時指示基團內附接至成員原子之氫原子經置換。應瞭解，術語「經取代」包括以下暗示前提：該取代係根據經取代原子及取代基之允許價且取代產生穩定化合物(即不自發經歷轉變(例如重排、環化或消除)者)。在某些實施例中，單一原子可經一個以上取代基取代，只要該取代係根據原子之允許價即可。適宜取代 基在本文中針對每一經取代或視情況經取代基團來定義。
「醫藥上可接受」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物組織接觸且無過度毒性、刺激性、或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及劑型。
在整個以下說明及申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則詞語「包包含(comprise)」或變化形式(例如「包含(comprises及comprising)」)應理解為暗指包括所述整數或步驟或整數組，但並不排除任一其他整數或步驟或整數或步驟組。
如本文所用，在該等製程、方案及實例中所用之符號及慣例與彼等在當代科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society)中所用者一致。除非另有說明，否則所有起始材料均係自商業供應商獲得且未經進一步純化即使用。特定而言，在實例及整個說明書中可使用以下縮寫。
縮寫
「本發明化合物」之範疇內包括式(I)化合物及其鹽之所有溶劑合物(包括水合物)、複合物、多形體、前藥、放射標記之衍生物及立體異構物。
本發明化合物可以固體或液體形式存在。在固態中，本發明化合物可以結晶或非結晶型或以其混合物形式存在。對於呈結晶型之本發明化合物，熟習此項技術者應瞭解，可形成醫藥上可接受之溶劑合物，其中在結晶期間溶劑分子納入結晶晶格中。溶劑合物可涉及非水性溶劑，例如乙醇、異丙基醇、N,N-二甲亞碸(DMSO)、乙酸、乙醇胺及乙酸乙酯，或其可涉及水作為納入結晶晶格中之溶劑。其中水係納入結晶晶格中之溶劑的溶劑合物通常稱作「水合物」。水合物包括 化學計量之水合物以及含有可變量之水之組合物。本發明包括所有該等溶劑合物。
應進一步瞭解，以結晶型存在之本發明之某些化合物(包括其各種溶劑合物)可展現多型性(即以不同結晶結構出現之能力)。該等不同結晶型通常稱作「多形體」。本發明包括該等多形體。多形體具有相同化學組成，但結晶固態之填裝、幾何佈置及其他描述性質不同。因此，多形體可具有不同物理性質，例如形狀、密度、硬度、變形性、穩定性及溶解性質。多形體通常展現不同熔點、IR譜及X射線粉末繞射圖案，其可用於鑑別。應瞭解，可藉由(例如)改變或調節製造化合物中所用之反應條件或試劑來產生不同多形體。舉例而言，溫度、壓力或溶劑改變可產生多形體。另外，在某些條件下，一個多形體可自發轉化成另一多形體。
本發明亦包括同位素標記化合物，除一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換之事實外，其與式(I)化合物及其鹽相同。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧及氟之同位素，例如3H、11C、14C及18F。
式(I)化合物含有一或多個不對稱中心(亦稱作手性中心)，且因此，可以個別鏡像異構物、非鏡像異構物、或其他立體異構物形式或以其混合物形式存在。手性中心(例如手性碳原子)亦可存於取代基(例如烷基)中。若未指定式(I)或本文闡釋之任何化學結構中存在之手性中心之立體化學，則結構意欲涵蓋任何立體異構物及其所有混合物。因此，含有一或多個手性中心之式(I)化合物可以外消旋修飾形式(包括外消旋混合物及外消旋物)、鏡像異構物富集之混合物、或鏡像異構物純個別立體異構物形式使用。
可藉由熟習此項技術者已知之方法拆分含有一或多個不對稱中 心之式(I)化合物之個別立體異構物。舉例而言，該拆分可如下實施：(1)藉由形成非鏡像異構物鹽、複合物或其他衍生物；(2)藉由與立體異構物特異性試劑選擇性反應，例如藉由酶氧化或還原；或(3)在手性環境中(例如)在具有結合手性配體之手性載體(例如二氧化矽)上或在手性溶劑存在下藉由氣體-液體或液相層析。應瞭解，當藉由上述分離程序中之一者將期望鏡像異構物轉化成另一化學實體時，需要另一步驟來釋放期望形式。另一選擇為，可藉由不對稱合成使用光學活性試劑、基質、觸媒或溶劑或藉由不對稱轉換將一種鏡像異構物轉化成另一鏡像異構物來合成特定鏡像異構物。
應理解，本文中提及式(I)化合物及其鹽時涵蓋呈游離鹼形式或呈其鹽形式(例如呈其醫藥上可接受之鹽形式)之式(I)化合物。因此，在一個實施例中，本發明係關於呈游離鹼形式之式(I)化合物。在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其鹽。在又一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。
應瞭解，可製備式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。實際上，在本發明之某些實施例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可優於各別游離鹼，此乃因該等鹽賦予分子更大穩定性或溶解性，藉此促進調配成劑型。因此，本發明進一步係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指保持標的化合物之期望生物活性且展現最小的不期望毒物學效應之鹽。該等醫藥上可接受之鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製得，或藉由使純化化合物以其游離鹼形式與適宜酸單獨反應來製得。
具有非醫藥上可接受之相對離子或締合溶劑之鹽及溶劑合物在本發明之範疇內，例如用作製備其他式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽中之中間體。因此，本發明之一個實施例涵蓋式(I)化合物及其鹽。
式(I)化合物含有鹼性官能基且因此藉由用適宜酸處理能夠形成醫藥上可接受之酸加成鹽。適宜酸包括醫藥上可接受之無機酸及醫藥上可接受之有機酸。代表性醫藥上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、柳酸鹽、對胺基柳酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰-乙醯氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、萘酸鹽、羥基萘酸鹽、扁桃酸鹽、錫酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、麩胺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate或besylate)、對-胺基苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)及萘-2-磺酸鹽。
化合物製備
本發明化合物可藉由各種方法(包括標準化學法)來製造。除非另外指明，否則任一先前所定義變量可繼續具有先前所定義含義。闡釋性一般合成方法闡述於以下方案中，且可容易地適於製備本發明之其他化合物。本發明之具體化合物係於實例部分中製備。
式(I)化合物可藉由根據方案1使式(II)之二胺基-(雜)芳基化合物與式(III)之羧酸偶合來製備。
方案1
因此，在第一態樣中，提供式(I)化合物之製備方法，其係藉由使式(II)化合物與式(III)化合物(其中Y、X、R1及R3-R11係如上文所定義)偶合及其後(若需要)製備所形成化合物之鹽來達成。
舉例而言，向式(III)化合物於適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中之溶液中添加偶合劑(例如HATU)及適宜鹼(例如DIPEA)，之後式(II)化合物，且將反應物於適宜溫度(例如環境溫度)下攪拌適宜時間長度(例如1-3小時)。使用常規純化方法獲得醯胺中間體。將醯胺中間體溶解於適宜溶劑(例如甲苯)中並於適宜溫度(例如回流溫度)下用適宜酸(例如乙酸)處理適宜時間長度(例如1.5h)。標準純化程序得到式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可藉由根據方案2使式(IV)之硝基取代之胺基-(雜)芳基與式(V)之醛偶合來製備。
因此，在又一態樣中，提供式(I)化合物之製備方法，其係藉由使式(IV)化合物與式(V)化合物(其中Y、X、R1及R3-R11係如上文所定義)偶合及其後(若需要)製備所形成化合物之鹽來達成。
舉例而言，向式(IV)化合物於適宜溶劑(例如乙醇)中之溶液中添加適宜溶劑(例如乙醇/水混合物)中之亞硫酸氫鈉及式(V)化合物，且將反應物於適宜溫度(例如升高溫度，例如85℃)下攪拌適宜時間長度(例如過夜)。反應混合物經歷標準處理及純化以得到式(I)化合物。
或者，式(I)化合物(其中X係O)可藉由根據方案3使式(VI)之胺與 式(VII)之羧酸偶合來製備。
式(I)化合物(其中X係S)可自相應醯胺(式(I)化合物，其中X係O)根據方案10來製備。
因此，在又一態樣中，提供式(I)化合物之製備方法，其係藉由使式(VI)之胺與式(VII)之羧酸(其中Y、X、R1及R3-R11係如上文所定義)偶合及其後(若需要)製備所形成化合物之鹽來達成。
舉例而言，向式(VII)化合物於適宜溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中之溶液中添加肽偶合劑(例如六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU))及適宜鹼(例如二異丙基乙胺(DIPEA))、之後式(VI)化合物，且將反應物於適宜溫度(例如環境溫度)下攪拌適宜時間長度(例如1-3小時)。
式(II)化合物可根據方案4自酯(XIII)藉由以下方式製備：用胺(IX)處理該酯以得到酯(X)，之後用胺(VI)處理酯(X)以得到硝基-化合物(IV)，並還原硝基-化合物(IV)以得到胺(II)。
舉例而言，將式(XIII)化合物溶解於適宜溶劑(例如DMF)中並向此中添加胺(IX)。將反應物於適宜溫度(例如升高溫度，例如80℃)下攪拌適宜時間長度(例如3h)。使用標準純化技術分離式(X)化合物。將硝基化合物(X)溶解於適宜溶劑(例如THF)中，並使用(例如)氫氧化鋰皂化，以在標準純化技術後得到游離酸。將游離酸及適宜肽偶合劑(例如HATU)溶解於適宜溶劑(例如DMF)中並用適宜三級胺(例如DIPEA)處理，之後添加胺(VI)。將混合物於適宜溫度(例如環境溫度)下攪拌適宜時間長度(例如1.5h)。藉由標準純化技術分離胺基甲酸酯化合物(VI)。向含有適宜氫化觸媒(例如碳載鈀)之經沖洗氫化燒瓶中添加適宜溶劑(例如乙醇)中之胺基甲酸酯化合物(VI)，並在氫氣氛下攪拌適宜時間長度(例如44h)。藉由過濾移除觸媒並經由標準純化條件獲得二胺(II)。
式(IX)之胺有市售(例如來自Sigma Aldrich)。
式(III)化合物(其中R4不為H)可根據方案5自羧酸(XI)(式(III)化合物，其中R4係H)藉由以下方式獲得：保護羧酸以形成酯(XII)、之後 烷基化以得到經保護酯(XIII)、之後皂化以得到羧酸(III)。
式(XI)之羧酸有市售。式(XII)之一些酯有市售。
舉例而言，於適宜溫度(例如0℃)下將適宜溶劑(例如DMF)中之式(XII)化合物用鹼(例如氫化鈉)處理適宜時間長度(例如1h)。添加適宜烷基化劑R4-Z(例如碘乙烷)並將混合物於適宜溫度(例如0℃)下攪拌適宜時間長度(例如經2天)。使用標準純化技術分離N-烷基化酯(XIII)。將酯(XIII)溶解於適宜溶劑(例如水/甲醇/THF混合物)中，並添加鹼(例如氫氧化鋰單水合物)並將混合物於適宜溫度(例如環境溫度)下攪拌適宜時間長度(例如過夜)。使用標準純化技術獲得羧酸(III)。
式(VIII)化合物可根據方案6自相應羧酸(XIV)藉由以下方式製備：硝化羧酸以得到硝基-化合物(XV)、之後酯化以得到(VIII)。
式(XIV)之羧酸及式(XV)之許多酸及式(VIII)之酯有市售。
舉例而言，將式(XIV)化合物於適宜溫度(例如-20℃)下用濃硫酸 處理並添加發煙硝酸並使混合物升溫至適宜溫度(例如環境溫度)並保持適宜時間長度(例如2小時)。標準後處理得到硝化羧酸(XV)。將化合物(XV)溶解於適宜質子溶劑(例如甲醇)中，並於適宜溫度(例如升高溫度，例如80℃)下用酸(例如鹽酸)處理適宜時間長度(例如過夜)。在酸化及標準後處理後，獲得酯(VIII)。
式(V)之醛可根據方案7自式(XVI)之吲哚獲得。式(V)之醛亦可藉由烷基化市售式(XVIII)之醛來製備。
舉例而言，將式(XVI)化合物溶解於適宜溶劑(例如DMF)中，並於適宜溫度(例如環境溫度)下用適宜鹼(例如氫化鈉)處理適宜時間長度(例如2分鐘)。隨後於適宜溫度(例如環境溫度)下將混合物用適宜烷基化劑(例如碘乙烷)處理適宜時間長度(例如4.5h)。標準後處理得到式(XVII)之吲哚。於適宜溫度(例如0℃)下將吲哚(XVII)溶解於適宜溶劑(例如無水THF)中。隨後於適宜溫度(例如0℃)下經適宜時間長度(例如10分鐘)添加適宜鹼(例如己烷中之正丁基鋰)。將反應物於適宜溫度(例如環境溫度)下攪拌適宜時間長度(例如1.5h)。將反應物冷卻至適宜溫度(例如-78℃)並添加DMF並將反應物再攪拌適宜時間長度(例如2.5小時)。藉由添加適宜試劑(例如碳酸氫鈉溶液)驟冷反應。式(V)之醛可使用標準純化技術獲得。
式(VII)之羧酸可根據方案8自相應式(XX)之鹵基取代之吲哚(其可藉由使式(V)之醛與式(XIX)之溴化化合物反應獲得)獲得。
舉例而言，向微波小瓶中添加二硫磺酸鈉於適宜溶劑(例如水)中之溶液，並添加式(XIX)之硝基化合物及式(V)之醛於適宜溶劑(例如乙醇)中之溶液。將反應容器密封並於適宜溫度(例如100℃)下使用微波加熱適宜時間長度(例如5小時)。將反應混合物用適宜溶劑(例如DCM)稀釋、之後進行標準純化技術以獲得式(XX)之吲哚化合物。
在微波容器中將式(XX)之吲哚化合物、適宜酸保護基團提供者(例如甲醇)、適宜鹼(例如DIPEA)及適宜親核觸媒(例如DMAP)及適宜觸媒(例如六羰基鉬及乙醯氧基(2-(二-鄰甲苯基膦基)苄基鈀)溶解於適宜溶劑(例如1,4-二噁烷)中。將容器密封並於適宜溫度(例如180℃)下使用微波加熱適宜時間長度(例如3小時)，隨後冷卻。標準純化技術得到式(XXI)之酯。
向式(XXI)之酯於適宜溶劑(例如THF/水混合物)中之溶液中添加適宜鹼(例如氫氧化鋰)，並於適宜溫度(例如室溫)下將混合物攪拌適宜時間長度(例如68h)。將反應混合物過濾且隨後使用適宜酸(例如鹽酸)酸化。標準後處理得到式(VII)之羧酸。
或者，式(VII)之羧酸衍生物可根據方案9藉由以下方式製備：使硝基化合物(X)與醛(V)偶合以得到酯(XXI)、之後皂化酯(XXI)以得到 羧酸衍生物(VII)。
式(I)化合物(其中X係S)可自相應醯胺(式(I)化合物，其中X係O)根據方案10藉由於適宜溫度(例如回流溫度)下用Lawesons試劑及乙腈在適宜溶劑(例如二甲氧基乙烷)中處理適宜時間長度(例如1h)來獲得。標準純化得到硫醯胺(式(I)化合物，其中X係S)。
因此，在又一態樣中，提供式(I)化合物(其中X係S)之製備方法，其係藉由用Lawessons試劑處理式(I)化合物(其中X係O且其中Y、R1及R3-R11係如上文所定義)及其後(若需要)製備所形成化合物之鹽。
可用於本文所述合成途徑中之其他保護基團之實例及其移除方式可參見T.W.Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，J.Wiley and Sons,2006，其由於涉及該等程序而以引用的方式併入本文中。
對於上文所述反應或製程中之任一者，可採用加熱及冷卻之習用方法，例如分別溫度調節油浴或溫度調節熱塊、及冰/鹽浴或乾冰/丙酮浴。可使用習用分離方法，例如自水性或非水性溶劑萃取或萃取至水性或非水性溶劑中。可採用乾燥有機溶劑、溶液或萃取物之習用方法，例如與無水硫酸鎂或無水硫酸鈉一起振盪或通過疏水玻料。若需要，可使用習用純化方法，例如結晶及層析(例如二氧化矽層析或反相層析)。結晶可使用習用溶劑(例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丁醇或其水性混合物)來實施。應瞭解，通常可藉由反應監測技術(例如薄層層析及LC-MS)測定具體反應時間及溫度。
若適當，本發明化合物之個別異構形式可使用習用程序(例如非鏡像異構物衍生物之分段結晶或手性高效液相層析(手性HPLC))製備為個別異構物。
可使用習用方法(例如X射線結晶學或VCD(振動圓二色譜)分析測定化合物之絕對立體化學。
使用方法
本發明化合物係PAD4之抑制劑。抑制PAD4之化合物可用於治療各種病症，例如類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。
本發明治療方法包含向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明之個別實施例包括藉由向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療任一上文所提及病症的方法。
如本文所用「治療」之提及病症時意指：(1)改善或預防病症或病症之一或多個生物表現，(2)干擾(a).導致或負責病症之生物級聯中之一或多個點，或(b).病症之一或多個生物表現，(3)緩和與病症相關之症狀或效應中之一或多者，或(4)減緩病症或病症之一或多個 生物表現之進展。
如上文所指示，病症之「治療」包括病症之預防。應瞭解，「預防」並非絕對術語。在醫學中，「預防」應理解為指藥物之預防性投與以實質上減小病症或其生物表現之可能性或嚴重程度、或延遲該病症或其生物表現之發作。
如本文所用「安全且有效量」在提及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其他醫藥活性劑時意指足以治療患者之病況且在合理醫學判斷範疇內低至足以避免嚴重副作用(以合理效益/風險比)之化合物的量。化合物之安全且有效量將隨以下因素變化：所選特定化合物(例如，將考慮化合物之功效、效能及半衰期)；所選投與途徑；所治療病症；所治療病症之嚴重程度；所治療患者之年齡、大小、體重及身體狀況；欲治療患者之病歷；治療之持續時間；並行療法之性質；期望治療效應；及類似因素，但可由熟習此項技術者常規確定。
如本文所用，「患者」係指人類(包括成人及兒童)或其他動物。在一個實施例中，「患者」係人類。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由任何適宜投與途徑(包括全身投與及局部投與)來投與。全身投與包括經口投與、非經腸投與、經皮投與及直腸投與。非經腸投與係指不為經腸或經皮之投與途徑，且通常係藉由注射或輸注。非經腸投與包括靜脈內、肌內及皮下注射或輸注。局部投與包括施加至皮膚以及眼內、耳、陰道內、吸入及鼻內投與。吸入係指投與至患者之肺中，不管係經由口或經由鼻通道吸入。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經口投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可局部投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由吸入投與。在又一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可鼻內投與。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可投與一次或根據投藥方案投與，其中以不同時間間隔投與多個劑量達給定時間段。舉例而言，劑量可每天一次、兩次、三次或四次投與。在一個實施例中，劑量係每天投與一次。在又一實施例中，劑量係每天投與兩次。劑量可投與直至獲得期望治療效應或無限期以維持期望治療效應。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之適宜投藥方案取決於該化合物之藥物動力學性質，例如吸收、分佈及半衰期，其可由熟習此項技術者確定。另外，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之適宜投藥方案(包括投與該等方案之持續時間)取決於所治療病症、所治療病症之嚴重程度、所治療患者之年齡及身體狀況、欲治療患者之病歷、並行療法之性質、期望治療效應及在熟習此項技術者之知識及經驗範圍內之類似因素。該等熟習此項技術者應進一步理解，適宜投藥方案可能需要根據個體患者對投藥方案之反應進行調節或隨著時間流逝個體患者需要改變。
典型日劑量可端視所選特定投與途徑變化。經口投與之典型日劑量在0.1mg至10mg/kg總體重、例如1mg至5mg/kg總體重範圍內。舉例而言，經口投與之日劑量可為5mg至1g/患者，例如5mg至500mg/患者，或5mg至250mg。
另外，式(I)化合物可作為前藥投與。如本文所用，式(I)化合物之「前藥」係在投與患者後最終活體內釋放式(I)化合物之化合物之功能衍生物。作為前藥之式(I)化合物之投與可使得熟習此項技術者能夠進行以下中之一或多者：(a)改良化合物活體內之活性之起始；(b)改良化合物活體內之作用之持續時間；(c)改良化合物活體內之運輸或分佈；(d)改良化合物活體內之溶解性；及(e)克服化合物遇到之副作用或其他困難。用於製備前藥之典型功能衍生物包括在活體內化學或酶裂解之化合物之修飾形式。該等修飾形式(包括磷酸酯、醯胺、酯、硫酯、碳酸酯及胺基甲酸酯之製劑)為熟習此項技術者樹 脂。
因此，本發明提供治療由PAD4活性介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，由PAD4活性介導之病症選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡及牛皮癬。在又一實施例中，由PAD4活性介導之病症係類風濕性關節炎。在又一實施例中，由PAD4活性介導之病症係全身性狼瘡。在又一實施例中，由PAD4活性介導之病症係血管炎。在又一實施例中，由PAD4活性介導之病症係皮膚紅斑狼瘡。在又一實施例中，由PAD4活性介導之病症係牛皮癬。
在一個實施例中，提供治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供治療類風濕性關節炎之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，提供治療全身性狼瘡之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，提供治療血管炎之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，提供治療皮膚紅斑狼瘡之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，提供治療牛皮癬之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由PAD4活性介導之病症。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療全身性狼瘡。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療血管炎。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療皮膚紅斑狼瘡。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療牛皮癬。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用於治療由PAD4活性介導之病症之藥劑。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之藥劑。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療類風濕性關節炎之藥劑。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療全身性狼瘡之藥劑。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療血管炎之藥劑。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療皮膚紅斑狼瘡之藥劑。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療牛皮癬之藥劑。在又一實施例中，本發明提 供醫藥組合物，其用於治療或預防由PAD4活性介導之病症且包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其用於治療或預防類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬且包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其用於治療或預防類風濕性關節炎且包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其用於治療或預防全身性狼瘡且包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其用於治療或預防血管炎且包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其用於治療或預防皮膚紅斑狼瘡且包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其用於治療或預防牛皮癬且包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
組合物
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽通常將(但非必需)在投與患者之前調配成醫藥組合物。因此，在另一態樣中，提供包含式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在又一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其用於治療或預防由PAD4活性介導之病症且包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之醫藥組合物可以散裝形式製備及包裝，其中可萃取安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽且隨後與(例如)粉劑或糖漿一起給予患者。或者，本發明之醫藥組合物可以單位劑型製備及包裝，其中每一物理離散單位含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在以單位劑型製備時，本發明之醫藥組合物通常可含有(例如) 0.25mg至1g、或0.5mg至500mg、或1mg至100mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之醫藥組合物通常含有一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如本文所用「醫藥上可接受之賦形劑」意指涉及給予醫藥組合物形式或稠度之醫藥上可接受之物質、組合物或媒劑。每一賦形劑在混合時必須與醫藥組合物之其他成份相容，使得避免在投與患者時可實質上降低式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之效能之相互作用及可產生不為醫藥上可接受之醫藥組合物的相互作用。另外，每一賦形劑必須當然醫藥上可接受，例如具有足夠高之純度。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑通常將調配成適於藉由期望投與途徑投與患者之劑型。舉例而言，劑型包括彼等適於以下者：(1)經口投與，例如錠劑、膠囊、囊片、丸劑、糖錠劑、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、小藥囊及扁囊劑；(2)非經腸投與，例如無菌溶液、懸浮液及重構用粉劑；(3)經皮投與，例如經皮貼劑；(4)直腸投與，例如栓劑；(5)吸入，例如氣溶膠、溶液及乾燥粉劑；及(6)局部投與，例如乳膏、軟膏劑、洗劑、溶液、膏糊、噴霧、泡沫及凝膠。
適宜醫藥上可接受之賦形劑將根據所選特定劑型變化。另外，適宜醫藥上可接受之賦形劑可針對其可用於組合物中之特定功能進行選擇。舉例而言，某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其促進產生均勻劑型之能力進行選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其促進產生穩定劑型之能力進行選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其促進一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在投與患者後自身體之一個器官或部分攜帶或運輸至身體之另一器官或部分的能力進行選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其增強患者順從性之能力進行選 擇。
適宜醫藥上可接受之賦形劑包括以下類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、製粒劑、塗佈劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、遮味劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、黏度增加劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑及緩衝劑。熟習此項技術者應瞭解，端視調配物中存在多少賦形劑及調配物中存在何種其他賦形劑而定，某些醫藥上可接受之賦形劑可起一種以上功能且可起替代功能。
熟習此項技術者具有業內之知識及技能以使得其能夠選擇適當量之適宜醫藥上可接受之賦形劑用於本發明中。另外，存在多種熟習此項技術者可用之資源，其闡述醫藥上可接受之賦形劑且可用於選擇適宜醫藥上可接受之賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本發明之醫藥組合物係使用熟習此項技術者已知之技術及方法製備。業內常用之一些方法闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。
因此，在另一態樣中，本發明係關於包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物的製備方法，其包含混合成份。包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可藉由(例如)於環境溫度及大氣壓下混合來製備。
在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽將經調配用於經口投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽將經調配用於吸入投與。在又一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可 接受之鹽將經調配用於鼻內投與。
在一個態樣中，本發明係關於固體經口劑型(例如錠劑或膠囊)，其包含安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及稀釋劑或填充劑。適宜稀釋劑及填充劑包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預明膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣及磷酸氫鈣。經口固體劑型可進一步包含黏合劑。適宜黏合劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預明膠化澱粉)、明膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、聚維酮、及纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。經口固體劑型可進一步包含崩解劑。適宜崩解劑包括交聚維酮、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲纖維素、海藻酸及羧甲基纖維素鈉。經口固體劑型可進一步包含潤滑劑。適宜潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。
若適當，供經口投與之劑量單位調配物可經微囊化。組合物亦可藉由(例如)在聚合物、蠟或諸如此類中塗佈或包埋微粒材料來製備以延長或持續釋放。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。此等聚合物可包括經棕櫚醯殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一類可用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
在另一態樣中，本發明係關於液體經口劑型。經口液體(例如溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單位形式製備，以使給定量含有預定量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。糖漿可藉由將式(I)化合物或其 醫藥上可接受之鹽溶解於經適宜調味之水溶液中製備，而酏劑係經由使用無毒性醇媒劑製備。懸浮液可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽分散於無毒性媒劑中來調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(例如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此類)。
在另一態樣中，本發明係關於適於藉由吸入投與患者之劑型，例如以乾燥粉劑、氣溶膠、懸浮液或溶液組合物形式。
用於藉由吸入遞送至肺之乾燥粉末組合物通常包含呈微細粉末形式之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種呈微細粉末形式之醫藥上可接受之賦形劑。尤其適用於乾燥粉末中之醫藥上可接受之賦形劑為熟習此項技術者已知且包括乳糖、澱粉、甘露醇及單醣、二醣及多醣。微細粉末可藉由(例如)微粉化及研磨製備。通常，大小減小(例如微粉化)之化合物可藉由約1至約10微米之D50值(例如如使用雷射繞射所量測)來定義。
乾燥粉末可經由具有適於儲存多個(未計量劑量)之呈乾燥粉末形式之藥劑之儲存器的儲存器乾燥粉末吸入器(RDPI)投與。RDPI通常包括用於計量自儲存器至遞送位置之每一藥劑劑量的構件。舉例而言，計量構件可包含計量杯，其可自從儲存器填充藥劑之杯之第一位置移動至計量藥劑劑量可用於患者以供吸入之第二位置。
或者，乾燥粉末可於膠囊(例如明膠或塑膠)、柱或泡罩包中呈遞用於多劑量乾燥粉末吸入器(MDPI)中。MDPI係其中藥劑包含於含有(或以其他方式攜帶)多個定義劑量(或其部分)之藥劑之多劑量包的吸入器。在乾燥粉末以泡罩包形式呈遞時，其包含多個泡罩用於包含呈乾燥粉末形式之藥劑。泡罩通常以規則方式佈置以易於自其釋放藥劑。舉例而言，泡罩可以大體圓形方式佈置於盤形泡罩包上，或泡罩可在形式上延長，(例如)包含條或帶。每一膠囊、柱或泡罩可(例如) 含有介於200μg至10mg之間之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
氣溶膠可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽懸浮或溶解於液化推進劑中來形成。適宜推進劑包括鹵碳、烴及其他液化氣體。代表性推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷。包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之氣溶膠通常將經由計量劑量吸入器(MDI)投與患者。該等裝置為熟習此項技術者所熟知。
氣溶膠可含有通常與MDI一起使用之額外醫藥上可接受之賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑及其他賦形劑，以改良調配物之物理穩定性，改良閥性能，改良溶解性或改良味道。
因此，作為本發明之又一態樣，提供醫藥氣溶膠調配物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及碳氟化合物或含氫碳氯氟化合物作為推進劑、視情況與表面活性劑及/或共溶劑之組合。
根據本發明之另一態樣，提供醫藥氣溶膠調配物，其中推進劑選自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷及其混合物。
本發明調配物可藉由添加適宜緩衝劑緩衝。
用於吸入器或吹入器中之(例如)明膠之膠囊及柱可經調配含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物用於吸入。每一膠囊或柱通常可含有200μg至10mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。或者，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在無賦形劑(例如乳糖)情況下呈遞。
本發明之局部組合物中之式(I)之活性化合物或其醫藥上可接受之鹽的比例可取決於欲製備之調配物之精確類型，但通常將在0.01重量%至10重量%之範圍內。通常，對於大部分類型之製劑，所用比例 將在0.05%至1%、例如0.1%至0.5%範圍內。
氣溶膠調配物較佳經佈置以使氣溶膠之每一計量劑量或「一次噴射(puff)」含有20μg至10mg、較佳20μg至5mg、更佳約20μg至0.5mg式(I)化合物。投與可為每日一次或每日若干次，例如2、3、4或8次，每次給予(例如)1、2或3個劑量。與氣溶膠之總日劑量將在100μg至10mg、例如200μg至5mg範圍內。藉由吸入器或吹入器中之膠囊及柱遞送之總日劑量及計量劑量通常將為利用氣溶膠調配物遞送之雙倍。
在懸浮氣溶膠調配物之情形下，微粒(例如，微粉化)藥物之粒徑應(例如)允許在投與氣溶膠調配物時實質上所有藥物吸入至肺中且因此將小於100微米，合意地小於20微米，且具體而言在1微米至10微米、例如1微米至5微米、更佳2微米至3微米之範圍內。
本發明調配物可藉由(例如)藉助超音波處理或高剪切混合器在適當容器中將藥劑及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽分散或溶解於選擇推進劑中來製備。該製程期望地在控制濕度條件下實施。
