CN109790161B - 具有glp-1受体激动剂作用的吡唑并吡啶衍生物 - Google Patents

具有glp-1受体激动剂作用的吡唑并吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN109790161B
CN109790161B CN201780059135.7A CN201780059135A CN109790161B CN 109790161 B CN109790161 B CN 109790161B CN 201780059135 A CN201780059135 A CN 201780059135A CN 109790161 B CN109790161 B CN 109790161B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
alkyl
independently selected
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780059135.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109790161A (zh
Inventor
吉野仁
土屋智史
松尾笃
佐藤勉
西本昌弘
小栗京子
小川纮子
西村祥和
古田佳之
柏木浩孝
堀伸行
家门拓麻
白石拓也
吉田昌伸
河合隆博
谷田智嗣
青木雅英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN109790161A publication Critical patent/CN109790161A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109790161B publication Critical patent/CN109790161B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)表示的化合物，其中吲哚环或吡咯并[2,3‑b]吡啶环和吡唑并吡啶骨架应用取代基键合，或该化合物的盐；其溶剂化物；以及用于非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、肥胖症等的预防剂或治疗剂，其中所述化合物、盐或溶剂化物用作活性成分。(在该式中，X、Y、Q1、Q2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n1、n2、Z1和Z2表示本说明书中表示的物质)

Description

具有GLP-1受体激动剂作用的吡唑并吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及具有与GLP-1类似作用的GLP-1受体激动剂化合物、其盐或者该化合物或该化合物盐的溶剂化物。本发明进一步涉及包含所述化合物、盐或溶剂化物作为活性成分的用于非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)或肥胖症的预防剂或治疗剂。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是当营养素通过消化道时，由小肠L细胞分泌的肠降血糖素，并且已知GLP-1通过GLP-1受体显示多种作用，例如促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食。尽管GLP-1类似物已经商品化为糖尿病治疗剂，并且由于其 HbA1c降低和体重减轻的有效作用，将其视作最有效的糖尿病治疗剂之一，但是所有GLP-1类似物需要侵害性的皮下施用。因此，研发可非侵害性施用的GLP-1受体激动剂是令人期待的。例如，努力改善GLP-1类似物口服施用时的生物利用度：应用吸收促进剂的司美鲁肽 (Semaglutide)(N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠：SNAC)(专利文献1)，以及努力研发低分子GLP-1受体激动剂(专利文献2和3)，但是需要药物性质包括活性、代谢稳定性和生物利用度方面的进一步改善。
化学品库中的下述两个化合物称为2-[(2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-5-基)羰基]-1H-吲哚。
[化学式1]
Figure BDA0002005332910000011
此外，专利文献4描述下述吡唑并吡啶衍生物作为可用于预防/治疗由真核生物例如球囊短膜虫样体(例如锥虫科)寄生患者引起的昏睡病、利什曼病等的化合物。
[化学式2]
Figure BDA0002005332910000021
引文列表
专利文献
专利文献1：WO 2012/080471
专利文献2：WO 2009/111700
专利文献3：WO 2010/114824
专利文献4：WO 2016/038045
发明概述
技术问题
本发明要解决的问题是提供具有与GLP-1肽类似作用的GLP-1受体激动剂化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物，其可非侵害性施用并且具有改善的活性、代谢稳定性和生物利用度，以及还提供了包含所述化合物、盐或溶剂化物作为活性成分的非胰岛素依赖性糖尿病 (2型糖尿病)或肥胖症的预防剂或治疗剂。
问题的解决方法
本发明人广泛研究，以解决所述问题，并且发现式(I)表示的化合物，其中吲哚环和吡唑并吡啶结构通过取代基互相连接，作为GLP-1受体激动剂，与GLP-1肽具有类似的作用，并且由此实现本发明。
换言之，作为本发明的一个方面，提供下述发明。
[1]式(I)表示的化合物：
[化学式3]
Figure BDA0002005332910000031
其中，X是-N＝或-CRa＝；Ra选自氢原子、卤素原子和C1-6烷基；
Y选自-C(＝O)-、-CHR-和-S(＝O)2-；R是氢原子或C1-6烷基；
Q1是C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中C6-10芳基和5至10元杂芳基任选被一至五个独立地选自卤素原子、C1-6烷基(其中C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代)和C1-6烷氧基的取代基取代；
Q2是3至12元杂环基或5至10元杂芳基，其中3至12元杂环基和5 至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自卤素原子、C1-6烷基(其中C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代)、C1-6烷氧基和-NRQaRQb的取代基取代，并且进一步，两个C1-6烷基与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-8碳环；并且RQa和RQb独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基；
R1、R2和R3各自独立地选自氢原子和C1-6烷基(其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代)；
R4、R5和R6独立地选自氢原子、卤素原子和C1-6烷基；
R7和R8独立地是氢原子或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子和C3-15环烷基的取代基取代，或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-15环烷环，或者R7和R8一起形成的C3-15环烷环任选被一至三个C1-6烷基取代，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、羟基、-NR7aR7b、C1-6烷氧基和3至12元杂环基的取代基取代，并且R7a和R7b独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基；
n1是0至3的整数；n2是0至5的整数；
R9选自式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)表示的基团：
[化学式4]
Figure BDA0002005332910000041
-CO2R9f和-C(＝O)-NR9gR9h；并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9g各自独立地选自氢原子、C1-6烷基(其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代)和(C1-6烷基)羰基，R9e是氢原子或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，R9f是氢原子或C1-6烷基，R9h是氢原子、 C1-6烷基、(C1-6烷基)羰基、氰基或-S(＝O)n3-R9i；n3是0至2的整数，R9i是C1-6烷基；
Z1选自式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)表示的基团：
[化学式5]
Figure BDA0002005332910000042
其中Rza选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，Rzb和Rzc独立地是氢原子或C1-6烷基，n4是1至3的整数，n5和n6独立地是0至10的整数(* 表示与吡唑并吡啶结构的连接位置，**表示与Z2的连接位置)；
Z2选自C1-6烷基、C3-15环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至 10元杂芳基，其中C3-15环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基任选被一至五个独立地选自组A的取代基取代：
组A：a)氧代，
b)卤素原子，
c)氰基，
d)-NRzdRze；其中Rzd和Rze独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基) 羰基，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代，
e)-C(＝O)-NRzfRzg；其中Rzf和Rzg独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代，
f)-S(＝O)n7-Rzh；其中n7是0至2的整数，Rzh是氢原子或C1-6烷基，
g)C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、羟基、-NRziRzj、C1-6烷氧基和3至12元杂环基的取代基取代，其中Rzi和Rzj独立地是氢原子或C1-6烷基，并且其中3至12元杂环基任选被一个或多个独立地选自羟基、C1-6烷基和3至12元杂环基的取代基取代，
h)C1-6烷氧基；其中C1-6烷氧基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代，
i)3至12元杂环基；其中3至12元杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基的取代基取代，
j)C6-10芳基；其中C6-10芳基任选被一个或多个(C1-6烷基)羰基取代，和
k)5至10元杂芳基；其中5至10元杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRzkRzl和3至12元杂环基的取代基取代，其中Rzk和Rzl独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，并且其中3 至12元杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基的取代基取代；
其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物。
[2]根据[1]的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物，其中Q1是苯基或吡啶基，并且苯基或吡啶基被一至四个独立地选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代。
[3]根据[1]或[2]的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物，其中R7和R8都是氢原子；R7和R8都是C1-6烷基；R7是氢原子，并且R8是C1-6烷基；或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成 C3-8环烷环，其中已经形成的C3-8环烷环任选被一至二个C1-6烷基取代，并且C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、C1-6烷氧基和3至12元杂环基的取代基取代。
[4]根据[1]至[3]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物，其中Z2选自C1-6烷基、C3-15环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-15环烷基、3至12元杂环基、 C6-10芳基和5至10元杂芳基任选被一至四个独立地选自组B的取代基取代：
组B：a)氧代，
b)卤素原子，
c)-NRzd1Rzel；其中Rzd1和Rze1独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，并且C1-6烷基任选被一个或多个C1-6烷氧基取代，
d)-S(＝O)n7-Rzh1；其中n7是0至2的整数，Rzh1是C1-6烷基，
e)C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、羟基、-NRziRzj、C1-6烷氧基和3至12元杂环基的取代基取代，其中Rzi和Rzj独立地是氢原子或C1-6烷基，并且其中3至12元杂环基任选被一个或多个独立地选自羟基、C1-6烷基和3至12元杂环基的取代基取代，
f)C1-6烷氧基；其中C1-6烷氧基任选被一个或多个羟基取代，
g)3至12元杂环基；其中3至12元杂环基任选被一个或多个(C1-6烷基)羰基取代，
h)5至10元杂芳基；其中5至10元杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、-NRzk1Rzl1的取代基取代，并且Rzk1和Rzl1独立地选自氢原子和C1-6烷基。
[5]根据[1]至[4]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物，其中Y是-C(＝O)-。
[6]根据[1]至[5]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物，其中R1是氢原子。
[7]根据[1]至[6]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物，其中n1和n2都是0。
[8]根据[1]至[7]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物，其中R9是式(IIb)表示的：
[化学式6]
Figure BDA0002005332910000071
[9]根据[1]至[8]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物，其中X是-N＝、-CH＝或-CF＝。
[10]根据[1]至[9]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物的盐的溶剂化物，其中Z1是式(IIIa)表示的：
[化学式7]
Figure BDA0002005332910000072
(*表示与吡唑并吡啶结构的连接位置，**表示与Z2的连接位置)。
[11]药物组合物，其包含根据[1]至[10]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物作为活性成分。
[12]用于非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、糖尿病并发症、肥胖症、高血压、高脂血症、动脉硬化、冠心病、脑梗塞、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森氏病或痴呆的预防剂或治疗剂，其中所述预防剂或所述治疗剂包含根据[1]至 [10]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物作为活性成分。痴呆的实例是阿尔茨海默氏病。
[13]用于非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)或肥胖症的预防剂或治疗剂，其包含根据[1]至[10]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物作为活性成分。
[14]预防或治疗非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、糖尿病并发症、肥胖症、高血压、高脂血症、动脉硬化、冠心病、脑梗塞、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森氏病或痴呆的方法，其包含给个体施用有效量的根据[1]至[10]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物。痴呆的实例是阿尔茨海默氏病。
[15]预防或治疗非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)或痴呆的方法，其包含给个体施用有效量的根据[1]至[10]中任意一项的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物。
发明的有益作用
作为GLP-1受体激动剂，本发明的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物具有与GLP-1肽类似的作用，并且提供了用于预防或治疗非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)或肥胖症的非肽活性剂，该活性剂预期通过口服施用提供足够的生物利用度。
附图简述
图1显示实施例163中得到的化合物1的钠盐水合物的晶体(样品160a) 的X-射线粉末衍射测量结果。垂直轴显示衍射强度，并且水平轴显示衍射角2θ(°)。
图2显示实施例163中得到的化合物1的钠盐水合物的晶体(样品160b) 的X-射线粉末衍射测量结果。垂直轴显示衍射强度，并且水平轴显示衍射角2θ(°)。
图3显示实施例163中得到的实施例化合物66的晶体(样品161a)的 X-射线粉末衍射测量结果。垂直轴显示衍射强度，并且水平轴显示衍射角 2θ(°)。
图4显示实施例163中得到的实施例化合物66的晶体(样品161b)的 X-射线粉末衍射测量结果。垂直轴显示衍射强度，并且水平轴显示衍射角 2θ(°)。
图5显示实施例163中得到的实施例化合物67的钙盐水合物的晶体(样品162a)的X-射线粉末衍射测量结果。垂直轴显示衍射强度，并且水平轴显示衍射角2θ(°)。
图6显示实施例163中得到的实施例化合物67的钙盐水合物的晶体(样品162b)的X-射线粉末衍射测量结果。垂直轴显示衍射强度，并且水平轴显示衍射角2θ(°)。
图7显示实施例164中得到的化合物1的钠盐水合物的晶体的热重/ 差热分析结果。水平轴显示温度(℃)，并且右侧垂直轴显示热重分析中样品的重量变化(％)。左侧垂直轴显示差热分析中观察到的热流。
图8显示实施例164中得到的实施例化合物67的钙盐水合物的晶体的热重/差热分析结果。水平轴显示温度(℃)，并且右侧垂直轴显示热重分析中样品的重量变化(％)。左侧垂直轴显示差热分析中观察到的热流。
图9显示雄性短尾猴静脉内施用葡萄糖后，实施例化合物67和依泽那太(exenatide)对胰岛素分泌的影响。通过平均值±标准误差(n＝6)，显示胰岛素的曲线下面积。用交叉设计施用各药物活性剂。*表示与载体组相比，该组的值显示统计学显著性差异(P<0.025)，并且**表示与载体组相比，该组的值显示统计学显著性差异(P<0.005)(Williams检验)。各药物的浓度是测量的药物血浆浓度的平均值。
图10显示雄性短尾猴静脉内施用葡萄糖后，实施例化合物67和依泽那太对血糖水平的影响。通过平均值±标准误差(n＝6)，显示血浆葡萄糖的曲线下面积。用交叉设计施用各药物活性剂。*表示与载体组相比，该组的值显示统计学显著性差异(P<0.025)，并且**表示与载体组相比，该组的值显示统计学显著性差异(P<0.005)(Williams检验)。各药物的浓度是测量的药物血浆浓度的平均值。
图11显示实施例化合物67和依泽那太对雄性短尾猴摄食的影响。通过平均值±标准偏差(n＝6)，显示食物摄取。用交叉设计施用各药物活性剂。 *表示与载体组相比，该组的值显示统计学显著性差异(P<0.025)，并且** 表示与载体组相比，该组的值显示统计学显著性差异(P<0.005)(Williams 检验)。
图12显示该物质口服施用于雄性短尾猴后，药物的血浆浓度-时间曲线。将血浆浓度表示为每次给药的平均值(n＝2)。
实施方案的描述
在不限制于此的条件下，下文进一步描述本发明。
定义
本发明中的术语“卤素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选作为本发明的芳基取代基(例如Ra，当式(I)中的X是-CRa＝时)的卤素原子是氟原子和氯原子。优选作为本发明的烷基取代基(例如C1-6烷基的取代基，当Q1的C6-10芳基或5至10元杂芳基被C1-6烷基取代时)的卤素原子是氟原子和氯原子。具有卤素原子作为取代基的C1-6烷基的特别实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、五氟乙基、2-氟乙基、2,2,2- 三氟乙基、2-氯乙基、七氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3-二氯丙基、1-氟-3- 溴丙基、4-溴丁基、3,3,3,4,4-五氟丁基、4,4-二氯丁基、5-碘戊基、5,5-二氟戊基、6-氯己基和6,6,6-三氟己基。
本发明中的术语“C1-6烷基”是具有1至6个碳的直链或支链烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基和2-乙基丁基。
本发明中的术语“C1-6烷氧基”意指基团：C1-6烷基-O-基团，其中 C1-6烷基已经定义。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己基氧基、4-甲基戊基氧基和2-乙基丁氧基。
本发明中的术语“(C1-6烷基)羰基”意指基团：(C1-6烷基)-C(O)-基团，其中C1-6烷基已经定义。实例包括甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基(丙酰基)、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、1-甲基丙基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、2-甲基丁基羰基、 1,1-二甲基丙基羰基、1-乙基丙基羰基、正己基羰基、4-甲基戊基羰基和2- 乙基丁基羰基。
本发明中的术语“C6-10芳基”意指芳族碳环基团，并且除芳族部分之外，其可以包含非芳族部分。环可以是单环或者其可以是与苯环或单环芳基环稠合的二环芳基。实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、
Figure BDA0002005332910000101
基、异色满基、 2,4-二氢-1H-异喹啉-3-酮基和1,3-二氢苯并咪唑-2-酮基。优选的实例是苯基。
本发明中的术语“杂芳基”意指构成环的原子中包含一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳族5至10元环状基团，并且除芳族部分之外，其可以包含非芳族部分。环可以是单环或者其可以是与苯环或单环杂芳基环稠合的二环杂芳基。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0002005332910000111
唑基、异
Figure BDA0002005332910000112
唑基、
Figure BDA0002005332910000113
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0002005332910000114
唑基、苯并
Figure BDA0002005332910000115
二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、苯并异
Figure BDA0002005332910000116
唑基和苯并异噻唑基。
本发明中的术语“杂环基”意指包含一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的非芳族环状基团，并且其可以是完全饱和的或部分不饱和的。环可以是3至12元优选3至10元的单环、二环或螺环。实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、 2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2- 硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、
Figure BDA0002005332910000117
唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫杂环己烷基、氧杂环己烷基、硫杂氧杂环己烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢二氢吲哚基、奎宁环基、氮杂
Figure BDA0002005332910000118
基和托烷基。
本发明的术语“C3-15环烷基”意指从具有3至15个碳的环状饱和脂族烃除去任何单个氢原子得到的一价基团。并且，术语“C3-8环烷基”意指3至8个碳的环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。并且，术语“C3-6环烷基”意指3至6个碳的环烷基。当两个基团一起形成C3-15环烷环时，得到的基团是二价的。实例包括环丙烷 -1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环庚烷-1,1- 二基和环辛烷-1,1-二基。
当两个碳原子上的两个基团结合以形成C3-8碳环时，得到的环形成稠合的环。实例包括两个碳原子通过-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2- 连接的环结构。
此外，环烷基中的环烷环、碳环、环烃可以是交叉连接的环。C3-15环烷基中交叉连接的环的实例包括二环[1.1.0]丁烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[5.2.0]壬烷、二环[4.3.2]十一烷、三环[2.2.1.02,6]庚烷、三环[4.3.1.12,5]十一烷、三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)、三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-亚基(2-亚金刚烷)、五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛烷(立方烷)，并且C3-15环烷基的实例包括二环 [1.1.0]丁基、二环[3.2.1]辛基、二环[5.2.0]壬基、二环[4.3.2]十一基、三环 [2.2.1.02,6]庚基、三环[4.3.1.12,5]十一基、金刚烷基、2-亚金刚烷基和立方烷基。
本发明提供了式(I)表示的化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物。
[化学式8]
Figure BDA0002005332910000121
X是-N＝或-CRa＝；Ra选自氢原子、卤素原子和C1-6烷基。X优选是-N＝、 -CH＝或-CF＝，更优选是-CH＝。
Y选自-C(＝O)-、-CHR-和-S(＝O)2-；R是氢原子或C1-6烷基。
Q1是C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中C6-10芳基和5至10元杂芳基任选被一至五个独立地选自卤素原子、C1-6烷基(其中C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代)和C1-6烷氧基的取代基取代。Q1优选是苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被一至四个独立地选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代。更优选地，Q1是被二至三个独立地选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯基。
Q2是3至12元杂环基或5至10元杂芳基，其中3至12元杂环基和者5至10元杂芳基任选被一至三个独立地选自卤素原子、C1-6烷基(其中 C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代)、C1-6烷氧基和-NRQaRQb的取代基取代，并且，两个C1-6烷基与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-8碳环；并且RQa和RQb独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基。优选地，Q2是i)6元杂环基，其中6元杂环基任选被一个或多个C1-6烷基取代，并且两个C1-6烷基与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-8碳环；或ii)5 至6元杂芳基，其中5至6元杂芳基任选被一至三个独立地选自卤素原子、 C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NRQaRQb的取代基取代，并且RQc和RQd独立地选自氢原子和C1-6烷基。优选地，Q2是5至6元杂环基或杂芳基，其中5 至6元杂环基或5至6元杂芳基任选被一至三个C1-6烷基取代。
R1、R2和R3各自独立地选自氢原子和C1-6烷基(其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代)。优选地，R1、R2和R3的组合选自：全部氢原子；R1是氢原子，R2是氢原子，并且R3是C1-6烷基；以及R1是氢原子，R2是C1-6烷基，并且R3是C1-6烷基。
R4、R5和R6独立地选自氢原子、卤素原子和C1-6烷基。优选的是R4、 R5和R6独立地是氢原子或氟原子。更优选地，R4、R5和R6的组合是：全部氢原子；或者R4是氢原子，R5是氢原子，并且R6是氟原子。
R7和R8独立地是氢原子或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子和C3-15环烷基的取代基取代，或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-15环烷环，其中R7和R8一起组合形成的 C3-15环烷环任选被一至三个C1-6烷基取代，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、羟基、-NR7aR7b、C1-6烷氧基和3至12元杂环基的取代基取代，并且R7a和R7b独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基) 羰基。优选地，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷环，其中由此形成的C3-8环烷环任选被一个或多个C1-6烷基取代，其中C1-6烷基任选被一个或多个羟基取代。C3-8环烷基优选是C3-6环烷基。优选的C3-6环烷基是例如环戊基。
n1是0至3的整数；n2是0至5的整数。n1和n2各自优选是0至2，更优选0至1，并且甚至更优选0。并且，n1和n2的组合优选是0和0、 0和1、0和2、1和0、1和1、2和0，更优选0和0、0和1、1和0、2 和0，并且甚至更优选0和0。
R9选自式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)表示的基团：
[化学式9]
Figure BDA0002005332910000141
-CO2R9f和-C(＝O)-NR9gR9h；并且R9a、R9b、R9c、R9d和R9g各自独立地选自氢原子、C1-6烷基(其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代)和(C1-6烷基)羰基，R9e是氢原子或者任选被一个或多个独立地选自卤素原子的取代基取代的C1-6烷基，R9f是氢原子或 C1-6烷基，R9h是氢原子、C1-6烷基、(C1-6烷基)羰基、氰基或-S(＝O)n3-R9i； n3是0至2的整数，并且R9i是C1-6烷基。
Z1选自式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)和(IIIe)表示的基团：
[化学式10]
Figure BDA0002005332910000142
其中Rza选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，Rzb和Rzc独立地是氢原子或C1-6烷基，n4是1至3的整数，n5和n6独立地是0至10的整数。
*表示与吡唑并吡啶结构的连接位置，**表示与Z2的连接位置。
Z2选自C1-6烷基、C3-15环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至 10元杂芳基，其中C3-15环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基任选被一至五个独立地选自组A的取代基取代。
基团A：a)氧代，
b)卤素原子，
c)氰基，
d)-NRzdRze；其中Rzd和Rze独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基) 羰基，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代，
e)-C(＝O)-NRzfRzg；其中Rzf和Rzg独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素原子和 C1-6烷氧基的取代基取代，
f)-S(＝O)n7-Rzh；其中n7是0至2的整数，Rzh是氢原子或C1-6烷基，
g)C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、羟基、-NRziRzj、C1-6烷氧基和3至12元杂环基的取代基取代，其中Rzi和Rzj独立地是氢原子或C1-6烷基，并且其中3至12元杂环基任选被一个或多个独立地选自羟基、C1-6烷基和3至12元杂环基的取代基取代，
h)C1-6烷氧基；其中C1-6烷氧基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代，
i)3至12元杂环基；其中3至12元杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基的取代基取代，
j)C6-10芳基；其中C6-10芳基任选被一个或多个(C1-6烷基)羰基取代，和
k)5至10元杂芳基；其中5至10元杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRzkRzl和3至12元杂环基的取代基取代，其中Rzk和Rzl独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，并且其中3 至12元杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基的取代基取代。
当Rzd、Rze、Rzf和Rzg中的C1-6烷基被羟基取代时，C1-6烷基优选是 C2-6烷基，并且更优选是C2-4烷基。
当C1-6烷氧基被羟基取代时，C1-6烷基优选是C2-6烷基，并且更优选是C2-4烷基。
优选地，Z2选自i)任选被一个或多个-NRzdRze取代的C3-15环烷基，ii) 任选被一至三个独立地选自组C的取代基取代的C6-10芳基，以及iii)任选被一至三个独立地选自组D的取代基取代的5至10元杂芳基。
更优选地，Z2选自i)任选被一至三个独立地选自组C的取代基取代的C6-10芳基，以及ii)任选被一至三个独立地选自组D的取代基取代的5 至10元杂芳基。
组C：a)卤素原子，
b)-NRzd2Rze2；其中Rzd2和Rze2独立地选自氢原子、C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，其中C1-6烷基任选被一个或多个C1-6烷氧基取代，
c)-S(＝O)n7-Rzh1；其中n7是0至2的整数，Rzh1是C1-6烷基，
d)C1-6烷基；
e)C1-6烷氧基；其中C1-6烷氧基任选被一个或多个羟基取代，
f)5至10元杂芳基；其中5至10元杂芳基任选被一个或多个独立地选自-NRzk1Rzl1的取代基取代，其中Rzk1和Rzl1独立地选自氢原子和C1-6烷基。
组D：a)氧代，
b)卤素原子，
c)C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和3至12元杂环基的取代基取代，其中3至12元杂环基任选被一个或多个C1-6烷基取代，和
d)3至12元杂环基。
式(I)表示的本发明化合物优选是：Z1是式(IIIa)表示的基团，Y是 -C(＝O)-，R9是式(IIb)表示的基团，R9b是氢原子，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成被一至三个C1-6烷基取代的C3-15环烷环，并且一至三个 C1-6烷基是未取代的。
通过下述流程，解释式(I)表示化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物的制备方法实例。
式(I)表示化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物通过进行下述制备：i)通用制备方法A1或通用制备方法A2，ii)通用制备方法B，以及iii)通用制备方法C。所述制备方法是式(I)化合物优选制备方法的一个实例，其中Z1是式(IIIa)表示的基团，Y表示为-C(＝O)-，R9是式(IIb)表示的基团，并且R9b是氢原子，其是式(Ia)表示的化合物。
对于其中R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成被一至三个C1-6烷基(其中烷基是未取代的)取代的C3-15环烷环的化合物，其也是一个优选制备方法的实例。
注意，在指定步骤的原料或目标产物于该步骤反应条件下，经历不需要的化学转化的情况下，可能通过保护或脱保护官能团而得到该步骤的目标产物。可以参考T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，JohnWiley&Sons,Inc.，纽约(2007)，以选择保护基，以及保护和脱保护的方法。官能团的保护和脱保护的一些实例显示于下面流程中。
<通用制备方法A1>
通过下述流程表示的通用制备方法A1，可以合成化合物f。
[化学式11]
Figure BDA0002005332910000171
其中，P2是氢原子或C1-6烷基，P1a是氨基保护基，P3a和P3b独立地是C1-6烷基，或者P3a和P3b与它们所连接的氧原子，以及氧原子连接的碳原子一起可以形成5至7元的1,3-二氧杂环烷环，Y1是氰基或-CO-OP2， Y2是＝O或＝NH，并且X1是离去基团。
氨基保护基包括例如甲酰基、(C1-6烷基)羰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)、氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、取代的甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、芳烷基氧基羰基(苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等)、烯丙基和芳烷基。
离去基团包括例如卤素原子、乙酰基氧基、三氟乙酰基氧基、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基。
步骤A1-1a：
通过化合物a与碱反应，可以得到化合物a1。
碱的实例包括金属氢化物例如氢化钠、氢化钾、氢化锂；和金属烷氧化物例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠和叔戊醇锂。金属烷氧化物例如叔丁醇钾是优选的。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚和二