本發明之氣溶膠調配物之化學及物理穩定性及醫藥可接受性可藉由熟習此項技術者熟知之技術確定。因此，例如，組份之化學穩定性可藉由HPLC分析(例如)在產物長期儲存後確定。物理穩定性數據可自其他習用分析技術(例如藉由洩漏測試、藉由閥遞送分析(每次啟動平均射出重量)、藉由再現性分析(每次啟動之活性成份)及噴霧分佈分析)獲得。
本發明之懸浮氣溶膠調配物之穩定性可藉由習用技術(例如藉由使用背光散射儀器量測絮凝大小分佈或藉由級聯碰撞或藉由「雙碰撞(twin impinger)」分析方法量測粒徑分佈)來量測。如本文所用，在提及「雙碰撞」分析時意指「使用器件A之加壓吸入中之發射劑量之沈積的測定」，如British Pharmacopaeia 1988，第A204-207頁，附錄 XVII C中所定義。該等技術使得能夠計算氣溶膠調配物之「可吸收部分」。一種用於計算「可吸收部分」之方法係藉由參照「微細粒子部分」，其係每次啟動於下方碰撞室中所收集之活性成份之量，表示為上述上述雙碰撞方法每次啟動遞送之活性成份之總量的百分比。
術語「計量劑量吸入器」或MDI意指包含桶、覆蓋桶之緊固蓋及位於蓋中之調配物計量閥的單元。MDI系統包括適宜多路傳輸裝置。適宜多路傳輸裝置包含(例如)閥致動器及圓柱形或錐樣通道，藥劑可穿過該通道經由計量閥自填充罐遞送至患者之鼻或口，例如管口致動器。
MDI罐通常包含能夠耐受所用推進劑之容器，例如塑膠或塑膠塗覆之玻璃瓶或較佳金屬桶，例如鋁或其合金，其可視情況經陽極氧化、漆塗覆及/或塑膠塗覆(例如WO 96/32099以引用方式併入本文中，其中內表面之部分或全部經一或多種碳氟化合物聚合物、視情況與一或多種非碳氟化合物聚合物之組合塗佈)，該容器經計量閥密封。桶可經由超音波焊接、螺絲配合或捲邊來緊固。本文中教示之MDI可藉由業內已知之方法(例如參見Byron，上文及WO 96/32099)來製備。較佳地，罐配備有桶總成，其中藥物計量閥位於蓋中，且該蓋在適當位置中捲邊。
在本發明之一個實施例中，桶之金屬內表面經氟聚合物(更佳與非氟聚合物摻和)塗覆。在本發明之另一實施例中，桶之金屬內表面經聚四氟乙烯(PTFE)及聚醚碸(PES)之聚合物摻合物塗覆。在本發明之又一實施例中，桶之整個金屬內表面經聚四氟乙烯(PTFE)及聚醚碸(PES)之聚合物摻合物塗覆。
計量閥經設計以每次啟動遞送計量量之調配物並納入墊片以防止推進劑穿過閥洩漏。墊片可包含任何適宜彈性材料，例如低密度聚乙烯、氯丁基、溴丁基、EPDM、黑色及白色丁二烯-丙烯腈橡膠、丁 基橡膠及氯丁橡膠。適宜閥可購自氣溶膠工業中熟知之製造商，例如購自Valois,France(例如DF10、DF30、DF60)、Bespak plc,UK(例如BK300、BK357)及3M-Neotechnic Ltd,UK(例如SpraymiserTM)。
在各個實施例中，MDI亦可結合其他結構(例如但不限於用於儲存及容納MDI之外包裝，包括闡述於美國專利第6,119,853號、第6,179,118號、第6,315,112號、第6,352,152號、第6,390,291號及第6,679,374號中之彼等)、以及劑量計數器單元(例如但不限於闡述於美國專利第6,360,739號及第6,431,168號中之彼等)使用。
醫藥氣溶膠製造之熟習此項技術者熟知之習用大體積製造方法及機器可用於製備大規模批料用於填充罐之商業生產。因此，例如，在一種用於製備懸浮氣溶膠調配物之大體積製造方法中，將計量閥捲邊至鋁桶上以形成空罐。將微粒藥劑添加至裝填容器且將液化推進劑與可選賦形劑一起穿過裝填容器壓力填充至製造容器中。將藥物懸浮液在循環至填充機器之前混合且隨後將藥物懸浮液之等份試樣穿過計量閥填充至罐中。在一種用於製備溶液氣溶膠調配物之實例性大體積製造方法中，將計量閥捲邊至鋁桶上以形成空罐。將液化推進劑以及可選賦形劑及溶解藥劑穿過裝填容器壓力填充至製造容器中。
在替代方法中，在足夠冷以確保調配物不會汽化之條件下將液化調配物之等份試樣添加至開口罐，且隨後將計量閥捲邊至罐上。
通常，在製備用於醫藥使用之批料中，將每一填充罐檢查稱重，用批號編碼並填裝至盤中用於在釋放測試之前儲存。
包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之懸浮液及溶液亦可經由霧化器投與患者。用於霧化之溶劑或懸浮試劑可為任何醫藥上可接受之液體，例如水、水性鹽水、醇或二醇(例如乙醇、異丙基醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等)或其混合物。鹽水溶液採用在投與後展示極少藥理活性或不展示藥理活性之鹽。有機鹽(例如鹼金屬或銨鹵素 鹽，例如氯化鈉、氯化鉀或諸如鉀、鈉及銨鹽等有機鹽)或有機酸(例如抗壞血酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸等)可用於此目的。
可向懸浮液或溶液中添加其他醫藥上可接受之賦形劑。可藉由添加無機酸(例如鹽酸、硝酸、硫酸及/或磷酸)、有機酸(例如抗壞血酸、檸檬酸、乙酸及酒石酸等)、複合劑(例如EDTA或檸檬酸及其鹽)或抗氧化劑(例如抗氧化劑，例如維生素E或抗壞血酸)來穩定式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。該等物質可單獨使用或一起使用以穩定式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。可添加防腐劑，例如氯化苄烷銨或苯甲酸及其鹽。尤其可添加表面活性劑以改良懸浮液之物理穩定性。該等表面活性劑包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二鈉、油酸及山梨醇酐酯。
在又一態樣中，本發明係關於適於鼻內投與之劑型。
用於投與鼻之調配物可包括加壓氣溶膠調配物及藉由加壓幫浦投與鼻之水性調配物。未加壓且適於局部投與鼻腔之調配物尤其令人感興趣。出於此目的，適宜調配物含有水作為稀釋劑或載劑。用於投與肺或鼻之水性調配物可提供有習用賦形劑，例如緩衝劑、張力改良劑及諸如此類。水性調配物亦可藉由霧化投與鼻。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可調配為用於自流體分配器(例如具有分配噴嘴或分配孔口之流體分配器，在對流體分配器之幫浦機構施加使用者所施加力時，經由該分配噴嘴或分配孔口分配計量劑量之流體調配物)遞送之流體調配物。該等流體分配器通常具備具有多個計量流體調配物劑量之儲存器，該等劑量在依序幫浦啟動時可分配。分配噴嘴或孔口可經組態以便插入使用者鼻孔中從而將流體調配物噴霧分配於鼻腔中。上述類型流體分配器闡述及闡釋於WO 05/044354中，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。分配器具有容裝流體排出裝置之外殼，該流體排出裝置具有安裝在容納流體調 配物之容器上的壓縮幫浦。該外殼具有至少一個手指可操作側桿，該側桿可相對於該外殼向內移動以凸輪帶動該容器在該外殼中向上，從而使得幫浦壓縮計量劑量之調配物並經由該外殼之鼻噴嘴將其自幫浦柄抽送出。在一個實施例中，流體分配器屬WO 05/044354之圖30-40中所繪示之一般類型。
適於鼻內投與之醫藥組合物(其中載劑係固體)包括粒徑在(例如)20微米至500微米範圍內之粗粉末，其係藉由經鼻腔自保持靠近鼻子處之含粉末容器快速吸入來投與。用於以鼻噴霧形式或以鼻滴劑形式投與之適宜組合物(其中載劑係液體)包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之水性或油溶液。
適於經皮投與之醫藥組合物可作為意欲保持與患者表皮長期密切接觸之離散貼片呈遞。舉例而言，活性成份可藉由離子透入法自貼片遞送，如在Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中所概述。
適於局部投與之醫藥組合物可調配成軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉劑、溶液、膏糊、凝膠、噴霧、氣溶膠或油狀物。
舉例而言，軟膏、乳膏及凝膠可在添加適宜增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑情況下使用水性或油性基質來調配。因此，該等基質可(例如)包括水及/或油(例如液體石蠟或植物油，例如花生油或蓖麻油)或溶劑(例如聚乙二醇)。根據基質之性質可使用之增稠劑及膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧基聚亞甲基及纖維素衍生物、及/或單硬脂酸甘油基酯及/或非離子乳化劑。
洗劑可使用水性或油性基質調配且其通常亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
用於外部施加之粉劑可藉助任何適宜粉末基質(例如滑石、乳糖或澱粉)來形成。滴劑可利用亦包含一或多種分散劑、增溶劑、懸浮 劑或防腐劑之水性或非水性基質來調配。
局部製劑可藉由每天向受影響區域施加一或多次來投與。在皮膚區域上，可有利地使用閉合敷料。連續或長期遞送可藉由黏著儲存器系統來達成。
對於治療眼腈或其他外部組織(例如嘴及皮膚)，該等組合物可以局部軟膏或乳膏形式施加。在調配於軟膏劑中時，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。或者，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與水包油乳膏基質或油包水基質一起調配於乳膏中。
適於非經腸投與之醫藥組合物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使調配物與預期受體之血液等滲的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。該等組合物可以單元劑量或多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)呈遞且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如，注射用水)。臨時配製注射溶液及懸浮液可自無菌粉末、顆粒及片劑製得。
現在將藉由以下非限制性實例來闡釋本發明。
一般方法
除非另有說明，否則起始材料有市售。所有溶劑及市售試劑均係實驗室級且按接收原樣使用。
若表示非鏡像異構物且僅提及相對立體化學，則使用加粗或經切割實體鍵符號(/'''''')。若已知絕對立體化學且化合物係單一鏡像異構物，若適當，使用加粗或經切割楔形符號(/'''''')。
分析方法
方法A
LCMS係於40℃下在Acquity UPLC BEH C18管柱(50mm×2.1mm i.d.1.7μm填裝直徑)上、使用以下溶析梯度用水中之10mM碳酸氫銨(其利用氨溶液(溶劑A)及乙腈(溶劑B)調節至pH 10)溶析來執行：0-1.5min：1-97% B，1.5-1.9min：97% B，1.9-2.0min：100% B，流速為1mL/min。UV檢測係自波長210nm至350nm之總計信號。在Waters ZQ質譜儀上使用交替掃描正及負電噴霧記錄質譜。將離子化數據舍入至最接近之整數。
方法B
LCMS係於40℃下在Acquity UPLC BEH C18管柱(50mm×2.1mm i.d.1.7μm填裝直徑)上、使用以下溶析梯度用甲酸於水(溶劑A)中之0.1% v/v溶液及甲酸於乙腈(溶劑B)中之0.1% v/v溶液溶析來執行：0-1.5min：3-100% B，1.5-1.9min：100% B，1.9-2.0min：3% B，流速為1mL/min。UV檢測係自波長210nm至350nm之總計信號。在Waters ZQ質譜儀上使用交替掃描正及負電噴霧記錄質譜。將離子化數據舍入至最接近之整數。
方法C
LCMS係於40℃下在Acquity UPLC BEH C18管柱(50mm×2.1mm i.d.1.7μm填裝直徑)上、使用以下溶析梯度用三氟乙酸於水(溶劑A)中之0.1% v/v溶液及三氟乙酸於乙腈(溶劑B)中之0.1% v/v溶液溶析來執行：0-1.5min：3-100% B，1.5-1.9min：100% B，1.9-2.0min：3% B，流速為1mL/min。UV檢測係自波長210nm至350nm之總計信號。在Waters ZQ質譜儀上使用交替掃描正及負電噴霧記錄質譜。將離子化數據舍入至最接近之整數。
方法D
LCMS係於40℃下在HALO C18管柱(50mm×4.6mm i.d.2.7μm填裝直徑)上、使用以下溶析梯度用甲酸於水(溶劑A)中之0.1% v/v溶液及甲酸於乙腈(溶劑B)中之0.1% v/v溶液溶析來執行：0-1min：5% B，1-2.01min：95% B，2.01-2.5min：5% B，流速為1.8mL/min。UV檢測係以下波長下之總計信號：214nm及254nm。MS：離子源：ESI；乾燥氣體流速：10L/min；霧化器壓力：45psi；乾燥氣體溫度：330℃；毛細管電壓：4000V。
方法E
LCMS係於40℃下在HALO C18管柱(50mm×4.6mm i.d.2.7μm填裝直徑)上、使用以下溶析梯度用甲酸於水(溶劑A)中之0.1% v/v溶液及甲酸於乙腈(溶劑B)中之0.1% v/v溶液溶析來執行：0-1.8min：5% B，1.8-2.01min：100% B，2.01-2.8min：5% B，流速為1.5mL/min。UV檢測係以下波長下之總計信號：214nm及254nm。MS：離子源：ESI；檢測器電壓：1.4 KV；熱塊溫度：250℃；CDL溫度：250℃；霧化器氣體流速：1.5mL/min。
一般GCMS方法
GCMS係在具有Agilent毛細管管柱HP-5(0.25μm×30m,i.d.0.25mm)之Agilent 6890/5973 GCMS設備上執行。初始溫度係50℃。平衡時間係0.50min。初始時間係1.00min。隨後將溫度以10°/min之速率增加至180℃，隨後以20℃/min之速率升高至240℃，隨後於240℃下保持5.00min。注射模式係無分流。氣體流速係1.00mL/min且總流速係23.2mL/min。平均速度係36cm/sec。獲取模式係掃描。離子化方法係70eV EI(電子離子化)。
使用Bruker DPX 400MHz參照四甲基矽烷記錄1H NMR譜。
二氧化矽層析技術包括自動化(Flashmaster,Biotage SP4)技術或在預填裝柱(SPE)上或人工填裝急驟管柱上人工層析。
在化合物或試劑之名稱之後給出商業供應商之名稱(例如「化合物X(Aldrich)」或「化合物X/Aldrich」)時，此意味著化合物X可自商業供應商(例如所命名商業供應商)獲得。
類似地，在化合物之名稱之後給出文獻或專利參考文獻(例如「化合物Y(EP 0 123 456)」)時，此意味著化合物之製備闡述於所命名參考文獻中。
中間體及實例之名稱已使用ChemBioDraw Ultra v12內之化合物命名程式或另一選擇為使用「ACD Name Pro 6.02」獲得。
一般MDAP純化方法
下文列舉已用於或可用於化合物純化之質量引導之自動製備層析(MDAP)方法。
MDAP(方法A). HPLC分析係於環境溫度下在XBridge C18管柱(100mm×30mm i.d.5μm填裝直徑)上、用水中之10mM碳酸氫銨(其利用氨溶液(溶劑A)及乙腈(溶劑B)調節至pH 10)溶析使用在15或25分鐘內介於0%與100%溶劑B之間之溶析梯度來執行。
UV檢測係自波長210nm至350nm之平均信號。在Waters ZQ質譜儀上使用交替掃描正及負電噴霧記錄質譜。將離子化數據舍入至最近之整數。
MDAP(方法B). HPLC分析係於環境溫度下在Sunfire C18管柱(150mm×30mm i.d.5μm填裝直徑)上、用水(溶劑A)中之0.1%甲酸及乙腈(溶劑B)中之0.1%甲酸溶析使用在15或25分鐘內介於0%與100%溶劑B之間之溶析梯度來執行。
UV檢測係自波長210nm至350nm之平均信號。在Waters ZQ質譜儀上使用交替掃描正及負電噴霧記錄質譜。將離子化數據舍入至最近之整數。
MDAP(方法C). HPLC分析係於環境溫度下在Sunfire C18管柱(150mm×30mm i.d.5μm填裝直徑)上、用三氟乙酸於水(溶劑A)中之0.1% v/v溶液及三氟乙酸於乙腈(溶劑B)中之0.1% v/v溶液溶析使用在15或25分鐘內介於0%與100%溶劑B之間之溶析梯度來執行。
UV檢測係自波長210nm至350nm之平均信號。在Waters ZQ質譜儀上使用交替掃描正及負電噴霧記錄質譜。將離子化數據舍入至最近之整數。
一般手性HPLC方法
方法A：手性分析型層析
方法B：手性製備型層析
方法C：手性製備型層析
初始狀況：
使用初始條件最初切出峰之前導邊緣。此富集切出期望第一溶析異構物，隨後使用次要條件將其進一步純化。
次要條件：
手性(分析型)HPLC方法D：
在標準Agilent 1100系列HPLC系統上使用配備有25cm×0.46cm Chiralpak IC管柱[ICOOCE-OG022]之DAD UV檢測器記錄分析型手性HPLC譜，該管柱於rt下以1mL/min之速率用60%異丙醇/庚烷溶析並於215nm之波長下分析。
手性(製備型)HPLC方法E：
將約110mg外消旋物溶解於IPA(2mL)及庚烷(1mL)中。注射；將1.5mL上述試樣溶液注射至管柱(2cm×25cm Chiralpak IC批號IC00CJ-LG008)上，用50% IPA/庚烷溶析，速率為20mL/min並於215nm之波長下分析。
手性(製備型)HPLC方法F：
將約95mg外消旋物溶解於EtOH(3mL)及庚烷(2mL)中。注射；將1mL上述試樣溶液注射至管柱(2cm×25cm Chiralpak IC批號IC00CJ-LG008)上，用30% EtOH/庚烷溶析，速率為20mL/min並於 215nm之波長下分析。
手性(製備型)HPLC方法G：
將約100mg外消旋物溶解於EtOH(1mL)及庚烷(1mL)中。注射；將2mL上述試樣溶液注射至管柱(30mm×25cm Chiralpak IC批號IC10028-01)上，用20% EtOH/庚烷溶析，速率為30mL/min並於215nm之波長下分析。
手性(製備型)HPLC方法H1：
將約100mg外消旋物溶解於EtOH(1mL)及庚烷(1mL)中。注射；將2mL上述試樣溶液注射至管柱(2cm×25cm Chiralpak IC批號IC00CJ-LG008)上，用30% EtOH/庚烷溶析，速率為20mL/min並於215nm之波長下分析。總共注射8次。部分收集：將自21.5min至23min之部分混合且標記為峰1。將自23.5min至26.5min之部分混合且標記為峰2。將自27min至31min之部分混合且標記為峰3。隨後使用旋轉蒸發器將經混合部分在真空中濃縮並轉移至稱重燒瓶用於最終分析，如由下文分析方法(H1)所述
峰1(36mg)
峰2(272mg)
峰3(209mg)
分析型HPLC方法H1：
將約0.5mg試樣溶解於50% EtOH/庚烷(1mL)中。注射；將20μL上述試樣溶液注射至管柱(4.6mm×25cm Chiralpak IC批號IC00CE-LI045)上，用50% EtOH/庚烷溶析，速率為1mL/min並於215nm之波長下分析。
已知峰2(272mg)可能含有兩種化合物。研發第二分析及製備方法以分離兩種化合物(參見下文)。
分析型HPLC方法H2：
將約0.5mg試樣溶解於50% IPA/庚烷(1mL)中。注射；將20μL上述試樣溶液注射至管柱(4.6mm×25cm Chiralpak IC批號AD00CE-KF099)上，用25% IPA/庚烷溶析，速率為1mL/min並於215nm之波長下分析。
製備型HPLC方法H2：
將約100mg外消旋物溶解於IPA(1mL)及庚烷(1mL)中。注射；將2mL上述試樣溶液注射至管柱(2cm×25cm Chiralpak AD批號AD00CJ-JA001)上，用20% IPA/庚烷溶析，速率為20mL/min並於215nm之波長下分析。總共注射3次。部分收集：將自12min至16min之部分混合且標記為峰1。將自18min至30min之部分混合且標記為峰2。隨後使用旋轉蒸發器將經混合部分在真空中濃縮並轉移至稱重燒瓶用於最終分析，如由上文分析型HPLC方法(H2)所述。
峰1(28mg)
峰2(239mg)-峰2係期望鏡像異構物且繼續使用
手性(製備型)HPLC方法I：
將約24mg外消旋物溶解於EtOH(2mL)及庚烷(2mL)中。注射；將4mL上述試樣溶液注射至管柱(30mm×25cm Chiralpak ADH(5um)批號ADH10029-01)上，用80% EtOH/庚烷溶析，速率為30mL/min並於215nm之波長下分析。
手性(製備型)HPLC方法J：
將約80mg外消旋物溶解於EtOH(4mL)+異丙胺(1mL)及庚烷(3mL)中。注射；將0.25mL上述試樣溶液注射至管柱(2cm×25cm Chiralpak IB批號IB00CJ-KD002)上，用10% EtOH(+0.2%異丙胺)/庚烷溶析，速率為20mL/min並於215nm之波長下分析。總注射次數=25.
手性(製備型)HPLC方法K：
將試樣(275mg)溶解於IPA中。隨後利用1mL塑膠注射器人工重複注射0.4-0.5mL至管柱(2cm×25cm Chiralpak IA(5um))上，用25% IPA(+0.2%異丙胺)/己烷溶析，速率為20mL/min且在UV DAD上於300nm之波長(帶寬180nm，參照550nm(帶寬100nm))下分析。
手性(製備型)HPLC方法L：
將試樣(183mg)溶解於EtOH中。隨後利用1mL塑膠注射器人工重複注射0.75mL至管柱(2cm×25cm Chiralpak IC(5um))上，用100% EtOH(+0.2%異丙胺)溶析，速率為15mL/min且在UV DAD上於300nm之波長(帶寬180nm，參照550nm(帶寬100nm)，亦218nm及280nm(無參照))下分析。使用旋轉蒸發器將合併之部分溶液蒸發至乾燥。部分2之手性分析指示存在5%異構物1。因此，使用相同系統(約40mg，於4mL中，0.5mL注射液)對此試樣再層析且如上文彙集並濃縮對應於分析中之第二溶析異構物之部分。
手性(製備型)HPLC方法M：
將試樣(40mg)溶解於EtOH(約4mL)中。隨後利用1mL塑膠注射器人工重複注射0.5mL(+0.1mL異丙胺)至管柱(2cm×25cm Chiralpak IA(5μm))上，用30% EtOH(+0.2%異丙胺)/庚烷溶析，速率為45mL/min且在UV DAD上於300nm之波長(帶寬180nm，參照550nm(帶寬100nm))下分析。使用旋轉蒸發器將合併之部分溶液蒸發至乾燥。部分2之手性分析指示存在5%異構物1。因此，使用以下條件對此試樣再層析：將0.45mL試樣用0.45mL己烷稀釋並添加100uL異丙胺。使用1ml玻璃注射器將此物質注射至管柱(2cm×25cm Chiralpak IA(5um))上，用30%->50% EtOH(+0.2%異丙胺)/庚烷溶析，速率為45mL/min且在UV DAD上於300nm之波長(帶寬180nm，參照550nm(帶寬100nm))下分析。
手性(製備型)HPLC方法N：
將約110mg外消旋物溶解於EtOH(1mL)及庚烷(1mL)中。注射；將1mL上述試樣溶液注射至管柱(30mm×25cm Chiralpak ADH(5um)批號ADH10029-01)上，用25% EtOH/庚烷溶析，速率為40mL/min且於215nm之波長下分析。總注射次數=2。
中間體1：1-乙基-7-甲基-1H-吲哚
將無水DMF(20mL)中之7-甲基吲哚(2.0g，15.25mmol，購自例如Apollo Scientific)用氫化鈉(60%於礦物油中，0.67g，16.75mmol)處理。將混合物於環境溫度下在氮下攪拌約2min，隨後用碘乙烷(1.34mL,16.75mmol)處理。將反應物於環境溫度下在氮下攪拌約4.5h，用水稀釋並用DCM(×3)萃取。將合併之DCM萃取物乾燥(疏水玻料)，在真空中減少至乾燥並於55℃下在真空下進一步乾燥，以產生灰褐色油狀1-乙基-7-甲基-1H-吲哚(2.47g)。
1H NMR(400MHz)：(DMSO-d6)：δH 7.35(1H,d),7.29(1H,d),6.89-6.83(2H,m),6.40(1H,d),4.38(2H,q),2.68(3H,s),1.33(3H,t)。
中間體2：1-乙基-5-甲基-1H-吲哚
以類似於中間體1之方式自5-甲基吲哚(購自(例如)Lancaster Synthesis Ltd.)製備。
1H NMR(DMSO-d6)：δH 7.35-7.30(3H,m),6.95(1H,d),6.31(1H,d0,4.16(2H,q),2.37(3H,s),1.33(3H,t)
中間體3：1-乙基-4-甲基-1H-吲哚
以類似於中間體1之方式自4-甲基吲哚(購自(例如)Chondtech Inc.)製備。
1H NMR(DMSO-d6)：δH 7.35(1H,d),7.27(1H,d),7.02(1H,t),6.81(1H,d),6.44(1H,d),4.18(2H,q),2.45(3H,s),1.34(3H,t)。
中間體4：3,4-二氫-2H-[1,4]氧雜氮呯并[2,3,4-hi]吲哚
經10min向使用冰水浴冷卻之7-(3-氯丙氧基)-1H-吲哚(2.71g，12.9mmol，此中間體之製備已報導於專利US：1998/5776963 A中)於DMF(25mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(礦物油中之60%懸浮液，1.03g，25.8mmol)。經1h使反應混合物升溫至rt，隨後使用冰水浴再次冷卻，之後在連續攪拌下經10min逐滴添加HCl(1N,25mL)。
使用EtOAc(50mL)分配混合物，分離有機層，隨後用EtOAc(2×50mL)再萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，隨後在減壓下濃縮，以產生灰褐色液體。使用管柱層析(用0%至20%環己烷及EtOAc溶析)純化粗物質，以產生白色固體狀標題化合物1.78g(79%)。
LCMS(方法A)：Rt=1.05min,MH+=174.0。
中間體5：1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛
在氮下向氫氧化鉀(2.84g,50.6mmol)之燒瓶中添加二甲基亞碸(DMSO)(91mL)並將反應混合物於rt下攪拌10min。向反應混合物中添加1H-吲哚-2-甲醛(2.04g，14.05mmol，購自例如Sigma-Aldrich)並於rt下在氮下攪拌1h。逐滴添加乙基溴(1.795mL,23.89mmol)並將反 應物在氮下於rt下攪拌1h。藉由小心添加水(100mL)驟冷反應物。添加Et2O(100mL)並分離各層。用Et2O(2×100mL)進一步萃取水層並用水(2×50mL)反萃取合併之有機物。隨後將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到褐色油狀粗產物。在二氧化矽(100g)上使用0% EtOAc/環己烷->25% EtOAc/環己烷之梯度純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以得到黃色固體狀產物-1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(1.41g,8.14mmol,57.9%產率)
LCMS(方法B)：Rt=1.08min,MH+=174.0
下表中所指示之其他中間體係以類似於中間體5之方式製備：
中間體11：1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛
在氮下將1-乙基-7-甲基-1H-吲哚(1.5g,9.42mmol)於無水THF(15mL)中之溶液在冰-鹽浴中冷卻。經約10min逐滴添加正丁基鋰溶液(1.6M於己烷中，7.4mL，11.84mmol)。在添加正丁基鋰後將反應物攪拌約2min，隨後移除冰/鹽浴，使其升溫至環境溫度並於環境溫度下在氮下攪拌1.5h。將反應物在CO2/丙酮浴中冷卻並約2min向冷溶液中添加DMF(5mL)。於-78℃下在氮下將反應物再攪拌2.5h，隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷並使其升溫至環境溫度達一週。將反應物用水稀釋並用DCM(×2)萃取。將合併之DCM萃取物乾燥(疏水玻料)並在真空中減少至乾燥，以產生黃色油。將殘餘物溶解於環己烷中並施加至二氧化矽柱(10g)。將柱用乙酸乙酯/環己烷梯度(0-10%)溶析。合併適當部分並在真空中減少至乾燥，以產生淺黃色油狀1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(0.97g)。
LCMS(方法B)：Rt 1.15min,MH+ 188。
中間體12：1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲醛
以類似於中間體11之方式自1-乙基-5-甲基-1H-吲哚製備。
1H NMR(DMSO-d6)：δH 9.88(1H,s),7.55(2H,m),7.38(1H,s), 7.27(1H,dd),4.56(2H,q),2.41(3H,s),1.26(3H,t)
中間體13：1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲醛
以類似於中間體12之方式自1-乙基-4-甲基-1H-吲哚製備。
1H NMR(DMSO-d6)：δH 9.91(1H,s),7.54(1H,s),7.47(1H,d),7.33(1H,t),6.98(1H,d),4.58(2H,q),2.55(3H,s),1.27(3H,t)。
中間體14：1-乙基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲醛
以類似於中間體12之方式自1-乙基-6-甲基-1H-吲哚製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.17min,MH+=188.0
下表中之其他中間體係以類似於中間體11之方式製備：
使用K2CO3及視情況經取代ArCH2X(其中X係鹵基)於DMF中烷基化吲哚之一般方法：
於rt下在氮下向1H-吲哚-2-甲醛(1當量)及碳酸鉀(1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.7M)中之懸浮液中添加適當苄基鹵(1當量)。將反應混合物加熱至100℃至110℃並攪拌2-20h。隨後停止反應並藉由添加水驟冷。將有機物萃取至EtOAc或Et2O(3×)中並將合併之有機物用水洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到粗產物。在二氧化矽 上使用適當比率之EtOAc/環己烷純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生所需產物。
藉由此方法製備以下化合物：
中間體27：1-(環丙基甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲醛
向含有氫化鈉(121.1mg,3.03mmol)之燒瓶中添加5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲醛(489.1mg,2.79mmol，購自例如Fluorochem)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(12mL)中之溶液並在氮下於rt下攪拌。20min後，逐份添加(溴甲基)環丙烷(0.35mL,3.61mmol)。將反應物於0℃下攪拌20min且隨後使其升溫至rt並在氮下攪拌過夜(16h)。藉由添加水(50mL)驟冷反應混合物。添加Et2O(50mL)並分離各層。用Et2O(2×50mL)進一步萃取水層。水性混合物之LCMS顯色仍留下一些產物。用Et2O(2×60mL)進一步萃取水層並將合併之有機物用水(3×50mL)反萃取。將有機相用Na2SO4乾燥，通過疏水玻料並在真空下濃縮，以產生褐色油。在二氧化矽(25g)上純化粗產物。使用0-50%乙酸乙酯/環己烷之梯度溶析管柱。收集適當部分並在真空下濃縮，以產生褐色油-1-(環丙基甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲醛(555mg,87%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.14min,MH+=230.1
下表中所指示之其他實例係以類似於中間體27之方式製備。
中間體37：1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醛
向含有氫化鈉(280mg,7.00mmol)之燒瓶中添加1H-吲哚-2-甲醛(504mg,3.47mmol，購自例如Sigma-Aldrich)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(12mL)中之溶液並於rt下在氮下攪拌1.5h。將4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(607.8mg,3.47mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2mL)中，隨後於0℃下逐份添加至反應混合物中並在氮下攪拌1h。使反應混合物達到rt並在氮下攪拌過夜(18h)。向反應混合物中再添加4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(598.5mg,3.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺 (DMF)(2mL)並在氮下於rt下攪拌4h。藉由添加水(50mL)驟冷反應混合物並添加Et2O(50mL)並分離各層。用Et2O(3×50mL)進一步萃取水層並用H2O(2×50mL)反萃取合併之有機物。將有機層用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。在二氧化矽(50g)上純化粗產物。使用15-100%乙酸乙酯/環己烷之梯度溶析管柱。收集適當部分並濃縮，以得到褐色油狀期望產物-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醛(1.27g,65%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.90min,MH+=240.0
中間體38：1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛
於rt下在氮下向氫化鈉(0.716g,17.91mmol)於四氫呋喃(THF)(8.00mL)中之懸浮液中添加1H-吲哚-2-甲醛(1g,6.89mmol，購自例如Sigma-Aldrich)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(16mL)中之溶液。1h後，逐份添加4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(1.356g,8.27mmol)。將反應物於0℃下攪拌1h且隨後使其升溫至rt並攪拌16h。在不攪拌下使反應物靜置24h且隨後藉由添加水(100mL)驟冷。添加Et2O(100mL)並分離各層。用Et2O(2×50mL)進一步萃取水層並用H2O(2×30mL)反萃取合併之有機物。將有機相乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到褐色油狀粗產物。在二氧化矽(50g)上使用40%乙酸乙酯/環己烷->100%乙酸乙酯/環己烷之梯度純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生褐色固體狀產物-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(469mg,1.985mmol,28.8%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.61min,MH+=237.1
下表中所指示之其他中間體係以類似於中間體38之方式製備：
中間體41：1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛
將1,3-二氧戊環-2-酮(97mg,1.099mmol)、1H-吲哚-2-甲醛(145mg,0.999mmol，購自例如Sigma-Aldrich)及氫氧化鈉(4.00mg,0.100mmol)(自丸粒研磨)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1mL)中之溶液加熱至140℃並保持16h。使反應物冷卻並藉由添加水(30mL)及Et2O(30mL)驟冷。分離各層且用Et2O(2×30mL)萃取水層。將合併之有機物用水(2×30mL)反萃取且隨後乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到黑色油狀粗產物。在二氧化矽(25g)上使用100%環己烷->100%乙酸乙酯/環己烷之梯度純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生褐色油狀產物-1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(50mg,0.264mmol,26.5%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(方法B)：Rt=0.77min,MH+=190.1
中間體42：1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛
於rt下向含有1H-吲哚-2-甲醛(500mg,3.44mmol，購自例如Sigma-Aldrich)及碳酸銫(2245mg,6.89mmol)之燒瓶中添加乙腈(50mL)。隨後逐滴添加1-甲基乙基甲烷磺酸鹽(1.180mL,6.89mmol)。使反應物於rt下攪拌1h且隨後加熱至95℃並攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並將粗產物分配在水(100mL)與Et2O(100mL)之間。分離各層且用Et2O(2×50mL)進一步萃取水層。將有機相乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到褐色油狀粗產物。在二氧化矽(25g)上使用0%環己烷->25%乙酸乙酯/環己烷之梯度純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生褐色固體狀產物-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(219mg,1.170mmol,34.0%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.16min,MH+=188.1
中間體43：(2-甲醯基-1H-吲哚-1-基)乙腈
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(8mL)及1H-吲哚-2-甲醛(502mg,3.46mmol，購自例如Sigma-Aldrich)中添加第三丁醇鉀(578mg,5.15mmol)並將反應混合物在氮下於rt下攪拌1h。向反應混合物中逐滴添加2-氯乙腈(0.44mL,6.95mmol)並將溶液加熱至65℃並保持1h。使反應混合物冷卻至rt並在氮下攪拌1h。將反應物再加熱至65℃並在氮下攪拌1h。向反應混合物中添加2-氯乙腈(1.1mL)並在氮下於65℃下攪拌30min。使反應混合物冷卻至rt並在氮下攪拌過夜。將反應物用水(50mL)驟冷並將產物分離至二乙醚(50mL)中。用二乙醚(2×50mL)進一步萃取水層。合併有機層並用水(2×50mL)反洗滌。收集有機層，使用Na2SO4乾燥，通過疏水玻料並在真空下濃縮，以產生黑色固體。將粗產物溶解於最小體積之DCM中並在二氧化矽(25g)上用0- 65%乙酸乙酯/環己烷之梯度溶析來純化。收集適當部分並在真空下濃縮，以產生褐色油-(2-甲醯基-1H-吲哚-1-基)乙腈(92mg,14%)。產物未經進一步純化即用於下一反應。
LCMS(方法B)：Rt=0.87min，於m/z正確下產物未離子化
中間體44：1-乙基-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯
在氮下向含有碳酸鉀(1.495g,10.82mmol)之經攪拌圓底燒瓶中添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5mL)中之6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(502mg,2.63mmol，購自例如Amfinecom Inc.)。向反應混合物中添加乙基溴(1mL,13.40mmol)並於80℃下在氮下攪拌過夜(15h)。隨後將混合物加熱至100℃並在氮下攪拌2h。向反應混合物中再添加乙基溴(0.5mL)、碳酸鉀(828mg)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5mL)並於100℃下攪拌3h。在真空下濃縮反應混合物，以產生白色固體(約5.2g)。在真空下乾燥固體。試樣產生>100%產率且假定含有12.5%具有無機雜質之期望產物。未實施純化且粗產物用於下一反應。
LCMS(方法A)：Rt=1.30min,MH+=248.1
下表中所指示之其他實例係以類似於中間體44之方式製備：
中間體46：6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯
在氮下向碳酸鉀(1.461g,10.570mmol)中添加6-乙氧基-1H-吲哚-2-甲酸(434mg,2.115mmol，購自例如ACBBlocks)於DMF(5mL)中之溶液。添加乙基溴(0.789mL,10.570mmol)並將反應混合物於80℃下在氮下攪拌達一週。在減壓下蒸發溶劑，以產生灰白色固體狀粗產物6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(4.028g,15.420mmol)。此未經純化即粗製用於下一反應。
LCMS(方法A)：Rt=1.38min,MH+=262.11。
中間體47：1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯
將5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(300mg,1.204mmol，購自例如Alfa Aesar)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2mL)中並將所得溶液在冰水浴中冷卻。緩慢添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(58.6mg,1.465mmol)。將所得溶液在冰浴中攪拌1h，隨後添加碘乙烷(0.144mL,1.805mmol)。使反應物升溫至rt過夜。藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)驟冷反應混合物。用水及EtOAc稀釋反應混合物。分離有機相並依序用2M NaOH(水溶液)、之後水洗滌。使有機相通過疏水玻料並在真空下移除溶劑，以產生橙色固體狀粗產物。在SNAP(20g)二氧化矽柱上使用SP4管柱層析純化此產物，用環己烷中之0-50% EtOAc(10CV)、之後50% EtOAc(5CV)溶析該管柱。合併適當部分並在真空下移除溶劑，以產生白色固體。將此固體在真空烘箱中乾燥過夜，以產生白色固體狀標題化合物(305mg)。
LCMS(方法B)：Rt=1.14min,MH+=278.0。
中間體48：1-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸
向7-氟吲哚羧酸(500mg,2.79mmol，購自例如Matrix Scientific)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(771mg,11.2mmol)，之後添加溴乙烷(521μL,6.98mmol)。將反應混合物於60℃下加熱2h，隨後再添加溴乙烷(521μL,6.98mmol)及碳酸鉀(771mg,11.2mmol)。將反應混合物於60℃下再加熱2h，隨後在減壓下濃縮，以產生約2g米色固體狀粗物質。
將該物質懸浮於THF(20mL)、水(20mL)及MeOH(5mL)之溶液中，隨後添加LiOH單水合物(401mg,9.56mmol)。將反應混合物於rt下攪拌16h，隨後在減壓下濃縮。將所得粗產物用2N HCl(20mL，水溶液)處理，且在減壓下過濾所得米色固體，隨後用水洗滌，隨後在減壓下進一步乾燥，以產生米色固體狀標題化合物(436mg,75%)。
LCMS(甲酸)MH+=208.0,Rt 1.03min
中間體49：7-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸
向7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1.11g,3.73mmol，購自例如Chem-Impex International Inc.)於DMF(15mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.06g,14.92mmol)，之後添加溴乙烷(1.4mL,18.76mmol)。將反應混合物於60℃下加熱1.5h，隨後在減壓下濃縮。向粗產物中添加LiOH(0.844g,35.2mmol)、之後添加THF(20mL)、水(20mL)及MeOH(5mL)。將所得混合物在氮下於rt下攪拌16hr，隨後在減壓下濃縮。向反應混合物中添加2N HCl(水溶液)且在減壓下過濾所得固體，隨後用2N HCl、隨後水洗滌並在減壓下乾燥，以產生白色固體狀標題化合物(905mg,90%)。
LCMS(甲酸)MH+=267.3/270.1,Rt=1.13min
中間體50：1-乙基-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
向1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(估計657mg期望起始材料，約5.2g具有無機物之粗製物，來自前一步驟)於四氫呋喃(THF)(20mL)、水(20mL)及甲醇(5mL)中之非均質混合物中添加氫氧化鋰單水合物(316mg,13.20mmol)並將混合物於rt下攪拌過夜(約18h)。向反應混合物中再添加氫氧化鋰單水合物(314.2mg)並攪拌3h。向反應混合物中添加蒸餾水(5mL)及氫氧化鋰單水合物(302.3mg)並於rt下攪拌過夜。在真空下濃縮反應混合物並添加2M HCl(20mL)。經由過濾收集所得固體並用水洗滌。收集米色固體並在高真空下乾燥3h，以得到1-乙基-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(429mg,97%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.93min,MH+=220.1
下表中所指示之其他實例係以類似於中間體50之方式製備：
中間體52：6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸
向6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(4.1g來自前一步驟之粗製物，估計553mg，2.115mmol期望起始材料)於THF(10mL)、水(10mL)及MeOH(2.5mL)中之懸浮液中添加氫氧化鋰單水合物(331mg,7.89mmol)。7h攪拌後再添加水(5mL)中之氫氧化鋰單水合物(331mg,7.89mmol)。將反應混合物於rt下攪拌過夜並再添加氫氧化鋰單水合物(533mg,12.70mmol)。於rt下5h攪拌後，將反應混合物於40℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物，以產生米色固體。在攪 拌下向殘餘物中添加HCl(14mL 2M溶液)。藉由在真空中過濾收集所得固體，用水洗滌且隨後在HVAC下乾燥，以產生灰白色固體狀所需產物6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(431mg,1.848mmol,87%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=0.67min,MH+=234.15
中間體53：5-氰基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸
在氮下向氫氧化鉀(471mg,8.40mmol)之燒瓶中添加二甲基亞碸(DMSO)(20mL)並於rt下將反應混合物攪拌10min。向反應混合物中添加5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(500mg,2.334mmol，購自例如ACB Blocks Ltd.)並於rt下在氮下攪拌2.5h。逐滴添加溴乙烷(0.296mL,3.97mmol)並將反應物在氮下於rt下攪拌1h。藉由小心添加水(50mL)驟冷反應物。添加Et2O(50mL)並分離各層。用Et2O(2×50mL)進一步萃取水層並用鹽水(1×50mL)洗滌合併之有機物。隨後將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到白色蠟狀5-氰基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(338mg,1.395mmol,59.8%產率)。使用5.0M HCl將水溶液酸化至pH=4，過濾出白色沈澱並在真空烘箱中過夜，以得到白色粉末-5-氰基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(328mg,1.531mmol,65.6%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 0.86min,MH+=214.9。
中間體54：1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
將1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(305mg,1.100 mmol)溶解於水(2mL)、甲醇(1mL)及四氫呋喃(THF)(4mL)之混合物中。向此溶液中添加氫氧化鋰單水合物(138mg,3.30mmol)。將溶液攪拌過夜。在真空下移除溶劑並將所得固體重新溶解於THF(4mL)與水(2mL)之混合物中。反應過夜。隨後將溶液加熱至40℃並保持1h。在真空下移除溶劑並將所得固體在真空烘箱中乾燥一週。此產生淺黃色固體狀標題化合物(302mg)。
LCMS(方法B)：Rt 0.80min,MH+=249.9。
中間體55： N,N'-3,4-吡啶二基雙(2,2,2-三氟乙醯胺)，三氟乙酸鹽
於rt下向吡啶-3,4-二胺(1g,9.16mmol，購自例如Sigma-Aldrich)於二氯甲烷(DCM)(28mL)中之溶液中逐滴添加TFAA(3.24mL,22.91mmol)。將反應物於rt下攪拌30min。約15min後形成固體之「球」。液劑之LCMS分析主要顯示產物，但固體之分析主要顯示起始材料。將反應混合物超音波處理1h。在超音波處理過程期間，將反應混合物輕微加熱(約35℃)且固體小時，但產生二相混合物。較高相之分析主要顯示產物且較低相顯示產物、無起始材料、但一些單保護之吡啶。將反應混合物在真空中濃縮並在真空中乾燥過夜，以得到無色黏性油，其仍含有約20%單保護之吡啶。為推進完成，將粗產物吸收於二氯甲烷(DCM)(10mL)中並添加TFAA(0.647mL,4.58mmol)。將反應物超音波處理30min並在真空中濃縮，以得到-N,N'-(吡啶-3,4-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)，三氟乙酸鹽(4.28g,8.76mmol,96%產率)。此物質未經進一步純化即用於後續反應。
LCMS(方法B)：Rt=0.82min,MH+=301.9
中間體56：2,2,2-三氟-N-(4-甲基吡啶-3-基)乙醯胺，三氟乙酸鹽.
向4-甲基吡啶-3-胺(1g,9.25mmol，購自例如Atlantic SciTech Group,Inc.)於無水二氯甲烷(10mL)中之溶液中小心添加2,2,2-三氟乙酸酐(1.27mL,10.2mmol)。將所得溶液於rt下攪拌5min。在真空下濃縮反應混合物，以產生淺褐色固體狀期望產物(3.02g,100%)。
LCMS(方法B)：Rt 0.44min,m/z204.9(MH+)。
中間體57：5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)菸酸甲基酯，三氟乙酸鹽
以類似於中間體56之方式自5-胺基菸酸甲基酯(購自例如Sigma-Aldrich)製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.75min,MH+=248.9
中間體58：2,2,2-三氟-N-(5-甲基吡啶-3-基)乙醯胺
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4mL)中之5-甲基吡啶-3-胺(274mg,2.53mmol，購自例如Sigma-Aldrich)中添加氫化鈉(304mg,7.60mmol)及TFAA(0.716mL,5.07mmol)並將反應物於室溫下在氮下攪拌過夜。添加水並將產物萃取至DCM(×3)中。蒸發合併之有機層，以產生褐色油，將其在高真空下乾燥，以產生褐色固體狀標題化合物 (512mg,79%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.50min,MH+=205.0。
中間體59：2,2,2-三氟-N-(5-氟吡啶-3-基)乙醯胺
向二氯甲烷(DCM)(10mL)中之5-氟吡啶-3-胺(548mg,4.89mmol，購自例如Fluorochem)中添加TFAA(0.898mL,6.35mmol)並將反應物於rt下在氮下攪拌30min。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以產生褐色油狀標題化合物(1.595g，產率96%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.74min,MH+=209.0。
中間體60：N,N’-(吡啶-3,5-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)
向二氯甲烷(DCM)(10mL)中之吡啶-3,5-二胺(527mg,4.83mmol，購自例如3B Scientific Corporation)中添加TFAA(1.773mL,12.56mmol)並將反應物於rt下在氮下攪拌過夜。移除溶劑並將殘餘物用甲醇洗滌並與DCM共沸並在高真空下乾燥過夜，以產生黏性褐色固體(2.2g，產率97%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.80min,MH+=302.0。
中間體61：2,2,2-三氟-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺，三氟乙酸鹽
向二氯甲烷(DCM)(5mL)中之5-甲氧基吡啶-3-胺(975mg,7.85 mmol，購自例如J&W Pharmlab)中添加TFAA(1.442mL,10.21mmol)並將反應物攪拌一週。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以產生褐色固體狀標題化合物(2.0g，產率76%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.65min,MH+=220.9。
中間體62：3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)異菸酸甲基酯
向二氯甲烷(DCM)(8mL)中之3-胺基異菸酸甲基酯(362mg,2.379mmol，購自例如Atlantic Research Chemicals)中添加TFAA(0.437mL,3.09mmol)並將反應物於rt下在氮下攪拌30min。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以產生米色固體(850mg，產率97%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+=248.9。
中間體63： N,N'-3,4-六氫吡啶二基雙(2,2,2-三氟乙醯胺)，乙酸鹽
將N,N'-(吡啶-3,4-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)，三氟乙酸鹽(780mg,1.879mmol)溶解於乙酸(10mL)中並於100℃及100巴下穿過10% Pd/C觸媒柱(100mg,0.940mmol)在H-cube中氫化過夜(入口管放置於接收器容器中以使反應混合物連續循環)。LCMS顯示無起始吡啶。將反應混合物在真空中濃縮並與甲苯(2×15mL)共沸，以得到無色油狀期望產物-N,N'-(六氫吡啶-3,4-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)，乙酸鹽(686mg,1.868mmol,99%產率)。此物質未經進一步純化或表徵即用於後續反應。
LCMS(方法B)：Rt=0.46min,MH+=308.0
中間體64：2,2,2-三氟-N-(4-甲基六氫吡啶-3-基)乙醯胺
於80巴、100℃下使用10% Pd/C觸媒柱使2,2,2-三氟-N-(4-甲基吡啶-3-基)乙醯胺，三氟乙酸鹽(1.5g,4.71mmol)於乙酸(15mL)中之溶液流經H-cube器件(流速1mL/min)。使溶液循環穿過機器達6h並在真空下濃縮。將殘餘物吸收於甲醇中並穿過胺基丙基柱(20g)用甲醇溶析。將收集部分在真空下濃縮，以產生無色油狀期望產物(549mg,55%)。產物係順式-異構物及反式-異構物之2：1混合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.42(br.s.,1H),6.88(br.s.,1H),4.07(br.s.,1H),3.62-3.49(m,1H),3.16(dd,J=12.0,3.9Hz,1H),3.06-2.95(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.79(dd,J=11.6,2.0Hz,1H),2.65-2.51(m,1H),2.42(dd,J=12.1,9.6Hz,1H),1.82-1.71(m,1H),1.64-1.51(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.36-1.18(m,1H),0.98(d,J=6.6Hz,1H),0.87(d,J=6.8Hz,2H)。
中間體65：5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-3-甲酸甲基酯
以類似於中間體64之方式自5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)菸酸甲基酯，三氟乙酸鹽製備。產物係順式及反式異構物之1：1混合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.75(br.s.,1H),7.08(br.s.,1H),4.23-4.15(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),3.29-2.45(m,10H),2.27-1.74(m,4H)。
中間體66：2,2,2-三氟-N-(5-甲基六氫吡啶-3-基)乙醯胺，乙酸鹽，非 鏡像異構物混合物
將2,2,2-三氟-N-(5-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(512mg,2.508mmol)溶解於乙酸(10mL)中並於100℃及100巴下穿過10% Pd/C觸媒柱(100mg,0.940mmol)在H-cube中氫化過夜。移除溶劑並將殘餘物與甲苯共沸。將殘餘物在高真空下乾燥1h，以產生褐色油，其粗製用於下一步驟中，(745mg,110%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.35min,MH+=211.0。
中間體67：5-甲基六氫吡啶-3-醇，非鏡像異構物混合物
使用Pd/C觸媒柱(49.4mg,0.465mmol)作為觸媒及100℃及100巴壓力之條件使乙酸(30mL)(約0.15M溶液)中之5-甲基吡啶-3-醇(507mg,4.65mmol，購自例如Alfa Aesar)藉助H-cube氫化並以1mL/分鐘恆定地循環過夜。移除溶劑並將殘餘物裝載至10g SCX-2柱上，用甲醇洗滌且隨後用2M甲醇氨溶析。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以得到黃色油狀標題化合物(458mg,86%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.38min,MH+=116.0。
中間體68：2,2,2-三氟-N-(5-氟六氫吡啶-3-基)乙醯胺，乙酸鹽，非鏡像異構物混合物
將2,2,2-三氟-N-(5-氟吡啶-3-基)乙醯胺(800mg,3.84mmol)溶解於乙酸(10mL)中並於100℃及100巴下穿過10% Pd/C觸媒柱(100mg,0.940mmol)在H-cube中氫化3h。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥過夜。將殘餘物再溶解於乙酸中並於100℃及100巴下穿過10% Pd/C觸媒柱(100mg,0.940mmol)在H-cube中氫化6h。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以得到褐色油(331mg,31%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.29min,MH+=215.0。
中間體69：N,N’-(六氫吡啶-3,5-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)，乙酸鹽，非鏡像異構物混合物
使乙酸(15mL)中之N,N’-(吡啶-3,5-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)(2.2g,7.31mmol)在H-cube中穿過Pd/C 10%觸媒柱(30mg,0.282mmol)氫化，循環過夜。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以產生灰白色固體，其粗製繼續使用(2.023g,68%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.46min,MH+=308.0。
中間體70：3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-4-甲酸甲基酯，乙酸鹽，非鏡像異構物混合物
以類似於中間體69之方式自3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)異菸酸甲基酯，三氟乙酸鹽製備
LCMS(方法B)：Rt=0.34min,MH+=255.0。
中間體71：2,2,2-三氟-N-(5-甲氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺，乙酸鹽，非鏡像異構物混合物
將乙酸(10mL)中之2,2,2-三氟-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺，三氟乙酸鹽(2000mg,5.98mmol)於100℃下於100巴下在H-cube中氫化78h。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥一週，以產生褐色油(1.985g,116%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.37min,MH+=227.2。
中間體72：2,2,2-三氟-N-((順式)-5-甲基吡咯啶-3-基)乙醯胺，三氟乙酸鹽
向二氯甲烷(DCM)(2mL)中之(順式)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(120mg,0.599mmol，此中間體之製備闡述於以下文獻中：ACS Med.Chem.Lett. 2011,2,142，)中添加Et3N(0.167mL,1.198mmol)及TFAA(0.085mL,0.599mmol)並將反應物攪拌一週。將反應混合物分配在DCM與水(×3)之間。將合併之有機層用水(×2)洗滌並移除溶劑，以產生澄清油，將其在高真空下乾燥過夜，以得到(順式)-2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(118mg)。
向二氯甲烷(DCM)(1mL)中之(順式)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第 三丁基酯(9mg,0.017mmol)中添加TFA(0.5mL,6.49mmol)並將反應物攪拌2h。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以得到褐色油(120mg)，其未經純化即用於下一反應。
LCMS(方法B)：Rt=0.30min,MH+=197.1。
中間體73：7-氧雜-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄基酯
在氮氣氛下向使用冰浴冷卻之5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄基酯(15.1g,69.5mmol)(購自例如Fluorochem)於無水二氯甲烷(DCM)(100mL)中之攪拌溶液中逐份添加3-氯苯甲過氧酸(16.79g,97mmol)。使所得混合物達到rt並攪拌18h。向反應混合物中添加水(100mL)並分配各層。向經攪拌之5% NaS2O5水溶液(200mL)中逐滴添加有機層。在添加結束時，將混合物再攪拌1h，隨後分離各層並用DCM(50mL×2)反萃取水層。合併有機物並用5% K2CO3水溶液(100mL×3)、之後鹽水(100mL)洗滌。在此階段，過氧化物測試顯示有機層中仍存在25mg/mL過氧化物。因此，向經攪拌5% NaS2O5溶液(水溶液)(200mL)中添加有機物且將所得二相混合物攪拌1h。現在過氧化物測試顯示<0.5mg/mL過氧化物。分離各層且進一步用DCM(2×50mL)洗滌水層。隨後將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到淺金色油狀粗產物。藉由矽膠層析(340g Si)用30->80% EtOAc/環己烷溶析來純化粗產物。合併適當部分並在真空中濃縮，以得到無色油狀標題化合物-7-氧雜-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄基酯(12.75g,54.7mmol,79%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.88min,MH+=234.2
中間體74： 反式-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
三個單獨反應係在下文概述之相同反應條件下實施。若試劑/溶劑量變化，則所用具體量概述於表中。合併來自三個反應之粗物質用於純化，如所指示：
於70℃下將7-氧雜-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄基酯(A)於25-30%氫氧化銨水溶液(150ml,3766mmol)及乙醇(100mL)中之溶液在HASTC合金彈中攪拌5h。將反應混合物轉移至圓底燒瓶並在真空中濃縮一半(注意，放出大量NH3)。將所得溶液用鹽水(50mL)稀釋並將有機物萃取至DCM(100mL)中。隨後，將水層用10% MeOH/DCM(3×50mL)進一步萃取。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以產生黃色油狀中間體一級胺。將油性殘餘物用逐滴添加之二氯甲烷(DCM)(B)及三乙胺(C)及Boc2O(D)稀釋。使反應物攪拌2h。LCMS顯示完全反應成兩種具有類似Rt之區域異構產物。將反應混合物用飽和NH4Cl(水溶液)(100mL)驟冷並分離各層。用DCM(2×75mL)進一步萃取水層。使合併之有機物穿過疏水玻料乾燥並在真空下移除溶劑，以產生白色膠。
將來自三個反應之粗物質合併用於純化：將合併之殘餘物溶解於DCM中並分成兩份並藉由管柱層析在340g二氧化矽柱上使用0- 100%乙酸乙酯/環己烷之梯度純化。合併適當部分並在真空中蒸發，以產生兩種主要產物：
來自管柱之第一溶析峰：白色固體狀反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(10.492g,29.9mmol,59%產率)(不期望區域異構物)。
來自管柱之第二溶析峰：白色固體狀反式-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(6.485g,18.51mmol,37%產率)(上文所指示之期望區域異構物)。
LCMS(方法B)：Rt=0.96min,MH+=351.2
中間體75： 順式-4-(苯甲醯基氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
向三苯基膦(5.83g,22.24mmol)於四氫呋喃(THF)(60mL)中之溶液中添加DIAD(4.38mL,22.24mmol)並將混合物在冰水浴中攪拌15min且隨後使其升溫至rt。向懸浮液中添加反式-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(6.495g,18.54mmol)於四氫呋喃(THF)(75mL)中之懸浮液、之後添加苯甲酸(2.72g,22.24mmol)。將反應混合物清除成黃色溶液並攪拌2h。LCMS分析顯示產物形成，然而，SM峰由副產物遮蔽，因此難以確認反應完成。將反應物攪拌過夜(20h)。在真空下濃縮反應混合物。藉由二氧化矽層析純化殘餘物。將殘餘物在DCM中裝載於340g二氧化矽柱上並使用0-40% EtOAc/環己烷梯度純化。合併適當部分在真空中並蒸發溶劑，以產生淺黃色油狀粗產物順式-4-(苯甲醯基氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(8.11g,17.84mmol,96%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.27min,MH+=455.3。
中間體76： 順式-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
中間體77：(3S,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
中間體78：(3R,4S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
向順式-4-(苯甲醯基氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(8.11g,17.84mmol)於乙醇(160mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.70g,26.8mmol)於水(80mL)中之溶液並將混合物於70℃下攪拌20h。將反應混合物在真空中濃縮至1/3體積並將所得懸浮液用水(50mL)稀釋並使用DCM(3×70mL)萃取。合併收集之有機物並乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到無色油狀粗產物。隨後藉由管柱層析在二氧化矽柱(340g)上使用0-100%乙酸乙酯/環己烷梯度純化粗產物。合併適當部分並在真空中蒸發，以產生白色發泡體狀所需產物順式-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(5.54g,15.81mmol,89%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.98min,MH+=351.2
呈送1g外消旋產物用於使用手性HPLC方法B之手性純化層析。 成功拆分異構物：
獲得無色油狀異構物1-(3S,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥 基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(405mg,1.156mmol,6.48%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.97min,MH+=351.2
手性HPLC(方法A)：100%ee。
獲得無色油狀異構物2-(3R,4S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(411mg,1.173mmol,6.57%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.99min,MH+=351.2
手性HPLC(方法A)：95%ee。
亦呈送其餘4.5g外消旋物用於使用手性HPLC方法C之手性純化。成功拆分異構物：
獲得無色油狀異構物1-(3S,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1.94g,5.54mmol,31.0%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.98min,MH+=351.2
手性HPLC(方法A)：98.7%ee。
獲得無色油狀異構物2-(3R,4S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1.92g,5.48mmol,30.7%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.97min,MH+=351.1
手性HPLC(方法A)：96,3%ee。
中間體79：((3S,4R)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向含有10% Pd/C(0.059g,0.554mmol)之氫化燒瓶中添加(3S,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1.94g,5.54mmol)於乙醇(48mL)中之溶液，該燒瓶經排空且回填N2(×3)。將燒瓶再次排空且隨後回填H2(×3)。隨後向滴定管中引入足夠H2以容許反應完成且關閉系統並將燒瓶在H2氣氛下攪拌過夜。經由矽藻土過濾反應混合物並用EtOH(2×20mL)及乙酸乙酯(2×20mL)洗滌。將合併 之濾液在真空中濃縮，以得到乳膏油性固體狀產物-((3S,4R)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.13g,5.22mmol,94%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.40min,MH+=217.1
中間體80：((3R,4S)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
使用H-cube(設定：25℃，完全H2模式，1mL/min流速)及10% Pd/C CatCart 30作為觸媒氫化3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(141mg,0.402mmol)於甲醇(8.05mL)中之溶液。在真空中蒸發溶析劑，以產生澄清油狀所需(4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(85.1mg,0.393mmol,98%產率)。
1H NMR(DMSO-d6,393K)：5.60(1H,br s,NH),3.77(1H,dt,CH),3.45(1H,ddd,CH),2.80(1H,ddd,CH AHB),2.72(1H,dd,CH AHB),2.63(1H,dd,CHA H B),2.55-2.48(1H,obs,CHA H B),1.59-1.53(2H,m,CH2),1.42(9H,s,3×CH3)。
中間體79及80之絕對立體化學之證據
使用從頭起VCD分析分配中間體79及80之絕對構形。此分配之信賴水準估計為>99%。
理論分析：
‧構象搜索：使用MMFF94x力場之MOE隨機搜索
‧模型化學：opt freq編號=(noraman,vcd)b3lyp/dgdzvp
‧構象分析：使用Boltzmann statistics估計之分數群體
‧Lorentzian帶寬：6cm-1
‧頻率標度因子：0.975
‧信賴界限之估計：CompareVOA(BioTools,Inc.)分析
實驗：
‧光譜儀：於4cm-1處操作之BioTools ChiralIR-2X FT-VCD光譜儀
‧頻率範圍：2000-800cm-1
‧PEM校正：於1400cm-1處校正之PEM
‧PEM延遲設定：PEM1=0.250*λ；PEM2=0.260*λ
‧掃描方法：單一4h掃描；總數=3120×4=12480掃描)掃描；t約6h.)