Figure BDA0002005332910000181
烷，并且THF是优选的。
反应温度通常是-30℃至30℃，优选-10℃至10℃。
反应时间通常是15分钟至5小时，优选30分钟至3小时。
可以分离化合物a1，或者在不分离的条件下，可以将其进行步骤 A1-1b。
作为市售产品，化合物a可以从Aldlab Chemicals,LLC或Tokyo ChemicalIndustry Co.,Ltd获得。还可以参照Bioorganic Medicinal Chemistry，1999，7，795-809或CN 103086955，合成化合物a。
注意，通过与反应中所用的碱接触，化合物a1可以作为碱金属盐例如钾盐得到，并且可以将所述盐进行下面的步骤。
步骤A1-1b：
化合物a1可以与化合物a2反应，以得到化合物b。所述反应可以优选在酸存在下进行。
酸的实例包括例如酸例如盐酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，以及弱碱和强酸的盐，例如吡啶-盐酸盐。
溶剂的实例包括基于烃的溶剂(己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)和基于醇的溶剂(甲醇、乙醇等)。此外，水可以存在于反应混合物中。
反应温度通常是40℃至200℃，优选60℃至150℃。
反应时间通常是6分钟至30小时，优选30分钟至3小时。
化合物a2可以作为氯化氢连接至其的盐而自Alfa Aesar等市售得到。通过参照Synlett，2011，17，2555-2558，将其用酸例如甲磺酸脱保护后，可以使用肼部分被t-丁氧基羰基保护的化合物a2。并且，通过参考Journal of Medicinal Chemistry 2003，46，1546-1553，可以应用化合物：Q1-NH2作为起始化合物而合成化合物a2。
步骤A1-2：
在碱的存在下，化合物b可以与化合物b1或化合物b2反应，以得到化合物c。
碱的实例包括叔胺(三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、DBU、 DABCO等)，含氮芳族化合物(吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、(2,6-) 二甲基吡啶、吡嗪、哒嗪等)，金属氢化物例如氢化钠、氢化钾、氢化锂；和金属烷氧化物例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠和叔戊醇锂。当应用化合物b2时，金属烷氧化物例如叔丁醇钾是优选的。
可以使用的溶剂的实例包括基于醇的溶剂例如甲醇和乙醇；基于醚的溶剂例如THF和乙醚；基于酯的溶剂例如乙酸乙酯和乙酸甲酯；基于腈的溶剂例如乙腈、苄腈和氰甲苯；基于酰胺的溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)、N,N-二甲基咪唑啉酮(DMI)和DMF。基于酰胺的溶剂例如DMA 是优选的。
反应温度通常是-50℃至70℃，优选-30℃至50℃。
反应时间通常是15分钟至72小时，优选1小时至30小时。
化合物b1可以自Enamine LTD.等市售得到。参考WO 2006/048727，化合物b1可以通过化合物：H2NCH2CH(OP3a)(OP3b)和光气或三光气反应而合成。化合物b2可以自UkrOrgSyntez Ltd.等市售得到。参考WO 99/50262，化合物b2可以通过化合物：H2NCH2CH(OP3a)(OP3b)和二异氰酸酯例如CDI反应而合成。
步骤A1-3：
化合物c可以与酸反应，以得到化合物d。
酸的实例包括无机酸(盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等)，磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)和羧酸(甲酸(FA)、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、水杨酸、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、酒石酸、丙酸、戊二酸等)。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂(醚、四氢呋喃(THF)、二
Figure BDA0002005332910000201
烷、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等)，基于芳族烃的溶剂(苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等)，基于脂族烃的溶剂(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等)，基于酰胺的溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，基于醇的溶剂(甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、1,3- 丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇等)，基于乙酸酯的溶剂(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)，乙腈，及其混合溶剂。基于醚的溶剂例如四氢呋喃是优选的。
反应温度通常是0℃至100℃，优选10℃至80℃。
反应时间通常是10分钟至20小时，优选30分钟至5小时。
步骤A1-4：
a)当Z2是C1-6烷基、C3-15环烷基和3至12元杂环基时，在碱的存在下，化合物d可以与化合物d1反应，以得到化合物e。
碱的实例包括金属氢化物例如氢化钠、氢化钾和氢化锂；金属烷氧化物例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠和叔戊醇锂；以及金属烷基化物例如丁基锂和乙基锂。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂(醚、四氢呋喃(THF)、二
Figure BDA0002005332910000202
烷、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等)，基于芳族烃的溶剂(苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等)，基于脂族烃的溶剂(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等)和基于酰胺的溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)。基于酰胺的溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺是优选的。
反应温度通常是0℃至150℃，优选20℃至120℃。
反应时间通常是15分钟至20小时，优选30分钟至5小时。
b)当Z2是C6-10芳基和5至10元杂芳基时，在碱、铜催化剂和配体的存在下，化合物d可以与化合物d1反应，以得到化合物e。
碱的实例包括弱碱无机碱(碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯等)和有机碱(三乙胺、吡啶、四丁基氟化铵等)。弱碱无机碱例如碳酸钾是优选的。
铜催化剂的实例包括碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)、氯化亚铜(I)、乙酸亚铜(I)、氧化铜(II)和三氟甲磺酸亚铜(I)，并且碘化亚铜(I)是优选的。
配体的实例包括菲咯啉、喹啉-8-醇、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮，以及二胺例如N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、反式-环己烷-1,2-二胺和反式-N,N’- 二甲基环己烷-1,2-二胺，并且反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺是优选的。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂(醚、四氢呋喃(THF)、二
Figure BDA0002005332910000211
烷、二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等)，基于芳族烃的溶剂(苯、甲苯、二甲苯、喹啉、氯苯等)，基于脂族烃的溶剂(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷等)，基于酰胺的溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)，基于醇的溶剂(甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、1,3- 丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇等)，基于乙酸酯的溶剂(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)和乙腈，并且基于酰胺的溶剂例如N-甲基吡咯烷酮是优选的。
反应温度通常是30℃至200℃，优选60℃至160℃。
反应时间通常是1小时至15小时，优选3小时至9小时。
步骤A1-5：
可以将化合物e脱保护，以得到化合物f。
当保护基P1a是C1-6烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基时，优选的是使用酸脱保护。
酸的实例包括无机酸(盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等)，磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)和羧酸(甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、水杨酸、氟乙酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸等)。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂(四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷等)，基于烃的溶剂(己烷、庚烷、苯、甲苯等)，基于酰胺的溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)和基于卤素的溶剂(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)，并且基于酰胺的溶剂N-甲基吡咯烷酮是优选的。
反应温度通常是0℃至200℃，优选10℃至120℃。
反应时间通常是30分钟至10小时，优选1小时至6小时。
注意：化合物f可以作为与反应中所用的酸的盐而得到，并且所述盐可以进行下面的步骤。
<通用制备方法A2>
当Z2是大基团例如被-NRzdRze取代的C3-15环烷基时，可能的是通过下述方案表示的通用制备方法A2，合成相应于化合物f的化合物p。
[化学式12]
Figure BDA0002005332910000231
在该式中，Z2a是未取代的C3-15环烷基或3至12元杂环基。
P1a和P2a是氨基的保护基，
X2、X3、X4和X5各自独立地是离去基团，
R10a和R10b独立地是C1-6烷基，或者R10a和R10b与它们所连接的氧原子以及氧原子连接的碳原子可以形成5至7元1,3-二氧杂环烷环。
氨基保护基的实例包括甲酰基、(C1-6烷基)羰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)、氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、取代的甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、芳烷基氧基羰基(苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等)、烯丙基、芳烷基。
离去基团的实例包括卤素原子、乙酰基氧基、三氟乙酰基氧基、甲磺酰基氧基和对甲苯磺酰基氧基。
步骤A2-1：
在碱的存在下，化合物g可以与叠氮化物反应，以得到化合物h。
碱的实例包括叔胺(三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、DBU、 DABCO等)。
叠氮化物的实例包括金属叠氮化物例如叠氮化钠、三甲基甲硅烷基叠氮化物和二苯基磷酰基叠氮化物，并且二苯基磷酰基叠氮化物是优选的。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂(四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷等)，基于烃的溶剂(己烷、庚烷、苯、甲苯等)和基于酰胺的溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)，并且基于烃的溶剂例如甲苯是优选的。
反应温度通常是0℃至150℃，优选10℃至100℃。
反应时间通常是1小时至10小时，优选2小时至6小时。
化合物g描述于例如Journal of the American Chemical Society，2016， 138，1698-1708和WO 2009/152133中。它还可以从Enamine Ltd.市售得到。
步骤A2-2：
在碱的存在下，步骤A1-1b中得到的化合物b可以与化合物h反应，以得到化合物i。
碱的实例包括叔胺(三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、DBU、 DABCO等)和含氮芳族化合物(吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、(2,6-) 二甲基吡啶、吡嗪、哒嗪等)。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二
Figure BDA0002005332910000241
烷；和基于烃的溶剂例如己烷、庚烷、苯、甲苯等。碱例如吡啶也可以用作溶剂。
反应温度通常是0℃至60℃，优选5℃至45℃。
反应时间通常是30分钟至50小时，优选2小时至10小时。
步骤A2-3：
在碱的存在下，化合物i可以与化合物i1或化合物i2反应，以得到化合物j。
碱包括弱碱无机盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)和金属氢化物(氢化钠、氢化钾等)，并且弱碱无机盐例如碳酸铯是优选的。
化合物i1的实例包括1,2-二氯-1-甲氧基乙烷、1,2-二氯-1-乙氧基乙烷和1,2-二氯-1-异丙氧基乙烷，以及1,2-二氯-1-叔丁氧基乙烷，并且1,2-二氯-1-乙氧基乙烷是优选的。化合物i1可以从Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.或FCH Group市售得到。
化合物i2的实例包括2-氯-1,1-二甲氧基乙烷、2-氯-1,1-二乙氧基乙烷、 2-溴-1,1-二甲氧基乙烷和2-溴-1,1-乙氧基乙烷。化合物i2可以从Tokyo Chemical IndustryCo.,Ltd.市售得到。
溶剂的实例包括基于醇的溶剂例如甲醇、乙醇；基于醚的溶剂例如 THF、乙醚；基于酯的溶剂例如乙酸乙酯、乙酸甲酯；基于腈的溶剂例如乙腈、苄腈、氰甲苯；以及基于酰胺的溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、 N,N-二甲基咪唑啉酮(DMI)、DMF。基于酰胺的溶剂例如DMA是优选的。
反应温度通常是0℃至60℃，优选20℃至45℃。
反应时间通常是1小时至72小时，优选12分钟至35小时。
步骤A2-4：
化合物j可以与酸反应，以得到化合物k。
酸的实例包括无机酸(盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等)，磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)和羧酸(甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、水杨酸、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、酒石酸、丙酸、戊二酸等)，并且磺酸例如甲磺酸是优选的。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚和二
Figure BDA0002005332910000251
烷，并且THF是优选的。
反应温度通常是0℃至100℃，优选20℃至80℃。
反应时间通常是15分钟至6小时，优选30分钟至3小时。
步骤A2-5：
在碱的存在下，化合物k可以与化合物k1反应，以得到化合物1。
化合物k1的实例包括C1-6烷基卤化物例如碘甲烷和(C1-6烷基)羰基卤化物例如乙酰氯。当Rzd是(C1-6烷基)羰基时，优选使用表示为((C1-6烷基) 羰基)2O的酸酐，例如用乙酸酐代替化合物k1。
碱的实例包括金属氢化物例如氢化钠、氢化钾和氢化锂；和金属烷氧化物例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠和叔戊醇锂。金属烷氧化物例如戊醇钾是优选的。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二
Figure BDA0002005332910000261
烷；和基于烃的溶剂例如己烷、庚烷、苯、甲苯。THF是优选的。
反应温度通常是-50℃至50℃，优选-40℃至40℃。
反应时间通常是1分钟至2小时，优选3分钟至30分钟。
步骤A2-6：
可以将化合物1脱保护，以得到化合物m。
可以根据脱保护中保护基的类型，选择适当的试剂或反应条件。当保护基是叔丁氧基羰基时，用酸的反应是优选的。
酸的实例包括无机酸(盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等)，磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)和羧酸(甲酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、葡糖酸、扁桃酸、苯甲酸、水杨酸、氟乙酸、三氟乙酸、酒石酸、丙酸、戊二酸等)，并且羧酸例如三氟乙酸是优选的。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂例如乙醚、THF、二甲氧基乙烷等；基于卤素的溶剂例如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿、四氯化碳；N,N-二甲基甲酰胺；和乙腈。基于卤素的溶剂例如CH2Cl2是优选的。
反应温度通常是0℃至60℃，优选10℃至40℃。
反应时间通常是30分钟至10小时，优选1小时至5小时。
注意：化合物m可以作为与反应中所用的酸的盐得到，并且所述盐可以进行步骤A2-7。
步骤A2-7：
可以将化合物m中的氨基保护，以得到化合物n。
可以根据保护中保护基的类型，选择适当的试剂或反应条件。当保护基是C1-6烷氧基羰基时，用碱的反应是优选的。
用于保护的化合物的实例包括甲氧基羰基氯、乙氧基羰基氯、2,2,2- 三氯乙氧基羰基氯、苯甲酰氯(Z-Cl)、9-芴基甲氧基羰基氯(Fmoc-Cl)和二碳酸二叔丁酯，并且二碳酸二叔丁酯是优选的。
碱的实例包括叔胺(三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、DBU、 DABCO等)和含氮芳族化合物(吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、(2,6-) 二甲基吡啶、吡嗪、哒嗪等)，并且叔胺例如三乙胺是优选的。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂例如乙醚、THF、二甲氧基乙烷等；基于卤素的溶剂例如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿、四氯化碳；N,N-二甲基甲酰胺；和乙腈。基于卤素的溶剂例如CH2Cl2是优选的。
反应温度通常是0℃至60℃，优选15℃至40℃。
反应时间通常是30分钟至20小时，优选1小时至5小时。
步骤A2-8：
在碱的存在下，化合物n可以与化合物n1反应，以得到化合物o。
化合物n1的实例包括C1-6烷基卤化物例如碘甲烷和(C1-6烷基)羰基卤化物例如乙酰氯。当Rze是C1-6烷基时，优选的是C1-6烷基是未取代的或者被C1-6烷氧基取代。
类似于步骤A2-5，进行本步骤，并且反应中所用的碱和溶剂，以及反应温度、反应时间类似于步骤A2-5。
步骤A2-9：
可以将化合物o脱保护，以得到化合物p。
可以根据脱保护中保护基的类型，选择适当的试剂或反应条件。当保护基P1a是C1-6烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基时，用酸的脱保护是优选的。
类似于步骤A1-5，进行本步骤，并且反应中所用的酸和溶剂，以及反应温度、反应时间类似于步骤A1-5。
<通用制备方法B>
根据下述方案所述，通过通用制备方法B合成化合物bf是可能的。
[化学式13]
Figure BDA0002005332910000281
在该式中，P21是羟基、C1-6烷氧基或-NR21aR21b，并且R21a和R21b独立地是氢原子、C1-6烷基或C6-10芳基，
X21是氢原子、卤素原子或-Zn-X21a，
X21a是溴原子或碘原子，并且
X22是离去基团。
离去基团包括例如卤素原子、乙酰基氧基、三氟乙酰基氧基、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基。
步骤B-1：
在钯(paradium)催化剂的存在下，化合物ba可以与化合物ba1反应，以得到化合物bb。
通过单独加入钯化合物和配体而在反应混合物中形成的络合物可以用作钯催化剂。可以使用已单独制备的络合物。配体的实例包括4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、三亚甲基二(二苯基膦)、2-(二-叔丁基膦基)联苯、 2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1’-联苯和2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯。可以与配体结合的钯化合物的实例包括例如二-μ-氯二[(η-烯丙基)钯(II)]、四(三苯基膦)钯(0)。
可用于本步骤的钯催化剂的实例包括三(二亚苯基丙酮)二钯(0)、 5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩钴(II)、乙酸钯(II)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物、二氯二(三苯基膦)钯(II)、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯(0)和二-μ- 氯二[(η-烯丙基)钯(II)]。优选的是将钯化合物二-μ-氯二[(η-烯丙基)钯(II)] 和配体2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯形成的络合物用作步骤11的催化剂。
注意：本步骤可以在碱的存在下进行。
碱的实例包括弱碱无机碱(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙等)、金属氢化物(氢化钠、氢化钾等)和金属烷氧化物(叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇锂等)。
反应溶剂的实例包括基于醚的溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二
Figure BDA0002005332910000291
烷等；基于酰胺的溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基咪唑啉酮 (DMI)、DMF。溶剂可以是与水的混合物。
反应温度通常是10℃至200℃，优选40℃至130℃。
反应时间通常是1分钟至20小时，优选10分钟至10小时。
化合物ba可以自Aurora Fine Chemicals市售获得。其还可以参考 SyntheticCommunications，39(14)，2506-2515，2009合成。其还可以通过酯化或酰胺化其中-COP21是-COOH的化合物ba而得到。
其中X21是-Zn-X21a的化合物ba1可以自Focus Synthesis LLC市售获得。其可以通过参考WO 2014/201206合成。
步骤B-2：
在碱的存在下，化合物bb可以与化合物bb1反应，以得到化合物bc。
碱的实例包括金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等，以及碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯，并且氢氧化钾是优选的。
反应溶剂的实例包括基于酰胺的溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、 N,N-二甲基咪唑啉酮(DMI)和DMF，并且DMI是优选的。溶剂可以是与水的混合物。
反应温度通常是-10℃至100℃，优选0℃至45℃。
反应时间通常是30分钟至10小时，优选1小时至5小时。
化合物bb可以自Aquila Pharmatech LLC市售得到。其可以通过参考WO 2013/010904；Organic Letters，7(18)，3965-3968，2005或US 5998438 合成。
步骤B-3：
化合物bc可以与羟基胺(H2NOH)反应，以得到化合物bd。
反应溶剂的实例包括非质子极性溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，以及基于醇的溶剂例如甲醇和乙醇，并且DMSO是优选的。溶剂可以是与水的混合物。
反应温度通常是-10℃至100℃，优选20℃至45℃。
反应时间通常是2小时至72小时，优选3小时至36小时。
化合物bd可以进行步骤B-4，而无需分离或纯化。
步骤B-4:
在碱的存在下，化合物bd可以与三光气、氯-碳酸酯(氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙酯等)、羰基二咪唑等，优选羰基二咪唑反应，以得到化合物be。
碱的实例包括叔胺(三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、DABCO等)，以及金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾)，并且叔胺例如DBU是优选的。
溶剂的实例包括非质子极性溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，基于醇的溶剂例如甲醇和乙醇，以及基于醚的溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚和二
Figure BDA0002005332910000301
烷，并且DMSO是优选的。
反应温度通常是-10℃至100℃，优选20℃至45℃。
反应时间通常是10分钟至10小时，优选15分钟至2小时。
步骤B-5：
可以应用碱，将用P21保护的化合物be脱保护，以得到化合物bf。
碱的实例包括碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯；以及金属烷氧化物例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾、叔戊醇钠和叔戊醇锂。
溶剂的实例包括基于醇的溶剂例如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、叔丁醇；基于醚的溶剂例如THF、乙醚；以及基于酰胺的溶剂N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)、N,N-二甲基咪唑啉酮(DMI)和DMF。溶剂还可以是与水的混合物。
反应温度通常是-20℃至120℃，优选20℃至100℃。
反应时间通常是20分钟至10小时，优选30分钟至5小时。
注意：步骤B-1、B-2、B-3、B-4和B-5的顺序可以变化。例如，可以将化合物ba依次进行步骤B-2和步骤B-1，以得到化合物bc。可以将化合物ba依次进行步骤步骤B-2、步骤B-3、步骤B-4、步骤B-5和步骤B-1，以得到化合物bf。可以将化合物ba依次进行步骤步骤B-2、步骤B-3、步骤B-4、步骤B-1和步骤B-5，以得到化合物bf。
步骤B-Aa和步骤B-Ab：
此外，当X21是卤素原子时，化合物ba可以进行下述步骤B-Aa和步骤B-Ab，以得到化合物bb，并且化合物bb也可以进行步骤B-2。
[化学式14]
Figure BDA0002005332910000311
在该式中，RQc和RQd独立地是氢原子或C1-6烷基，或者RQc和RQd与它们所连接的氧原子和氧原子连接的碳原子一起可以形成1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷基或1,3,2-二氧杂硼杂环己烷基。
步骤B-Aa:
在钯催化剂的存在下，化合物ba可以与化合物ba2或化合物Ba3反应，以得到有机硼化合物baa。本步骤可以在碱的存在下进行。
类似于步骤B-1，进行本步骤，并且反应中所用的钯催化剂、碱、溶剂或者反应温度、反应时间类似于步骤B-1。
化合物ba2的实例包括频哪醇硼烷、4,6,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷。化合物ba3包括例如二硼酸、频哪醇二硼烷(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷))、二(新戊基乙二醇(glycolato))二硼和双(亚己基乙二醇(glycolato))二硼。这些化合物可以作为市售产品自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd得到。通过参考Journal of the American Chemical Society，131(45)，16346-16347，2009或者Organic Synthesis， 77，176-185，2000，还可以应用i)频哪醇和ii)二硼烷、BH3·THF络合物或者BH3·二甲基硫络合物，合成这些化合物。
可以将有机硼化合物进行步骤B-Ab，而不分离。
步骤B-Ab：
在碱的存在下，有机硼化合物baa可以与化合物ba1反应，以得到化合物bb。
碱的实例包括弱碱无机盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，并且碳酸钠是优选的。
反应中所用的溶剂或者反应温度、反应时间与步骤B-1类似。
注意：类似于化合物ba转化为化合物baa，化合物ba1转化为有机硼化合物，随后其与化合物ba反应，也提供化合物bb。
步骤B-B：
此外，当化合物bb1表示为X21-(CH2)n1-CH2-CN时，相应于步骤B-2 中得到的化合物bc的化合物bca可以进行步骤B-B，也就是说，在碱的存在下，与化合物bc1反应，以得到相应于化合物bc的化合物bcb，其中 R7和R8与它们连接的碳原子一起形成C3-15环烷环，并且组合R7和R8形成的C3-15环烷环可以被一至三个烷基取代，并且得到的化合物可以进行步骤B-3。
[化学式15]
Figure BDA0002005332910000331
在该式中，R7c、R7e和R7d以n8的编号各自独立地是氢原子或C1-6烷基，并且n8是0至3的整数。
碱包括例如金属氢化物例如氢化钠、氢化钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)、二异丙基酰胺锂(LDA)和2,2,6,6-四甲基吡咯烷锂，并且KHMDS是优选的。
溶剂包括例如基于醚的溶剂例如THF、乙醚和二
Figure BDA0002005332910000333
烷，基于酰胺的溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基咪唑啉酮(DMI)、DMF、N,N’- 二甲基丙烯基脲(DMPU)，并且基于酰胺的溶剂例如DMPU是优选的。
反应温度是例如-20℃至40℃，优选-10℃至10℃。
反应时间是例如30分钟至8小时，优选1小时至4小时。
化合物bc1可以作为市售产品自CGeneTech.Inc.得到。还可以参考 OrganicLetters，12(17)，3938-3941，2010，合成该化合物。
<通用制备方法C>
步骤C-1：
[化学式16]
Figure BDA0002005332910000332
在碱的存在下，应用缩合剂，可以将化合物f(或化合物p)与化合物 bf缩合，并且可以得到化合物(Ia)。
缩合剂的实例包括基于BOP的缩合剂例如苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷
Figure BDA0002005332910000341
六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基 (pyrrolizino))磷
Figure BDA0002005332910000342
六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))、PyAOP、BroP、PyCloP、 PyBroP(注册商标)、DEPBT；4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BDA0002005332910000343
盐酸盐n-水合物(DMT-MM)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA0002005332910000344
四氟硼酸盐(TBTU)、[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵(dimethylazanium)六氟磷酸盐(HATU)和(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯(Oxyma)。HATU是优选的。
碱的实例包括叔胺(三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、DBU、 DABCO等)，以及含氮芳族化合物(吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、(2,6-) 二甲基吡啶、吡嗪、哒嗪等)，并且叔胺例如二异丙基乙基胺是优选的。
溶剂的实例包括基于醚的溶剂例如THF、乙醚和二
Figure BDA0002005332910000345
烷，非质子极性溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，并且非质子极性溶剂例如DMF是优选的。
反应温度是例如0℃至80℃，优选20℃至60℃。
反应时间是例如1分钟至10小时，优选30分钟至5小时。
注意：化合物(Ia)可以通过改变步骤顺序而得到，例如通过依次将化合物d进行步骤A1-5、步骤C-1、步骤A1-4，依次将化合物ba进行步骤B-2、步骤B-3、步骤B-4、步骤B-5、步骤C-1和步骤B-1。
此外，可以使式(I)表示的化合物与酸或碱接触或者与酸或碱反应，所述酸或碱可以用于药物制剂的制备，以得到其盐。盐可以是任何药学上可接受的盐，并且所述盐的实例包括无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，磺酸盐(甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)，羧酸盐(甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、葡糖酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、氟乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、烟酸盐等)，碱金属盐(锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铷盐等)，碱土金属盐(镁盐、钙盐等)，铵盐(铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等)，以及碱性氨基酸盐(赖氨酸盐、精氨酸盐等)，并且碱金属盐和碱土金属盐是优选的，并且钠盐和钙盐是甚至更优选的。例如，式(I) 表示的化合物的游离形式可以悬浮或溶解于醇例如甲醇和乙醇中或者乙腈、丙酮、二甲亚砜等中，并且向其中加入包含来源于氢氧化钠等的钠离子的碱性水溶液，包含甲醇钠的甲醇溶液或包含乙醇钠的乙醇溶液，以得到式(I)表示的化合物的钠盐。反应温度是例如0℃至80℃，优选20℃至 60℃。
式(1)表示的化合物或其盐可以是溶剂化物或非溶剂化物。溶剂化物中所含的溶剂可以是水或有机溶剂。醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二甲亚砜可以用作有机溶剂。式(1)表示的化合物或其盐可以优选以水合物形式应用，并且其还优选以非溶剂化物形式应用。溶剂分子(优选水分子)与式(I)表示的单分子化合物或其盐的比例是例如0.1 至10，并且0.5至6是更优选的。此外，比例可根据湿度、制备方法和制备季节而波动。
式(I)表示的化合物或其盐的溶剂化物可以通过通用方法得到，例如从溶剂中沉淀式(1)表示的化合物或其盐。此外，水合物可通过从含水有机溶剂中沉淀式(I)表示的化合物或其盐而得到。
式(I)表示化合物或其盐的溶剂化物可以通过通用方法例如减压加热而转化为式(I)表示的化合物或其盐。
用作药物活性剂的化合物优选是式(I)本身表示的化合物(游离形式)、游离形式的水合物、游离形式的盐和盐的水合物，更优选游离形式、游离形式的水合物、游离形式的钠盐、钠盐的水合物、游离形式的钙盐和钙盐的水合物。
本发明式(I)表示的化合物或其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物可以以晶体或无定型状态应用。
本发明包括式(I)表示的化合物的所有立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体(包括顺式-和反式-几何异构体))、异构体的外消旋形式，以及其它混合物。例如，本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且本发明包括所述化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物和对映异构体。
本发明包括一个实施方案，其中构成式(I)表示的本发明化合物分子的原子是同位素，并且包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明化合物、其盐或者它们的溶剂化物具有GLP1受体激动剂作用和降低血糖水平作用，并且通过将其以药物组合物的形式，以药理学有效量，通过适当的施用方法施用至患者，其可以用于预防或治疗非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、糖尿病并发症、肥胖症、高血压、高脂血症、动脉硬化、心肌梗塞、冠心病、脑梗塞、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森氏病或痴呆。
本发明的“糖尿病”是由于不能维持体内适当血糖水平，产生和应用葡萄糖的代谢变得缺乏的状态或疾病，并且包括胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)。
“高血糖症”指当禁食或施用葡萄糖后，血浆葡萄糖水平比正常值(例如禁食期间80至110mg/dL)高的状态，并且其是糖尿病的典型症状。
“葡萄糖耐量降低”包括胰岛素抵抗性葡萄糖耐量降低和胰岛素分泌不足。
“糖尿病并发症”是糖尿病或高血糖症引起的并发症，并且其可以是急性复合体或者慢性复合体。术语“急性复合体”包括酮酸症和感染性疾病(例如皮肤感染、软组织感染、胆道系统感染、呼吸系统感染、泌尿道感染)，并且“慢性复合体”包括例如微血管病(例如肾病、视网膜病)、神经病(例如感觉神经障碍、运动神经障碍、自主神经障碍)和坏疽。主要糖尿病复合体包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病神经病。“冠心病”包括心肌梗塞和心绞痛。
“痴呆”包括例如阿尔茨海默氏病、血管性痴呆和糖尿病性痴呆。
施用方法可以是全身施用包括口服施用、直肠施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、阴道内施用、腹膜内施用、膀胱内施用和吸入，以及通过软膏剂、凝胶剂和乳膏剂的局部施用。