‧溶劑：CDCl3
‧濃度：約10mg/250uL
‧基線校正方法：經修飾半差異(VCDE1(經校正)=VCDE1減去VCDE2；VCDE2(經校正)=VCDE2減去VCDE1)
‧額外處理：Savitsky-Golay 9點平滑
估計可靠性水準
使用CompareVOATM(BioTools,Inc.)(一種用於定量兩組光譜數據之間之一致程度之自動化工具)估計此研究中之信賴界限。
使用兩個參數之絕對值評價可靠性程度(信賴界限)：VCD校正之總鄰近類似性(TNS(VCD))及鏡像異構物類似性指數(ESI)。
基於CompareVOA分析之可靠性程度係如下：
CompareVOA結果：光譜範圍：1760-950cm-1
忽略區：無
統計分析之範圍(最小400cm-1)：810cm-1
三角加權函數之寬度：20cm-1
TNS(VCD)：85.1(絕對值)
ESI：82.8(絕對值)
最佳化標度因子：0.975
估計信賴水準：>99%
中間體81：(+/-)-(順式-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體80之方式自順式-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯製備。
1H NMR(CDCl3)：5.31(1H,br s,NH),4.00-3.75(2H,m,2 x CH),3.04-2.89(2H,m,2 x CH AHB),2.81(1H,dd,CHA H B),2.64(1H,ddd,CHA H B),1.83-1.60(2H,m,CH2),1.50(9H,s,3×CH3)。
中間體82：(+/-)-(反式-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體80之方式自反式-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯製備。
1H NMR(CDCl3)：4.74(1H,br d,NH),3.48(1H,ddd,CH),3.42-3.31(1H,m,CH),3.24(1H,dd,CH AHB),3.04(1H,dt,CH AHB),2.58(1H,ddd,CHA H B),2.38(1H,dd,CHA H B),2.02(1H,dq,CH AHB),1.53-1.40(10H,m,CHA H B,3×CH3)。
中間體83：(+/-)-(順式)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-乙氧基六氫吡啶 -1-甲酸苄基酯
將氫化鈉(32.3mg,1.346mmol)於THF(9mL)中之懸浮液於0℃下在氮下在冰水浴中攪拌。添加3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(393mg,1.122mmol)於THF(5mL)中之溶液並將反應混合物於0℃下攪拌45min。於-25℃下將反應混合物放置於冰-NaCl浴中，之後逐滴添加三氟甲烷磺酸乙基酯(0.159mL,1.234mmol)。10min後，用冰水浴代替冰-NaCl浴，且將反應混合物攪拌1.5h。隨後將反應混合物於rt下攪拌4.5h並保持在冷凍器中過夜。將反應混合物用冰乙酸(15滴)中和並在減壓下蒸發溶劑，以產生澄清油。將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，用NaHCO3(3×70mL)萃取並用鹽水(70mL)洗滌。將有機萃取物合併並經由疏水玻料乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以產生澄清油。將殘餘物裝載至50g SNAP二氧化矽管柱上並藉由SP4純化，用環己烷中之0-50% EtOAc(15 CV)之梯度溶析。合併適當部分並在減壓下濃縮，以產生澄清油狀粗產物3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-乙氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(60mg,0.159mmol,14.14%產率)。此產物未經進一步純化即用於後續反應。
中間體84：(+/-)-(反式)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
向(反式)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(553mg,1.578mmol)於四氫呋喃(THF)(20mL)中之冰冷溶液中逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中)(76mg,1.894mmol)。添加後，將所得混合物於0℃下攪拌1h。隨後於0℃下逐滴添加碘甲烷(0.118mL,1.894mmol)。添加後，使混合物升溫至rt並攪拌20h，隨後將混合物在真空中濃縮。將殘餘物吸收於DCM中並裝載至Biotage SNAP柱(100g)上。將此柱用環己烷中之EtOAc(0-60%,20 CV)溶析。一種主要產物及輕微更大極性次要產物-二者皆藉由TLC利用香草醛噴霧來可視化。收集主要產物，以得到白色固體狀期望產物(336.3mg)。
LCMS(方法B)：Rt=1.11min,MH+=365.1
中間體85：(+/-)-(順式)-(4-乙氧基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
使用H-cube(設定：25℃，完全H2模式，1mL/min流速)及10% Pd/C CatCart 30柱氫化3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-乙氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(54mg,0.143mmol)於MeOH(3mL)中之溶液。在減壓下蒸發溶劑，以產生澄清油狀所需產物(4-乙氧基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(30mg,0.123mmol,86%產率)。此產物未經純化即用於後續步驟。
中間體86：(+/-)-((反式)-4-甲氧基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體85之方式自(3S,4S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯製備
中間體87： (R)-3-疊氮基-1,2,3,6-四氫吡啶
在氮下於rt下向5-疊氮基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(此中間體之製備報導於Synlett,2006,13,2109-2113中)(56mg,0.250mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL,12.98mmol)。將混合物攪拌40min，隨後在真空中濃縮。將剩餘之殘餘物吸收於DCM中並用NaHCO3(飽和)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至低體積。如此獲得之材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(方法B)：Rt=0.21min,MH+=125.0
中間體88：4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲基酯
於rt下在氮下向4-氯-3-硝基苯甲酸甲基酯(5g,23.19mmol)(購自例如Lancaster Synthesis Ltd.)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(8mL)中之溶液中添加甲胺(2M於THF中)(23.19mL,46.4mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌過夜。LCMS顯示主要峰產物，但反應尚未完成。再添加甲胺(2M於THF中，10mL)並將反應物加熱至90℃並保持6h。再添加甲胺(2M於THF中，6mL)並將反應物於rt下攪拌1h並於70℃下攪拌72h。再添加甲胺(2M於THF中，10mL)並將反應物加熱至80℃並保持3h。使反應物冷卻至rt且隨後藉由添加水(50mL)使產物沈澱。使所得懸浮液冷卻至0℃且隨後過濾。將殘餘物進一步用水(3×25mL)洗滌且在濾墊上乾燥約15min。收集固體並在真空中乾燥，以 得到黃色固體狀標題化合物(4.54g,21.60mmol,93%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.69min,MH+=197.2
中間體89：4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸
將4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(1.82g,8.66mmol)溶解於1：1比率之四氫呋喃(THF)(41.4mL)及水(41.4mL)中。向此種添加氫氧化鋰(1.817g,43.3mmol)並將反應物於rt下攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃並藉由添加5M HCl(約20mL，直至pH達到約5)酸化-形成鮮黃色沈澱，過濾漿液並將殘餘物用蒸餾H2O(2×30mL)洗滌。收集殘餘物並在真空中於50℃下乾燥，以得到黃色固體狀產物-4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸(1.43g,7.29mmol,84%產率)。此產物未經進一步純化即用於後續反應中。
LCMS(甲酸)：Rt=0.69min,MH+=197.2。
中間體90：4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸
向4-氯-2-甲基苯甲酸(2.4g,14.07mmol，購自例如Sigma-Aldrich)中添加濃硫酸(12mL,225mmol)並將反應混合物冷卻至-20℃。於此溫度下添加發煙硝酸(0.754mL,16.88mmol)，隨後使反應混合物升溫至rt。於rt下再繼續攪拌2h。將反應混合物分配在水(50mL)與乙酸乙酯(2×50mL)之間。使乙酸乙酯層靜置過夜，之後形成晶體。藉由過濾移除該等晶體，以產生4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸(389mg,1.804mmol,12.83%產率)。
LCMS(方法C)：Rt 0.91min,MH+未觀察到。
中間體91：4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯
向甲醇(10mL)中之4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸(430mg,1.995mmol)中添加2M鹽酸水溶液(10mL,20.00mmol)並將反應混合物於80℃下加熱過夜。添加濃鹽酸(200μL)，並將反應物於80℃下加熱1h。將反應混合物冷卻至rt。添加水(100mL)，並使用2M氫氧化鈉水溶液將水層鹼化至pH 14並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將該等有機層保持於一側且稍後使用。
將水層用濃鹽酸酸化並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取且合併該等有機物，使用疏水玻料乾燥並在真空下蒸發，以產生回收之起始材料。向甲醇(10mL)中之回收之起始材料中添加2M鹽酸水溶液(10mL,20.00mmol)並將反應混合物於80℃下攪拌1h，隨後於rt下靜置一週。將反應混合物冷卻至rt。添加水(100mL)，並使用2M氫氧化鈉水溶液將水層鹼化至pH 14並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。
合併有機物(該等有機物來自先前添加)，使用疏水玻料乾燥並在真空下蒸發，以留下4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(326mg,1.420mmol,71.2%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 1.11min,MH+未觀察到。
中間體92：2-甲基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
向N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(321mg,1.398mmol)中添加THF中之2M甲胺(2.80mL,5.59mmol)並將反應混合物於80℃下攪拌過夜。在氮流下吹掃反應混合物。添加 甲醇(5mL)及水(5mL)，並藉由過濾移除所形成固體並在真空烘箱中乾燥，以產生黃色固體狀2-甲基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(264mg,1.177mmol,84%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 1.02min,MH+=225。
中間體93：3,4-二胺基-5-甲基苯甲酸甲基酯
向甲醇(30mL)中之3,4-二胺基-5-甲基苯甲酸(1g,6.02mmol)(購自例如Parkway Scientific LLC)中添加2M鹽酸水溶液(30.1mL,60.2mmol)並將反應混合物於65℃下加熱兩夜。將反應混合物在減壓下濃縮，且施加至2×2g Isolute Sorbent 103柱。將柱用水洗滌並使用甲醇溶析。在減壓下蒸發甲醇部分。將殘餘物裝載於二氯甲烷/甲醇中並藉由SPE(胺基丙基，20g)純化，並使用二氯甲烷中之10%甲醇溶析。合併適當部分並在減壓下蒸發，以產生灰白色固體狀所需產物3,4-二胺基-5-甲基苯甲酸甲基酯(620mg,3.44mmol,57.2%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 0.50min,MH+ 181。
中間體94：(R)-(1-(4-溴吡啶-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將4-氯-3-硝基苯甲酸(30g,149mmol，購自例如Apollo Scientific)與SOCl2(200mL,2756mmol)混合並於80℃下攪拌2h。添加甲苯(500mL)。在蒸發溶劑後，含有產物之溶液直接用於下一步驟 中。在N2下於0℃至20℃下將4-氯-3-硝基苯甲醯氯(29g,132mmol)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(25g,124mmol)及DIPEA(66g,512mmol)在DCM(300mL)中攪拌3h。將反應物驟冷至冰/H2O(約100g)中並添加HCl(至pH 1)。將有機相用NaHCO3(水溶液，100mL，至pH 8)洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析用DCM/MeOH=80：1溶析來純化粗產物。此得到標題化合物(30g)。
LCMS(方法B)：Rt=1.06min,M+H+=384.1
中間體95：((3R)-1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
向(3R)-3-六氫吡啶基胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.460g,7.29mmol，購自例如Apollo Scientific Ltd.)、4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸(1.43g,7.29mmol)及HATU(2.77g,7.29mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(50mL)中之溶液中添加DIPEA(2.55mL,14.58mmol)並將反應物於rt下攪拌16h。添加水(200mL)及Et2O(200mL)並分離各層。將水層進一步用Et2O(2×200mL)萃取並將合併之有機物用水(2×50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到鮮黃色油。在二氧化矽(100g)上使用40% EtOAc/環己烷->100%乙酸乙酯/環己烷之梯度純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生橙金色固體狀產物-((3R)-1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.76g,7.29mmol,100%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.96min,MH+=379.3
中間體96：(1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
以類似於中間體95之方式自(+/-)-3-六氫吡啶基胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.460g,7.29mmol，購自例如Apollo Scientific Ltd.)及4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸以57%產率製備
LCMS(方法B)：Rt=0.96min,MH+=379.2
中間體97：(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
此中間體係根據以下方法A或B中之一者製得：
方法A：
將(R)-(1-(4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(400mg)溶解於甲醇(約18mL)中並將溶液在5%碳載鈀CatCart或10%碳載鈀Catcart上使用流動氫化器件(H-Cube，設定：全氫，大氣壓，環境溫度)以一輪或兩輪氫化。將溶液進一步用甲醇(60mL)徹底洗滌並將溶液在真空中減少至乾燥，以產生灰褐色膠狀(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(360mg)。
LCMS(方法B)：Rt=0.71min,MH+=349
方法B：
向含有碳載鈀(0.400g,3.76mmol)之經沖洗氫化燒瓶中添加乙醇(30mL)中之(R)-(1-(4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(2g,5.29mmol)，將所得混合物用氮/真空沖洗三次，隨後在氫氣氛下攪拌44h。將反應混合物自氫氣氛利用氮/真空沖洗三次，且在預填裝10g矽藻土上過濾(獲得深綠色溶液)。在減壓下濃縮適當部分，以得到1.955g深綠色固體。將殘餘物溶解於DCM中並藉由二氧化矽層析用DCM中之0%至6% 2M NH3/MeOH梯度在24CV內溶析來純化。合併相關部分並在真空中濃縮，之後共沸，以產生1.916g灰色固體狀所需產物。
LCMS(方法A)：Rt=0.85min,MH+=349
中間體98：(R)-(1-(4-(乙基胺基)-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之{(3R)-1-[(4-氯-3-硝基苯基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(500mg,1.303mmol)中添加THF中之2M乙胺(5.21mL,10.42mmol)並在氮下於80℃下攪拌反應物。30min後，再添加THF中之2M乙胺(5.21mL,10.42mmol)並將反應物在氮下於80℃下攪拌24h。將反應混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)與DCM(3×70mL)之間。合併有機物，使用疏水玻料乾燥並在氮流下乾燥。將試樣裝載於二氯甲烷中並藉由Biotage SP4層析(SNAP 100g二氧化矽)使用0-100%環己烷-乙酸乙酯之梯度純化。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生鮮黃色玻璃狀所需產物(R)- (1-(4-(乙基胺基)-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(225mg,0.573mmol,44.0%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.04min,MH+ 393。
中間體99：{(3R)-1-[(4-{[3-({[(9H-茀-9-基甲基)氧基]羰基}胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在攪拌及冰浴冷卻下經30min之時段向(R)-(1-(4-((3-胺基丙基)胺基)-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.1g,4.98mmol)、DIPEA(1.740mL,9.96mmol)及DCM(20mL)之混合物中添加DCM(10mL)中之氯甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯(1.289g,4.98mmol)。隨後將反應物在氮下於環境溫度下攪拌15min。將反應混合物用DCM(50mL)稀釋，用2M鹽酸水溶液(40mL)、之後飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水(40mL)洗滌，之後利用疏水玻料乾燥並在真空下蒸發。將試樣裝載於二氯甲烷中並藉由Biotage SP4(2×SNAP 100g二氧化矽)使用在10管柱體積內0-100%環己烷-乙酸乙酯之梯度、之後於100%環己烷-乙酸乙酯下保持5管柱體積來純化。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生黃色發泡體狀所需產物{(3R)-1-[(4-{[3-({[(9H-茀-9-基甲基)氧基]羰基}胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.09g,4.80mmol,96%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 1.27min,MH+ 644。
中間體100：(R)-(1-(4-((3-胺基丙基)胺基)-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向{(3R)-1-[(4-氯-3-硝基苯基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(2g,5.21mmol)中添加丙烷-1,3-二胺(10.97mL,130mmol)並將混合物在氮下攪拌的同時於100℃下加熱1h。在真空中濃縮反應混合物。隨後藉由添加2M鹽酸將試樣酸化至pH 6，溶解於水(40mL)中並利用2M氫氧化鈉鹼化至pH 12。隨後用DCM(3×50mL)萃取混合物。合併有機物，使用疏水玻料乾燥並在真空下蒸發，以留下(R)-(1-(4-((3-胺基丙基)胺基)-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.18g,5.17mmol,99%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 0.71min,MH+ 422
中間體101：{(3R)-1-[(4-{[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)乙基]胺基}-3-硝基苯基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
向{(3R)-1-[(4-氯-3-硝基苯基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(500mg,1.30mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(2.06mL,13.03mmol)。於100℃下攪拌21h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以產生深橙色油狀粗產物。將殘餘物在DCM中裝載至100g SNAP二氧化矽管柱上並藉由SP4用DCM中之0-5% MeOH之梯度(15 CV)溶析來純化。合併適當部分並在減壓下蒸發，以產生深黃色固體狀粗產物{(3R)-1-[(4-{[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)乙基]胺基}-3-硝基苯基)羰基]-3-六氫吡啶 基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(682.4mg,1.344mmol,103%產率)。此產物未經進一步純化即用於後續反應中。
LCMS(方法B)：Rt=1.06min,MH+=508.3
中間體102：(R)-(1-(4-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將4-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(300mg,1.185mmol，購自例如Fluorochem)於DCM(12mL)中之溶液排空9次，之後逐滴添加草醯氯(0.208mL,2.371mmol)，之後添加DMF(0.075mL,0.968mmol)。觀察到反應混合物最初鼓泡。在氮下攪拌4.5h後，向反應混合物中添加草醯氯(0.052mL,0.593mmol)，之後添加DMF(18μL,0.232mmol)。於rt下攪拌2h後，在減壓下濃縮反應混合物，以產生灰白色固體。將殘餘物溶解於DCM(12mL)中並添加(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(261mg,1.304mmol，購自例如Apollo Scientific)及DIPEA(0.414mL,2.370mmol)。於rt下攪拌18h後，向反應混合物中添加(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(119mg,0.593mmol)，之後添加DIPEA(0.104mL,0.593mmol)。於rt下攪拌1h後，將反應混合物用DCM(20mL)稀釋，添加碳酸氫鈉(50mL)並分離各層。將有機層用碳酸氫鈉(3×50mL)洗滌，使其通過疏水玻料並在減壓下蒸發溶劑，以產生深橙色油。將殘餘物在DCM中裝載至25g SNAP二氧化矽管柱上並藉由SP4用環己烷中之0-50% EtOAc之梯度(15 CV)溶析來純化。合併適當部分並在減壓下蒸發，以產生黃色固體狀所需產物(R)-(1-(4-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第 三丁基酯(419mg,0.962mmol,81%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=1.21min,MH+=436.0
中間體103：(R)-(1-(4-(甲基胺基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向(R)-(1-(4-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(419mg,0.96mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加甲胺(1.925mL THF中之2M溶液，3.85mmol)。於80℃下攪拌2h後，使溶液冷卻至rt。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物吸收於水(50mL)中。添加EtOAc(50mL)並分離各層。用EtOAc(4×50mL)進一步萃取水層。合併有機萃取物，使其通過疏水玻料並在減壓下移除溶劑。將殘餘物在DCM中裝載至50g SNAP二氧化矽管柱上並藉由SP4用環己烷中之0-50% EtOAc之梯度(15 CV)溶析來純化。合併適當部分並在減壓下蒸發，以產生黃色固體狀所需產物(R)-(1-(4-(甲基胺基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(400mg,0.90mmol,93%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=1.15min,MH+=447.05。
中間體104：3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯
將4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲基酯(購自例如Apollo Scientific Ltd)(14g,57.0mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(140mL)中並在冰/水浴中冷卻至約0℃。在劇烈攪拌下使用滴液漏斗逐滴添加甲胺 (2M於THF中)(114mL,228mmol)並將混合物用氮沖洗並於80℃下加熱3h。使混合物冷卻至rt達一週。將反應混合物用水(500mL)稀釋，並在真空下過濾，以產生橙色固體狀標題化合物(13.69g)。
LCMS(方法A)：Rt=1.04min,MH+=241.05
中間體105：3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸
向3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(13.69g,57.0mmol)於四氫呋喃(THF)(100mL)及水(50.0mL)中之溶液中添加單一份之氫氧化鋰(4.09g,171mmol)。將所得懸浮液於rt下攪拌19h。將反應物用2N HCl水溶液(約50mL)酸化，直至pH達到約4。過濾所得懸浮液並將橙色固體在高真空管線上乾燥過夜，以產生橙色固體狀標題化合物(11.09g)。
LCMS(方法A)：Rt=0.51min,MH+=227.0
中間體106：(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸(11.09g,49.0mmol)及HATU(18.64g,49.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(300mL)中之溶液中添加DIPEA(17.13mL,98mmol)並將混合物攪拌30min。在添加DIPEA時，在攪拌下約1min後，混合物變渾濁。隨後添加(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(9.82g,49.0mmol)並攪拌1.5h，之後LCMS顯示反應完全。向5mL反應混合物中添加飽和LiCl水溶液 (5mL)及Et2O(10mL)並分離各層。將水層用Et2O(2×10mL)再萃取，將合併之有機物用水(10mL)反洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生橙色膠狀粗產物。將膠溶解於最少量之DCM中並藉由Si SNAP 25g管柱使用50-100%乙酸乙酯/環己烷純化。合併適當部分並在真空中蒸發，之後與環己烷共沸並在真空下乾燥，以產生281mg橙色固體狀所需產物。在真空中濃縮其餘反應混合物以移除一些DMF。添加飽和LiCl水溶液(300mL)及Et2O(700mL)並分離混合物。將水層用Et2O(2×700mL)再萃取，將合併之有機層用水(1L)反洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生橙色膠狀粗產物。將此產物在340g SNAP二氧化矽柱上用環己烷中之30%-60%乙酸乙酯溶析來純化。合併適當部分並在真空中濃縮，以產生橙色固體狀標題化合物(19.4g)。
LCMS：(方法B)：Rt=1.02min,MH+=409.1
中間體107：(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體106之方式自3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸及吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(購自例如TCI Europe)製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.98min,MH+=395.2。
中間體108：6-(甲基胺基)-5-硝基菸酸甲基酯
將6-氯-5-硝基菸酸甲基酯(500mg,2.309mmol，購自例如ButtPark)於無水DMF(2.5mL)中之溶液用甲胺(2M於THF中，2.5mL，5mmol)處理-瞬間深黃色、升溫及ppt。將反應物於環境溫度(空氣氣氛-鬆散地蓋住小瓶)下約20min。再添加一份甲胺(2M於THF中，1.0mL，2mmol)並繼續攪拌約40min。在氮流下蒸發大部分溶劑並將殘餘物(半固體)用水稀釋並用DIPEA(約2mL)處理。將混合物用乙酸乙酯重複萃取(固體尤其不可溶於乙酸乙酯中)。合併有機萃取物，乾燥(疏水玻料)並在氮流下減少至乾燥，以產生黃色結晶固體(436mg)。
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+=212.1。
中間體109：1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
於rt下在氮下向4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(800mg,3.81mmol)及1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(896mg,3.81mmol)於乙醇(8mL)中之溶液中添加溶解於水(4.0mL)中之次硫酸鈉(2339mg,11.42mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌過夜。將反應物冷卻至rt。添加水(50mL)及DCM(50mL)，因此產生不可分離之懸浮液，添加1N HCl(20mL)並分離各層。將水層用10% MeOH/DCM(2×25mL)進一步萃取併合併之有機物用MeOH(20mL)稀釋，乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮，以得到橙色固體狀粗產物。在二氧化矽(100g)上使用環己烷->50%乙酸乙酯/環己烷之梯度純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生黃色固體狀產物-1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲 哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(621mg,1.570mmol,41.3%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.30min,MH+=396.2
中間體110：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
以類似於中間體109之方式自1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛及4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(8g,38.1mmol)製備
LCMS(方法B)：Rt：1.20min,MH+ 334。
中間體111：1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
將1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(621mg,1.570mmol)溶解於1：1比率之四氫呋喃(THF)(7.5mL)及水(7.5mL)中。向此種添加氫氧化鋰(329mg,7.85mmol)並將反應物於rt下攪拌1h。於rt下將反應物再攪拌16h。藉由添加2M HCl(20mL)酸化反應混合物並將有機物萃取至10% MeOH/DCM(20mL)中。將水層用10% MeOH/DCM(2×20mL)洗滌並將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到黃色固體-1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(607mg,1.591mmol,101%產率)。此產物未經進一步純化即用於後續反應中。
LCMS(方法B)：Rt=1.13min,MH+=382.2
中間體112：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(8g,24.00mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(5g,119mmol)，隨後添加水(50mL)。將混合物於rt下在加塞容器中攪拌16h。隨後將反應混合物於80℃下攪拌8h。使反應混合物冷卻至rt並在真空下蒸發揮發物。用2M HCl(水溶液)將其餘少量懸浮液酸化至pH=1。過濾所形成沈澱並將固體用水(400mL)洗滌。將固體在真空烘箱中乾燥，以產生灰色固體狀標題化合物(7.4g,23.17mmol,97%)。
LCMS(方法B)：Rt 1.02min；MH+ 320。
中間體113：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
將2-甲基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(260mg,1.160mmol)、1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(201mg,1.160mmol)及次硫酸鈉(606mg,3.48mmol)在乙醇(3mL)及水(1.5mL)中合併並將反應混合物於80℃下加熱2h。將反應混合物分配在飽和氯化銨水溶液(75mL)與乙酸乙酯(3×75mL)之間。合併有機物，使用疏水玻料乾燥並在真空下蒸發。將試樣裝載於甲醇/二氯甲烷中(且在真空烘箱中乾燥管柱)並藉由SPE(二氧化矽，50g)使用0-50%乙酸乙酯/環己烷純化。合併適當部分並在氮流下乾燥，以產生黃色固體狀所需產物2-(1-乙基-1H-吲哚- 2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(249mg,0.717mmol,61.8%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 1.25min,MH+=348。
中間體114：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
將2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(245mg,0.705mmol)及氫氧化鋰單水合物(34mg)在甲醇(2mL)及水(1mL)中於rt下攪拌過夜。再添加氫氧化鋰單水合物(34mg)並將反應混合物於70℃下加熱2.5天。將反應混合物分配在飽和氯化銨水溶液(15mL)與二氯甲烷(3×15mL)之間。合併有機物，使用疏水玻料乾燥並在氮流下乾燥，以產生2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(242mg,0.726mmol,103%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 1.05min,MH+=334。
中間體115：4-胺基-3-(1-乙基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基苯甲酸甲基酯
向1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(358mg,1.892mmol，購自例如Enamine building blocks)及HATU(785mg,2.064mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2mL)中之混合物中添加DIPEA(0.901mL,5.16mmol)並將反應混合物於rt下攪拌15min。添加3,4-二胺基-5-甲基苯甲酸甲 基酯(310mg,1.720mmol)並再繼續攪拌2h。將反應混合物在氮流下吹掃並將殘餘物裝載於二氯甲烷中並藉由SPE(胺基丙基，20g)使用二氯甲烷中之10%甲醇溶析來純化。合併適當部分並在氮流下乾燥。將試樣裝載於二氯甲烷中並藉由Biotage SP4(SNAP 100g二氧化矽)使用甲醇-二氯甲烷中之0-10% 2M氨之梯度來純化。合併適當部分並在減壓下蒸發，以產生褐色固體狀所需產物4-胺基-3-(1-乙基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基苯甲酸甲基酯(379mg,1.079mmol,62.7%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 1.10min,MH+ 352。
中間體116：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
將4-胺基-3-(1-乙基-1H-吲哚-2-甲醯胺基)-5-甲基苯甲酸甲基酯(375mg,1.067mmol)及對甲苯磺酸單水合物(223mg,1.174mmol)在甲苯(30mL)中合併並將反應混合物於100℃下加熱過夜。在真空下蒸發反應混合物並將殘餘物裝載於甲醇/二氯甲烷中(並在真空烘箱中乾燥管柱)並藉由Biotage SP4(SNAP 50g二氧化矽)使用在10管柱體積內0-100%環己烷-乙酸乙酯之梯度、之後於100%環己烷-乙酸乙酯下保持5管柱體積來純化。合併適當部分並在減壓下蒸發，以產生黃色固體狀所需產物2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(105mg,0.315mmol,29.5%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 1.27min,MH+ 334。
中間體117：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
向N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(101mg,0.303mmol)中添加礦物油中之60%氫化鈉(18.18mg,0.454mmol)，將反應混合物在冰/水浴中冷卻，並攪拌90min。添加碘甲烷(0.022mL,0.348mmol)並使反應混合物升溫至rt並攪拌過夜。再添加礦物油中之60%氫化鈉(18.18mg,0.454mmol)，之後添加碘甲烷(0.022mL,0.348mmol)，並將反應混合物攪拌過夜。添加氫氧化鋰(14.51mg,0.606mmol)及水(0.5mL)，並將反應混合物攪拌過夜。在氮流下吹掃反應混合物。向所得固體中添加HATU(173mg,0.454mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，之後添加DIPEA(0.159ml,0.909mmol)及隨後於rt下攪拌10min後添加(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(91mg,0.454mmol)。將反應混合物於rt下攪拌過夜。將反應混合物在氮流下吹掃並分配在飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)與乙酸乙酯(3×10mL)之間。合併有機層，使用疏水玻料乾燥並在氮流下乾燥。未形成醯胺，相反，分離期望羧酸產物及其烷基化苯并咪唑區域異構物：因此，將殘餘物溶解於DMSO(2×1mL)中並藉由MDAP(方法B)純化。在氮流下乾燥溶劑，以產生期望產物(6mg)及區域異構物產物(26mg)。期望產物在此階段未經進一步分析即用於後續反應。
中間體118：4-溴-N-甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯胺
將4-溴-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯胺(1g,3.32mmol，購自例如 Apollo Scientific)於DMF(40mL)中之溶液使用冰/水浴冷卻10min，隨後添加碳酸銫(2.17g,6.64mmol)。將反應混合物攪拌10min，隨後添加碘甲烷(0.208mL,3.32mmol)並在氮下經67h使混合物升溫至rt。向反應混合物中再添加碘甲烷(0.208mL,3.32mmol)，再攪拌6h，隨後使用EtOAc及水(各自200mL)分配。將水層用EtOAc(2×200mL)再萃取，隨後將合併之有機物用水(200mL)洗滌，隨後使其通過疏水玻料並在減壓下濃縮，以產生褐色膠狀粗產物。藉由二氧化矽管柱層析、用DCM/環己烷溶劑系統(0至30%)溶析純化該物質，以產生橙色固體狀標題產物(404mg,39%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=1.33min,M+NH4 +=332.7
中間體119：5-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑
向配備有攪拌器之微波小瓶中添加二硫磺酸鈉(780mg,3.81mmol)於水(6.0mL)中之溶液及4-溴-N-甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯胺(400mg,1.27mmol)及1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(220mg,1.270mmol)於EtOH(12mL)中之溶液。將反應容器密封並使用微波加熱至100℃並保持5h，隨後使其冷卻。將反應混合物用DCM(40mL)稀釋，隨後添加硫酸鈉並過濾混合物，隨後在減壓下濃縮。使用二氧化矽管柱層析用DCM/環己烷溶劑系統(40%至100%)溶析來純化所得粗產物，以產生無色膠狀標題化合物(309mg,56%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=1.58min,MH+=438.1/440.1
中間體120：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
在微波小瓶中將5-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑(149mg,0.34mmol)、MeOH(0.206mL,5.10mmol)、DIPEA(0.119mL,0.680mmol)、DMAP(83mg,0.680mmol)、六羰基鉬(47mg,0.178mmol)及乙醯氧基(2-(二-鄰甲苯基膦基)苄基)鈀(17mg,0.018mmol)溶解於1,4-二噁烷(12mL)中。將反應容器密封並使用微波加熱至180℃並保持3h，隨後使其冷卻。在減壓下濃縮反應混合物，以產生粗製標題化合物(210mg,>99%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=1.46min,MH+=418.2
中間體121：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(444mg,1.06mmol)於THF(12mL)及水(6mL)之混合物中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(76mg,3.19mmol)。將混合物於rt下在氮下攪拌68h，隨後經由疏水玻料過濾並使用HCl(2N)酸化至約pH 4。將反應混合物分配在EtOAc(50mL)與水(50mL)之間，分離各層且用EtOAc(2×50mL)再萃取水層。使合併之有機物通過疏水玻料並在減壓下濃縮，以產生粗產物。將該物質在IPA中裝載至10g胺基丙基SPE管柱上，該管柱用IPA、隨後IPA中之10% HCl溶析。合併含有產物之部分，隨後在減壓下濃縮，以產生褐色固體狀粗製標題化合 物(121mg,28%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=0.93min,MH+=404.1
中間體122：7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
向3-溴-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基甲基酯(2.65g,9.17mmol，製備闡述於PCT Int.Appl.WO2010034796A1中)及1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(2.16g,12.5mmol，購自例如Sigma Aldrich)於EtOH(70mL)中之溶液中逐滴添加連二亞硫酸鈉(3.4g,16.6mmol)於水(35.0mL)中之溶液。將混合物用氮沖洗，隨後於100℃下加熱過夜達16h。將反應混合物在減壓下濃縮，隨後分配在DCM(100mL)與水(100mL)之間。在使各層分離約1h後，分離有機層，隨後用DCM(3×100mL)再萃取水層。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，經由疏水玻料過濾且隨後在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析用EtOAc/環己烷溶劑系統(0至20%)溶析來純化所得褐色固體，以產生黃色固體狀標題化合物(1.2g,32%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.40min,MH+=412.0/414.0
中間體123：7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(1.97g,4.78mmol)於THF(40mL)及水(20mL)之混合物中之攪 拌懸浮液中添加氫氧化鋰(229mg,9.56mmol)。將混合物於rt下攪拌一週，隨後藉由添加HCl(2M,40mL)酸化。將混合物利用10% MeOH/90% DCM(50mL)分配，隨後將水層用10% MeOH/90% DCM(50mL)再萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，隨後使其通過疏水玻料並在減壓下濃縮，以產生黃色/白色固體狀標題化合物(1.67g,88%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.20min,MH+=398.0/400.1
中間體124：2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
向4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(6.6g,31.4mmol)及1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(7.0g,35.2mmol)於EtOH/H2O(100mL/50mL)中之溶液中添加Na2S2O4(16.4g,94.2mmol)，將混合物於80℃下在N2下攪拌過夜，藉由LCMS監測混合物，其顯示4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲基酯已完全消耗。添加水及DCM，並將所得有機相經Na2SO4乾燥且隨後藉由二氧化矽層析用石油醚/乙酸乙酯=5：1溶析來純化。此產物標題化合物(7.0g,62%)
LCMS(方法D)：Rt=1.78min,MH+=360.2
中間體125：2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(7.0g,195mmol)於THF/水(150mL/150mL)中之溶液中添加LiOH(4.10g,975mmol)。將混合物於50℃下攪拌過夜，隨後濃縮並添加水(10mL)。將混合物用2N HCl(50mL)中和，過濾並用水及Et2O洗滌。乾燥固體以產生標題化合物(5.2g,78%)
LCMS(方法D)：Rt=1.62min,MH+=346.2。
中間體126：7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
在5mL微波小瓶中向3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(235mg,0.978mmol)及1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(200mg,0.880mmol)於乙醇(3.5mL)中之溶液中添加次硫酸鈉(541mg,2.64mmol)於水(1.5mL)中之懸浮液。將反應混合物於100℃下在微波中加熱5h。在真空中濃縮反應混合物。將淺黃色殘餘物吸收於二乙醚中。在真空中過濾所得懸浮液。所收集固體之NMR及LCMS分析顯示產物作為主要組份。將固體在真空管線上乾燥過夜，以產生灰白色固體狀粗產物-7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(700mg,0.755mmol,86%產率)，其適於後續反應。