当以药物组合物的形式应用本发明化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物时，通常将其配制为一定的药物制剂(剂型)。所述药物制剂的实例包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、细微颗粒剂、丸剂、水溶液剂或非水溶液剂或者混悬剂。此外，本发明化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物还可以以多种控制释放制剂使用。所述控制释放制剂的实例包括例如包埋于体内的那些，应用于口腔粘膜或鼻粘膜的那些。可以将溶液剂或混悬剂填充在要储存的适合于分为单独施用量的容器中。
通过将本发明化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物与药学上可接受的添加剂混合，可以通过众所周知的方法制备多种药物制剂。此类添加剂的实例包括例如赋形剂、润滑剂(包衣剂)、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、基质、分散剂、稀释剂、表面活性剂或乳化剂。
赋形剂的实例包括淀粉(淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等)、乳糖、结晶纤维素和磷酸二钙。
润滑剂(包衣剂)的实例包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、虫胶、滑石、巴西棕榈蜡和石蜡。
粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和与上述赋形剂类似的化合物。
崩解剂的实例包括化学修饰的淀粉和纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和与上述赋形剂类似的化合物。
稳定剂的实例包括对-氧基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；苯扎氯铵；酚例如苯酚和甲酚；硫柳汞；去氢乙酸；和山梨酸。
矫味剂的实例包括通常使用的甜味剂、酸化剂和香料。
基质的实例包括脂肪例如猪油；植物油例如橄榄油和芝麻油；较高级醇例如硬脂醇和鲸蜡醇；动物油；羊毛脂酸；凡士林；石蜡；膨润土；甘油；和二醇油。
分散剂的实例包括纤维素衍生物(阿拉伯胶、黄蓍胶、甲基纤维素等)，硬脂酸多元酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，单硬脂酸铝，海藻酸钠，聚山梨酯和脱水山梨醇脂肪酸酯。
液体制剂中溶剂和稀释剂的实例包括苯酚、氯甲酚、纯化水、蒸馏水等。
表面活性剂或乳化剂的实例包括聚山梨酯80、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚桂醇。
本发明化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物在药物制剂中的含量根据剂型而不同，但是其通常是0.01至100wt％。
药物制剂可以包含一种类型或两种或多种类型的本发明化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物。
当将本发明化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物用作非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)或肥胖症的预防剂或治疗剂时，要施用的量可以根据症状的严重性、年龄、体重、相对健康状况、是否合并其它药物和施用方法而适当地决定。例如当施用个体是恒温动物特别是人时，口服施用的每日剂量是0.01至10000mg，优选0.1至1000mg；非口服施用的每日剂量是0.001至3000mg，优选0.01至300mg。注意：上述剂量可以每天一次，施用几周，或者将其分成每天两次或多次。
本发明化合物、其盐或者所述化合物或所述化合物盐的溶剂化物的有效量意指治疗有效量或预防有效量，并且其可以根据症状的严重性、年龄、体重、相对健康状况、是否合并其它药物和施用方法而适当地决定。
实施例
通过下述实施例和参考实施例更详细地解释本发明的内容。所有原料和试剂从市售供应商处或通过通用已知方法合成得到。室温(rt)是5至35℃的温度。所用的硅胶是SHOKO Scientific Purif-Pack(注册商标)SI 60μm (Shoko Scientific Co.,Ltd.)、Biotage(注册商标)SNAP Ultra Silica Cartridge(Biotage)或者SNAP KP-SilCartridge(Biotage)，反相硅胶是 Wakosil(注册商标)25C18(Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.)或者 Biotage(注册商标)SNAP Ultra C18 Cartridge(Biotage)。化合物的HPLC 纯化应用AutoPurification HPLC/MS System(Waters)或者具有进样/分离功能的制备HPLC系统(gilson)进行。应用或者不应用Me4Si作为内标物，并且应用ECP-400(JEOL)、Agilent 400-MR(Agilent Technologies Japan, Ltd)、AVANCE3 300MHz(Bruker)或者AVANCE3 600MHz Cryo-TCI (Bruker)(s＝单峰，brs＝宽单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双双峰，ddd＝双双双峰，m＝多重峰)，测量1H-NMR谱。NMR数据的化学位移应用Me4Si或者氘代溶剂作为参照物，并且应用ppm(百万分之几，δ) 表示，并且偶合常数(J)应用Hz(赫兹)表示。通过测量保留时间和应用表1 的设备和分析条件的质谱，进行LC/MS。应用InitiatorTM(Biotage)辐射微波。应用下述质谱仪：SQD(Waters)、SQD2(Waters)、2020(Shimadzu) 或2010EV(Shimadzu)，进行LC/MS中的质谱。
[表1]
表1.用于LC/MS的设备和分析条件
Figure BDA0002005332910000391
Figure BDA0002005332910000401
Figure BDA0002005332910000411
Figure BDA0002005332910000421
Figure BDA0002005332910000431
Figure BDA0002005332910000441
Figure BDA0002005332910000451
<实施例1>3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)- 2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-乙基-3-甲基吡啶- 4-基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000452
二唑-5-酮(化合物1)的合成
[化学式17]
Figure BDA0002005332910000461
<步骤1-1>
[(5-氰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)酰胺]钾(化合物1b)
向3-(2-氰基乙基氨基)丙腈(化合物1a，22.0g，179mmol)的四氢呋喃(THF)(179mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(179mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物过滤，经THF(50mL)洗涤，然后将滤液减压干燥，以得到标题化合物1b(23.8g，产率83％)，为浅棕色固体。
LC/MS质谱：m/z 124([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.14分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:3.33(2H,t,J＝1.3Hz),2.90(2H,t, J＝5.9Hz),2.21(2H,tt,J＝5.9,1.3Hz)。
<步骤1-2>
3-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (化合物1d)
向3,5-二甲基苯基肼盐酸盐(化合物1c，5.00g，29.0mmol)和步骤1-1 得到的化合物1b(4.67g，29.0mmol)的乙醇(57.9mL)溶液中加入2N盐酸 (23.2mL，46.3mmol)，并且将混合物在50℃搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃后，加入5M氢氧化钠水溶液(9.27mL，46.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.64g，30.4mmol)，并且将混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物中加入水，并且应用乙酸乙酯进行萃取，然后用盐水洗涤有机层，并且经无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并且将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝0:1至1:1)，以得到标题化合物1d(7.82g，产率79％)，为浅黄色固体。
LC/MS质谱：m/z 343([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.99分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤1-3>
3-(2,2-二甲氧基乙基氨基甲酰基氨基)-2-(3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-4H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物1f)
向步骤1-2中得到的化合物1d(2.53g，7.39mmol)的吡啶(7.39mL)溶液中，加入2-异氰酸基-1,1-二甲氧基乙烷(化合物1e，1.94g，14.8mmol)，并且将混合物在室温搅拌。3小时15分钟后，加入二乙胺(1.08g，14.8 mmol)，并且将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入水(50.6mL)，并且将得到的混合物在室温搅拌20分钟。将已变成混悬液的反应混合物过滤，并且将得到的固体用水(12.7mL)洗涤，然后减压干燥，以得到标题化合物1f (3.20g，产率91％)，为浅黄色固体。
LC/MS质谱：m/z 474([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.78分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤1-4>
3-[2-(3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-1H-咪唑-2- 酮(化合物1g)
向步骤1-3得到的化合物1f(158mg，0.334mmol)中加入甲酸(3.84 mL，100mmol)，并且将混合物在室温搅拌21小时。将反应混合物减压浓缩，并且加入甲苯，并且减压蒸发除去溶剂。向残留物中加入二氯甲烷(1 mL)，以溶解残留物，然后在室温加入氯化氢(4M二
Figure BDA0002005332910000481
烷溶液，0.835mL， 3.34mol)。减压浓缩反应混合物。加入甲苯，并且减压蒸发除去溶剂，以得到标题化合物1g的粗产物(176mg)。
LC/MS质谱：m/z 310([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.39分钟(分析条件：SQD-FA05-3)。
<步骤1-5>
4-溴-2-乙基-3-甲基吡啶(化合物1i)
将4-溴-2,3-二甲基吡啶(化合物1h，7.05g，37.9mmol)的THF(75.0mL) 溶液冷却至-78℃，然后缓慢加入1.11M二异丙基酰胺锂正己烷-THF溶液 (35.8mL，39.8mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(2.84mL，45.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌5分钟，并且缓慢温至室温。然后，将反应混合物搅拌30分钟，并且经减压蒸发除去溶剂。将残留物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯)，并且得到标题化合物1i (6.98g，产率92％)，为橙色油状物。
LC/MS质谱：m/z 200([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.38分钟(分析条件：SQD-FA05-3)。
<步骤1-6>
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基环丙基]吲哚-2-甲酸乙酯(化合物1l)
将5-溴-1-(氰基甲基)吲哚-2-甲酸乙酯(化合物1j，3.60g，11.7mmol) 和(4R)-4-甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷2,2-二氧化物(化合物1k，4.86g， 35.2mmol)减压脱气，然后将氮气引入到容器中，并且将混合物冷却至0℃。在氮气气氛下，缓慢滴加1.0M二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾的THF溶液 (46.9mL，46.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5小时，然后加入甲酸 (5.30mL，141mmol)，并且应用己烷/乙酸乙酯(1:3)的混合物进行萃取。将有机层用水洗涤三次，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，并且用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并且将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1:19至1:4)，以得到标题化合物1l(1.70g，产率42％)，为白色固体。
LC/MS质谱：m/z 347([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.69分钟(分析条件：SQD-AA50-1)。
<步骤1-7>
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基环丙基]-5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-2-甲酸 乙酯(化合物1m)
将步骤1-6得到的化合物1l(2.70g，7.78mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.17g，8.55mmol)和乙酸钾(1.15g， 11.7mmol)的二
Figure BDA0002005332910000491
烷(44mL)混悬液减压脱气，然后将氮气引入容器中。在氮气气氛下，加入1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1.29g，1.56mmol)，并且将混合物在100℃搅拌3小时。将溶液冷却至室温后，向溶液中加入4-溴-2-乙基-3-甲基吡啶(化合物1i，2.33g，11.7 mmol)、碳酸钠(2.47g，23.3mmol)和水(7.4mL)，然后将溶液减压脱气。将氮气引入到容器中，并且将溶液在100℃搅拌2小时。将溶液冷却至室温，然后加入水(5.4mL)和N-乙酰基半胱氨酸(0.635g，3.89mmol)。将混合物搅拌0.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并且将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1:19至2:3)，以得到标题化合物1m (2.92g，产率97％)，为浅黄色胶状产物。
LC/MS质谱：m/z 388([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.06分钟(分析条件：SQD-AA05-2)。
<步骤1-8>
5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000492
二 唑-3-基)环丙基]吲哚-2-甲酸乙酯(化合物1n)
向步骤1-7中得到的化合物1m(0.225g，0.581mmol)的二甲亚砜 (DMSO)(2.9mL)溶液中加入50％羟基胺水溶液(0.356mL，5.81mmol)，并且将混合物在室温搅拌17小时。加入乙酸乙酯(50mL)，将混合物用水 (10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥。将混合物过滤后，将滤液减压浓缩，并且将得到的残留物溶解于DMSO(1.9mL)中。然后，加入羰基二咪唑(188mg，1.16mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.219mL， 1.45mmol)，并且将得到的混合物在室温搅拌0.5小时。向混合物中加入甲酸，然后将其经反相色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以得到标题化合物1n (169mg，产率65％)，作为白色粉末。
LC/MS质谱：m/z 447([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.80分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤1-9>
5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000501
二 唑-3-基)环丙基]吲哚-2-甲酸(化合物1o)
向步骤1-8中得到的化合物1n(3.61g，8.08mmol)的DMSO(40mL) 溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(10.1mL，20.2mmol)，并且将混合物在室温搅拌1.5小时。向混合物中加入甲酸，然后经反相色谱纯化(乙腈/水， 0.1％甲酸)，以得到标题化合物1o(3.38g，产率100％)，为白色粉末。
LC/MS质谱：m/z 419([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.83分钟(分析条件：SQD-AA05-2)。
<步骤1-10>
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢- 4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙 基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000502
二唑-5-酮(化合物1p)
向步骤1-4中得到的化合物1g(1.25g，3.61mmol)、步骤1-9中得到的化合物1o(1.59g，3.80mmol)和[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(1.51g，3.98mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)(24.1mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(3.15mL，18.1mmol)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物经反相柱色谱直接纯化(乙腈/ 水，0.1％甲酸)，并且得到标题化合物1p(2.44g，产率95％)，为浅棕色泡沫状物。
LC/MS质谱：m/z 710([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.85分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤1-11>
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪 唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)吲 哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000512
二唑-5-酮(化合物1)
在室温，向步骤1-10中得到的化合物1p(20mg，0.028mmol)、5-溴 -1-甲基吲唑(化合物1q，11.9mg，0.056mmol)、(1S,2S)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.6mg，0.011mmol)和碳酸钾(11.7mg，0.085mmol)的N- 甲基吡咯烷酮(0.188mL)混悬液中加入碘化亚铜(I)(1.1mg，0.0056mmol)，并且在130℃，将混合物在氮气气氛下搅拌3小时。将反应混合物经反相硅胶色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，并且得到标题化合物1(17.2mg，产率73％)，为浅棕色泡沫状物。
LC/MS质谱：m/z 840([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.12分钟(分析条件：SMD-TFA05-3)。
<实施例2至50>
应用表2-2中所示的2-氧代咪唑化合物和下表2-3中所示的卤素化合物的组合，以及适当的溶剂，进行类似于实施例1步骤1-11的操作，并且通过下述反应，得到表2-1中所示的实施例化合物2至50。
[化学式18]
Figure BDA0002005332910000511
[表2-1]
表2-1.得到的实施例化合物2至50
Figure BDA0002005332910000521
Figure BDA0002005332910000531
Figure BDA0002005332910000541
Figure BDA0002005332910000551
Figure BDA0002005332910000561
Figure BDA0002005332910000571
Figure BDA0002005332910000581
Figure BDA0002005332910000591
Figure BDA0002005332910000601
Figure BDA0002005332910000611
Figure BDA0002005332910000621
Figure BDA0002005332910000631
Figure BDA0002005332910000641
Figure BDA0002005332910000651
Figure BDA0002005332910000661
Figure BDA0002005332910000671
Figure BDA0002005332910000681
Figure BDA0002005332910000691
Figure BDA0002005332910000701
Figure BDA0002005332910000711
Figure BDA0002005332910000721
Figure BDA0002005332910000731
Figure BDA0002005332910000741
Figure BDA0002005332910000751
Figure BDA0002005332910000761
表2-1中的化合物具有旋转异构体，并且作为实例，实施例2化合物的1H-NMR显示如下。
旋转异构体A
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:11.29(1H,s),8.40(1H,d,J＝5.2Hz), 7.93(1H,s),7.74(1H,d,J＝1.5Hz),7.70(1H,d,J＝8.6Hz),7.56(1H,s),7.45 (1H,dd,J＝9.0,1.5Hz),7.38(1H,d,J＝9.0Hz),7.28(1H,m),7.14(1H,d, J＝5.2Hz),7.04(2H,d,JHF＝5.9Hz),6.82(1H,s),6.59(1H,d,J＝3.0Hz), 6.08(1H,d,J＝3.0Hz),4.96(1H,d,J＝16.0Hz),4.92(1H,d,J＝16.0Hz),4.69 (1H,ddd,J＝13.1,4.4,4.4Hz),4.06(3H,s),3.75(1H,ddd,J＝13.1,9.5,5.0 Hz),3.07(2H,m),2.97(2H,q,J＝7.6Hz),2.26(3H,s),2.25(6H,s),1.88(1H, s),1.51(2H,m),1.37(3H,t,J＝7.6Hz),1.17(3H,d,J＝5.6Hz)。
旋转异构体B
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:11.29(1H,s),8.44(1H,d,J＝5.2Hz), 8.04(1H,s),7.90(1H,d,J＝1.4Hz),7.73(1H,d,J＝8.8Hz),7.63(1H,dd, J＝9.0,1.4Hz),7.60(1H,s),7.51(1H,d,J＝9.0Hz),7.30(1H,m),7.20(1H,d, J＝5.2Hz),7.11(2H,d,JHF＝6.0Hz),6.81(1H,s),6.71(1H,d,J＝3.0Hz), 6.22(1H,d,J＝3.0Hz),5.24(1H,d,J＝16.3Hz),4.64(1H,d,J＝16.3Hz),4.45 (1H,ddd,J＝13.5,4.6,4.0Hz),4.12(3H,s),3.87(1H,ddd,J＝13.5,10.2,3.8 Hz),3.17(1H,ddd,J＝15.5,10.2,4.6Hz),3.02(1H,m),3.00(2H,q,J＝7.6 Hz),2.30(3H,s),2.28(6H,s),1.96(1H,dd,J＝6.0Hz),1.64(1H,m),1.58 (1H,dd,J＝9.4,6.0Hz),1.39(3H,t,J＝7.6Hz),1.19(3H,d,J＝6.1Hz)。
[表2-2]
表2-2.所用的2-氧代咪唑化合物
Figure BDA0002005332910000771
Figure BDA0002005332910000781
Figure BDA0002005332910000791
Figure BDA0002005332910000801
Figure BDA0002005332910000811
Figure BDA0002005332910000821
Figure BDA0002005332910000831
Figure BDA0002005332910000841
[表2-3]
表2-3.所用的卤素化合物
Figure BDA0002005332910000842
Figure BDA0002005332910000851
应用下述方法，合成用于实施例化合物2至5合成的2-氧代咪唑化合物(3-[(1S,2S)-1-[5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000862
二唑-5-酮，化合物2g)。
[化学式19]
Figure BDA0002005332910000861
<步骤2-1>
4-氟-3,5-二甲基苯胺盐酸盐(化合物2b)
在室温，加入4-氟-3,5-二甲基苯胺(化合物2a，3.97g，28.5mmol)，以及浓盐酸(20mL)和水(20mL)，搅拌。将反应混合物在该温度搅拌1小时，然后经过滤和干燥收集反应混合物中的固体。向得到的固体中加入甲氧基环戊烷(20mL)，并且将混合物在50℃搅拌1小时，然后在室温搅拌 1.5小时。将沉淀的固体经过滤收集，并且用甲氧基环戊烷(12mL)洗涤。减压干燥得到的固体，以得到标题化合物2b(4.88g，产率97％)，为类白色固体。
该化合物直接用于下面的步骤<步骤2-2>。
<步骤2-2>
(4-氟-3,5-二甲基苯基)肼盐酸盐(化合物2c)
向步骤2-1得到的化合物2b(1.00g，5.69mmol)中加入浓盐酸(10mL)，并且历经1分钟加入亚硝酸钠(511mg，7.40mmol)水溶液(2.4mL水)。同时将混合物在0℃剧烈搅拌，然后将混合物在0℃搅拌30分钟。然后，历经2分钟加入氯化锡(II)(2.27g，12.0mmol)的水溶液(2.4mL水)。此外，加入水(7mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物中的固体经过滤收集，并且用水(2mL)洗涤。然后，将其干燥，以得到标题化合物 2c(1.75g，产率77％，含量48％)，为灰色固体。
LC/MS质谱：m/z 155([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.54分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤2-3>
3-氨基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔 丁酯(化合物2d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-2的类似操作，由步骤 1-1得到的化合物1b和步骤2-2得到的化合物2c，得到标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 361([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.04分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤2-4>
3-(2,2-二甲氧基乙基氨基甲酰基氨基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢- 4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物2e)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-3的类似操作，由步骤 2-3得到的化合物2b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 492([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.07分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤2-5>
3-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-1H-咪 唑-2-酮盐酸盐(化合物2f)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-4的类似操作，由步骤2-4得到的化合物2e，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 328([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.61分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤2-6>
3-[(1S,2S)-1-[5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)- 3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲 基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000881
二唑-5-酮(化合物2g)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 2-5得到的化合物2f和步骤1-9得到的化合物1o，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物6的2-氧代咪唑化合物 (3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1- 基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000882
二唑-5-酮，化合物6i)。
[化学式20]
Figure BDA0002005332910000891
<步骤6-1>
5-溴-1-(氰基甲基)-N-甲基-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物6c)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由5- 溴-1-(氰基甲基)吲哚-2-甲酸(化合物6a)和N-甲基苯胺(化合物6b)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 368([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.25分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤6-2>
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基环丙基]-N-甲基-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合 物6d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-6的类似操作，由步骤 6-1得到的化合物6c，合成标题化合物。
LC/MS保留时间：1.37分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.69(1H,s),7.65-7.25(7H,m),6.02 (1H,brs),3.44(3H,s),3.31(3H,d,J＝9.5Hz),2.04-1.74(3H,m)。
<步骤6-3>
5-溴-N-甲基-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000901
二唑-3-基)环丙 基]-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物6e)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-8的类似操作，由步骤 6-2得到的化合物6d，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 467([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.33分钟(分析条件：SMD-FA05-01)。
<步骤6-4>
5-溴-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000902
二唑-3-基)环丙基]吲哚-2- 甲酸(化合物6f)
将步骤6-3中得到的化合物6e(9.70g，20.8mmol)、氢氧化钾(11.7g， 208mmol)和甲氧基乙醇(41.5mL)的混合物在100℃搅拌4小时。在冰冷的条件下，加入6N盐酸(51.9mL)，并且将混悬液在室温搅拌30分钟。将固体经过滤收集，并且用水(29.1mL)洗涤，然后减压干燥，以得到标题化合物6f(7.42g，产率95％)，为浅棕色固体。
LC/MS质谱：m/z 376([M-H]-)。
LC/MS保留时间：1.10分钟(分析条件：SMD-FA05-2)。
<步骤6-5>
5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000903
二唑-3-基)环丙基]吲哚-2-甲酸(化合物6h)
将步骤6-4中得到的化合物6f(3.00g，7.93mmol)、乙酸钯(II)(0.178g，0.793mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)磷烷(0.756g，1.587mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (3.02g，11.9mmol)、磷酸钾(10.1g，47.6mmol)的DMSO(34.7mL)混悬液在室温减压脱气，然后将氮气引入到容器中。在氮气气氛下，将混悬液在100℃搅拌0.5小时，然后冷却至室温。向溶液中加入4-碘-2-甲氧基-3- 甲基吡啶(化合物6g，1.98g，7.93mmol)、水(4.96mL)，并且将溶液进行减压脱气。将氮气引入到容器中，并且将溶液在100℃搅拌0.5小时。冷却至室温后，向溶液中加入水(12.4mL)和甲酸(6mL)。过滤后，将滤液直接经反相色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以得到标题化合物6h(1.83g，产率 55％)。
LC/MS质谱：m/z 421([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.10分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤6-6>
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7- 二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲 基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000912
二唑-5-酮(化合物6i)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 2-5得到的化合物2f和步骤6-5得到的化合物6h，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物6合成的卤素化合物(1-(5-溴吲唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇，化合物6l)。
<步骤6-7>
1-(5-溴吲唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(化合物6k)
[化学式21]
Figure BDA0002005332910000911
将5-溴吲唑(化合物6j，150mg，0.761mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(化合物6k，274mg，3.81mmol)溶解于1-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)(1.52mL) 中，向其中加入碳酸钾(526mg，3.81mmol)。将溶液在微波下于180℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，并且应用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤，并且减压蒸发除去溶剂。将得到的产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1:1)，以得到标题化合物6l(115mg，产率56％)。
LC/MS质谱：m/z 269([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.00分钟(分析条件：SMD-FA05-2)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物7合成的2-氧代咪唑试剂 (3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000922
二唑-5-酮，化合物7c)。
[化学式22]
Figure BDA0002005332910000921
<步骤7-1>
5-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000923
二唑- 3-基)环丙基]吲哚-2-甲酸(化合物7b)
将2,2-二甲基吗啉(化合物7a，1.98g，17.2mmol)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)(0.121g，0.132mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二-异丙氧基-1,1’-联苯(0.123g，0.264mmol)、叔丁醇钠(5.08g，529mmol)的NMP(44mL)混悬液在室温减压脱气，然后将氮气引入容器中。在氮气气氛下，将步骤6-4 中得到的化合物6f(5.0g，13.2mmol)加入到混悬液中，并且将混合物在 100℃搅拌0.5小时，然后冷却至室温。将甲酸加入到混合物中，并且将得到的产物直接经反相色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以得到标题化合物7b (5.26g，产率96％)。