然而，濾液液體之LCMS及NMR顯示存在一些產物及雜質。在真空中濃縮濾液。將殘餘物裝載於二氯甲烷中並藉由管柱層析在二氧化矽(10g)上使用0-30%乙酸乙酯/環己烷梯度純化。合併適當部分並在真空中蒸發，以產生黃色固體狀所需產物-7-甲氧基-1-甲基-2-(1- (2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(49mg,0.117mmol,13.35%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.29min,MH+=418.1
中間體127：7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
將7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(318mg,0.762mmol)及氫氧化鋰單水合物(63.9mg,1.524mmol)於四氫呋喃(THF)(5mL)及水(3mL)中之混合物於rt下攪拌2h。LCMS分析顯示不形成產物。因此，添加氫氧化鋰單水合物(63.9mg,1.524mmol)並將反應混合物再攪拌2h。如藉由LCMS所顯示，不形成產物。因此，向反應混合物中再添加氫氧化鋰單水合物(128mg,3.05mmol)。將反應混合物於rt下攪拌過夜。LCMS分析顯示反應未進行。因此，濃縮反應混合物並將殘餘物吸收於水(40mL)中。使用DCM(4×40mL)萃取有機物。使用10% MeOH/DCM溶液(3×30mL)進一步萃取水層。個別地濃縮合併之所收集DCM層及MeOH/DCM層。NMR分析顯示DCM及10% MeOH/DCM批料皆含有未反應之起始材料酯作為主要組份。合併兩個批料並在真空烘箱中乾燥一週。
重新開始水解反應：將7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(230mg,0.551mmol)及氫氧化鋰單水合物(46.2mg,1.102mmol)於四氫呋喃(THF)(4mL)及水(3mL)中之混合物於rt下攪拌過夜達24h。LCMS分析顯示反應完成。 在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水(7mL)中並逐滴添加2M HCl(水溶液)直至pH 2。藉由在真空中過濾收集所得固體，用水洗滌且隨後在真空烘箱中乾燥，以產生灰白色固體狀所需產物-7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(210.5mg,0.522mmol,68.5%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.13min,MH+=404.1。
中間體128：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
在10-20mL微波小瓶中向3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(610mg,2.54mmol)及1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(440mg,2.54mmol)於乙醇(12mL)中之懸浮液中添加次硫酸鈉(1.56g,7.62mmol)於水(6mL)中之溶液。將反應混合物加熱至100℃並保持5h。將反應混合物用DCM(50mL)稀釋，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮，以得到灰白色固體狀粗產物。藉由急驟層析在二氧化矽(100g)上用60%-100%乙酸乙酯/環己烷溶析來純化粗產物。產物最初在溶劑前沿附近溶析且然後拖尾穿過多個部分，此表明低溶解性。利用50%(20% MeOH/DCM)/DCM進一步溶析提供更多含有產物之部分。將兩個管柱之適當部分合併在一起並在真空中濃縮，以得到灰白色固體狀產物-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(761mg,2.094mmol,82%產率)，此未經進一步純化即使用。
LCMS(方法B)：Rt=1.26min,MH+=364.3。
中間體129：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲酸
將2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(761mg,2.094mmol)溶解於1：1比率之四氫呋喃(THF)(12mL)及水(12mL)中。向此種添加氫氧化鋰(60.2mg,2.51mmol)並將反應物於rt下攪拌16h。LCMS顯示僅少量轉化。再添加氫氧化鋰(60.2mg,2.51mmol)並將反應物再攪拌24h。反應緩慢進行。再添加一份氫氧化鋰(180mg,7.53mmol)並將反應物再攪拌24h。反應仍尚未完成，因此，再添加一份氫氧化鋰(180mg,7.53mmol)並將反應混合物攪拌一週-現藉由LCMS顯示反應完成。藉由添加2M HCl(約20mL)將反應混合物酸化(至pH約5)並將有機物萃取至10% MeOH/DCM(20mL)中。將水層用10% MeOH/DCM(2×20mL)洗滌並將合併之有機物(呈懸浮液形式)在真空中濃縮，以得到黃色固體-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(728mg,2.084mmol,100%產率)。此產物未經進一步純化即用於後續反應中。
LCMS(方法B)：Rt=1.08min,MH+=350.3。
中間體130：2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
向3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲基酯(2.06g,8.58mmol)及1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(1.709g,8.58mmol)於乙醇(65mL)中之懸浮液中添加次硫酸鈉(5.27g,25.7mmol)於水(32.5mL) 中之溶液。將反應混合物加熱回流16h。將反應混合物用DCM(100mL)稀釋，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮，以得到橙色固體狀粗產物。藉由管柱層析在二氧化矽柱(100g)上使用60% EtOAc/環己烷->100% EtOAc/環己烷之梯度來純化粗產物。產物溶析極快且隨後拖尾穿過多個部分，此表明在EtOAc/環己烷混合物中之溶解性較差。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生橙色固體狀產物，其仍不純。隨後藉由管柱層析在二氧化矽柱(100g)上使用0% EtOAc/DCM->10% EtOAc/DCM之梯度純化粗產物。收集適當部分並在真空中濃縮，以得到乳膏固體狀期望產物-2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(2.185g,5.61mmol,65.4%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.29min,MH+=390.1。
中間體131：2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
將2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(2.185g,5.61mmol)溶解於1：1比率之四氫呋喃(THF)(32mL)及水(32.0mL)中。向此中添加無水氫氧化鋰(1.177g,28.1mmol)並將反應物於rt下攪拌16h。藉由添加2M HCl(水溶液)(50mL)酸化反應混合物並將有機物萃取至10% MeOH/DCM(20mL)中。將水層用10%MeOH/DCM(2×20mL)洗滌並將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。LCMS確認存在產物。水層中保留大量不可溶材料且將此過濾並分析殘餘物。藉由LCMS，此亦係純產物。合 併兩個批料以得到灰白色固體狀產物-2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(1.86g,4.95mmol,88%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.12min,MH+=376.1
中間體132：1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
於rt下在氮下向4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(200mg,0.952mmol)及1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(151mg,0.952mmol，購自例如Sigma-Aldrich)於乙醇(2mL)中之溶液中添加溶解於水(1mL)中之次硫酸鈉(585mg,2.85mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌過夜。將反應物冷卻至rt。添加水(50mL)及DCM(50mL)並分離各層。將水層用DCM(2×25mL)進一步萃取並將合併之有機物乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀粗產物。藉由Biotage SP4急驟層析在SNAP 25g二氧化矽柱上使用環己烷->50%乙酸乙酯/環己烷之梯度來純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生黃色固體狀產物-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(133mg,0.416mmol,43.8%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.12min,MH+=320.1。
中間體133：1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
將1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(133mg,0.416mmol)溶解於1：1比率之四氫呋喃(THF)(2mL)及水(2 mL)中。向此中添加氫氧化鋰(87mg,2.082mmol)並將反應物於rt下攪拌1h。LCMS顯示大部分起始材料。於rt下將反應物再攪拌16h。藉由添加2M HCl(20mL)酸化反應混合物並將有機物萃取至EtOAc(20mL)中。期望產物似乎微溶於EtOAc中且收集層作為懸浮液。將水層用DCM(2×20mL)洗滌並將合併之有機物(呈懸浮液形式)在真空中濃縮，以得到黃色固體-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(148mg,0.485mmol,116%產率)。此產物未經進一步純化即用於後續反應中。
LCMS(方法B)：Rt=0.94min,MH+=306.1。
中間體134：7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
向配備有隔片之微波小瓶中添加7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(500mg,1.213mmol)、胺基甲酸第三丁基酯(170mg,1.455mmol)、Pd2(dba)3(44.4mg,0.049mmol)、Xantphos(112mg,0.194mmol)及碳酸銫(553mg,1.698mmol)。添加1,4-二噁烷(5mL)並N2鼓泡通過所得懸浮液2min。將小瓶密封並於110℃下在微波中加熱5h。藉由添加H2O(50mL)驟冷反應。添加EtOAc(40mL)並分離各層。將水層用EtOAc(2×40mL)進一步萃取並將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到橙色油狀粗產物。藉由Biotage SP4急驟層析在SNAP 25g二氧化矽柱上使用0% EtOAc/環己烷->30%乙酸乙酯/環己烷之梯度來純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生乳膏發泡體狀產物-7-((第三丁氧基 羰基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(398mg,0.887mmol,73.2%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.27min,MH+=449.3
中間體135：7-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
向乾燥燒瓶中添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4mL)中之7-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(398mg,0.887mmol)並將反應混合物冷卻至0℃。添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(39.0mg,0.976mmol)並將所得懸浮液於0℃下攪拌30min且於rt下攪拌30min。將溶液重新冷卻至0℃並添加碘甲烷(0.083mL,1.331mmol)。使反應物升溫至rt並攪拌約1h。再添加MeI(40μL)並將反應物再攪拌15min。再添加一份NaH(10mg，油中之60%分散液)並將反應物再攪拌15min。藉由添加水(10mL)驟冷反應並將有機物萃取至Et2O(20mL)中。將水層進一步用Et2O(2×20mL)洗滌並隨後將合併之有機物用水(2×20mL)反萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到灰白色玻璃狀粗產物。藉由Biotage SP4急驟層析在SNAP 25g二氧化矽柱上使用0% EtOAc/環己烷->30%乙酸乙酯/環己烷之梯度來純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生白色發泡體狀產物-7-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(324mg,0.700mmol,79%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.37min,MH+=463.3
中間體136：7-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向7-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(170mg,0.368mmol)於四氫呋喃(THF)(2mL)/水(1mL)中之攪拌懸浮液中添加氫氧化鋰(17.60mg,0.735mmol)並將反應物於rt下攪拌過夜。藉由添加2M HCl(5mL)酸化反應混合物並將有機物萃取至10% MeOH/DCM(10mL)中。將水層用10% MeOH/DCM(2×10mL)洗滌並將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到7-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(162mg,0.361mmol,98%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.22min,MH+=449.2。
中間體137：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
向含有二氯甲烷(DCM)(2mL)中之7-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(154mg,0.333mmol)之燒瓶中添加TFA(0.410mL,5.33mmol)並將反應物攪拌30min。將反應物再攪拌1.5h。藉由將反應混合物小心添加至攪拌NaHCO3溶液(50mL)中驟冷反應。添加DCM(30mL)並分離各 層。將水層用DCM(2×30mL)進一步萃取並將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到白色固體狀粗產物。藉由Biotage SP4急驟層析在SNAP 25g二氧化矽柱上使用5% EtOAc/環己烷->40%乙酸乙酯/環己烷之梯度來純化粗產物。合併適當部分並在真空中蒸發，以產生乳膏固體狀產物-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(120mg,0.331mmol,99%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.13min,MH+=363.2。
中間體138：7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯
在乾燥燒瓶中製備MeI(58μL,0.93mmol)於DMF(1mL)中之原液。於rt下向第二乾燥燒瓶中添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(0.7mL)中之2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(30.5mg,0.084mmol)。添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(6.73mg,0.168mmol)並將所得橙色溶液於rt下攪拌20min直至溶液變為褐色。添加MeI原液之等份試樣(100μL,0.093mmol)並將反應混合物攪拌1h。再添加MeI原液之等份試樣(20μL)並將反應混合物再攪拌30min。添加少量NaH(2mg)並將反應物再攪拌1h。藉由添加水(10mL)驟冷反應並將有機物萃取至Et2O(20mL)中。將水層進一步用Et2O(2×20mL)洗滌並隨後將合併之有機物用水(2×20mL)反萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到白色固體狀粗產物。將此與來自不同實驗之第二批相同化合物合併用於純化：藉由Biotage SP4急驟層析在SNAP 10g二氧化矽柱上使用5% EtOAc/環己 烷->60%乙酸乙酯/環己烷之梯度來純化合併之粗產物。合併適當部分並在真空中蒸發且得到白色固體狀期望產物-7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(38mg,0.101mmol)。基於兩個反應之產率=67%。
LCMS(方法B)：Rt=1.32min,MH+=377.2。
中間體139：7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲基酯(49mg,0.130mmol)於四氫呋喃(THF)(1mL)/水(0.5mL)中之攪拌懸浮液中添加氫氧化鋰(6.23mg,0.260mmol)並將反應物於rt下攪拌過夜。隨後使反應混合物靜置72h，在此期間一些THF蒸發。添加2M HCl(水溶液)(10mL)及10% MeOH/DCM(10mL)並分離各層。用10% MeOH/DCM(2×20mL)進一步萃取水層。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。LCMS顯示僅30%產生及70% SM。將粗產物重新溶解於四氫呋喃(THF)(1mL)/水(0.5mL)中並添加氫氧化鋰(6.23mg,0.260mmol)並將所得懸浮液攪拌3h。將反應物攪拌過夜且隨後LCMS顯示僅剩餘7% SM。藉由添加2M HCl(水溶液)(10mL)驟冷反應並將有機物萃取至10% MeOH/DCM(3×20mL)中。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到淺黃色固體狀產物-7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(48mg,0.132mmol,102%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.13min,MH+=363.2。
中間體140：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶- 6-甲酸甲基酯
將6-(甲基胺基)-5-硝基-3-吡啶甲酸甲基酯(400mg,1.894mmol)及1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(328mg,1.894mmol)懸浮於乙醇(4.0mL)中。將懸浮液用次硫酸鈉(1.16g,5.66mmol)及水(2.0mL)處理並將所得懸浮液於80℃(熱，空氣氣氛)下加熱約48h。將反應物冷卻，並分配在水與DCM之間。用DCM(×2)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(疏水玻料)並在氮流下減少至乾燥，以產生橙色油狀粗產物。將此產物與二乙醚一起研磨並藉由過濾分離固體(仍黏性)。將固體與乙酸乙酯一起重新研磨。藉由LCMS，所有三個部分(醚溶液、固體及乙酸乙酯溶液)皆含有期望產物。因此，將該等部分溶解於乙酸乙酯/丙酮中並在真空中吸收至二氧化矽上。將二氧化矽施加至1×20g二氧化矽柱並用乙酸乙酯/環己烷梯度(0-16%)溶析。合併產物部分並在真空中減少至乾燥，以產生乳膏固體狀期望產物(110mg)。
LCMS(方法B)：Rt=1.21min,MH+=335.1。
中間體141：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸，鋰鹽
將3-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲基酯(275mg,0.822mmol)及氫氧化鋰.H2O(20mg,0.477mmol)在THF(10.0mL)及水(3.0mL)中合併，將所得懸浮液於環境溫度(空氣氣氛)下攪拌約4h-藉由LCMS 50%反應-自2.5h試樣無改 變。再添加一份氫氧化鋰.H2O(20mg,0.477mmol)並繼續攪拌約2h(藉由LCMS為87%)。在氮流下蒸發溶劑，以產生淺黃色固體狀標題化合物(314mg)。
LCMS(方法B)：Rt=1.02min,MH+=321.1。
中間體142：[(3R)-1-({2-[1-乙基-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
向1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(201.8mg,0.792mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5mL)中之溶液中添加HATU(860mg,1.397mmol)並於rt下攪拌5min。向反應混合物中添加DIPEA(0.41mL,2.354mmol)及(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(457.5mg,1.313mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5mL)中之溶液並在氮下於rt下攪拌過夜(16h)。向反應混合物中添加(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(148.3mg)並於rt下在氮下攪拌2h。向反應混合物中添加DIPEA(0.5mL)並在氮下於rt下攪拌1.5h。將反應混合物於rt下在氮下攪拌過夜。向反應混合物中添加蒸餾水(40mL)並使用Et2O(40mL)萃取有機產物並分離各層。用Et2O(2×40mL)進一步萃取水層。收集有機層並使用水(2×30mL)反萃取。收集有機層，用Na2SO4，乾燥，使其通過疏水玻料並在真空下濃縮，以產生藍色固體。將藍色固體在高真空下乾燥過夜以提供期望醯胺中間體。
LCMS(方法A)Rt=1.20min,MH+=550.3。
將醯胺中間體溶解於甲苯(10mL)中。向溶液中添加乙酸(0.04 mL,0.699mmol)並回流1.5h。向反應混合物中添加碳酸氫鈉(40mL)並分離各層。用甲苯(3×30mL)進一步萃取水層。收集有機層，用Na2SO4乾燥，使其通過疏水玻料並在真空下濃縮。在二氧化矽(25g)上純化產物。將管柱用60-100%乙酸乙酯/環己烷之梯度溶析。收集適當部分並在真空下濃縮，以得到-[(3R)-1-({2-[1-乙基-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(102mg,24%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.10min,MH+=532.3
中間體143：(R)-(1-(2-(6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體142之方式自6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸及(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.17min,MH+=546.4
中間體144：((3R)-1-{[2-(1-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
以類似於中間體142之方式自1-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸及(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基 酯製備
LCMS(方法A)：Rt=1.23min,MH+=520.2
中間體145：[(3S)-1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
向(S)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(47.3mg,0.236mmol，購自例如Sigma-Aldrich)、1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(90mg,0.236mmol)及HATU(90mg,0.236mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(3mL)中之溶液中添加DIPEA(0.082mL,0.472mmol)並將反應物於rt下攪拌16h。添加水(20mL)及EtOAc(20mL)並分離各層。將水層進一步用EtOAc(2×20mL)萃取並將合併之有機物用水(2×20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮，以得到黃色油。在二氧化矽(25g)上使用40% EtOAc/環己烷->100%乙酸乙酯/環己烷之梯度來純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生黃色油狀產物-[(3S)-1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(115mg,0.204mmol,86%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.25min,MH+=564.3
下表中所指示之其他實例係以類似於中間體145之方式製備：
中間體156：(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲 基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt 1.15min,MH+=516.4
中間體157：{2-[({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)胺基]乙基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
以類似於中間體145之方式自1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸及(2-胺基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(購自例如Sigma-Aldrich)製備
LCMS(方法B)：Rt 1.20min,MH+ 524
中間體158：((3S,4R)-4-羥基-1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及((3S,4R)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=1.15min,MH+=602.5。
中間體159：((3S,4R)-1-(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及((3S,4R)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.07min,MH+=544.2
中間體160：((3S,4R)-1-(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及((3S,4R)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.13min,MH+=574.2
中間體161：((3S,4R)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及((3S,4R)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.09min,MH+=548.4
中間體162：((3R,4S)-4-羥基-1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯.
以類似於中間體145之方式自7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及(4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.15min,MH+=602.5
中間體163：(S)-(1-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自(S)-3-(Boc-胺基)-六氫吡啶(購自例如Acros Organics)及1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.08min,MH+=488.4
中間體164：(R)-(1-(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自(3R)-3-六氫吡啶基胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(購自例如Apollo Scientific)及1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.04min,MH+=488.4
中間體165：(3-(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)環戊基)胺基甲酸第三丁基酯.
以類似於中間體145之方式自3-吡咯啶基胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(購自例如Sigma-Aldrich)及1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.22min,MH+=550.6。
中間體166：(R)-(5-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自7-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(購自例如Apollo Scientific)製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.30min,MH+=631.5
中間體167：(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸鋰鹽及(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(購自例如Apollo Scientific)製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.16min,MH+=503.3。
中間體168：(R)-(1-(7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(購自例如Apollo Scientific)製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.25min,MH+=545.5。
中間體169：(R)-(1-(7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲 基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.32min,MH+=580.3/582.3
中間體170：(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體145之方式自2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法A)：Rt=1.40min,MH+=586.4
中間體171：((3R)-1-{[2-(6-氰基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在乾燥2mL微波小瓶中在氮下向(R)-(1-(2-(6-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(50.2mg,0.086mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1mL)中之攪拌溶液中添加氰化鋅(9.1mg,0.078mmol)並攪拌20min。向反應混合物中添加四鈀(5.6mg,4.85μmol)並於95℃下將小瓶在微波中加熱1h。將反應混合物在微波中加熱至105℃並保持1h。向反應混合物中再添加氰化鋅(10.5mg)且隨後將此在氮下攪拌15min。添加四鈀(10.2mg)並於95℃下將反應物在微波中加熱。
在微波中將反應物再加熱至95℃並再保持2h。將反應混合物傾倒至飽和Na2CO3水溶液(50mL)中並用EtOAc(50mL)萃取。用EtOAc(2×50mL)進一步萃取水層。將合併之有機部分用水(50mL)及隨後鹽水(50mL)洗滌。使用Na2SO4乾燥經洗滌有機部分並使其通過疏水玻料。將合併之有機物在真空下濃縮，以產生黃色油。在二氧化矽(25g)上純化粗產物。將管柱用50-100%乙酸乙酯/環己烷之梯度溶析。收集適當部分並在真空下濃縮，以得到作為兩個批料之期望產物，二者仍不純。使用MDAP(方法A)進一步純化該等產物。收集產物部分並在真空下濃縮，以得到((3R)-1-{[2-(6-氰基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(19.2mg,42%)，藉由NMR其仍不純且原樣用於後續反應。
LCMS(方法B)：Rt=1.12min,MH+=527.3
中間體172： N,N'-((3,4-順式)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3,4-六氫吡啶二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)
向2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(200mg,0.626mmol)及HATU(238mg,0.626mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4mL)中之溶液中添加DIPEA(0.547mL,3.13mmol)並將反應物於rt下攪拌30min。添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2mL)中之N,N'-(六氫吡啶-3,4-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)，乙酸鹽(402mg,1.096mmol)並將反應物於rt下攪拌1h。將反應物攪拌過夜。添加水(50mL)及Et2O(50mL)並分離各層。將水層進一步用Et2O(2×30mL)萃取並 將合併之有機物用水(2×20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到褐色油。在二氧化矽(100g)上使用0% EtOAc/環己烷->100%乙酸乙酯/環己烷之梯度來純化粗產物。觀察到非鏡像異構物之一定分離。收集三組部分並在真空中濃縮以得到：反式-非鏡像異構物(外消旋)-(20.4mg,5%)；非鏡像異構物混合物-(119mg,31%)；順式-非鏡像異構物(外消旋)-(55.3mg,14%)。
呈送未分離之非鏡像異構物混合物(119mg)用於製備型手性HPLC(方法E)以拆分4種組份。此得到：N,N'-((3,4-反式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3,4-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)(11mg,0.018mmol,2.89%產率)；單一鏡像異構物，反式-非鏡像異構物；手性HPLC(方法D)：Rt=6.55min。
N,N'-((3,4-反式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3,4-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)(10mg,0.016mmol,2.62%產率)；單一鏡像異構物，反式-非鏡像異構物；手性HPLC(方法D)：Rt=8.58min。
N,N'-((3,4-順式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3,4-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)(37mg,0.061mmol,9.71%產率)；單一鏡像異構物，順式-非鏡像異構物；手性HPLC(方法D)：Rt=14.24min。
N,N'-((3,4-順式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3,4-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)(37mg,0.061mmol,9.71%產率)；單一鏡像異構物，順式-非鏡像異構物； 手性HPLC(方法D)：Rt=23.14min。
中間體173及174：((順式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-6-甲基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯，具有已知相對立體化學之單一未知鏡像異構物
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10mL)中之(6-甲基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(512mg,2.389mmol，購自例如ISPharm)及2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(763mg,2.389mmol)中添加HATU(908mg,2.389mmol)及Et3N(0.666mL,4.78mmol)並將反應物於環境溫度下攪拌48h。隨後將反應物於60℃下在微波中加熱1h。隨後添加額外HATU(908mg,2.389mmol)並將反應物於60℃下微波處理1h、之後於100℃下微波處理1h。將反應混合物分配在DCM與水(×3)之間並將合併之有機物用水洗滌且隨後蒸發。將殘餘物重新溶解於DCM中並裝載至25g二氧化矽SNAP管柱上並在SP4上用DCM中之0-10%甲醇溶析來純化。在蒸發後，藉由MDAP(方法B)使材料經受額外純化。合併適當部分並移除溶劑。將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以產生黃色膜，隨後藉由手性製備型HPLC(方法F)將其分離，以產生標題化合物。
中間體173：LCMS(方法B)：Rt=1.20min,MH+=516.3。
中間體174：LCMS(方法B)：Rt=1.19min,MH+=516.3。
中間體175：3-(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(6mL)中之2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(200mg,0.579mmol)中添加3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(124mg,0.579mmol，購自例如J&W Pharmlab)及HATU(264mg,0.695mmol)及Et3N(0.242mL,1.737mmol)並將反應物於rt下攪拌一週。添加額外3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(50mg,0.23mmol)、Et3N(0.2mL,1.44mmol)及HATU(200mg,0.53mmol)並將反應物攪拌4h。將反應混合物分配在DCM與水(×3)之間，隨後將合併之有機層用水(×2)洗滌並移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中並裝載至25g二氧化矽SNAP管柱上並藉由急驟層析在SP4上用環己烷中之0-50%乙酸乙酯溶析來純化。合併適當部分並移除溶劑，以產生澄清膜殘餘物(123mg,39%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+=442.3。
中間體176：N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-甲基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，非鏡像異構物混合物
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(6mL)中之2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(185mg,0.579mmol)中添加HATU(264mg,0.695mmol)及Et3N(0.404mL,2.90mmol)，之後添加2,2,2-三氟-N-(5-甲基六氫吡啶-3-基)乙醯胺乙酸鹽(220mg,0.814mmol)並 將反應物於rt下在氮下攪拌過夜。添加額外Et3N(1mL)以及DMF(1mL)中之2,2,2-三氟-N-(5-甲基六氫吡啶-3-基)乙醯胺(220mg,1.047mmol)並將反應物攪拌1h。添加額外HATU(264mg,0.695mmol)並將反應物攪拌90min。隨後添加2,2,2-三氟-N-(5-甲基六氫吡啶-3-基)乙醯胺(約100mg)並使反應物過夜。移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥1h。添加HATU(1g)、Et3N(1mL)及DMF(6mL)並將反應物攪拌過夜。添加水並將有機物萃取至DCM(×3)中。將合併之有機層用水洗滌並移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中並在二氧化矽上用於環己烷中之0-100%乙酸乙酯溶析來純化。合併適當部分並移除溶劑，以產生褐色油狀標題化合物(42mg,11%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.14min,MH+=512.2。
中間體177：N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，非鏡像異構物混合物
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(12mL)中之2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(522mg,1.636mmol)中添加HATU(745mg,1.961mmol)及Et3N(1.139mL,8.20mmol)。反應15min。隨後添加2,2,2-三氟-N-(5-氟六氫吡啶-3-基)乙醯胺乙酸鹽(567mg,2.07mmol)並將反應混合物於rt下在氮下攪拌過夜。添加水並將混合物分配在DCM與水(×3)之間。蒸發合併之有機層，以產生米色固體，將其溶解於DCM/MeOH中並裝載至二氧化矽上並在真空烘箱中乾燥1h，之後用環己烷中之0-100%乙酸乙酯溶析。合併適當部分並移除溶劑，以產生米色固體，將其懸浮於甲醇(2mL)中並過濾出沈澱。藉由 MDAP(方法B)純化液劑-合併適當部分並移除溶劑，以產生白色固體，將其在高真空下乾燥3h，以得到標題化合物(11mg,1%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.10min,MH+=516.2。
中間體178： 順式-N,N’-(-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3,5-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(6mL)中之2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(0.870g,2.72mmol)中添加HATU(1.242g,3.27mmol)及Et3N(1.898mL,13.61mmol)並將反應物攪拌1h。添加N,N’-(六氫吡啶-3,5-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)乙酸鹽(1g,2.72mmol)並將反應物攪拌過夜。將溶液分配在DCM與水(×3)之間，並將合併之有機層用水(×2)洗滌並移除溶劑。在二氧化矽上用環己烷中之0-100%乙酸乙酯溶析來純化粗產物。合併適當部分並移除溶劑，以產生黃色油，將其在高真空下乾燥過夜，隨後藉由手性製備型HPLC(方法G)分離，以產生白色固體狀標題化合物(413mg,24%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.11min,MH+=609.4。
中間體179：(+/-)-N-((反式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-甲氧基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(6mL)中之2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(1116mg,3.49mmol)中添加HATU (1594mg,4.19mmol)及Et3N(2.435mL,17.47mmol)並將反應物攪拌1h。添加2,2,2-三氟-N-(5-甲氧基六氫吡啶-3-基)乙醯胺乙酸鹽(1000mg,3.49mmol)並將反應物攪拌過夜。將殘餘物分配在DCM與水(×3)之間並將合併之有機層用水(×2)洗滌。移除溶劑並將殘餘物溶解於DCM中並裝載至二氧化矽上並用環己烷中之0-100%乙酸乙酯溶析。合併適當部分並移除溶劑。藉由MDAP(方法B)達成進一步純化。合併適當部分並移除溶劑。將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以得到黃色膜狀產物(13mg,1%)(及副產物，中間體180)。
LCMS(方法B)：Rt=1.05min,MH+=528.3。
中間體180：N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-羥基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
在中間體179之製備中製備為副產物(6mg,0.3%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.99min,MH+=514.3。
中間體181：(+/-)-N-((順式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(6mL)中之2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(98mg,0.307mmol)及2,2,2-三氟-N-((順式)-5-甲基吡咯啶-3-基)乙醯胺三氟乙酸鹽(60mg,0.193mmol)中添加HATU(140mg,0.368mmol)及Et3N(0.128mL,0.919mmol)並將 反應物在氮下攪拌一週。隨後將反應物分配在DCM與水(×3)之間，將合併之有機層用水(×2)洗滌並移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中並裝載至10g二氧化矽SNAP管柱上並藉由SP4急驟層析用環己烷中之0-100%乙酸乙酯溶析來純化。合併適當部分，移除溶劑並將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以得到澄清油(33mg)。
LCMS(方法B)：Rt=1.07min,MH+=498.2。
中間體182及中間體183： N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-甲基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺反式及順式異構物
向2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(400mg,1.25mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加T3P(1.12mL,1.88mmol,50%於乙酸乙酯中)及DIPEA(0.436mL,2.51mmol)。5min後，添加2,2,2-三氟-N-(4-甲基六氫吡啶-3-基)乙醯胺(263mg,1.25mmol)並將所得混合物於rt下攪拌4h。再添加1當量之T3P(0.746mL,1.25mmol,50%於乙酸乙酯中)及DIPEA(0.218mL,1.25mmol)並於rt下反應過夜。重複兩次添加T3P及DIPEA且48h後停止反應。將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間並將水層用乙酸乙酯進一步萃取。合併有機物，使其通過疏水柱並在真空下濃縮。藉由Biotage SP4層析在25g二氧化矽SNAP柱上用DCM中之0至3%甲醇在20管柱體積內溶析來純化殘餘物。
合併較早部分並在真空下濃縮，以產生N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-甲基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三 氟乙醯胺：
中間體182：淺黃色油狀反式-異構物(143mg,22%)。
LCMS(方法B)：Rt 1.12min,m/z 512.2(MH+)。
合併稍後部分並在真空下濃縮，以產生N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-甲基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺。
中間體183：黃色油狀順式-異構物(524mg,82%)。
LCMS(方法B)：Rt 1.14min,m/z 512.2(MH+)。
中間體184：1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-3-甲酸甲基酯
以類似於中間體182之方式自5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-3-甲酸甲基酯及2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.09min,MH+=556.2
中間體185：(+/-)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-3-甲酸，順式-異構物.
於40℃下將1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-3-甲酸甲基酯(非鏡像異構物 之混合物)(1.61g,2.90mmol)在四氫呋喃(10mL)及水(5mL)中與氫氧化鋰(0.083g,3.48mmol)一起攪拌70h。將混合物在真空下濃縮並藉由biotage SP4層析在100g矽膠SNAP柱上用DCM中之0至20% 2M NH3/MeOH在20管柱體積內、隨後利用DCM中之20% 2M NH3/MeOH在10管柱體積內溶析來純化殘餘物，以得到無色油狀期望順式-產物(237mg.15%)。
LCMS(方法B)：Rt 1.00min,m/z 542.2(MH+)
中間體186：(+/-)-順式-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-3-甲醯胺.