LC/MS质谱：m/z 413([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.00分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤7-2>
3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3- (2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基 环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000932
二唑-5-酮(化合物7c)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 7-1得到的化合物7b，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物8至10合成的2-氧代咪唑试剂 (3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000933
二唑-5-酮，化合物8c)。
[化学式23]
Figure BDA0002005332910000931
<步骤8-1>
1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000934
二唑-3-基)环丙基]-5-(氧杂环己 烷-4-基)吲哚-2-甲酸(化合物8b)
将步骤6-4中得到的化合物6f(0.30g，0.793mmol)、乙酸钯(II)(35.6 mg，0.159mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯(0.148g，0.317 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(2.64mL)混悬液减压脱气，然后，将氮气引入到容器中，并且将混悬液在室温搅拌15分钟。在氮气气氛下，加入 1M(四氢-2H-吡喃-4-基)碘化锌(II)(化合物8a)的DMA溶液(7.9mL，7.93 mmol)，并且将混合物在80℃搅拌15分钟，然后将混合物冷却至室温。将甲酸加入到混合物中，并且将得到的产物直接经反相色谱纯化(甲醇/水)，以得到标题化合物8b(0.19g，产率61％)。
LC/MS质谱：m/z 382([M-H]-)。
LC/MS保留时间：1.00分钟(分析条件：SMD-FA05-2)。
<步骤8-2>
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7- 二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙 基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000942
二唑-5-酮(化合物8c)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 8-1得到的化合物8b，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物8合成的卤素化合物(5-溴 -1-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]吲唑，化合物8f)。
[化学式24]
Figure BDA0002005332910000941
<步骤8-3>
4-甲基苯磺酸[(3S)-氧杂环戊烷-3-基](化合物8e)
在0℃，向(3S)-氧杂环戊烷-3-醇(化合物8d，500mg，5.68mmol)的二氯甲烷溶液(3.78mL)中加入吡啶(1.28mL，15.9mmol)和4-甲基苯磺酰氯(1.51g，7.95mmol)。将溶液在室温搅拌，然后15小时后，加入水和1N 盐酸，以分离有机层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。减压蒸发除去溶剂，以得到标题化合物8e(1.36g，产率99％)。
LC/MS保留时间：0.96分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(2H,d,J＝8Hz),7.35(2H,d,J＝8 Hz),5.12(1H,m),3.93-3.76(4H,m),2.46(3H,s),2.13-2.05(2H,m)。
<步骤8-4>
5-溴-1-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]吲唑(化合物8f)
向5-溴-1H-吲唑(化合物6j，300mg，1.52mmol)的DMF(3.8mL)溶液中加入碳酸铯(992mg，3.05mmol)和步骤8-3中得到的化合物8e(369mg， 1.52mmol)，并且将混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，向反应溶液中加入水，并且应用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤有机层，并且经减压蒸发除去溶剂。将得到的产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1:1)，以得到标题化合物8f(198mg，产率49％)，为无色油状产物。
LC/MS质谱：m/z 267([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.07分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物9合成的卤素化合物(N-(4-溴-2- 甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基丙基)乙酰胺，化合物9c)。
<步骤9-1>
[化学式25]
Figure BDA0002005332910000951
向N-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物9a，80mg，0.33mmol)的DMF (0.8mL)溶液中依次加入氢化钠(50wt％油分散体)(18.9mg，0.39mmol)和 1-溴-3-甲氧基丙烷(75mg，0.49mmol)，并且将得到的混合物在室温搅拌 12小时。将甲酸加入到反应溶液中，并且将得到的产物经反相硅胶色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以得到标题化合物9c(103mg，产率99％)，为无色胶状产物。
LC/MS质谱：m/z 316([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.02分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物10合成的卤素化合物(5-溴 -1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑，化合物10b)。
<步骤10-1>
[化学式26]
Figure BDA0002005332910000961
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-4的类似操作，由三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(化合物10a)和5-溴-1H-吲唑(化合物6j)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 279([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.17分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物11至13合成的2-氧代咪唑试剂(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑 -3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4- 基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910000962
二唑-5-酮，化合物11m)。
[化学式27]
Figure BDA0002005332910000971
<步骤11-1>
N-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]氨基甲酸叔丁 酯(化合物11b)
将5-溴-2-氟-1,3-二甲基苯(化合物11a，4.66g，22.6mmol)溶解于THF (47.6mL)中，并且在-70℃的外部温度冷却。在-70℃或更低的温度，滴加 1.55M正丁基锂(13.1mL，20.4mmol)，并且搅拌1小时。在-40℃或更低的内部温度，滴加20wt％偶氮二甲酸二叔丁酯的甲苯溶液(25.0g，21.7 mmol)，并且将混合物搅拌30分钟。然后，历经1小时将混合物温至室温，并且加入庚烷(23.8mL)和20％氯化铵溶液(47.6mL)，以进行萃取。浓缩有机层，并且向浓缩的有机层中加入庚烷(7.14mL)，并且将混合物加热至 70℃的外部温度，以促进溶解。然后，历经1小时，冷却溶液，以诱导晶体沉淀。经过滤收集晶体，并且用庚烷(2.38mL)洗涤。将晶体干燥，以得到标题化合物11b的粗产物(3.53g，产率44％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:9.64-9.51(0.8H,m),9.24-9.07(0.2H, m),7.09-6.91(2H,m),2.29-2.09(6H,m),1.53-1.32(18H,m)。
LC/MS保留时间：1.40分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤11-2、3和4>
(2S)-3-氰基-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物11g)
将(3S)-3-氨基丁腈盐酸盐(化合物11c，10.0g，82.9mmol)溶解于乙醇 (50.0mL)中，并且在室温，向混合物中加入三乙胺(13.9mL，99.5mmol) 和丙烯酸乙酯(10.8mL，99.5mmol)。将溶液在70℃的外部温度搅拌3小时，然后冷却至室温，以得到包含3-[[(2S)-1-氰基丙烷-2-基]氨基]丙酸乙酯 (化合物11e)的混合物。
在室温，向反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.7mL，99.5mmol)。将溶液在室温搅拌14小时，然后加入N-甲基哌嗪(2.76mL，24.9mmol)，并且将混合物搅拌4小时。然后，加入1N盐酸(50mL)，并且应用甲苯(50 mL)进行萃取。将有机层用15％氯化钠水溶液(50.0mL)洗涤。减压浓缩有机层，以得到包含3-[[(2S)-1-氰基丙烷-2-基]-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基] 氨基]丙酸乙酯(化合物11f)的混合物。
向混合物中加入THF(50.0mL)，然后在30℃或更低的内部温度加入叔丁醇钾(10.2g，91.2mmol)。然后，将混合物在室温搅拌1小时。在15℃的内部温度，加入2N盐酸(82.9mL，99.5mmol)，并且应用乙酸乙酯进行萃取。浓缩有机层后，将其用15％氯化钠水溶液(50.0mL)洗涤两次，以得到标题化合物11g(15.8g，产率80％)。
LC/MS质谱：m/z 237([M-H]-)。
LC/MS保留时间：0.92分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤11-5>
(4S)-3-氨基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物11h)
将步骤11-1中得到的化合物11b(2.13g，6.01mmol)溶解于NMP(6.39 mL)中，向其中加入甲磺酸(1.30g，13.2mmol)，并且将混合物在80℃的外部温度搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温后，向其中加入甲苯(12.8 mL)、碳酸钾(0.914g)和水(12.8g)，并且将反应溶液在室温搅拌10分钟。除去水层后，加入步骤11-4中得到的化合物11g(1.43g，6.01mmol)的甲苯(6.3mL)溶液、吡啶盐酸盐(71.0mg，0.60mmol)和甲苯(4.2mL)，并且将反应溶液在90℃的外部温度搅拌1小时。将反应溶液冷却，然后用1M 氢氧化钠水溶液(12.6mL)洗涤。将有机层减压浓缩，以合成标题化合物11h (1.68g，产率75％)。
LC/MS质谱：m/z 375([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.08分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤11-6>
(4S)-3-(2,2-二甲氧基乙基氨基甲酰基氨基)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲 基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物11j)
向步骤11-5中得到的化合物11h(106mg，0.283mmol)的DMA(0.53 mL)溶液中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)咪唑-1-甲酰胺(化合物11i，62.0mg， 0.311mol)，然后在氮气气氛下，加入叔丁醇钾(95.0mg，0.849mol)，并且将混合物在25℃的外部温度搅拌4小时。向反应溶液中加入水，并且应用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤，并且减压蒸发除去溶剂。将得到的产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝3:2)，以得到标题化合物11j(105 mg，产率73％)。
LC/MS质谱：m/z 506([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.09分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤11-7>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢- 4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物11k)
通过加入THF(44.5mL)，将步骤11-6中得到的化合物11j(4.45g，8.79mmol)悬浮，然后加入甲基磺酸(0.676g，7.03mmol)，并且将得到的混合物在60℃的外部温度搅拌2小时。冷却至室温后，加入磷酸三钾(1.87 g，8.79mmol)的水(17.8mL)溶液，加入二碳酸二叔丁酯(0.768g，3.52 mmol)，并且将得到的混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入水，并且应用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩有机层，并且经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯 /己烷＝3:7)，以得到标题化合物11k(3.43g，产率88％)。
LC/MS质谱：m/z 442([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.09分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤11-8>
3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基]-1H-咪唑-2-酮盐酸盐(化合物11l)
向步骤11-7中得到的化合物11k(1.85g，4.19mmol)的二氯甲烷(8.38 ml)溶液中加入4M氯化氢二
Figure BDA0002005332910001001
烷溶液(10.5mL，41.9mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并且将反应混合物减压浓缩，以得到包含标题化合物11l 的粗产物(1.63g)，为棕色固体。
LC/MS质谱：m/z 342([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.63分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤11-9>
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪 唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲 哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001002
二唑-5-酮(化合物11m)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 11-8得到的化合物11l和步骤6-5得到的化合物6h，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物14合成的2-氧代咪唑试剂 (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)吲哚 -1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001003
二唑-5-酮，化合物14d)。
[化学式28]
Figure BDA0002005332910001011
<步骤14-1>
5-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001012
二唑- 3-基)环丙基]吲哚-2-甲酸(化合物14b)
应用适当的试剂，通过进行实施例6的步骤6-5的类似操作，由步骤 6-4得到的化合物6f和2-氯-3-氟-4-碘吡啶(化合物14a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 429([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.14分钟(分析条件：SMD-TFA05-3)。
<步骤14-2>
5-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001013
二 唑-3-基)环丙基]吲哚-2-甲酸(化合物14c)
在室温，将包含步骤14-1中得到的化合物14b(810mg，1.32mmol)、 1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(48mg，0.066mmol)、碳酸钾(2.74 g，19.8mmol)、甲基硼酸(792mg，13.2mmol)的DMSO/水的7:1(13.2mL) 混合悬浮液减压脱气，然后将氮气引入容器中。在氮气气氛下，将混合物在100℃搅拌0.5小时，然后冷却至室温。向混合物中加入甲酸，将其直接经反相色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以得到标题化合物14c(124mg，产率23％)，为浅黄色固体。
LC/MS质谱：m/z 409([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.85分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤14-3>
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪 唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)吲哚- 1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001022
二唑-5-酮(化合物14d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 11-8得到的化合物11l和步骤14-2得到的化合物14c，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物15合成的2-氧代咪唑试剂 (3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(二甲基氨基)-3-甲基吡啶-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5- 羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001023
二唑-5-酮，化合物15d)。
[化学式29]
Figure BDA0002005332910001021
<步骤15-1>
4-碘-N,N,3-三甲基吡啶-2-胺(化合物15b)
将2-氯-4-碘-3-甲基吡啶(化合物15a，500mg，1.97mmol)、N-乙基-N- 丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.515mL，2.96mmol)的DMF(7.9mL)溶液和2M二甲胺的THF溶液(2.96mL，5.92mmol)在130℃搅拌17小时，然后将溶液冷却至室温，并且加入甲酸(0.4mL)。将溶液经反相色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以得到标题化合物15b(258mg，产率50％)，为浅棕色溶液。
LC/MS质谱：m/z 263([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.52分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤15-2>
5-[2-(二甲基氨基)-3-甲基吡啶-4-基]-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1, 2,4-
Figure BDA0002005332910001035
二唑-3-基)环丙基]吲哚-2-甲酸(化合物15c)
应用适当的试剂，通过进行实施例6的步骤6-5的类似操作，由步骤 6-4得到的化合物6f和步骤15-1得到的化合物15b，得到标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 432([M-H]-)。
LC/MS保留时间：0.51分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤15-3>
3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(二甲基氨基)-3-甲基吡啶-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5- 二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰 基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001032
二唑-5-酮(化合物15d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 15-2得到的化合物15c和步骤11-8得到的化合物11l，合成标题化合物。
应用下述方法，合成用于实施例化合物16至30合成的2-氧代咪唑试剂(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1- 基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001033
二唑-5-酮，化合物16a)。
[化学式30]
Figure BDA0002005332910001031
<步骤16-1>
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪 唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1-基]- 2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001034
二唑-5-酮(化合物16a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤11-8得到的化合物11l和步骤8-1得到的化合物8b，得到标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物17合成的卤素化合物(5-溴 -1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吲唑，化合物17b)。
<步骤17-1>
[化学式31]
Figure BDA0002005332910001041
应用适当的试剂，通过进行实施例9的步骤9-1的类似操作，由3-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]氧杂环丁烷(化合物17a)和5-溴-1H-吲唑(化合物6j)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 281([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.10分钟(分析条件：SMD-FA05-2)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物20合成的卤素化合物(2-(4-溴 -2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙烷-1-醇，化合物20b)。
<步骤20-1>
2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙烷-1-醇(化合物20b)
[化学式32]
Figure BDA0002005332910001042
在氮气气氛下，将硼烷的THF溶液(0.95M，4.37mL，4.15mmol)于 0℃滴加至2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙烷甲酸(化合物20a，400mg， 1.38mmol)的THF溶液(1.38mL)中，并且将得到的混合物搅拌24小时。将1M氢氧化钠水溶液加入到混合物中，并且将混合物搅拌后，加入1N 盐酸中和。然后，加入乙酸乙酯，以进行萃取。用水洗涤有机层，并且减压蒸发除去溶剂，以得到标题化合物20b(339mg，产率89％)。
LC/MS保留时间：1.04分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.04-7.01(2H,m),6.90-6.86(1H,m), 3.85(3H,s),3.44(2H,m),3.34(1H,m),1.28(6H,s)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物22合成的卤素化合物(5-溴 -1-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]吲唑，化合物22c)。
[化学式33]
Figure BDA0002005332910001051
<步骤22-1>
(3R)-氧杂环戊烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(化合物22b)
应用(3R)-氧杂环戊烷-3-醇和适当的试剂，通过进行实施例8的步骤 8-3的类似操作，合成标题化合物。
LC/MS保留时间：0.95分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤22-2>
5-溴-1-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]吲唑(化合物22c)
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-4的类似操作，由步骤 22-1得到的化合物22b和5-溴-1H-吲唑，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 267([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.06分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
应用下述方法，合成用于实施例化合物24合成的卤素化合物(6-溴-1,1- 二甲基-3,4-二氢异色烯，化合物24d)。
[化学式34]
Figure BDA0002005332910001061
<步骤24-1>
(1,1-二甲基-3,4-二氢异色烯-6-基)三氟甲烷磺酸酯(化合物24b)
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-3的类似操作，由1,1- 二甲基-3,4-二氢异色烯-6-醇(化合物24a)和三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸酯 (三氟甲磺酸酐)，合成标题化合物。
LC/MS保留时间：0.96分钟(分析条件：SQD-FA05-01)。
<步骤24-2>
2-(1,1-二甲基-3,4-二氢异色烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环 戊烷(化合物24c)
将步骤24-1中得到的化合物24b(120mg，0.387mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(147mg，0.580mmol)、三乙胺(0.162mL，1.16mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(14.2mg，0.019mmol)的1,4-二
Figure BDA0002005332910001062
烷(2.58mL)溶液减压脱气，将氮气引入到容器中，并且将溶液在100℃搅拌14小时。将溶液冷却至室温，然后加入甲酸，并且将得到的产物经反相色谱(乙腈/水，0.1％甲酸)纯化，以得到包含标题化合物24c的混合物(134mg)，为浅棕色液体。
LC/MS质谱：m/z 289([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.03分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤24-3>
6-溴-1,1-二甲基-3,4-二氢异色烯(化合物24d)
向步骤24-2中得到的化合物24c(111mg，0.385mmol)的甲醇(1.9mL) 溶液中加入溴化铜(II)(258mg，1.16mmol)的水溶液(1.9mL)，并且将混合物在60℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液，然后应用二氯甲烷进行两次萃取，然后用硫酸镁干燥有机层。过滤后，将滤液减压浓缩，并且将残留物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1:4)纯化，以得到标题化合物24d(47.7mg，产率51％)，为无色液体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.24-7.22 (1H,m),6.97(1H,d,J＝8.4Hz),3.92(2H,t,J＝5.6Hz),2.80(2H,t,J＝5.6 Hz),1.50(6H,s)。
LC/MS保留时间：0.96分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物25合成的卤素化合物(6-(4-溴 -2-甲基苯基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺，化合物25b)。
[化学式35]
Figure BDA0002005332910001071
<步骤25-1>
6-(4-溴-2-甲基苯基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(化合物25b)
向4-(4-溴-2-甲基苯基)-6-氯嘧啶(化合物25a，12.9mg，0.045mmol) 的甲醇(0.2mL)溶液中，加入2M二甲胺THF溶液(0.227mL，0.455mmol)，并且将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物经反相硅胶柱色谱(乙腈/ 水，0.1％甲酸)纯化，以合成标题化合物25b(9.2mg，产率69％)，为类白色固体。
LC/MS质谱：m/z 292([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.67分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物28合成的卤素化合物(5-溴-4- 氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑，化合物28b)。
[化学式36]
Figure BDA0002005332910001081
<步骤28-1>
5-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑(化合物28b)
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-4的类似操作，由2,2,2- 三氟乙基三氟甲磺酸酯(化合物10a)和5-溴-4-氟-1H-吲唑(化合物28a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 297([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.20分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物29合成的卤素化合物(5-溴-4- 氟-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吲唑，化合物29a)。
[化学式37]
Figure BDA0002005332910001082
<步骤29-1>
5-溴-4-氟-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吲唑(化合物29a)
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-4的类似操作，由3-甲基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]氧杂环丁烷(化合物17a)和5-溴-4-氟-1H-吲唑(化合物28a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 299([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.11分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物30合成的卤素化合物(1-(5-溴 -4-氟吲唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇，化合物30a)。
[化学式38]
Figure BDA0002005332910001091
<步骤30-1>
1-(5-溴-4-氟吲唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(化合物30a)
应用适当的试剂，通过进行实施例6的步骤6-7的类似操作，由5-溴 -4-氟-1H-吲唑(化合物28a)和2,2-二甲基氧杂环丙烷(化合物6k)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 287([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.01分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物31至40合成的2-氧代咪唑试剂(3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 -5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001092
二唑-5-酮，化合物31l)。
[化学式39]
Figure BDA0002005332910001101
<步骤31-1>
5-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(化合物31c)
将锌粉(1.95g，29.8mmol)悬浮于DMF(6mL)中，并且将混悬液进行氮气取代。加入氯三甲基硅烷(0.417mL，3.28mmol)和1,2-二溴乙烷(0.284 mL，3.28mmol)，并且将产生的混合物在室温搅拌5分钟。向混合物中滴加4-碘-2,2-二甲基四氢吡喃(5.37g，22.4mmol)的DMF(9mL)溶液，并且将混合物在室温搅拌20分钟。向所述溶液中加入乙酸钯(0.084g，0.373mmol)和4-(N,N-二甲基氨基)苯基]二叔丁基膦(0.198g，0.746mol)、5-溴吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，7.46mmol)，并且将氮气引入到容器中。将混合物在 50℃的外部温度搅拌1小时，然后将外部温度冷却至0℃，并且加入5N 盐酸(6mL)中和。加入30％氯化钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，并且用硅藻土除去不溶物质。将滤液应用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用30％氯化钠水溶液洗涤。然后用硫酸镁干燥并且通过过滤器，并且减压蒸发除去溶剂。将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，以合成标题化合物31c(1.86g，产率83％)，为淡粉色固体。
LC/MS质谱：m/z 302([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.90分钟(分析条件：SQD-FA05-4)。
<步骤31-2>
5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(化合物31d)
通过超临界流体色谱，拆分步骤31-1中得到的化合物31c(900mg)中包括的立体异构体，以得到标题化合物31d(423mg，产率47％)。
分离条件
设备：SFC15(Waters)
柱：CHIRALPAK-IE/SFC，10×250mm，5μm(Daicel)
柱温：40℃
溶剂：超临界二氧化碳/甲醇:乙酸乙酯(1:1)＝60/40(均匀体系)
流速：15mL/分钟，140bar
分析条件
设备：Nexera(Shimadzu)
柱：CHIRALPAK-IE，4.6×250mm，5μm(Daicel)
柱温：25℃
溶剂：己烷/乙醇＝30/70(均匀体系)
流速：1mL/分钟，室温
标题化合物保留时间：9.98分钟，异构体保留时间：6.86分钟。
注意：通过化合物31j的X-射线晶体学，测定标题化合物是S-异构体。
<步骤31-3>
5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸(化合物31e)
将步骤31-2中得到的化合物31d(993mg，3.29mmol)溶解于甲醇(14.9 mL)中，并且向混合物中滴加2M氢氧化钠水溶液(3.62mL，7.25mmol)，并且将混合物在65℃的外部温度搅拌1小时。将反应溶液在15℃的外部温度冷却，并且向反应溶液中滴加5N盐酸(1.52mL，7.58mmol)。滴加水 (7.45mL)，并且经过滤收集沉淀的固体。将得到的固体用水(5.0mL)洗涤，并且减压干燥，以得到标题化合物31e(827mg，产率96％)。
LC/MS质谱：m/z 274([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.65分钟(分析条件：SQD-FA05-4)。
<步骤31-4>
5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-N-甲基-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化 合物31f)
将步骤31-3中得到的化合物31e(805mg，2.95mmol)溶解于DMA(8.0 mL)中，并且在10℃或更低的内部温度，向溶液中滴加亚硫酰氯(0.256mL， 3.53mmol)。将溶液搅拌1小时后，在10℃或更低的温度，滴加N-甲基苯胺(0.384mL，3.53mmol)和三乙胺(0.985mL，7.07mmol)，并且将溶液在室温搅拌1小时。向溶液中滴加水(4.0mL)，并且经过滤收集沉淀的固体。将得到的固体用水(8.0mL)洗涤，并且减压干燥，以得到标题化合物31f (995mg，产率93％)。
LC/MS质谱：m/z 363([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.20分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤31-5>
1-(氰基甲基)-5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-N-甲基-N-苯基吲哚-2- 甲酰胺(化合物31h)
在室温，将步骤31-4中得到的化合物31f(101mg，0.276mmol)溶解于1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)(1.0mL)中，并且向溶液中加入8M氢氧化钾水溶液(0.103mL，0.828mmol)和水(0.10mL)。在10℃的外部温度，向得到的溶液中加入2-氯乙腈(0.026mL，0.414mmol)，并且将溶液搅拌 2.5小时。向反应溶液中加入5N盐酸(0.193mL)、水(0.10mL)和环戊基甲基醚(1.0mL)，以进行萃取，并且应用环戊基甲基醚(1.0mL)，将水层进行第二次萃取。将合并的有机层用15％氯化钠溶液(1.0mL)洗涤，然后，通过在40℃的外部温度减压浓缩，得到标题化合物31h，为浅棕色油状物，并且将其用于随后的步骤31-6，而无需纯化。
LC/MS质谱：m/z 402([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.93分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤31-6>
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基环丙基]-5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-N- 甲基-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物31i)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-6的类似操作，由步骤 31-5得到的化合物31h，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 442([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.95分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤31-7>
5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-N-甲基-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧 代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001131
二唑-3-基)环丙基]-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物31j)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-6的类似操作，由步骤31-6得到的化合物31i，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 501([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.99分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤31-8>
5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1, 2,4-
Figure BDA0002005332910001132
二唑-3-基)环丙基]吲哚-2-甲酸(化合物31k)
应用适当的试剂，通过进行实施例6的步骤6-4的类似操作，由步骤 31-7得到的化合物31j，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 401([M-H]-)。
LC/MS保留时间：1.05分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤31-9>
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5- 二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰 基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001143
二唑-5-酮(化合物31l)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 11-8得到的化合物11l和步骤31-8得到的化合物31k，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物33合成的卤素化合物5-溴-1-(2- 甲氧基乙基)-3-甲基苯并咪唑-2-酮(化合物33b)。
<步骤33-1>
[化学式40]
Figure BDA0002005332910001141
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-4的类似操作，由5-溴 -3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(化合物33a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 285([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.95分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物36合成的卤素化合物(5-溴-4- 氟-1-(2-甲氧基乙基)吲唑，化合物36a)。
<步骤36-1>
[化学式41]
Figure BDA0002005332910001142
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-4的类似操作，由5-溴 -4-氟-1H-吲唑(化合物28a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 273([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.10分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物40合成的卤素化合物(5-溴-4- 氟-1-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]吲唑，化合物40a)。
<步骤40-1>
[化学式42]
Figure BDA0002005332910001151
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-4的类似操作，由5-溴 -4-氟-1H-吲唑(化合物28a)和(3R)-氧杂环戊烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(化合物 22b)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 285([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.10分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物41合成的2-氧代咪唑试剂 (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-[(2S,4S)-2-甲基氧杂环己烷 -4-基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001153
二唑-5-酮，化合物41f)。
[化学式43]
Figure BDA0002005332910001152
<步骤41-1和2>
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基环丙基]-N-甲基-5-[(2S,4S)-2-甲基氧杂环己烷-4- 基]-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物41c)
将锌(29mg，0.44mmol)的DMA(0.12mL)混悬液在室温脱气，将氮气引入到容器中。在氮气气氛下，加入氯三甲基硅烷/1,2-二溴乙烷(0.0083 mL，0.039mmol氯三甲基硅烷)的7:5混合溶液，并且将混合物搅拌15分钟，然后在室温滴加(2S)-4-碘-2-甲基四氢-2H-吡喃(80mg，0.35mmol)，并且将混合物搅拌30分钟，以得到包含碘-[(2S)-2-甲基氧杂环己烷-4-基] 锌(化合物41b)的混合物。加入乙酸钯(II)(6.4mg，0.028mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯(26mg，0.057mmol)、5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基 -2-甲基环丙基]-N-甲基-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(58mg，0.14mmol)和DMA (0.123mL)，并且将混合物减压脱气，然后将氮气引入到容器中，并且将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和 1N盐酸，并且过滤混合物。然后，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤一次，并且减压浓缩，然后，将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1:1)，以得到标题化合物41c(31mg，产率51％)。
LC/MS质谱：m/z 428([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.01分钟(分析条件：SQD-AA05-1)。
<步骤41-3>
N-甲基-5-[(2S,4S)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代- 4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001161
二唑-3-基)环丙基]-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物41d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-8的类似操作，由步骤 41-2得到的化合物41c，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 487([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.30分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤41-4>
5-[(2S,4S)-2-甲基氧杂环己烷-4-基]-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2, 4-
Figure BDA0002005332910001162
二唑-3-基)环丙基]吲哚-2-甲酸(化合物41e)
应用适当的试剂，通过进行实施例6的步骤6-4的类似操作，由步骤 41-3得到的化合物41d，合成标题化合物。
LC/MS质谱分析：m/z 396([M-H]-)。
LC/MS保留时间：1.02分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤41-5>
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪 唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-[(2S,4S)-2-甲基氧杂环己烷-4- 基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001172
二唑-5-酮(化合物41f)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 41-4得到的化合物41e，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物42和43合成的2-氧代咪唑试剂(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑 -3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001173
二唑-5-酮，化合物42g)。
[化学式44]
Figure BDA0002005332910001171
<步骤42-1，2>
(4S)-3-氨基-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物42c)
应用适当的试剂，通过进行实施例2的步骤2-2的类似操作，由4-氯-3,5-二甲基苯胺(化合物42a)得到(4-氯-3,5-二甲基苯基)肼盐酸盐(化合物 42b)后，通过进行实施例1的步骤1-2的类似操作，步骤11-4中得到的化合物11g和适当的试剂用于合成化合物42c。
LC/MS质谱：m/z 391([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.22分钟(分析条件：SMD-FA10-4)。
<步骤42-3>
(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-(2,2-二甲氧基乙基氨基甲酰基氨基)-4-甲 基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物42d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-3的类似操作，由步骤 42-2得到的化合物42c，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 522([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.55分钟(分析条件：SMD-TFA05-5)。
<步骤42-4>
(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢- 4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物42e)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤42-3得到的化合物42d，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 458([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.16分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤42-5>
3-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基]-1H-咪唑-2-酮盐酸盐(化合物42f)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤111-8的类似操作，由步骤42-4得到的化合物42e，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 358([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.69分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤42-6>
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪 唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷- 4-基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001192
二唑-5-酮(化合物42g)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 42-5得到的化合物42f和步骤31-8得到的化合物31k，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物44和45合成的2-氧代咪唑试剂(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑 -3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1- 基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001193
二唑-5-酮，化合物44a)。
[化学式45]
Figure BDA0002005332910001191
<步骤44-1>
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪 唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1-基]- 2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001194
二唑-5-酮(化合物44a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 42-5得到的化合物42f和步骤8-1得到的化合物8b，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物46和47合成的2-氧代咪唑试剂(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1- 基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001195
二唑-5-酮，化合物46f)。
[化学式46]
Figure BDA0002005332910001201
<步骤46-1>
(4S)-3-氨基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(化合物46b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-2的类似操作，由(4-氟 -3-甲基苯基)肼盐酸盐(化合物46a)和步骤11-4得到的化合物11g，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 361([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.02分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤46-2>
(4S)-3-(2,2-二甲氧基乙基氨基甲酰基氨基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-6, 7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物46c)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-3的类似操作，由步骤 46-1得到的化合物46b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 492([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.03分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤46-3>
(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物46d)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-7的类似操作，由步骤46-2得到的化合物46c，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 428([M+H]+)。
LC/MS保留时间：2.11分钟(分析条件：SMD-FA05-long)。
<步骤46-4>
3-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3- 基]-1H-咪唑-2-酮盐酸盐(化合物46e)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤46-3得到的化合物46d，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 328([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.59分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤46-5>
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲 基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001211
二唑-5-酮(化合物46f)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 46-4得到的化合物46e和步骤8-1得到的化合物8b，合成标题化合物。
通过下述方法，合成用于实施例化合物48至50合成的2-氧代咪唑试剂(3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001212
二唑-5-酮，化合物48a)。
[化学式47]
Figure BDA0002005332910001221
<步骤48-1>
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3-甲 基苯基)-4-甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基] 吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001223
二唑-5-酮(化合物48a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 46-5得到的化合物46e和步骤31-8得到的化合物31k，合成标题化合物。
<实施例51至53>
通过下述反应，应用3-[(1S,2S)-1-[5-溴-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001224
二唑-5-酮(化合物51d)、取代的吗啉和适当的试剂，进行实施例7的步骤7-1的类似操作，以得到表 2-4表示的实施例化合物51至53。
[化学式48]
Figure BDA0002005332910001222
[表2-4]
表2-4.得到的实施例化合物51至53
Figure BDA0002005332910001231
Figure BDA0002005332910001241
如下合成化合物51d。
[化学式49]
Figure BDA0002005332910001242
<步骤51-1>
2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物51a)
向步骤2-5中得到的化合物2f(0.611g，1.68mmol)的二氯甲烷(16.8 mL)混悬液中加入三乙胺(0.936mL，6.72mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.425 mL，1.85mmol)，并且将混悬液在室温搅拌2小时。向反应溶液中加入水 (20.0mL)和5％硫酸氢钾水溶液(20.0mL)，然后应用二氯甲烷进行萃取，并且用硫酸镁干燥产生的产物。过滤后，减压浓缩滤液，并且将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝0:1至1:0)，以得到标题化合物51a(0.360 g，产率50％)。
LC/MS质谱：m/z 428([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.06分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤51-2>
2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7- 二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物51b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 51-1得到的化合物51a和5-溴-1-甲基吲唑，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 558([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.25分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤51-3>
1-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(1- 甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮盐酸盐(化合物51c)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-9的类似操作，由步骤51-2得到的化合物51b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 458([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.78分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤51-4>
3-[(1S,2S)-1-[5-溴-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)- 2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙 基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001251
二唑-5-酮(化合物51d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 51-3得到的化合物51c和步骤6-4得到的化合物6f，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 817([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.41分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<实施例54至73>
通过下述反应，应用胺衍生物和甲酸衍生物，进行实施例1的步骤1-10 的类似操作，以得到表2-5所示的实施例化合物54至72和实施例化合物 73。
[化学式50]
Figure BDA0002005332910001261
[表2-5]
表2-5.得到的实施例化合物54至72
Figure BDA0002005332910001262
Figure BDA0002005332910001271
Figure BDA0002005332910001281
Figure BDA0002005332910001291
Figure BDA0002005332910001301
Figure BDA0002005332910001311
Figure BDA0002005332910001321
Figure BDA0002005332910001331
Figure BDA0002005332910001341
Figure BDA0002005332910001351
Figure BDA0002005332910001361
注意：表2-5的化合物具有旋转异构体，并且作为实例，下文显示实施例化合物66和67的1H-NMR。
<实施例化合物66>
主要旋转异构体
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:11.32(1H,s),8.04(1H,d,J＝0.4Hz), 7.86(1H,d,J＝1.4Hz),7.61(1H,m),7.59(1H,m),7.52(1H,s),7.50(H,d, J＝9.0Hz),7.27(1H,m),7.15(2H,d,JHF＝6.0Hz),6.74(1H,d,J＝3.1Hz), 6.70(1H,s),6.32(1H,d,J＝3.1Hz),5.79(1H,q,J＝6.6Hz),4.47(1H,dd, J＝13.6,5.0Hz),4.12(3H,s),3.89-3.81(2H,m),3.60(1H,ddd,J＝13.6,13.1, 3.6Hz),3.15(1H,ddd,J＝16.0,13.1,5.0Hz),3.09-2.98(2H,m),2.27(6H,d, JHF＝1.4Hz),1.91(1H,dd,J＝6.0Hz),1.82-1.60(4H,m),1.60-1.50(2H,m), 1.55(3H,d,J＝6.6Hz),1.34(3H,s),1.28(3H,s),1.19(3H,d,J＝5.9Hz)。
次要旋转异构体
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:11.26(1H,s),7.93(1H,s),7.65(1H,s), 7.57(1H,d,J＝8.6Hz),7.49(1H,m),7.34(2H,s),7.25(1H,m),7.05(2H,d, JHF＝6.0Hz),6.69(1H,s),6.59(1H,d,J＝3.1Hz),6.09(1H,d,J＝3.1Hz), 5.26(1H,q,J＝6.6Hz),4.87(1H,dd,J＝12.8,5.1Hz),4.07(3H,s),3.90-3.78 (2H,m),3.40(1H,ddd,J＝12.8,12.6,4.5Hz),3.10-2.98(3H,m),2.23(6H,s), 1.82-1.37(10H,m),1.33(3H,s),1.25(3H,s),1.06(3H,d,J＝6.2Hz)。
<实施例化合物67>
主要旋转异构体
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:11.32(1H,s),8.13(1H,d,JHF＝0.7Hz), 7.59(1H,d,J＝8.6Hz),7.52(1H,s),7.48(1H,dd,J＝8.9Hz,JHF＝6.9Hz), 7.28(1H,d,J＝8.9Hz),7.26(1H,dd,J＝8.6,1.7Hz),7.16(2H,d,JHF＝6.1Hz), 6.70(1H,s),6.61(1H,dd,J＝3.0Hz,JHF＝1.1Hz),6.31(1H,d,J＝3.0Hz), 5.79(1H,q,J＝6.7Hz),4.47(1H,dd,J＝13.5,5.2Hz),4.12(3H,s),3.88(1H, m),3.83(1H,m),3.60(1H,ddd,J＝13.5,12.9,3.6Hz),3.15(1H,ddd,J＝15.8, 12.9,5.2Hz),3.04(1H,m),3.00(1H,m),2.29(6H,d,JHF＝1.1Hz),1.91(1H,dd,J＝6.1,5.8Hz),1.79-1.76(2H,m),1.74(1H,m),1.65(1H,m),1.57(3H,d, J＝6.7Hz),1.60-1.55(1H,m),1.52(1H,dd,J＝9.5,5.8Hz),1.34(3H,s),1.28 (3H,s),1.20(3H,d,J＝6.0Hz)。
次要旋转异构体
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:11.27(1H,s),8.04(1H,s),7.55(1H,d, J＝8.7Hz),7.52(1H,s),7.25-7.22(2H,m),7.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.06(2H, d,JHF＝6.0Hz),6.71(1H,s),6.47(1H,m),6.08(1H,d,J＝3.0Hz),5.26(1H, q,J＝6.6Hz),4.87(1H,dd,J＝13.1,4.8Hz),4.07(3H,s),3.90-3.80(2H,m), 3.39(1H,ddd,J＝13.1,12.2,4.6Hz),3.08-2.97(3H,m),2.25(6H,s), 1.79-1.73(3H,m),1.67(3H,d,J＝6.6Hz),1.64(1H,m),1.45-1.37(2H,m), 1.34(3H,s),1.28(3H,s),1.06(3H,d,J＝6.0Hz)。
如下，合成用于实施例化合物55合成的化合物55e。
[化学式51]
Figure BDA0002005332910001381
<步骤55-1>
3-氨基-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔 丁酯(化合物55a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-2的类似操作，由步骤 42-1得到的化合物42a和步骤1-1得到的化合物1b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 377([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.87分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤55-2>
2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-(2,2-二甲氧基乙基氨基甲酰基氨基)-6,7-二氢- 4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物55b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-3的类似操作，由步骤 55-1得到的化合物55a，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 508([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.83分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤55-3>
2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物55c)
将步骤55-2得到的化合物55b(903mg，1.78mmol)和对甲苯磺酸一水合物(338mg，1.78mmol)的DMF(7.11mL)混悬液在80℃搅拌1小时。将混悬液冷却至室温后，加入磷酸钾(377mg，1.78mmol)、水(3.5mL)和二碳酸二叔丁酯(388mg，1.78mmol)，并且将产生的混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并且应用乙酸乙酯进行萃取，然后用盐水洗涤有机层，并且将形成的产物用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并且将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1:4至1:0)，以得到标题化合物55c(799mg，产率100％)，为浅黄色泡沫状物。
LC/MS质谱：m/z 444([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.82分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤55-4>
2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7- 二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物55d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 55-3得到的化合物55c和5-溴-1-甲基吲唑(化合物1q)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 574([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.34分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤55-5>
1-[2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(1- 甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮盐酸盐(化合物55e)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤55-4得到的化合物55d，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 474([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.81分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
如下，合成用于实施例化合物56合成的化合物56c。
[化学式52]
Figure BDA0002005332910001391
<步骤56-1>
2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-[1(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-2-氧代咪唑-1- 基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物56b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 51-1得到的化合物51a和5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲唑(化合物56a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 602([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.30分钟(分析条件：SMD-FA05-2)。
<步骤56-2>
1-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-[1- (2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]咪唑-2-酮盐酸盐(化合物56c)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤56-1得到的化合物56b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 502([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.54分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