向順式-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-3-甲酸(230mg,0.425mmol)於1,4-二噁烷(3ml)與T3P(0.506mL,0.85mmol,50%於乙酸乙酯中)中之懸浮液中添加DIPEA(0.222mL,1.274mmol)及氨(2.55mL,1.27mmol,0.5M於1,4-二噁烷中)。將所得混合物於70℃下攪拌2h，隨後添加額外當量之DIPEA(0.074mL,0.425mmol)及乙酸乙酯中之50% T3P(0.253mL,0.425mmol)。1h後，重複添加DIPEA及T3P並於70℃下反應20h。冷卻反應物並將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯進一步萃取水層。合併有機物，用鹽水洗滌，使其通過疏水柱並在真空下濃縮。藉由Biotage SP4層析在25g矽膠SNAP柱上用DCM中之0至20% 2M NH3/MeOH在15管柱體積內、隨後利用DCM中之20% 2M NH3/MeOH在5管柱體積內溶析來純化殘餘物，以得到淺黃色油狀期望產物(128mg,56%)。
LCMS(方法B)：Rt 0.95min,m/z 541.3(MH+)
中間體187： 順式-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-4-甲酸甲基酯，單一未知鏡像異構物
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10mL)中之2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(900mg,2.821mmol)中添加HATU(1286mg,3.384mmol)及Et3N(1.964mL,14.1mmol)。將反應物攪拌15min。添加3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-4-甲酸甲基酯乙酸鹽(850mg,2.707mmol)並將反應物在氮下攪拌3h。添加水並過濾出乳膏沈澱並用水洗滌並在高真空下乾燥過夜(在靜置時，淺黃色固體變為金褐色油)。將此溶解於DCM中並裝載至二氧化矽上並用環己烷中之0-100%乙酸乙酯溶析。合併適當部分並移除溶劑，以產生澄清膜，將其在高真空下乾燥過夜。藉由手性製備型HPLC(方法H1/H2)分離4種組份，以產生標題化合物(239mg,16%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.10min,MH+=556.4。
中間體188： 順式-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-4-甲酸，單一未知鏡像異構物
向四氫呋喃(THF)(2mL)及水(1mL)中之順式-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-4-甲酸甲基酯(160mg,0.288mmol)中添加LiOH(6.90mg,0.288mmol)並將反應物於rt下攪拌過夜。移除溶劑並將殘餘物溶解於DCM/MeOH中並裝載至二氧化矽上，用DCM中之0-20%甲醇、隨後DCM中之20-50%甲醇溶析。合併適當部分並移除溶劑，以產生澄清膜，將其在高真空下乾燥過夜，以得到灰白色固體(46mg,30%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.99min,MH+=542.4。
中間體189： 順式-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-4-甲醯胺，單一未知鏡像異構物
向1,4-二噁烷(1mL)中之順式-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-4-甲酸(46mg,0.085mmol)及HATU(38.8mg,0.102mmol)中添加Et3N(0.036mL,0.255mmol)及隨後二噁烷中之0.5M氨(1mL,0.500mmol)並將反應物攪拌過夜。添加額外HATU(38.8mg,0.102mmol)、Et3N(0.036mL,0.255mmol)及二噁烷中之0.5M氨(1mL,0.500mmol)並將反應物於70℃下攪拌過夜。添加額外HATU(38.8mg,0.102mmol)、Et3N(0.036mL,0.255mmol)及二噁烷中之0.5M氨(1mL,0.500mmol)並將反應物於70℃下攪拌過夜。冷卻反應混合物並移除溶劑。將粗產物分配在乙酸乙酯與水(×3)之間並將合併之有機層用水(×2)洗滌。移除溶劑並將殘餘物溶解於DCM中並裝載至二氧化矽上用DCM中之0-10% 2M甲醇氨溶析。合併適當部分並移除溶劑。將殘餘物在高真空下乾燥3h，以產生白色固體(8mg,17%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.94min,MH+=541.3。
中間體190：[(3R)-1-({2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-[3-({[(9H-茀-9-基甲基)氧基]羰基}胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在兩個相等批料中，將{(3R)-1-[(4-{[3-({[(9H-茀-9-基甲基)氧基]羰基}胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(6g,9.32mmol)、1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(7.844g,27.96mmol)及次硫酸鈉(4.868g,27.96mmol)在乙醇(40mL)及水(20mL)中合併並在Biotage Initiator微波中使用初始高吸收設定加熱至100℃並保持6h。合併反應混合物且隨後分配在DCM(150mL)與水(150mL)之間。來自反應混合物之乙醇導致兩個層之分離較差，因此，在真空下蒸發整個混合物-至假定蒸發大部分乙醇且僅剩餘水層之時刻。隨後用DCM(3×100mL)萃取水層。合併有機物，使用疏水玻料乾燥並在真空下蒸發。將試樣裝載於二氯甲烷中並藉由Biotage SP4(2×SNAP 100g二氧化矽)使用50-100%環己烷-乙酸乙酯之梯度來純化。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生灰白色發泡體狀所需產物[(3R)-1-({2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-[3-({[(9H-茀-9-基甲基)氧基]羰 基}胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.83g,2.386mmol,51.2%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 1.37min,MH+ 767。
中間體191：(R)-(1-(1-(3-胺基丙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將[(3R)-1-({2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-[3-({[(9H-茀-9-基甲基)氧基]羰基}胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(112mg,0.146mmol)及六氫吡啶(0.289mL,2.92mmol)在二氯甲烷(2mL)中合併並於環境溫度下攪拌20min。將反應混合物在真空下蒸發至乾燥。在確保所有六氫吡啶皆蒸發後，將試樣裝載於二氯甲烷中並藉由Biotage SP4(SNAP 25g二氧化矽)使用在10管柱體積內甲醇-二氯甲烷中之0-5% 2M氨之梯度、之後於甲醇-二氯甲烷中之5% 2M氨下保持5管柱體積來純化。產物保留於管柱上，因此，使用在10管柱體積內甲醇-二氯甲烷中之0-20% 2M氨之梯度、之後於甲醇-二氯甲烷中之20% 2M氨下保持5管柱體積來洗滌管柱。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生無色玻璃狀所需產物(R)-(1-(1-(3-胺基丙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(79mg,0.145mmol,99%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 0.83min,MH+ 545。
中間體192：((3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯.
以逐滴方式向((3R)-1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(26.56g,70.2mmol)及1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(13.51g,70.2mmol)於EtOH(487mL)中之非均相混合物中添加硫酸氫鈉(14.38g,70.2mmol)於水(244mL)中之溶液。將混合物用氮沖洗，隨後於90℃下加熱16h。一次性再添加硫酸氫鈉(8g,39.1mmol)並將反應混合物於100℃下再加熱16h。將混合物冷卻，隨後在減壓下濃縮並用DCM(1L)稀釋並利用水(1L)分配，隨後經由短的矽藻土墊過濾。分離有機層，隨後經硫酸鈉乾燥。將水相用DCM(1L×2)進一步萃取並將有機層經硫酸鈉個別地乾燥。將合併之有機層在減壓下濃縮至原始體積之約一半，此時兩個液相仍明顯。再次分離有機層，隨後將水層用DCM(2×600mL)重新萃取。將矽藻土墊用MeOH洗滌直至不再溶析UV活性材料並在減壓下濃縮洗滌物。將所得殘餘物重新溶解於DCM(500mL)中，隨後與先前分離之DCM有機層合併，經硫酸鈉乾燥，隨後過濾並在減壓下濃縮，以產生米色固體狀粗產物(36g)。利用管柱層析(用0至100%環己烷及EtOAc溶析)純化粗物質，以產生淺黃色固體狀標題化合物(14g)。利用管柱層析(用0至100%環己烷及EtOAc溶析)重新純化該材料，以產生淺黃色固體狀標題化合物(11.7g,33%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.15min,MH+=502.3。
以下中間體係以類似於中間體192之方式製備：
中間體194：{(3R)-1-[(2-{1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯.
於rt下在氮下在9mL Reacti-小瓶中向((3R)-1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(150mg,0.396mmol)及1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醛(107mg,0.396mmol)於乙醇(4mL)中之溶液中添加溶解於水(2mL)中之次硫酸鈉(162mg,0.793mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌過夜(18h)。向反應混合物中添加甲醇，隨後將其用Na2SO4乾燥。隨後經由重力穿過疏水玻料過濾反應混合物並在真空下濃縮。
對於純化，將反應混合物溶解於1：1 DMSO/甲醇中並使用MDAP(方法A)純化。收集產物部分並在真空下濃縮以產生白色固體- {(3R)-1-[(2-{1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(97mg,41%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.30min,MH+=598.5
中間體195：(R)-(1-(2-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯.
以類似於中間體194之方式自((3R)-1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯及1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醛製備
LCMS(方法B)：Rt=1.38min,MH+=632.5。
中間體196：{(3R)-1-[(2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
於rt下在氮下向((3R)-1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(100mg,0.264mmol)及1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醛(0.105mL,0.396mmol)於乙醇(2.7mL)中之溶液中添加溶解於水(1.35mL)中之次硫酸鈉(162mg,0.793mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌過夜。將反應物再加熱4h且隨後冷卻至rt。將反應混合物用MeOH(20mL)稀釋，添加Na2SO4並過濾所得懸浮液並在真空中濃縮，以產生黃色油狀粗產物。在二氧化矽(25g) 上使用50%乙酸乙酯/環己烷->100%乙酸乙酯/環己烷之梯度來純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生仍不純之產物。藉由MDAP(方法B)分兩批進一步純化產物。合併適當部分，以得到白色固體狀期望產物-{(3R)-1-[(2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(61mg,0.102mmol,38.6%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.31min,MH+=598.5
下表中所指示之其他中間體係以類似於中間體196之方式製備。
中間體198：[(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯.
於rt下在氮下向((3R)-1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(150mg,0.396mmol)及1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(103mg,0.436mmol)於乙醇(4mL)中之溶液中添加溶解於水(2.0mL)中之次硫酸鈉(162mg,0.793mmol)。將反應混合物加熱至85℃並攪拌過夜。再添加一份水(2.0mL)中之次硫酸鈉(162mg,0.793mmol)並將反應物加熱至85℃並再保持約3h。隨後將反應物於95℃下再加熱約3h。再添加一定量之次硫酸鈉(81mg,0.396mmol)並將反應物於95℃下加熱過夜。將反應混合物用MeOH(20mL)稀釋，添加Na2SO4並過濾所得懸浮液並在真空中濃縮，以產生黃色油狀粗產物。藉由Biotage SP4在二氧化矽(10g)上使用0%(20% MeOH/DCM)/DCM->100%(20% MeOH/DCM)/DCM之梯度純化粗產物。合併適當部分並在真空下蒸發，以產生仍不純之產物。藉由MDAP(方法B)分兩批進一步純化產物。合併適當部分以得到白色固體狀期望產物-[(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(107mg,0.189mmol,47.8%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.91min,MH+=565.5
中間體199：((R)-1-(2-(1-((R)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向(R)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲醛(210mg,0.967mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(395mg,0.967mmol)、之後添加連二亞硫酸鈉(269mg,1.547mmol)於水(5.00mL)中之溶液。將此於95℃下加熱18h。使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將水層用乙酸乙酯重新萃取並使合併之有機物通過疏水玻料。在真空中濃縮有機物，以產生粗產物。將此溶解於DCM中並經由二氧化矽(20g)用DCM中之0-100%乙酸乙酯之梯度溶析來純化。合併適當部分並在真空中濃縮，以產生乳膏膠狀標題化合物，其在靜置時固化(310mg)。
LCMS(方法B)：Rt 1.13min,MH+=576.3。
中間體200：(R)-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體199之方式自(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲醛製備。
LCMS(方法B)：Rt 1.16min,MH+=602.3。
中間體201：(R)-(1-(7-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體199之方式自(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛製備。
LCMS(方法B)：Rt 1.15min,MH+=562.3。
中間體202：(R)-(1-(2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體199之方式自(R)-(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛製備。
LCMS(方法B)：Rt 1.02min,MH+=548.3。
中間體203：[(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
於rt下在5mL微波小瓶中向((3R)-1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基] 羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(148.6mg,0.393mmol)及1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(159.2mg,0.404mmol)於乙醇(3.5mL)中之攪拌溶液中添加溶解於水(1.5mL)中之次硫酸鈉(244.3mg,1.193mmol)。隨後將反應混合物於85℃下在微波中加熱2h。將反應混合物於90℃下在微波中重新加熱1h。向反應混合物中再添加次硫酸鈉(80mg,0.393mmol)並於100℃下在微波中加熱45min。向反應混合物種添加甲醇，隨後將其用Na2SO4乾燥。隨後經由疏水玻料過濾反應混合物並在真空下濃縮。在二氧化矽(25g)上使用40-100%乙酸乙酯/環己烷之梯度純化濃縮之反應混合物。由於產物之極性，隨後用0-100%(DCM中之20%甲醇)/DCM之梯度溶析管柱。收集來自第二純化之適當部分並在真空下濃縮，以產生黃色/白色固體-[(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(133mg,60%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.96min,MH+=565.3
中間體204：((3R)-1-{[2-(2,3-二氫[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲哚-5-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
將亞硫酸氫鈉(657mg,3.21mmol)溶解於水(3mL)中，隨後於rt下添加至((3R)-1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(404mg,1.07mmol)及2,3-二氫[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲哚-5-甲醛(200mg,1.07mmol)於EtOH(12mL)中之溶液中。使用微波將反應混合物於100℃下加熱5h，隨後使其冷卻至rt。 隨後將反應混合物用DCM(40mL)稀釋，隨後經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，以產生610mg黃色固體狀粗產物。利用管柱層析(用40%至100%環己烷及EtOAc溶析)純化粗物質，以產生淺黃色固體狀標題化合物(286mg,52%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.10min,MH+=516.5。
下表中指示之其他外消旋中間體係以類似於中間體204之方式製備。
下表中之其他中間體係以類似於中間體204之方式製備：
中間體237：(1-{[2-(1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯
以類似於中間體204之方式自(1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯及1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛製備
VT 1H NMR(400MHz)：(DMSO-d6)：δH 7.76(1H,s),7.65(1H,d),7.52(1H,m),7.39(1H,dd),7.05-7.01(2H,m),6.97(1H,s),6.28(1H,bd),4.66(2H,q),4.01(1H,dd),3.91(3H,s),3.82(1H,m),3.46(1H,m),3.12(1H,m),3.04(1H,m),2.78(3H,s),1.93(1H,m),1.77(1H,m),1.53(2H,m),1.37(9H,s),1.22(3H,t)。
中間體238：(1-{[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯.
以類似於中間體204之方式自(1-(4-(甲基胺基)-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲醛製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.22min,MH+ 516
中間體239：(1-{[2-(1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯.
以類似於中間體204之方式自(1-{[4-(甲基胺基)-3-硝基苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯及1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲醛製備
LCMS(方法B)：Rt=1.21min,MH+ 516
中間體240：(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以類似於中間體204之方式自(1-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛製備。
LCMS(方法B)：Rt=1.17min,MH+=518.3。
中間體241： 順式(+/-)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-甲氧基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
在氮下於rt下向順式(+/-)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(53mg,0.102mmol)於無水DMF(0.4mL)中之攪拌溶液中添加礦物油中之60% NaH(7.17mg,0.179mmol)。在添加碘甲烷(7μL,0.112mmol)時，將混合物攪拌10min。將混合物繼續攪拌2h。將反應混合物用飽和NH4Cl(水溶液)(1mL)及EtOAc(1mL)稀釋。分離有機層並用水(2×1mL)洗滌。經由疏水玻料乾燥有機層並在真空下移除溶劑。藉由MDAP(方法B)純化殘餘物。合併適當部分並在氮流下蒸發溶劑，以產生無色膠狀標題化合物(27mg,0.051mmol,50%)。
LCMS(方法B)：Rt：1.17min,MH+ 532。
中間體242：(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向配備有攪拌器之圓底燒瓶中添加(R)-(1-(7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(500mg,0.861mmol)、之後添加二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基 -[1,1'-聯苯]-2-基)膦(30mg,0.071mmol)、之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(35mg,0.044mmol)及KOH(29mg,2.58mmol)。將混合物溶解於1,4-二噁烷(5mL)中且隨後添加水(5mL)並將混合物用氮沖洗，隨後於100℃下加熱16h。將混合物在減壓下濃縮，隨後利用水(10mL)及EtOAc(20mL)分配，隨後分離有機層。將水層用EtOAc(2×20mL)再萃取，隨後使合併之有機層通過疏水玻料，隨後在減壓下濃縮，以產生橙色膠狀粗物質。藉由二氧化矽管柱層析用丙酮/環己烷溶劑系統(0至60%)溶析純化該物質，以產生白色固體狀標題化合物(250mg,56%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.07min,MH+=518.4
中間體243：(R)-(1-(7-氰基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
於150℃下在Biotage Initiator微波反應器中將(R)-(1-(7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(50mg,0.086mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中與四鈀(4.98mg,4.31μmol)及二氰基鋅(10.11mg,0.086mmol)攪拌4hr15。將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯(×2)進一步萃取水層。合併有機物，用鹽水洗滌，使其通過疏水柱並在真空下濃縮，以產生淺黃色油。藉由Biotage SP4層析在10g二氧化矽SNAP柱上用環己烷中之0至50%乙酸乙酯在10管柱體積內、隨後利用環己烷中之50%乙酸乙酯在5管柱體積內溶析來純化油。合併相關部分並在真空下濃縮，以產生無色油狀標題產物(40mg,88%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.24min,MH+=527.4
中間體244：(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
於100℃下在Biotage Initiator微波中將(R)-(1-(7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(50mg,0.086mmol)在1,4-二噁烷(0.9mL)及水(0.3mL)中與吡啶-3-基酸(11.65mg,0.095mmol)、四鈀(9.95mg,8.61μmol)及碳酸鉀(23.81mg,0.172mmol)攪拌30min。將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用乙酸乙酯(×2)進一步萃取，使其通過疏水柱並在減壓下濃縮。藉由Biotage SP4層析在10g矽膠SNAP柱上在15管柱體積內用DCM中之0至7%甲醇溶析來純化殘餘物。合併相關部分並在真空下濃縮，以產生無色油狀標題產物(45mg,90%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.09min,MH+=579.5
中間體245：(R)-(1-(7-胺甲醯基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
在氮下向(R)-(1-(7-氰基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(40mg,0.076mmol)及碳酸鉀(20.99mg,0.152mmol)於二甲基亞碸(3mL)中且利用冰水浴冷卻之攪拌懸浮液中逐滴添加過氧化氫(0.067mL,0.760mmol, 35%於水中)。使混合物達到rt並於rt下在氮下攪拌1h。將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用乙酸乙酯(×2)進一步萃取，通過疏水柱並在減壓下濃縮，以產生淺黃色油狀標題產物(48mg)。
LCMS(方法B)：Rt=1.05min,MH+=545.4
中間體246：(R)-(1-(7-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯.
在氮氣氛下向(R)-(1-(7-溴-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(150mg,0.258mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.28mg,6.46μmol)及碳酸銫(253mg,0.775mmol)之混合物中添加無水四氫呋喃(THF)(4mL)。向攪拌懸浮液中一次性添加三乙基硼烷(THF中之1M溶液)(0.8mL,0.800mmol)，且將混合物回流2h。將反應物冷卻至rt並添加50%乙酸水溶液(4mL)。將溶液回流1h並於rt下靜置過夜。用二乙醚(×2)萃取溶液。將合併之有機物用鹽水洗滌，使用疏水玻料乾燥並在真空中蒸發，以產生橙色油(149mg)。將殘餘物裝載於二氯甲烷中並在Biotage SP4二氧化矽(Si)SNAP 10g管柱上使用在17 CV內0-5%二氯甲烷-甲醇梯度來純化。合併大的UV峰之部分並蒸發，以產生黃色油(136mg)。
LCMS(方法B)：Rt=1.21min,MH+=530.3。
中間體247：(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-羥基-5-甲基六氫吡啶-1-基)甲酮，非鏡像異構物混合物
向N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4mL)中之2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(200mg,0.626mmol)中添加HATU(238mg,0.626mmol)及Et3N(0.175mL,1.253mmol)、之後添加5-甲基六氫吡啶-3-醇(72.1mg,0.626mmol)並將反應混合物攪拌過夜。將混合物分配在DCM與飽和檸檬酸溶液(×3)之間。將合併之有機層用檸檬酸(×2)洗滌並移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中並裝載至二氧化矽上用環己烷中之0-100%乙酸乙酯溶析。合併適當部分並移除溶劑，以產生殘餘物，將其在高真空下乾燥一週，以產生白色發泡體(94mg,35%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.97min,MH+=417.2。
中間體248：甲烷磺酸1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-甲基六氫吡啶-3-基酯，非鏡像異構物混合物
向二氯甲烷(DCM)(10mL)中之(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-羥基-5-甲基六氫吡啶-1-基)甲酮(92mg,0.221mmol)中添加甲磺醯氯(0.021mL,0.265mmol)及Et3N(0.037mL,0.265mmol)並將反應物在氮下攪拌過夜。添加額外Et3N(0.037mL,0.265mmol)及甲磺醯氯(0.021mL,0.265mmol)並反應3h。將殘餘物分配在DCM與水(×3)之間。將合併之有機層用水洗滌並移除溶劑。將殘餘物在高真空下乾燥1h，以得到黃色油性固體狀產物(148mg,127%)，其粗製繼續使用。
LCMS(方法B)：Rt=1.11min,MH+=495.2。
中間體249：(3-疊氮基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，非鏡像異構物混合物
向N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(5mL)中之甲烷磺酸1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-甲基六氫吡啶-3-基酯(109mg,0.221mmol)中添加疊氮化鈉(28.7mg,0.442mmol)並將反應物於90℃下在氮下攪拌過夜。添加額外NaN3(20mg)並反應過夜。將溶液分配在乙酸乙酯與水(×3)之間並將合併之有機層用水洗滌並移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中並裝載至二氧化矽上用環己烷中之0-50%乙酸乙酯溶析。合併適當部分並移除溶劑，以產生白色針狀物，將其在高真空下乾燥2h，以產生白色固體狀期望產物(104mg,107%)，其粗製繼續使用。
LCMS(方法B)：Rt=1.19min,MH+=442.1。
中間體250：(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-硫代甲醯基(carbonothioyl))六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
向((3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(36mg,0.072mmol)之溶液中連續添加Lawesson試劑(17.42mg,0.043mmol)。將反應混合物加熱回流1h。使反應混合物冷卻至rt，在真空中濃縮並直接用於後續反應。
LCMS(方法B)：Rt=1.24min,MH+=518.3。
中間體251及252：((3S,4R)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及((3R,4S)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯單一未知鏡像異構物
向(順式-(+/-)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(85.2mg,0.203mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(48.8mg,0.223mmol)，之後添加DIPEA(0.043mL,0.244mmol)。將所得懸浮液於rt下攪拌3h，隨後靜置16h(過夜)。藉由矽膠層析在Biotage SP4上使用10g Si SNAP柱且用在10 CV內環己烷中之1-100% EtOAc之梯度溶析來純化粗產物。合併適當部分並在減壓下移除揮發物，以得到粗製外消旋產物(110mg)。對混合物進行手性分離(方法N)。單獨分離異構物1(45mg)及異構物2(36mg)。
異構物1：LCMS(方法B)：Rt=1.16min,MH+=520.3。
異構物2：LCMS(方法B)：Rt=1.17min,MH+=520.3。
中間體253：(R)-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(169mg,0.517mmol)溶解於DMF(2mL)中並向此溶液中添加HATU(216mg,0.568mmol)及DIPEA(0.271mL,1.550mmol)。將反應物於rt下攪拌30 min，隨後添加(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(180mg,0.517mmol)。將反應物於45℃下攪拌5.5h。冷卻反應混合物並利用添加水(10mL)驟冷，隨後利用EtOAc(10mL)分配。將混合物用EtOAc(3×10mL)萃取併合併有機物並用NaHCO3、隨後鹽水洗滌，乾燥並濃縮，以產生(324mg)深藍色粗產物。藉由矽膠層析在Biotage SP4上使用25g Si SNAP柱並用在15 CV內環己烷中之0-100% EtOAc之梯度溶析來純化粗產物。合併適當部分並在減壓下移除揮發物，以得到207mg淺橙色油狀期望中間體。將此溶解於甲苯(10mL)中並添加乙酸(0.030mL,0.517mmol)並將溶液回流4h，隨後使其老化16h，隨後再回流24h。添加另一30μL乙酸並將混合物再回流1小時。冷卻反應混合物並在減壓下移除揮發物，以得到180mg鮮橙色油狀粗產物。藉由矽膠層析在Biotage SP4上使用10g Si SNAP柱且用在10 CV內環己烷中之0-100% EtOAc之梯度溶析來純化粗產物。合併適當部分並在減壓下移除揮發物，以得到橙色油狀(R)-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(147mg,0.264mmol,51.0%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.16min,MH+=558.4。
中間體254：1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
將6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯(243mg,1.101mmol)溶解於DMF(4mL)中，向此溶液中添加氫化鈉(44.0mg,1.101mmol，礦物油中之60%分散液)。將反應物攪拌5min且隨後添加(溴甲基)環丙烷(0.107mL,1.101mmol)。40min後，LCMS顯示53%起始材料與28%期 望產物之甲基酯。將反應物攪拌一週。LCMS顯示期望產物之甲基酯增加。再添加(溴甲基)環丙烷(0.5mL,5.16mmol)並將反應物再攪拌40min。LCMS顯示產物之甲基酯(39%)增加。將反應物再攪拌3h。LCMS顯示極少變化。再添加氫化鈉之等份試樣並將反應物攪拌1h。添加溴甲基環丙烷之又一等份試樣。再添加氫化鈉(44.0mg,1.101mmol)並將反應物攪拌過夜。向反應混合物中添加溴甲基環丙烷之又一等份試樣(0.5mL,5.16mmol)。將溶液再攪拌2.5h。向溶液中再添加氫化鈉(44.0mg,1.101mmol)並將反應物於rt下攪拌過夜。向反應混合物中添加溴甲基環丙烷之又一等份試樣(0.5mL,5.16mmol)並將溶液攪拌1h。LCMS顯示13%起始材料、33%期望產物之甲基酯及39%期望產物。向反應混合物中添加溴甲基環丙烷之又一等份試樣(0.5mL,5.16mmol)並將溶液攪拌4h。向反應物中添加氫化鈉(44mg,1.101mmol)並將溶液攪拌30min。LCMS顯示64%轉化成期望產物。向反應物中小心添加NaOH(1mL,2mmol,2M)，並將溶液攪拌1.5h。向反應物中添加NaOH之又一等份試樣(1mL,2mmol)並將溶液再攪拌30min。LCMS顯示78%轉化成期望產物。將水層用NH4Cl(飽和)酸化並用3×EtOAc萃取。合併有機層，使其通過疏水玻料並在真空下移除溶劑，以產生褐色固體狀粗產物(366mg)。此產物粗製用於後續反應。
LCMS(方法B)：Rt=1.01min,MH+=246.0。
中間體255：6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯
將6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1g,5.23mmol，購自例如Amfinecom Inc.)溶解於甲醇(16mL)中，向此溶液中添加HCl(12.39M,1.689mL,20.92mmol)。將反應物於65℃下在氮下攪拌3h。將反 應物於65℃下在氮下攪拌過夜，LCMS顯示43%轉化成期望產物。將反應物於65℃下在氮下再攪拌4.5h。隨後使溶液冷卻並使用NaOH(2M)達到pH14。過濾出期望產物，以產生褐色固體狀期望產物(328mg)。
LCMS(方法B)：Rt=0.92min,MH+=442.1。
中間體256：1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯
向三乙胺(0.191mL,1.399mmol)及1-胺基-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯(99mg,0.466mmol)於DMF(5mL)中之混合物中添加2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(149mg,0.466mmol)及HATU(213mg,0.560mmol)。隨後將反應物於RT下在氮下攪拌4h。將反應混合物分配在DCM與水(×3)之間，且合併所得有機層並用水(×2)洗滌。隨後蒸發溶劑以留下褐色油且LCMS顯示反應混合物中留下2種主要組份且滯留時間為1.22及1.26。使用25g二氧化矽管柱利用環己烷中之0-50%乙酸乙酯部分成功分離。重新合併含有產物之適當部分，以產生更純產物。在乾燥後，產生白色固體1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯(144mg,0.255mmol,54.7%)，其未經進一步純化即用於後續化學中。
LCMS(方法B)：Rt=1.22min,MH+=514.4。
中間體257：(1-(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
以與中間體145類似之方式自1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸及六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,393K)δ ppm 7.76-7.69(m,2 H)7.59(d,J=8.3Hz,1 H)7.52(d,J=8.3Hz,1 H)7.36(dd,J=8.3,1.3Hz,1 H)7.26(t,J=7.6Hz,1 H)7.19-7.08(m,5 H)7.00-6.93(m,2 H)6.17(d,J=6.8Hz,1 H)5.84(s,2 H)3.99(dd,J=12.7,3.9Hz,1 H)3.87-3.74(m,4 H)3.52-3.39(m,1 H)3.12(ddd,J=13.2,9.9,3.1Hz,1 H)3.04(dd,J=12.7,8.9Hz,1 H)1.97-1.89(m,1 H)1.79-1.71(m,1 H)1.59-1.46(m,2 H)1.35(s,9 H)。
中間體258：(+/-)-(反式)-4-氟-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
將三乙胺氫氟化物(2.502mL,15.35mmol)自夾緊瓶遞送至PTFE管中，其中先前轉移7-氧雜-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄基酯(3.58g,15.35mmol)。將所得混合物於100℃下加熱。4h後，冷卻混合物。將混合物(澄清淺黃色油)於100℃下重新加熱另一90min，隨後使其達到rt並老化14h。藉由小心逐滴添加NaHCO3之攪拌飽和水溶液(25mL)驟冷混合物(澄清淺黃色油)，隨後用DCM(50mL×3)萃取。合併有機物並用鹽水洗滌，在疏水玻料上乾燥並濃縮，以產生4.35g淺橙色油(112%)。藉由矽膠層析(100g Si SNAP柱)在Biotage SP4上用在30 CV內環己烷中之0至50% EtOAc之梯度溶析來純化粗產物。合併適當部分並在減壓下移除揮發物，以得到標題化合物(2.78g,10.98 mmol,71.5%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.85min,MH+=254
中間體259：(+/-)-(反式)-4-氟-3-((甲基磺醯基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
在氮下向(+/-)-(反式)-4-氟-3-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(2.78g,10.98mmol)及三乙胺(3.82mL,27.4mmol)於無水DCM(40mL)中且使用冰浴冷卻之攪拌溶液中逐滴添加甲烷磺酸酐(3.82g,21.95mmol)於無水DCM(20mL)之溶液(注意小的放熱3-4℃)。在添加結束時，使混合物達到rt並攪拌1h。將反應混合物用NaHCO3飽和溶液(水溶液)(50mL)及鹽水(50mL)處理。將有機層經由疏水玻料乾燥並在真空中濃縮，以產生深橙色油狀標題化合物。(4.51g,124%)
LCMS(方法B)：Rt=0.97min,MH+=332
中間體260：(+/-)-(順式)-3-疊氮基-4-氟六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
在氮下向(+/-)-(順式)-4-氟-3-((甲基磺醯基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(2.9g,8.75mmol)於無水DMF(11mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(2.086g,32.1mmol)。將所得混合物於90℃下加熱，隨後老化一週(57小時)。LCMS顯示起始材料。將所得混合物於120℃下加熱20h，冷卻混合物，利用添加水(30mL)驟冷並用EtOAc(3×60mL)萃取。合併有機物並用鹽水(3×60mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥並在減壓下移除揮發物，以得到1.9g粗產物。藉由矽膠層析(100g Si SNAP柱)在Biotage SP4上用在20 CV內環己烷中之0-50% EtOAc之梯度溶析來 純化粗產物。合併適當部分並在減壓下移除揮發物，在高真空管線上過夜後得到淺黃色油狀標題化合物(888mg,3.19mmol,36.5%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=1.07min,MH+=279
中間體261：(+/-)-(順式)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-甲酸苄基酯
在氮下向(+/-)-(順式)-3-疊氮基-4-氟六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(888mg,3.19mmol)於四氫呋喃(THF)(25mL)及水(0.625mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(1256mg,4.79mmol)。將所得混合物於35℃下加熱2h，隨後於50℃下再加熱2h，隨後於rt下老化16h。將混合物裝載於10g預平衡之SCX柱上，用MeOH(3CV)、之後MeOH中之2M NH3(3CV)溶析。合併鹼性部分並在減壓下移除揮發物，以得到具有期望產物及氧化三苯膦之粗製混合物。將混合物用10% KH2PO4溶液稀釋並量測pH，再添加固體KH2PO4以達到pH=4(直至溶解性限度)。在溶液pH保持在5下時，將溶液用固體NaHCO3再次中和(泡騰！)並使用10%水中之檸檬酸以試圖酸化至pH=4。不成功且pH保持在PH=5。將所得溶液用EtOAc萃取，分析顯示期望產物與氧化三苯膦之間未分離。在第二萃取時，無意地使用甲醇代替EtOAc。在真空中減少水性+甲醇溶液，並與有機層合併，隨後在真空中減少。使用1.0M HCl將所得混合物酸化至pH=2並用EtOAc(×3)萃取，隨後用粉末化NaHCO3中和(小心泡騰！)。將中和水層用EtOAc(×3)萃取，合併有機物，用鹽水洗滌，在Na2SO4上乾燥並在減壓下移除揮發物，以得到灰白色固體狀標題化合物(523mg,2.074mmol,65.0%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.53min,MH+=253.1
中間體262：(+/-)-(順式)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟六氫吡啶-1- 甲酸苄基酯
在氮下向(+/-)-(順式)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(523mg,2.074mmol)於氯仿(6mL)及三乙胺(0.347mL,2.489mmol)中之攪拌溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(498mg,2.282mmol)。將所得混合物攪拌3小時。隨後將混合物利用添加DCM稀釋並用NaHCO3(3×60mL)萃取，在疏水玻料上乾燥並在減壓下移除揮發物，以得到0.87g粗產物。藉由矽膠層析(25g SNAP Si柱)使用Biotage SP4並用在10 CV內環己烷中之0-50% EtOAc之梯度溶析來純化粗產物。合併適當部分並在減壓下移除揮發物，在高真空管線上2h後得到無色油狀標題化合物(700mg,1.986mmol,96%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.14min,.MH+=353
中間體263：(+/-)-((順式)-4-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
使用流動器件(H-cube，設定，流速1mL/min，全氫，1個大氣壓，環境溫度)氫化(+/-)-(順式)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(700mg,1.986mmol)於甲醇(40mL)。10min後，試樣之TLC及NMR顯示完全轉化。在減壓下移除揮發物，以得到白色粉末狀標題化合物(457mg,2.094mmol,105%產率)。
1H NMR(400MHz,393K,DMSO-d6)δ ppm 5.90(br.s.,1 H)4.76(ddt,J=50.1,6.0,2.9,2.9Hz,1 H)3.54-3.68(m,1 H)2.58-2.79(m,4 H)1.60-1.89(m,2 H)1.42(s,9 H)
實例1a：(3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺
向(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(874mg,1.742mmol)於二氯甲烷(DCM)(7mL)中之溶液中添加TFA(1.879mL,24.39mmol)並將反應物於rt下攪拌2h。在真空中濃縮反應混合物，以得到黃色油。將此溶解於甲醇中並裝載至SCX柱(10g)上。將其用甲醇(3管柱體積)溶析並利用甲醇中之2M氨將產物溶析為游離鹼。將來自氨部分之濾液在真空中濃縮，以產生黃色固體-(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(652mg,1.624mmol,93%產率)。
LCMS(甲酸)：Rt=0.79mins,MH+=402.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.78-7.69(m,3H),7.63(d,1H),7.36(d,1H),7.31(dd,1H),7.15(dd,1H),7.09(m,1H),4.61(q,2H),4.35-4.01(m,1H),3.98(s,3H),3.75-3.35(m,1H),3.02-2.87(m,1H),2.79-2.58(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.79-1.54(m,2H),1.53-1.42(m,1H),1.28(t,3H)。
實例1b：(3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺，鹽酸鹽
在20mL小瓶中向(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚- 2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(214mg,0.533mmol)於二氯甲烷(DCM)(5mL)中之溶液中添加HCl(1.0M於Et2O中)(0.533mL,0.533mmol)並將反應物於rt下攪拌15min。在添加HCl時出現最初沈澱，但在攪動時此消失。在氮之正壓力下移除溶劑並將試樣在真空中乾燥，以得到淺黃色固體狀產物-(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽(231mg,0.527mmol,99%產率)。
LCMS(甲酸)：Rt=0.78mins,MH+=402.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.28(br.s,3H),7.88(s,1H),7.84(d,1H),7.73(d,1H),7.66(d,1H),7.49(d,1H),7.34(dd,1H),7.20(s,1H),7.20-7.15(m,1H),4.58(q,2H),4.32-4.05(m,1H),4.02(s,3H),3.75-3.35(m,1H),3.35-3.03(m,3H),2.12-2.01(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.61-1.47(m,1H),1.27(t,3H)。
下表中指示之其他實例係類似於實例1a製備。在一些情形下，需要使用標準程序藉由質量定向自動製備(Mass Directed Autoprep)進一步純化。
下表中指示之實例係類似於實例1a製備。在一些情形下，藉由質 量定向自動製備進一步純化。
實例42：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
以類似於實例1a之方式自(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt 0.83min,MH+=416。
實例11b：(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺，鹽酸鹽
以類似於實例1b之方式自(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮製備。
LCMS(方法A)：Rt=1.01min,MH+=456.2
實例33b：((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-((R)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例1b之方式自((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-((R)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮製備。
LCMS(方法C)：Rt 0.76min,MH+=476.3。
實例43：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2- 基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽.