如下，合成用于实施例化合物57合成的胺衍生物(化合物57j)。
[化学式53]
Figure BDA0002005332910001411
<步骤57-1>
N-(4-异氰酰基立方烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物57b)
在室温，向4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]立方烷-1-甲酸(化合物 57a，111mg，0.423mmol)的甲苯(2.1mL)溶液中加入三乙胺(0.0676mL， 0.487mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.10mL，0.465mmol)，并且将产生的混合物在室温搅拌100分钟，然后在85℃搅拌3.5小时。将反应混合物中的溶剂经减压蒸发除去，并且得到标题化合物57b，为粗产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.3(1H,brs),3.95(6H,brs),1.45(9H, s)。
<步骤57-2>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基 氨基]立方烷-1-基]氨基甲酰基氨基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (化合物57c)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-3的类似操作，由步骤 57-1得到的化合物57b和步骤11-5得到的化合物11h，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 636([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.93分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤57-3>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[5-羟基-3-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰 基氨基]立方烷-1-基]-2-氧代咪唑烷-1-基]-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(化合物57d)
在室温，向步骤57-2中得到的化合物57c(31.6mg，0.050mmol)和碳酸铯(82.8mg，0.254mmol)的DMA(0.25mL)混悬液中加入1,2-二氯-1-乙氧基乙烷(0.0155mL，0.127mmol)，并且将混合物在室温搅拌170分钟。在室温向反应混合物中加入碳酸铯(104mg，0.32mmol)，随后加入1,2-二氯-1-乙氧基乙烷(0.0184mL，0.162mmol)，并且将得到的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后加入1N盐酸(0.54 mL)，以调节pH至7，然后应用乙酸乙酯进行萃取。将有机层应用硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂，然后加入甲苯，并且减压蒸发除去溶剂，以得到标题化合物57d，为粗产物。
LC/MS质谱：m/z 678([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.98分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤57-4>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰 基氨基]立方烷-1-基]-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁 酯(化合物57e)
在室温，向步骤57-3得到的化合物57d(115mg，0.17mmol)的THF (1.1mL)溶液中加入甲磺酸(0.011mL，0.17mmol)，然后将混合物在60℃搅拌90分钟。向反应混合物中加入磷酸钾(36.5mg，0.172mmol)、水(0.45 mL)和(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基叔丁基碳酸酯(0.012mL，0.052mmol)，并且将得到的混合物搅拌1小时。然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释后，将其用水洗涤。将有机层应用硫酸镁干燥，并且经减压蒸发除去溶剂。将残留物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1:2至1:1)，以得到标题化合物 57e(48.5mg，产率43％)。
LC/MS质谱：m/z 660([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.04分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤57-5>
(4S)-3-[3-[4-[乙酰基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氨基]立方烷-1-基]-2- 氧代咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 5-甲酸叔丁酯(化合物57f)
在-26℃，向步骤57-4得到的化合物57e(16.1mg，0.024mmol)的THF (0.22mL)溶液中加入1.7M戊醇钾甲苯溶液(0.024mL，0.041mmol)，并且将混合物在-30℃搅拌3分钟。在-30℃，向反应混合物中加入乙酸酐(8 μL，0.085mmol)，并且将混合物在-30℃至-25℃的温度搅拌5分钟，并且在-25℃至室温的温度搅拌3分钟。将水(0.5mL)加入到反应混合物后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并且加入更多的水，并且应用乙酸乙酯进行萃取。将有机层应用硫酸镁干燥，并且减压蒸馏除去溶剂，然后，将得到的产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝1:3至2:3)，以得到标题化合物57f(9.2 mg，产率54％)。
LC/MS质谱：m/z 701([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.12分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤57-6>
N-[4-[3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基]-2-氧代咪唑-1-基]立方烷-1-基]乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(化合物57g)
在室温，向步骤57-5中得到的化合物57f(8.5mg，0.012mmol)的二氯甲烷(0.097mL)溶液中加入TFA(0.019mL)，并且将得到的混合物在室温搅拌3小时。减压蒸发除去反应混合物中的溶剂后，加入甲苯，并且经蒸发除去溶剂，并且加入己烷-二氯甲烷，并且经蒸发除去溶剂，以得到标题化合物57g(9.4mg)，为粗产物。
LC/MS质谱：m/z 501([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.49分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤57-7>
(4S)-3-[3-(4-乙酰胺立方烷-1-基)-2-氧代咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基苯 基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物57h)
应用适当的试剂，通过进行实施例51的步骤51-1的类似操作，由步骤57-6得到的化合物57g，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 602([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.85分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤57-8>
(4S)-3-[3-[4-[乙酰基(2-甲氧基乙基)氨基]立方烷-1-基]-2-氧代咪唑-1-基]- 2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化 合物57i)
应用适当的试剂，通过进行实施例57的步骤57-5的类似操作，由步骤57-7得到的化合物57h，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 660([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.93分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤57-9>
N-[4-[3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基]-2-氧代咪唑-1-基]立方烷-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺盐酸盐(化合物 57j)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤57-8得到的化合物57i，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 560([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.53分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
如下，合成用于实施例化合物58合成的化合物58e。
[化学式54]
Figure BDA0002005332910001451
<步骤58-1>
3-氨基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯 (化合物58a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-2的类似操作，由步骤 1-1得到的化合物1b和步骤46-1得到的化合物46a，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 347([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.98分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤58-2>
3-(2,2-二甲氧基乙基氨基甲酰基氨基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二氢-4H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物58b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-3的类似操作，由步骤 58-1得到的化合物58a，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 478([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.03分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤58-3>
2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物58c)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-7的类似操作，由步骤58-2得到的化合物58b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 414([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.72分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤58-4>
2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-[3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-2-氧代咪唑-1- 基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物58d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 58-3得到的化合物58c和5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲唑(化合物56a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 588([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.88分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤58-5>
1-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-[1-(2-甲 氧基乙基)吲唑-5-基]咪唑-2-酮盐酸盐(化合物58e)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-9的类似操作，由步骤58-4得到的化合物58d，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 488([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.50分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
应用下述方法，合成用于实施例化合物60合成的化合物60c。
[化学式55]
Figure BDA0002005332910001461
<步骤60-1>
2-(3,5-二甲基苯基)-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物60a)
应用适当的试剂，通过进行实施例51的步骤51-1的类似操作，由步骤1-4得到的化合物1g，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 410([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.77分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤60-2>
2-(3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢- 4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物60b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 60-1得到的化合物60a和5-溴-1-甲基吲唑(化合物1q)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 540([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.24分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<步骤60-3>
1-[2-(3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-3-(1-甲基吲 唑-5-基)咪唑-2-酮盐酸盐(化合物60c)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤60-2得到的化合物60b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 440([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.74分钟(分析条件：SMD-FA05-2)。
应用下述方法，合成用于实施例化合物61合成的化合物61b。
[化学式56]
Figure BDA0002005332910001471
<步骤61-1>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪 唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物61a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 11-7得到的化合物11k和5-溴-1-甲基吲唑(化合物1q)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 572([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.30分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤61-2>
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基]-3-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮盐酸盐(化合物61b)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤61-1得到的化合物61a，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 472([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.79分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物62合成的化合物62b。
[化学式57]
Figure BDA0002005332910001481
<步骤62-1>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-2-氧代 咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物62a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 11-7得到的化合物11k和5-溴-1-(2-甲氧基乙基)吲唑(化合物56a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 616([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.29分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤62-2>
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基]-3-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]咪唑-2-酮盐酸盐(化合物62b)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤62-1得到的化合物62a，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 516([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.76分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物63合成的化合物63g。
[化学式58]
Figure BDA0002005332910001491
<步骤63-1>
5-溴-7-氟-N-甲基-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物63b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由5- 溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(化合物63a)，合成标题化合物。
<步骤63-2>
5-溴-1-(氰基甲基)-7-氟-N-甲基-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物63c)
应用适当的试剂，通过进行实施例9的步骤9-1的类似操作，由步骤 63-1得到的化合物63b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 386([M+H]+)。
LC/MS保留时间：3.17分钟(分析条件：SMD-FA10-long)。
<步骤63-3>
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基环丙基]-7-氟-N-甲基-N-苯基吲哚-2-甲酰胺 (化合物63d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-6的类似操作，由步骤 63-2得到的化合物63c，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 426([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.36分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.75(1H,s),7.43-7.30(6H,m),6.08 (1H,brs),3.44(3H,s),2.11-1.69(3H,m),1.40-1.35(3H,m)。
<步骤63-4>
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基环丙基]-7-氟-N-甲基-5-(氧杂环己烷-4-基)-N-苯 基吲哚-2-甲酰胺(化合物63e)
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-1的类似操作，由步骤 63-3得到的化合物63d和(四氢-2H-吡喃-4-基)碘化锌(II)(化合物8a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 432([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.22分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤63-5>
7-氟-N-甲基-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001501
二唑-3-基)环丙 基]-5-(氧杂环己烷-4-基)-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物63f)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-8的类似操作，由步骤 63-4得到的化合物63e，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 491([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.21分钟(分析条件：SQD-FA05-01)。
<步骤63-6>
7-氟-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001502
二唑-3-基)环丙基]-5-(氧 杂环己烷-4-基)吲哚-2-甲酸(化合物63g)
应用适当的试剂，通过进行实施例6的步骤6-4的类似操作，由步骤 63-5得到的化合物63f，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 402([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.97分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物64合成的化合物64b。
[化学式59]
Figure BDA0002005332910001511
<步骤64-1>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[2-氧代-3-[1-[(3R)-氧杂环戊烷- 3-基]吲唑-5-基]咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物 64a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 11-7得到的化合物11k和步骤8-4得到的化合物8f，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 628([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.32分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤64-2>
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基]-3-[1-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]吲唑-5-基]咪唑-2-酮盐酸盐(化合物64b)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤64-1得到的化合物64a，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 528([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.78分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物65合成的化合物65c。
[化学式60]
Figure BDA0002005332910001521
<步骤65-1>
(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑- 1-基]-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物65b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 42-4得到的化合物42e和5-溴-4-氟-1-甲基吲唑(化合物65a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 606([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.38分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤65-2>
1-[(4S)-2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基]-3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮盐酸盐(化合物65c)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤65-1得到的化合物65b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 506([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.86分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物67合成的化合物67b。
[化学式61]
Figure BDA0002005332910001522
<步骤67-1>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑- 1-基]-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物67a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 11-7得到的化合物11k和5-溴-4-氟-1-甲基吲唑(化合物65a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 590([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.31分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤67-2>
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基]-3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮盐酸盐(化合物67b)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤67-1得到的化合物67a，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 490([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.80分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物68合成的化合物68c。
[化学式62]
Figure BDA0002005332910001531
<步骤68-1>
(4S)-3-[3-(4-氯-1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-2-(4-氟-3,5-二甲基 苯基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物68b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 11-7得到的化合物11k和5-溴-4-氯-1-甲基吲唑(化合物68a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 606([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.34分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤68-2>
1-(4-氯-1-甲基吲唑-5-基)-3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5, 6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]咪唑-2-酮盐酸盐(化合物68c)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤68-1得到的化合物68b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 506([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.83分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物69合成的化合物69b。
[化学式63]
Figure BDA0002005332910001541
<步骤69-1>
(4S)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-2-(4-氟-3-甲基苯 基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物69a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 46-3得到的化合物46d和5-溴-4-氟-1-甲基吲唑(化合物65a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 576([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.25分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤69-2>
1-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-3-[(4S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7- 四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]咪唑-2-酮盐酸盐(化合物69b)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤69-1得到的化合物69a，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 476([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.77分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物70合成的化合物70c。
[化学式64]
Figure BDA0002005332910001551
<步骤70-1>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(6-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑- 1-基]-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物70b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 11-7得到的化合物11k和5-溴-6-氟-1-甲基吲唑(化合物70a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 590([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.28分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤70-2>
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基]-3-(6-氟-1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮盐酸盐(化合物70c)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤70-1得到的化合物70b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 490([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.81分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
通过下述方法，合成用于实施例化合物71合成的化合物71b。
[化学式65]
Figure BDA0002005332910001561
<步骤71-1>
5-溴-6-氟-1-(2-甲氧基乙基)吲唑(化合物71b)
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-4的类似操作，由5-溴 -6-氟-1H-吲唑(化合物71a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 273([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.06分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤71-2>
(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-2- 氧代咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物71c)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-11的类似操作，由步骤 11-7得到的化合物11k和步骤71-1得到的化合物71b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 634([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.30分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤71-3>
1-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-基]-3-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]咪唑-2-酮盐酸盐(化合物71d)
应用适当的试剂，通过进行实施例11的步骤11-8的类似操作，由步骤71-2得到的化合物71c，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 534([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.83分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<实施例73>3-[(1S,2S)-1-[5-(2-乙基-3-甲基吡啶-4-基)-2-[(4S)-2-(4-氟-3, 5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑 并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001572
二唑-5-酮(化合物73) 的合成
<步骤73-1>
[化学式66]
Figure BDA0002005332910001571
向通过与步骤61-2得到的化合物类似方法合成的外消旋形式(化合物 73a，29.6mg，0.058mmol)和步骤1-9得到的化合物1o(26.8mg，0.064 mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(26.6mg，0.070mmol)和N,N- 二异丙基乙基胺(18.1mg，0.14mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并且用蒸馏水洗涤。减压浓缩有机层，以得到残留物，其是立体异构体混合物。通过反相HPLC拆分立体异构体，以得到实体A(14.5mg，产率29％)和实体B(15.5mg，产率31％)，其是白色固体，标题化合物73。
分离条件
柱：YMC Actus ODS-A，20×100mm，5μm
溶剂：0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液＝40/60(均匀体系)
流速：20mL/分钟，室温
实体A
LC/MS质谱：m/z 872([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.99分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
实体B(化合物73)
LC/MS质谱：m/z 872([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.01分钟(分析条件：SMD-FA05-3)。