以類似於實例1b之方式自(R)-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.89min,MH+=458.3
實例44：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽.
以類似於實例1b之方式自(R)-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.89min,MH+=458.3
實例45：(3S)-1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺.
以類似於實例1a之方式自[(3S)-1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.88min,MH+=464.4。
實例46：(S)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
以類似於實例1a之方式自((3S)-1-{[1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.69min,MH+=388.2
實例47：(1R,5S)-3-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺.
以類似於實例1a之方式自((1R,5S)-3-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.77min,MH+=400.1
實例48：(R)-(1-(2-胺基乙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-胺基六氫吡啶-1-基)甲酮
以類似於實例1a之方式自((3R)-1-{[1-[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)乙基]-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰 基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯製備
LCMS(方法A)：Rt=0.80min,MH+=431.24
實例49：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
以類似於實例1a之方式自(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.92min,MH+=470.3
實例50：(+/-)-順式-(3-胺基-4-乙氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
以類似於實例1a之方式自(+/-)-順式(4-乙氧基-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.86min,MH+=446.3。
實例51：(+/-)-((反式)-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
以類似於實例1a之方式自(+/-)-((順式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-甲氧基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸 第三丁基酯製備
LCMS(方法A)：Rt=0.97min,MH+=432.22
實例52： 順式-(3-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽，具有已知相對立體化學之單一未知鏡像異構物
以類似於實例1a之方式自順式-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-2-甲基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.80min,MH+=416.2。
實例53： 順式-(5-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽，具有已知相對立體化學之單一未知鏡像異構物
以類似於實例1a之方式自((順式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-6-甲基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.81min,MH+=416.1。
實例54： 順式-(5-胺基-2-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽，具有已知相對立體化學之單一未知鏡像異構物
以類似於實例1a之方式自((順式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-6-甲基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.81min,MH+=416.1。
實例55：N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
係以類似於實例1a之方式自3-(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+=442.3。
實例56：(3-胺基吡咯啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽
以類似於實例1a之方式自(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.81min,MH+=418.3。
實例57：(3-胺基吡咯啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯 并[d]咪唑-5-基)甲酮
以類似於實例1a之方式自[1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-吡咯啶基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯製備。LCMS(方法B)：Rt=0.86min,MH+=450.4
實例58a：((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
以類似於實例1a之方式自(4-羥基-1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.88min,MH+=502.3
實例58b：((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽.
以類似於實例1b之方式自((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.86min,MH+=502.1。
實例59：((3R,4S)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
以類似於實例1a自之方式((3R,4S)-4-羥基-1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.82min,MH+=502.3。
實例20b：(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺鹽酸鹽
向(R)-(1-(1-甲基-2-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(144mg,0.254mmol)於二氯甲烷(DCM)(6mL)中之溶液中添加TFA(0.6ml,7.79mmol)並於rt下攪拌40min。將反應混合物在真空下濃縮且隨後溶解於MeOH中並裝載至5g SCX柱上。將柱用MeOH(3管柱體積)溶析並使用MeOH中之2M氨(4管柱體積)將產物溶析為游離鹼。收集產物部分並在真空下濃縮，以產生黃色固體。將產物溶解於最小體積之DCM中並添加鹽酸(1M於二乙醚中)(0.178mL,0.178mmol)以形成相應HCl鹽。在氮下移除溶劑，隨後在真空下乾燥，以得到(3R)-1-[(1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-苯并咪 唑-5-基)羰基]-3-六氫吡啶胺鹽酸鹽(64mg,50%)。
LCMS(方法A)：Rt=0.86min,MH+=468.2
實例6b：(3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基氧基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺鹽酸鹽
類似於實例20b自(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt 0.80min,MH+=432.3
實例60：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
類似於實-例20b自(R)-(1-(2-(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt 0.79min,MH+=420.1
實例61：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽.
以類似於實例20b之方式自(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+=479.3
實例62：(R)-5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醯胺，鹽酸鹽.
以類似於實例20b之方式自(R)-(1-(7-胺甲醯基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.72min,MH+=445.2
實例63：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽.
以類似於實例20b之方式自(R)-(1-(7-(二甲基胺基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法A)：Rt=1.09min,MH+=445.4。
實例64：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-(1,4-氧氮雜環庚-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自6-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.79min,MH+=418.3。
實例65：((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自((3S,4R)-1-(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.83min,MH+=444.3
實例66：((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自((3S,4R)-1-(2-(1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.85min,MH+=474.2
實例67：((3S,4R)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自((3S,4R)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基 甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.82min,MH+=448.3
實例68：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-7-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自(R)-(5-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.71min,MH+=431.2
實例69：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-2-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自(R)-(1-(7-甲氧基-2-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法A)：Rt=1.03min,MH+=476.3。
實例70：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自(R)-(1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.88min,MH+=502.4。
實例71：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自(R)-(1-(7-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法C)：Rt=0.73min,MH+=462.3。
實例72：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自(R)-(1-(2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.76min,MH+=448.4。
實例73：((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自((R)-1-(2-(1-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+=476.3。
實例74：(R)-2-(2-(5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙腈，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自(R)-(1-(2-(1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.81min,MH+=443.2。
實例75：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例20b之方式自(R)-(1-(7-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基 酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.85min,MH+=430.3。
實例76： N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
向3-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(103mg,0.20mmol)於DCM(1mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.223mL,3.00mmol)。於rt下攪拌17h後，將反應混合物在氮流下在Radleys吹掃器件中濃縮，以產生黃色油。將殘餘物在MeOH中裝載至5g SCX管柱中，該管柱經MeOH預條件化。將管柱用MeOH(4 CV)洗滌並使用甲醇氨(2M)(4 CV)溶析產物。合併適當部分並在減壓下移除溶劑，以產生粗產物。將殘餘物溶解於MeOH/DMSO(1：1)(1mL)中並藉由MDAP(方法A)純化。合併適當部分並在減壓下移除溶劑，以產生白色固體狀所需產物N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(59mg,0.14mmol,71.1%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+=416.2
實例77： (S)-N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
自N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺藉由手性純化層析(方法I)製備。合併來自第一溶析 異構物之適當部分並在減壓下濃縮，以產生澄清油狀(S)-N-(氮雜環庚-3-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(9mg,0.022mmol)。
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+=416.2
實例78：(R)-N-(1-(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)-2-氯乙脒
向含有(3R)-1-({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺(21mg,0.045mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1mL)之燒瓶中添加2-氯乙醯亞胺酸乙基酯(10.74mg,0.068mmol，製備報導於Bioorg.Med.Chem. 2011,19,156中)。隨後添加三乙胺(0.019mL,0.136mmol)並將反應物於rt下攪拌總共40h。在氮之正壓力下吹掉溶劑，以得到黑色固體狀粗產物。藉由MDAP(方法A)純化粗產物，此得到分兩部分之產物，第二部分含有純產物。將此部分在真空中濃縮，以得到無色膠-(R)-N-(1-(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)-2-氯乙脒(3.1mg,5.75μmol,12.69%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=1.17min,MH+=539.2
實例79：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
將7-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(41mg,0.217mmol，購自例如ACB Blocks)及HATU(90mg,0.237mmol)在DMF(1.0mL)中混合，以產生黃色溶液。將溶液於環境溫度下放置約5min且隨後添加至(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(75mg,0.215mmol)及DIPEA(112μL,0.237mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中。將所得黃色溶液於環境溫度(空氣氣氛)下放置約4h。將反應物用水稀釋並用DCM(×3)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(疏水玻料)並在氮流下減少至乾燥，以產生褐色油。將油用甲苯(5.0mL)中之對甲苯磺酸(45mg,0.237mmol)處理並回流加熱約6h。於環境溫度下反應過夜，用甲醇稀釋並經由胺基丙基SPE(5g)過濾。將SPE用甲醇洗滌並在氮流下將合併之濾液及洗滌物減少至乾燥。將殘餘物溶解於DMSO/甲醇(1：1,1mL)中並藉由MDAP(方法A)純化。在氮流下將適當部分減少至乾燥。將殘餘物溶解於DCM中並用水洗滌。將有機相乾燥(疏水玻料)並在氮流下減少至乾燥，以產生玻璃狀(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(7-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(24mg)。
LCMS(方法B)：Rt 0.80min,MH+ 402
實例80：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H--苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
以類似於實例79之方式自1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸鋰鹽及(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.68min,MH+=462.2
實例81：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
將3-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(41mg,0.217mmol，購自例如ABCR Product List)及HATU(90mg,0.237mmol)在DMF(1mL)中混合，以產生褐色溶液。將混合物於環境溫度下攪拌約5min且隨後用(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(75mg,0.215mmol)及DIPEA(112μL,0.646mmol)於DMF(1mL)中之溶液處理。將所得褐色溶液於環境溫度(空氣氣氛)下攪拌約1h且隨後於環境溫度下放置一週。將反應物用水稀釋並用DCM(×3)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(疏水玻料)並在氮流下減少至乾燥，以產生褐色油。
將此油之一部分(60mg)用甲苯(5mL)中之對甲苯磺酸單水合物(30mg,0.158mmol)處理並將混合物回流加熱約4h且隨後於環境溫度下靜置過夜。將反應物用甲醇稀釋以產生溶液並經由胺基丙基SPE(5g)過濾。將SPE用甲醇洗滌並在氮流下將合併之濾液及洗滌物減少至乾燥，以產生灰褐色玻璃(26mg)。
將其餘油用甲苯(5mL)中之對甲苯磺酸單水合物(30mg,0.158mmol)處理並將混合物回流加熱約4h並使其冷卻至環境溫度過夜。將反應物用甲醇稀釋以產生溶液並經由胺基丙基SPE(5g)過濾。將SPE用甲醇洗滌，將濾液及洗滌物與先前產生之玻璃合併且在氮流下將所得溶液減少至乾燥。將殘餘物溶解於DMSO/甲醇(1：1,1mL)中並藉由MDAP(方法A)純化。在氮流下將適當部分減少至乾燥。將殘餘物溶解於DCM中並用水洗滌。將有機相乾燥(疏水玻料)並在氮流下減少至乾燥，以產生(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(3-乙基-1H-吲哚-2-基)- 1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(10mg)。
LCMS(方法B)：Rt=0.74min,MH+=402
實例82：1-{[2-(1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺
將(1-{[2-(1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(105mg,0.204mmol)用1,4-二噁烷中之氯化氫(4M,2mL,8.0mmol)處理並將混合物於環境溫度下攪拌約2h。在氮流下蒸發揮發物並將殘餘粉色固體溶解於甲醇中。經由胺基丙基SPE(2g)過濾溶液。將SPE用甲醇洗滌並在氮流下將合併之濾液及洗滌物減少至乾燥，以產生灰褐色膠狀1-{[2-(1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺。
LCMS(方法B)：Rt 0.82min,MH+ 416
實例83：N-(2-胺基乙基)-1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
以類似於實例82之方式自{2-[({1-甲基-2-[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)胺基]乙基}胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.97min,MH+=424
實例84：1-{[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺
以類似於實例82之方式自(1-{[2-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.87min,MH+=416
實例85：1-{[2-(1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺
以類似於實例82之方式自(1-{[2-(1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.85min,MH+=416
實例86：(R)-2-(5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-甲腈
向5-氰基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(61.5mg,0.287mmol),HATU(120mg,0.316mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.150mL,0.861mmol)，之後添加(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.287 mmol)並將所得溶液於rt下在氮下攪拌2h。再添加5-氰基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(13.2mg)並使混合物老化16h(過夜)。將反應混合物用水稀釋並用DCM×3萃取。將合併之有機物用鹽水(×3)洗滌，在Na2SO4上乾燥，並在減壓下移除揮發物，以得到150mg深黃色油。將油用甲苯(10mL)中之對甲苯磺酸單水合物(60mg,0.315mmol)處理並使所得溶液回流6h，隨後達到rt並老化過夜。將混合物裝載至20g預平衡之NH2柱上並用MeOH(3CV)溶析。合併甲醇部分並在減壓下移除揮發物，以得到66mg粗製物。藉由矽膠層析在10g Si SNAP柱上使用在20 CV內DCM中之MeOH中之20% 2M NH3之梯度純化粗製物。合併相關部分並在減壓下移除揮發物，以得到35mg不純物質。藉由MDAP(方法A)純化此物質。合併相關部分並在減壓下移除揮發物，以得到(R)-2-(5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-甲腈(4.1mg,9.61μmol,3.35%產率)。
LCMS：(方法B)Rt 0.73min,MH+=427.1。
實例87：2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-N-(六氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
將HATU(385mg)及2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(294mg)之混合物懸浮於無水DMF(4.5mL)中並用DIPEA(0.324mL)處理。將混合物超音波處理並於rt下使所形成溶液在加塞容器中靜置15min。將反應混合物均勻(0.8mL)分配至6個容器中。一個容器含有3-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(62mg,0.310mmol，購自例如ABCR)並使反應物在加塞容器中靜置15h。在真空離心機中 蒸發反應混合物。將膠溶解於EtOAc(1.0mL)中並依序用0.5M HCl水溶液(1mL)、飽和NaHCO3水溶液(1mL)及水(1mL)洗滌。將有機層經由疏水玻料乾燥並在氮流下蒸發溶劑。藉由MDAP(方法B)純化膠。合併適當部分並在真空中蒸發溶劑。將膠溶解於無水1,4-二噁烷(0.3mL)中並用HCl(1,4-二噁烷中之4M溶液，0.7mL)處理。使反應混合物在加塞容器中靜置1h並在氮流下蒸發。將固體溶解於MeOH(0.5mL)中並施加至MeOH預條件化之1g SCX-2柱。將柱用MeOH(5mL)、之後MeOH中之2M氨溶液(5mL)洗滌，並在氮流下蒸發鹼性部分，以產生標題化合物(44mg,0.110mmol,68%)。
LCMS(方法B)：Rt：0.80min,MH+ 402。
實例88：(S)-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
以類似於實例87之方式自2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸及(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(購自例如Astatech)製備。
LCMS(方法B)：Rt：0.76min,MH+ 402。
實例89：(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)甲酮
將2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(210mg,0.658mmol),HATU(275mg,0.723mmol)及DIPEA(0.345mL,1.973 mmol)添加至圓底燒瓶中。隨後添加DMF(3.5mL)並將反應混合物於rt下在氮下攪拌20min。將反應溶液均勻分佈在三個容器之間。一個容器含有甲基(3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(51.7mg,0.241mmol，購自例如Activate Scientific)並於rt下反應2h。將試樣用H2O(1mL)稀釋並用EtOAc(3×1mL)萃取，合併有機物並在氮流下在吹掃中蒸發溶劑。將試樣溶解於1：1 MeOH：DMSO(1mL)中並藉由MDAP(方法B)純化。在真空中蒸發溶劑。添加1,4-二噁烷中之4M HCl(0.5mL)並使其於rt下反應30min。在氮下在吹掃中移除溶劑，以產生呈鹽酸鹽形式之標題化合物(6mg,6%)。
LCMS(方法B)：Rt：0.81min,MH+ 416。
實例90： N-(2-胺基乙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
以類似於實例89之方式自2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸及(2-胺基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(購自例如Fluorochem)製備。
LCMS(方法B)：Rt：0.78min,MH+ 362。
實例91：(3,4-順式)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3,4-六氫吡啶二胺(單一鏡像異構物，具有順式-相對立體化學及未知絕對立體化學).
向N,N'-((3,4-順式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3,4-二基)雙(2,2,2-三氟乙醯胺)(31mg, 0.051mmol)於甲醇(1.2mL)/水(0.4mL)中之溶液中添加碳酸鉀(34.8mg,0.252mmol)並將反應物在氮下於60℃下攪拌過夜。將反應混合物直接添加至5g SCX柱。將管柱用MeOH(3管柱體積)溶析並利用甲醇中之2M氨(3管柱體積)將產物溶析為游離鹼。在真空下濃縮產物部分且隨後溶解於最小體積之MeOH中並轉移至小瓶。在氮下移除溶劑並在真空下乾燥過夜，以得到(3,4-順式)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3,4-六氫吡啶二胺(20mg,93%)。
LCMS(高pH)：Rt=0.87min,MH+=417.2。
實例92：(+/-)-((順式)-4-胺基-2-甲基吡咯啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
向N-((順式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(33mg,0.066mmol)於甲醇(5mL)及水(2.5mL)中之溶液中添加K2CO3(44.4mg,0.33mmol)並將反應物於60℃下加熱3h。隨後在真空中濃縮溶劑並將所得殘餘物分配在DCM與水(×3)之間。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮，以得到粗產物。藉由MDAP(方法A)純化此產物。在真空中濃縮適當部分，以得到期望游離鹼。將此鹼溶解於DCM(1mL)中並添加HCl(18μL,0.036mmol,2M於Et2O中)。將懸浮液超音波處理5min並使其靜置15min，之後在N2流下移除溶劑，以得到標題化合物(17.1mg)。
LCMS(方法B)：Rt=0.74min,MH+=402.2。
實例93：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,7-二 甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
向2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(6mg,0.018mmol)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(33.9mg,0.169mmol)及HATU(25.3mg,0.067mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中添加DIPEA(39.2μL,0.225mmol)並將反應混合物於rt下攪拌2.5h。將反應混合物在氮流下吹掃並將殘餘物裝載於二氯甲烷中並藉由SPE(胺基丙基，2g)使用二氯甲烷中之10%甲醇溶析來純化。合併適當部分並在氮流下乾燥，以產生褐色膠。將膠溶解於DMSO(0.5ml)中並藉由MDAP(方法B)純化。在氮流下乾燥溶劑，以產生無色膠。添加二氯甲烷(0.8mL)，之後添加三氟乙酸(200μL,2.60mmol)，並將反應混合物於rt下攪拌3h。將反應混合物在氮流下吹掃並將殘餘物裝載於二氯甲烷中並藉由SPE(胺基丙基，2g)使用二氯甲烷中之10%甲醇溶析來純化。合併適當部分並在氮流下乾燥，以產生無色膠狀所需產物(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(4.3mg,10.35μmol,57.5%產率)。
LCMS(方法B)：Rt 0.79min,MH+ 416。
實例94：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-(3-胺基丙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，雙-鹽酸鹽
向(R)-(1-(1-(3-胺基丙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(25mg,0.046mmol)中添加1,4-二噁烷中之4M鹽酸(918μL,3.67mmol)並將混合物於rt下攪拌約6h，之後在氮流下蒸發至乾燥，以留下所需產物(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-(3-胺基丙基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，雙-鹽酸鹽(15mg,0.029mmol,63.2%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=0.80min,MH+=445。
實例95：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
向1,4-二噁烷(3mL)中之(R)-(1-(1-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(140mg,0.272mmol)中添加1,4-二噁烷中之4M鹽酸(1mL,4.00mmol)並保持2h。在氮流下將反應混合物蒸發至乾燥，與醚(2mL)一起研磨，過濾並在真空烘箱中乾燥，以留下(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽(98mg,0.217mmol,80%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+ 416。
實例96：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮，鹽酸鹽
以類似於實例95之方式自(R)-(1-(1-乙基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製 備。
LCMS(方法B)：Rt=0.79min,MH+ 403.3。
實例97： 反式(+/-)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
將反式(+/-)(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(45mg,0.087mmol)於無水1,4-二噁烷(0.4mL)中之溶液用HCl(4M於1,4-二噁烷中)(0.4mL,1.600mmol)處理並於rt下在加塞容器中攪拌1h。在真空下蒸發反應混合物並將固體溶解於MeOH(1mL)中。將溶液施加至MeOH預條件化之1g SCX-2柱，將其用MeOH(6mL)、之後MeOH中之2M氨溶液(6mL)洗滌。在氮流下蒸發鹼性洗滌物並將膠溶解於醚中。在氮流下移除溶劑並將固體在真空烘箱中乾燥過夜，以產生白色粉末狀標題化合物(33mg,0.079mmol,91%)。
LCMS(方法B)：Rt：0.82min,MH+ 420。
實例98： 順式-((+/-)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
以類似於實例97之方式自順式-(+/-)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.79min,MH+=418.2
實例99： 反式-((+/-)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
以類似於實例97之方式自反式(+/-)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-羥基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備
LCMS(方法B)：Rt=0.74min,MH+=418.2
實例100： 順式(+/-)-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
以類似於實例97之方式自順式(+/-)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-甲氧基六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備.
LCMS(方法B)：Rt：0.84min,MH+ 432。
實例101：(3R)-1-{[2-(7-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺
將7-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(300mg,1.12mmol)及HATU(468mg,1.23mmol)於DMF(2mL)中之溶液於rt下攪拌約5min。向此中添加((3R)-1-{[3-胺基-4-(甲基胺基)苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(390mg,1.12mmol)及DIPEA(0.586ml,3.36mmol) 於DMF(5mL)中之溶液並將混合物在氮下於rt下攪拌16h。使用EtOAc(50mL)及水(40mL)分配混合物，分離有機層，隨後將水層用EtOAc(2×50mL)重新萃取。使合併之有機層通過疏水玻料，隨後在減壓下濃縮並與甲苯共沸，產生粗製醯胺中間體。將粗物質溶解於甲苯(12.5mL)中並添加乙酸(0.070mL,1.23mmol)。將反應混合物回流5h，隨後再攪拌48h且隨後在減壓下濃縮。將粗物質於MeOH中裝載至SCX-II SPE管柱上，用MeOH、隨後MeOH中之2M氨溶析該管柱。在合併之氨部分中溶析期望產物，隨後在減壓下濃縮，以產生610mg褐色膠狀粗產物。利用管柱層析(用MeOH中之0至15% 2N氨/100%至85% EtOAc溶析)純化粗物質，以產生淺黃色固體狀標題化合物(300mg,56%)。
LCMS(方法B)：MH+=480.1/482.1,Rt=0.88min
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.85-7.76(m,3H),7.59(d,1H),7.44(d,1H),7.19(s,1H),7.13(dd,1H),4.90(q,2H),4.41-4.04(m,1H),3.98(s,3H),3.87-3.41(m,1H),3.08-2.93(m,1H),2.83-2.64(m,2H),1.99-1.86(m,1H),1.79-1.59(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.34(t,3H)
實例102：2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-7-醇
在氮下向(3R)-1-({2-[1-乙基-7-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-六氫吡啶胺(61mg,0.14mmol)於DCM(1.5mL)中且冷卻至約0℃之溶液中逐滴添加三溴化硼溶液(1M於DCM中，0.14mL,0.14mmol)。將反應混合物在冰水浴中攪拌15min，隨後使 其升溫至rt並保持1.5h。添加MeOH(5mL)，隨後在減壓下濃縮混合物。將混合物於MeOH中裝載至SCX SPE管柱上，隨後用MeOH洗滌並用MeOH中之10%氨溶析，隨後藉由質量定向自動製備純化，以產生褐色固體狀標題化合物(21mg,36%)。
LCMS：(方法A)Rt=0.83min,MH+=418.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.86(br.s.,1H),7.78-7.69(m,2H),7.37(d,1H),7.11(d,1H),6.94(s,1H),6.90(dd,1H),6.66(d,1H),4.75(q,2H),4.41-4.08(m,1H),3.93(s,3H),3.80-3.48(m,1H),3.08-2.87(m,2H),2.84-2.65(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.78-1.59(m,1H),1.54-1.37(m,1H),1.24(t,3H)
實例103：2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-5-醇.
將(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(56mg,0.122mmol)溶解於二氯甲烷(DCM)(1mL)中並冷卻至-78℃。逐滴添加三溴化硼(0.122mL,0.122mmol)並將反應物攪拌1h。將反應物升溫至0℃並再攪拌1h。添加三溴化硼之又一等份試樣(0.244mL,0.244mmol)並將反應物升溫至rt並再攪拌1h。添加三溴化硼之又一等份試樣(0.244mL,0.244mmol)並將反應物再攪拌1h。利用MeOH(5mL)驟冷反應並在真空中濃縮反應混合物。再添加一定量之MeOH(5mL)並再次在真空中移除溶劑。將粗產物溶解於MeOH中並直接添加至2g SCX柱。將其用甲醇(3管柱體積)溶析並利用甲醇中之2M氨將產物溶析為游離鹼。將來 自氨部分之濾液在真空中濃縮，以產生綠色油狀粗產物。藉由MDAP(方法A)進一步純化粗產物。合併來自MDAP之適當部分並在真空中濃縮，以得到米色固體狀產物-(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(32mg,0.072mmol,58.9%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.64min,MH+=444.2
實例104：2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-醇.
以類似於實例103之方式自(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮以86%產率製備。
LCMS(方法A)：Rt=0.78min,MH+=418.2
實例105：(3R)-1-{[2-(1-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺.
向1-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(89mg,0.43mmol)及HATU(180mg,0.47mmol)於DMF(2mL)中且於rt下攪拌約5min之溶液中添加((3R)-1-{[3-胺基-4-(甲基胺基)苯基]羰基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(150mg,0.43mmol)及DIPEA(0.225ml,1.29mmol)於DMF(2mL)中之溶液。將反應混合物於rt下在氮下攪拌2h，隨後再添加1-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(89mg,0.43mmol)及HATU(180mg, 0.47mmol)並將反應混合物再攪拌17h且隨後在減壓下濃縮。將粗物質裝載至SCX SPE管柱上，用MeOH、隨後MeOH中之2N氨溶析。將期望醯胺中間體在氨部分中溶析，將其合併，隨後在減壓下濃縮，隨後與環己烷共沸，以產生乳膏固體狀粗製醯胺中間體。
向粗製中間體中添加4-甲苯磺酸單水合物於乙酸(0.056mL,0.32mmol)及甲苯(10.0mL)中之溶液並將混合物回流5h並使其冷卻至rt過夜。
將混合物在減壓下濃縮並添加DCM(3mL)及TFA(3mL)。將反應混合物在氮下於rt下攪拌40min並在減壓下濃縮。將混合物於MeOH中裝載至SCX SPE管柱上，用MeOH、隨後MeOH中之2M氨溶析該管柱。合併之基於氨之部分中溶析期望產物，將其，隨後在減壓下濃縮，以產生褐色油狀粗產物，其在靜置時固化。藉由MDAP(方法A)純化該物質，以產生米色固體狀標題化合物(63mg)。保留雜質，因此，藉由MDAP(方法C)再次純化該物質。將物質於MeOH中裝載至SCX SPE管柱上，用MeOH、隨後MeOH中之2M氨溶析該管柱。在合併之氨部分中溶析期望產物，隨後在減壓下濃縮，以產生無色油狀標題化合物(37mg,18%)。
LCMS(方法C)：MH+=420.1,Rt=0.77min
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.82-7.68(m,2H),7.57-7.48(m,1H),7.38(d,1H),7.20-7.06(m,3H),4.63(q,2H),4.43-4.09(m,1H),3.97(s,3H),3.76-3.21(m,2H),3.07-2.55(m,2H),2.32-2.09(m,1H),1.95-1.81(m,1H),1.80-1.56(m,1H),1.55-1.38(m,1H),1.34(t,3H)
實例106：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-4-氟-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
向1-乙基-4-氟-1H-吲哚-2-甲酸(25mg,0.121mmol，購自例如Apollo Scientific)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加HATU(50.5mg,0.133mmol)及DIPEA(0.063mL,0.362mmol)。將混合物攪拌幾分鐘，隨後添加(R)-(1-(3-胺基-4-(甲基胺基)苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(42.0mg,0.121mmol)。於rt下反應過夜，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF(2mL)中並添加4-甲苯磺酸單水合物(27.3mg,0.144mmol)。將反應物加熱至110℃並保持3h，之後將其在減壓下濃縮。藉由MDAP(方法B)純化殘餘物以提供無色油(14mg,28%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.80min,MH+=420.2
實例107：2-(5-{[(3R)-3-胺基-1-六氫吡啶基]羰基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基-1H-吲哚-7-甲腈
在乾燥2mL微波小瓶中在氮下向(3R)-1-{[2-(7-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-3-六氫吡啶胺(50mg,0.104mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加氰化鋅(100mg,0.85mmol)，隨後將混合物攪拌20min。向反應混合物中添加鈀四三苯基膦(15mg,0.013mmol)並將小瓶於110℃下使用微波加熱2h。再添加四鈀(15mg,0.013mmol)，隨後將反應混合物於110℃下再加熱2h。將粗製混合物於MeOH中裝載至SCX-II SPE管柱上，用MeOH洗滌，隨後用MeOH中之2N氨溶析。在合併之氨/MeOH部分中溶析期望產 物，隨後在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由MDAP(方法A)對其進行純化。合併含有期望產物之部分，隨後在減壓下濃縮，以產生淺黃色固體狀標題化合物(15.4mg,35%)。
LCMS(方法B)：MH+=427.2,Rt=0.79min
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.10(d,1 H),7.82(d,1 H),7.79-7.68(m,2 H),7.39(d,1 H),7.36-7.27(m,2 H),4.81(q,2 H),4.43-4.01(m,1 H),3.96(s,3 H),3.75-3.45(m,1 H),3.03-2.86(m,1 H),2.81-2.58(m,2 H),1.93-1.81(m,1 H),1.78-1.57(m,2 H),1.42(t,3 H),1.37-1.12(m,1 H)
實例108：(5-胺基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
向(5-疊氮基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(71.4mg,0.168mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(66mg,0.252mmol)，之後添加水(0.2mL)。66h後，將混合物加熱回流2min，隨後使其冷卻至rt。再21h後，在真空中濃縮混合物。向殘餘物中添加水並添加正磷酸二氫鉀以使溶液達到pH 4。將混合物用EtOAc(×3)萃取。隨後將水性物用NaHCO3鹼化並用DCM萃取。隨後將DCM萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空中濃縮，以產生殘餘物。將此殘餘物吸收於DCM中並裝載至二氧化矽柱(25g)上並用DCM中之0-10%(NH3[2M]於MeOH中)溶析，以產生無色膠狀標題化合物(52mg)。
LCMS(方法B)：Rt=0.78min,MH+=400.1
實例109：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-(3- 羥基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
向(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(50mg,0.097mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-醇(0.041mL,0.194mmol)及三苯基膦(51mg,0.194mmol)。將混合物用氮沖洗，隨後使用冰/水浴冷卻至約0℃且隨後逐滴添加二氮烯-1,2-二甲酸二-第三丁基酯(45mg,0.195mmol)於THF(2mL)中之溶液。將混合物於rt下攪拌20h，隨後再添加THF(4mL)。再添加3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-醇(0.041mL,0.194mmol)，之後添加三苯基膦(51mg,0.194mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁基酯(45mg,0.195mmol)並將混合物攪拌4.5h。將混合物在減壓下濃縮，以產生黃色油狀粗產物。將該物質溶解於DCM(3mL)中，隨後逐滴添加TFA(3mL)。將混合物攪拌30min，隨後在減壓下濃縮且將所得殘餘物溶解於DMSO(3mL)中，隨後藉由MDAP(方法A)分三份純化，以產生標題化合物與三苯基膦之混合物。將混合物裝載至SCX SPE管柱上，用甲醇、之後甲醇中之氨(2M)溶析該管柱。合併含有期望產物之部分，隨後在減壓下濃縮並將所得物質重新溶解於DMSO(1mL)中，隨後藉由MDAP(方法A)進一步純化，以產生白色固體狀標題化合物(7mg,15%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.95min,MH+=476.3
實例110：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(7-乙氧基-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
向(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(50mg,0.097mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加無水EtOH(11μL,0.195mmol)，之後添加三苯基膦(51mg,0.194mmol)。將混合物用氮沖洗，隨後使用冰/水浴冷卻至約0℃且隨後向混合物中以逐滴方式添加二氮烯-1,2-二甲酸二-第三丁基酯(45mg,0.195mmol)於THF(2mL)中之溶液。將反應混合物於rt下攪拌16h，隨後再添加二氮烯-1,2-二甲酸二-第三丁基酯(45mg,0.195mmol)、三苯基膦(51mg,0.194mmol)及EtOH(11μL,0.195mmol)並將混合物在氮下再攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮並將所得物質溶解於DCM(2mL)中並添加TFA(2mL)。將反應混合物在氮下攪拌2h，隨後在減壓下濃縮。將該物質溶解於DMSO與MeOH之1：1混合物中，隨後藉由MDAP(方法A)分兩份純化，以產生標題化合物(45mg,89%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.90min,MH+=446.2
實例111：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
以類似於實例110之方式自(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及2-甲氧基乙醇製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.84min,MH+=476.3
實例112：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
向(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(50mg,0.097mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(21μL,0.098mmol)及碳酸銫(63mg,0.193mmol)。將混合物用氮沖洗且隨後於rt下攪拌17h。將反應混合物在減壓下濃縮，隨後分配在水(15mL)與EtOAc(15mL)之間，並分離各層。將水層用EtOAc(2×15mL)再萃取，隨後將合併之有機層用水(20mL)反洗滌，之後使其通過疏水玻料並在減壓下濃縮。將所得物質溶解於DCM(2mL)中，隨後逐滴添加TFA(2mL)並將反應物於rt下攪拌18h。將反應混合物在減壓下濃縮，隨後於MeOH中裝載至SCX SPE管柱上，使用氨之MeOH溶液(2M)溶析粗產物。合併含有產物之部分，隨後在減壓下濃縮，隨後將該物質溶解於DMSO(1mL)中並藉由MDAP(方法A)純化，以產生白色固體狀標題化合物(12mg,27%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.91min,MH+=462.4
實例113：(R)-2-((5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙腈.
以類似於實例112之方式自(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及2-溴乙腈製備。
LCMS(方法A)：Rt=1.02min,MH+=457.3
實例114：(R)-2-((5-(3-胺基六氫吡啶-1-羰基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙醯胺.
以類似於實例112之方式自(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯及2-溴乙醯胺製備。
LCMS(方法A)：Rt=0.88min,MH+=475.3
實例115：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-羥基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
將3頸燒瓶乾燥(132℃)4h。將燒瓶在氮下冷卻，排空並回填4次，隨後裝入溶解於二氯甲烷(2mL)中之(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(59mg,0.137mmol)。將此溶液冷卻至0℃，隨後逐滴添加三溴化硼(0.137mL,0.137mmol)。將反應混合物在冰浴中放置20min，隨後使其升溫至rt。LCMS分析顯示部分轉化，因此，將溶液冷卻至0℃並添加三溴化硼(0.137mL,0.137mmol)。將所得溶液升溫至rt。在同一過程下連續再添加5次額外三溴化硼(0.137mL,0.137mmol)直至觀 察到副產物增加。藉由緩慢添加甲醇(5mL)驟冷反應。再添加5mL甲醇並在真空下移除溶劑。藉由MDAP(方法A)純化粗製混合物以得到無色油，將其在真空烘箱中乾燥過夜，以得到無色油狀標題產物(22mg,39%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.74min,MH+=418.1
實例116：(+/-)-(3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，反式-異構物.
於50℃下將N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-甲基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，反式-異構物(140mg,0.274mmol)在甲醇(4mL)及水(1mL)中與碳酸鉀(76mg,0.547mmol)一起攪拌20h。將反應混合物分配在鹽水與DCM之間。用DCM進一步萃取水層。合併有機物，使其通過疏水柱並在真空下濃縮。藉由Biotage SP4層析在10g二氧化矽SNAP柱上在12管柱體積內用DCM中之0至10% 2M NH3/MeOH溶析來純化殘餘物，以得到無色油狀期望產物(74mg,65%)。
LCMS(方法B)：Rt 0.82min,m/z 416.1(MH+)
實例117及118： 反式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽，單一未知鏡像異構物.
自80mg混合物手性分離反式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1- 乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮之兩種鏡像異構物(方法J)，以產生兩種鏡像異構物：
●鏡像異構物A：自手性分離20mg(25%)，隨後製得HCl鹽(15mg,69%)。
○LCMS(方法B)：Rt=0.81min,MH+=416.3
●鏡像異構物B：自手性分離10mg(13%)，隨後製得HCl鹽(10.3mg,95%)。
○LCMS(方法B)：Rt=0.82min,MH+=416.4
實例119：(+/-)-(3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，順式-異構物.
以類似於實例116之方式自N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-甲基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，順式-異構物製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.81min,MH+=416.2
實例120： 順式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽，單一未知鏡像異構物.
手性分離順式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮之兩種鏡像異構物(方法K)，以產生無色油狀第二溶析異構物(77mg,28%)。將油吸收於四氫呋喃(1ml)中，向該溶液中添加二乙醚中之1M氯化氫(0.185mL,0.185 mmol)。將懸浮液於rt下攪拌5min，隨後濃縮，以產生白色固體(73mg,87%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.80min,MH+=416.3
實例121：(+/-)-順式-5-胺基-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-甲醯胺.
以類似於實例116之方式自順式-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-3-甲醯胺製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.71min,MH+=445.1
實例122：(3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽，非鏡像異構物混合物.
向甲醇(5mL)及水(2.5mL)中之N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-甲基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(42mg,0.082mmol)中添加K2CO3(56.7mg,0.411mmol)並將反應物加熱至60℃並保持2h。將溶液在真空中濃縮並分配在DCM與水(×2)之間，且用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，移除溶劑並將粗製有機物重新溶解於DCM中並在二氧化矽上用DCM中之0-10% 2M甲醇氨溶析來純化。合併適當部分並移除溶劑。將殘餘物在高真空下乾燥過夜，以產生澄清油，將其溶解於DCM(1mL)中並添加1.0M醚性HCl(12μL)。移除溶劑，以產生標題化合物(5mg,14%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.82min,MH+=416.2。
實例123及實例124： 順式-(3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽，單一未知鏡像異構物.
向甲醇(10mL)及水(5mL)中之N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-甲基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(310mg,0.606mmol)中添加K2CO3(419mg,3.03mmol)並將反應物加熱至60℃並保持4h。將混合物在真空中濃縮並分配在DCM與鹽水(×2)之間。合併有機層並移除溶劑，以產生白色發泡固體。藉由手性製備型HPLC(方法L)分離此物質。將殘餘物溶解於DCM(1mL)中並添加1.0M醚性HCl(0.099mL及0.084mL)並移除溶劑，以產生米色固體狀標題化合物(45mg,16%及30mg,11%)。
實例123：LCMS(方法B)：MH+=416.3,Rt=0.81min。
實例124：LCMS(方法B)：MH+=416.3,Rt=0.80min。
實例125及實例126： 反式-(3-胺基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮鹽酸鹽，具有未知相對立體化學之單一鏡像異構物.
向乙醇(10mL)中之(3-疊氮基-5-甲基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(104mg,0.236mmol)中添加Pd(OH)2(16.54mg,0.024mmol)並將反應物於rt下在氫氣 氛下攪拌過夜。將懸浮液經由矽藻土過濾並用乙醇洗滌且隨後移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中並裝載至二氧化矽上用DCM中之0-10% 2M甲醇氨溶析。合併適當部分並移除溶劑，以產生澄清油。隨後藉由手性製備型HPLC(方法M)分離鏡像異構物並溶解於DCM(1mL)中並添加醚性HCl(1.0M,36uL或31uL)。移除溶劑，以產生米色固體(9mg,8%及10mg,9%)。
實例125：LCMS(方法B)：Rt=0.82min,MH+=416.2。
實例126：LCMS(方法B)：Rt=0.81min,MH+=416.2。
實例127：(3-胺基-5-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，非鏡像異構物混合物.
向甲醇(10mL)及水(5mL)中之N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-氟六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(11mg,0.021mmol)中添加K2CO3(14.75mg,0.107mmol)並將反應物加熱至60℃並保持4h。將溶液在真空中濃縮並分配在DCM與水(×2)之間。蒸發合併之有機層並將殘餘物溶解於甲醇中並藉由MDAP(方法A)純化。合併適當部分並移除溶劑，以產生白色膜(5.1mg,57%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.78min,MH+=420.1。
實例128：(+/-)-((順式)-3,5-二胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽.
向甲醇(10mL)及水(5mL)中之順式-N,N’-(-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3,5-二基)雙(2,2,2-三 氟乙醯胺)(413mg,0.679mmol)中添加K2CO3(469mg,3.39mmol)並將反應物於60℃下攪拌3h。將溶液在真空中濃縮並懸浮於DCM中並分配在DCM與水(×3)之間並將合併之有機層用水(×2)洗滌並蒸發。將殘餘物在高真空下乾燥過夜並溶解於DCM(1mL)中且隨後添加1.0M醚性HCl(0.353mL,1當量)。移除溶劑，以產生淺黃色固體(148mg,48%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.70min,MH+=417.2。
實例129：(+/-)-((反式)-3-胺基-5-甲氧基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽.
以類似於實例128之方式自N-((反式)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-甲氧基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.79min,MH+=432.3。
實例130：(3-胺基-5-羥基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽，非鏡像異構物混合物.
以類似於實例128之方式自N-(1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-5-羥基六氫吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺製備。
LCMS(方法B)：Rt=0.73min,MH+=418.3。
實例131：(+/-)-順式-3-胺基-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H- 苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-4-甲醯胺，鹽酸鹽.
以類似於實例128之方式自順式-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)六氫吡啶-4-甲醯胺製備
LCMS(方法B)：Rt=0.77min,MH+=445.3。
實例132：(3-胺基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
向4-氟-3-硝基苯甲酸(18.51mg,100μmol，購自例如Sigma-Aldrich)於EtOH(1mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(6.75mg,100μmol)及DIPEA(52.4μL,300μmol)。將反應混合物於80℃下攪拌6h且隨後濃縮。將其重新溶解於DMF(1mL)中，用六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(20.03mg,100μmol)及HATU(38.0mg,100μmol)處理。將反應混合物於rt下攪拌過夜。標準後處理產生醯胺，將其溶解於EtOH(1ml)中，用水(0.5mL)中之1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(15.92mg,100μmol，購自例如Sigma-Aldrich)及次硫酸鈉(0.3μmol,65mg)處理。將反應混合物於85℃下攪拌過夜，冷卻至rt，濃縮並分配在EtOAc/NaHCO3之間。乾燥有機物，濃縮，用DCM中之50% TFA處理3h，濃縮並藉由HPLC純化，以得到標題化合物。
LCMS(方法B)：Rt=0.64min,MH+=388.1。
實例133：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
向4-氟-3-硝基苯甲酸(18.51mg,100μmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(38.0mg,100μmol)及DIPEA(52.4μL,300μmol)，之後添加(3R)-3-六氫吡啶基胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(20.03mg,100μmol，購自例如Apollo Scientific)。將反應混合物於rt下攪拌5h，標準後處理得到(R)-(1-(4-氟-3-硝基苯甲醯基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。向EtOH(1mL)中之上文製備之醯胺中添加2-甲氧基乙胺(7.51mg,100μmol)及DIPEA(52.4μL,300μmol)。將反應混合物於60℃下攪拌過夜，濃縮，重新溶解於EtOH(1ml)中並用水(0.5mL)中之1-苄基-1H-吲哚-2-甲醛(23.53mg,100μmol)及次硫酸鈉(0.3umol,65mg)處理。將反應混合物於85℃下攪拌過夜，冷卻至rt，濃縮並分配在EtOAc/NaHCO3之間。乾燥有機物，濃縮，用DCM中之50% TFA處理3h，濃縮並藉由HPLC純化，以得到期望產物。
LCMS(方法B)：Rt=0.83min,MH+=508.3。
實例134：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮.
向4-氟-3-硝基苯甲酸(18.51mg,100μmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(45.6mg,120μmol)及DIPEA(52.4μL,300μmol)。將 反應混合物於rt下攪拌5min並添加(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(20.03mg,100μmol)並將反應混合物於rt下再攪拌3h。標準後處理產生醯胺(觀察到1/3雙加成)。將粗製醯胺溶解於EtOH(1mL)中並添加丙-2-胺(29.6mg,500μmol)並將反應混合物於80℃下攪拌過夜，濃縮，重新溶解於EtOH(1ml)中並用水(0.5mL)中之1-苄基-1H-吲哚-2-甲醛(23.53mg,100μmol)及次硫酸鈉(0.3umol,65mg)處理。將反應混合物於85℃下攪拌過夜，冷卻至rt，濃縮並分配在EtOAc/NaHCO3之間。乾燥有機物，濃縮，用DCM中之50% TFA處理3h，濃縮並藉由HPLC純化，以得到期望產物。
LCMS(方法B)：Rt=0.87min,MH+=492.3。
實例135：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷硫酮鹽酸鹽
向((3R)-1-{[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]硫代甲醯基}-3-六氫吡啶基)胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(81mg,0.156mmol)中添加4N HCl於二噁烷中之溶液並將所得混合物於rt下攪拌1h。將反應混合物在真空中濃縮，並向殘餘物中添加Et2O。過濾所得沈澱，用Et2O洗滌並在真空中乾燥，以產生黃色固體狀標題化合物(74mg)。
LCMS(方法A)：Rt=1.03min,MH+=418.2。
實例136：(順式-(+/-)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
向2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(110mg,0.344mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加HATU(157mg,0.413mmol)，之後添加DIPEA(0.072mL,0.413mmol)。於rt下攪拌30min後，向反應混合物中添加(順式-(+/-)-4-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(150mg,0.344mmol)並將此於rt下攪拌2h且在不攪拌下靜置64h。在減壓下移除溶劑並向殘餘物中添加水(10mL)。過濾出乳膏白色沈澱並用水(2×5mL)沖洗。將沈澱在真空烘箱中乾燥2h，從而得到220mg(123%)乳膏固體(Boc保護之產物)。藉由MDAP(方法A)純化少量乳膏固體。將適當部分轉移至小瓶並在減壓下移除揮發物，以得到仍Boc保護之期望中間體醯胺(3.2mg)並對此進行手性分離。隨後將大塊剩餘Boc保護之產物吸收於DCM(5mL)中並用TFA(1.5mL,19.47mmol)處理。於rt下攪拌30min後，在減壓下移除溶劑並將深紫色殘餘物於MeOH中裝載至2g SCX管柱(先前經MeOH條件化)上。用MeOH(3 CV)洗滌管柱並用甲醇氨(2N)(3 CV)溶析產物。合併氨部分並在減壓下蒸發。將殘餘物(189mg)於DCM中裝載至10g SNAP二氧化矽管柱上並藉由SP4急驟層析用在(10 CV)內DCM中之0-10%甲醇氨(2N)溶析來純化。合併適當部分並在真空中蒸發，以產生固體狀標題化合物(98mg,0.234mmol,67.8%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.78min,MH+=420.2。
實例137：(+/-)-(2-(胺基甲基)六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
向2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(110mg,0.344mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加HATU(157mg,0.413mmol)，之後添加DIPEA(0.072mL,0.413mmol)。於rt下攪拌30min後，向反應混合物中添加(+/-)-(六氫吡啶-2-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(81mg,0.379mmol)並將此於rt下攪拌2h。在減壓下移除溶劑並向殘餘物中添加水(10mL)。過濾出乳膏白色沈澱並用水(2×5mL)沖洗。將沈澱在真空烘箱中乾燥2h，從而得到220mg(113%)乳膏固體(Boc保護之產物)。隨後將Boc保護之產物吸收於DCM(5mL)中並用TFA(1.5mL,19.47mmol)處理。於rt下攪拌30min後，在減壓下移除溶劑並將深紫色殘餘物於MeOH中裝載至2g SCX管柱(先前經MeOH條件化)上。將管柱用MeOH(3 CV)洗滌並用甲醇氨(2N)(3 CV)溶析。合併氨部分並在減壓下蒸發。將殘餘物(189mg)於DCM中裝載至10g SNAP二氧化矽管柱上並藉由SP4急驟層析用在(10 CV)內DCM中之0-10%甲醇氨(2N)溶析來純化。合併適當部分並在真空中蒸發，以產生白色固體狀(+/-)-(2-(胺基甲基)六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(11.4mg,0.027mmol,7.97%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.80min,MH+=416.2。
實例138a：((3S,4R)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮單一未知鏡像異構物
實例138b：((3S,4R)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽，單一未知鏡像異構物
向((3S,4R)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(45mg,0.087mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加TFA(6.67μL,0.087mmol)。將所得溶液於rt下攪拌3h。將混合物裝載於2g預平衡SCX柱上並用MeOH(3 CV)、之後MeOH中之2M NH3(3 CV)溶析。合併鹼性部分並在減壓下移除揮發物，以得到((3S,4R)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(26.3mg,0.063mmol,72.4%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.78min,MH+=420.2。
移出3mg游離鹼用於分析，向剩餘物質中添加1.1當量醚中之1.0M HCl，溶解於最少量之DCM中。將混合物與醚一起研磨並在N2流下乾燥，以得到黃色/白色固體/粉末狀((3S,4R)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽(23.6mg,0.052mmol,59.8%產率)。
LCMS(方法B)Rt=0.79,MH+=420.2
實例139a：((3R,4S)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮單一未知鏡像異構物
實例139b：((3R,4S)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽，單一未知鏡像異構物
向((3R,4S)-1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑- 5-羰基)-4-氟六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(36mg,0.069mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加TFA(5.34μL,0.069mmol)。將所得溶液於rt下攪拌3h。將混合物裝載於2g預平衡SCX柱上並用MeOH(3 CV)、之後MeOH中之2M NH3(3 CV)溶析。合併鹼性部分並在減壓下移除揮發物，以得到((3R,4S)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(24mg,0.057mmol,83%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.79min,MH+=420.1。
移出2.5mg用於分析，向剩餘物質中添加1.1當量醚中之1.0M HCl，溶解於最少量之DCM中。將混合物與醚一起研磨並在N2流下乾燥，以得到黃色/白色固體/粉末狀((3R,4S)-3-胺基-4-氟六氫吡啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽(18.8mg,0.041mmol,59.5%產率)。
LCMS(方法B)Rt=0.79,MH+=420.2
實例140a：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
實例140b：(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽
向(R)-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(147mg,0.264mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1mL,12.98mmol)。將反應物於rt下攪拌90min。在減壓下移除揮發物，以得到深橙色 油。將粗製混合物裝載至5g預平衡SCX柱上並用MeOH(3 CV)、之後MeOH中之2M NH3(3 CV)溶析。合併鹼性部分並在減壓下移除揮發物，以得到橙色油狀(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮(113mg,0.247mmol,94%產率)。
LCMS(方法A)：Rt=1.00min,MH+=458.3。
移出5.0mg用於分析，向剩餘物質中添加1.1當量醚中之1.0M HCl，溶解於最少量之DCM中。將混合物與醚一起研磨並在N2流下乾燥，以得到褐色固體狀(R)-(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-(環丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮，鹽酸鹽(110mg,0.223mmol,84%產率)。
LCMS(方法A)Rt=1.00,MH+=458.3
實例141： N-(3-氮雜二環[4.1.0]庚-1-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
向1-(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺基)-3-氮雜二環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁基酯(128mg,0.249mmol)於DCM(5mL)中之懸浮液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL,12.98mmol)並攪拌過夜。隨後將反應混合物蒸發並重新溶解於甲醇中，之後裝載至10g SCX-2柱上並用甲醇洗滌以移除TFA。將產物用2M甲醇氨溶析，隨後將其蒸發。將產物溶解於1：1 DMSO及甲醇中並藉由MDAP(方法B)純化。合併適當部分並裝載至10g SCX-2柱上。使用甲醇以溶析甲酸並用2M甲醇氨溶析產物。隨後蒸發溶劑。在高真空下放置4h後，產生黃色黏性固體N-(3-氮雜二環[4.1.0]庚-1-基)-2-(1-乙基-1H-吲哚-2- 基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(64mg,0.155mmol,62.1%產率)。
LCMS(方法B)：Rt=0.83min,MH+=414.2。
實例142：(3-胺基六氫吡啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮
以類似於實例82之方式自(1-(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯製備。
LCMS(方法B)：Rt 0.91min,MH+ 464.3
生物學數據 PAD4酶表現
使重組人類PAD4(殘基1-663)在大腸桿菌中表現為N-末端GST標記之融合蛋白。在蛋白質純化期間，藉由利用PreScission蛋白酶(GE Healthcare)裂解移除GST標籤。藉由在N-a-苯甲醯基-L-精胺酸乙基酯(BAEE)受質存在下在FLINT NH3釋放分析中採用酶並量測已知受質/酶濃度下NH3釋放之量來測定最終PAD4酶之活性及批次一致性。
PAD4酶分析：條件A
將8μl PAD4酶在分析緩衝液(a).：(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DTT及0.6mg/ml BSA pH 8)中或在分析緩衝液(b).：(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DTT、7.5%甘油及1.5mM CHAPS pH 8)中稀釋至75nm之分析濃度，並添加至Greiner高體積384孔黑色板中之含有0.1μl不同濃度之化合物或DMSO媒劑(最終0.8%)之孔中。於rt下預培育30min後，藉由添加4μl受質緩衝液起始反應，該 緩衝液含有3mM N-a-苯甲醯基-L-精胺酸乙基酯(BAEE)、100mM HEPES、50mM NaCl、600uM CaCl2(2H2O)及2mM DTT，pH 8.0。100min後利用添加38μl含有50mM EDTA、2.6mM苯二醛及2.6mM DTT之停止/檢測緩衝液停止反應。將分析於rt下培育90min，之後在Envision板讀數器(Perkin Elmer Life Sciences,Waltham,MA,USA)上量測螢光信號(λex 413/λem 476)。
PAD4酶分析：條件B
將8μl PAD4酶在分析緩衝液(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DTT及0.6mg/ml BSA pH 8)中稀釋至30nM之分析濃度，並添加至Greiner高體積384孔黑色板中之含有0.1μl不同濃度之化合物或DMSO媒劑(最終0.8%)之孔中。於rt下預培育30min後，藉由添加4μl受質緩衝液起始反應，該緩衝液含有3mM N-a-苯甲醯基-L-精胺酸乙基酯(BAEE)、100mM HEPES、50mM NaCl、600uM CaCl2(2H2O)及2mM DTT，pH 8.0。60min後利用添加38μl含有50mM EDTA、2.6mM苯二醛及2.6mM DTT之停止/檢測緩衝液停止反應。將分析於rt下培育90min，之後在Envision板讀數器(Perkin Elmer Life Sciences,Waltham,MA,USA)上量測螢光信號(λex 405/λem 460)。
PAD2酶表現
使重組人類PAD2(殘基1-665)在桿狀病毒感染之Sf9昆蟲細胞中表現為N-末端6His-FLAG標記之融合蛋白。使用FLINT NH3釋放分析測定最終產物之活性。
PAD2酶分析
將8μl PAD2酶在分析緩衝液(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DTT、7.5%甘油及1.5mM CHAPS pH 8)中稀釋至30nM之分析濃度，並添加至Greiner高體積384孔黑色板中之含有0.1μl不同濃度之化合物或DMSO媒劑(最終0.8%)之孔中。於rt下預培育30min後，藉由添加4μl 受質緩衝液起始反應，該緩衝液含有180uM N-a-苯甲醯基-L-精胺酸乙基酯(BAEE)、100mM HEPES、50mM NaCl、240uM CaCl2(2H2O)及2mM DTT，pH 8.0。90min後利用添加38μl含有50mM EDTA、2.6mM苯二醛及2.6mM DTT之停止/檢測緩衝液停止反應。將分析於rt下培育90min，之後在Envision板讀數器(Perkin Elmer Life Sciences,Waltham,MA,USA)上量測螢光信號(λex 405/λem 460)。
基本上如上文所述測試實例1a-142之化合物。彼等熟習此項技術者應認識到，活體外結合分析及用於功能活性之基於細胞之分析經受實驗可變性。因此，應理解，下文給出之pIC50值僅係實例性的。
結果
實例1a-142係在上述PAD4酶分析或類似分析中測試且具有在5.1至7.4範圍內之平均pIC50值。
實例6、11a、15、16、20b、24、43、44、58a及65係在上述PAD4酶分析或類似分析中測試且具有在6.4至7.4範圍內之平均pIC50值。實例15及20b係在上述PAD4酶分析或類似分析中測試且具有6.4之平均pIC50值。實例11a、24及65係在上述PAD4酶分析或類似分析中測試且具有6.8之平均pIC50值。實例16係在上述PAD4酶分析或類似分析中測試且具有6.9之平均pIC50值。實例6係在上述PAD4酶分析或類似分析中測試且具有7.0之平均pIC50值。實例58a係在上述PAD4酶分析或類似分析中測試且具有7.1之平均pIC50值。實例44係在上述PAD4酶分析或類似分析中測試且具有7.3之平均pIC50值。實例43係在上述PAD4酶分析或類似分析中測試且具有7.4之平均pIC50值。
為評價相對於PAD2對PAD4之選擇性，在上述PAD2酶分析或類似分析中測試以下實例-實例1a、2、12、16、18、19、20a、20b、22、29、32、34、37、43-45、48、51、54、58a、58b、59、63、65-68、70、74、75、95、96、111、113、114、124及135-且其具有 <4.1至5.0範圍內之平均pIC50值。實例22、29、37、51、54、63、65、67、68、70、95、96、114及124之平均pIC50值皆<4.1。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 及其鹽；其中：X係O或S；Y係N或CR2R1係-H或-C1-6烷基；R2係-H、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-鹵基、-C(=O)NH2、-C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-OH、-O-C1-6烷基-C(=O)NH2、-O-C1-6烷基-CN、-O-C1-6鹵烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或雜芳基；R3係-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2或-C1-6烷基-O-C1-6烷基；R4係H、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-雜芳基(其中該雜芳基視情況由1個、2個或3個C1-6烷基取代)、-C1-6烷基-苯基(其中該苯基視情況由1個、2個或3個選自由以下組成之清單之取代基取代：鹵基、C1-6烷基及-O-C1-6烷基)、-C1-6烷基-雜環基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-CN或-C1-6烷基-O-C1-6烷基； R5係-H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-鹵基或-CN；或R4與R5一起係-(R4)-CH2CH2O-(R5)-、-(R4)-CH2CH2CH2O-(R5)-或-(R4)-CH(Me)CH2O-(R5)-，其中-(R4)-及-(R5)-表示烯基氧基鏈附接至各別環原子之位置；R6係-H、-鹵基、-CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-OH；R7係-H、-鹵基、-CN、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基或-OH；R8係-H、-F或-C1-6烷基；R9係-H或-C1-6烷基；且R10係-H，且R11係5至7員單環飽和雜環(含有1個氮原子及視情況1個氧原子)或7員二環雜環(含有1個氮原子)或-CH2CH2NH2；或NR10R11一起形成含有1個氮原子之5至7員單環或二環飽和或不飽和雜環，其中該雜環由1個、2個或3個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-NH2、-C1-6烷基-NH2、-NH-C1-6烷基、-NHC(=NH)CH2Cl、-C1-6烷基、-鹵基、-O-C1-6烷基、-OH及-C(O)NH2。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中X係O。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中Y係CR2。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中R2係-H、-O-Me、-O-CF3、-CN、-Br、-CF3、-3-吡啶基、-C(=O)NH2、-NMe2、-NHMe、乙基、甲基、-O-CH2CH2CH2-OH、-O-Et、-O-CH2CH2-O-CH3、-O-CH2CH2-OH、-OCH2CN、-O-CH2C(O)NH2或-OH。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R3係-甲基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-乙基、-CH2CH2OCH3或-異丙基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中R4係H、-C1-6烷 基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷基-雜芳基(視情況由1個甲基取代)、-C1-6烷基-苯基(視情況由1個或2個選自由以下組成之清單之取代基取代：Cl、I、Me及OMe)、-C1-6烷基-雜環基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-CN或-C1-6烷基-O-C1-6烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽，其中-NR10R11係選自由以下組成之清單：六氫吡啶基(視情況由1個或2個選自由以下組成之清單之取代基取代：-NH2、-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基-NH2、-O-C1-6烷基、-OH、-C1-6烷基、鹵基、-C(=O)NH2及-NHC(=NH)CH2Cl)、二氫六氫吡啶基(視情況由-NH2取代)、氮雜二環[3.1.0]己基(視情況由-NH2取代)及吡咯啶基(視情況由1個或2個選自由以下組成之清單之取代基取代：-NH2、-C1-6烷基及-C1-6烷基-NH2)。
  8. 一種選自由實例1a至142組成之清單之化合物或其鹽。
  9. 一種化合物，其選自由以下組成之清單：(3R)-1-[2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{1-甲基-2-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-(1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基)六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-[2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基]六氫吡啶-3-胺； (3R)-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3R)-1-{7-甲氧基-1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-3-胺；(3S,4R)-3-胺基-1-{7-甲氧基-1-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-4-醇；及(3S,4R)-3-胺基-1-{2-[1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-5-羰基}六氫吡啶-4-醇；及其鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物，其用作醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種治療由PAD4活性介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與安全且有效量之如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法。
  14. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由PAD4活性介導之病症。
  15. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬。
  16. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療由PAD4活性介導之病症之藥劑。
  17. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療類風濕性關節炎、血管炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌症、囊性纖維化、氣喘、皮膚紅斑狼瘡或牛皮癬之藥劑。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
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