<实施例74>3-[(1S,2S)-1-[6-氟-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基- 3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰 基]-5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001582
二唑-5- 酮(化合物74)的合成
[化学式67]
Figure BDA0002005332910001581
<步骤74-1>
5-溴-6-氟-N-甲基-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物74b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由5- 溴-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸(化合物74a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 347([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.06分钟(分析条件：SMD-TFA05-4)。
<步骤74-2>
5-溴-1-(氰基甲基)-6-氟-N-甲基-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物74c)
应用适当的试剂，通过进行实施例9的步骤9-1的类似操作，由步骤 74-1得到的化合物74b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 386([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.06分钟(分析条件：SMD-TFA50-4)。
<步骤74-3>
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-甲基环丙基]-6-氟-N-甲基-N-苯基吲哚-2-甲酰胺 (化合物74d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-6的类似操作，由步骤 74-2得到的化合物74c和(4R)-4-甲基-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷2,2-二氧化物 (化合物1k)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 426([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.04分钟(分析条件：SMD-FA10-5)。
<步骤74-4>
5-溴-6-氟-N-甲基-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001591
二唑-3-基)环 丙基]-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物74e)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-8的类似操作，由步骤 74-3得到的化合物74d，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 485([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.33分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤74-5>
5-溴-6-氟-1-[(1S,2S)-2-甲基-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001592
二唑-3-基)环丙基]吲 哚-2-甲酸(化合物74f)
应用适当的试剂，通过进行实施例6的步骤6-4的类似操作，由步骤 74-4得到的化合物74e，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 396([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.80分钟(分析条件：SQD-FA05-1)。
<步骤74-6>
3-[(1S,2S)-1-[5-溴-6-氟-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3- (1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚- 1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001601
二唑-5-酮(化合物74g)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 74-5得到的化合物74f和步骤61-2得到的化合物61b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 849([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.42分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤74-7>
3-[(1S,2S)-1-[6-氟-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲 基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(2-甲氧 基-3-甲基吡啶-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001602
二唑-5-酮(化合物74)
应用适当的试剂，通过进行实施例6的步骤6-5的类似操作，应用步骤74-6得到的化合物74g和4-碘-2-甲氧基-3-甲基吡啶(化合物6g)以及适当的试剂，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 892([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.48分钟(分析条件：SMD-TFA05-1)。
<实施例75-77>
通过下述反应，进行实施例8的步骤8-1的类似操作，应用吲哚溴化物化合物和碘(氧杂环己烷-4-基)锌衍生物，和适当的试剂，以得到表2-6 中所示的实施例化合物75至77。
[化学式68]
Figure BDA0002005332910001611
[表2-6]
表2-6.得到的实施例化合物75至77
Figure BDA0002005332910001612
Figure BDA0002005332910001621
通过下述方法，合成用于实施例化合物75合成的化合物75b。 <步骤75-1>
碘(6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)锌(化合物75b)
[化学式69]
Figure BDA0002005332910001631
应用适当的试剂，通过进行实施例41的步骤41-1的类似操作，应用 9-碘-6-氧杂螺[4.5]癸烷(化合物75a)，合成标题化合物。
将该化合物直接用于下面的步骤。
通过下述方法，合成用于实施例化合物76合成的化合物76a。
[化学式70]
Figure BDA0002005332910001632
<步骤76-1>
3-[(1S,2S)-1-[5-溴-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-[1-(2-甲氧基乙基) 吲唑-5-基]-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]- 2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001633
二唑-5-酮(化合物76a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，应用步骤56-1得到的化合物56b和步骤6-4得到的化合物6f，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 861([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.45分钟(分析条件：SMD-FA05-2)。
<实施例77>
[化学式71]
Figure BDA0002005332910001641
<步骤77-1>
2-乙基-4-碘氧杂环己烷(化合物77b)
向丁-3-烯-1-醇(0.588mL，6.93mmol)的乙酸(2.48mL)溶液中依次加入丙醛(0.650mL，9.01mmol)和碘化锂(2.78g，20.8mmol)，并且将混合物在60℃搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并且应用二氯甲烷进行萃取。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩(下限是150hpa)，并且将残留物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝0:1至1:9)，以得到标题化合物77b，为浅黄色油状立体异构体混合物(1.12g，产率67％，顺:反＝1.00:0.45)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):
顺δ:4.31-4.23(1H,m),3.90-3.82(1H,m),3.44-3.37(1H,m),3.21-3.15 (1H,m),2.37-1.38(6H,m),0.92(3H,t,J＝7.4Hz)。
反δ:4.87-4.84(1H,m),3.90-3.82(2H,m),3.70-3.64(1H,m),2.37-1.38 (6H,m),0.94(3H,t,J＝7.6Hz)。
<步骤77-2>
(2-乙基氧杂环己烷-4-基)-碘锌(化合物77c)
在氮气气氛下，向锌(102mg，1.56mmol)的DMA(0.25mL)溶液中，缓慢滴加氯(三甲基)硅烷(0.017mL，0.137mmol)和1,2-二溴乙烷(0.012 mL，0.137mmol)的混合物，同时维持65℃或更低的温度，并且将混合物在室温搅拌15分钟。然后，将步骤77-1得到的化合物77b(300mg，1.25 mmol)的DMA(0.625mL)溶液缓慢滴加至混合物中，同时维持65℃或更低的温度，并且在氮气气氛下，将混合物在室温搅拌30分钟，以得到标题化合物77c的立体异构体混合物的DMA溶液(0.86M)。
<步骤77-3>
3-[(1S,2S)-1-[5-(2-乙基氧杂环己烷-4-基)-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3- [3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲 哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001651
二唑-5-酮(化合物77)
向步骤51-4中得到的化合物51d(40.0mg，0.049mmol)的DMA(0.163 mL)溶液中加入乙酸钯(II)(2.20mg，0.00978mmol)和2-(2-二环己基磷烷基苯基)-1-N,1-N,3-N,3-N-四甲基苯-1,3-二胺(8.54mg，0.020mmol)，并且将混合物减压脱气，然后将氮气引入容器中，并且将混合物在室温搅拌5分钟。然后，加入步骤77-2中得到的化合物77c的DMA(0.86M，0.398mL， 0.342mmol)溶液，并且将混合物在室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入甲酸，并且将反应混合物经反相硅胶色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以得到顺式非对映异构体混合物。用反相HPLC将顺式非对映异构体混合物拆分为立体异构体，以得到白色无定型实体A(17.4mg，产率41％)和白色无定型实体B(14.9mg，产率37％)，其是标题化合物77。
分离条件
柱：CHIRALCEL OD-RH 5μm，4.6mm×150mm(Daicel)
溶剂：0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液＝20/80(均匀体系)
流速：1.0mL/分钟，室温
实体A
LC/MS质谱：m/z 851([M+H]+)。
HPLC保留时间：4.99分钟(分离条件)。
LC/MS保留时间：1.46分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
实体B(化合物77)
LC/MS质谱：m/z 851([M+H]+)。
HPLC保留时间：6.64分钟(分离条件)。
LC/MS保留时间：1.46分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<实施例78>3-[(1S,2S)-2-乙基-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲 基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环 己烷-4-基)吲哚-1-基]环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001662
二唑-5-酮(化合物78)的合成
[化学式72]
Figure BDA0002005332910001661
<步骤78-1>
2-[5-溴-2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑- 1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]乙腈(化合物78a)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，应用步骤51-3得到的化合物51c和5-溴-1-(氰基甲基)吲哚-2-甲酸(化合物6a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 718([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.30分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤78-2>
2-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1- 基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1-基]乙腈 (化合物78b)
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-1的类似操作，应用步骤78-1得到的化合物78a和(四氢-2H-吡喃-4-基)碘化锌(II)(化合物8a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 724([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.21分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤78-3>
(1S,2S)-2-乙基-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)- 2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲 哚-1-基]环丙烷-1-甲腈(化合物78d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-6的类似操作，由步骤 78-2得到的化合物78b，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 778([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.27分钟(分析条件：SMD-FA05-RP)。
<步骤78-4>
3-[(1S,2S)-2-乙基-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5- 基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4- 基)吲哚-1-基]环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001671
二唑-5-酮(化合物78)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-8的类似操作，由步骤 78-2得到的化合物78d，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 837([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.39分钟(分析条件：SMD-TFA05-2)。
<实施例79>3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑- 5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4- 基)吲哚-1-基]-2-(羟基甲基)环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001672
二唑-5-酮(化合物79)的合成
[化学式73]
Figure BDA0002005332910001681
<步骤79-1>
5-溴-1-[(1S,2S)-1-氰基-2-(苯基甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-N-苯基吲哚-2- 甲酰胺(化合物79b)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-6的类似操作，由步骤 6-1得到的化合物6c和(4R)-4-(苯基甲氧基甲基)-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷 2,2-二氧化物(化合物79a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 514([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.48分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤79-2>
1-[(1S,2S)-1-氰基-2-(苯基甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-5-(氧杂环己烷-4- 基)-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物79c)
应用适当的试剂，通过进行实施例8的步骤8-1的类似操作，应用步骤79-1得到的化合物79b和(四氢-2H-吡喃-4-基)碘化锌(II)(化合物8a)，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 520([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.37分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤79-3>
N-甲基-5-(氧杂环己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001691
二唑-3- 基)-2-(苯基甲氧基甲基)环丙基]-N-苯基吲哚-2-甲酰胺(化合物79d)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-8的类似操作，由步骤 79-2得到的化合物79c，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 579([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.37分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤79-4>
5-(氧杂环己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-1-(5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001692
二唑-3-基)-2-(苯 基甲氧基甲基)环丙基]吲哚-2-甲酸(化合物79e)
应用适当的试剂，通过进行实施例6的步骤6-4的类似操作，由步骤 79-3得到的化合物79d，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 490([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.12分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤79-5>
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧 代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1- 基]-2-(苯基甲氧基甲基)环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001693
二唑-5-酮(化合物79f)
应用适当的试剂，通过进行实施例1的步骤1-10的类似操作，由步骤 79-4得到的化合物79e和步骤51-3得到的化合物51c，合成标题化合物。
LC/MS质谱：m/z 929([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.41分钟(分析条件：SMD-FA05-1)。
<步骤79-6>
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧 代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1- 基]-2-(羟基甲基)环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001694
二唑-5-酮(化合物79)
将步骤79-5得到的化合物79f(35.4mg，0.0381mmol)的二氯甲烷(0.762mL)溶液冷却至0℃，并且缓慢加入1M三氯化硼的己烷溶液(0.191 mL，0.191mmol)。将反应溶液温至室温，并且搅拌105分钟，然后向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，并且将水层应用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并且将残留物经反相柱色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以得到标题化合物(18.5 mg，产率50％)。
LC/MS质谱：m/z 839([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.20分钟(分析条件：SMD-TFA05-1)。
<实施例80>3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲 基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰 基]-5-(氧杂环己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001701
二唑-5-酮(化合物 80)的合成
[化学式74]
Figure BDA0002005332910001711
<步骤80-1>
(E)-3-[[(2S)-1-氰基丙烷-2-基]氨基]丁-2-烯酸乙酯(化合物80c)
向(3S)-3-氨基丁腈(化合物80b，7.0g，83.2mmol)和碘(2.12g，8.35 mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入3-氧代丁酸乙酯(化合物80a，13g，99.9 mmol)，并且将混合物在室温搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩，并且经蒸发除去溶剂，然后将残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至 3:2)，以得到标题化合物80c(9.5g，产率58％)，为黄色油状物。
LC/MS质谱：m/z 197([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.86分钟(分析条件：SMD-FA10-1)。
<步骤80-2>
3-[[(2S)-1-氰基丙烷-2-基]氨基]丁酸乙酯(化合物80d)
向步骤80-1得到的化合物80c(10g，51.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(43.3g，204mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入乙酸(3mL)，并且将混合物在室温搅拌16小时。向反应溶液中加入水和乙酸，并且将pH调至5，然后将水层应用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并且将残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:4)，以得到标题化合物80d(5.5g，产率54％)，为黄色油状物。
LC/MS保留时间：0.83分钟(分析条件：SMD-FA10-4)。
<步骤80-3>
(6S)-1-甲酰基-4-羟基-2,6-二甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-甲腈(化合物80e)
在80℃，将步骤80-2中得到的化合物80d(1.0g，5.04mmol)的甲苯 (5mL)溶液缓慢滴加到叔丁醇钾(680mg，6.06mmol)的甲苯(10mL)溶液中。将溶液在80℃搅拌1小时后，将溶液冷却至室温，以得到(6S)-4-羟基 -2,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-5-甲腈的甲苯溶液。
在0℃，将乙酸酐(12.1g，118mmol)的甲苯(5mL)溶液缓慢滴加至甲酸(7.26g)中，并且在0℃搅拌30分钟，然后缓慢滴加已经制备的(6S)-4- 羟基-2,6-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-5-甲腈的甲苯溶液。将反应溶液在110℃搅拌16小时后，将其冷却至室温，并且减压浓缩，以便经蒸发除去溶剂，并且得到包含标题化合物80e的混合物(1.3g)，为油状物。
<步骤80-4>
(4S)-3-氨基-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-甲醛(化合物80f)
将步骤80-3中得到的化合物80e(1.30g，7.21mmol)和(4-氟-3,5-二甲基苯基)肼盐酸盐(化合物2c，690mg，3.62mmol)的乙醇(30mL)溶液加热至75℃，并且搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温，并且减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝1:0至9:1)，并且得到标题化合物80f(从步骤80-3开始2步，800mg，产率35％)，为黄色固体。
LC/MS质谱：m/z 317([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.79分钟(分析条件：SMD-FA10-3)。
<步骤80-5>
1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-5-甲酰基-4,6-二 甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]脲(化合物80g)
在0℃，将2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(1.14g，10.8mmol)加入到N,N’-碳二咪唑(1.63g，10.1mmol)的DMA(50mL)溶液中，并且将混合物搅拌30 分钟。向所述溶液中依次加入叔丁醇钾(5.62g，50.1mmol)和步骤80-4中得到的化合物80f(2.64g，8.34mmol)。将混合物在室温搅拌6小时后，加入水，并且将水层应用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤后，将其用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，以得到标题化合物80g(2.80g，产率75％)，为棕色油状物。
LC/MS质谱：m/z 448([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.84分钟(分析条件：SMD-FA10-2)。
<步骤80-6>
(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲醛(化合物80h)
将步骤80-5中得到的化合物80g(2.50g，5.59mmol)和4-甲基苯磺酸 (1.06g，6.16mmol)的DMF(30mL)溶液加热至80℃，并且搅拌2小时。溶液冷却至室温后，加入水，并且将水层应用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)，以得到包含标题化合物 (化合物80h)的非对映异构体混合物(480mg)，为白色固体。
LC/MS质谱：m/z 384([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.64分钟(分析条件：SMD-TFA05-6)。
经SFC，将包含标题化合物(化合物80h：(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶 -5-甲醛)的非对映异构体混合物拆分为立体异构体，以得到实体A(155mg，产率7.0％)和实体B(270mg，产率12％)，实体A是标题化合物80h。
SFC分离条件
柱：CHIRALPAK AD-H，50×500mm，3μm(Daicel)
溶剂：超临界二氧化碳/乙醇＝70:30(均匀体系)
流速：150mL/分钟，35℃
检测波长：254nm
实体A(化合物80h)
SFC保留时间：4.07分钟
LC/MS质谱：m/z 384([M+H]+)。
LC/MS保留时间：2.15分钟(分析条件：SMD-FA1060-1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ:10.35(1H,s),8.24(1H,s),7.11(2H, d,J＝6.3Hz),6.60-6.58(2H,m),5.21-5.14(1H,m),4.46-4.21(1H,m), 2.96-2.89(1H,m),2.74-2.68(1H,m),2.20(6H,s),1.27-1.13(6H,m)。
注意：根据2D-NOESY得到的结果，测定化合物80h是R-异构体，其立体构型是顺式构型。
实体B
SFC保留时间：5.60分钟
LC/MS质谱：m/z 384([M+H]+)。
LC/MS保留时间：2.16分钟(分析条件：SMD-FA1060-1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ:10.35(1H,s),8.31(1H,s),7.08(2H, d,J＝6.3Hz),6.61-6.54(2H,m),5.39(1H,q,J＝6.9Hz),3.89-3.84(1H,m), 2.90(1H,dd,J＝3.3,15.6Hz),2.59-2.51(1H,m),2.20(6H,d,J＝2.1Hz),1.55 (3H,d,J＝6.6Hz),1.18(3H,d,J＝6.6Hz)。
<步骤80-7>
3-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-酮(化合物80i)
将5M氢氧化钠溶液(0.261mL)加至步骤80-6得到的化合物80h(100 mg，0.261mmol)的乙醇(1.0mL)溶液中，并且将混合物在80℃搅拌10小时。将混合物冷去至室温并且搅拌60小时后，加入饱和氯化铵水溶液，并且将混合物应用乙酸乙酯进行萃取，以合成标题化合物80i(79％，73mg)，为白色固体。
LC/MS质谱：m/z 356([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.44分钟(分析条件：SQD-FA05-2)。
<步骤80-8>
1-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基]-3-(1-甲基吲唑-5-基)咪唑-2-酮(化合物80j)
在室温，将碘化亚铜(I)(4.02mg，0.021mmol)加入到步骤80-7中得到的化合物80i(15mg，0.042mmol)、5-溴-1-甲基吲唑(化合物1q，10.7mg，0.051mmol)、(1S,2S)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(6.00mg，0.042mmol) 和碳酸钾(17.5mg，0.127mmol)的N-甲基哌嗪(0.188mL)混悬液中，并且在氮气气氛下，将混合物于130℃搅拌90分钟。将反应混合物经反相硅胶色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，并且减压浓缩。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且应用乙酸乙酯进行萃取，然后将有机层减压浓缩，以得到标题化合物80j(17.4mg，产率85％)。
LC/MS质谱：m/z 486([M+H]+)。
LC/MS保留时间：0.51分钟(分析条件：SQD-FA05-2)。
<步骤80-9>
5-(氧杂环己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-2-[5-氧代-4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲 基)-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001751
二唑-3-基]-2-甲基环丙基]吲哚-2-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲酯(化 合物80k)
向步骤8-1得到的化合物8b(100mg，0.261mmol)的DMF(2.6mL) 溶液中加入55wt％氢化钠(34.1mg，0.782mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.116mL，0.652mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液，并且应用乙酸乙酯进行萃取。然后，将浓缩后得到的残留物经正相柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，以得到标题化合物80k (147mg，产率88％)，为黄色胶状物。
LC/MS保留时间：1.21分钟(分析条件：SQD-FA05-2)。
<步骤80-10>
5-(氧杂环己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-1-[5-氧代-4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲 基)-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001761
二唑-3-基]-2-甲基环丙基]吲哚-2-甲酸(80l)
向步骤80-9中得到的化合物80k(147mg，0.228mmol)的二氯甲烷(2.3 mL)溶液中加入溴化镁/乙醚复合物(295mg，1.14mmol)，并且将混合物在 0℃搅拌6.5小时。将混合物温至室温，并且搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液。然后，应用乙酸乙酯进行萃取，并且将得到的产物浓缩，然后将残留物用DMSO和水稀释，并且经反相色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以合成标题化合物80l(60mg，产率51％)。
LC/MS质谱：m/z 512([M-H]-)。
LC/MS保留时间：1.03分钟(分析条件：SQD-FA05-2)。
<步骤80-11>
5-(氧杂环己烷-4-基)-1-[(1S,2S)-2-[5-氧代-4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲 基)-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001762
二唑-3-基]-2-甲基环丙基]吲哚-2-羰基氯(化合物80m)
向步骤80-10中得到的化合物80l(18mg，0.036mmol)的乙腈(0.36mL) 溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.0057mg，0.043mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时，然后将其浓缩，以得到标题化合物80m的粗产物。将所述化合物直接用于下面的步骤。
<步骤80-12>
3-[(1S,2S)-2-[2-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-3-[3-(1- 甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂 环己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001771
二唑-5-酮(化合物80n)
将步骤80-11中得到的化合物80m溶解于THF(0.717mL)中，并且向所述溶液中加入步骤80-8中得到的化合物80j(19.1mg，0.036mmol)，然后将混合物在室温搅拌22小时，然后加入甲醇和甲酸。将混合物浓缩，并且将残留物用DMSO和水稀释，并且经反相柱色谱纯化(乙腈/水，0.1％甲酸)，以合成标题化合物80n(32mg，产率91％)。
LC/MS质谱：m/z 982([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.12分钟(分析条件：SQD-FA50-1)。
<步骤80-13>
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-4,6-二甲基-3-[3-(1- 甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-(氧杂 环己烷-4-基)吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910001772
二唑-5-酮(化合物80)
向步骤80-12得到的化合物80n(32mg，0.033mmol)的THF(0.326mL) 溶液中加入乙酸(0.0019mL，0.033mmol)和1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.065mL，0.065mmol)，并且将混合物在80℃搅拌66小时。加入乙酸 (0.0019mL，0.033mmol)和1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.065mL，0.065 mmol)，并且将混合物搅拌23.5小时。此外，加入1M四丁基氟化铵的 THF溶液(0.065mL，0.065mmol)，然后将混合物搅拌7小时，然后加入甲酸。浓缩后，将混合物用DMSO和水稀释，并且经反相柱色谱(乙腈/水， 0.1％甲酸)纯化，以合成标题化合物80(18mg，产率65％)。
LC/MS质谱：m/z 851([M+H]+)。
LC/MS保留时间：1.42分钟(分析条件：SMD-TFA05-1)。
类似于实施例1-80，得到下表2-7所示的实施例化合物101至159。
[表2-7]
表2-7.得到的实施例化合物101至159
Figure BDA0002005332910001781
Figure BDA0002005332910001791
Figure BDA0002005332910001801
Figure BDA0002005332910001811
Figure BDA0002005332910001821
Figure BDA0002005332910001831
Figure BDA0002005332910001841
Figure BDA0002005332910001851
Figure BDA0002005332910001861
Figure BDA0002005332910001871
Figure BDA0002005332910001881
Figure BDA0002005332910001891
Figure BDA0002005332910001901
Figure BDA0002005332910001911
Figure BDA0002005332910001921
Figure BDA0002005332910001931
Figure BDA0002005332910001941
Figure BDA0002005332910001951
Figure BDA0002005332910001961
Figure BDA0002005332910001971
Figure BDA0002005332910001981
Figure BDA0002005332910001991
Figure BDA0002005332910002001
Figure BDA0002005332910002011
Figure BDA0002005332910002021
Figure BDA0002005332910002031
Figure BDA0002005332910002041
Figure BDA0002005332910002051
Figure BDA0002005332910002061
Figure BDA0002005332910002071
<实施例160>化合物1单钠盐水合物晶体的制备
在室温，将乙腈(3.02mL)加入到实施例1中得到的 3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氢 -4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910002072
二唑 -5-酮(化合物1，1005.5mg)中，以溶解化合物。将5M氢氧化钠水溶液(0.495 mL)和化合物1钠盐水合物的晶种加入到所述溶液中，并且将混合物在室温搅拌2小时。还加入叔丁基甲基醚(3.02mL)，并且将混合物在室温搅拌 1小时，然后加入叔丁基甲基醚(9.05mL)，并且将混合物在室温搅拌2小时，以得到标题化合物的钠盐水合物晶体(1007.0mg)，为粉末状晶体(样品 160a)。注意：通过下述方法得到晶种。
将DMSO(0.244mL)和2M氢氧化钠水溶液(0.032mL)加入到化合物 1(26.9mg)中。将所述溶液(0.030mL)在-20℃冻干2天。向得到的冻干产物中加入乙腈(0.015mL)，并且将混合物在室温振摇搅拌2天，然后加入叔丁基甲基醚(0.015mL)，并且将混合物在室温振摇搅拌12天，以得到化合物1的钠盐水合物晶体，为粉末状晶体(样品160b)。
<实施例161>实施例化合物66的晶体的制备
将3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟 -3,5-二甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-6,7-二氢 -4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910002081
二唑 -5-酮(实施例化合物66，400.3mg)悬浮于乙醇(8.00mL)中，向其中加入实施例化合物66的晶种，并且将混合物在70℃搅拌5分钟。将混悬液在50℃搅拌1小时后，将其在室温搅拌17小时，以得到实施例化合物66的晶体(381.1mg)，为粉末状晶体(样品161a)。注意：通过下述方法，得到晶种。
将实施例化合物66(31.8mg)悬浮于乙醇(0.636mL)中，并且在80℃搅拌。将混悬液在40℃搅拌1小时后，将其在室温搅拌22小时，以得到实施例化合物66的晶体(24.2mg)，为粉末状晶体(样品161b)。
<实施例162>实施例化合物67的半钙盐水合物晶体的制备
将乙醇(5.60mL)和2M氢氧化钠水溶液(0.75mL)加入到 3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基]-2-[(4S)-2-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟-1-甲基吲唑-5-基)-2-氧代咪唑-1-基]-4-甲基-6,7-二氢 -4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]吲哚-1-基]-2-甲基环丙基]-4H-1,2,4-
Figure BDA0002005332910002082
二唑 -5-酮(实施例化合物67，1120mg)中，并且将化合物在室温溶解。向所述溶液中加入1.26M乙酸钙水溶液(0.68mL)、实施例化合物67的钙盐水合物的晶种和水(0.68mL)，并且将混合物在室温搅拌3小时。此外，加入水 (1.2mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时，然后加入水(2.3mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时，以得到实施例化合物67的钙盐水合物晶体(973.0 mg)，为粉末状晶体(样品162a)。注意：通过下述方法，得到晶种。
将实施例化合物67(69.0mg)溶解于DMSO(0.229mL)中，并且加入 1.06M甲氧基乙醇钙(0.147mL)。将所述溶液(0.015mL)在-20℃冻干2天。加入水-乙腈混合物(3:1，0.015mL)，以得到冻干产物，并且将混合物在室温振摇搅拌7天，以得到实施例化合物67的钙盐水合物晶体，为粉末状晶体(样品162b)。
<实施例163>粉末X-射线衍射
通过下述测量方法，将实施例160中得到的化合物1的钠盐水合物晶体(样品160a和160b)、实施例161中得到的实施例化合物66的晶体(样品161a和161b)、实施例162中得到的实施例化合物67的钙盐水合物晶体(样品162a和162b)各自进行粉末X-射线衍射。结果显示于图1至图6中。
测量设备：D8 Discover，具有GADDS CS衍射仪(Bruker AXS)
正极：Cu
电压：40kV
电流：40mA
扫描范围：5-25.3°
步长：0.02°
<实施例164>热重法/差热分析
通过下述测量方法，将化合物1的钠盐水合物晶体(样品160a)和实施例化合物67的钙盐水合物晶体(样品162a)各自进行热重法/差热分析。结果显示于图7和图8中。注意：样品160a到约110℃脱水，并且显示无清晰熔点。并且，样品162a到约240℃脱水，并且显示无清晰熔点。
测量设备：EXSTAR TG/DTA6200R(Seiko Instruments Inc.(现用公司名称：Hitachi High-Tech Science Corporation))
测量范围：30-350℃
加热速率：10℃/分钟
气体：氮气
<实施例165>Karl Fischer水分测定
应用库伦Karl Fischer水分测定仪(Metrohm，756KF Coulometer)，测量化合物1的钠盐水合物晶体(样品160a)和实施例化合物67的钙盐水合物晶体(样品162a)的含水量比例。样品160a的结果是7.4％，样品162a的结果是6.2％。
根据实施例164和实施例165的结果，确证：化合物1的钠盐水合物晶体和实施例化合物67的钙盐水合物晶体包含的水主要是结晶水。
<试验实施例1>人GLP1R中化合物体外cAMP信号活化的测量
<肽>
人GLP-1(7-37)获自PEPTIDE INSTITUTE,INC.，并且将其在磷酸盐缓冲盐水中溶解至200μM，然后贮存于-80℃的冰箱中。
<细胞培养>
将稳定表达人GLP1R的细胞系(hGLP1R-HEK293)用于试验中。在包含5％CO2的潮湿气氛下，将细胞于37℃培养于Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，该培养基包含10％胎牛血清(Sigma-Aldrich)、100单位/mL 青霉素G和100μg/mL硫酸链霉素(Gibco)和500μg/mL遗传霉素 (Gibco)。
<cAMP测定>
以2.0×104个细胞/孔，将hGLP1R-HEK293接种于96孔板中，并且培养过夜。第二天，将培养细胞的培养基转换成50μL培养基A(DMEM， 20mM HEPES，0.05％BSA，0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)，并且将细胞在37℃温育30分钟。然后，加入包含GLP-1的50μL培养基B(DMEM， 20mM HEPES，0.05％BSA，0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)或化合物，并且将细胞在37℃再温育30分钟。然后，加入100μL分析裂解缓冲液 (Applied Bioscience)，并且将细胞在37℃温育30分钟。应用cAMP HiRange 试剂盒(Cisbio Bioassays)，将cAMP浓度定量。
<EC50的计算>
通过设定cAMP浓度，当将人GLP-1(7-37)以1nM至100％的浓度置于作用下时，各孔的cAMP浓度转化为反应速率(％)。通过应用经XLfit (ver 5.4.0.8)的4参数逻辑回归分析，创建各实施例化合物的剂量-响应曲线，并且计算半数最大(50％)有效浓度(EC50)。结果显示于表3中。
[表3]
表3.各实施例化合物的EC50
Figure BDA0002005332910002111
<试验实施例2>：促进胰岛素分泌作用和降低血糖作用
在麻醉下，将实施例化合物67的溶液(溶剂组成：PEG400(10体积％)：丙二醇(10体积％)：100mM甘氨酸-NaOH缓冲液，pH 9.0(80体积％))静脉施用于雄性食蟹猴，持续连续40分钟，并且获得血浆稳态药物浓度0.94nmol/L、1.6nmol/L或4.8nmol/L。类似地，将对照药依泽那太的溶液(溶剂：Tween 0.05％/PBS(-))以同样方式施用，并且达到血浆稳态药物浓度9.2pmol/L或23.9pmol/L。向载体对照组施用实施例化合物67的溶剂。然后，静脉内施用50％葡萄糖溶液(猴的葡萄糖施用重量：0.5g/kg)，并且每隔5分钟或10分钟收集血液样品，以测量血浆胰岛素和葡萄糖浓度。药物施用后，由各参数的时间过程，计算曲线下面积，以评价促进胰岛素分泌的作用和降低血糖的作用。
在实施例化合物67的施用组中，在0.94至4.8nmol/L的稳态血浆浓度下，观察到胰岛素曲线下面积的剂量依赖方式的增加(图9)和血浆葡萄糖曲线下面积的剂量依赖方式的降低(图10)。在依泽那太(对照药)施用组，通过连续静脉内施用，在9.2至23.9pmol/L的稳态血浆浓度下，观察到胰岛素曲线下面积的类似增加(图9)和血浆葡萄糖曲线下面积的类似降低(图 10)。
注意：在人糖尿病患者中，依泽那太的9.2pmol/L(38.5pg/mL)接近于依泽那太治疗浓度范围(50-350pg/mL)的下限(Drug interview form, Byetta hypodermicinjection 5μg Pen 300,Byetta hypodermic injection 10 μg Pen 300,September2016(revised ver.9))。所述结果表明在1.6nmol/L 或更高的血浆浓度下，实施例化合物67显示与依泽那太相当的促进胰岛素分泌的作用和降低血糖的作用。
<试验实施例3>：减食欲作用
将实施例化合物67口服施用于雄性食蟹猴，保持连续5天，并且每天评价施用后3小时，其对食物摄入的影响，持续90分钟。同样地，将对照药依泽那太皮下施用，持续连续5天，并且施用后30分钟，评价其对食物摄入的影响，持续90分钟。对于载体对照组，施用实施例化合物67口服施用的溶剂(DMSO(10体积％)：Cremophor EL(10体积％)：PEG 400(15 体积％)：100mM甘氨酸-NaOH缓冲液，pH 10(65体积％)，1mL/kg)和依泽那太皮下施用的溶剂(0.05w/v％Tween/PBS(-)，0.1mL/kg)。同时，将皮下施用的溶剂再施用于实施例化合物67施用组(施用药物浓度，0.05或 0.1mg/mL)，并且将口服施用的溶剂再施用于依泽那太施用组(施用药物浓度，3或6μg/mL)。
实施例化合物67以剂量依赖方式抑制食物摄入(图11中 A)。抑制程度几乎相当于对照药依泽那太(图11中 B)。食物摄入后立即测量各组药物血浆浓度 (平均值±标准误差)，实施例化合物67施用组是8.0±1.0nM(0.05mg/kg组) 和16.3±2.3nM(0.1mg/kg组)，依泽那太施用组是91±8.5pM(0.3μg/kg组) 和199±13.1pM(0.6μg/kg组)。
<测试实施例4>化合物的药代动力学
由实施例162中得到的实施例化合物67制备的钙盐水合物晶体(样品162a)混悬液(剂量：0.05、0.15、0.45和1.35mg/kg)口服施用(应用胃管的管饲法施用)至雄性食蟹猴(对于各剂量，n＝2)后，依次从静脉收集血液，以得到血浆。通过液相色谱串联-质谱测定药物的血浆浓度。定量的下限是 0.3ng/mL。药物的血浆浓度的时间曲线显示于图12中，并且表4中显示了达到药物最大血浆浓度的时间(Tmax)、药物的最大血浆浓度(Cmax)，以及施用后至多24小时的药物血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24h)。
在所有剂量中，口服施用后2小时，药物的血浆浓度达到Cmax，然后以相似的时间曲线模式降低。在0.05、0.15、0.45和1.35mg/kg(剂量比例： 1:3:9:27)剂量，药物的血浆暴露增加几乎与剂量增加成比例(Cmax比例： 1.0:4.3:6.7:31，AUC0-24h比例：1.0:5.7:8.8:44)。显示本物质在肠道中与剂量成比例地吸收和清除。
[表4]
表4.本物质口服施用至雄性食蟹猴后的Tmax、Cmax和AUC0-24h
Figure BDA0002005332910002131

Claims (10)

1.式(I)表示的化合物：
[化学式1]
Figure FDA0003272143620000011
其中，X是-N＝或-CRa＝；Ra选自氢原子和卤素原子；
Y是-C(＝O)-；
Q1是C6-10芳基，其中C6-10芳基任选被一至五个独立地选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代；
Q2是6元杂环基或者6元杂芳基，其中6元杂环基和6元杂芳基任选被一至三个独立地选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NRQaRQb的取代基取代，并且两个C1-6烷基与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-8碳环；并且RQa和RQb独立地选自C1-6烷基；
R1、R2和R3各自独立地选自氢原子和C1-6烷基；
R4、R5和R6独立地选自氢原子和卤素原子；
R7和R8与它们所连接的碳原子一起可以形成C3环烷环，其中R7和R8一起形成的C3环烷环任选被一至三个C1-6烷基取代，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自羟基的取代基取代；
n1是0；n2是0；
R9是式(IIb)表示的基团：
[化学式2]
Figure FDA0003272143620000012
并且R9b是氢原子；
Z1是式(IIIa)表示的基团：
[化学式3]
Figure FDA0003272143620000021
其中*表示与吡唑并吡啶结构的连接位置，并且**表示与Z2的连接位置；
Z2选自C3-15环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-15环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基任选被一至五个独立地选自组A的取代基取代：
组A：a)氧代，
b)卤素原子，
d)-NRzdRze；其中Rzd和Rze独立地选自C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷氧基的取代基取代，
f)-S(＝O)n7-Rzh；其中n7是2，并且Rzh是C1-6烷基，
g)C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和3至12元杂环基的取代基取代，并且其中3至12元杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基的取代基取代，
h)C1-6烷氧基；其中C1-6烷氧基任选被一个或多个独立地选自羟基的取代基取代，
i)3至12元杂环基；和
k)5至10元杂芳基；其中5至10元杂芳基任选被一个或多个独立地选自-NRzkRzl的取代基取代，其中Rzk和Rzl独立地选自C1-6烷基；
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中Q1是苯基，并且苯基被一至四个独立地选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代。
3.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成C3环烷环，其中形成的C3环烷基任选被一至二个C1-6烷基取代，并且C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自羟基的取代基取代。
4.根据权利要求3的化合物或其盐，其中Z2选自C3-15环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中C3-15环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基任选被一至四个独立地选自组B的取代基取代：
组B：a)氧代，
b)卤素原子，
c)-NRzd1Rzel；其中Rzd1和Rze1独立地选自C1-6烷基和(C1-6烷基)羰基，并且C1-6烷基任选被一个或多个C1-6烷氧基取代，
d)-S(＝O)n7-Rzh1；其中n7是2，Rzh1是C1-6烷基，
e)C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和3至12元杂环基的取代基取代，并且其中3至12元杂环基任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基的取代基取代，
f)C1-6烷氧基；其中C1-6烷氧基任选被一个或多个羟基取代，
g)3至12元杂环基；
h)5至10元杂芳基；其中5至10元杂芳基任选被一个或多个独立地选自-NRzk1Rzl1的取代基取代，并且Rzk1和Rzl1独立地选自C1-6烷基。
5.根据权利要求4的化合物或其盐，其中R1是氢原子。
6.根据权利要求5的化合物或其盐，其中X是-N＝、-CH＝或-CF＝。
7.以下化合物或其盐
Figure FDA0003272143620000031
8.药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任意一项的化合物或其盐作为活性成分。
9.用于非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血压、高脂血症、动脉硬化、冠心病、脑梗塞、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森氏病或痴呆的预防剂或治疗剂，其中所述预防剂或治疗剂包含根据权利要求1-7中任意一项的化合物或其盐作为活性成分。
10.用于非胰岛素依赖性糖尿病或肥胖症的预防剂或治疗剂，其包含根据权利要求1-7中任意一项的化合物或其盐作为活性成分。
CN201780059135.7A 2016-09-26 2017-09-26 具有glp-1受体激动剂作用的吡唑并吡啶衍生物 Active CN109790161B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016187605 2016-09-26
JP2016-187605 2016-09-26
PCT/JP2017/034620 WO2018056453A1 (ja) 2016-09-26 2017-09-26 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109790161A CN109790161A (zh) 2019-05-21
CN109790161B true CN109790161B (zh) 2022-03-11

Family

ID=61689595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780059135.7A Active CN109790161B (zh) 2016-09-26 2017-09-26 具有glp-1受体激动剂作用的吡唑并吡啶衍生物

Country Status (37)

Country Link
US (5) US10858356B2 (zh)
EP (3) EP4349840A3 (zh)
JP (4) JP6567778B2 (zh)
KR (1) KR102223227B1 (zh)
CN (1) CN109790161B (zh)
AU (4) AU2017330733B2 (zh)
BR (1) BR112019005322A2 (zh)
CA (1) CA3038479C (zh)
CL (1) CL2019000663A1 (zh)
CO (1) CO2019002595A2 (zh)
CR (1) CR20190149A (zh)
DK (1) DK3517538T3 (zh)
DO (1) DOP2019000074A (zh)
EA (2) EA037989B1 (zh)
EC (1) ECSP19020228A (zh)
FI (1) FI3517538T3 (zh)
HR (1) HRP20240499T1 (zh)
HU (1) HUE066583T2 (zh)
IL (2) IL264945B (zh)
JO (1) JOP20190060A1 (zh)
LT (1) LT3517538T (zh)
MA (1) MA46286A (zh)
MD (1) MD3517538T2 (zh)
MX (2) MX2019003488A (zh)
PE (1) PE20190709A1 (zh)
PH (1) PH12019500659A1 (zh)
PL (1) PL3517538T3 (zh)
PT (1) PT3517538T (zh)
RS (1) RS65398B1 (zh)
SA (1) SA519401409B1 (zh)
SG (1) SG11201901565VA (zh)
SI (1) SI3517538T1 (zh)
TN (1) TN2019000054A1 (zh)
TW (1) TWI753946B (zh)
UA (1) UA125586C2 (zh)
WO (1) WO2018056453A1 (zh)
ZA (1) ZA201901070B (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190060A1 (ar) * 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
SG11202003746UA (en) * 2017-11-02 2020-05-28 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
JP7461104B2 (ja) * 2017-11-29 2024-04-03 中外製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
TWI707683B (zh) * 2018-06-13 2020-10-21 美商輝瑞股份有限公司 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
JP7360301B2 (ja) 2019-11-08 2023-10-12 Ｋｙｂ株式会社 作動流体供給システム
KR20220156535A (ko) * 2020-02-07 2022-11-25 가셔브룸 바이오, 인크. 헤테로사이클릭 glp-1 작용제
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2021249492A1 (zh) * 2020-06-10 2021-12-16 南京明德新药研发有限公司 甲基取代的苯并二噁唑类化合物及其应用
IL299704A (en) * 2020-07-20 2023-03-01 Eccogene Shanghai Co Ltd Tetrahydropyrazolo-pyrazinyl-dihydroimidazolone or tetrahydropyrazolo-pyridinyl-dihydroimidazolone compounds and methods of using them
CN116323599A (zh) * 2020-08-06 2023-06-23 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
EP4204415A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN115884969A (zh) 2020-09-01 2023-03-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20230322771A1 (en) * 2020-09-07 2023-10-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2022078152A1 (zh) 2020-10-12 2022-04-21 杭州中美华东制药有限公司 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途
CA3200245A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Junjun Wu Benzimidazole derivative and preparation method therefor and medical use thereof
US20240208952A1 (en) 2021-03-22 2024-06-27 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene glp-1 receptor agonist and use thereof
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
AU2022300055A1 (en) 2021-06-24 2024-01-18 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Glp-1 receptor agonist and composition and use thereof
WO2023016546A1 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
WO2023138684A1 (en) * 2022-01-24 2023-07-27 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023151574A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023220109A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 pharmaceutical compositions
WO2023220112A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 tablet compositions
CN116003403B (zh) * 2022-11-20 2024-07-23 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代吲唑类化合物、药物组合物及其应用
WO2024113004A1 (en) * 2022-11-28 2024-06-06 The University Of Melbourne Pharmaceutical combinations and uses thereof
WO2024129676A1 (en) * 2022-12-13 2024-06-20 Eli Lilly And Company Dosage regime of orforglipron for treating a subject with type 2 diabetes (t2d), obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity
WO2024137426A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Eli Lilly And Company Process to make glp1 ra and intermediates therefor
WO2024153070A1 (en) * 2023-01-17 2024-07-25 Fochon Biosciences, Ltd. Glp-1r agonists and uses thereof
WO2024169952A1 (en) * 2023-02-16 2024-08-22 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN117447493A (zh) * 2023-12-25 2024-01-26 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代吲哚嗪类化合物、药物组合物及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1771231A (zh) * 2002-08-26 2006-05-10 武田药品工业株式会社 钙受体调节性化合物及其用途
CN101621931A (zh) * 2006-11-27 2010-01-06 H.隆德贝克有限公司 杂芳基酰胺衍生物
CN101959405A (zh) * 2008-03-07 2011-01-26 转化技术制药公司 治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物
CN102378574A (zh) * 2009-03-30 2012-03-14 转化技术制药公司 取代的偶氮蒽衍生物、药物组合物及其使用方法
WO2014122067A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
WO2016038045A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
CN105919998A (zh) * 2009-07-09 2016-09-07 拉夸里亚创药株式会社 用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998438A (en) 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
WO1999050262A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Pde iv inhibiting pyridine derivatives
KR101050700B1 (ko) 2002-08-26 2011-07-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 칼슘 수용체 조절 화합물 및 이의 용도
DE10360774A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Brennstoffeinspritzventils und Brennstoffeinspritzventil
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
RS54560B1 (en) 2008-06-10 2016-06-30 Abbvie Inc. TRICYCLIC UNITS
DK2651398T3 (en) 2010-12-16 2018-03-12 Novo Nordisk As Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzyl) amino) caprylic acid
EA023045B1 (ru) 2011-07-15 2016-04-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы
CA2858571C (en) * 2011-12-08 2021-03-16 Research Triangle Institute Composition and method for neuropeptide s receptor (npsr) antagonists
CN103086955B (zh) 2013-02-19 2014-10-15 中国医学科学院医药生物技术研究所 3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法
US9776995B2 (en) 2013-06-12 2017-10-03 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1771231A (zh) * 2002-08-26 2006-05-10 武田药品工业株式会社 钙受体调节性化合物及其用途
CN101621931A (zh) * 2006-11-27 2010-01-06 H.隆德贝克有限公司 杂芳基酰胺衍生物
CN101959405A (zh) * 2008-03-07 2011-01-26 转化技术制药公司 治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物
CN102378574A (zh) * 2009-03-30 2012-03-14 转化技术制药公司 取代的偶氮蒽衍生物、药物组合物及其使用方法
CN105919998A (zh) * 2009-07-09 2016-09-07 拉夸里亚创药株式会社 用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂
WO2014122067A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
WO2016038045A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US20240262824A1 (en) 2024-08-08
EP3517538A4 (en) 2020-06-10
DK3517538T3 (da) 2024-03-25
HRP20240499T1 (hr) 2024-07-05
FI3517538T3 (fi) 2024-05-20
US20240246971A1 (en) 2024-07-25
CR20190149A (es) 2019-08-27
CA3038479A1 (en) 2018-03-29
EP3517538B1 (en) 2024-03-13
PL3517538T3 (pl) 2024-06-10
AU2020223687B2 (en) 2022-04-14
TWI753946B (zh) 2022-02-01
HUE066583T2 (hu) 2024-08-28
AU2022205222A1 (en) 2022-08-04
IL264945A (en) 2019-05-30
UA125586C2 (uk) 2022-04-27
EA037989B1 (ru) 2021-06-21
US10858356B2 (en) 2020-12-08
PT3517538T (pt) 2024-04-09
JP7280929B2 (ja) 2023-05-24
JP6957564B2 (ja) 2021-11-02
WO2018056453A1 (ja) 2018-03-29
PE20190709A1 (es) 2019-05-17
DOP2019000074A (es) 2019-05-31
MD3517538T2 (ro) 2024-09-30
SA519401409B1 (ar) 2022-04-07
JP2019203015A (ja) 2019-11-28
RS65398B1 (sr) 2024-04-30
JOP20190060A1 (ar) 2019-03-26
AU2024201884A1 (en) 2024-04-11
LT3517538T (lt) 2024-05-10
CO2019002595A2 (es) 2019-03-29
AU2022205222B2 (en) 2024-04-04
TN2019000054A1 (en) 2020-07-15
EA202190802A2 (ru) 2021-07-30
EA202190802A3 (ru) 2021-10-29
US20190225604A1 (en) 2019-07-25
JP6567778B2 (ja) 2019-08-28
JP2022003087A (ja) 2022-01-11
EA201990518A1 (ru) 2019-12-30
US20230382912A1 (en) 2023-11-30
EP4134367A1 (en) 2023-02-15
EP4349840A2 (en) 2024-04-10
CN109790161A (zh) 2019-05-21
AU2020223687A1 (en) 2020-09-10
JPWO2018056453A1 (ja) 2019-07-11
SG11201901565VA (en) 2019-03-28
JP2023100963A (ja) 2023-07-19
IL264945B (en) 2021-10-31
MX2019003488A (es) 2019-12-16
BR112019005322A2 (pt) 2019-07-02
AU2017330733A1 (en) 2019-03-14
US20210017176A1 (en) 2021-01-21
ECSP19020228A (es) 2019-06-30
MX2022004071A (es) 2022-05-03
EP4349840A3 (en) 2024-07-10
US11814381B2 (en) 2023-11-14
CL2019000663A1 (es) 2019-07-26
NZ751725A (en) 2021-03-26
TW201827426A (zh) 2018-08-01
SI3517538T1 (sl) 2024-05-31
EP3517538A1 (en) 2019-07-31
ZA201901070B (en) 2021-06-30
PH12019500659A1 (en) 2019-12-16
CA3038479C (en) 2021-06-22
KR20190039591A (ko) 2019-04-12
MA46286A (fr) 2019-07-31
AU2017330733B2 (en) 2020-05-28
IL287166A (en) 2021-12-01
KR102223227B1 (ko) 2021-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109790161B (zh) 具有glp-1受体激动剂作用的吡唑并吡啶衍生物
JP7461104B2 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
KR20240055170A (ko) 융합된 고리 헤테로아릴 화합물 및 trk 억제제로서의 이들의 용도
TWI739779B (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑及其使用方法
EP3589618B1 (en) Pyrazole derivatives as bromodomain inhibitors
US20210346336A1 (en) Furan derivatives as bromodomain inhibitors
EA044109B1 (ru) Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1
NZ751725B2 (en) Pyrazolopyridine derivative having glp-1 receptor agonist effect
WO2024125532A1 (zh) 作为CDKs抑制剂的新型并杂环类新化合物及其应用
CN117203202A (zh) 喹喔啉衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant