UA125586C2 - Похідна піразолопіридину, яка є агоністом рецептора glp-1 - Google Patents

Похідна піразолопіридину, яка є агоністом рецептора glp-1 Download PDF

Info

Publication number
UA125586C2
UA125586C2 UAA201902662A UAA201902662A UA125586C2 UA 125586 C2 UA125586 C2 UA 125586C2 UA A201902662 A UAA201902662 A UA A201902662A UA A201902662 A UAA201902662 A UA A201902662A UA 125586 C2 UA125586 C2 UA 125586C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
alkyl
salt
fluoro
group
Prior art date
Application number
UAA201902662A
Other languages
English (en)
Inventor
Хітосі Йосіно
Хитоси Йосино
Сатосі Цутія
Сатоси Цутия
Ацусі Мацуо
Ацуси МАЦУО
Цутому Сато
Масахіро Нісімото
Масахиро Нисимото
Кьоко Огурі
Кьоко Огури
Хіроко Огава
Хироко ОГАВА
Йосікадзу Нісімура
Йосикадзу НИСИМУРА
Йосіюкі Фурута
Йосиюки Фурута
Хіротака Касівагі
Хиротака КАСИВАГИ
Нобуюкі Хорі
Нобуюки ХОРИ
Такума Камон
Такуя Сіраісі
Такуя Сираиси
Сьосін Йосіда
Сьосин Йосида
Такахіро Кавай
Такахиро Кавай
Сатосі Таніда
Сатоси Танида
Масахіде Аокі
Масахиде Аоки
Original Assignee
Тюгай Сеяку Кабусікі Кайся
Тюгай Сеяку Кабусики Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тюгай Сеяку Кабусікі Кайся, Тюгай Сеяку Кабусики Кайся filed Critical Тюгай Сеяку Кабусікі Кайся
Publication of UA125586C2 publication Critical patent/UA125586C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Цим винаходом запропонована сполука формули (І), в якій індольне кільце або піроло[2,3-b]піролідинове кільце і піразолопіридиновий фрагмент зв'язані між собою через замісник, або сіль згаданої сполуки і її сольвати; і засоби для профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (цукровий діабет 2 типу), ожиріння тощо, де як активний інгредієнт використана згадана сполука, сіль або сольват. (У формулі X, Y, Q1, Q2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n1, n2, Z1 і Z2 мають значення, вказані в цьому описі).

Description

(54) ПОХІДНА ПІРАЗОЛОПІРИДИНУ, ЯКА Є АГОНІСТОМ РЕЦЕПТОРА СІ Р-1 (57) Реферат:
Цим винаходом запропонована сполука формули (І), в якій індольне кільце або піроло|2,3-
БІпіролідинове кільце і піразолопіридиновий фрагмент зв'язані між собою через замісник, або сіль згаданої сполуки і її сольвати; і засоби для профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (цукровий діабет 2 типу), ожиріння тощо, де як активний інгредієнт використана згадана сполука, сіль або сольват. (У формулі Х, М, СИ, 02, В", В-, ВУ, ВУ,
В», Ве, В", АВ, ВУ, п1, пг, 2 і 72 мають значення, вказані в цьому описі).
Галузь техніки
Цей винахід стосується сполуки, яка є агоністом рецептора сі Р-1, що має такий самий ефект, що і СІ Р-1, її солі або сольвату згаданої сполуки або її солі. Цей винахід також стосується засобу для профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет типу 2) або ожиріння, який містить як активний інгредієнт таку сполуку, сіль або сольват.
Передумови створення винаходу
Глюкагоноподібний пептид-і1 ((3Ї Р-1) являє собою інкретин, який секретується в тонкому кишечнику І-клітинами при проходженні поживних речовин через травний тракт; відомо, що
СІ Р-1 демонструє широкий спектр дій через рецептор СІ Р-1, таких як стимулювання глюкозозалежної секреції інсуліну, інгібування секреції глюкагону, уповільнення випорожнення шлунка, пригнічення споживання їжі. Незважаючи на те, що вже розгорнуто промислове виробництво аналогу СІ Р-1, який застосовують як засобу для лікування діабету, і який розглядають як один із найбільш ефективних терапевтичних засобів для лікування діабету завдяки його сильній дії при зменшенні рівня НЬБАїс і втраті маси, всі вони вимагають інвазивного підшкірного введення. Таким чином, очікується розробка агоніста рецептора СІ Р-1, який може бути введений неінвазивним шляхом. Були зроблені спроби, наприклад, поліпшення біодоступності під час перорального введення аналога СІ Р-1, семаглутиду (зетадішіае), шляхом використання речовини, яка сприяє поглинанню (натрію М-(8-(2- гідроксибензоїл)аміно)каприлат: ЗМАС) (патентний документ 1), і розробки низькомолекулярного агоніста рецептора ОСІ Р-1 (патентний документ 2 і патентний документ 3), але необхідним є подальше поліпшення лікувальних властивостей, в тому числі активності, метаболічної стабільності і біодоступності.
Дві інші сполуки, придатні для хімічної бібліотеки, відомі як 2-(2,4,6,7-тетрагідро-5Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-іл)карбоніл|-1Н-індол.
ЇХімічна формула 11) и у Здшя же М шу у - фкднкнкіх шк
Крім того, у патентному документі 4 описана ще одна похідна піразолопіридину як сполука,
Зо яка є придатною для запобігання/терапії африканського трипаносомозу, лейшманіозу або подібного захворювання, спричиненого еукаріотом, таким як бластокритидія (наприклад,
Турапозотаїйаає), що паразитує в організмі пацієнта.
ЇХімічна формула 21 ке т не ее ей - Хе вк
Перелік цитованих джерел Патентна
Патентна
Джерела інформації::
Патентний документ 1: УМО 2012/080471
Патентний документ 2: УМО 2009/111700
Патентний документ 3: УМО 2010/114824
Патентний документ 4: УМО 2016/038045
Суть винаходу Технічна проблема
Проблемою, яка вирішується цим винаходом, є надання сполуки, яка є агоністом рецептора
СІ Р-1, що має такий самий ефект, що і пептид СІ Р-1, яку можна вводити неінвазивним шляхом і яка має поліпшену активність, метаболічну стабільність і біодоступність, її солі або сольвату згаданої сполуки або її солі, а також надання засобу для профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет типу 2) або ожиріння, який містить як активний інгредієнт таку сполуку, сіль або сольват.
Вирішення проблеми
Автори цього винаходу провели обширні дослідження для вирішення цієї проблеми і виявили, що сполука Формули (І), в якій індольне кільце і піразолопіридиновий фрагмент зв'язані між собою через замісник, має такий самий ефект, що і пептид СІ Р-1 в ролі агоніста рецептора СІ Р-1, і таким чином здійснили цей винахід.
Іншими словами, нижче наведений один з аспектів цього винаходу.
ПЇ Сполука Формули (1):
ЇХімічна формула З) г сад хе фен лу Й а ие че а м де Х являє собою -М- або -СНеа-; де Кг вибраний з-посеред атома водню, атома галогену і
С: .-в-алкілу;
У вибраний з-посеред -С (-0)-, -СНВ- і -5(-0)2-; де КЕ являє собою атом водню або Сі-в- алкіл;
ОС являє собою Св-ло-арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, де Свло-арил і 5-10-членний гетероарил є факультативно заміщеними одним-п'ятьма замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, Сі-в-алкілу (де С:і-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше атомом(-ами) галогену) і Сі-в-алкокси|групи)|; 02 являє собою 3-12-членний гетероцикліл або 5-10-ч-ленний гетероарил, де 3-12-членний гетероцикліл і 5-10-членний гетероарил є факультативно заміщеними одним-трьома замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, С1-6- алкілу (де С:-вє-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше атомом(-ами) галогену), Сч- в-алкокси|групи) і -МАСеде», і, крім того, дві С:-в-алкільні групи разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-в-карбоциклічне кільце; і Бе та ВО» незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, С-в-алкілу та (С:-в-алкіл/укарбонілу;
Ко) кожен з ЕК", В: і ЕЗ незалежно один від іншого вибраний з-посеред атома водню і Сі-в-алкілу (де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, С.і-в-алкоксиГгрупи)/ і гідрокси ГІгрупи|);
ВУ, Во ї К5 незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, атома галогену і Сч-6- алкілу;
В" ї 28 незалежно один від іншого являють собою атом водню або Сз.валкіл, де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену і Сз-5-циклоалкілу, або К" і Е8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз.і5- циклоалканове кільце, або Сз.15-Циклоалканове кільце, утворене разом ЕК" і РЕЯ, є факультативно заміщеним одним-трьома Сі-в-алкілом(-ами), де
Сів-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, гідрокси (групи!, -МА"аВ», Сі-в- алкоксиГгрупи)| і 3-12-членного гетероциклілу, і 2/2 та 2? незалежно один від іншого вибрані 3- посеред атома водню, Сі-в-алкілу та (Сі-в-алкіл/укарбонілу; п1 являє собою ціле число від 0 до 3; п2 являє собою ціле число від 0 до 5;
В" вибрані з групи, яку складають Формула (Іа), Формула (ІІБ), Формула (Іс), ФормулафІад):
ЇХімічна формула 41 оку я сб й сх В сх та -СО2ВЯ ї -С(-0)-МАЗоВяР; і кожен з Ка, Де», Вес, ДЯ | до незалежно один від іншого вибраний з-посеред атома водню, С:-в-алкілу (де С:-є-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену і Сі-в-алкокси|групи)|) і (С1-в-алкіл)карбонілу, Ре являє собою атом водню або Сі..в-алкіл, який є факультативно заміщеним одним або більше атомом(-ами) галогену, ЕР являє собою атом водню або Сі-в-алкіл, КЕ" являє собою атом водню, С:-в-алкіл, (С:-в-алкіл)карбоніл, ціано|групу) або -5(-О)пз- НУ; п3 являє собою ціле число від 0 до 2, К"ї являє собою Сі-в-алкіл; 7 вибраний з групи, яку складають Формула (Ша), Формула (ПІБ), Формула (Пс), Формула (Ша) ї Формула (Ше):
ЇХімічна формула 5)
Ше ше ще Ох ем нй пре як р. й Ще ше ве: Мис й шо Я де 2 вибраний з-посеред атома водню, С:і--алкілу і (Сі-вє-алкілукарбонілу, Б і г незалежно один від іншого являють собою атом водню або Сі-в-алкіл, п4 являє собою ціле число від 1 до 3, п? і пе незалежно один від іншого являють собою ціле число від 0 до 10 (7 означає положення зв'язування з піразолопіридиновим фрагментом, "7" означає положення зв'язування з 27); 27 вибраний з-посеред Сі-в-алкілу, Сз-5-циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, Св-10- арилу і 5-10-членного гетероарилу, де Сз-і5- циклоалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-іо-арил і 5-10-ч-ленний гетероарил факультативно заміщені одним-п'ятьма замісником(-ами), незалежно один від іншого вибраними з Групи А:
Група А: а) оксоЇгрупаї, р) атом галогену, с) ціано Ігрупа), а) -МА29В:е; де В і ВЕ незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, Сі1-6-
Зо алкілу ії (С:і-в-алкілукарбонілу, де Сів-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред гідрокси ІГІгрупи), атома галогену і Сі-в-алкокси|групи)|, е) -С(-0)-МАЯА2; де КА і ї2о незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, С-- в-алкілу та (С:і-вє-алкілукарбонілу, де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред гідрокси (групи), атома галогену і Сі-в-алкокси|групи)|,
У -5(-0)п7-В2"; де п7 являє собою ціле число від 0 до 2, 22" являє собою атом водню або С.- в-алкіл, 9) Сі-в -алкіл; де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(с-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, гідрокси Ігрупи), -МВЯВ, Сі-6 -алкокси|групи) і 3-12-членного гетероциклілу, де К7 і КЗ незалежно один від іншого являють собою атом водню або Сі.в-алкіл, і де 3-12--ленний гетероцикліл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред гідрокси
Ігрупи|, Сч-в -алкілу ії 3-12-членного гетероциклілу,
Р) Сі-в-алкоксигрупа|; де Сі-в-алкоксиГгрупа| є факультативно заміщеною одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред гідрокси ІГІгрупи|, атома галогену і Сі-в-алкокси|групи)|, її) 3-12--ленний гетероцикліл; де 3-12-членний гетероцикліл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред Сі-6- алкілу та (С:і-в-алкіл)карбонілу,
Ї) Свло-арил; де Свло-арил є факультативно заміщеним одним або більше (Сі-в-алкіл) карбоніл ом(-ами),
К) 5-10-членний гетероарил; де 5-10-ч-ленний гетероарил є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред Сі-в-алкілу, С1- в-алкоксиЇгрупи), -МА2ХВ і 3-12-членного гетероциклілу, де В: і В незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, Сі-в-алкілу та (Сі-в-алкіл)укарбонілу, і де 3-12-членний гетероцикліл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред Сі-в-алкілу та (Сі-в-алкіл/карбонілу; її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі. (2) Сполука за ГІ, її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі, де ОО! являє собою феніл або піридил, і феніл або піридил є заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно один від іншого вибраними з-посеред атома галогену і С: -в-алкілу.
ІЗЇ Сполука за П11 або (2, її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі, де обидва КК і КВ являють собою атом водню; обидва К"/ і БЕЗ являють собою Сі-в-алкіл; Е являє собою атом водню, і БЗ являє собою С;і-в-алкіл; або К/ і 28 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз--циклоалканове кільце, де утворене Сзв-циклоалканове кільце є факультативно заміщеним одним-двома С:-в-алкілом(-ами), і Стів-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з- посеред гідрокси Ггрупи), Сі-є-алкоксиГгрупи| і 3-12-членного гетероциклілу.
ЇЇ Сполука за будь-яким з (|11-ІЗ3), її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі, де 22 вибраний з-посеред Сі-в-алкілу, Сз-5-циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, Св-ло-арилу і 5- 10-членного гетероарилу, де Сз-і5-циклоалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-о-арил і 5-10- членний гетероарил є факультативно заміщеними одним-чотирма замісниками, вибраним(-и) незалежно один від іншого з групи В:Група В: а) оксо Ігрупа), р) атом галогену, с) -МА2! Де"; де 27 | В! незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, Сі-6- алкілу і (Сі-в-алкіл)укарбонілу, де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одною або більше Сі-6- алкоксиЇгрупою(-ами)|,
Зо а) -5(-0)т-В82"; де п7 являє собою ціле число від 0 до 2, Б7" являє собою Сі .в-алкіл, е) Сі-в-алкіл; де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, гідрокси групи), -МА2ВЯ, Сч- в-алкоксиГгрупи) і 3-12-членного гетероциклілу, де БК і Ка незалежно один від іншого являють собою атом водню або Сі.в-алкіл, і де 3-12--ленний гетероцикліл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред гідрокси
Ігрупи), Сі-в-алкілу і 3-12-членного гетероциклілу,
І) Сі-в-алкоксигрупа|; де Сі-в-алкоксиГгрупа| є факультативно заміщеною однією або більше гідрокси (групою(-ами)|, 9) 3-12-членний гетероцикліл; де 3-12-членний гетероцикліл є факультативно заміщеним одним або більше (Сз-в-алкіл)укарбонілом(-ами),
Р) 5-10-членний гетероарил; де 5-10-членний гетероарил є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред Сі-в-алкілу, -
МАВ", де 2 і 2! незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню і С.-в-алкілу.
ІБЇ Сполука за будь-яким з (11-І4), її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі, де У являє собою-С(-0).-.
І6Ї Сполука за будь-яким з П11-(51І, її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі, де К' являє собою атом водню.
Ї/Ї Сполука за будь-яким з (11-Іб), її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі, де обидва п1 і п2 являють собою 0.
ІВЇ Сполука за будь-яким з (11-(7Ї, її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі, де КО відображений Формулою (ПІБ):
ЇХімічна Формула 6) сю
М ся "мЕлВ
Мун ше пра
ІЗЇ Сполука за будь-яким з (11-81, її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі, де Х являє собою -М-, -СНЕ або -СЕ-.
МОЇ Сполука за будь-яким з (|11-І91, її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі, де 7! відображений Формулою (Па):
ЇХімічна Формула 7
КЗ зов іде ЖХ
БЕБЕКЗ
( означає положення зв'язування з піразолопіридиновим фрагментом, "" означає положення зв'язування з 27).
ПІ Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з 11-10), її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі. 121 Засіб для профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет 2 типу), гіперглікемії, порушеної толерантності до глюкози, інсулінозалежного цукрового діабету (діабет 1 типу), діабетичного ускладнення, ожиріння, гіпертонії, гіперліпідемії, артеріосклерозу, ішемічної хвороби серця, інфаркту головного мозку, неалкогольного стеатогепатиту, хвороби
Паркінсона або деменції, при цьому згаданий засіб для профілактики або лікування містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з І11-І101, її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі. 13) Засіб для профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет 2 типу) або ожиріння, який містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з (111-101, її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі. 141 Спосіб профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет 2 типу), гіперглікемії, порушення толерантності до глюкози, інсулінозалежного цукрового діабету (діабет 1 типу), діабетичного ускладнення, ожиріння, гіпертонії, гіперліпідемії, артеріосклерозу, ішемічної хвороби серця, інфаркту головного мозку, неалкогольного стеатогепатиту, хвороби
Паркінсона або деменції, який включає введення суб'єкту ефективної кількості згаданої сполуки згідно з будь-яким з І11-П10Ї, її солі, або сольвату згаданої сполуки або її солі. Прикладом деменції є хвороба Альцгеймера.
Зо 15) Спосіб профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет 2 типу) або ожиріння, який включає введення суб'єкту ефективної кількості згаданої сполуки за будь-яким з |11-І101, її солі, або сольвату згаданої сполуки або її солі.
Корисний ефект винаходу
Сполука, її сіль або сольват згаданої сполуки чи солі згаданої сполуки за цим винаходом має такий самий ефект, що і пептид СІ Р-1 в ролі агоніста рецептора СІ Р-1, і являє собою непептидний засіб для запобігання або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет 2 типу) або ожиріння, який, як очікується, матиме достатню біодоступність у разі перорального введення.
Короткий опис фігур
На Фіг. 1 показаний одержаний в Прикладі 163 результат дослідження засобами рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалів гідрату натрієвої солі Сполуки 1 (Зразок 160а). Вертикальна вісь показує інтенсивність дифракції, а горизонтальна вісь показує кут дифракції 2 9 С).
На Фіг. 2 показаний одержаний в Прикладі 163 результат дослідження засобами рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалів гідрату натрієвої солі Сполуки 1 (Зразок 1605). Вертикальна вісь показує інтенсивність дифракції, а горизонтальна вісь показує кут дифракції 28 ().
На Фіг. 3 показаний одержаний в Прикладі 163 результат дослідження засобами рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалів Сполуки прикладу 66 (Зразок 1614).
Вертикальна вісь показує інтенсивність дифракції, а горизонтальна вісь показує кут дифракції 28 С).
На Фіг. 4 показаний одержаний в Прикладі 163 результат дослідження засобами рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалів Сполуки прикладу 66 (Зразок 16165).
Вертикальна вісь показує інтенсивність дифракції, а горизонтальна вісь показує кут дифракції 28).
На Фіг. 5 показаний одержаний в Прикладі 163 результат дослідження засобами рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалів гідрату кальцієвої солі Сполуки прикладу 67 (Зразок 162а). Вертикальна вісь показує інтенсивність дифракції, а горизонтальна вісь показує кут дифракції 29 (7).
На Фіг. б показаний одержаний в Прикладі 163 результат дослідження засобами рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалів гідрату кальцієвої солі Сполуки прикладу 67 (Зразок 1625). Вертикальна вісь показує інтенсивність дифракції, а горизонтальна вісь показує кут дифракції 29 (7).
На Фіг. 7 показаний одержаний в Прикладі 164 результат термогравіметрії/диференційного термічного аналізу кристалів гідрату натрієвої солі Сполуки 1. Горизонтальна вісь показує температуру СС), і права вертикальна вісь показує зміну маси (95) зразка при термогравіметрії.
Ліва вертикальна вісь показує тепловий потік, який спостерігається при диференційному термічному аналізі.
На Фіг. 8 показаний одержаний в Прикладі 164 результат термогравіметрії/диференційного термічного аналізу кристалів гідрату кальцієвої солі Сполуки прикладу 67. Горизонтальна вісь показує температуру (С), і права вертикальна вісь показує зміну маси (95) зразка при термогравіметрії. Ліва вертикальна вісь показує тепловий потік, який спостерігається при диференційному термічному аналізі.
На Фіг. 9 показаний вплив Сполуки прикладу 67 і ексенатиду (ехепаїйає) на секрецію інсуліну після внутрішньовенного введення глюкози самцям макак-крабоїдів. Площа під кривою інсуліну показана середнім значенням їх середня квадратична помилка (п-6). Кожен фармацевтичний засіб вводили за "переверненим" планом експерименту. " вказує на те, що значення групи показує статистично значущу різницю в порівнянні зі значенням групи, яка одержувала носій, при Р «0,025, і 7 вказує на те, що значення групи показує статистично значущу різницю в порівнянні зі значенням групи, яка одержувала носій, при Ре«е0,005 (критерій Вільямса).
Концентрація кожного лікарського препарату являє собою середнє значення виміряної концентрації лікарського препарату в плазмі.
На Фіг. 10 показаний вплив Сполуки прикладу 67 і ексенатиду на рівень глюкози у плазмі після внутрішньовенного введення глюкози самцям макак-крабоїдів. Площа під кривою глюкози
Зо у плазмі показана середнім значенням ж середня квадратична помилка (п-6б). Кожен фармацевтичний засіб вводили за "переверненим" планом експерименту. " вказує на те, що значення групи показує статистично значущу різницю в порівнянні зі значенням групи, яка одержувала носій, при Р «0,025, і" вказує на те, що значення групи показує статистично значущу різницю в порівнянні зі значенням групи, яка одержувала носій, при Р«е0,005 (критерій
Вільямса). Концентрація кожного лікарського препарату являє собою середнє значення виміряної концентрації лікарського препарату в плазмі.
На Фіг. 11 показаний вплив Сполуки прикладу 67 і ексенатиду на споживання їжі самцями макак-крабоїдів. Споживання їжі показано середнім значенням - середнє квадратичне відхилення (п-б). Кожен фармацевтичний засіб вводили за "переверненим" планом експерименту. " вказує на те, що значення групи показує статистично значущу різницю в порівнянні зі значенням групи, яка одержувала носій, при Р«еО0,025, і 7" вказує на те, що значення групи показує статистично значущу різницю в порівнянні зі значенням групи, яка одержувала носій, при Р«е0,005 (критерій Вільямса).
На Фіг. 12 показаний часовий профіль концентрації лікарського препарату в плазмі після перорального введення цього препарату самцям макак-крабоїдів. Концентрації в плазмі являють собою середні значення п-2 для кожної дози.
Опис варіантів здійснення винаходу
Наведений нижче опис винаходу не обмежує обсяг винаходу.
Визначення
Термін "атом галогену" у цьому винаході означає атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду тощо. Атомами галогену, яким віддають перевагу як заміснику арилу у цьому винаході (наприклад, Кг, якщо Х у Формулі (І) являє собою -СНе:-), є атом фтору і атом хлору. Атомами галогену, яким віддають перевагу як заміснику алкілу у цьому винаході (наприклад, замісник Сч1- в-алкілу, якщо Св-о-арил або 5-10-ч-ленний гетероарил у С! є заміщеним С:-в-алкілом), є атом фтору і атом хлору. До конкретних прикладів С. -в-алкілу, який містить атом галогену як замісник, належать фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, пентафторетил, 2-фторетил, 2,2,2--рифторетил, 2-хлоретил, гептафторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, 2,3-дихлорпропіл, 1- фторо-3-бромпропіл, 4-бромбутил, 3,3,3,4,4-пентафторбутил, 4,4-дихлорбутил, 5-йодпентил, 5,5-дифторпентил, б-хлоргексил і 6,6,6-трифторгексил.
Термін " Сів-алкіл" у цьому винаході являє собою алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом з 1-6 атомами вуглецю. До прикладів належать метил, етил, н-пропіл, і- пропіл, н-бутил, і-бутил, втор-бутпл, трет-бутил, 1-метилпропіл, н-пентил, ізопентил, 2- метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1-етилпропіл, н-гексил, 4-метилпентил і 2-етилбутил.
Термін "С;-в-алкоксиЇгрупа! у цьому винаході означає групу: Сі-в-алкіл-О-, з якої вже визначеним є Сі-в-алкіл. До прикладів належать метоксиГгрупа), етоксиГгрупа), н-пропоксиГгрупа), і-пропоксиГгрупа)|, н-бутокси ГІгрупа)|, і-бутокси ГІгрупа)|, втор-бутокси ГІгрупа)|, трет-бугокси ГІгрупа)Ї, 1-метилпропокси Ігрупа|, н-пентилокси Ігрупа)|, ізопентилокси (група), 2-метилбутокси ІгрупаїЇ, 1,1-диметилпропокси (група), 1-етилпропокси ІГгрупа|, н-гексилокси ІГгрупа|, 4-метилпентилокси
Ігрупа)| і 2-зтилбутокси Ігрупа).
Термін "(С:-в-алкілукарбоніл" у цьому винаході означає групу (С:-вє-алкіл)-С(О)-, з якої вже визначеним є Сі--алкіл. До прикладів належать метил карбоніл (ацетил), етил карбоніл (пропіоніл), н-пропілкарбоніл, і-пропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, і-бутилкарбоніл, втор- бутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, 1-метилпропілкарбоніл, н-пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, 2-метилбутилкарбоніл, 1,1-диметилпропілкарбоніл, 1-етилпропілкарбоніл, н- гексилкарбоніл, 4-метилпентилкарбоніл і 2-етилбутилкарбоніл.
Термін "Св-о-арил" у цьому винаході означає ароматичну карбоциклічну групу, і вона може містити неароматичну частину на додаток до ароматичної частини. Кільце може бути моноциклічним або може бути біциклічним арилом, який конденсується з бензольним кільцем або моноциклічним арильним кільцем. До прикладів належать феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, азуленіл, ізохроманіл, 2,4-дигідро-1Н-ізохінолін-З-оніл ії 1,3-дигідробензимідазол-2-оніл.
Прикладом, якому віддають перевагу, є феніл.
Термін "гетероарил" у цьому винаході означає ароматичну 5-10-членну циклічну групу, яка містить серед атомів, які утворюють кільце, один або більше гетеро атом(-ів), вибраний(-их) 3- посеред атома азоту, атома кисню і атома сірки, і вона може містити неароматичну частину на додаток до ароматичної частини. Згадане кільце може бути моноциклічним, або може бути біциклічним гетероарилом, який конденсується з бензольним кільцем, або моноциклічним гетероарильним кільцем. До прикладів належать фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, бензофураніл, бензотієніл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, бензооксадіазоліл, бензоімідазоліл, індоліл, ізоїндоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, бензодіоксоліл, індолізиніл, імідазопіридил, бензоізоксазоліл і бензоізотіазоліл.
Термін "гетероцикліл" у цьому винаході означає неароматичну циклічну групу, яка містить один або декілька гетероатомів, вибраних з-посеред атомів азоту, кисню і сірки, і може бути повністю насиченою або частково ненасиченою. Згадане кільце може бути моноциклічним кільцем, біциклічним кільцем або спірокільцем з 3-12 членів, за варіантом, якому віддають перевагу, з 3-10 членів. До прикладів належать оксетаніл, азетидиніл, 3,7-діокса-9- азабіциклоїЇ3.3.1|нонаніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептил, 2-азаспіро|3.З)гептил, 2,6- діазаспіро|3.З|Ігептил, 2-тіа-6-азаспіроЇ3.З)гептил, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, тіаніл, оксаніл, тіоксаніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідроіндолініл, хінуклідиніл, азепініл і тропаніл.
Термін "Сз-5-циклоалкіл" у цьому винаході означає моновалентну групу, одержану видаленням будь-якого одного атома водню з циклічного насиченого аліфатичного вуглеводню, який має 3-15 атомів вуглецю. Термін "Сз-в-циклоалкіл" також означає циклоалкіл з трьох-восьми атомів вуглецю. До прикладів належать циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Термін "Сз--циклоалкіл" також означає циклоалкіл з 3-6 атомів вуглецю. Якщо дві групи разом утворюють Сз-5-циклоалканове кільце, одержана група є двовалентною. До прикладів належать циклопропан-1,1-діїл, циклобутан-1,1-діїл, циклопентан- 1,1-діїл, циклогексан-1,1-діїл, циклогептан-1,1-діїл і циклооктан-1,1-діїл.
Якщо дві групи на двох атомах вуглецю об'єднані для утворення Сз-в-карбоциклічного кільця, одержане кільце утворює конденсоване кільце. До прикладів належать кільцеві структури, згадані два атоми вуглецю яких зв'язані через групу -СНе-, -СН»СНе-, -СН.СНоСН»-, - снснеНнсн»е-, -СНЕСН.нсСНнеснН»- і -СНЕСН.СнН.СНнСНеоСснН»»-.
Крім того, циклоалканове кільце, карбоциклічне кільце, циклічний вуглеводень в згаданому циклоалкілі може бути поперечно зшитим кільцем. До прикладів поперечно зшитих кілець згаданому у Сз-ів6-циклоалкілі належать біцикло|1.1.0|бутан, біциклоЇ3.2.Цоктан, біциклої|5.2.ФО|нонан, біцикло|4.3.2)ундекан, трициклої|2.2.1.029Ігептан, 60 трицикло|4.3.1.12,5)ундекан, трициклої|3.3.1.157)декан(адамантан), трициклої|3.3.1.15.Лдекан-2-
іліден(2-адамантиліден), пентацикло|4,2,0.025.058.057Локтан(кубан), і до прикладів Сз-5- циклоалкілу належать біцикл о (1.1.0 бутил, біциклоЇ3.2.1|октил, біциклої5.2.О|ноніл, біцикло|4.3.2)ундецил, трицикло/|2.2.1.02Ігептил, трицикло(|4.3.1.125Чундецил, адамантил, 2- адамантиліденіл і кубаніл.
Цей винахід пропонує сполуку Формули (І), її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі.
ЇХімічна Формула 8) : ши: ни: ши щ у З вне х ше
БУ ух Б -3 : Щ Щі о : їх пух й ве НОЯ
Х являє собою -М- або -СВа-; Ва вибраний з-посеред атома водню, атома галогену і Сі1-6- алкілу. Х за варіантом, якому віддають перевагу, являє собою -М-, -СН: або -СЕ-, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, -СН:.
У вибраний з-посеред -С(-0)-, -СНВ- і -5(-0)2-; К являє собою атом водню або С.в-алкіл.
ОС являє собою Св-ло-арил або 5-10-ч-ленний гетероарил, де Свло-арил і 5-10-членний гетероарил факультативно заміщені одним-п'ятьма замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, С.і-в-алкілу (де Сі-вє-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше атомом(-ами) галогену) і Сі-є-алкокси|групи|. 9! за варіантом, якому віддають перевагу, являє собою феніл або піридил, де феніл або піридил заміщений одним-чотирма замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену і Сч-6- алкілу. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, С! являє собою феніл, заміщений двома- трьома замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред атома галогену і Сі-6- алкілу. 02 являє собою 3-12-членний гетероцикліл або 5-10-членний гетероарил, де 3-12-членний гетероцикліл і 5-10-членний гетероарил є факультативно заміщеними одним-трьома замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, С1-6- алкілу (де С:-вє-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше атомом(-ами) галогену), Сч- в-алкокси|Їгрупи) і -МАСаде», і дві С.-в-алкільні групи разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-в-карбоциклічне кільце; і К та К незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, С:-вє-алкілу та (С:-в-алкілукарбонілу. За варіантом, якому
Зо віддають перевагу, 02 являє собою ії) б--ленний гетероцикліл, де б-ч-ленний гетероцикліл є факультативно заміщеним однією або більше С|і-в-алкільною(-ими) групою(-ами), і дві Сі-6- алкільні групи разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-в- карбоциклічне кільце; або ії) 5-6--ленний сгетероарил, де 5-6--ленний гетероарил є факультативно заміщеним одним-трьома замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від
З5 іншого з-посеред атома галогену, Сі-в-алкілу, Сі-в-алкоксиІгрупи| і -МАОеВОЯ, і дос і доз незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню і С:-в-алкілу. За варіантом, якому віддають перевагу, 02 являє собою 5-6--ленний гетероцикліл або гетероарил, де згадані 5-6- членний гетероцикліл і 5-6--ленний гетероарил є факультативно заміщеними одним-трьома Сз- в- алкілом(-ами).
Кожен з К", В: і ЕЗ незалежно від інших вибраний з-посеред атома водню і С. -в-алкілу (де С- валкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, С:-в-алкоксигрупи) і гідрокси (групи)). За варіантом, якому віддають перевагу, комбінація К', В2 і ЕЗ вибрана з-посеред таких комбінацій:
А", В2 і ЕЗ є атомами водню; ЕК! являє собою атом водню, К? являє собою атом водню і ЕЗ являє собою С.в-алкіл; і В' являє собою атом водню, Е2 являє собою Сі.в-алкіл і ЕЗ являє собою Сі-в- алкіл.
ВУ, В? і КЕ незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, атома галогену і С.-6- алкілу. За варіантом, якому віддають перевагу, В", А» і РУ незалежно один від іншого являють собою атом водню або атом фтору. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, комбінація
БО ВУ, В ї Е5 може бути такою: В", В» і К5 є атомами водню; або К" являє собою атом водню, Р? являє собою атом водню, і Ке являє собою атом фтору.
В" ї ЕЕ? незалежно один від іншого являють собою атом водню або С..в-алкіл, де С--в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену і Сз-і5-циклоалкілу, або К" і КЕ? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-і5-циклоалканове кільце, де Сз-і5- циклоалканове кільце, утворене шляхом об'єднання КК" і КЗ, є факультативно заміщеним одним-трьома С-в- алкілом(-ами), де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, гідрокси Ігрупи!), -« МАВ,
Сі-в-алкокси|групи) і 3-12-членного гетероциклілу, і 272 і 2? незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, Сі-в-алкілу та (С:і-є-алкілукарбонілу. За варіантом, якому віддають перевагу, Ка і В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-в- циклоалканове кільце; де згаданий Сз-ве-циклоалкіл, утворений таким чином, є факультативно заміщеним одним або більше Сі-в-алкілом(-ами), де С:і-є-алкіл є факультативно заміщеним однією або більше гідроксиЇгрупою(-ами))Ї. Згаданий Сз-в--циклоалкіл за варіантом, якому віддають перевагу, являє собою Сз-є-циклоалкіл. Сз-є-циклоалкілом, якому віддають перевагу, є, наприклад, циклопентил. п1 являє собою ціле число від 0 до 3; п2 являє собою ціле число від 0 до 5. Кожен з п і п2 за варіантом, якому віддають перевагу, становить від 0 до 2, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, від 0 до 1, і за варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, кожен дорівнює 0. Крім того, комбінація пі1 і п2 за варіантом, якому віддають перевагу, становитьбі0, 011,0 112, 1ї10,111,2 і 0, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, Оі0,0і1,110,210,ї за варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, 010.
В? вибраний з групи, яку складають Формула (Па), Формула (ІБ), Формула (Іс), Формула (Па):
ЇХімічна формула 9) ех ких мн» ск та -СО2Ая ї -С(-0)-МАЗоАя; і кожен з КЗа, ЩеЬ, Вес, ІДеЯ і до незалежно один від іншого вибраний з-посеред атома водню, С:-в-алкілу (де С:-є-алкіл є факультативно заміщеним одним
Зо або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену і С:-в-алкокси|Їгрупиї) і (С:-є-алкіл)укарбонілу, КУ являє собою атом водню або Сі-6- алкіл, який є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з атома галогену, ЕР! являє собою атом водню або С.-в-алкіл, БУ" являє собою атом водню, С.-в-алкіл, (С:-в-алкіл)карбоніл, ціаноЇгрупу| або -5(-0)»пз-ВУ; п3 являє собою ціле число від 0 до 2, ВЕ? являє собою Сі-в-алкіл; 7" вибраний з групи, яку складають Формула (Ша), Формула (ПІБ), Формула (Пс), Формула (Ша) ї Формула (Ше):
ЇХімічна формула 10) га ш їз З ше питне, г Й ше М М доведи ох їй м шк Ме Ши ЦИ ВИМИ хо кла «ї ї я її шо Же ші НА пе ших кое Я пвх ди ке -о | | х де 2 вибраний з-посеред атома водню, С:і--алкілу і (Сі-вє-алкілукарбонілу, Б і г незалежно один від іншого являють собою атом водню або Сі-в-алкіл, п4 являє собою ціле число від 1 до 3, п? і пе незалежно один від іншого являють собою ціле число від 0 до 10. 7" означає положення зв'язування з піразолопіридиновим фрагментом, "7" означає положення зв'язування з 272). 77 вибраний з-посеред Сі-в-алкілу, Сз-5-циклоалкілу, 3-12-членного гетероциклілу, Св- тоарилу і 5-10-членного гетероарилу, де Сз-і5-цИиКЛОоалкіл, 3-12-членний гетероцикліл, Св-іо-арил і 5-10-членний гетероарил є факультативно заміщеними одним-п'ятьма замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з Групи А.
Група А:
а) оксоЇгрупаї, р) атом галогену, с) ціано Ігрупа), а) -МА29В:е; де В і ВЕ незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, Сі1-6- алкілу ії (С:і-в-алкілукарбонілу, де Сів-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред гідрокси ІГІгрупи|, атома галогену і Сі-в-алкокси|групи)|, е) -0(-0)-МАЯА2; де Я і Е2о незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, С-- в-алкілу та (С:і-вє-алкілукарбонілу, де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред гідрокси (групи), атома галогену і Сі-в-алкокси|групи)|,
У -5(50) 7-82"; де п7 являє собою ціле число від 0 до 2, 22" являє собою атом водню або С.- в-алкіл, 9) Сі-в-алкіл; де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(с-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, гідрокси Ігрупи|, -МА2ВЯ, Сі. в-алкокси|групи) і 3-12-чл енного гетероциклілу, де В і КЗ незалежно один від іншого являють собою атом водню або С-в-алкіл, і де 3-12-ч-л енний гетероцикліл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред гідрокси
Ігрупи), Сі-в-алкілу і 3-12-членного гетероциклілу,
Р) Сі-в-алкоксигрупа|; де Сі-в-алкоксиГгрупа| є факультативно заміщеною одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред гідрокси ІГІгрупи|, атома галогену і Сі-в-алкокси|групи)|, її) 3-12--ленний гетероцикліл; де 3-12-членний гетероцикліл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред Сі-6- алкілу та (С:і-в-алкіл)карбонілу,
Ї) Свло-арил; де Свло-арил є факультативно заміщеним одним або більше (С-6- алкіл/укарбонілом(-ами), і
К) 5-10-членний гетероарил; де 5-10-ч-ленний гетероарил є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред Сі-в-алкілу, С1- в-алкокси|групи), -МА2 ВІ і 3-12-членного гетероциклілу, де ВЕ: і В2 вибрані незалежно один від іншого з-посеред атома водню, Сі-є-алкілу та (Сі-в-алкіл/укарбонілу, і де 3-12-членний гетероцикліл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред Сі-в-алкілу та (Сі-в-алкіл/карбонілу;
Якщо С:-в-алкіл в 23, Аг, ДЯ і 2 є заміщеним гідрокси Ігрупою), С:-в-алкіл за варіантом, якому віддають перевагу, являє собою Сг-в-алкіл, і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, Сг-4-алкіл.
Якщо С:-в-алкоксиЇгрупа| є заміщеною гідрокси (групою), С:-є-алкіл за варіантом, якому віддають перевагу, являє собою Сг-в-алкіл, і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, Сг-4- алкіл.
За варіантом, якому віддають перевагу, 77 вибраний з-посеред ї) Сз-5-циклоалкілу, який є факультативно заміщеним одним або більше -МААг», ії) Свло-арилу, який є факультативно заміщеним одним-трьома замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з групи С, і ії) 5-10-ч-ленного гетероарилу, який є факультативно заміщеним одним-трьома замісником(- ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з групи 0.
За варіантом, якому віддають більшу перевагу, 22 вибраний з-посеред ї) Св-о-арилу, який є факультативно заміщеним одним-трьома замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з групи С, і її) 5-10-членного гетероарилу, який є факультативно заміщеним одним- трьома замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з групи 0.
Група С: а) атом галогену; р) -МА22д2е2: де 22 | В2е2 незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, Сч-6- алкілу і (Сі-в-алкіл)укарбонілу, де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одною або більше Сі-6- алкоксиЇгрупою(-ами)|, с) -5(-0)п7-В2"; де п7 являє собою ціле число від 0 до 2, Б" являє собою С -в-алкіл, а) Сі-в-алкіл; е) Сі-в-алкоксиГгрупаЇ; де Сі-в-алкоксиГгрупа| є факультативно заміщеною одною або більше гідрокси (групою(-ами)|,
І) 5-10-ч-ленний гетероарил; де 5-10-ч-ленний гетероарил є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред -МН2"ВІ!, де бо Ваг і Ва! незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню і С. -в-алкілу.
Група 0: а) оксоЇгрупаї, р) атом галогену, с) Сі-в-алкіл; де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісником(-ами), вибраним(-и) незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, гідрокси ГІгрупи), С1-6- алкокси|групи)| ії 3-12-ч-ленного гетероциклілу, де 3-12-членний гетероцикліл є факультативно заміщеним одним або більше С: -в-алкілом(-ами), і а) 3-12-ч-ленний гетероцикліл.
Сполука Формули (І) за цим винаходом переважно є такою, де 7! являє собою групу
Формули (Ша), М являє собою -С(20)-, В? являє собою групу Формули (ІБ), ЕУ5 являє собою атом водню, К/ і КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-15- циклоалканове кільце, яке є заміщеним одним-трьома С'-в-алкілом(-ами), і від одного до трьох
Сі-в-алкілу(-ів) є незамещенним(-и).
Нижче приклади способу одержання сполуки Формули (І), її солі, або сольвату згаданої сполуки або її солі, пояснені наведеними нижче схемами.
Сполуку Формули (1), її сіль або сольват згаданої сполуки або її солі одержують шляхом здійснення Її) загального способу виробництва Аї або загального способу виробництва Аг, ії) загального способу виробництва В і ії) загального способу виробництва С Цей спосіб одержання є одним з прикладів способу, якому віддають перевагу, одержання сполуки Формули (І), в якій 77 являє собою групу Формули (Ша), М являє собою -С(-0)-, В? являє собою групу
Формули (ПІБ), і Б? являє собою атом водню, тобто є спосіб одержання сполуки, яка являє собою сполуку Формули (Іа).
Це також є прикладом способу, якому віддають перевагу, одержання сполуки, в якій К"/ і К8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз.-і5- циклоалканове кільце, яке є заміщеним 1-3 Сі-в-алкільною(-ими) групою(-ами), де згадані алкільні групи є незаміщеними.
Слід звернути увагу на те, що у випадку, коли вихідний матеріал або цільовий продукт цього етапу зазнає небажаної хімічної трансформації в умовах реакції на цьому етапі, цільовий продукт цього етапу можна одержати шляхом приєднання захисної групи або від'єднання захисної групи до/від функціональної групи. Для вибору захисної групи і способу приєднання і від'єднання захисної групи можна скористатись Т.МУ. Сгеепе, Р.О.М. Му/ші5, Ргоїесіїме сгоимрз іп
Огдапіс Зупіпеві5, Бошпій Еайіоп, доп Уміеуєбоп5, Іпс., Мемж/ Могк (2007). Деякі приклади приєднання захисної групи і від'єднання захисної групи до/від функціональної групи показані на схемі, наведеній нижче. «Загальний спосіб одержання А1»
Сполука ї може бути синтезована за загальним способом одержання Ат, проілюстрованим наведеною нижче схемою.
ЇХімічна формула 111 т щ во є : веоовеоО З пщ-ю. шо ве
Я ї : й У г й : М я що г 7 они : ях ще й ше с | я ря : . и ох : ЩОБ У 7 сов ЦО щ
ТК хо Ж М 15 : В й М 5 : ІА 7 М ти шля МИХ Кк ї х я
Ким. їх х тя, Я ання
Б т вимі ху мой МЕН т зе ї лк я і хх М «ду в Я Ж
ЗИМ ж и с вже ПО вх " ККУ ВОД
Й М Х 2 м що вв ; 000 Уих щи Мих й КУ Ж Б Б ! КУ ГБ СІ х ; ГА 3 гуму и франвр и
В Еш У Кн мл. йо ТАЕ Бош
Ша док Ще
ТЕ Іс що де Ре являє собою атом водню або Сі-в-алкіл, Р? являє собою захисну групу аміногрупи), ра ї р» незалежно один від іншого являють собою Сі-в-алкіл, або Рза ії ра» разом з атомами кисню, до яких вони приєднані, та атомом вуглецю, до якого приєднані згадані атоми кисню, можуть утворювати 5-7-членне 1,3-діоксациклоалканове кільце, У" являє собою ціаноїгрупу)| або -СбО-ОР-, У? являє собою 0 або -МН, і Х' являє собою відщеплювану групу.
Захисна група аміно (групи!) включає, наприклад, форміл, (С:-вє-алкіл)укарбоніл (ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл тощо), карбамоїл, сСі-6- алкоксикарбоніл (метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, втор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл тощо), заміщений силіл (триметилсиліл, триетилсиліл, триїзопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл тощо), аралкілоксикарбоніл (бензилоксикарбоніл, 9-флуоренілметилоксикарбоніл тощо), аліл і аралкіл.
Відщеплювана група включає, наприклад, атом галогену, ацетилоксиГгрупуїЇ, трифторацетилокси (групу), метансульфонілокси (групу), паратолуолсульфонілокси Ггрупу).
Етап А1-1а:
Сполука а1 може бути одержана шляхом взаємодії Сполуки а з основою.
До прикладів основи належать гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію, гідрид літію; алкоксиди металів, такі як трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид літію, трет-пеятоксид калію, трет-пентоксид натрію і трет-пентоксид літію. Перевагу віддають алкоксиду металу, такому як трет-бутоксид калію.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ), діетиловий простий ефір і діоксан, перевагу віддають ТНЕ.
Температура реакції зазвичай становить від -30 "С до 30 "С, переважно - від - Т06Сдо10 "С.
Час реакції зазвичай становить від 15 хв до 5 год., переважно - від 30 хв до З год.
Сполука а1 може бути виділена, або вона може бути піддана етапу А1-16 без виділення.
Сполука а може бути одержана як готовий продукт від АЇаЇаб Спетіса!5, ГІ С або від ТоКуо
Спетісаї! Іпдивігу Со., На. Вона також може бути синтезована як описано у Віоогдапіс Меадісіпа!
Спетівігу, 1999, 7, 795-809 або у СМ 103086955.
Слід звернути увагу на те, що Сполука аі може бути одержана у вигляді солі лужного металу, такої як калієва сіль, шляхом приведення в контакт з основою, яка використовується в реакції, і така сіль може бути піддана описаному нижче етапу.
Етап А1-1р:
Сполука аї може бути введена в реакцію зі Сполукою а2 для одержання Сполуки Б. Цю реакцію можна переважно проводити в присутності кислоти.
До прикладів кислоти належать, наприклад, кислоти, такі як хлористоводнева кислота, оцтова кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, і солі слабкої основи і сильної кислоти, такі як сіль піридинхлористоводневої кислоти.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі вуглеводнів (гексан, гептан, бензол, толуол, ксилол тощо) і розчинники на основі спирту (метанол, етанол тощо). Крім того, в реакційній суміші може бути присутня вода.
Температура реакції зазвичай становить від 40 "С до 200 "С, переважно від б60"Сдо150 "С.
Час реакції зазвичай становить від 6 хв до 30 год., переважно від 30 хв до З год.
Сполука а2 у вигляді солі з хлоридом водню, приєднаним до неї, наявна у продажу від Ага
Аезаг або іншого виробника. Як описано у Бупівй, 2011, 17, 2555-2558, Сполука аг, гідразинова частина якої захищена трет-бутоксикарбонілом, може бути використана після від'єднання захисної групи із застосуванням кислоти, такої як метансульфонова кислота. Також, як описано у Чоштаї ої Меадісіпа! Спетівігу 2003, 46, 1546-1553, Сполука а? може бути синтезована із застосуванням сполуки 0!-МНЕІ як вихідної сполуки.
Етап А1-2
Сполука Б може бути введена в реакцію зі Сполукою Б1 або Сполукою р2 у присутності основи для одержання Сполуки с
До прикладів основи належать третинні аміни |(триетиламін, М-метилморфолін, діізопропілетиламін ОВО, ОСАВСО тощо), азотвмісні ароматичні сполуки (піридин, диметиламінопіридин, піколін, 2,6-лутидин, піразин, піридазин тощо), гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію, гідрид літію; алкоксиди металів, такі як трет-бутоксид калію, трет- бутоксид натрію, трет-бутоксид літію, трет-пептоксид калію, трет-пентоксид натрію і трет- петоксид літію. При використанні Сполуки р2 перевага віддається алкоксиду металу, такому як трет-бутоксид калію.
До прикладів розчинників, які можуть бути використані, належать розчинники на основі спирту, такі як метанол і етанол; розчинники на основі простого ефіру, такі як ТНЕ і діетиловий простий ефір; розчинники на основі складного ефіру, такі як етилацетат і метилацетат; розчинники на основі нітрилу, такі як ацетонітрил, бензонітрил і бензилціанід; розчинники на основі аміду, такі як М,М-диметилацетамід (ОМА), М,М-диметилімідазолідинон (ОМІ) і ОМЕ.
Перевагу віддають розчиннику на основі аміду, такому як ОМА.
Температура реакції зазвичай становить від - 50 "С до 70 "С, переважно від -30 "С до 50 70.
Час реакції зазвичай становить від 15 хв до 72 год., переважно від 1 год. до ЗО год.
Сполука Б1 наявна у продажу від Епатіпе ТО. або іншого виробника. Як описано у УМО 2006/048727, Сполука БІ може бути синтезована шляхом введення в реакцію сполуки
НаМСНаСН(ОРЗАДОРІР) і фосгену або трифосгену. Сполука р2 наявна у продажу від
ОКгОгодЗупіє? ЦИ. або іншого виробника. Як описано у УМО 99/50262, Сполука 52 може бути синтезована шляхом введення в реакцію сполуки: НеМСНгСН(ОРЗа)(ОРЗЬ) і діїзоціанату, такого як СО.
Етап А1-3
Сполука с може введена в реакцію з кислотою для одержання Сполуки а.
До прикладів кислоти належать неорганічна кислота (хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо), сульфонова кислота (метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота тощо) і карбонова кислота (мурашина кислота (РЕА), оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, малонова кислота, глюконова кислота, мигдалева кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, фтороцтова кислота, трифтороцтова кислота (ТЕА), винна кислота, пропіонова кислота, глутарова кислота тощо).
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру (діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран (ТНЕ), діоксан, диметоксіетан, циклопентилметиловий простий ефір тощо), розчинники на основі ароматичних вуглеводнів (бензол, толуол, ксилол, хінолін, хлорбензол тощо), розчинники на основі аліфатичних вуглеводнів (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан тощо), розчинники на основі аміду (М,М-диметилформамід, М,М- 60 диметилацетамід, М-метилпіролідон), розчинники на основі спирту (метанол, етанол, 2,2,2-
трифторетанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, пентанол, гексанол, циклопропанол, циклобутанол, циклопентанол, циклогексанол, етиленгліколь, 1,3-пропандіол, 1,4-бутандіол, 1,5-пентандіол тощо), розчинники на основі ацетатного складного ефіру (метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат), ацетонітрил і суміші цих розчинників. Перевагу віддають розчиннику на основі простого ефіру, такому як тетрагідрофуран.
Температура реакції зазвичай становить від 0 "С до 100 "С, переважно від 10 "С до 80 с.
Час реакції зазвичай становить від 10 хв до 20 год., переважно від 30 хв до 5 год.
Етап А1-4 а) Якщо 227 являє собою Сі.в-алкіл, Сз-5-циклоалкіл і 3-12-членний гетероцикліл, Сполука а може бути введена в реакцію зі Сполукою а1 у присутності основи для одержання Сполуки є.
До прикладів основи належать гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію і гідрид літію; алкюоксиди металів, такі як трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, трет-бутокснд, літію, трет-пентоксид калію, трет-пентоксид натрію і трет-пентоксид літію; і алкіли металів, такі як бутиллітій і етиллітій.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру (діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран (ТНЕ), діоксан, диметоксіетан, циклопентилметиловий простий ефір тощо), розчинники на основі ароматичних вуглеводнів (бензол, толуол, ксилол, хінолін, хлорбензол тощо), розчинники на основі аліфатичних вуглеводнів (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан тощо) і розчинники на основі аміду (М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід, М-метилпіролідон тощо). Перевагу віддають розчиннику на основі аміду, такому як М,М-диметилацетамід.
Температура реакції зазвичай становить від 0 "С до 150 "С, переважно від 20 "С до 120 76.
Час реакції зазвичай становить від 15 хв до 24 год., переважно від 30 хв до 5 год.
Б) Якщо 22 являє собою Св-іо-арил і 5-10-членний гетероарил, Сполука й може бути введена в реакцію зі Сполукою 41 у присутності основи, мідного каталізатора і ліганда для одержання
Сполуки є.
До прикладів основи належать слабка основна неорганічна сіль (карбонат натрію, карбонат калію, фосфат калію, карбонат цезію тощо) і органічна основа (триетиламін, піридин, фторид тетрабутиламонію тощо). Перевагу віддають слабкій основній неорганічній солі, такій як
Зо карбонат калію.
До прикладів мідного каталізатора належать йодид міді(І), бромід міді(І), хлорид мідікї), ацетат міді(І), оксид міді(ІЇ) і трифторметансульфонат мідікІ), і перевагу віддають йодиду міді(І).
До прикладів ліганду належать фенантролін, хінолін-8-ол, 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-діон і діаміни, такі як М, М'-диметилетан-1,2-діамін, транс-циклогексан-1,2-діамін і транс-М, М'- диметилциклогексан-1,2-діамін, і перевагу віддають трансо-М, М'-диметилциклогексан-1,2- діаміну.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру (діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран (ТНЕ), діоксан, диметоксіетан, циклопентилметиловий простий ефір тощо), розчинники на основі ароматичних вуглеводнів (бензол, толуол, ксилол, хінолін, хлорбензол тощо), розчинники на основі аліфатичних вуглеводнів (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан тощо), розчинники на основі аміду (М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід, М-метилпіролідон тощо), розчинники на основі спирту (метанол, етанол, 2,2,2-трифторетанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, пентанол, гексанол, циклопропанол, циклобутанол, циклопентанол, циклогексанол, етиленгліколь, 1,3-пропандіол, 1,4-бутандіол, 1,5-пентандіол тощо), розчинники на основі ацетатного складного ефіру (метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат тощо) і ацетонітрил, і перевагу віддають розчиннику на основі аміду, такому як М-метилпіролідон.
Температура реакції зазвичай становить від 30 "С до 200 "С, переважно від б60"Сдо160 "С.
Час реакції зазвичай становить від 1 год. до 15 год., переважно від З год. до 9 год.
Етап А1-5
Сполука є може бути піддана від'єднанню захисної групи для одержання Сполуки Ї.
Якщо захисною групою Р є С|і-в-алкоксикарбоніл, такий як трет-бутоксикарбоніл, для від'єднання захисної групи переважно використовують кислоту.
До прикладів кислоти належать неорганічна кислота (хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо), сульфонова кислота (метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота тощо) і карбонова кислота (мурашина кислота, оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, малонова кислота, глюконова кислота, мигдалева кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, фтороцтова кислота, трифтороцтова кислота (ТЕА), винна кислота, пропіонова кислота, глутарова кислота тощо).
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру (тетрагідрофуран, метилтетрагідрофуран, діетиловий простий ефір, трет-бутилметкловий простий ефір, діізопропіловий простий ефір, циклопентилметиловий простий ефір, 1,2-диметоксіеєтан тощо), розчинники на основі вуглеводнів (гексан, гептан, бензол, толуол тощо), розчинники на основі аміду (М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідон тощо) і розчинники на основі галогенів (дихлорметан, хлороформ, чотирихлористий вуглець тощо), і перевагу віддають розчиннику на основі аміду, такому як М-метилпіролідон.
Температура реакції зазвичай становить від 0 "С до 200 "С, переважно від 10 "С до 120 "С.
Час реакції зазвичай становить від 30 хв до 10 год., переважно від 1 год. до 6 год.
Слід звернути увагу на те, що Сполука ї може бути одержана у вигляді солі з кислотою, яка використовується в реакції, і така сіль може бути піддана описаному нижче етапу. «Загальний спосіб одержання А2»
Якщо 727 являє собою об'ємну групу, таку як Сз-5-пиклоалкіл, який є заміщеним групою -
МАХА, Сполуку р, яка відповідає Сполуці їЇ, можна синтезувати за загальним способом одержання Аг, як показано на наведеній нижче схемі.
ЇХімічна формула 121 оо що 7 я Й Фе нин и Не
ТЕТ Ми ший Е Же тиви семи ш- Ве -- рр да шо вв ше
Я кв» , бури» | ввиви :
МН Од ОО ЕЕ
Му я Ми М ей Зв й ЖК Ма вк ще м й М КЕ її ге -Е Не Ян я хх т рн чо в я ха ша 5 м М: хл м ЖУК я Же, Тк й п Ж Е
У зазначених формулах 772 являє собою незаміщений Сз-15-циклоалкіл або 3-12-ч-ленний гетероцикліл. р: і ра являють собою захисні групи аміноїЇгрупи!, Х2, ХУ, Х" ії Х" незалежно один від іншого являють собою відщеплювану групу, Ка і Б'Є» незалежно один від іншого являють собою Сз-6- алкіл, або Б'ба і 05, разом з атомами кисню, до яких вони приєднані, і атомом вуглецю, до якого приєднані атоми кисню, можуть утворювати 5-7-ч-леннне 1,3-діоксациклоалканове кільце.
До прикладів захисної групи аміноЇїгрупи|) належать форміл, (С:-в-алкіл/укарбоніл (ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл тощо), карбамоїл, Сі-6-
Зо алкоксикарбоніл (метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, емор- бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл тощо), заміщений силіл (триметилсиліл, триетилсиліл, триїзопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл тощо), аралкілоксикарбоніл (бензилоксикарбоніл, 9-флуоренілметилоксикарбоніл тощо), аліл, аралкіл.
До прикладів відщеплюваної групи належать атом галогену, ацетил окси (група), трифторацетилокси Ігрупа), метансульфонілокси Ггрупа)| і парато луол сульфоніл окси ГІгрупаї.
Етап А2-1
Сполука д може бути введена в реакцію з азидом у присутності основи для одержання
Сполуки п.
До прикладів основи належать третинні аміни |(триетиламін, М-метилморфолін, діззопропілетиламін, ОВО, САВСО тощо).
До прикладів азиду належать азиди металів, такі як азид натрію, триметилсилілазид і дифенілфосфорилазид, і перевагу віддають дифенілфосфорилазиду.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру (тетрагідрофуран, метилтетрагідрофуран, діетиловий простий ефір, мрет-бутилметиловий простий ефір, діззопропіловий простий ефір, циклопентилметиловий простий ефір, 1,2-диметоксіетан тощо), розчинники на основі вуглеводнів (гексан, гептан, бензол, толуол тощо) і розчинники на основі амідів (М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідон), і перевагу віддають розчиннику на основі вуглеводнів, такому як толуол.
Температура реакції зазвичай становить від 0 "С до 150 "С, переважно від 10 "С до 100 "С.
Час реакції зазвичай становить від 1 год. до 10 год., переважно від 2 год. до 6 год.
Сполука 9 описана в, наприклад, дошигпаї ої Атегісап Спетіса! босієїу, 2016, 138, 1698-1708 і у УМО 2009/152133. Вона також наявна у продажу від Епатіпе ЦІ.
Етап А2-2
Сполука р, одержана на етапі А1-1О5, може бути введена в реакцію зі Сполукою Пп в присутності основи для одержання Сполуки і.
До прикладів основи належать третинні аміни |(триетиламін, М-метилморфолін, діззопропілетиламін, ОВО, ОАВСО тощо) і азотвмісні ароматичні сполуки (піридин, диметиламінопіридин, піколін, 2,6-лутидин, піразин, піридазин тощо).
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ), діетиловий простий ефір, діоксан; і розчинники на основі вуглеводнів, такі як гексан, гептан, бензол, толуол тощо. Як розчинник також може бути використана основа, така як піридин.
Зо Температура реакції зазвичай становить від 0 "С до 60 "С, переважно від 5 "С до 45 76.
Час реакції зазвичай становить від 30 хв до 50 год., переважно від 2 год. до 10 год.
Етап А2-3
Сполука і може бути введена в реакцію зі Сполукою ії або Сполукою і2 у присутності основи для одержання Сполуки |.
Основа включає слабку основну неорганічну сіль (карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію тощо) і гідриди металів (гідрид натрію, гідрид калію тощо), і перевагу віддають слабкій основній неорганічній солі, такій як карбонат цезію.
До прикладів Сполуки і 1 належать 1,2-дихлор-1-метоксіетан, 1,2-дихлор-1-етоксіетан, 1,2- дихлор-1-і-пропоксіетан і 1,2-дихлор-1-трет-бутоксіеєтан, і перевагу віддають 1,2-дихлор-1- етоксіетану. Сполука і 1 наявна у продажу від Токуо Спетіса! Іпдивігу Со., ЦЯ. або від ЕСН
Стоир.
До прикладів Сполуки і2 належать 2-хлоро-1,1-диметоксієтан, 2-хлоро-1,1-діетоксіетан, 2- бромо-1,1-диметоксіетан і 2-бромо-1,1-етоксіетан. Сполука ії2 наявна у продажу від ТоКуо
Спетісаї Іпдивігу Со., ца.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі спирту, такі як метанол, етанол; розчинники на основі простого ефіру, такі як ТНЕ, діетиловий простий ефір; розчинники на основі складного ефіру, такі як етилацетат, метилацетат; розчинники на основі нітрилу, такі як ацетонітрил, бензонітрил, бензилціанід; і розчинники на основі амідів, такі як М,М- диметилацетамід (ОМА), М,М-диметилімідазолідинон (0ОМІ), ОМЕ. Перевагу віддають розчиннику на основі аміду, такому як ОМА.
Температура реакції зазвичай становить від 0 "С до 60 "С, переважно від 20 "С до 45 76.
Час реакції зазвичай становить від 1 год. до 72 год., переважно від 12 хв до 35 год.
Етап А2-4
Сполука | може бути введена в реакцію з кислотою для одержання Сполуки К.
До прикладів кислоти належать неорганічна кислота (хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо), сульфонова кислота (метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота тощо) і карбонова кислота (мурашина кислота, оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, 60 бурштинова кислота, малонова кислота, глюконова кислота, мигдалева кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, фтороцтова кислота, трифтороцтова кислота, винна кислота, пропіонова кислота, глутарова кислота тощо), і перевагу віддають сульфоновій кислоті, такій як метансульфонова кислота.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ), діетиловий простий ефір, і перевагу віддають діоксану і ТНЕ.
Температура реакції зазвичай становить від 0 "С до 100 "С, переважно від 20 "С до 80 с.
Час реакції зазвичай становить від 15 хв до 6 год., переважно від 30 хв до З год.
Етап А2-5
Сполука К може бути введена в реакцію зі Сполукою К!1 у присутності основи для одержання
Сполуки 1.
До прикладів Сполуки КІ! належать Сіі-в-алкілгалогеніди, такі як метилийодид, і (Сч1-6- алкіл)/карбонілгалогеніди, такі як ацетилхлорид. Якщо КК являє собою (С:-в-алкіл)карбоніл, замість Сполуки КІ! перевагу віддають використанню ангідриду кислоти у вигляді ((С1-6- алкіл)укарбоніл)2О, наприклад, оцтового ангідриду.
До прикладів основи належать гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію і гідрид літію; і алкоксиди металів, такі як трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, тре т-бутоксид літію, трет-пеитоксид калію, трет-пентоксид натрію і трет-пентоксид літію. Перевагу віддають алкоксиду металу, такому як пентоксид калію.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ), діетиловий простий ефір, діоксан; і розчинники на основі вуглеводнів, такі як гексан, гептан, бензол, толуол. Перевагу віддають ТНЕ.
Температура реакції зазвичай становить від -50 "С до 50 "С, переважно від -40 "С до 40 "70.
Час реакції зазвичай становить від 1 хв до 2 год., переважно від З хв до З0 хв.
Етап А2-6
Сполука Тможе бути піддана від'єднанню захисної групи для одержання Сполуки т.
При від'єднанні захисної групи відповідний реагент або умови реакції можуть бути вибрані відповідно до типу захисної групи. Якщо захисна група являє собою трет-бутоксикарбоніл, перевагу віддають проведенню реакції з кислотою.
До прикладів кислоти належать неорганічна кислота (хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо), сульфонова кислота (метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота тощо) і карбонова кислота (мурашина кислота, оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, малонова кислота, глюконова кислота, мигдалева кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, фтороцтова кислота, трифтороцтова кислота, винна кислота, пропіонова кислота, глутарова кислота тощо), і перевагу віддають карбоновій кислоті, такій як трифтороцтова кислота.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру, такі як діетиловий простий ефір, ТНЕ, диметоксіетан тощо; розчинники на основі галогенів, такі як дихлорметан (Снесіг), хлороформ, чотирихлористий вуглець; М,М-диметилформамід; і ацетонітрил. Перевагу віддають розчиннику на основі галогену, такому як СНесСі».
Температура реакції зазвичай становить від 0 "С до 60 "С, переважно від 10 "С до 40 "с.
Час реакції зазвичай становить від 30 хв до 10 год., переважно від 1 год. до 5 год.
Слід звернути увагу на те, що Сполука т може бути одержана у вигляді солі з кислотою, яка використовується в реакції, і така сіль може бути піддана етапу А2-7.
Етап А2-7
Аміногрупа Сполуки т може бути захищена для одержання Сполуки п.
При введенні захисної групи відповідний реагент або умови реакції можуть бути вибрані відповідно до типу захисної групи. Якщо захисна група являє собою Сі-в-алкоксикарбоніл, перевагу віддають реакції з основою.
До прикладів сполуки, використовуваної для захисту, належать метоксикарбонілхлорид, етоксикарбонілхлорид, 2,2,2-трихлоретоксикарбонілхлорид, бензоїлхлорид (27-1,9- флуоренілметилоксикарбонілхлорид (Еітос-СІ) і ди-трет-бутилдикарбонат, і перевагу віддають ди-трет-бутилдикарбонату.
До прикладів основи належать третинні аміни |(триетиламін, М-метилморфолін, діззопропілетиламін, ОВО, ОАВСО тощо) і азотвмісні ароматичні сполуки (піридин, диметиламінопіридин, піколін, 2,6-лутидин, піразин, піридазин тощо), і перевагу віддають третинному аміну, такому як триетиламін.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру, такі як діетиловий 60 простий ефір, ТНЕ, диметоксіетан тощо; розчинники на основі галогенів, такі як дихлорметан
(Снесіг), хлороформ, чотирихлористий вуглець; М,М-диметилформамід; і ацетонітрил. Перевагу віддають розчиннику на основі галогену, такому як СНесСі».
Температура реакції зазвичай становить від 0 "С до 60 "С, переважно від 15 "С до 40 "с.
Час реакції зазвичай становить від 30 хв до 20 год., переважно від 1 год. до 5 год.
Етап А2-8
Сполука п може бути введена в реакцію зі Сполукою п1 у присутності основи для одержання
Сполуки о.
До прикладів сполуки пі належать Сі-в-алкілгалогеніди, такі як метилиодид, і (Сч1-6- алкіл/укарбонілгалогенід, такий як ацетилхлорид. Якщо К2е являє собою Сі-в-алкіл, за варіантом, якому віддають перевагу, Сі-в-алкіл або є незаміщеним або є заміщеним Сі-в-алкокси Ігрупою)|.
Цей етап виконують аналогічно етапу А2-5, й основа і розчинник, які використовують в реакції, температура реакції і час реакції є такими самими, що й для етапу А2-5.
Етап А2-9
Сполука о може бути піддана від'єднанню захисної групи для одержання Сполуки р.
При від'єднанні захисної групи відповідний реагент або умови реакції можуть бути вибрані відповідно до типу захисної групи. Якщо захисна група Р'"г являє собою С.-в-алкоксикарбоніл, такий як трети-бутоксикарбоніл, перевагу віддають проведенню реакції з кислотою.
Цей етап виконують аналогічно етапу А1-5, й кислота і розчинник, які використовують в реакції, температура реакції і час реакції є такими самими, що й для етапу А1-5. «Загальний спосіб одержання В»
Сполуку Б можна синтезувати загальним способом одержання В, як показано на наведеній нижче схемі.
ЇХімічна формула 13) фут шежи? Е в Ні ще ке де ши Ме ше ще ди ее нс ще МИТ - 7 хх: ТЕ п нн ГАК їх я Я що и що ше щи щи ді М о КООЕЙ я же поз вен чуття ща во: мл зей з на а не ошщи мо Ж нд ЧЕ М я їе ПЧ
У формулах Р"! являє собою гідрокси Ігрупу), Сі-є-алкокси|групу| або -МА?аВ2, й Кга і детЬ незалежно один від іншого являють собою атом водню, С-в-алкіл або Св-іо-арил,
Х" являє собою атом водню, атом галогену або -7п-Х2719,
Х21г являє собою атом брому або атом йоду, і
Х? являє собою відщеплювану групу.
Відщеплювана група включає, наприклад, атом галогену, ацетилоксиГгрупуїЇ, трифторацетилокси|групу), метансульфонілокси|групу|, паратолуолсульфонілоксиїгрупу).
Етап В-1
Сполука Ба може бути введена в реакцію зі Сполукою Баї в присутності паладієвого каталізатора для одержання Сполуки ББ.
Комплекс, що утворюється в реакційній суміші додаванням поодинці паладійвмісної сполуки і ліганду, може бути використаний як паладієвий каталізатор. Можна використовувати комплекс, який був синтезований окремо. До прикладів ліганду належать 4,5-біс(ідифеніфосфіно)-9,9- диметилксантен, триметиленбіс(ідифенілфосфін), 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфеніл, 2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл, 2-(ди-трет-бутилфосфіно)-2",4,6'- триїзопропіл-3,6-диметокси-1,1-біфеніл і 2-ди-трет-бутилфосфіно-2'4",6'-триізопропілбіфеніл.
До прикладів паладійвмісних сполук, які можуть бути об'єднані з лігандом, належать, наприклад, ди-н-хлоробіс((п-аліл)паладій(1І)), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0).
До прикладів паладієвого каталізатора, який може бути використаний на цьому етапі, належать трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), 5,10,15,20-тетрафеніл-21Н, 23Н- порфінкобальтіі)), ацетат паладію), біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладійцІ), адукт 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій(ІЇ)дихлориду та дихлорметану, дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ), гідроксид паладію, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) і ди-и-хлоробісі(7-аліл)паладій(І))Ї. Перевагу віддають використанню комплексу, утвореного паладійвмісною сполукою // ди-н-хлоробіс(п-аліл)упаладій(І)| і лігандом о 2-(ди-трет- бутилфосфіно)-24,6'-триізопропіл-1,1"-біфенілу, як каталізатор на етапі 11.
Слід звернути увагу на те, що згаданий етап може бути виконаний у присутності основи.
До прикладів основи належать слабка основна неорганічна сіль (карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, ацетат натрію, ацетат калію, ацетат кальцію тощо), гідриди металів (гідрид натрію, гідрид калію тощо), і алюоксиди металів трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид літію, трелу-пентоксид калію, трет-пентоксид натрію, трет-пентоксид літію тощо).
До прикладів реакційного розчинника належать розчинники на основі простого ефіру, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ), діетиловий простий ефір, діоксан тощо; розчинники на основі аміду, такі як М,М-диметилацетамід (ОМА), М,М-диметилімідазолідинон (ОМІ), ОМЕ. Згаданий розчинник може являти собою суміш із водою.
Температура реакції зазвичай становить від 10 "С до 200 "С, переважно від 40"Сдо130 "С.
Час реакції зазвичай становить від 1 хв до 20 год., переважно від 10 хв до 10 год.
Сполука ра наявна у продажу від А!йгога Ріпе Спетіса!І5. Вона також може бути синтезована як описано у бупіпеїййс Соттипісайопе, 39 (14), 2506-2515, 2009. Вона також може бути одержана шляхом естерифікування або амідування Сполуки ра, в якій -«СОР являє собою -
СсоОНн.
Сполука бат, в якій Х" являє собою -2п-Х212, наявна у продажу від Боси5 Зупіпевів | І С.
Вона може бути синтезована як описано у УМО 2014/201206.
Етап В-2
Сполука рбБ може бути введена в реакцію зі Сполукою Бр1 у присутності основи для
Зо одержання Сполуки ро.
До прикладів основи належать гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію тощо, і гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і гідроксид цезію, і перевагу віддають гідроксиду калію.
До прикладів реакційного розчинника належать розчинники на основі амідів, такі як М,М- диметилацетамід (ОМА), М,М-диметилімідазолідинон (ОМІ) Її ОМЕ, і перевагу віддають ОМІ.
Згаданий розчинник може являти собою суміш із водою.
Температура реакції зазвичай становить від -10 "С до 100 "С, переважно від 0 "С до 45 70.
Час реакції зазвичай становить від 30 хв до 10 год., переважно від 1 год. до 5 год.
Сполука Бо наявна у продажу від Адийа Рпагтаїесі ГІС. Вона може бути синтезована як описано у УМО 2013/010904, у Огдапіс І ецегв, 7(18), 3965-3968, 2005 або у О5 5998438.
Етап В-3
Сполука Ббс може бути введена в реакцію з гідроксиламіном (НеМОН) для одержання
Сполуки Ба.
До прикладів реакційного розчинника належать апротонні полярні розчинники, такі як диметилсульфоксид (0М50), диметилформамід, диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон, і розчинники на основі спирту, такі як метанол і етанол, і перевагу віддають ЮОМ5О. Згаданий розчинник може являти собою суміш із водою.
Температура реакції зазвичай становить від -10 "С до 100 "С, переважно від 20 "С до 45 76.
Час реакції зазвичай становить від 2 год. до 72 год., переважно від З год. до З6 год.
Сполука ра може бути піддана етапу В-4 без виділення або очищення.
Етап В-4
Сполука ра може бути введена в реакцію з трифосгеном, складним ефіром хлоркарбонової кислоти (метилхлоркарбонатом, етилхлоркарбонатом, ізопропілхлоркарбонатом тощо), карбонілдіммідазолом тощо, переважно з карбонілдімідазолом у присутності основи, для одержання Сполуки ре.
До прикладів основи належать третинні аміни |(триетиламін, М-метилморфолін, діізопропілетиламін, 1,8-діазабіциклоундец-7-ен (ОВ), ЮАВСО тощо) і гідроксиди металів (гідроксид натрію, гідроксид калію), і перевагу віддають третинному аміну, такому як ОВО.
До прикладів розчинника належать апротонні полярні розчинники, такі як 60 диметилсульфоксид (0М5О0), диметилформамід, диметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон,
розчинники на основі спирту, такі як метанол і етанол, і розчинники на основі простого ефіру, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ), діетиловий простий ефір і діоксан, і перевагу віддають ОМ5О.
Температура реакції зазвичай становить від -10 "С до 100 "С, переважно від 2 "С до 45 76.
Час реакції зазвичай становить від 10 хв до 10 год., переважно від 15 хв до 2 год.
Етап В-5
Сполука ре, яка має захисну групу Р-, може бути піддана від'єднанню згаданої захисної групи з використанням основи для одержання Сполуки бі.
До прикладів основи належать гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і гідроксид цезію; і алкоксиди металів, такі як трет-бутоксид калію, трет- бутоксид натрію, трет-бутоксид літію, трет-петоксид калію, трет-пентоксид натрію і трет- петоксид літію.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі спирту, такі як метанол, етанол, метоксіетанол, трет-бугшовш спирт; розчинники на основі простого ефіру, такі як ТНЕ, діетиловий простий ефір; і розчинники на основі амідів, такі як М,М-диметилацетамід (ОМА),
М,М-диметилімідазолідинон (ОМІ) і ОМЕ. Згаданий розчинник також може являти собою суміш із водою.
Температура реакції зазвичай становить від -20 "С до 120 "С, переважно від 20"Сдо100 "С.
Час реакції зазвичай становить від 20 хв до 10 год., переважно від 30 хв до 5 год.
Слід звернути увагу на те, що порядок етапів В-1, В-2, В-3, В-4 і В-5 може бути змінений.
Наприклад, Сполука ра може бути послідовно піддана Етапу В-2 і Етапу В-1 для одержання
Сполуки Бс. Сполука Ба може бути послідовно піддана Етапу В-2, Етапу В-3, Етапу В-4, ЕЄтапу В- 5 і Етапу В-1 для одержання Сполуки БІ. Сполука ра може бути послідовно піддана Етапу В-2,
Етапу В-3, Етапу В-4, Етапу В-1 і Етапу В-5 для одержання Сполуки бі.
Етап В-Аа і етап В-Аб
Крім того, якщо Х"! являє собою атом галогену, Сполука ба може бути піддана описаним нижче етапу В-Аа і етапу В-АБ для одержання Сполуки БО, і Сполука Бр також може бути піддана етапу В-2.
ЇХімічна формула 141 щ в Щек я де рез ші ш - х гу ше а що в це чи ня що що Ши. сі ша чу що що КО а Со р дк кн а ПУТ Ж тт ди: |: ше Я зда а ра нує їх Тра Тувще Ще ще
У наведеній формулі Все і КЗ незалежно один від іншого являють собою атом водню або
Сі-в-алкіл, або КО: і КЗ разом з атомами кисню, до яких вони приєднані, і атомом вуглецю, до якого приєднані згадані атоми кисню, можуть утворювати 1,3,2-діоксабороланіл або 1,3,2- діоксаборинаніл.
Етап В-Аа
Сполука Ба може бути введена в реакцію зі Сполукою ра? або Сполукою баз у присутності паладієвого каталізатора для одержання органічної борвмісної Сполуки Ббаа. Цей етап може бути виконаний у присутності основи.
Цей етап виконують аналогічно етапу В-1, і паладієвий каталізатор, основа, розчинник, які використовують в реакції, або температура реакції і час реакції є такими самими, що й для етапу В-1.
До прикладів Сполуки ра? належать пінаколборан, 4,6,6-триметил-1,3,2-діоксаборинан.
Сполука раз може являти собою, наприклад, диборонову кислоту, пінаколдиборан(4,4,4",4,5,5,5',5'-октаметил-2,27-6і(1,3,2-діоксаборолан)), біс(неопентилгліколято)диборон, і біс(гексиленгліколято)удиборон. Ці сполуки можуть бути одержані як готовий продукт від ТоКуо СПпетіса! Іпаизігу Со., ЦЯ. Як описано у дошгпаї ої
Атегісап Спетіса! Зосієїу, 131 (45), 16346-16347, 2009 або Огдапіс Зупіпезвів, 77, 176-185, 2000, вони також можуть бути синтезовані з використанням Її) пінаколу та ії) диборану, комплексу
ВНа-ТНЕ або комплексу ВНз-диметилсульфід.
Органічна борвмісна сполука може бути піддана етапу В-АБ без виділення.
Етап В-АБ
Органічна борвмісна Сполука Баа може бути введена в реакцію зі Сполукою баї у присутності основи для одержання Сполуки Бр.
До прикладів основи належать слабка основна неорганічна сіль (карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, натрієва сіль карбонової кислоти, калієва сіль карбонової кислоти тощо), і перевагу віддають карбонату натрію.
Розчинник, який використовується в реакції, або температура реакції, час реакції є такими самими, що й для етапу В-1.
Слід звернути увагу на те, що перетворення Сполуки Ба1 на органічну борвмісну сполуку, аналогічне перетворенню Сполуки ба на Сполуку раа, з подальшою її реакцією зі Сполукою ба, також забезпечує одержання Сполуки Бр.
Етап В-В
Крім того, якщо Сполука ББ1 відображена формулою Х21!-(СНг)п-СНо-СМ, Сполука Ббса, що відповідає Сполуці рс, одержаній на етапі В-2, може бути піддана етапу В-В, тобто введена в реакцію зі Сполукою Ббс1 у присутності основи, для одержання Сполуки Бесб, яка відповідає
Сполуці рс, в якій КЕ" і БЕЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-15- циклоалканове кільце, і Сз-і5-циклоалканове кільце, утворене шляхом об'єднання К" і КУ, може бути заміщене одним-трьома Сі-в-алкілом(-ами), і одержана сполука може бути піддана етапу В-
З.
ЇХімічна формула 15) ши ее Й не ее том зов
Пов Бо шк
У цій формулі кожен з Вс, ІД": і ВЗ, наявний у кількості п8, незалежно від інших являє собою атом водню або Сі.-в-алкіл, і п8 є цілим числом від 0 до 3.
Основа являє собою, наприклад, гідриди металів, такі як гідрид натрію, гідрид калію, біс(триметилсиліл)амід літію (ГІНМО5) і біс(триметилсиліл)уамід натрію (манмо5), біс(триметилсилілляамід калію (КНМО5), діїзопропіламід літію (ОА) і (2,2,6,6- тетраметилпіролідин літію; і перевагу віддають КНМО5.
Розчинник являє собою, наприклад, розчинники на основі простого ефіру, такі як ТНЕ, діетиловий простий ефір і діоксан, розчинники на основі аміду, такі як М,М-диметилацетамід (ОМА), М,М-диметилімідазолідинон (О0ОМІ), ОМЕ, М,М'-диметилпропіленсечовина (ОМРУ), і перевагу віддають розчиннику на основі аміду, такому як ОМРИ.
Температура реакції зазвичай становить від -20 "С до 40 "С, переважно від -10"Сдо10 "С.
Час реакції зазвичай становить від 30 хв до 8 год., переважно від 1 год. до 4 год.
Сполука рс1 може бути одержана як готовий продукт від ССепетТесі. Іпс. Вона також може бути синтезована як описано у Огдапіс І еЦегв, 12 (17), 3938-3941, 2010. «Загальний спосіб одержання С»
Етап С-1:
ЇХімічна формула 16) й Кк и І й т т Б ой г щ і шт пу ку дн й І жо ву У не убори ин Кай ша | м шк ще ой Й ОМ: цю 7 - Й ошнее пмнй
Ще м т нон
Сполука ї (або Сполука р) і Сполука рії можуть бути сконденсовані з використанням конденсувального засобу в присутності основи, і може бути одержана Сполука (Іа).
До прикладів конденсуючого агента належать конденсувальні засоби на основі ВОР, такі як гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси-трис(ідиметиламіно)уфосфонію (ВОР), гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси-трис(піролизино)фосфонію (РУВОР (зареєстрований товарний знак)), РУАОР, ВгоР, РусСіІоР, РУВгоР (зареєстрований товарний знак), ОЕРВТ; н-гідрат хлориду 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінію (ОМТ-ММ), тетрафторборат 2- (ІН-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ТВ), гексафторфосфат
Ідиметиламіно(триазолої|4,5-б|Іпіридин-З-илокси)метиліден|-диметилазанію (НАТИ) і етилі(гідроксііміно)ціаноацетат (Охута). Перевагу віддають НАТИ.
До прикладів основи належать третинні аміни |(триетиламін, М-метилморфолін, діззопропілетиламін, ОВО, ОСАВСО тощо) і азотвмісні ароматичні сполуки (піридин, диметиламінопіридин, піколін, 2,6-лутидин, піразин, піридазин тощо), і перевагу віддають третинному аміну, такому як діізопропілетиламін.
До прикладів розчинника належать розчинники на основі простого ефіру, такі як ТНЕ, діетиловий простий ефір і діоксан, апротонні полярні розчинники, такі як диметилсульфоксид (0М50), диметилформамід (ОМЕ), диметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, і перевагу віддають апротонному полярному розчиннику, такому як ОМЕ.
Температура реакції становить, наприклад, від 0 "С до 80 "С, переважно від 20 "С до 60 "с.
Час реакції становить, наприклад, від 1 хв до 10 год., переважно від 30 хв до 5 год.
Слід звернути увагу на те, що Сполука (Іа) може бути одержана шляхом зміни порядку етапів, наприклад, шляхом послідовного піддання Сполуки а етапу А1-5, етапу С-1, етапу А1-4, послідовного піддання Сполуки ба етапу В-2, етапу В-3, етапу В-4, етапу В-5, етапу С-1 і етапу
В-1.
Крім того, сполука Формули (І) може бути введена в контакт або вступати в реакцію з кислотою або основою, які можуть бути використані у виробництві фармацевтичних препаратів для одержання її солі. Ця сіль може являти собою будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, і до прикладів таких солей належать солі неорганічних кислот (сіль хлористоводневої кислоти, сіль бромистоводневої кислоти, сіль йодистоводневої кислоти, сіль сірчаної кислоти, сіль фосфорної кислоти тощо), солі сульфонової кислоти (сіль метансульфонової кислоти, сіль етансульфонової кислоти, сіль бензолсульфонової кислоти, сіль толуолсульфонової кислоти тощо), солі карбонової кислоти (сіль мурашиної кислоти, сіль оцтової кислоти, сіль щавлевої кислоти, сіль малеїнової кислоти, сіль фумарової кислоти, сіль лимонної кислоти, сіль яблучної кислоти, сіль бурштинової кислоти, сіль малонової кислоти, сіль глюконової кислоти, сіль мигдалевої кислоти, сіль бензойної кислоти, сіль саліцилової кислоти, сіль фтороцтової кислоти, сіль трифтороцтової кислоти, сіль винної кислоти, сіль пропіонової кислоти, сіль глутарової кислоти, сіль адипінової кислоти, сіль нікотинової кислоти тощо), солі лужних металів (солі літію, солі натрію, солі калію, солі цезію, солі рубідію тощо), солі лужноземельних металів (солі магнію, солі кальцію тощо), солі амонію (сіль амонію, сіль алкіламонію, сіль діалкіламонію, сіль триалкіламонію, сіль тетраалкіламонію тощо), а також солі основних амінокислот (сіль лізину, сіль аргініну тощо), і перевагу віддають солям лужних металів і солям лужноземельних металів, і ще більшу перевагу віддають солям натрію і солям кальцію. Наприклад, вільна форма сполуки Формули (І) може бути суспендована або розчинена у спирті, такому як метанол і етанол, або ацетонітрилі, ацетоні, диметилсульфоксиді тощо, і до цієї суспензії або розчину може бути доданий основний водний розчин, який містить іон натрію з гідроксиду натрію тощо, розчин метанолу, який містить метоксид натрію, або розчин етанолу, який містить етоксид натрію, для одержання натрієвої солі сполуки Формули (І). Температура реакції становить, наприклад, від 0 "С до 80 "С, переважно від 20 "С до 60 "с.
Сполука Формули (1) або її сіль може бути сольватом або несольватом. Розчинник, який міститься в сольваті, може бути водою або органічним розчинником. Як органічний розчинник можуть бути використані спирти (наприклад, метанол, етанол, н-пропанол), диметилформамід, ацетонітрил, ацетон, диметилсульфоксид. Перевага віддається використанню сполуки Формули (І) ї її солі у формі гідрату, і також перевага віддається використанню сполуки у вигляді несольвату. Кількісне співвідношення молекул розчинника (переважно молекул води) до однієї молекули сполуки Формули (І) або її солі становить, наприклад, від 0,1 до 10, і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, - від 0,5 до 6. Крім того, кількісне співвідношення може коливатись в залежності від вологості, способу одержання і сезону виробництва.
Сольват сполуки Формули (І) або її солі може бути одержаний звичайним способом, таким бо як осадження сполуки Формули (1) або її солі з розчинника. Крім того, гідрат може бути одержаний шляхом осадження сполуки Формули (І) або її солі з водовмісного органічного розчинника.
Сольват сполуки Формули (І) або її солі може бути перетворений на сполуку Формули (І) або її сіль звичайним методом, таким як нагрівання при зниженому тиску.
Сполука, яка використовується як фармацевтичний засіб, за варіантом, якому віддають перевагу, являє собою сполуку Формули (І) регзєе (вільна форма), гідрат вільної форми, сіль вільної форми і гідрат солі, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, - вільну форму, гідрат вільної форми, натрієву сіль вільної форми, гідрат натрієвої солі, кальцієву сіль вільної форми і гідрат кальцієвої солі.
Сполука Формули (І) або її сіль чи сольват згаданої сполуки або її солі за цим винаходом може бути використана(-ний) у формі кристала або в аморфному стані.
Цей винахід охоплює всі стереоїзомери сполуки Формули (І) (наприклад, енантіомер, діастереомер (в тому числі цис- і трансгеометричний ізомер)), рацемічну форму ізомерів та інші суміші. Наприклад, сполука за цим винаходом може мати один або більше асиметричний(-их) центр(-ів), і цей винахід охоплює рацемічну суміш, діастереомерну суміш і енантіомери такої сполуки.
Цей винахід охоплює приклад здійснення, в якому атом, який входить до складу молекули сполуки Формули (І) за цим винаходом, є ізотопом, і охоплює приклад здійснення, в якому щонайменше один атом є заміщений атомом, який має такий самий атомний номер (протонне число) і інше масове число (суму протонів і нейтронів). До прикладів ізотопів, які входять до складу молекули сполуки за цим винаходом, належать атом водню, атом вуглецю, атом азоту, атом кисню, атом фосфору, атом сірки, атом фтору, атом хлору, які відповідно включають 2Н,
ЗН, 796, 7196, 15М, 7170, 180, ЗР, гр, 855, 18, 96СІ. Зокрема, радіоіїзотопи, які випускають випромінення при їх розпаді, такі як Н або С, є корисними у фармацевтичних препаратах або у іп мімо топографічних випробуваннях сполук. Стабільний ізотоп не розпадається і не змінюється в кількісному відношенні, не має радіоактивності, тому їх можна безпечно використовувати.
Коли атом, що входить до складу молекули сполуки за цим винаходом, є ізотопом, він може бути перетворений за відомим методом шляхом заміни реагенту, використовуваного в синтезі, на реагент, який містить відповідний ізотоп.
Зо Сполука за цим винаходом, її сіль або їх сольват діє як агоніст рецептора СІРІ ї знижує рівень глюкози в крові, і вона (він) може бути застосована(-ий) для профілактики або терапії інсулінонезалежного цукрового (діабет 2 типу), гіперглікемії, порушення толерантності до глюкози, інсулінозалежного цукрового діабету (діабет 1 типу), діабетичного ускладнення, ожиріння, гіпертонії, гіперліпідемії, артеріосклерозу, інфаркту міокарду, ішемічної хвороби серця, інфаркту головного мозку, неалкогольного стеатогепатиту, хвороби Паркінсона або деменції, шляхом їх введення пацієнтам у формі фармацевтичної композиції у фармакологічно ефективній кількості відповідним способом введення. "Діабет" за цим винаходом являє собою стан або захворювання, при якому метаболізм для утворення і використання глюкози стає дефіцитним через нездатність підтримання відповідного рівня глюкози в крові в організмі, і охоплює інсулінозалежний цукровий діабет (діабет 1 типу) і інсулінонезалежний цукровий діабет (діабет 2 типу). "Гіперглікемія" означає стан, при якому рівень глюкози в плазмі під час голодування або після введення глюкози перевищує нормальне значення (наприклад, від 80 мг/дл до 110 мг/дл у людини при голодуванні), і це є типовим симптомом діабету. "Порушена толерантність до глюкози" охоплює інсулінорезистентну порушену толерантність до глюкози та знижену секрецію інсуліну. "Діабетичне ускладнення" являє собою ускладнення, спричинене діабетом або гіперглікемією, і може бути гострим комплексом або хронічним комплексом. Термін "гострий комплекс" охоплює кетоацидоз і інфекційне захворювання (наприклад, інфекцію шкіри, інфекцію м'яких тканин, інфекцію жовчовивідних шляхів, інфекцію дихальної системи, інфекцію сечовивідних шляхів), і "хронічний комплекс" охоплює, наприклад, мікроангіопатію (наприклад, нефропатію, ретинопатію), нейропатію (наприклад, розлад чутливих нервів, розлад рухових нервів, розлад пучка вегетативних нервових волокон) і гангрену. Основні діабетичні комплекси охоплюють діабетичну ретинопатію, діабетичну нефропатію і діабетичну невропатію. "Ішемічна хвороба серця" охоплює інфаркт міокарда і стенокардію. "Деменція" охоплює, наприклад, хворобу Альцгеймера, судинну деменцію і діабетичну деменцію.
Метод введення може бути системним введенням, який включає пероральне введення, ректальне введення, внутрішньовенне введення, внутрішньом'язове введення, підшкірне введення, інтравагінальне введення, внутрішньочеревинне введення, внутрішньоміхурове введення і аспірацію, а також місцеве введення із застосуванням мазі, гелів і крему.
При застосуванні сполуки за цим винаходом, її солі чи сольвату згаданої сполуки або її солі у вигляді фармацевтичної композиції, їй, як правило, надають певну фармацевтичну форму (лікарську форму). До прикладів таких фармацевтичних форм належать таблетка, капсула, гранули, порошки, тонкі гранули, драже, водний або неводний розчин або суспензія. Крім того, сполуку за цим винаходом, її сіль чи сольват згаданої сполуки або її солі також можна застосовувати у вигляді різних препаратів з контрольованим вивільненням. До прикладів таких препаратів з контрольованим вивільненням належать, наприклад, ті з них, що призначені для введення до організму, ті з них, які наносять на слизову оболонку рота або слизову оболонку носа. Розчином або суспензією можуть бути заповнені контейнери, придатні для поділу на відповідні кількості для введення, призначені для зберігання.
Різні фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені добре відомим методом, який полягає у змішуванні сполуки за цим винаходом, її солі чи сольвату згаданої сполуки або її солі і фармацевтично прийнятної домішки. До прикладів таких домішок належать, наприклад, наповнювач, змащувальна речовина (покривний матеріал), в'яжуча речовина, розпушувальна речовина, стабілізатор, коригуючі речовини, основа, диспергатор, розріджувач, поверхнево- активна речовина або емульгатор.
До прикладів наповнювача належать крохмаль (крохмаль, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль тощо), лактоза, кристалічна целюлоза і дикальційфосфат.
До прикладів змащувальної речовини (покривного матеріалу) належать етилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, шелак, тальк, карнаубський віск і парафін.
До прикладів в'яжучої речовини належать полівінілпіролідон, макрогол і сполуки, які є такими самими, що і зазначений вище наповнювач.
До прикладів розпушувальної речовини належать хімічно модифіковані крохмаль і целюлоза, такі як кроскармелоза натрію, натрій карбоксиметилкрохмаль, поперечно зшитий полівінілпіролідон і сполуки, які є такими самими, що і зазначений вище наповнювач.
До прикладів стабілізатора належать иара-оксибензоати, такі як метилпарабен і
Зо пропілпарабен; хлорид бензалконію; феноли, такі як фенол і крезол; тимеросал; дегідрооцтова кислота; і сорбінова кислота.
До прикладів коригуючих речовин належать підсолоджувач, підкислювач і ароматизатор, які зазвичай використовуються.
До прикладів основи належать жири, такі як свинячий жир; рослинна олія, така як оливкова олія і кунжутна олія; вищі спирти, такі як стеариловий спирт, і цетанол; масло тваринного походження; ланолінова кислота; вазелін; парафін; бентоніт; гліцерин; і гліколеве масло.
До прикладів диспергатора належать похідна сполука целюлози (гуміарабік, трагакант, метилцелюлоза тощо), складні поліефіри стеаринової кислоти, сесквіолеат сорбітану, моностеарат алюмінію, альгінат натрію, полісорбат і складний ефір жирної кислоти сорбіту.
До прикладів розчинника або розріджувача в рідкій композиції належать фенол, хлоркрезол, очищена вода, дистильована вода тощо.
До прикладів поверхнево-активної речовини або емульгатора належать полісорбат 80, поліоксил 40 стеарат, лауромакрогол.
Вміст сполуки за цим винаходом, її солі чи сольвату згаданої сполуки або її солі у фармацевтичній композиції відрізняється у залежності від лікарської форми, але зазвичай він становить від 0,01 95 (мас.) до 100 95 (мас).
Фармацевтична композиція може містити один тип або два чи більше типів сполуки за цим винаходом, її солі чи сольвату згаданої сполуки або її солі.
При застосуванні сполуки за цим винаходом, її солі чи сольвату згаданої сполуки або її солі як засіб для профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет 2 типу) або ожиріння, кількість, що підлягає введенню, може бути відповідним чином визначена у відповідності з тяжкістю симптомів, віком, масою тіла, відносним станом здоров'я, комбінуванням з іншими лікарськими засобами і способом введення. Наприклад, коли суб'єктом введення є теплокровна істота, зокрема людина, добова доза становить від 0,01 мг до 10000 мг, переважно від 0,1 мг до 1000 мг, при пероральному введенні, і від 0,001 мг до 3000 мг, переважно від 0,01 мг до 300 мг у разі неперорального введення. Слід звернути увагу на те, що зазначена вище доза може бути введена від одного разу на день до одного разу на декілька тижнів, або вона може бути розділена на два або більше разів на день.
Ефективна кількість сполуки за цим винаходом, її солі чи сольвату згаданої сполуки або її бо солі означає терапевтично ефективну кількість або профілактично ефективну кількість, і вона може бути відповідним чином визначена у залежності від тяжкості симптомів, віку, маси тіла, відносного стану здоров'я, комбінування з іншими лікарськими засобами і способу введення.
ПРИКЛАДИ
Зміст цього винаходу більш детально пояснений наведеними нижче Прикладами та
Довідковими Прикладами. Всі початкові матеріали і реагенти були одержані від комерційних постачальників або синтезовані загальновідомими методами. Кімнатною температурою (г) є температура від 5 "С до 35 "С. Були використані силікагелі ЗНОКО бЗсіепійіс Ригі-Раск? 51 60 мкм (ЗпоКо бсіепіййс Со., Ца.), Віоїаде?, БМАР ОКга 5ійса Сагігідде (Віоїаде), або БМАР. КР-5ІЇ
Сагігідде (Віоїаде), для хроматографії з оберненою фазою був використаний силікагель Умакосбії" 10250218 (УумаКко Риге Спетісаї! Іпаивіге5з, ЦЯ.) або Віоїаде? 5МАР Ша С18 Сапгідде (Віоїаде).
Очищення сполуки засобами рідинної хроматографії високої ефективності (НРІ С) проводили з використанням системи АшоРитгійсайоп НРІС/М5 Зувіет (Умаїег5) або препаративної НРІС системи з функцією впорскування/фракціонування (діїєоп). Спектр "Н-ЯМР визначали з використанням або без використання Ме«Зі як внутрішній еталонний матеріал, і з використанням ЕСР-400 (ШЕОГ), Адіїепі 400-МА (Адіїепі Тесппоїодієз дарап, ЦЯ), АМАМСЕЗ 300
МГц (ВгиКег) або АМАМСЕЗ 600 МГц Сгуо-ТСІ (ВгикКег) (5 - синглет, Бг5 - широкий синглет, а - дублет, ї - триплет, 4 - квартет, аа - подвійний дублет, дай -подвійний подвійний дублет, т - мультиплет). Хімічний зсув даних ЯМР визначали з використанням Ме45і або дейтеризованого розчинника як еталонний матеріал, і виражали його у вигляді млн" (частин на мільйон, 5), а константа зв'язування ()) показана з використанням Гц (Герц). ГС/М5 здійснювали шляхом вимірювання часу утримування з проведенням мас-спектрометрії з використанням пристрою і умов аналізу, наведених у
Таблиці 1. Мікрохвильове опромінення здійснювали із застосуванням Іпйіайг"мМ (Віотаде).
Мас-спектрометрію в системі ГС/М5 здійснювали з використанням таких мас-спектрометрів: 5ОЮ (УМаїегх), ХОЮ2 (УМаїегв), 2020 (Зпітааи) або 2010ЕМ (Зпітаали).
Таблиця 1
Прилад та умови проведення аналізу, використані для І С/М5 аналіз поток пехега/ Зреей Соге С18 2,1 мм0,1 ФоБА НгО/0,1 до А
ЗМО-ЕАОБ-1 2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, МесСсмМм-95/520/100(1,5 хв)»0/100(0,5 2,1 мкм хв),1 мл/хв. пехега/ МеїйогісСогеС18 2/1 мм 0,1 ФоЕА НгО/0,1 95ЕА
ЗМО-ЕАОБ-2 2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, МесСмМ-95/520/100(1,5 хв)»0/100(0,5 2,1 мкм хв), 1 мл/хв. пехега/ Азсепіїз Ехрге55 С18 2,1 мм 0,1 95ЕА НгО/0,1 95ЕА
ЗМО-ЕАОБ-3 2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, МесСмМ-95/520/100(1,5 хв)»0/100(0,7 2,1 мкм хв), 1 мл/хв. пехега/ зреей Соге С18 2,1 мм/0,195ЕА НгО/0,1 95ЕА
ЗМО-ЕАОБ-Іопа 2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, МесмМм-05/9520/100(4,5 хв)»0/100(0,5 2,1 мкм хв), 1 мл/хв. уві сХ Рпепотепех Кіпеїех С18 3,0| 0,1 9оЕА НгО/0,1 95ЕА
ЗМО-ЕА10-1 в/2020 мм (внутрішній діаметр)х50 МесМ-90/1020/100(1,2 хв)»0/100(0,5 мм, 2,6 мкм Хв), 1,5 мл/хв. уві сХ Кіпеїх ХВ-С18 3,0 ммі0,1 9о6БА НгО/0,1 95ЕА
ЗМО-ЕА10-2 в/2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, МесмМм-90/10Х)/100(1,2 хв)»0/100(0,5 2,6 мкм Хв), 1,5 мл/хв. ! 0,1 УоБА НгО/0,1 9огА
МО Ед! Овісх |Кіпех ХВ'ЄЇВ 30 мм мМесм-901050100(1,1 хв)»0/100(0,7 - 0-3 вВ/2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, хв) 2,6 мкм ' 1,5 мл/хв. . 0,1 УоБА НгО/0,1 9огА
МО Ед! увісх о лсашйу ВЕНОСТВ 21 мм Месм-90м1050/100(1,1 хв)»0/100(0,5 - 0-4 вВ/2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, хв) 1,7 мкм ' 0,7 мл/хв. 2020 діаметр)х50 мм, 2,7 мкм 90/1020/100(1,1 хв)»0/100(0,5 хв), 1,0 пн Я ОТТО уві сХ Кіпеїех ХВ-С18 3,0 мм/0,1956ЕА НгО/0,1 бог
ЗМО-ЕА1Т060-1 в/2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, МесмМм-90/10»240/60(4,0 хв)»5/95(0,5 2,6 мкм Хв), 1,5 мл/хв. , 0,1 УоЕА НгО/0,1 бог
МО-ЕАТОдопо УРЕСХ Рпепотепех Кіпеїех С18 3,0 Месм-90/1050/100(4,5 хв)»0/100(1,3 - 7оп9 | вугого мм (внутрішній діаметр)х50 хв) мм, 2,6 мкм '
ШО 1,1 мл/хв. пехега/ Азсепіїз Ехрге55 С18 2,1 мм 0,05 95ТЕА ше) /0,05 ФоТЕА
ЗМО-ТЕАОБ-1 2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, МесСМ-95/520/100(1,5 хв)»0/100(0,5 2,1 мкм хв), 1 мл/хв. пехега/ МегогісСогеСтв 2,1 мм 0,05 9ТЕА шо) 70,05 95ТЕА
ЗМО-ТЕАОБ-2 2020 (внуглрішній діаметр)х 50 в хв)»о0л109Ф(0,5
ММ, 2,7 МКМ хв), 1 мл/хв. пехега/ Кіпеїех 1.70 С18 2,1 мм)і0,05 95ТЕА но /0,05 Ф5ТЕА
ЗМО-ТЕАОБ-3 2020 (внутрішній діаметр)х50 мм) МесмМм-95/520/100(1,5 хв)»0/100(0,5 1,7 мкм Хв), 1 мл/хв. пехега/ Азсепіїз Ехрге55 С18 2,1 мм 0,05 95ТЕА ше) /0,05 ФоТЕА
ЗМО-ТЕАОБ-4 2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, Месм-95/520/100(1,1 хв)»0/100(0,5 2,1 мкм Хв), 1 мл/хв. ув сХ ЗПпіт-раск ХА-0О0О5 3,0 мм 0,05 95ТЕА НгО/0,05 95ТЕА
ЗМО-ТЕАОБ-5 в/2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, МесмМм-95/520/100(1,2 хв)»0/100(1,0 2,2 МКМ Хв), 1 мл/хв. , 0,05 УТЕА НгО/0,05 95ТЕА
МО-ТЕАО увісх о |Зпітрасєк ХА-ООЗ 3,0 мм месм-о5/5»0/100(2,2 хв)»0100(1,0 - 5-6 вВ/2020 (внутрішній діаметр)х50 мм, хв) 2,2 МКМ 1 мл/хв пехега/ Авсепіїв Ехргез5 ВР-Атіає| 0,1 9оБА НгО/0,1 95ЕА
ЗМО-ЕАОБ-ВР 2020 271 ММ (внутрішній Месм-95/520/100(1,5 хв)»0/100(0,5 діаметр)х50 мм, 2,7 мкм Хв), 1 мл/хв. пехега/ Авсепіїв Ехргез5 ВР-Атіає| 0,1 9оБА НгО/0,1 95ЕА
ЗМО-ЕАБО-ВР 2020 271 ММ (внутрішній МесмМм-50/500/100(1,0 хв)»0/100(1,0 діаметр)х50 мм, 2,7 мкм Хв), 1 мл/хв. пехега/ Авсепіїв Ехрге55 ВР-Атіає| 0,05 95ТЕА НгО/0,05 95ТЕА
ЗМО-ТЕАОБ-АР 2020 271 ММ (внутрішній Месм-95/520/100(1,5 хв)»0/100(0,5 діаметр)х50 мм, 2,7 мкм Хв), 1 мл/хв. пехега/ Авсепіїв Ехрге55 ВР-Атіає| 0,05 95ТЕА НгО/0,05 95ТЕА
ЗМО-ТЕАБО-ВР 2020 271 ММ (внутрішній Месм-50/5020/100(1 хв)»0/100(1 хв), 1 діаметр)х50 мм, 2,7 мкм мл/хв.
В. Авсепіїз Ехргез5 С18 2,1 мм 0,1 95ЕА НгО/0,1 9 5ОЮ-ЕАОБ-1 Ставв/ (внутрішній діаметр)х50 мм, МесмМм-95/520/100(1,0 хв)»0/100(0,4 оо 2,1 мкм хв), 0,9 мл/хв.
ПА. |Авсепів Ехргеєв ВР-Атіде| 0 ЗА НЬО/О оо 5О0-ЕАОБ-2 Сіавв/ 271 ММ (внутрішній МесмМм-95/520/100(1,0 хв)»0/100(0,4 оо діаметр)х50 мм, 2,7 мкм ХВ), 1 мл/хв.
Адийу Азсепіїз Ехрге55 С18 2,1 мм 0,1 95ЕА НгоО/0,1 д5ЕА 5ОО-ЕАОБ-3 ОРІ С/ (внутрішній діаметр)х50 мм, МесмМм-95/520/100(1,0 хв)»0/100(0,4 5ОЮ 2,7 мкм хв), 1 мл/хв.
Адийу Азсепіїв Ехргез5 С18 2,1 мм 0,1 95БА НгоО/0,1 д5ЕА 5О0-ЕАОБ-4 ОРІ С/ (внутрішній діаметр)х50 мм, МесмМм-95/520/100(1,0 хв)»0/100(0,4 5ОЮа2 2,7 мкм хв), 1 мл/хв.
ПА. |Авсепів Ехргеєв ВР-Атіде| 0 ЗА НЬО/О оо
ЗОЮО-ЕАБО-1 Ставв/ 21 ММ (внутрішній МесСМ-50/50»50/100(0,7 хв)»0/100(0,7 оо діаметр)х50 мм, 2,7 мкм ХВ), 1 мл/хв.
Адийу Ав5сепіїз Ехрге55 С18 2,1 мм| 10 ММ АсОМНа 5ОЮ-АдДОБ-1 ОРІ С-І- | (внутрішній діаметр)х50 мм; НгО/МеоН-95/520/100(1 хв)» 100(0,4
Сіавзв/ 5 МКМ хв), 1 мл/хв.
пед Пт ПОЛЯ КО
Адийу Азсепіїз Ехрге55 С18 2,1 мм 10 ММ АСсОМНа
ЗОО-АдДОБ-2 ОРІ С/ (внутрішній діаметр)х50 мм) НгО/МеонН-95/520/100(1 хв)» 100(0,4 5ОЮ 2,7 мкм хв), 1 мл/хв.
Адийу Азсепіїз Ехрге55 С18 2,1 мм 10 ММ АСсОМНа
ЗО0-ААБО-1 ОРІ С/ (внутрішній діаметр)х50 мм, НгОо/Меон:50/5020/100(0,7 хв)» 5ОЮ 2,7 мкм 100(0,7 хв), 1 мл/хв.
В. Азсепіїз Ехрге55 С18 2,1 мм 0,1 З6ЕА НгО/0М1 9оЕА 5ОЮ-ЕАОБ-Іопа Сіавв/ (внутрішній діаметр)х50 мм, МесмМм-95/520/100(4,5 хв)»0/100(0,5 2,1 мкм ХВ), 1 мл/хв.
ЗО лдийу |д ; о ЕД 5О0-ЕАОББО- ОРІ С-1- зсепіїв Ехргез5 С18 2,1 мм/0,1 95ЕА НгоО/0,1 95 опо Сіавв/ (внутрішній діаметр)х50 мм) МесСмМм-95/525/50(4,5 хв)20/100(0,01 оо 2,1 мкм хв)» 0/100(0,49 хв), 1 мл/хв.
В. Авсепіїз Ехргез5 С18 2,1 мМмМі10 мМ АсОМН: Нео / /Меон
ЗОВБ-ААБО-Іопд Сіавв/ (внутрішній діаметр)х50 мм, -50/5020/100(4,5 хв)» 100(0,5 хв), 1 мкм мл/хв.
ЗО
Адийу А . 5О0-ААОББО- ОРІ С-1- зсепії5 Ехргев5 С182,1мм10 мМ АсСОМН:. Но /мМеон (внутрішній діаметр)х50 мм, -95/5250/50(4,5 хв)»0/100(0,01 хв) » опо Сіавв/ 5 оо МКМ 0/100(0,49 хв), 1 мл/хв. «Приклад 1»: Синтез 3-М15, 25)-1-(2-(2-(3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1-метиліндазол-5-іл)-2- оксоіїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2-етил-З-метилпіридин-4- іл)індол-1-іл|-2-метилциклопропілі-4Н-1 ,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 1) 5 ЇХімічна формула 17 та ї Же, о Под щ р вс я їх 18 се Ж сек м ан
НУ У ії
Я о р В КА - че щ
КН Кк Но 7 їв «Етап 1-15
Калій-(5-ціано-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)аміді| (Сполука 16)
До розчину 3-(2-ціаноетиламіно)упропаннітрилу (Сполука Та, 22,0 г, 179 ммоль) у тетрагідрофурані (ТНЕ) (179 мл) додавали 1М розчин трет-бутоксиду калію у ТНЕ (179 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували промиванням ТНЕ (50 мл), після чого фільтрат сушили при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку Тр (23,8 г, вихід 8395) у вигляді твердої речовини світло- коричневого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 124 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 0,14 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). "Н-ЯМР (400 МГц, меон-а»з) 6: 3,33 (2Н, ї, 9У-1,3 Гц), 2,90 (2Н, ї, 95,9 Гц), 2,21 (2Н, й, 9У-5,9, 1,3 Гу). «Етап 1-2» трет-Бутил-3-аміно-2-(3,5-диметилфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-5- карбоксилат (Сполука 14)
До розчину у етанолі (57,9 мл) 3,5-диметилфенілгідразину гідрохлориду (Сполука 1с, 5,00 г, 29,0 ммоль) і Сполуки 16, одержаної на Етапі 1-1 (4,67 г, 29,0ммоль), додавали 2н розчин соляної кислоти (23,2 мл, 46,3 ммоль), і суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. Після охолодження реакційної суміші до 0 "С додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (9,27 мл, 46,3 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонату (6,64 г, 30,4 ммоль), і суміш перемішували при 0 протягом 1 год. До реакційної суміші додавали воду, і виконували екстракцію етилацетатом, потім органічний шар промивали розсолом, і сушили безводним сульфатом магнію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, від 0:1 до 1:1), і одержували вказану в заголовку Сполуку 14 (7,82 г, вихід 79 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 343 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,99 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 1-35» трет-Бутил-3-(2,2-диметоксіетилкарбамоїламіно)-2-(3,5-диметилфеніл)-6, 7-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 15)
До розчину Сполуки 14 (2,53 г, 7,39 ммоль), одержаної на Етапі 1-2, у піридині (7,39 мл) додавали 2-ізоціано-1,1-диметоксіетан (Сполука 1е, 1,94 г, 14,8 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі. Через З год. і 15 хв додавали діетиламін (1,08 г, 14,8 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв, після чого додавали воду (50,6 мл), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Реакційну суміш, яка перетворилась на суспензію, фільтрували, і одержану тверду речовину промивали водою (12,7 мл), потім сушили при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку 17 (3,20 г, вихід 91 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 474 (МАНІ)
І С/М5 час утримування: 0,78 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 1-45 3-(2-(3,5-диметилфеніл)-4,5,6, 7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-3-іл|-1 Н-імідазол-2-он (Сполука 19)
До Сполуки 11 (158 мг, 0,334 ммоль), одержаної на Етапі 1-3, додавали мурашину кислоту (3,р,84 мл, 100 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 21 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали толуол, і розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску. До залишку для його розчинення додавали дихлорметан (1 мл), після чого при кімнатній температурі додавали хлористий водень (4М розчин у діоксані, 0,835 мл, 3,34 моль). Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Додавали толуол, розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску, і одержували неочищений продукт (176 мг) згаданої в заголовку Сполуки 1 4.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 310 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,39 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-3). «Етап 1-55 4-бромо-2-етил-З3-метилпіридин (Сполука 11)
Розчин 4-бромо-2,3-диметилпіридину (Сполука 1й, 7,05 г, 37,9 ммоль) у ТНЕ (75,0 мл) охолоджували до -78 "С, після чого повільно додавали 1,11 М розчин діїзопропіламіду літію в я- гексані-ТНЕ (35,8 мл, 39,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 5 хв, і потім додавали йодометан (2,84 мл, 45,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 70 протягом 5 хв, і повільно нагрівали до кімнатної температури. Потім реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, і розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографію на колонці із силікагелем (дихлорметан/етилацетат), і згадану у заголовку Сполуку Ті (6,98 г, вихід 92 95) одержували у вигляді маслоподібного матеріалу оранжевого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 200 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,38 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-3). «Етап 1-6»
Етил-5-бромо-1-К15, 25)-1-ціано-2-метилциклопропіл|індол-2-карбоксилат (Сполука 11)
Розчин у М,М'-диметилпропіленсечовині (117 мл) етил-5-бромо-1-(ціанометил)індол-2- карбоксилату (Сполука 11, 3,60 г, 11,7 ммоль) їі (4К)-4-метил-1,3,2-діоксатіолан-2,2-діоксиду (Сполука 1К, 4,86 г, 35,2 ммоль) деаерували при зниженому тиску, після чого в посудину вводили азот, і суміш охолоджували до 0 "С. У атмосфері азоту повільно краплями додавали 1,0 М розчин біс(триметилсиліл)аміду калію у ТНЕ (46,9 мл, 46,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2,5 год., потім додавали мурашину кислоту (5,30 мл, 141 ммоль), і екстрагували з використанням суміші гексан/етилацетат (1:3). Органічний шар тричі промивали водою, двічі промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і один раз промивали розсолом, а потім сушили сульфатом натрію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографію на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, від 1:19 до 1:4), і одержували вказану в заголовку Сполуку 11 (1,70 г, вихід 42 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 347 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 0,69 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ААБО-1). «Етап 1-7»
Етил-1-К15, 25)-1-ціано-2-метилциклопропіл|-5-(2-етил-З-метилпіридин-4-іл)індол-2- карбоксилат (Сполука 1т)
Суспензію у діоксані (44 мл) Сполуки 11 (2,70 г, 7,78 ммоль), одержаної на Етапі 1-6, 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,2/-біс(1,3,2-діоксаборолану) (2,17 г, 8,55 ммоль) і ацетату калію (1,15 г, 11,7 ммоль) деаерували при зниженому тиску, після чого в посудину вводили азот. В атмосфері азоту додавали комплекс 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію(іІІ) дихлориду- дихлорметану (1,29 г, 1,56 ммоль), і суміш перемішували при температурі 100 "С протягом З год. Після охолодження розчину до кімнатної температури до розчину додавали 4-бромо-2- етил-З-метилпіридин (Сполука 1, 2,33 г, 11,7 ммоль), карбонат натрію (2,47 г, 23,3 ммоль) і воду (7,4 мл), після чого розчин піддавали деаерації при зниженому тиску. В посудину вводили азот, і розчин перемішували при температурі 100 С протягом 2 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, після чого додавали воду (5,4 мл) і М-ацетилцистеїн (0,635 г, 3,89 ммоль). Суміш перемішували протягом 0,5 год. Реакційну суміш піддавали екстракції етилацетатом, органічний шар промивали один раз розсолом, і потім висушували з використанням сульфату натрію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографію на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан: від 1:19 до 2:3), і одержували вказану в заголовку Сполуку 1т (2,92 г, вихід 97 95) у вигляді гумоподібного продукту блідо-жовтого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 388 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 1,06 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ААОБ-2). «Етап 1-85»
Етил-5-(2-етил-3-метилпіридин-4-іл)-1-(15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропілііндол-2-карбоксилат (Сполука 1п)
До розчину Сполуки 1т (0,225 г, 0,581 ммоль), одержаної на Етапі 1-7, у диметилсульфоксиді (0ОМ5О) (2,9 мл) додавали 50 95 водний розчин гідроаміну (0,356 мл, 5,81 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі, протягом 17 год. Додавали етилацетат (50 мл), суміш промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл), після чого сушили сульфатом магнію. Після фільтрування суміші фільтрат концентрували при зниженому тиску, і одержаний залишок розчиняли в ОМ5О (1,9 мл). Потім додавали карбонілдіамідазол (188 мг, 1,16 ммоль) і 1,8-діазабіциклоундец-7-ен (0,219 мл, 1,45 ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. До суміші додавали мурашину кислоту, після чого суміш очищали із застосуванням хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку 1п (169 мг, вихід 65 95) у вигляді порошку білого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/2 447 (М'НІ.).
І С/М5 час утримування: 0,80 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 1-95 5-(2-Етил-З-метилпіридин-4-іл)-1-К15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- бо іл/уциклопропілііндол-2-карбонова кислота (Сполука 10)
До розчину Сполуки 1п (3,61 г, 8,08 ммоль), одержаної на Етапі 1-8, у ОМ5О (40 мл) додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (10,1 мл, 20,2 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До суміші додавали мурашину кислоту, після чого суміш очищали із застосуванням хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку 10 (3,38 г, вихід 100 95) у вигляді порошку білого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/2 419 (МН).
І С/М5 час утримування: 0,83 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ААОБ-2). «Етап 1-10» 3-К15, 25)-1-(2-(2-(3,5-Диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2-етил-З-метилпіридин-4-іл)індол-1-іл|-2- метилциклопропіл)|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 1р)
До розчину Сполуки 149 (1,25 г, 3,61 ммоль), одержаної на Етапі 1-4, Сполуки 10 (1,59 г, 3,80 ммоль), одержаної на Етапі 1-9, і гексафторфосфату Ідиметиламіно(триазоло!|4,5-б|піридин-3- ілокси)метиліден|диметилазанію (1,51 г, 3,98 ммоль) у М,М'-диметилформаміді (ОМЕ) (24,1 мл) додавали діїзопропілетиламін (3,15 мл, 18,1 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш безпосередньо очищали із застосуванням хроматографії з оберненою фазою на колонці (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку 1р (2,44 г, вихід 95 905) у вигляді піни світло- коричневого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 710 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 0,85 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 1-11» 3-К15, 25)-1-(2-(2-(3,5-Диметилфетл)-3-(3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2-етил-З3-метилпіридин-4-іл)індол-1-іл|-2- метилциклопропіл)|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 1)
У суспензію Сполуки ї7р (20 мг, 0,028 ммоль), одержаної на Етапі 1-10, 5-бромо-1- метиліндазолу (Сполука 14, 11,9 мг, 0,056 ммоль), (15, 25)-1-М, 2-М-диметилциклогексан-1,2- діаміну (1,6 мг, 0,011 ммоль) і карбонату калію (11,7 мг, 0,085 ммоль) у М-метилпіролідоні (0,188
Зо мл) додавали йодид міді(І) (1,1 мг, 0,0056 ммоль) при кімнатній температурі, і суміш перемішували в атмосфері азоту при температурі 130 "С протягом З год. Реакційну суміш очищали із застосуванням хроматографії з оберненою фазою на силікагелі (ацетонітрил/вода, 0,1 96 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку 1 (17,2 мг, вихід 7З Ув) у вигляді піни світло-коричневого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 840 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,12 хв. (Аналітичні умови: ЗМО-ТЕАОБ-3). «Приклади 2-50»
Операцію, аналогічну Етапу 1-11 Прикладу 1, виконували з використанням комбінації сполуки 2-оксоіїмідазолу, показаної в наведеній нижче Таблиці 2-2, і галогенвмісної сполуки, показаної в наведеній нижче Таблиці 2-3, а також відповідного реагенту, і одержували Сполуки прикладів 2-50, показані в Таблиці 2-1, за допомогою описаної нижче реакції.
ЇХімічна формула 181 й іч Ж У, й і мя ще де х М її я два щ
Зо
Таблиця 2-1
Одержані Сполуки прикладів 2-50
Приклад УМОВИ ЇС/М5 час | ГС/М5 мас-
Мо. Структура Сполука доспідження урия спектрометрія
М.Я шк шк 3-К15, 25)-1-(5-(2-етил-3- хи. | метилпіридин-4-іл)-2-(2- ши з (4-фторо-3,5- и шк й диметилфеніл)-3-І3-(1- я метиліндазол-5-іл)-2- ї ІЗ - - 2 | Ся оксоїмідазол-ї-іл|6,7- (5109 тво | вБв (Мен) м я дигідро-4Н-піразоло|4,3-
М р як. с|піридин-5-карбоніл) «нн яту метилциклопропіл|-4Н- й 7 1,2,4-оксадіазол-5-он
От - 3-15, 25)-1-ІБ-(2-етил-3- бно метилпіридин-4-іл)-2-(2- небо В оовбу (4-фторо-3,5-
І. а, диметилфеніл)-3-|3-(3- ше а ВИ метил-1,2-бензотіазол-б- | му. ТЕдОБ-
З в іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|- З 1,22 875 (МАНГ) і -дигідро-4Н- вт, «ож | 6,7 дигідро-4Н
ТУ дж піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- ши Ки карбонілі|індол-1-іл|-2- й дов шо Що метилциклопропіл|-4Н-
Ко й 1,2,4-оксадіазол-5-он п у 3-К15, 25)-1-І(5-(2-етил-3- ей, 200 | метилпіридин-4-іл)-2-(2-
Я Ка ОЗ я- ГНН й (4-фторо-93,5- ек КТ диметилфеніл)-3-І3-(3- ке у ; 7 . . і й фторо-4-метоксіфеніл)-2- Й Й до оксоїмідазол-ї-ілі6,7- (911210 | вва (МеНЮ) ве хо) дигідро-4Н-піразоло|4,3-
БТ вв с|піридин-5- ее карбонілі|індол-1-іл|-2- й нн метилциклопропілі|-4Н-
Ху є 1,2,4-оксадіазол-5-он й ке Зако 0195, 25)-1-(2-13-І3-(1,3- й їх диметиліндазол-б-іл)-2- - | оксоїмідазол-1-іл|-2-(4-
Жов тя фторо-3,5-диметил
ГО феніл)-6,7-дигідро-4Н- Й Й во піразоло (4,3-с|піридин-5- Мо ТРАВІ 448) 872 (Мен дибки, і ож карбоніл/|-5-(2-етил-3-
ЩЕ шк де метилпіридин-4-іл)індол- й й ШІ 1-ілі-2-
Я ка метилциклопропілі|-4Н-
Ян 1,2,4-оксадіазол-5-он
Б зе
Й 3-(15,25)-1-І2-І2-(4- -й ве фторо-3,5-
Є ре: о диметилфеніл)-3-|3-11-(2-
Я а св й гідрокси-2- ї іч в метилпропіл)індазол-5- ще ШО іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|- Й Й що 6,7-дигідро-4Н- Мо ТРАВІ 440 | в19 (Мен шк піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- ка ть карбоніл|-5-(2-метокси-3- лі шен о метилпіридин-4-іл)індол- я кій Я 1-іл|-2-метил цикл ше опропіл|-4Н-1,2,4- оксадіазол-5-он ще 3415, 25)-1-І15-(2,2- і ж ШИ диметилморфолін-4-іл)- ден а: 2-(2-(4-фторо-8,5-
КЗ Ар ! пня -(2-
КО метоксіетил)індазол-5- о Й тож ілро-оксоїмідазол-ї-іль (ЗОЇ 132 0| вов (Мен) ее ЧИ 6,7-дигідро-4Н- ен В піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- що карбонілі|індол-1-іл|-2- в метилциклопропі л|-4Н-
Й 1,2,4-оксадіазол-5-он т 3-К15, 25)-1-(2-(2-(4-
М фторо-3,5- з диметилфеніл)-3-(2-оксо- гот, с 3-11-(ЗВ)-оксолан-3-
КОС Тлііндазол-б-іл|імідазол-1- і ще 6 7 дигідро ЯН. БМО-ТЕАОв. 138 вто (Мен)
Я Н - сив ЧИ піразоло |4,3-с|Іпіридин-5- дя й карбонілі|-5-(оксан-4- ше іл)індол-1-іл|-2- ве метилциклопропілі|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он щЕ М-(4-І3-(2-(4-фторо-3,5- г зоб і |диметилфеніл)-5-1-(15, мА чи ЩО 25)-2-метил-1-(5-оксо-
Ж, 4н-1,2,4-оксадіазол-3-
Ге Н ілуциклопропіл/|-5-(оксан- Й Й
БИ 4-іл)індоло-2-карбоніл|- Мо ТЕАО5 1,33 (МЕНЮ) оре, ян 5,7-дигідро-4Н- в ей піразоло|4,3-с|Іпіридин-3- ее | іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-2- ек метоксіфеніл|-М-(3-
І метоксипропіл)ацетамід хі й 3-К15, 25)-1-(2-(2-(4- г нер фторо-3,5- рос ЩІ диметилфеніл)-3-(2-оксо-
КУ кю 3-11-(2,2,2-
Клея грифторетил)індазол-5- тб іл|імідазол-1-іл|-6,7- МОтЕАов: 1470 | ве1 (Меню ша я дигідро-4Н-піразолої|4,3- п ни сІпіридин-5-карбоніл|-5-
КЗ я і | оксан-4-іл)індол-1-ілІ|-2- їн. метилциклопропіл|-4Н-
Ш 1,2,4-оксадіазол-5-он
3415, 25)-1-12-К45)-2-24-
Ще фторо-3,5-
Гл че диметилфеніл)-3-І3-(1-(2-
ШК о нут | метоксіетил)індазол-5- й ою іл|-2-оксоїмідазол- 1-іл|-4- ши й метил-6,7-дигідро-4Н-. | БМО-ТЕАОБ- .
Щ век, че: піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-|2 1,49 919 дМеНІ) ех г лет карбоніл|-5-(2-метокси-3- сі чи я метилпіридин-4-іл)індол- ще 1-ілІ-2-
Ше метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он ще 3415, 25)-1-І2-К45)-2-24- ее фторо-3,5- ее м диметилфеніл)-4-метил- в ЖО0| 34І34(1-метиліндазол-б- ве ВИШ іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|- щи «ЧН 6,7-дигідро-4Н- 5МО-ТЕАОБ- Й 12 Ще мй че піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- | 1 1,45 874 ДМЖНГ) що шк й карбоніл|-5-(2-метокси-3- ой метилпіридин-4-іл)індол- ше 1-іл|-2- ве метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он 3-Ц15, 25)-1-І2-Ц45)-2-(4- «Кк фторо-3,5-
Кк їз |диметилфеніл)-3-І13-(1-(2-
У оояі гідрокси-2- ше чі: метилпропіл)індазол-5- й Ка іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-4- ЗМО-ТЕАОБ- 13 зр метил-6,7-дигідро-4Н- 4 1,42 932 (МАНГ) деовет ох піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- от карбоніл|-5-(2-метокси-3- ра чинни метилпіридин-4-іл)індол- о 1-ілІ-2-
З метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он и 13-К15, 25)-1-(2-(45)-2-(4- х й фторо-3,5- мк ж Те |диметилфеніл)-4-метил-
Меуу я й и З- І -оксо-3- Ї 1- Ї (З З) - я ех І. оксолан-3-іліндазол-5- ще Ше НИ ілімідазол-1-ілІ|-6,7- 14 ке дигідро-4Н-піразоло|4,3- ЗМО тЕлОв тя5о | 918 (МеНГ) дб хи с|Іпіридин-5-карбоніл|-5- кий У (3-фторо-2- кроля метилпіридин-4-іл)індол-
Молю 1-ілІ-2- ов метилциклопропіл)|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он
«ДВ 3-15, 25)-1-(5-(2- вч .
Кк (диметиламіно)-3- ме метилпіридин-4-іл|-2-
МК К45)-2-(4-фторо-3,5- обо ен ач диметилфеніл)-4-метил-
КО) 3-І3-(1-метиліндазол-5-
Брю іл)-2-оксоїмідазол-ї-іл/ СЛОВІ 000,75 887 ДМЖНГ) вв рак 6,7-дигідро-4Н-
Гх с Щ є й піразоло!|4,3-с|Іпіридин-5- б пт карбоніл| індол-1-іл|-2-
Хе метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он й 3-К15, 25)-1-(2-К45)-2-(4- ее фторо-3,5- меди ве |диметилфеніл)-3-(3-11-(2- воша метоксіетил)індазол-5- п М іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-4- 160 | чк» метил-б,7-дигідро-4Н- |ЗМОТЕАОЮ. 1450 | вво (МеНу) са --к піразоло!|4,3-с|Іпіридин-5- фей карбоніл|-5-(оксан-4- ше іл)індол-1-іл|-2-
Бе метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он 3-К15, 25)-1-(2-К45)-2-(4-
Кі фторо-3,5- же ух |диметилфеніл)-4-метил- -к ї, зі 3-І3-1-((З-метилоксетан- и в З-іл)уметилііндазол-5-іл|- о Й
А 2-оксоїмідазол-ї-іліб,- (5514 Бо| вов ФМеНу) в се ДН дигідро-4Н-піразоло|4,3-
Я с|піридин-5-карбоніл|-5- й ве т (оксан-4-іл)індол-1-іл|-2- з метилциклопропіл|-4Н-
І 1,2,4-оксадіазол-5-он я 018-Ц18, 25)-1-І2-(45)-2-(4- не ши й фторо-3,5- вай Я вбуєт |диметилфеніл)-4-метил- й. тд 3-ІЗ3-(З-метил-1,2-
Ге бензотіазол-б-іл)-2- о Й 180 | ех оксоїмідазол-1-іл|-6,7- ЗМО ТРАВІ 450 | 854 (МАНІ) сич дигідро-4Н-піразоло|4,3- мл в чн й : - З У сІпіридин-5-карбоніл|-5-
Ж ей (оксан-4-іл)індол-1-іл|-2- й ебчнн метилциклопропіл|-4Н- й 1,2,4-оксадіазол-5-он
І 3-15, 25)-1-2-(45)-2-4- зе фторо-3,5- мо ши лк гчви диметилфеніл)-3-Г3-(4-(2-
С ши ак мВ гідроксіетокси)-3- «у метилфеніл)-2- чи оксоїмідазол-1-іл|-4- | «ХМО-ТЕАОБ- Й 19 не метил-6,7-дигідро-4Н- | 1 1,36 вот (МУНГ) ану ть піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- п ша карбоніл|-5-(оксан-4- и іл)індол-1-ілІ|-2- а метилциклопропіл)|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он
3-(15, 25)-1-12-(45)-2-(4- сов фторо-3,5- м: Я диметилфеніл)-3-(3-І(4-(1- ее шукав | гідрокси-2-метилпропан- пд у ше 2-іл)окси-3-
Соя метоксіфеніл|-2- о Й |у оксоїмідазол-ї-ілр4- |МОТЕАФВІ 140 | вої (Менр) с ва я метил-6,7-дигідро-4Н- я піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-
Я еевв карбоніл|-5-(оксан-4- а іл)індол-1-іл|-2- метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он
ЧЕ 3415, 25)-1-І2-К45)-3-І3-
ОК а. (4-етилсульфонілфеніл)- ши ше у 7 2-оксоїмідазол-1-іл|-2-(4- пк й ох Я
ТО ві диметилфеніл)-4-метил- 21 | че» 6,7-дигідро-4н- (ЗМО ЛЕАФВІ 197 | 875 (МеНр) сли чи щ піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-
А чн карбоніл)-5-(оксан-4- г іл)індол-1-іл|-2-
Ян метилциклопропіл|-4Н- в 1,2,4-оксадіазол-5-он чу 273848, 25)-1-І2-Ц45)-2-(4- щи а в диметилфеніл)-4-метил-
Е Мою ть 3-(2-оксо-3-(11-(35)-
ОО же оксолан-3З-ілііндазол-5- 22 | чем ілімідазол-1-іл|-6,7- ЗМОтЕлов. 140 | 893 (МеНГ) квт й цигідро-4Н-піразоло|4,3- ке й З с|Іпіридин-5-карбоніл|-5- и ше (оксан-4-іл)індол-1-іл|-2- ож метилциклопропіл|-4Н- а 1,2,4-оксадіазол-5-он
Тоні 3-(18, 25)-1-І2-(45)-2-(4- о ам фторо-3,5- ж Що туя диметилфеніл)-3-(3-(4- ях я кт ще ро-1-метилінд а зо й 5 -
Еш: іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-4- 23 ва метил-6,7-дигідро-4Н- ЗМО тЕлОв 1,41 ме, що вок я піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- її » » ке вн Б карбонілі|-5-(оксан-4- ие іліндол 4 ілі» днк метилциклопропіл|-4Н- пола 1,2,4-оксадіазол-5-он щи 345, 25)-1-12-К45)-3-І3- як (1,1-диметил-3,4- ;ие ши дигідроізохромен-б-іл)-2-
З Ши оксоїмідазол-1-іл|-2-(4- рт т фторо-3,5- 24 Ба В МО ин ЗМО тЕлОв 1,52 867 (МЕНЮ
Щі Ге чия піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- ах Май Ж карбоніл)|-5-(оксан-4- щитах іл)індол-1-іл|-2-
Б метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он
3-15, 25)-1-12-(45)-3-І3- ще 4-16. мс | ж (диметиламіно)піримідин- шо, 4-іл|-З-метилфенілі|-2-
КГ оАсвК, й йЯ оксоімідазол-1-іл|-2-(4- й т ок фторо-3,5- Й Й ож диметилфеніл)-4-метил- ЗМО ТРАВІ 442 | вів (Мен ше ще 6,7-дигідро-4Н- ре и не піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- яв карбонілі|-5-(оксан-4- а іл)індол-1-іл|-2- метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он щ- як 3-15, 25)-1-І2-(45)-2-(4- о. щей фторо-3,5-диметил
Зв феніл)-3-(3-1-(2- ою фторетилундазол Б. ілі.
КО оксоіїмідазол-1-іл|-4- ов | метил-6,7-дигідро-4Н- ЗМО тЕлОв 1,39 | 869 (МеНГ) сей сжк, піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-
БОЮ ун ден - ка ох карбоніл|-5-(оксан-4- а Здай й іл)індол-1-іл|-2-метил дів циклопропіл|-4Н-1,2,4- я оксадіазол-5-он г. 8418, 25)-1-12-((45)-24(4- й В че фторо-3,5- ве 0000 в | диметилфеніл)-3-І3-(6- ме ИН НЯ . не іш фторо-1-метиліндазол-5- ще й іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-4- о Й 27 метил-6,7-дигідро-4Н- ЗМО ТРАВІ 4189) 855.(МеНЮ) те піразоло!|4,3-с|Іпіридин-5-
ЕІ І карбоніл|-5-(оксан-4- їх й іл)індол-1-іл|-2-метил я кни циклопропіл|-4Н-1,2,4- мч оксадіазол-5-он ше 3-(15, 25)-1-(2-(45)-2-(4- я Її фторо-3,5- ех | диметилфеніл)-3-ІЗ-І4- ек ЕК фторо-1-(2,2,2- ка КК трифторетил)індазол-5- че чи іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-4-| «МО-ТЕАОБ- Й що щ жк метил-б,7-дигідро-4Н-. |1 Та 923 (МНЕ) шви я піразоло|4,3-с|піридин-5- а ши карбоніл|-5-(оксан-4-
Я ве іл)індол-1-іл|-2-
А метилциклопропіл|-4Н-
І 1,2,4-оксадіазол-5-он і 3-15, 25)-1-І2-(45)-2-(4-
Б х. фторо-3,5- ше й не диметилфеніл)-3-І3-(4- - ЗТ» фторо-1-|((3- ше: й ше ши метилоксетан-3- рою ілуметилііндазол-5-іл|-2- рах оксоімідазол-1-ілрА- ОЗМО-ТЕРАОБІ 340) 925(МеНІ ше оч зе метил-6,7-дигідро-4Н- ! а а піразоло|4,3-с|піридин-5-
Ко Кен карбоніл/|-5-(оксан-4- бе іл)індол-1-іл|-2- т метилциклопропіл)|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он що 3-18, 25)-1-І2-Ц48)-2-(4- зе й. фторо-3,5- йо 00 ен | диметилфеніл)-3-ІЗ-І4- - її М І: фторо-1-(2-гідрокси-2- ше метилпропіл)індазол-5- а іл|-2-оксоїмідазол-1-ілІ|-4-| «ХМО-ТЕАОБ- Й
Зо що як метил-6,7-дигідро-4Н- |1 1,36 913 ФМЖНГ)
Щ р я піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-
ШЕ карбонілі|-5-(оксан-4- г уйч іл)індол-1-іл|-2- яка метилциклопропіл)|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он че 3-К15, 25)-1-(5-К45)-2,2- вч диметилоксан-4-іл)|-2- сей К45)-2-(4-фторо-3,5-
Же і диметилофенілу ЗТ -(2-
Ї ї зе метоксіетил)індазол-5- Й Й 81 к іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-4- Мо ТРАВІ 148) 609 (Мен) ші а й метил-6,7-дигідро-4Н- є ай піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- ще карбоніл)і індол-1-іл|-2- ше метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он « Е 3-К15, 25)-1-(5-К45)-2,2- ж диметилоксан-4-іл|-2- й КА5)-3-І3-(1,3-диметил-2-
Я не; ооеехо000) оксобензоіїмідазол-5-іл)- ке вк и ЩО й 2-оксоіїмідазол-1-ілІ|-2-(4- кн ие я фторо-3,5- ЗМО-ТЕАОБ- Й 32 як щі ; ? й диметилфеніл)-4-метил- | 1 1,39 895 (МНГ) о Ей - я | 6,7-дигідро-4Н- тА РАК піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- я сем Мой з. -
Бех карбонілііндол-1-іл|-2-
Ко метилциклопропіл|-4Н-
ШЕ: 1,2,4-оксадіазол-5-он
І 3-15, 25)-1-15-(45)-2,2- і диметилоксан-4-іл|-2- бе 45)-2-(4-фторо-3,5- се: ША диметилфеніл)-3-І3-(1-(2- не й ит 0) метоксіетил)-3-метил-2- ее" | оксобензоїмідазол-5-іл|- | ЄХМО-ТЕДОБ- , 33 век, їх 2-оксоїмідазол-1-ілІ|-4-. | 1 й 939 (МЕНІ) ; ех ЯТЬ метил-6, 7-дигідро-4Н- у мех ж й піразоло!|4,3-с|Іпіридин-5- ке карбонілі|індол-1-ілІ|-2- ле метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он кО 3-К15, 25)-1-(5-(45)-2,2- го диметилоксан-4-іл/|-2- виш (48)-2-(4-фторо-3,5- ие з Я У вв диметилфеніл)-3-І3-(1 н- ши індазол-5-іл)-2- МО-ТЕАОБ- 34 зе - В | З оксоіїмідазол-1-іл|-4- 4 1,37 851 (МАНГ) бат шй метил-6,7-дигідро-4Н-
Бе: А піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- м чо - карбонілі індол-1-іл|-2-
Кн. метилциклопропіл|-4Н- в 1,2,4-оксадіазол-5-он
У 183-018, 28)-1-15-(48)-2,2-
М - диметилоксан-4-іл/|-2- ее Ш Ш: К45)-2-(4-фторо-3,5- ги І ї і: диметилфеніл)-3-|3-І4- орні фторо-1-(2,2,2- чн трифторетил)індазол-5- | ЗМО-ТЕАОБ- , р , іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-4- | 1 1,51 951 ФМГ)
Бо т м метил-6,7-дигідро-4Н- вай піразоло|4,3-с|піридин-5-
Я дев карбонілі|індол-1-іл|-2- й метилциклопропіл|-4Н-
Ш 1,2,4-оксадіазол-5-он ще 7188, 25)-1-15-Ц48)-22- р | ще диметилоксан-4-іл|-2- з а ак й Ка5)-2-(4-фторо-3 о- я Ж 000) диметилфеніл)-3-ІЗ-(А- щу г фторо-1-(2- ще і метоксіетил)індазол-5- | ЗМО-ТЕдОБ- Й 36 век, к. іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-А- | 1 146) 927 ФМГ) ди ЧИЯ метил-б,7-дигідро-4Н- не зей я піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-
Я ще карбонілі|індол-1-іл|-2- во метилциклопропіл)|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он 3-(15, 25)-1-15-Ц(48)-2,2- ко : диметилоксан-4-іл/|-2- г. я У К45)-2-(4-фторо-3,5- а ше "77 | диметилфеніл)-3-І(3-|4- г дея фторо-1-((3- й
ОТ ев метилоксетан-3- 837. | че» ілуметилііндазол-5-іл|-2- ЗМО тЕлОв 146 | 953 (МеНГ) ке ДН оксоімідазол-1-іл|-4- щу У І: метил-6,7-дигідро-4Н-
К жо піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- ши карбонілііндол-1-іл|-2- ле метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он ще 3-(15, 25)-1-15-Ц(48)-2,2-
Зі г. диметилоксан-4-іл|-2-
Се | ЦА8)-24(4-фторо-3,5- ш-і ЗЕ ТЬь диметилфеніл)-3-(3-(4- и фторо-1-(2-гідрокси-2- пиши метилпропіл)індазол-5- | ЗХМО-ТЕАОБ- Й
ЗВ щи ! іл|-2-оксоімідазол- 1-іл|-4-. 1 та ри дмено) що т Бе метил-6б,7-дигідро-4Н- ой піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- 7 хачнв карбонілі|індол-1-іл|-2- ра метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он я 3-15, 25)-1-15-К45)-2,2-
Кк ЧИ диметилоксан-4-іл|-2- у дчутчня К45)-2-(4-фторо-3,5- - Кк ше не диметилфеніл)-4-метил-
Ой Я0700184І3-(2-метил-З-оксо-1,4- бич дигідроізохінолін-б-іл)-2- | «МО-ТЕАОБ- Й г щ оксоїмідазол-1-іл|-6,7-. | ! 1,933) в94 (ФМеНГ)
Ш а я дигідро-4Н-піразоло|4,3- хх ше, с|піридин-5-карбоніл)
Я дз індол-1-іл|-2-
Як. метилциклопропіл|-4Н- й 1,2,4-оксадіазол-5-он
Б ит 3-18, 25)-1-І15-(45)-2,2- б чи | диметилоксан-4-іл|-2- пише К45)-2-(4-фторо-3,5-
Кий |диметил феніл)-3- (3- |А- мае М ШЕ фторо-1-(35)-оксолан-3-
Мар, ілііндазол-5-іл|-2- ЗМО-ТЕАОБ- Я й ши ще щі що оксоїмідазол-1-ілр4-./| 1 тавра менг) ій ї р ШИ метил-6,7-дигідро-4Н- ви ша че піразоло!|4,3-с|Іпіридин-5- й ях карбонілііндол-1-іл|-2- ку метилциклопропіл|-4Н- шк 1,2,4-оксадіазол-5-он пр 3-15, 25)-1-(2-(45)-2-(4- ше , фторо-3,5-
ОА же диметилфеніл)-3-І|3-(4- "ща че -4- і -в-
МУ Е -2- -1-ІЛІ-4- ух ех метил-б,7-дигідро-4Н- ЗМОСТЕАОВІ у4400) вве (МНК) де, ? піразоло!|4,3-с|Іпіридин-5-
ДИ Я карбоніл|-5-К25, 45)-2-
ЇХ б-б Ку метилоксан-4-іл|індол-1-
Я «чен іл|-2-метилциклопропілі- есьу АН-1,2,4-оксадіазол-5-он
Й 3-15, 25)-1412-(48)-2-4- х во хлоро-3,5- ге я) диметилфеніл)-3-І(3-І4- поши чна фторо-1-(2,2,2- ве ох -
КАСИ дроокооімідаволи пря 42 | чех метил-б,7-дигідро-4Н- ЗМОТЕАОВІ т56оО00 967 (МНК) ж ЧИ й сх піразоло|4 "3-с|Іпіридин-5- щи ДИ карбоніл|-5-(45)-2,2- о зей Я диметил оксан-4-іл
Я кре індол-1-іл|-2- ау метилциклопропіл|-4Н- й 1,2,4-оксадіазол-5-он
«В 1915, 25)-1-2-(45)-2-(4- в й хлоро-3,5- че як М диметилфеніл)-3-І(3-|4- -і ВГ» фторо-1-(2-
Же метоксіетил)індазол-5-
ОРОС ю іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-4- дз метил-б,7-дигідро-4Н- ЗМО тЕлОв 153 | в43 (МЕНЮ) п ки піразоло!|4,3-с|Іпіридин-5-
ЕЕ карбонілІ-5-((45)-2,2- о лен циметилоксан-4-іл|індол- й ден 1-ілр-2- ле метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он
М. 2. 8-15, 25)-1-(2-(45)-2-(4- ть. я хлоро-3,5- ди; дебхей 00 | диметилфеніл)-3-І3-|4- в | КІ щу фто ро- 1- (2 з 2 з 2- нак М і трифторетил)індазол-5- дея іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-4-ї 5МО-ТЕАОБ- Й 44 що я метил-6,7-дигідро-4Н- | 1,50 939 (МЕНІ) й їз я піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-
То бай карбоніл|-5-(оксан-4- й каченя іл)індол-1-іл|-2- дн, метилциклопропіл|-4Н-
Ш 1,2,4-оксадіазол-5-он : -- 3-Ц18, 25)-1-(2-Ц48)-2-04-
Ка ч ве хлоро-3,5- ее ра, диметилфеніл)-3-І(3-(4-
Ж оч фторо-1-(2- й ї ек метоксіетил)індазол-5- 5
М: іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-4- «МО-ТЕАОБ- й 45 дент метил-6б,7-дигідро-4Н- | 1,46 915 ФМЕНГ) ц ть піразоло|4,3-с|піридин-5- п ман карбоніл|-5-(оксан-4- бля іл)індол-1-іл|-2- тер метилциклопропіл)|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он і г, ВТО, 25)-1-(2-Ц4А5)-2-(4- їз ау 0 |фторо-3-метилфеніл)-3- а ту Іа фторолі(222- р. даю ий трифторетил)індазол-5-
ТО ей в іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-4- дво» метил-б,7-дигідро-4Н- ЗМО тЕлОв 189 | 909 (Меню) пд шк піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- ша карбоніл|-5-(оксан-4-
Кк З лй іл)індол-1-іл|-2- й метилциклопропіл|-4Н- а 1,2,4-оксадіазол-5-он і де ІВ1И15, 25)-1-12-Ц45)-3-13-
ГУ в (4-фторо-1-(2-
Ше вай метоксіетил)індазол-5-
БУ АУАКИ 0 Плро-оксоїмідазол-1-іл|-2- ше НЕ (4-фторо-3-метилфеніл)- до» 4-метил-б,7-дигідро-4Н- ЗМО тЕлОв 184 | 885 (Меню) дб що піразоло!|4,3-с|Іпіридин-5-
ЯТЬ карбонілІ-5-(оксан-4-
Не Мем ЛЯ іл)індол-1-ілІ|-2- ше метилциклопропіл|-4Н-
Тед 1,2,4-оксадіазол-5-он і те 3418, 25)-1-15-(45)-2,2- ; 7 диметилоксан-4-іл)|-2- - З Я ше І(48)-3-І3-(4-фторо-1-(2- ем метоксіетил)індазол-5- ор іл|-2-оксоїмідазол- 1-іл|-2- Й Й ав | | (4-фторо-3-метилфеніл)- ЗМО ТРАВІ 44100) 913 ФМеНЮ сл ет 4-метил-б,7-дигідро-4Н- пе пан В піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- мі карбонілііндол-1-іл|-2-
Я уж й
ЯК метилциклопропіл|-4Н- а 1,2,4-оксадіазол-5-он й 3-К15, 25)-1-(2-К45)-3-І3-
З , 0 |(А-хлоро-1-метиліндазол-
І а вет |Б-іл)-2-оксоїмідазол-1-ілі-
Коди 2-(4-фторо-3- ше НЕ метилфеніл)-4-метил- кое, 6,7-дигідро-4Н- 5МО-ТЕАОБ-
ЗУ 7 - 43 о. : піразоло!|4,3-с|Іпіридин-5-| 1 1,42 885 (МНГ) ар Ше карбонілІ-5-((48)-2,2- в ТАК В диметилоксан-4-іл|індол- м Ше ще 1 ілро- бен метилциклопропіл|-4Н- ат 1,2,4-оксадіазол-Б-он мч ри 3408, 25)-1-І15-Ц45)-2,2- ж -к й циметилоксан-4-іл|-2- мк З Ж (45)-2-(4-фторо-3-
Ж ою Я метилфеніл)-4-метил-3-
Отож З-(1-метиліндазол-5-іл)- І І
БО О0| чех 2-оксоїмідазол-1-іл|-6,7- ЗМО ТРАВІ 487) 851 дМеНЮ м їх дигідро-4Н-піразоло|4,3- и с|піридин-5- кода: ИН п й не: о) карбонілііндол-1-іл|-2-
Кх - й обжм метилциклопропіл)|-4Н- ре 1,2,4-оксадіазол-5-он
Сполуки в Таблиці 2-1 мають поворотні ізомери, і нижче як приклад показано Н-ЯМР сполуки Прикладу 2.
Поворотний ізомер А "Н-ЯМР (600 МГц, СОСІ») б: 11,29 (1Н, 5), 8,40 (ІН, й, 9-5,2 Гу), 7,93 (1Н, 5), 7,74 (ІН, а,
О-1,5 Гц), 7,70 (1Н, а, 9-8,6 Гц), 7,56 (1Н, 5), 7,45 (1Н, дай, У-9,0ГЦ, 1,5 Гц), 7,38 (1Н, а, 9У-9,0 Гу), 7,28 (ІН, т), 7,14 (1Н, а, 9У-5,2 Гц), 7,04 (2Н, а, ОУне-5,9 Гц), 6,82 (1Н, 5), 6,59 (1Н, а, У-3,0 Гу), 6,08 (1Н, а, 9У-3,0 Гц), 4,96 (1Н, а, 9У-16,0 Гу), 4,92 (1Н, а, 9У-16,0 Гу), 4,69 (1Н, аача, 9-13, Гц, 4,4
Гу, 4,4 Гу), 4,06 (ЗН, 5), 3,75 (1Н, ааа, 9У-13,1 Гц, 9,5 Гц, 5,0 Гу), 3,07 (2Н, т), 2,97 (2Н, а, 9У-7,6 10. ГЦ), 2,26 (ЗН, 5), 2,25 (ВН, 5), 1,88 (1Н, 5), 1,51 (2Н, т), 1,37 (ЗН, ї, 9-7,6 Гц), 1,17 (ЗН, а, 9-5,6
Гу).
Поворотний ізомер В "Н-ЯМР (600 МГц, СОСІв) 6: 11,29 (1Н, 5), 8,44 (1Н, а, 9-5,2 Гу), 8,04 (1Н, 5), 7,90 (1Н, а, 9-1,4Гц), 7,73 (1Н, а, 9У-8,8 Гц), 7,63 (1Н, ад, 9-9,0Гц, 1,4 Гц), 7,60 (1Н, 5), 7,51 (1Н, й, 9-9,0 Гу), 7,30 (ІН, т), 7,20 (1Н, а, 9-52 Гу), 7,11 (2Н, а, Оне-6,0 Гу), 6,81 (1Н, 5), 6,71 (1Н, а, 9У-3,0 Гу), 6,22 (1Н, й, 9-3,0 Гц), 5,24 (1Н, й, 9У-16,3 Гц), 4,64 (1Н, й, 9У-16,3 Гц), 4,45 (1Н, авда, 9У-13,5 Гц, 4,6
ГЦ, 4,0 Гц), 4,12 (ЗН, 5), 3,87 (1Н, аая, 9У-13,5 Гц, 10,2 Гц, 3,8 Гц), 3,17 (1Н, ада, уУ-15,5 Гц, 10,2
Гц, 4,6 Гц), 3,02 (1Н, т), 3,00 (2Н, а, У-7,6 Гц), 2,30 (ЗН, 5), 2,28 (6Н, 5), 1,96 (1Н, ас, 9-6,0 Гу), 1,64 (1Н, т), 1,58 (1Н, да, 9У-9,4Гц, 6,0 Гц), 1,39 (ЗН, 1, 9-7,6 Гу), 1,19 (ЗН, а, 9-61 Гц). ді
ІТаблиця 2-2
Сполука 2-оксоіїмідазолу, яка була використана
Прикла Сполука 2- Умови Гс/МЗ час СС/М5 мас- щ д лу Сполука й утримування спектрометрія о. оксоїмідазолу дослідження (хв) т/? з-і 3-(18, 25)-1-15-(2-
К Кл етил-З-метилпіридин-
Аа А-іл)-2-(2-(4-фторо- ща р чи 3,5-диметилфеніл)-3- 2-5 а (2-оксо-1Н-імідазол-3-
Се іл)-6,7-дигідро-4Н- Й Й Й
М р піразоло|4,3- ЗМО-ЕАОБ-3 0,86 128 (МАНГ) 9 С рак р с|піридин-5-карбонілі ве як ня -й і індол-1-іл)-2- й Кн Я 00 | метилциклопропілі- є: ШШНШ 4Н-1,2,4-оксадіазол-5- г он чи 3-Ц15, 25)-1-І2-І2-4- во фторо-3,5-
У т диметилфеніл)-3-(2- че а оксо-1Н-імідазол-3-іл)-
В З кна 6,7-дигідро-4Н- чу М ВЕ . 6 и піразоло!|4,3- полука| "хюехе сІпіридин-5-карбонілі|- - - , НЕ (С ше Іпі Б-карбоніл|- ЗМО-ЕАОБ-2!..С 1,33 730 (МН) бі) ке ще 5-(2-метокси-3-
М за х ях метилпіридин-4- в Ши іл)індол-1-іл|-2- й ЗКУ У - й нн й в. метилциклопропіл)|-
М 4Н-1,2,4-оксадіазол-5- пе он
М- 3-15, 25)-1-(5-(2,2-
ШК ше диметилморфолін-4- ш: іл)-2-(2-(4-фторо-3,5- г ши чи диметилфеніл)-3-(2- 7 г че оксо-1Н-іїмідазол-3- пе НИ іл)-6,7-дигідро-4Н- І І , (Сполука чу | піразоло ім 3. ЗМО-БАОБ-З| 1,22 722 (МЕНІ) ве До» | сіпіридин-5-
Небом |карбонілііндол-1-іл|- ні й Хей | д-метилциклопропіл|- що нев 4Н-1,2,4-оксадіазол- нь, 5-он х й уй дей 3-Ц18, 285)-1-(2-(2-(4- о фторо-3,5-
І о з диметилфеніл)-3-(2- де чи оксо-1Н-імідазол-З-іл)- во | 6,7-дигідро-4Н-
ЧО Що піразоло!|4,3- Й Й Й м т сІпіридин-5-карбонілі- ЗМО-ЕАОБ-1 1,19 693 (МАНІ) дб 00000000 | Б-(оксан-4-іл)індол-1- й А - ка ке Хей метилциклопропіл)|- ша, АН-1,2,4-оксадіазол-5-
Мун он
(ча ці 3-К15, 25)-1-І(2-((45)-2- йон (4-фторо-3,5- з диметилфеніл)-4- ж ще метил-3-(2-оксо-1Н- сну МН імідазол-З-іл)-6,7- сполу п дигідро-ЯН- ЗМО-ЕАОБ-1 | 1,33 744 (МНр ( Мт " 7 піразоло|4,3-сІпіридин- Й | (ФМЖНГ) мив ве 5-карбоніл)|-5-(2- пи ше ЩЕ метокси-3- ях пон ше метилпіридин-4- м'я боже іл)індол-1-іл|-2- ши метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он
КЕ 3-15, 25)-1-12-Ц45)-2- де (4-фторо-3,5-
У й диметилфеніл)-4- нку Ше метил-3-(2-оксо-1Н- шк ще ще імідазол-З-іл)-6,7- ва ідро-4Н- 14 шш: о дипдрот (Сполука) Ук піразоло(4,3-сІпіридин-| 5МО-гАОБ-1 | 1,15 732 (Мені. 14в) : 5-карбоніл/)-5-(З-фторо- сб | як 2-метилпіридин-4-
ВУ М) іл)індол-1-іл|-2- ве чен метилциклопропіл)|-4Н- й «МН КО | 12,4 оксадіазол-5-он оч ще 3115, 25)-1-І5-І2- де (диметиламіно)-3- ія Дт метилпіридин-4-ілі|-2- щи (48)-2-(4-фторо-3,5-
Ж. аею нн диметилфеніл)-4-
ГОР ей метил-3-(2-оксо-1Н- (Сполука и» імідазол-З-іл)-6,7- | ЗО0-ЕАОБ-1 0,67 757 (МЕНІ) 15а) сю, Що дигідро-4Н-
ОАЕ ИТЬ 0 |піразоло|4,3-сІпіридин- їн ях Х МИ - ве | леж ра Б-карбонілііндол-1-іл|- в'я ОО | 2-метилциклопропіл)- мн 4Н-1,2,4-оксадіазол-5- он че 3-(18, 25)-1-2-Ц48)-2-
КА р (4-фторо-3,5- й диметилфеніл)-4- в з метил-3-(2-оксо-1Н- шен імідазол-З-іл)-6,7- 16-30 ще ши дигідро-4Н- (Сполука! ее піразоло(43-сіпіридин-) ЗМО-РАОБ-1 | 1,21 707 (МЕНІ) ва) пет т-- |5-карбоніл|-5-(оксан-4- в а р іл)індол-1-іл|-2- я Іметилциклопропіл)|-4Н-
ММ 1,2,4-оксадіазол-5-он оте
М 3-18, 25)-1-15-К48)- й - 2,2-диметилоксан-4- я ілі-2-К45)-2-(4-фторо- як. І Ящ 3,5-диметилфеніл)-4- мо МН метил-3-(2-оксо-1Н- 31-40 | Гі що ; (Сполука) р» ідро ЯН 5МО-ЕАОБ-Ї 1,29 | 735 (МЕН) 11) пику --й піразоло|4,3-сІпіридин-
Й є Фу |5-карбонілі|індол-1-іл|- і З о 2-метилциклопропіл|- ще чи 4Н-1,2,4-оксадіазол-5- о он чо; 3-(15, 25)-1-(2-(45)-2-
М (4-фторо-3,5-
Б диметилфеніл)-4- й ї метил-3-(2-оксо-1Н- й Фев ЕН імідазол-З-іл)-6,7- 4 шо; Хе дигідро-4Н- (Сполука кр піразоло|4,3-с|Іпіридин-| БЄОЮ-ЕАОБ-1 122 (МН) дл) це - |Б-карбонілІ-5-((25, 48)-
Уже | 0 2-метилоксан-4- в КВ іліїндол-ї-ілро- у) метилциклопропілі- що Мн АН-1,2,4-оксадіазол-5-
М. Б 3-К15, 25)-1-І(2-(45)-2- ги (4-хлоро-3,5- в диметилфеніл)-4- - метил-3-(2-оксо-1Н- оче ЕН імідазол-З-іл)-6,7- д2-43 і і Хей дигідро-4Н- (Сполука| т» піразоло|4,3-с|Іпіридин-і 5«МО-ЕАОБ-1 1,34 151 МНГ) 429) | денне І- Б-карбоніл|-5-((45)-2,2-
Й Ту ЖЖ | диметилоксан-4- їх У й шк іл|індол-! іл) 2. т ков метилциклопропіл)|-
ЩЕ 4Н-1,2,4-оксадіазол-5- -- он р 3-(18, 25)-1-(2-((45)-2- ь а (4-хлоро-3,5- я-йї Щи а диметилфеніл)-4-
Ж ой дн метил-3-(2-оксо-1Н- 1445 щі Ку імідазол-З'ілу 6,7; дет дигідро-4Н- Й Й Й (Сполука й й піразологй З-сІпіридин- ЗМО-РАОБ-| 1,27 723 (МН) жу Б-карбоніл|-5-(оксан-4- ве - В іл)індол-1-іл|-2- й нн метилциклопропілі|- ще 4Н-1,2,4-оксадіазол-5- о. он
«ЖК шк, ве
БИ 3-15, 25)-1-(2-К45)-2- - 5 (4-фторо-З-метилфеніл)-
Й "Ким 4-метил-3-(2-оксо-1Н- 46-47 і Е дей імідазол-З-іл)-6,7- еМо- (Сполука| ее дигідро-4Н-піразоло|4,3-| Є дов 4 1,16 693 (МАНІ)
АбІ) ве ех с|Іпіридин-5-карбоніл|-5- є ах ух, | (оксан-4-іл)індол-1-іл|-2-
МА й її .
Той хи | метилциклопропіл)| 4Н- й че 1,2,4-оксадіазол-5Б-он
З МН
М їй я а 3-15, 25)-1-І5-(45)-2,2- ша диметилоксан-4-іл/|-2- ще ій н (48)-2-(4-фторо-3- 48-50 а іще метилфеніл)-4-метил-3- що ї ї ве Р щи 2-оксо-1Н-імідазол-3- | БМО- (Сполука| щих» ( дя МІД и. й 1,24 721 ІМяЯНТ) 48 Е й іл)-6,7-дигідро-4Н ЕАОБ-1 а) | дення З пі ;
М 0000 піразоло|4,3-с| піридин- ко Змей о фр|5-карбонілііндол-1-ілІ-2- -ті За шей | метилциклопропіл|-4Н-
Ї що ЯН 1,2,4-оксадіазол-5-он хе
Таблиця 2-3
Галогенвмісна сполука, яка була використана
Приклад й Приклад й Приклад Галогенвмісна
Галогенвмісна сполука Галогенвмісна сполука
Мо. Мо. Мо. сполука с не як ие ршке й ш- Бе т. я
Її УМ 18 Ши ше оку ти Я кош ЧК ща" де 50 З; Ма чн вою СТВ м:
ЕМ й т 5 яко 6 чи і
Й в 7 13 я дн, 16 как і Ії НЯ ї ї її Е М полк ї ЩЕ Е КЕ З1 а ви їх: клан Уа
У" ді а с Фет Е й К 4 щі її ВЖЕ
У ши дод ямку пен й ко М Ї г 10 йде,
реч ре ме М х Щ і и ! Я 14 г ни | Е ша м 17 ній 19 я т: 2 2 ро ; трек я Ї я Ва "м я тк Її ву 8 | Ве я
БУС ей охо. ВУ її її в 20 А У 21 І щу - 41 ке м ках Ще їх її - У кн ї х Ка й Г зі ЕК: к- Е З зей 24 п нн 25 сон Кк 26 -к ї
КЕ зе Бен ! ї М - дей, ско ро кро ; ! й х лани і ДЕ у і ЕЯ М
Ж век енд і 28 не ни
Бош М ї т Я ше лк 35 о дян 29 р и ШИ 21 | ож 412 оо 37 Ов де я ди 46 йо парт їш' й Щі
Зо вв, 32 00 и 33 гай а ЩІ 38 ши ще т ту ща и че шо М ск Я їх ЖІ? ДУ й м 36 7 ре ся 43 т тн дики
Ко це І ЕМ м щи я 47 «Кри з шах г т Б 48 Ко - Те м
У рено й м ши ше дит і Бо
Її Б, я КК
Сполуку 2-оксоіїмідазолу (3-15, 25)-1-(5-(2-етил-З-метилпіридин-4-іл)-2-(2-(4-фторо-3,5)- диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл індол-1-іл|---метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он,
Сполука 29), що була використана у синтезі Сполук прикладів 2-5, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 19)
Орні МО баня 0 дн сен, обу
Я х Х У р
ОМ р Ки дя но ма ЕЕ ово теру це 7 ра й мо Ам а Же зе
М й й 2 : сш ї ні Ку У, ше Й т Ж ед С рми Бета ДИ х чи Ко ний їв Я й і М кі КЕ ее й мі Ес ДК Веди Її ТЕ м Бжн Х стггттетект ст еткттттннк
У юн УЖ ПІ ї ї її
Мей : як я
Не Бе їх « За х т ДИ, ше
КК в ИН ШИЯ А Ж о шиї я КОН моз Ше бом ий
ШЕ М Я овиди с м ці в НК НН
Ух ай х МЛ СЕ їЕ «ав йо «Етап2-1» 4-Фторо-3,5-диметиланіліну гідрохлорид (Сполука 260) 4-Фторо-3,5-диметиланілін (Сполука 2а, 3,97 г, 28,5 ммоль) додавали при перемішуванні до суміші концентрованої хлористоводневої кислоти (20 мл) і води (20 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при цій температурі, потім тверду речовину з реакційної суміші відфільтровували, і сушили. До одержаної твердої речовини додавали метоксициклопентан (20 мл), і суміш перемішували спочатку при температурі 507 протягом 1 год., потім при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Осаджену тверду речовину відфільтровували, і промивали метоксициклопентаном (12 мл). Одержану тверду речовину сушили при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку 260 (4,88 г, вихід 97 90) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.
Згадану сполуку безпосередньо використовували на наступному етапі «Етап 2-2». «Етап 2-2» (4-Фторо-3,5-диметилфеніл)гідразину гідрохлорид (Сполука 2с)
До Сполуки 25 (1,00 г, 5,69 ммоль), одержаної на Етапі 2-1, додавали концентровану хлористоводневу кислоту (10 мл); водний розчин (2,4 мл води) нітриту натрію (511 мг, 7,40 ммоль) додавали протягом 1 хв з одночасним енергійним перемішуванням суміші при температурі 0 "С; потім суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Потім протягом 2 хв додавали водний розчин (2,4 мл води) хлориду оловакїї) (2,27 г, 12,0 ммоль). Далі додавали воду (7 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Тверду речовину з реакційної суміші відфільтровували, і промивали водою (2 мл). Потім тверду речовину сушили, і одержували вказану в заголовку Сполуку 2с (1,75 г, вихід 77 95, вміст 48 95) у вигляді твердої речовини сірого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 155 (МН).
І С/М5 час утримування: 0,54 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 2-35»
трет-Бутил-3-аміно-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- карбоксилат (Сполука 24)
Вказана в заголовку сполука була одержана зі Сполуки 10, одержаної на Етапі 1-1, і Сполуки 2с, одержаної на Етапі 2-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-2 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 361 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,04 хв. (Аналітичні умови: 5З-МО-ЕАОБ-3). «Етап 2-45 трет-Бутил-3-(2,2-диметоксиктилкарбамоїламіно)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 2е)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 24, одержаної на Етапі 2-3, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-3 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/2 492 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,07 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 2-55 3-(2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4,5,6, 7-тетрагідропіразолої|4,3-с|Іпіридин-3-іл|-1Н-імідазол- 2-ону гідрохлорид (Сполука 21)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 2е, одержаної на Етапі 2-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-4 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 328 (М'НІ.).
І С/М5 час утримування: 0,61 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 2-6» 3-К15, 251-1-(5-(2-Етил-З-метилпіридин-4-іл)-2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н- імідазол-З3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонілііндол-1-іл|-2-метилциклопропіл|- 4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 29)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 2ї, одержаної на Етапі 2-5, і
Сполуки 10, одержаної на Етапі 1-9, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10
Зо Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
Сполуку 2-оксоїмідазолу (3-(15, 25)-1-(2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н- імідазол-З3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2-метокси-3-метилпіридин-4- іл)індол-1-іл|-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполука бі), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 6, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 20) св, Кк М ся з чЕ вні, й з з ин мк шеай пн ннннною пи АЙ
Щі йк в й че рий ще дян овен з що ЖЕ й й дм Ав «В ще почи я мч
Іа що шк: «Етап 6-15» 5Б-Бромо-1-(ціанометил)-М-метил-М-феніліндол-2-карбоксамід (Сполука бс)
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 5-бромо-1-(ціанометил)індол-2-карбонової кислоти (Сполука ба) і М-метиланіліну (Сполука 65) шляхом виконання операції, аналогічної
Етапу 1-10 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 368 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,25 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 6-2» 5Б-Бромо-1-К(15, 25)-1-ціано-2-метилциклопропіл|-М-метил-М-феніліндол-2-карбоксамід (Сполука 64)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки бс, одержаної на Етапі 6-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-6 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 час утримування: 1,37 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5: 7,69 (1Н, 5), 7,65-7,25 (7Н, т), 6,02 (1Н, бБг5), 3,44 (ЗН, 5), 3,31 (ЗН, а, 9-9,5 Гц), 2,04-1,74 (ЗН, т). «Етап 6-35» 5Б-Бромо-М-метил-1-(15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)уциклопропіл|-М- феніліндол-2-карбоксамід (Сполука бе)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки ба, одержаної на Етапі 6-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-8 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/:2 467 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,33 хв. (Аналітичні умови: 5«МО-ЕАОБ-01). «Етап 6-45» 5Б-Бромо-1-К(15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)уциклопропіл|індол-2- карбонова кислота (Сполука 61)
Суміш Сполуки бе (9,70 г, 20,8 ммоль), одержаної на Етапі 6-3, гідроксиду калію (11,7 г, 208 ммоль) і метоксіетанолу (41,5 мл) перемішували при 100 "С протягом 4 год. При температурі танення льоду додавали бн розчин хлористоводневої кислоти (51,9 мл) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Тверду речовину відфільтровували, і промивали водою (29,1 мл), потім сушили при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку 61 (7,42 г, вихід 95 9о) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 376 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,10 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-2). «Етап 6-55» 5-(2-Метокси-3З-метилпіридин-4-іл)-1-К15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропілііндол-2-карбонова кислота (Сполука 6)
Суспензію Сполуки 6ї (3,00 г, 7,93 ммоль), одержаної на Етап і 6-4, ацетату паладіюції) (0,178 г, 0,793 ммоль), дициклогексилу (2",4",6'-триізопропіл-|(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфану (0,756 г, 1,587 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолану) (3,02 г, 11,9 ммоль), фосфату калію (10,1 г, 47,6 ммоль) у ОМ5О (34,7 мл) деаерували при кімнатній температурі при зниженому тиску, потім в посудину вводили азот. В атмосфері азоту суспензію перемішували при 100 "С протягом 0,5 год., потім охолоджували до кімнатної температури. До розчину додавали 4-йодо-2-метокси-3-метилпіридин (Сполука 69, 1,98 г, 7,93 ммоль), воду (4,96 мл), і розчин піддавали деаерації при зниженому тиску. В посудину вводили азот, і розчин перемішували при 100 "С протягом 0,5 год. Після охолодження до кімнатної температури до розчину додавали воду (12,4 мл) і мурашину кислоту (б мл). Після фільтрування фільтрат безпосередньо очищали із застосуванням хроматографії з оберненою / фазою (ацетонітрил/вода, 0,1 956 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку б (1,83 г, вихід 55 95).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 421 (М'НІ).
С/М5 час утримування: 1,10 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 6-6» 3-15, 25)-1-(2-(2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2-метокси-3З-метилпіридин-4-іл)індол-1-ілІ|-2- метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука бі)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 21, одержаної на Етап і 2-5, і
Сполуки бп, одержаної на Етап і 6-5, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
Галогенвмісну сполуку (1-(5-броміндазол-1-іл)-2-метилпропан-2-ол, Сполука 61), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу б, синтезували описаним нижче методом. «Етап 6-7»
Зо 1-(5-броміндазол-1-іл)-2-метилпропан-2-ол (Сполука 6К)
ЇХімічна формула 211 й У 7 В
Б-броміндазол (Сполука 61, 150 мг, 0,761 ммоль) і 2,2-диметилоксиран (Сполука 6К, 274 мг, 3,81 ммоль) розчиняли в 1-метилпіролідин-2-оні (ММР) (1,52 мл), Її до одержаного розчину додавали карбонат калію (526 мг, 3,81 ммоль). Розчин перемішували у мікрохвильовій печі при 180 С протягом 30 хв. До реакційної суміші додавали воду, і проводили екстракцію з використанням етилацетату. Органічний шар промивали водою, розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску. Одержаний продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, 1:1), і одержували вказану в заголовку Сполуку 61 (115 мг, вихід 56 Об).
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 269 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,00 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-2). 2-Оксоїмідазольний реагент (3-15, 25)-1-І5-(2,2-диметилморфолін-4-іл)-2-(2-(4-фторо-3,5- диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5- карбонілііндол-1-іл|---метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-б5-он, Сполука 7с), який був використаний у синтезі Сполуки прикладу 7, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 221 5О0 в лї ле падати ккннкняК їх й Ой пні дя як і. в М ах оч й пе и «Етап 7-1» 5-(2,2-диметилморфолін-4-іл)-1-(15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- іл/уциклопропілііндол-2-карбонова кислота (Сполука 75)
Суспензію 2,2-диметилморфоліну (Сполука та, 1,98 Г, 17,2 ММОЛЬ), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(О) (0,121 г, 0,132 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-ді- ізо-пропокси-1,1"-біфенілу (0,123 г, 0,264 ммоль), трет-бутоксиду натрію (5,08 г, 529 ммоль) у
ММР (44 мл) деаерували при кімнатній температурі при зниженому тиску, після чого в посудину вводили азот. В атмосфері азоту до суспензії додавали Сполуку 61 (5,0 г, 13,2 ммоль), одержану на Етап їі 6-4, суміш перемішували при 100 "С протягом 0,5 год., і потім охолоджували до кімнатної температури. До суміші додавали мурашину кислоту, і одержаний продукт піддавали безпосередньому очищенню із застосуванням хроматографії з оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,1 956 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку 7Ь (5,26 г, вихід 96 9б).
І С/М5 мас-спектрометрія: п/:2 413 (М'НІ.).
І С/М5 час утримування: 1,00 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 7-2» 3-К15, 25)-1-(5-(2,2-Диметилморфолін-4-іл)-2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(2-оксо-1 Н- імідазол-З3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонілііндол-1-іл|-2-метилциклопропіл|- 4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 7с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 70, одержаної на Етап і 7-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 1-10 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту. 2-Оксоіїмідазольний реагент (3-15, 25)-1-(2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(2-оксо-1 Н- імідазол-3)-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол-1-іл|-2- метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполука 8с), який був використаний у синтезі
Сполук прикладів 8-10, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 23)
Коо)
М З СС я шо кб йещи ве ЩИЙ днини «Етап 8-15» 1-15, 25)-2-Метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уциклопропіл|-5-(оксан-4-іл)індол-2- карбонова кислота (Сполука 80)
Суспензію Сполуки 61 (0,30 г, 0,793 ммоль), одержаної на Етап і 6-4, ацетату паладію(Ії) (35,6 мг, 0,159 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропоксибіфенілу (0,148 г, 0,317 ммоль) у М,М-диметилацетаміді (ОМА) (2,64 мл) деаерували при зниженому тиску, після чого в посудину вводили азот, і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. В атмосфері азоту додавали ЇМ розчин йодиду (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)цинку(Ії) (Сполука 8а) у
ОМА (7,9 мл, 7,93 ммоль), суміш перемішували при 80 "С протягом 15 хв, після чого суміш охолоджували до кімнатної температури. До суміші додавали мурашину кислоту, і одержаний продукт безпосередньо очищали із застосуванням хроматографії з оберненою фазою (метанол/вода), і одержували вказану в заголовку Сполуку 86 (0,19 г, вихід 61 9б).
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 382 (ІМ-НІ).
І С/М5 час утримування: 1,00 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-2). «Етап 8-2» 3-15, 25)-1-(2-(2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол-1-іл|-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4- оксадіазол-5-он (Сполука 8с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 80, одержаної на Етап і 8-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 1-10 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
Галогенвмісну сполуку (5-бромо-1-(ЗВА)-оксолан-З-іл|ндазол, Сполука 80), яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 8, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 241 у» з ці ї Ми хе В і ; у зу пн ЮК Кл панни Ще З «Етап 8-35» 4-Метилбензолсульфонова кислота-|(35)-оксолан-3-іл| (Сполука 8е)
До розчину (35)-оксолан-3-олу (Сполука 84, 500 мг, 5,68 ммоль) у дихлорметані (3,78 мл) при 0 "С додавали піридин (1,28 мл, 15,9 ммоль) і 4-метилбензолсульфонілхлорид (1,51 г, 7,95 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі; через 15 год. у розчин додавали воду і 1Тн розчин хлористоводневої кислоти для відокремлення органічного шару. Органічний шар послідовно промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію і розсолом. Розчинник
Зо видаляли випарюванням при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку ве (1,36 г, вихід 99 95).
І С/М5 час утримування: 0,96 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,79 (2Н, а, 9У-8 Гу), 7,35 (2Н, а, 9-8 Гу), 5,12 (ІН, т), 3,93-3,76 (АН, т), 2,46 (ЗН, 5), 2,13-2,05 (2Н, т). «Етап 8-45» 5-Бромо-1-(ЗА)-оксолан-3-ілііндазол (Сполука 81)
До розчину 5-бромо-1Н-індазолу (Сполука 6), 300 мг, 1,52 ммоль) у ОМЕ (3,8 мл) додавали карбонат цезію (992 мг, 3,05 ммоль) і Сполуку ве (369 мг, 1,52 ммоль), одержану на Етап і 8-3; суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури до реакційного розчину додавали воду, і здійснювали екстракцію з використанням етилацетату.
Органічний шар промивали водою, і розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску.
Одержаний продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан, 1:1), і одержували вказану в заголовку Сполуку 81 (198 мг, вихід 49 965) у вигляді безбарвного маслоподібного продукту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 267 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,07 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 9-15»
ЇХімічна формула 251)
До розчину М-(4-бромо-2-метоксифеніл)ацетаміду (Сполука ба, 80 мг, 0,33 ммоль) у ОМЕ (0,8 мл) послідовно додавали гідрид натрію (50 95 (мас.) масляної дисперсії) (18,9 мг, 0,39 ммоль) і 1-бромо-3-метоксипропан (75 мг, 0,49 ммоль); одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. До реакційного розчину додавали мурашину кислоту, і одержаний продукт очищали хроматографією з оберненою фазою на силікагелі (ацетонітрил/вода, 0,1 956 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку
Ос (103 мг, вихід 99 95) у вигляді безбарвного смолоподібного продукту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 316 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,02 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Галогенвмісну сполуку (5-бромо-1-(2,2,2-трифторетил)індазол, Сполука 10р), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 10, синтезували описаним нижче методом. «Етап 10-15»
ЇХімічна формула 26)
Кк Є рози Я ї їв т І аб хом,
Вказана в заголовку сполука була синтезована З 2,2,2- трифторетилтрифторметансульфонату (Сполука 10а) і 5-бромо-1Н-індазолу (Сполука бі, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 8-4 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 279 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,17 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). 2-Оксоїмідазольний реагент (3-15, 25)-1-(2-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3- (2)-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло І4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2-метокси-3- метилпіридин-4-іл)індол-1-іл|-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполука 11т), який був використаний у синтезі Сполук прикладів 11-13, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 271
Коо)
я В у
Че шу - й вх в ї й ї щі
Ох яку маш про диня Я оди і ТУЯ хх й ШЕ унія й КУ й уте й Що ех ШИ Я х має - - її й МУ
З тих ч. х Б я и І у. й ці ШЕ а дк ден жо дк гЯ денне сич їїк І о КЕ де - -к шелаяуняжюннт няня ай "МВ пхаяяхжуняяхч ная жк а вис вени роя ОХ. М ду ї ї лу, їодЕ фун ТЕ пед ну і зії5 ях ка йо кЖВ т . її» т - в ч ; ї
ПІК Я г Вес КУ х М
Йон км со вв Ка
Б У УМГ 7 бу о. В де сх КЕ ден Н Я зай
М ще БУК нь
Ян Еш й Кр ево Же грай ВО ни М а п ї дневіннннвнтітср дя шия: ше ши ши
Ми Ж Її НІ хи ення пе Ве я х 4 7 ная пове: Кк т її пох Мо. щ ши Пора 00 НЕ МОВ А тд В «Етап 11-15 трет-Бутил-М-(4-фторо-3,5-диметилфеніл|-М-(2-метилпропан-2-іл) оксикарбоніламіно|Їкарбамат (Сполука 1165) 5Б-Бромо-2-фторо-1,3-диметилбензол (Сполука 1т1а, 4,66 г, 22,6 ммоль) розчиняли в ТНЕ (47,6 мл), і охолоджували при зовнішній температурі-70 "С. Краплями додавали 1,55М розчин н- бутиллітію (13,1 мл, 20,4 ммоль) при температурі-70 "С або нижче, і перемішували протягом 1 год. Краплями додавали 20 95 (мас.) розчин т-трет-бутилазодикарбоксилату при внутрішній температурі-40 "С або нижче, і суміш перемішували протягом 30 хв. Потім суміш протягом 1 год. нагрівали до кімнатної температури, і для виконання екстракції додавали гептан (23,8 мл) і 20 Фо розчин хлориду амонію (47,6 мл). Органічний шар концентрували, до концентрованого органічного шару додавали гептан (7,14 мл), і суміш нагрівали до зовнішньої температури 70 С для сприяння розчиненню. Потім розчин охолоджували протягом 1 год. для індукування осадження кристалів. Кристали відфільтровували, і промивали гептаном (2,38 мл). Кристали сушили, та одержували неочищений продукт (3,53 г, вихід 44 95) вказаної в заголовку Сполуки 116. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-Ов6) 6: 9,64-9,51 (0,68Н, т), 9,24-9,07 (0,2Н, т), 7,09-6,91 (2Н, т), 2,29-2,09 (6Н, т), 1,53-1,32 (18Н, т).
І С/М5 час утримування: 1,40 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етапи 11-2,3 і 4»
трет-Бутил-(25)-3-ціано-2-метил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (Сполука 119)
Гідрохлорид (35)-3-амінобутанітрілу (Сполука 11с, 10,0 г, 82,9ммоль) розчиняли в етанолі (50,0 мл) і триетиламіні (13,9 мл, 99,5 ммоль), і до згаданої суміші при кімнатній температурі додавали етилакрилат (10,8 мл, 99,5 ммоль). Розчин перемішували при зовнішній температурі 70 С протягом З год., потім охолоджували до кімнатної температури, та одержували суміш, яка містила етил-3-((25)-1-ціанопропан-2-іліаміно|пропаноат (Сполука 11е).
До цього реакційного розчину при кімнатній температурі додавали ди-трет-бутилдикарбонат (21,7 мл, 99,5 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год., потім додавали М-метилпіперазин (2,76 мл, 24,9 ммоль), і суміш перемішували протягом 4 год. Потім додавали ін розчин хлористоводневої кислоти (50 мл), і виконували екстракцію з використанням толуолу (50 мл). Органічний шар промивали 15 95 водним розчином хлориду натрію (50,0 мл). Органічний шар концентрували при зниженому тиску, та одержували суміш, яка містить етил-3-((25)-1-ціанопропан-2-іл|-(2-метилпропан-2-іл/уоксикарбоніл|аміно|пропаноат (Сполука 115).
До цієї суміші додавали спочатку ТНЕ (50,0 мл), потім трет-бугоксид калію (10,2 г, 91,2 ммоль) при внутрішній температурі 30 С або нижче. Після цього суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. При внутрішній температурі 15 "С додавали 2н розчин хлористоводневої кислоти (82,9 мл, 99,5 ммоль), виконували екстракцію із застосуванням етилацетату. Органічний шар концентрували після подвійного промивання 1595 водним розчином хлориду натрію (50,0 мл), і одержували вказану в заголовку Сполуку 119 (15,8 г, вихід 80 об).
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 237 (ФМ-НІ).
І С/М5 час утримування: 0,92 хв. (Аналітичні умови: 5«МО-ЕАОБ-1). «Етап Н-о» трет-Бутил-(45)-3-аміно-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3- сІпіридин-5-карбоксилат (Сполука 11п)
Сполуку 1156 (2,13 г, 6,01 ммоль), одержану на Етап і 11-1, розчиняли в ММР (6,39 мл), до одержаного розчину додавали метансульфонову кислоту (1,30 г, 13,2 ммоль), і суміш перемішували при зовнішній температурі 80 "С протягом 7 год. Після охолодження реакційного
Зо розчину до кімнатної температури до нього додавали толуол (12,8 мл), карбонат калію (0,914 г) і воду (12,8 г), і реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Після видалення водного шару додавали розчин Сполуки 119 (1,43 г, 6,01 ммоль), одержаної на Етап і 11-4, гідрохлориду піридину (71,0 мг, 0,60 ммоль) і толуолу (4,2 мл) у толуені (6,3 мл), і реакційний розчин перемішували при зовнішній температурі 90 "С протягом 1 год. Реакційний розчин охолоджували, потім промивали 1М водним розчином гідроксиду натрію (12,6 мл).
Органічний шар концентрували при зниженому тиску для синтезування вказаної в заголовку
Сполуки 11 (1,68 г, вихід 75 95).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 375 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,08 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 11-65» трет-Бутил-(45)-3-(2,2-диметоксіетилкарбамоїламіно)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука Пі)
До розчину Сполуки 11п (106 мг, 0,283 ммоль), одержаної на Етап ії 11-5, у ОМА (0,53 мл) додавали спочатку М-(2,2-диметоксіетил)імідазол-1-карбоксамід (Сполука 11, 62,0 мг, 0,311 моль), потім у атмосфері азоту додавали трет-бутоксид калію (95,0 мг, 0,849 ммоль), і суміш перемішували при зовнішній температурі 25 "С протягом 4 год. До реакційного розчину додавали воду, і виконували екстрагування із застосуванням етилацетату. Органічний шар промивали водою, розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску. Одержаний продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, 3:2), і одержували вказану в заголовку Сполуку 11) (105 мг, вихід 73 95).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 506 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,09 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 11-75» трет-Бутил-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 11К)
Сполуку 11) (4,45 г, 8,79Уммоль), одержану на Етап і 11-6, суспендували додаванням ТНЕ (44,5 мл), потім додавали метилсульфонову кислоту (0,676 г, 7,03 ммоль), і одержану суміш перемішували при зовнішній температурі 60 "С протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали спочатку розчин трикалійфосфату (1,87 г, 8,79 ммоль) у воді (17,8 мл), бо потім ди-трет-бутилдикарбонат (0,768 г, 3,52 ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До реакційного розчину додавали воду, і виконували екстрагування із застосуванням етилацетату. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили із застосуванням сульфату магнію. Після фільтрування органічний шар концентрували при зниженому тиску, і очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, 3:7), і одержували вказану в заголовку Сполуку 11К (3,43 г, вихід 88 Об).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 442 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,09 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 11-85» 3-(45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-З-іл|- 1Н-імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 111)
До розчину Сполуки ПІК (1,85 г, 4,19ммоль), одержаної на Етап ії 11-7, у дихлорметані (8,38 мл) додавали 4М розчин гідрохлориду діоксану (10,5 мл, 41,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., концентрували при зниженому тиску, та одержували неочищений продукт (1,63 г), який містив вказану в заголовку Сполуку Ту вигляді твердої речовини коричневого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 342 (МН).
І С/М5 час утримування: 0,63 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 11-95 3-М15, 25)-1-(2-(45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2-метокси-3-метилпіридин-4-іл)індол-1-іл|-2- метилциклопропіл)|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 11т)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 111, одержаної на Етап і 11-8, і
Сполуки бп, одержаної на Етап і 6-5, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту. 2-оксоїмідазольний реагент (3-К15, 25)-1-(2-К(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3- (2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(З3-фторо-2- метилпіридин-4-іл)індол-1-іл|-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполуку 144), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 14, синтезували описаним нижче методом.
Зо ЇХімічна формула 28) пек ВЕ . бот . б ве «Етап 14-15» 5-(2-Хлоро-3-фторпіридин-4-іл)-1-К15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл! індол-2-карбонова кислота (Сполука 146Б)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 6ї, одержаної на Етап і 6-4, і 2- хлоро-3-фторо-4-йодопіридину (Сполука 14а), шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 6- 5 Прикладу 6, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 429 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,14 хв. (Аналітичні умови: «МО-ГТЕАОБ-3). «Етап 14-25»
5-(3-Фторо-2-метилпіридин-4-іл)-1-К15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл! індол-2-карбонова кислота (Сполука 14с)
Суспензію в суміші ОМ5О/вода при співвідношенні 7:1 (13,2 мл) Сполуки 146 (810 мг, 1,32 ммоль), одержаної на Етап і 14-1, дихлорид 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладіюції). (48 мг, 0,066 ммоль), карбонату калію (2,74 г, 19,8 ммоль), та метилборної кислоти (792 мг, 13,2 ммоль) деаерували при зниженому тиску при кімнатній температурі, потім в посудину вводили азот. У атмосфері азоту суміш перемішували при температурі 100 "С протягом 0,5 год., потім охолоджували до кімнатної температури. До суміші додавали мурашину кислоту, суміш безпосередньо очищали хроматографією з оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної фторокислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку 14с (124 мг, вихід 23 95) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/:2 409 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,85 хв. (Аналітичні умови: ЗМО-ЕАОБ-3). « Етап 14-35 3-К15, 25)-1-(2-К45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З3-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)індол-1-іл|-2- метилциклопропілі-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 14а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 111, одержаної на Етап і 11-8, і
Сполуки 14с, одержаної на Етап і 14-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту. 2-оксоїмідазольний реагент (3-15, 25)-1-(5-(2-(диметиламіно)-З-метилпіридин-4-іл|-2-(45)- 2-(4)-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3- сІпіридин-5-карбонілііндол-1-іл|-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполука 159), який був використаний у синтезі Сполуки прикладу 15, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 29) чхх їв вх ІЗ Кт,
НЕ 4-х я я НУ вк БЖ Ко м НУ ше ЩЕ ші їх «тк ше «Етап 15-15
Зо 4-Йодо-М, М,З-триметилтридин-2-амін (Сполука 1565)
Розчин 2-хлоро-4-йодо-З-метилпіридину (Сполука 15а, 500 мг, 1,97 ммоль), М-етил-Н- пропан-2-ілпропан-2-аміну (0,515 мл, 2,96ммоль) у ОМЕ (7,9 мл), і 2М розчин диметиламіну у
ТНЕ (2,96 мл, 5,92 ммоль) змішували при 130 "С протягом 17 год., потім вказаний розчин охолоджували до кімнатної температури, і додавали мурашину кислоту (0,4 мл). Розчин очищали хроматографією з оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,195 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану у заголовку Сполуку 1556 (258 мг, вихід 50 95) у вигляді розчину світло-коричневого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 263 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,52 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 15-2» 5-(2-(Диметиламіно)-З-метилпіридин-4-іл|-1-К15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-
З-ілуциклопропіл!ііндол-2-карбонова кислота (Сполука 15с)
Вказана в заголовку сполука була одержана зі Сполуки 6ї, одержаної на Етап і 6-4, і Сполуки 150, одержаної на Етап і 15-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 6-5 Прикладу 6, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/? 432 ((М-НІ.
І С/М5 час утримування: 0,51 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 15-35»
3-К15, 25)-1-Г5-(2-(Диметиламіно)-З-метилпіридин-4-ілІ|-2-((45)-2-(4-фторо-3,5- диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-з3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- карбонілііндол-1-іл|---метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 154)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 15с, одержаної на Етап і 15-2, і
Сполуки 111, одержаної на Етап і 11-8, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту. 2-оксоїмідазольний реагент (3-К15, 25)-1-(2-К(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3- (2)-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол- 1-іл|2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполука 1ба), який був використаний у синтезі Сполук прикладів 16-30, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула ЗО) і пре с ЕК «Етап 16-15» 3-К18,28)-1-(2-45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло (|4,3-с|Іпіридин-5-карбонілі-5-(оксан-4-іл)індол-1-іл|---метилциклопропіл/|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 16ба)
Вказана в заголовку сполука була одержана зі Сполуки 111, одержаної на Етап і 11-8, і
Сполуки 86, одержаної на Етап і 8-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
Галогенвмісну сполуку (5-бромо-1-((З-метилоксетан-3-ілуметилііндазол, Сполука 17р), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 17, синтезували описаним нижче методом. «Етап 17-15»
ЇХімічна формула 311
Вказана в заголовку сполука була синтезована З З-метил-3-|(4-
Зо метилфеніл)усульфонілметил|оксетану (Сполука 17а) і 5-бромо-1Н-індазолу (Сполука 61), шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 9-1 Прикладу 9, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 281 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 1,10 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-2).
Галогенвмісну сполуку (2-(4-бромо-2-метоксифенокси)-2-метилпропан-1-ол, Сполука 205), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 20, синтезували описаним нижче методом. «Етап 20-15» 2-(4-Бромо-2-метоксифенокси)-2-метилпропан-1-ол (Сполука 205)
ЇХімічна формула 321
У атмосфері азоту при 0 "С розчин борану у ТНЕ (0,95М, 4,37 мл, 4,15 ммоль) краплями додавали до розчину /2-(4-бромо-2-метоксифенокси)-2-метилпропанкарбонової кислота (Сполука 20а, 400 мг, 1,38 ммоль) у ТНЕ (1,38 мл), і одержану суміш перемішували протягом 24 год. До згаданої суміші додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію, перемішували суміш, після чого для нейтралізації додавали 1 н розчин хлористоводневої кислоти. Потім додавали етилацетат для проведення екстракції. Органічний шар промивали водою, розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку 2006 (339 мг, вихід 89 Об).
І С/М5 час утримування: 1,04 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 7,04-7,01 (2Н, т), 6,90-6,86 (ІН, т), 3,85 (ЗН, 5), 3,44 (2Н, т), 3,34 (1Н, т), 1,28 (6Н, 5).
Галогенвмісну сполуку (5-бромо-1-((35)-оксолан-З-іл|ндазол, Сполука 22с), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 22, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 33)
ЖЕ
Етап 22-15» (ЗА)-Оксолан-3-іл 4-метилбензолсульфонат (Сполука 225)
Вказана в заголовку сполука була синтезована шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 8-3 Прикладу 8, з використанням (ЗК)-оксолан-3-олу і відповідного реагенту.
І С/М5 час утримування: 0,95 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 22-25»
Б-Бромо-1-(35)-оксолан-З3-іл|індазол (Сполука 22с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 220, одержаної на Етап і 22-1, і 5-
Зо бромо-1Н-индазолу шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 8-4 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 267 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,06 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3).
Галогенвмісну сполуку (б-бромо-1,1-диметил-3,4-дигідроїзохромен, Сполука 244), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 24, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 341
БУ ХЕ а «Етап 24-15» (1,1-Диметил-3,4-дигідроїзохромен-б-іл)утрифторметансульфонат (Сполука 2465)
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 1,1-диметил-3,4-дигідроізохромен-б-олу (Сполука 24а) і трифторметилсульфоніл-трифторметансульфонат(трифлат-ангідриду) шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 8-3 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 час утримування: 0,96 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-01). «Етап 24-25» 2-(1,1-Диметил-3,4-дигідроізохромен-б-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (Сполука 246)
Після деаерації під зниженим тиском розчину Сполуки 245 (120 мг, 0,387 ммоль), одержаної на Етап і 24-11, 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2- діоксаборолану (147 мг, 0,580 ммоль), триєтиламіну (0,162 мл, 1,16 ммоль), (І1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюції) (14,2 мг, 0,019 ммоль) у 1,4-діоксані (2,58 мл), у посудину вводили азот, і розчин перемішували при 100"С протягом 14 год. Розчин охолоджували до кімнатної температури, потім додавали мурашину кислоту, одержаний продукт очищали хроматографією з оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,195 розчин мурашиної кислоти), і одержували суміш (134 мг), яка містила вказану в заголовку Сполуку 24с у вигляді рідини світло коричневого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 289 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 1,03 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 24-35» б-Бромо-1,1-диметил-3,4-дигідроізохромен (Сполука 244)
До розчину Сполуки 24с (111 мг, 0,385 ммоль), одержаної на Етап і 24-2, у метанолі (1,9 мл) додавали водний розчин (1,9 мл) броміду міді(І!) (258 мг, 1,16 ммоль), і суміш перемішували при температурі 60 "С протягом б год. Після охолодження суміші до кімнатної температури додавали насичений розчин хлориду амонію, потім суміш двічі екстрагували дихлорметаном, після чого органічний шар сушили сульфатом магнію. Після фільтрування фільтрат
Зо концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, 1:4), і одержували вказану в заголовку Сполуку 24а (47,7 мг, вихід 51 95) у вигляді безбарвної рідини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,29 (1Н, аа, 9У-2,0 Гц, 8,4 Гу), 7,24-7,22 (1Н, т), 6,97 (1Н, а, у-8,4 Гц), 3,92 (2Н,1, 9-56 Гц), 2,80 (2Н, 1, 9-56 Гц), 1,50 (6Н, 5).
І С/М5 час утримування: 0,96 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1).
Галогенвмісну сполуку (6-(4-бромо-2-метилфеніл)-М, М-диметилпіримідин-4-амін, Сполука 255), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 25, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 35) «Етап 25-15» 6-(4-Бромо-2-метилфеніл)-М, М-диметилпіримідин-4-амін (Сполука 255)
До розчину 4-(4-бромо-2-метилфеніл)-6-хлорпіримідину (Сполука 25а, 12,9 мг, 0,045 ммоль) у метанолі (0,2 мл) додавали 2М розчин диметиламіну (0,227 мл, 0,455 ммоль) у ТНЕ, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш очищали бо хроматографією з оберненою фазою на колонці із силікагелем (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти), та одержували вказану в заголовку Сполуку 256 (9,2 мг, вихід 69 95) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 292 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,67 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3).
Галогенвмісну сполуку (5-бромо-4-фторо-1-(2,2,2-трифторетил)-індазол, Сполука 285), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 28, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 36) «Етап 28-15 5-Бромо-4-фторо-1-(2,2,2-трифторетил)індазол (Сполука 2860)
Вказана в заголовку сполука була синтезована З 2,2,2- трифторетилтрифторметансульфонату (Сполука 10а) і 5-бромо-4-фторо-1Н-індазолу (Сполука 28а), шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 8-4 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 297 (МН).
І С/М5 час утримування: 1,20 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Галогенвмісну сполуку (5-бромо-4-фторо-1-(З-метилоксетан-3-іл)уметилііндазол, Сполука 29а), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 29, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 37 «Етап 29-15» 5-Бромо-4-фторо-1-(З-метилоксан-3-іл)уметил|індазол (Сполука 29а) Вказана в заголовку сполука була синтезована з З-метил-3-((4-метилфеніл)сульфонілметилі|оксетану (Сполука 17а) і
Зо 5Б-бромо-4-фторо-1Н-індазолу (Сполука 28а) шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 8-4
Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 299 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,11 хв. (Аналітичні умови: 5З-МО-ЕАОБ-1).
Галогенвмісну сполуку (1-(5-бромо-4-флуоріндазол-1-іл)-2-метилпропан-2-ол, Сполука Зба), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 30, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 381 м Що ш-
І ше дання
У ях ка І. й яко я «Етап 30-15» 1-(-5-Бромо-4-фторіндазол-1-іл)-2-метилпропан-2-ол (Сполука Зба)
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 5-бромо-4-фторо-1Н-індазолу (Сполука 28а) і 2,2-диметилоксирану (Сполука бк) шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 6-7
Прикладу 6, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 287 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,01 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). 2-оксоїмідазольний реагент (3-К15, 25)-1-(5-(45)-2,2-диметилоксан-4-іл|-2-(45)-2-(4)-фторо-
З3З,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1 Н-імідазол-З3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5- карбонілііндол-1-іл|---метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-б5-он, Сполука 311), який був використаний у синтезі Сполук прикладів 31-40, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 391
Бе щ- Й но Си щлЖ Зі: ж що ше 5 зе Щі що щи де ЛК, м ни ше 7 соя
Є, щи чне кі - с Ше ГК янв Що он ях
«Етап 31-15
Етил-5-(2,2-Диметилоксан-4-іл)-1Н-індол-2-карбоксилат (Сполука 31с) Цинковий порошок (1,95 г, 29,8 ммоль) суспендували в ОМЕ (6 мл), і суспензію піддавали заміщенню азотом.
Додавали хлортриметилсилан (0,417 мл, 3,28 ммоль) і 1,2-диброетан (0,284 мл, 3,28 ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. До згаданої суміші краплями додавали розчин 4-йодо-2,2-диметилтетрагідропірану (5,37 г, 22,4 ммоль) у ОМЕ (9 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. До цього розчину додавали ацетат паладію(І!) (0,084 г, 0,373 ммоль), 4-(М, М-диметиламіно)феніл|ди-трет- бутилфосфін (0,198 г, 0,746 моль), етил-5-броміндол-2-карбоксилат (2,0 г, 7,46 ммоль), і в посудину вводили азот. Суміш перемішували при зовнішній температурі 50 "С протягом 1 год., потім зовнішню температуру знижували до 0 "С, і для нейтралізації додавали 5н розчин хлористоводневої кислоти (б мл). Додавали 30 95 водний розчин натрію хлориду (50 мл) і етилацетат (100 мл), і нерозчинену речовину видаляли церитом. Фільтрат піддавали екстракції з використанням етилацетату, і органічний шар промивали 30 95 водним розчином хлориду натрію. Потім органічний шар сушили сульфатом магнію, і пропускали через фільтр; розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку Сполуку З1с (1,86 г, вихід 83 95) у вигляді твердої речовини блідо-рожевого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 302 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,90 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-4). «Етап 31-25»
Етил-5-(45)-2,2-Диметилоксан-4-іл|-1Н-індол-2-карбоксилат (Сполука 319)
Стереоізомери, які містила Сполука З1с (900 мг), одержана на Етап і 31-1, відокремлювали із застосуванням надкритичної рідинної хроматографії, і одержували вказану в заголовку
Сполуку ЗІа (423 мг, вихід 47 б).
Умови відокремлення:
Пристрій: БЕС15 (У/аїегв).
Зо Колонка: СНІКАГ РАК-ІЕ/ЗЕС, 10 х 250 мм, 5 мкм (Оаїсеї).
Температура колонки: 40 "с.
Розчинник: надкритична суміш діоксид вуглецю/метанол:етилацетат (1:1), 60/40 (гомогенна система).
Швидкість потоку: 15 мл/хв, 140 бар (14 МПа).
Умови дослідження
Пристрій: Мехега (Зпітаа?и).
Колонка: СНІКАГ РАК-ІЕ, 4,6 х 250 мм, 5 мкм (Оаїсеї).
Температура колонки: 25 760.
Розчинник: гексан/етанол, 30/70 (гомогенна система).
Швидкість потоку: 1 мл/хв, кімнатна температура.
Час утримування згаданої в заголовку сполуки: 9,98 хв, час утримування ізомеру: 6,86 хв.
Слід зазначити, що вказана в заголовку сполука за результатами рентгенівської кристалографії сполуки 31| являла собою 5-ізомер. «Етап 31-35» 5-К45)-2,2-диметилоксан-4-іл|-АН-індол-2-карбонова кислота (Сполука З1е)
Сполуку 314 (993 мг, 3,29ммоль), одержану на Етап і 31-2, розчиняли в метанолі (14,9 мл), до суміші краплями додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (3,62 мл, 7,25 ммоль), і суміш перемішували при зовнішній температурі 65"С протягом 1 год. Реакційний розчин охолоджували при зовнішній температурі 15 "С, і у згаданий реакційний розчин краплями додавали 5н розчин хлористоводневої кислоти (1,52 мл, 7,58 ммоль). Краплями додавали воду (7,45 мл), і осаджену тверду речовину відфільтровували. Одержану тверду речовину промивали водою (5,0 мл), сушили при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку З1е (827 мг, вихід 96 9б).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 274 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,65 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-4). «Етап 31-45» 5-К45)-2,2-диметилоксан-4-іл|-М-метил-М-фетл-1Н-ілдол-2-карбоксамід (Сполука 315)
Сполуку З1е (805 мг, 2,95 ммоль), одержану на Етап їі 31-3, розчиняли в ОМА (8,0 мл), і в розчин краплями додавали тіонілхлорид (0,256 мл, 3,53 ммоль) при внутрішній температурі 10С або нижче. Після перемішування розчину протягом 1 год. краплями додавали М- метиланілін (0,384 мл, 3,53 ммоль) і триетиламін (0,985 мл, 7,07 ммоль) при 10 "С або нижче, і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До розчину краплями додавали воду (4,0 мл), і осаджену тверду речовину відфільтровували. Одержану тверду речовину промивали водою (8,0 мл), сушили при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку
Сполуку 311 (995 мг, вихід 93 Об).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 363 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,20 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 31-55» 1-(ціанометил)-5-(45)-2,2-диметилоксан-4-іл|-М-метил-Н-феніліндол-2-карбоксамід (Сполука
З1п)
Сполуку ЗІЇ (101 мг, 0,276 ммоль), одержану на Етап і 31-4, розчиняли в 1,3-диметил-2- імідазолідиноні (ОМІ) (1,0 мл) при кімнатній температурі, і до згаданого розчину додавали 8М водний розчин гідроксиду калію (0,103 мл, 0,828 ммоль) і воду (0,10 мл). До одержаного розчину додавали 2-хлорацетонітрил (0,026 мл, 0,414 ммоль) при зовнішній температурі 10 "С, ії розчин
Зо перемішували протягом 2,5 год. 5 н. До реакційного розчину для виконання екстракції додавали 5н розчин хлористоводневої кислоти (0,193 мл), воду (0,10 мл) і циклопентилметиловий простий ефір (1,0 мл), і водний шар піддавали другій екстракції з використанням циклопентилметилового простого ефіру (1,0 мл). Об'єднаний органічний шар промивали 15 95 розчином хлориду натрію (1,0 мл), після чого концентрували при зниженому тиску при зовнішній температурі 40 "С, і одержували вказану в заголовку Сполуку З1йп у вигляді маслянистого продукту світло-коричневого кольору, яку і використали на наступному Етап і 31-6 без очищення.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/:2 402 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,93 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 31-65» 1-(15, 25)-1-Ціано-2-метилциклопропіл|-5-((45)-2,2-диметилоксан-4-іл|-М-метил-М- феніліндол-2-карбоксамід (Сполука 311)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки З1п, одержаної на Етап ії 31-5, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 1-6 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/2 442 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,95 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 31-75» 5-(45)-2,2-Диметилоксан-4-іл|-М-метил-1-(15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- ілуциклопропіл|-М-феніліндол-2-карбоксамід (Сполука 311)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 31 і, одержаної на Етап і 31-6, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 1-6 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 501 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,99 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 31-85» 5-(45)-2,2-Диметилоксан-4-іл|-1-(18.28)2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропілііндол-2-карбонова кислота (Сполука З1К)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 31), одержаної на Етап і 31-7, шляхом виконання операції, аналогічної Етап у 6-4 Прикладу 6, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/з: 401 (ФМ-НГІ).
І С/М5 час утримування: 1,05 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 31-95 3-(15, 25)-1-І5-К45)-2.2-Диметилоксан-4-іл|-2-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-З- (2-оксо-1Н-імідазол-З3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбонілі індол-1-ілі-2- метилциклопропілі-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 311)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 111, одержаної на Етапі 11-8, і
Сполуки ЗІ1К, одержаної на Етапі 31-83, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
Галогенвмісну сполуку 5-бромо-1-(2-метоксіетил)-3-метилбензоімідазол-2-он (Сполука 335), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 33, синтезували описаним нижче методом. «Етап 33-15»
ЇХімічна формула 40) щ їх де бе Й за 3
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 5-бромо-3-метил-1Н-бензоімідазол-2-ону (Сполука ЗЗа) шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 8-4 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 285 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,95 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Галогенвмісну сполуку (5-бромо-4-фторо-1-(2-метоксіетил)індазол, Сполука Зба), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 36, синтезували описаним нижче методом. «Етап 36-15»
ЇХімічна формула 411
В у з З хх с хе З еЯ КУ ц дк чу дк В Клін й й г
УМ ї о ем ну
Е хм Що | ЕЕ
Та Е ЗІ
Коо)
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 5-бромо-4-фторо-1Н-індазолу (Сполука 28а) шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 8-4 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 273 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,10 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Галогенвмісну сполуку (5-бромо-4-фторо-1-((35)-оксолан-З-іліндазол, Сполука 40а), яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 40, синтезували описаним нижче методом. «Етап40-1»
ЇХімічна Формула 42 хх нь ї В
В оо Як а що У я. се ев і;
Ах і щ я й що о Кк сиен м тютюн чи ДК ще ков на ща К зв
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 5-бромо-4-фторо-1Н-індазолу (Сполука 28а) і (ЗК)-оксолан-3-іл-4-метилбензолсульфонату (Сполука 225) шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 8-4 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 285 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 1,10 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). 2-оксоїмідазольний реагент (3-К15, 25)-1-(2-К(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3- (2)-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло І4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(25, 45)-2- метилоксан-4-ілііндол-1-іл|-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполука 41), який був використаний у синтезі Сполуки прикладу 41, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 43)
Ка - йо з5 щи ї во ще ав Й ї З а к й щі і Се Зк в ня де кА М кий, Я у и сх. х
Е ша щи ши в НН и я- У де хау Не ей нн меш нк Е рей ге зоеенттсююую. чи У пекан кеинжнх Кк У І и ве Жнй ше М М жк ден а ів й --ь з ва
У хо Н і
В С Ві НЕ
ТЙ ї ї Май й К. зі
КК А п дну, шій й й с х вв й тю пннеєєн р ожсіссзв ЕС НН щшвя Р КО. . їх ши . дпллякілахютютик лиж с Б Ш-
Ка Кз холу Й Кк д Б п У хе х об о т. у КИ пу . А. Як я дних тру Як я дин о, чи «Етап 41-1 і Етап 41-25» 1-К15, 25)-Ціано-2-метилциклопротл|-М-метил-5-(25, 45)-2-метилоксан-4-іл|-М-феніліндол- 2-карбоксамід (Сполука 41с)
Після деаерації суспензії цинку (29 мг, 0,44 ммоль) у ОМА (0,12 мл) при кімнатній температурі, в посудину вводили азот. У атмосфері азоту додавали розчин (змішаний у відношенні 7:53 хлортриметилсилану/1,2-диброметану (0,0083 мл, 0,039 ммоль хлортриметилсилану), суміш перемішували протягом 15 хв, потім краплями при кімнатній температурі додавали (25)-4-йодо-2-метилтетрагідро-2Н-піран (80 мг, 0,35 ммоль), суміш перемішували протягом 30 хв, і одержували суміш, яка містила йодо-(25)-2-метилоксан-4- іл|6(0инк (Сполука 415). Додавали ацетат паладію(!ІІ) (6,4 мг, 0,028 ммоль), 2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропоксибіфеніл (26 мг, 0,057 ммоль), 5-бромо-1-К15, 25)-1- ціано-2-метилциклопропіл|-М-метил-М-феніліндол-2-карбоксамід (58 мг, 0,14 ммоль) і ОМА (0,123 мл), суміш деаерували при зниженому тиску, потім в посудину вводили азот, і суміш перемішували протягом 1 год. при 80 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури, до згаданої суміші додавали етилацетат і їн розчин хлористоводневої кислоти, і суміш фільтрували. Потім фільтрат піддавали екстракції з використанням етилацетату. Органічний шар один раз промивали розсолом, і концентрували при зниженому тиску, після чого залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан, 1:11), і одержували вказану в заголовку Сполуку 41с (31 мг, вихід 51 95).
І С/М5 мас-спектрометрія: ітп/2 428 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,01 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ААОБ-1). «Етап 41-35»
М-Метил-5-((25, 45)-2-метилоксан-4-іл|-1-(15.25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2.4-оксадіазол-3- іл/уциклопропіл!-Н-феніліндол-2-карбоксамід (Сполука 414)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 41с, одержаної на Етапі 41-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-8 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 487 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,30 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 41-45» 5-К(25, 45)-2-Метилоксан-4-іл|-1-К15, 25)-2-метил-1-5-оксо-4ІН-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропілііндол-2-карбонова кислота (Сполука 41 є)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 414, одержаної на Етапі 41-3, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 6-4 Прикладу 6, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 396 (ФМ-НІ).
І С/М5 час утримування: 1,02 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 41-55» 3-К15, 25)-1-(2-К45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З3-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразолоГА4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл1-5-(25, 45)-2-метилоксан-4-іл|індол-1-іл1-2- метилциклопропіл1-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 411)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 41 є, одержаної на Етапі 41-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
Коо) 2-оксоїмідазольний реагент (3-К15, 25)-1-(2-(45)-2-(4-хлоро-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3- (2)-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло І4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-((45)-2,2- диметилоксан-4-іл|індол-1-іл|-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполука 429), який був використаний у синтезі Сполук прикладу 42 і прикладу 43, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 44) ( Те й в : й ле шу ХК СН М Зх ї Б дО її ХХ В Ж : у і р Шк шк Е Е Я і ї ще й чне мн: чи я Щі За Я у. р че:
КУ ох Іа х и Ве ешеея "М ід я й м Не ! ж на ее тютюттттся ок | || діння ї не Вк
Же КУ Яте с як. Я і свй я, т. хх уки ЩЕ дув М ни
ВЕ х х дек яку - ну ї М ко я хо бен о їх Ж аб вн
Ве ШИ НІ Хай й г т За ши МВ они ВИ в ща кит Г»
Ми й й чи 7» ТК ж ше й ей й Ще реч що Й Ше в Е Бі я во ще й в м
«Етапи 42-1, 42-25» трет-Бутил-(45)-3-аміно-2-(4-хлоро-3,5-диметилфеніл)-4-метил-б,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3- сІпіридин-5-карбоксилат (Сполука 42с)
Після одержання гідрохлориду (4-хлоро-3,5-диметилфеніл)гідразину (Сполука 425) з 4- хлоро-3,5-диметиланіліну (Сполука 42а) шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 2-2
Прикладу 2, з використанням відповідного реагенту, Сполуку 119, одержану на Етапі 11-4, їі відповідний реагент використовували для синтезу Сполуки 426 шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-2 Прикладу 1.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 391 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,22 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАТ0-4). «Етап 42-35» трет-Бутил-(45)-2-(4-хлоро-3,5-диметилфеніл)-3-(2,2-диметоксіетилкарбамоїламіно)-4- метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 42а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 42с, одержаної на Етапі 42-21, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-3 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 522 (МН).
І С/М5 час утримування: 1,55 хв. (Аналітичні умови: 5МО-ТЕАОБ-). «Етап 42-45» трет-Бутил-(45)-2-(4-хлоро-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 42е)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 424, одержаної на Етапі 42-3, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 458 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,16 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 42-55 3-(45)-2-(4-Хлоро-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-З-іл|- 1Н-імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 421)
Зо Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 42е, одержаної на Етапі 42-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 111-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 358 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,69 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 42-65» 3-К15, | 251-1-(2-К45)-2-(4-Хлоро-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(45)-2,2-диметилоксан-4-іл|ііндол-1-іл|-2- метилциклопропіл)|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 429)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 421, одержаної на Етапі 42-5, і
Сполуки ЗІ1К, одержаної на Етапі 31-83, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту. 2-оксоїмідазольний реагент 3-15, 251-1-(-2-(45)-2-(4-хлоро-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3- (2)-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло (|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол- 1-іл|2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполука 44а), який був використаний у синтезі Сполук прикладу 44 і прикладу 45, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 45)
- її х х ох,
КАК ж Ка ки в й
Кн ! Ме г.
Ко соєю . ем ще Ех х КЕ
ЕеУ МУК перовя БО он
Си а НИ ких йно інн я
Її й мо я К- с ще І зи - ко ле щі з ее жк дення о юн бу НЕ ШЕ ШЕ
Щ по а ще 3 Зак я й кое
ЖК ОСТ
Шеече дав с «Етап 44-15» 3-М15, 25)-1-(2-К45)-2-(4-Хлоро-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З-іл)-6,7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол-1-ілі-2-метилциклопропіл|-4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 44а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 42ї, одержаної на Етапі 42-5, і
Сполуки Б, одержаної на Етапі 8-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту. 2-оксоїмідазольний реагент 3-15, 251-1-(2-К45)-(4-фторо-3-метилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо)- 1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол-1-іл|-2- метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он, Сполука 461), який був використаний у синтезі
Сполук прикладу 46 і прикладу 47, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 46) ге :
З ши ще У ве х Ні щи ї й й Х в бери З їЕ Я В; Же і га й їх 1: ОД дя Ми т ; Кк я Ж Шо ВУ що а
ВУ ТУ дині МИ я зм щ Н
Канн ІЗ Дод нккфдннях р ; їх ще КЕ ї
Ох і: пох їФ ще ше и Ку х у ШИ: Ку ків У дбав еври хрх
Бе ЕЕ - тд УЧУТЕ гад г й М ЕЗУ ї ІА здох Ва В : : я
Ка | по Я дур КИ ва гом ша я мо ав " й
М ї
Кс сан пи Ей В м ККУ х Р я вс Щ мой Кз -й х Хі в ее їх кре хо Ж І х в х Кі и її о З: с а нс и І їх «Тк в Ко Кей Же 5 Ка ше ї В сх М як ій
Її ко См; а к-в. х У В гул, й х ж в ОВ зво ї и. ша й и вет, еру ; І Ес т и й їх Ше Кая ХХ
Н х Хода ою, на не х Є соді ОО єм вай па
ЩО фе зак Кк м Б в й «ве а шко ЗЕ
ШИ
«Етап 46-15 трет-Бутил-(45)-3-аміно-2-(4-фторо-3-метилфеніл)-4-метил-б, 7-дигідро-4Н-піразолої|4,3- сІпіридин-5-карбоксилат (Сполука 465)
Вказана в заголовку сполука була синтезована з гідрохлориду (4-фторо-3- метилфеніл)гідразину (Сполука 46а) і Сполуки 11 9, одержаної на Етапі 11-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-2 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 361 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,02 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап4б6-2» трет-Бутил-(45)-3-(2,2-диметоксіетилкарбамоїламіно)-2-(4-фторо-3-метилфеніл)-4-метил- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 46с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 46р, одержаної на Етапі 46-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-3 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/2 492 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,03 хв. (Аналітичні умови: ЗХМО-ЕАОБ-1). «Етап 46-35» трет-Бутил-(45)-2-(4-фторо-3-метилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З3-іл)-6.,7-дигідро- 4Н-піразоло|4,3-с!піридин-5-карбоксилат (Сполука 46а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 46бс, одержаної на Етапі 46-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-7 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 428 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 2,11 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-Іопа). «Етап 46-45» 3-(45)-2-(4-Фторо-3-метилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло (4,3-с|Іпіридин-3-іл|-1 Н- імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 46бе)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 46, одержаної на Етапі 46-3, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 328 (М'НІ.).
І С/М5 час утримування: 0,59 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 46-55 3-К15, 251-1-(2-К45)-2-(4-Фторо-3-метилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З-иї)-6,7- дигідро-4Н-піразоло (|4,3-сіпіридин-5-карбонілі-5-(океан-4-іл)індол-1-ілі-2-метилциклопропіл1 -4Н- 1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 46)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 46бе, одержаної на Етапі 46-4, і
Сполуки вБ, одержаної на Етапі 8-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту. 2-оксоїмідазольний реагент 3-К15, 251-1-(2-К(45)-2,2-диметилоксан-4-іл|-2-((45)-2-(4)-фторо-
З-метилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- карбонілііндол-1-іл|---метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-б5-он, Сполука 48а), який був використаний у синтезі Сполук прикладів 48-50, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 47 ке їх
Ко он ної
ТУ йо і «Кв ве об тан я іч Що Що пи ять, Її є
Кй ху тн пе й МЕ їх меч яе Ш щен у «Етап48-15» 3-К15, 251-1--2-К45)-2,2-Диметилоксан-4-іл|-2-(45)-2-(4-фторо-3-метилФеніл)-4-метил-3-(2- оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло І4,3-с| піридин-5-карбонілііндол-1-іл|-2- метилциклопропіл1-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 48а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 46бе, одержаної на Етапі 46-5, і
Сполуки ЗІ1К, одержаної на Етапі 31-83, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
«Приклади 51-53»
Операцію, аналогічну Етапу 7-1 Прикладу 7, виконували з використанням 3-15, 25)-1-(5- бромо-2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-|3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Ішридин-5-карбонілі|індол-1-іл|-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4- оксадіазол-5-ону (Сполука 514), заміщеного морфоліну і відповідного реагенту для одержання
Сполук прикладів 51-53, наведених у Таблиці 2-4.
ЇХімічна формула 481 з я Й нн 2 не ж ще Х а-е К я шк ! Ши Ж сне Й і нов щі с Ж. сю Го 7 в й Ж я ШІ й мае шк и -
М Бе Є З шу ше я щ- в
Таблиця 2-4
Одержані Сполуки прикладів 51-53
ЇС/М5 час | ГС/М5 мас-
Мо. дослідження (хв) т/2 св 3-К15, 25)-1-(2-(2- й (4-фторо-3,5- гу жеб 0 |диметилфеніл)-3-І|3- мя г х . ре віч, ло | (1-метиліндазол-о- ще ХК г г іл)-2-оксоіїмідазол-1- жк. де до іл|-6,7-дигідро-4Н- ! де піразолої|4,3-
БІ и сІпіридин-5- МО тЕлОВ 1,31 864 (МеНГ) сер 2 карбоніл|-5-(5-окса- дя в їх шт Я азаспіро|3.5|нонан-
Е Мн ші 8-іл)індол-1-іл|-2-
Кк ці метилциклопропілі| - ть, 4Н-1,2,4-оксадіазол- 5-он 3-К15, 25)-1-(2-(2- шк (4-фторо-3,5-
Ус диметилфеніл)-3-|3- 00004000 (1-метиліндазол-5- да ї о, іл)-2-оксоїмідазол-1- в м нин іл|-6,7-дигідро-4Н-
Н аа піразолої|4,3-
Бо ци сІпіридин-б- МО тЕАов: тив 0 в50 (Мені фо, : карбоніл/|-5-(4-окса- й й В, хнй азаспіро|2.5|октан- ря 7-іл)індол-1-іл|-2-
Ян метилциклопропіл|- 5 4Н-1,2,4-оксадіазол- 5-он
3-К15, 25)-1-(5- х. Де5уе
ТУ етилморфолін-4-іл|- од о) 2-2-(4-фторо-3,5- в Її десни |диметилфеніл)-3-|3- р. де ще; (1-метиліндазол-5- й | Хі іл)-2-оксоїмідазол-1-Ї ему ТЕдОБ- 53 я" іл|-6, 7-дигідро-4Н- З 1,21 852 (МН) ен ет, я піразоло|4,3- коту тА с|піридин-5- м об Хрсей ЕЖ - - . т, пе Ще. карбонілі|індол-1-іл|- ні метилциклопропіл|-
У 4ІН-1,2,4-оксадіазол- 5-он
Сполука 514 була синтезована так, як описано нижче.
ЇХімічна Формула 49) їх х Н х ій з З дах доза ву і Кк дрсся (Я | У с шин щодкех в пк чн КЕ Н шок їх пеня лк ща ої І Ши
Ж Х Я с. а 75 я Ще дер врн З ес і ОТ ї ! іже КО й г За ще ЩЕ У я шо у і х М ї ї хжн ко нещне оре Жь я з Бен р ід пи | е ек Се х Я че вожчн Кесеья - - ул хх СИ і
Те чай рин 2 до, ко «ох хх урн ри, год шк й зе х ї 1ЩЯ 4 ЩІ : яз гаї і ож
ПУХУ у В я тк ве РКК у Кп я КК КК ььь ДК ки
Й св ри су м нин
Кен о хх їу? еЗх : ща Й я Туннй с Ка їх адек гу мету, щік я ї й
С ММ ще в її «Етап51-1» трет-Бутил-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 51а)
До суспензії Сполуки 21 (0,611г, 1,6вммоль), одержаної на Етапі 2-5, у дихлорметані (16,8 мл) додавали триетиламін (0,936 мл, 6,72 ммоль), ди-трет-бутилдікарбонат (0,425 мл, 1,85 ммоль), і одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До реакційного розчину додавали воду (20,0 мл) і 5 96 водний розчин сульфату калію (20,0 мл), потім виконували екстракцію з використанням дихлорметану, і одержаний продукт сушили з використанням сульфату магнію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, від 0:1 до 1:0), і одержували вказану в заголовку Сполуку 51а (0,360 г, вихід 50 95).
І С/М5 мас-спектрометрія: ітп/2 428 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,06 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 51-25» трет-Бутил-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоіїмідазол-1-іл|-6,7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 515) «Етап 80-15
Етил-(Е)-3-І(25)-1-ціанопропан-2-іл|Іаміно|бут-2-еноат (Сполука 80с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 51 а, одержаної на Етапі 51-1, і 5- бромо-1-метиліндазолу, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 558 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,78 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 51-35» 1-(2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4,5,6, 7-тетрагідротразоло!|4,3-сІ|Ітридин-З-іл|-3-(1- метиліндазол-5-іл)імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 516с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 516, одержаної на Етапі 51-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-9 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 458 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,78 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 51-45» 3-К15, 25)-1-(5-Бромо-2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1-метиліндазол-5-іл)-2- оксоїмідазол-1-ілі-6,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-сіпіридин-5-карбонілі індол-1-ілі-2- метилциклопропіл1-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 5194)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 51с, одержаної на Етапі 51-3, і
Сполуки 6ї, одержаної на Етапі 6-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 817 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 1,41 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Приклади 54-73»
Операцію, аналогічну Етапу 1-10 Прикладу 1, виконували з використанням похідної аміну і похідної карбонової кислоти, і одержували Сполуки прикладів 54-72, наведені у Таблиці 2-5, і
Сполуку прикладу 73.
ЇХімічна формула 50) гак оно де Йони т
Я -х ук яко Щі дя й т ні о дн яр у КЕ. -К Тул-е Кк щ | Ми ж ше 7 мно дв їх що к-- 77 чия ей |: й мак
НКУ оте ою а аа ва- та
Коо)
Таблиця 2-5.
Одержані Сполуки прикладів 54-72
Приклад УМОВИ І С/М5 час І С/М5 мас-
Мо. Структура Сполука доспідження утри спектрометрія, ; 3-(15, 25)-1-(2-(2-(4- ії фторо-3,5-диметил
Се ,; феніл)-3-(3-(1- я, 0 |метиліндазол-5-іл)-2-
К; «кх й оксоїмідазол- 1 плів,т. ши дипдроні 0 |5МО-ТЕдОБ- 54 ще піразоло!|4,3-с| З 1,41 823 сов оксан дно. я вий оксан-4-іл)індол-1- ра шо ілро- хан метилциклопропіл|- а дІН-1,2,4-оксадіазол-5-
Й он в 3-К15, 25)-1-(2-(2-(4- р хлоро-3,5- де ; |) диметилфеніл)-3-|(3- як а рей, (1-метиліндазол-5-іл)-
Кн гуни 2-оксоїмідазол-1-іл|-
С ле 6,7-дигідро-4Н- | 57 ТедоБ- г піразоло І4,3-с| 2 1,43 839 денним, піридин-5-карбоніл|-5- ; ай и (оксан-4-іл)індол-1- и У Зони іл| Щ 2 Щі ців метилциклопропіл)|- м ДН-1,2,4-оксадіазол-5- 7 он 3-К15, 25)-1-(2-(2-(4- ше фторо-3,5- і в- диметилфеніл)-3-|3- моди во не о. и ШИН метоксіетил)індазол- й рюють Б-іл| 2-оксоїмідазол-1- ру іл|-6,7-дигідро-4Н-.: | БМО- 56 чу | піразоло (4,3 -с| | ТЕДОБ-2 1,23 868
Й ен ях піридин-5-карбоніл|-5-
ЖЖ о шй ший (оксан-4-іл)піроло|2,3- м хочу ЬЇ піридин-і-іл3-2- ак метилциклопропіл|-
Й дІН-1,2,4-оксадіазол-5- он щи М-І4-І3-К45)-2-(4- - фторо-3,5-
Іо щи Ха | ДИМетилфеніл)-4- ж Ши у метил-5-(1-МК15, 25)- ех ГУ Бий
Ж че З 2-метил-1-(5-оксо- 57 Гей |4НА1,2,4-оксадіазол- | МО- 154 924 й Я , і ї т |З-іл)уциклопропіл|-5- | ТЕАОБ-1 ' с тини чи (оксан-4-іл)індоло-2-
Кк же карбоніл!/-6,7-дигідро-
Ми 4Н-піразоло|4,3-с)
Є і ка піридин-З-іл|-2-
З оксоїмідазол-1-
395-211 метоксіетил)ацетамід 3-18, 25)-1-15-(2,2- й диметилморфолін-4- -ї іл)-2-(2-(4-фторо-3-
С метилфеніл)-3-(3-(1- щи (о ме и ши мотохсівтиліндазют ЗМО
ОД ШИ 5-іл|-2-оксоїмідазол-1- -
В с іп|-6,7-дигідро-4Н- | ТЕАОБ-3 1,29 883 би піразоло|4,3-с) ві Защеі М піридин-5- й " карбонілііндол-1 тіл-е- в метилциклопропілі|- дІН-1,2,4-оксадіазол-5- он й 3-15, 25)-1-15-(45)-
А. 2,2-диметилоксан-4- я С Плро-І(2-(4-фторо-3,5- я Її що; диметилфеніл)-3 -ІЗ- и в: М желе |((1-метиліндазол-5-іл)- у ка 2-оксоїмідазол-1-ілІ|- | «ХМО- ва рок 6,7-дигідро-4Н- | ТЕАОБ-2 1,44 Вот ск ша піразоло|4,3-с) їк Ве УМ в піридин-5-карбоніл я й ох Шо індол-1-іл|-2-метил ще циклопропіл|-4Н- а 1,2,4-оксадіазол-5-он ц 3-15, 25)-1-15-(45)- у 2,2-диметилоксан-4- ей іл|-2-(2-(3,5 - 0 яку ди | диметилфеніл)-3-ІЗ3-
В. ие А (1-метиліндазол-5-іл)- (С очні - | 2-оксоїмідазол-1-іл|- ЄМО-ТЕАОБ- і С 6,7-дигідро-4Н- 4 1,41 833 донних я піразолої|4,3-с
М шій М карбоніл|індол-1-іл|-2- ек метилциклопропіл|-
Янь 4Н-1,2,4-оксадіазол- їй 5-оН 3-15, 25)-1-12-(45)- х У 2-(4-фторо-3,5- ат диметилфеніл)-4- ей ек Й; метил-3-І(3-(1- му |метиліндазол-б-іл)-2- и ння, оксоімідазол-1-іл|-6,7- ше дигдрочН. |5МО-тТедоБ- 61 їх й "я піразоло|4,3- у 1,45 851 пе х с|Іпіридин-5-карбоніл|- фо я 5-(28, 45)-2-
ИХ й чу метилоксан-4-іл що че індол-1-іл|-2- а-К метилциклопропілі - 5 4Н-1,2,4-оксадіазол- 5-он
3-15, 25)-1-2-(45)- 2-(4-фторо-3,5- й циметилфеніл)-3-ІЗ3-
У де (1-(2-
Си |метоксієтил)індазол- ії ша 5-іл|-2-оксоімідазол-1- ше пт іл|-4-метил-б,7- ша дигідро-4Н- ЗМО-ТЕАОБ- 62 ек Щ і піразолої|4,3-с| 1 1,45 895 х ри ян піридин-5-карбоніл|-5-
Ж в: о; 25, 45)-2- ка метилоксан-4- а іл|ііндол-1-іл|-2- метилциклопропіл|-
АН-1,2,4-оксадіазол- 5-он 3-(18,28)-1-(7-фторо- 2-М(45)-2-(4-фторо-
У 3,5-диметилфеніл)-3-
М. 7 (З3-11-(2- ший нео метоксіетил)індазол-
ЇХ че, Б-іл|-2-оксоімідазол-1- ї І ної іл|-4-метил-б, 7- о Й в3. |» дигідро-4Н- ЗМО ТРАВ 198 899 ту на піразоло|4,3- ка ре р с|піридин-5-карбонілі- пеем, де -я 5-(оксан-4-іл)індол-1-
ШИЯ ілр2- пи метилциклопропіл|-
АН-1,2,4-оксадіазол- 5-он 3-15, 25)-1-І7- й фторо-2-|(45)-2-(4-
У-ї лк фторо-3,5- і К. ре диметилфеніл)-4- оо дек 00 | метил-З-(2-оксо-3-П1- не; ((ЗВ)-оксолан-З-іл) кове В: - опо. м м індазол-5-ілімідазол- Й Й 64 в 1-іл|-6,7-дигідро-4Н- ЗМО ТРАВІ 498 911 піразоло|4,3-с ях ек тА піриднн-в карбонілі-5- й й й (оксан-4-іл)індол-1- се ілр2- р метилциклопропіл|- ці ДН-1,2,4-оксадіазол-5Б- он е 3-15, 25)-1-І2-Ц45)- -й 2-(4-хлоро-3,5-
С : | диметилфеніл)-3-/3- виш НИ вк ні (4-фторо-1- ще че; метиліндазол-5-іл)-2- ка ВО) Е оксоїмідазол-1-іл|-4-
А метил-б,7-дигідро-4Н-| БМО-ТЕАОБ- 65 і піразоло |4,3- 1 1,53 899 7 ач де сІпіридин-5-карбонілі|- ще о; 5-(45)-2,2-
Р о но циметилоксан-4- й диня іл|індол-1-іл|-2- їн, метилциклопропілі|- з АІН-1,2,4-оксадіазол-5-
п І т ПО ПО ПОП й 3-15, 25)-1-15-(45)- нчК 2,2-диметилоксан-4- где чи іл|-2-((45)-2-(4-фторо-
У І З,5-диметилфеніл)-4- я Її а метил-3-І(3-(1- я метиліндазол-5-іл)-2- дян оксоїмідазол-1-іл|-6,7- ЗМО-ТРАОБ- 47 866 ї й дигідро-4Н- 2 "
Шо ях піразоло(й Зо ее з піридин-5 т в мой карбонілі|індол-1-іл|-2- що метилциклопропіл|- ота. дІН-1,2,4-оксадіазол-б- он й 3-15, 25)-1-(5-К45)- ї К вч 2,2-циметилоксан-4- і ря о лі-2-(45)-2-(4-фторо- т рий 3,5-диметилфеніл)-3- ще ще ЧИ ЩЕ: ІЗ-(4-фторо-1-
Жржя метиліндазол-5-іл)-2- 67 чо чн оксоімідазол-1-іл|-4- | ЗМО-ТЕАОБ- 146 883 іі ! метил-6,7-дигідро-4Н-| 1 "
Ек вар т піразоло |4,3- в ве «з с|піридин-5- а ши -ей карбонілі|індол-1-іл|-2- б дет метилциклопропіл|- о дІН-1,2,4-оксадіазол-5- он 3-К15, 25)-1-(2-К45)- ій 3-(3-(4-хлоро-1-
Те. / |метиліндазол-5-іл)-2- фашм. 0оемМ| оксоїмідазол-1-іл|-2- ме и диметилфеніл)-4-
І І іш в метил-6,7-дигідро-4НУ сур. в піразоло|4,3-с| ТЕАОБ-1 1,47 899 пбччаяк, ше піридин-5-карбонілі|-
Я ту ; Я 5-(45)-2,2- шій ХО диметилоксан-4- /й і/чи іл|індол-1-іліІ-2- і: ЕЙ метилциклопропілі- злу 4Н-1,2,4-оксадіазол- 5-он й 3-К15, 25)-1-(5-К45)- ьчші 2,2-диметилоксан-4- г 1. ілр2-(48)-3-І3-(А- р а бен, фторо-1- І не іч 101 ой |метиліндазол-5-іл)-2- ас | оксоїмідазол-1-іл|-2- й То (4-фторо-З-метил. | 5.
Ве феніл)-4-метил-6,7- ТЕАОБ-1 1,40 869 в. - Її. дигідро-4Н- ї р шк шо й піразоло|4,3-с)
Її Се й піридин-5-
Я М й карбонілііндол-1-ілі|- с цу 2-метилциклопропіл|- ть 4Н-1,2,4-оксадіазол- 5-он й 3-15, 25)-1-15-(45)- а 2,2-диметилоксан-4- и во Плі2-Ц48)-2-(4-фторо-
М Ша ея ще Я . д-ї |! й ЩІ 3,5-диметилфеніл)-3-
Хо дн я - (3-(6-фторо-1-
Є Т Я ші метиліндазол-5-іл)-2-
М дужч оксоїмідазол-1-іл|-4- | «БМО- 70 їх й метил-6,7-дигідро-4Н-| ТЕАОБ-1 1,43 883 «ше ЧИ. піразоло|4,3- ай и у 0 |дІпіридин-5-карбоніл) ож й індол-1-ілІ|-2- г і че метилциклопропіл|-
Кун АН-1,2,4-оксадіазол-
Шк 5-он 3-К15, 25)-1-І5-К45)- ув 2,2-диметилоксан-4- м 7 іл|і-2-((48)-2-(4-фторо-
Олю дет - й То дверний З,5-циметил феніл)-3-
ОО Коли (3-І6-фторо-1-(2- ще | метоксіетил)індазол- 7 чи о-іл|-г-оксоїмідазол-1- ЗМО-ТЕАОБ- 1,44 927 дб, щі іп)-4-метил-б,7- 1 в я дигідро-4Н-піразоло рей й й І4,3-с| піридин-5- бе карбонілііндол-1-іл|-2- яеа метилциклопропіл|-
АН-1,2,4-оксадіазол- 5-он 3-К15, 25)-1-(2-К45)- й 3-ІЗ-(4-хлоро-1-
Є к. у |метиліндазол-5-іл)-2- на мате | оксоїмідазол-1-іл|-2-
МОДА (еотороз.
Сб Ян ій диметилфеніл)-4- 79 же щі метил-6, 7-дигідро-4Н- ЗМО-ТЕАОБ- 1,40 87 піразолої|4,3-с| 1 от піридин-5-карбоніл|-5- их (оксан-4-іл)індол-1-
І І За Кк; і лІ|-2- ї до метилциклопропіл|- в 4Н-1,2,4-оксадіазол- й 5-он
Слід звернути увагу на те, що сполуки в Таблиці 2-5 мають поворотні ізомери, і, як приклад, "Н-ЯМР Сполук прикладу 66 і прикладу 67 показані нижче. « Сполука прикладу 66»
Основний поворотний ізомер "Н-ЯМР (600 МГц, СОС») 0: 11,32 (1Н, 5), 8,04 (1Н, а, 9У-0,4 Гу), 7,86 (1Н, а, 9У-1,4Гц), 7,61 (ІН, т), 7,59 (1Н, т), 7,52 (1Н, 5), 7,50 (Н, д, 9-9,0 Гу), 7,27 (ІН, т), 7,15 (2Н, д, ОУне-6,0 Гц), 6,74 (ІН, а, 9-31 Гц), 6,70 (1Н, 5), 6,32 (ІН, й, 9-31 Гц), 5,79 (1Н, ад, 1-6,6 Гу), 4,47 (1Н, аа, 9У-13,6Т4, 5,0 Гц), 4,12 (ЗН, 5), 3,89-3,81 (2Н, т), 3,60 (1Н, ада, 9У-13,6 Гц, 13,1 Гу, 3,6 Гу), 3,15 (ІН, ааа, 109-160 Гц, 13,1 Гц, 5,0 Гц), 3,09-2,98 (2Н, т), 2,27 (6Н, 49, Оне-1,4 Гу), 1,91 (1Н, аа, У-6,0 Гу), 1,82- 1,60 (4Н, т), 1,60-1,50 (2Н, т), 1,55 (ЗН, а, У-6,6 Гу), 1,34 (ЗН, 5), 1,28 (ЗН, 5), 1,19 (ЗН, й, 9У-5,9
Гу).
Вторинний поворотний ізомер "Н-ЯМР (600 МГц, СОС») б: 11,26 (1Н, 5), 7,93 (1Н, 5), 7,65 (1Н, 5), 7,57 (1Н, а, 9-8,6 Гц), 7,49 (ІН, т), 7,34 (2Н, 5), 7,25 (1Н, т), 7,05 (2Н, й, Уне-6,0 Гц), 6,69 (1ТН, 5), 6,59 (1Н, а, 9-31 Гц), 6,09 (ІН, а, 9-31 Гу), 5,26 (1Н, ад, У-6,6 Гу), 4,87 (1Н, аа, 9У-12,8 Гц, 5,1 Гц), 4,07 (ЗН, 5), 3,90-3,78 (2Н, т), 3,40 (1Н, адча, 9у-12,8 Гц, 12,6 Гц, 4,5 Гц), 3,10-2,98 (ЗН, 5), 2,23 (6Н, 5), 1,82-1,37 (1ОН, т), 1,33 (ЗН, 5), 1,25 (ЗН, 5), 1,06 (ЗН, а, 9У-6,2 Гц).
«Сполука прикладу 67»
Основний поворотний ізомер "Н-ЯМР (600 МГц, СОСІ») 6: 11,32 (1Н, 5), 8,13 (1Н, а, Унє-:0,7 Гц), 7,59 (1Н, а, 9-86 Гц), 7,52 (ТН, 5), 7,48 (ІН, ад, 9У-8,9 Гц, Уне-6б,9 Гц), 7,28 (1Н, а, 9У-8,9 ГП), 7,26 (1Н, ад, уУ-8,6 Гу, 1,7 Гу), 7,16 (2Н, д, Оне-6б,1 Гц), 6,70 (1Н, 5), 6,61 (1Н, ад, 9У-3,0Гц, Уне-1,1 Гц), 6,31 (1Н, а, 9У-3,0 Гу), 5,79 (ІН, а, У-6,7 Гц), 4,47 (ІН, да, 9У-13,5 Гц, 5,2 Гу), 4,12 (ЗН, 5), 3,88 (1Н, т), 3,83 (1Н, т), 3,60 (1Н, ада, 9У-13,5 Гц, 12,9 Гц, 3,6 Гц), 3,15 (1Н, ада, 1-15,6Гц, 12,9 Гц, 5,2 Гц), 3,04 (ІН, т), 3,00 (1Н, т), 2,29 (6Н, д, Уне-О Гу), 1,91 (1Н, аа, 9-61 Гц, 5,68 Гц), 1,79-1,76 (2Н, т), 1,74 (ІН, т), 1,65 (1Н, т), 1,57 (ЗН, а, 9У-6,7 Гц), 1,60-1,55 (1Н, т), 1,52 (1Н, да, У-9,5 Гц, 5,68 Гу), 1,34 (ЗН, 5), 1,28 (ЗН, 5), 1,20 (ЗН, а, 9У-6,0 Гу).
Вторинний поворотний ізомер "Н-ЯМР (600 МГц, СОСІ») 6: 11,27 (1Н, 5), 8,04 (1Н, 5), 7,55 (1Н, й, 9У-8,7 Гц), 7,52 (1Н, 5), 7,25-1,22 (2Н, т), 7,12 (1Н, а, 9У-8,8 Гц), 7,06 (2Н, а, Уне-б,0 Гц), 6,71 (1Н, 5), 6,47 (ІН, т), 6,08 пн, а, 2-30 Гу), 5,26 (1Н, а, У-6,6 Гу), 4,687 (1Н, аа, 9У-13,1 Гц, 4,68 Гц), 4,07 (ЗН, 5), 3,90-3,80 (2Н, т), 3,39 (1Н, ааа, 9У-13,1 Гу, 12,2 Гу, 4,6 Гц), 3,08-2,97 (ЗН, т), 2,25 (6Н, 5), 1,79-1,73 (ЗН, т), 1,67 (ЗН, а, 9У-6,6 Гц), 1,64 (1Н, т), 1,45-1,37 (2Н, т), 1,34 (ЗН, 5), 1,28 (ЗН, 5), 1,06 (ЗН, а, У-6,0
Гу).
Сполуку 556, яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 55, синтезували так, як описано нижче.
ЇХімічна формула 511 я мк е ей -ч і З і
Кк ке й щ-я за б ще В | і ви ст нини я | че | А ее вич об ОВК х р ї зе хо я ХУ й жан ок, я ЗаЕосвжодя ж ши че ех р ет шо їй пон п М Па а НК МЖК нний хакі ї ї Н ХХ о. ще щи пе кН Бо з5в
Мова | я «Етап 55-15» трет-Бутил-3-аміно-2-(4-хлоро-3,5-диметилфеніл)-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-сіпіридин-5- карбоксилат (Сполука 55а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 42а, одержаної на Етапі 42-1, і
Сполуки 16, одержаної на Етапі 1-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-2
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
Зо І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 377 (МН).
І С/М5 час утримування: 0,87 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап55-2» треш-Бутил-2-(4-хлоро-3,5-диметилфеніл)-3-(2,2-диметоксіетилкарбамоїламіно)-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 5560)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 55а, одержаної на Етапі 55-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-3 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 508 (МАНІ).
І С/мМ5 час утримування: 0,83 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 55-35» трет-Бутил-2-(4-хлоро-3,5-диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4|Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 55с)
Суспензію у ОМЕ (7,11 мл) Сполуки 55БЬ (903 мг, 1,7в8ммоль), одержаної на Етапі 55-2, і моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (338 мг, 1,78 ммоль) перемішували при 80" протягом 1 год. Після охолодження суспензії до кімнатної температури додавали фосфат калію (377 мг, 1,78 ммоль), воду (3,5 мл) і ди-трет-бутилдикарбонат (388 мг, 1,78 ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До реакційної суміші додавали воду, і виконували екстрагування з використанням етилацетату, потім органічний шар промивали розсолом, і одержаний продукт сушили безводним сульфатом магнію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, від 1:4 до 1:0), і одержували вказану в заголовку Сполуку 55с (799 мг, вихід 100 95) у вигляді піни блідо-жовтого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 444 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,82 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 55-45» трет-Бутил-2-(4-хлоро-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1-метиліндазол-5-іл)2-оксоіїмідазол-1-іл|-6, 7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 554)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 55с, одержаної на Етапі 55-3, і 5- бромо-1-метиліндазолу (Сполука 14), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 574 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,34 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 55-55» 1-(-2-(4-Хлоро-3,5-диметилфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|4,3-с|Іпіридин-3-іл|-3-1- метиліндазол-5-іл)імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 55є6)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 554, одержаної на Етапі 55-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 474 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,81 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Сполуку 56с, яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 56, синтезували описаним нижче методом. (0446) Хімічна формула 521 де
Б в мк а І г ще
С Кеееон щ | Ме шк що що де в як с ак м Ка бат Не шичу мн я й яв
За «Етап 56-15 трет-Бутил-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(/1-(2-метоксіетил)індазол-5-іл|-2- оксоіїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-тразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 565)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 51а, одержаної на Етапі 51-1, і 5- бромо-1-(2-метоксіетил)індазолу (Сполука 5ба), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 602 (М'НІ.).
І С/М5 час утримування: 1,30 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-2). «Етап 56-25» 1-(2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4.,5,6, 7-тетрагідропіразолої|4,3-с|Іпіридин-З-іл1|-3-(1-(2- метоксіетил)індазол-5-ілімідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 56с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 56р, одержаної на Етапі 56-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 502 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,54 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1).
Похідну аміну (Сполука 57Ї), яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 57, синтезували так, як описано нижче.
ЇХімічна формула 53)
У НІ
ЖЖ З
З шани ей ок за ЕН Тука х х в що м ЕІ яння Хек
КЕ КД ве: ДНИНИ х со: ДЕ ши І шеренй пенеюнеюкнюснксннніфе паші минав І ІВ Ко яв Ів ше їв ї ІЗ . т Хухххх я в хе В. Зай М ха » ЕХ ня є за вк щі щі дики М Я ТЕН тд и ши мч а НН ї рБеше. і - нн еея Що яю Бо їй ГУ ек ре У ге пннттттттт і кттнннн Тк бе. Кл я й ще кх г у шия 5 ВО 53 ня КЕ х ї
КЕ ЧИ х в К г д х Ба
Хо І б Ко. й че ж тк М к-щ о Кок ані «В « мо о чи я що ї ОК ко З Ж У КЕ БА ї ем шк Ж ем : : її жи Ї Ї їж алі чачкч чне ДК ГЦ АК У
Зешуєттуг їх й. Ка г іх ; : ом: 2 г ; к ско же Шо що їв ГУ ЕІ дяфлннх . кОм БИ ТК оно шо Ще ВІВ ко т
Я Й У. х х 7
З ж ре 7 їх КОНЕЙ джек ж Оу я її їде її В Ан МОЇ
З 7 Й Й ї ; БУ її в дос су са» сн !
У ЗА Бо У «Етап 57-15» трет-Бутил-М-(4-ізоціанатокубан-1-ілукарбамат (Сполука 575)
До розчину 4-(2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніламіно|кубан-1-карбонової кислоти (Сполука 57а, 111 мг, 0,423 ммоль) у толуолі (2,1 мл) при кімнатній температурі додавали триєтиламін (0,0676 мл, 0,487 ммоль) і дифенілфосфорилазид (0,10 мл, 0,465 ммоль), одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 100 хв, потім при 85 "С протягом 3,5 год.
Розчинник з реакційної суміші видаляли випарюванням при зниженому тиску, і вказану в заголовку Сполуку 576 одержували у вигляді неочищеного продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 12,3 (1Н, Бг5), 3,95 (6Н, бг5), 1,45 (9Н, 5). «Етап 57-25» трет-Бутил-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-І((4-(2-метилпропан-2- іл)уоксикарбоніламіно|кубан-1-іл|Ікарбамоїламіно|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- карбоксилат (Сполука 57 с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 5706, одержаної на Етапі 57-1, і
Сполуки 11 п, одержаної на Етапі 11-5, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-3
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 636 (М'НІ-).
І С/М5 час утримування: 0,93 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1).
«Етап 57-35» трет-Бутил-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(5-гідрокси-3-І(4-(2-метилпропан-2- іл)уоксикарбоніламіно|кубан-1-іл|-2-оксоїмідазолідин-1-іл|-4-метил-6,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3- сІпіридин-5-карбоксилат (Сполука 574)
До суспензії Сполуки 57с (31,бмг, 0,050 ммоль), одержаної на Етапі 57-2, і карбонату цезію (82,8 мг, 0,254 ммоль) у ОМА (0,25 мл) при кімнатній температурі додавали 1,2-дихлор-1- етоксієтан (0,0155 мл, 0,127 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 170 хв. До реакційної суміші при кімнатній температурі додавали спочатку карбонат цезію (104 мг, 0,32 ммоль), потім 1,2-дихлор-1-етоксіван (0,0184 мл, 0,162 ммоль), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою, потім додавали їн розчин хлористоводневої кислоти (0,54 мл) для регулювання рН до 7, після чого виконували екстракцію з використанням етилацетату.
Органічний шар сушили, використовуючи сульфат магнію, потім розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску, після чого додавали толуол, розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку 574 у вигляді неочищеного продукту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 678 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 0,98 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 57-45» трет-Бутил-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл»4-метил-3-І3-(4-(2-метилпропан-2- іл)уоксикарбоніламіно|кубан-1-іл|-2-оксоїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло І4,3-сіпіридин-5- карбоксилат (Сполука 57е)
До розчину Сполуки 57а (115 мг, 0,17ммоль), одержаної на Етапі 57-3, у ТНЕ (1,1 мл) при кімнатній температурі додавали метилсульфонову кислоту (0,011 мл, 0,17ммоль), після чого суміш перемішували при 60 "С протягом 90 хв. До реакційної суміші додавали фосфат калію (36,5 мг, 0,172 ммоль), воду (0,45 мл) і (2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніл-трет-бутилкарбонат (0,012 мл, 0,052 ммоль), і одержану суміш перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, після чого її промивали водою. Органічний шар сушили, використовуючи сульфат магнію, і розчинник видаляли випарюванням при зниженому тиску.
Зо Залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, від 1:2 до 11), і одержували вказану в заголовку Сполуку 57е (48,5 мг, вихід 43 б).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 660 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,04 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 57-55» трет-Бутил-(45)-3-73-ГА--(ацетил-(2-метилпропан-2-іл)оксикарбоніл|аміно|кубан- 1-іл|-2- оксоїмідазол-1-іл|-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|піридин-
Б-карбоксилат (Сполука 571)
До розчину Сполуки 5 7е (16,1 мг, 0,024 ммоль), одержаної на Етапі 57-4, у ТНЕ (0,22 мл) при температурі -26 "С додавали розчин пентоксиду калію (0,024 мл, 0,041 ммоль) у толуолі, і суміш перемішували при -30 "С протягом З хв. До реакційної суміші при -30 "С додавали оцтовий ангідрид (8 мкл, 0,085 ммоль), і суміш перемішували при температурі від -30 "С до - 25"7С протягом 5 хв, і при температурі від -25 "С до кімнатної температури протягом З хв. Після додавання води (0,5 мл) до реакційної суміші суміш розбавляли етилацетатом, додавали велику кількість води, і виконували екстракцію, використовуючи етилацетат. Органічний шар сушили, використовуючи сульфат магнію, і розчинник видаляли дистилюванням при зниженому тиску, після чого одержаний продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (етилацетат/гексан, від 1:3 до 2:3), і одержували вказану в заголовку Сполуку 571 (9,2 мг, вихід 54 об).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 701 (МН).
І С/М5 час утримування: 1,12 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 57-65»
М-І(4-(3-К45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6.,7-тетрагідропіразолої4,3- сІпіридин-3-іл|-2-оксоїмідазол-1-ілІкубан-1-ілІацетамід-2,2,2-трифторацетат (Сполука 579)
До розчину Сполуки 571 (8,5 мг, 0,012 ммоль), одержаної на Етапі 57-5, у дихлорметані (0,097 мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (0,019 мл), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Розчинник видаляли з реакційної суміші випарюванням при зниженому тиску, після чого додавали толуол, і розчинник видаляли випарюванням, потім додавали гексан-дихлорметан, розчинник видаляли випарюванням, і одержували вказану в заголовку Сполуку 579 (9,4 мг) у вигляді неочищеного продукту. бо І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 501 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,49 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 57-7» трет-Бутил-(45)-3-(3-(4-ацетамідкубан-1-іл)-2-оксоімідазол-1-іл|-2-(4-фторо-3,5- диметилфеніл)-4-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с1піридин-5-карбоксилат (Сполука 57)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 579, одержаної на Етапі 57-6, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 51-1 Прикладу 51, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 602 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,85 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 57-85» трет-Бутил-(45)-3-(3-(4-(ацетил(2-метоксіетил)аміно|кубан-1-іл|-2-оксоїмідазол-1-іл1-2-(4- фторо-3,5)-диметилфеніл)-4-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 571)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 57П, одержаної на Етапі 57-7, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 57-5 Прикладу 57, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 660 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,93 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 57-95»
М-4-І3-(45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-
З-ілі-2-оксоїмідазол-1-ілІкубан-1-іл|-М-(2-метоксіетил)ацетаміду гідрохлорид (Сполука 571)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 57і, одержаної на Етапі 57-8, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 560 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,53 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1).
Сполуку 58е, яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 58, синтезували описаним нижче методом.
Хімічна формула 54)
Коо) є Шк ей Бе 3 Я і сен: Я дей й Ж г НИ м я- бо ої Її зво
Май Хі я Ме:
В з а їх ше ще о г - як
БЕ її ЕК з Зах Ку Б " зх й й в Зав ре дк Що У Що м
КА ку ой Б ше о у бери - ї : Мо не ще й яке ще де ЧИ Я єв зве «Етап 58-15 трет-Бутил-3-аміно-2-(4-фторо-3-метилфенілуб, 7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- карбоксилат (Сполука 58а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 16, одержаної на Етапі 1-1, і
Сполуки 4ба, одержаної на Етапі 46-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-2
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 347 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,98 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 58-25»
трет-Бутил-3-(2,2-диметоксіетилкарбамо'іїламіно)-2-(4-фторо-3-метилфеніл)-6,7-дигідро-4Н- тразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 585)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 58а, одержаної на Етапі 58-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-3 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 478 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,03 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Етап 58-35» трет-Бутил-2-(4-фторо-3-метилфеніл)-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро-4Н- піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 58с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 58р, одержаної на Етапі 58-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-7 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/2 414 (М'НІ.).
І С/М5 час утримування: 0,72 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 58-45» трет-Бутил-2-(4-фторо-3-метилфеніл)-3-|3-(11-(2-метоксіетил)індазол-5-іл|-2-оксоїмідазол-1- іл|-6,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 589)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 58с, одержаної на Етапі 58-3, і 5- бромо-1-(2-метоксіетил)індазолу (Сполука 5ба), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 588 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,88 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 58-55» 1-(2-(4-Фторо-3-метилфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло І4,3-с| піридин-3-іл|-3-(11-(2- метоксіетил)індазол-5-ілімідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 58еє6)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 5840, одержаної на Етапі 58-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-9 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
Зо І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 488 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 0,50 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1).
Сполуку бОс, яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 60, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 55)
М жк ре» на : х шах дк, У дит шк у ві ще ек 5 ат | ши е ХК й І М ще и; Я де шк ж Гн ку г ї на ї же г: шо ши ж обо вк й Кі ше Тл шу м 7 БУ ур ї. Й й За ж г. -е , Шо й І ші комно ж сб, зав сах вок М Я ск «Етап 60-15» трет-Бутил-2-(3,5-диметилфеніл)-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6, 7-дигідро-4Н-піразолої|4,3- сІпіридин-5-карбоксилат (Сполука бба)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 19, одержаної на Етапі 1-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 51-1 Прикладу 51, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 410 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 0,77 хв. (Аналітичні умови: ХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 60-25» трет-Бутия-2-(3,5-диметилфеніл)-3-І(3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-6, 7-дигідро- 4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 60Б)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки бба, одержаної на Етапі 60-1, і 5- бромо-1-метиліндазолу (Сполука 14), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 540 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,24 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3).
«Етап 60-35» 1-(2-(3,5-Диметилфеніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|піридин-3-іл|-3-(1-метиліндазол-5- іл)лімідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 60с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 60р, одержаної на Етапі 60-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 440 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 0,74 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-2)
Сполуку 61р, яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 61, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 56) х ій вс М х Н х Ї зе г г м Ме пе и Козу Козу кое ня і жа ння,
І іш : | Хей ! Е М ск -к й сей й й Й яв ту ех Зх їх й Віз. «Етап 61-15 трет-Бутил-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(3-(1-метиліндазол-5-іл)-2- оксоіїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 61а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 11К, одержаної на Етапі 11-7, і 5- бромо-1-метиліндазолу (Сполука 14), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 572 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,30 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 61-25» 1-К45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-З-іл|- 3-(1-метиліндазол-5-іл)імідазол-2-ону гідрохлорид (сполука 6165)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки б1а, одержаної на Етапі 61-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: т/2 472 (МАНІ).
Зо І С/М5 час утримування: 0,79 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Сполуку 620, яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 62, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 57
У й до Кі хо м рих ш поши ІЙ | КЕ Я й | ой і т . о 5 | ява с шк с отеяЙ шк ; ШИ т
НН У гої Зшнй а а
Е За у |і Мих ве |; й тод нку чу зу ! й МК а Я не ТЕ ев се 2 тон ць м НЯ і вх «Етап 62-15 трет-Бутил-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-І3-П1-(2-метоксіетил)індазол-5-іл|-2- оксоїмідазол-1-іл|-4-метил-б,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 62а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 11К, одержаної на Етапі 11-7, і 5- бромо-1-(2-метоксіетил)індазолу (Сполука 5ба), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 616 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 1,29 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 62-25» 1-К45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-З-іл|- 3-(1-(2-метоксіетил)індазол-5-ілімідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 625)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 62а, одержаної на Етапі 62-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 516 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,76 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Сполуку 639, яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 63, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 581
Мт не | де веж я ТЕН ще н и зу потетототегттоттететососннкх дор, о СПИ х ма
Б : Каши МІХ Ще ше Канн ее й Я ея В ї к ь йо І зе дир дв пет Ва ще - ання . й. Є пкт тА Кк нанАнАВК ту? т - р у З й зе шо і ше р З гі іч Е Ки І Гі ченні
Од Я
Кене тр Ми ще не тя х У ТТ пкккккчкюккн нн кккккккхннк у зо щей І тю ши й й їх мів х - и | г Хжнеюй т т й «Етап 63-15» 5-Бромо-7-фторо-М-метил-М-феніл-1Н-індол-2-карбоксамід (Сполука 635)
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 5-бромо-7-фторо-1Н-індол-2-карбонової кислоти (Сполука бЗа), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту. «Етап 63-25» 5Б-Бромо-1-(ціанометил)-7-фторо-М-метил-М-фенілшдол-2-карбоксамід (Сполука 63с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 63р, одержаної на Етапі 63-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 9-1 Прикладу 9, з використанням відповідного реагенту.
Зо І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 386 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 3,17 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕА10-Іопа). «Етап 63-35»
5Б-Бромо-1-К(15, 25)-1-ціано-2-метилциклопропіл|-7-фторо-М-метил-М-феніліндол-2- карбоксамід (Сполука 634) Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 63с, одержаної на Етапі 63-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-6 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 426 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,36 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б: 7,75 (1Н, 5), 7,43-7,30 (6Н, т), 6,08 (1Н, бБгзв), 3,44 (ЗН, 5), 2,11- 1,69 (ЗН, т), 1,40-1,35 (ЗН, т). «Етап 63-45» 1-15, 25)-1-Ціано-2-метилциклопропіл|-7-фторо-М-метил-5-(оксан-4-іл)-М-феніліндол-2- карбоксамід (Сполука 63 є) Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 63 а, одержаної на Етапі 63-3, і йодиду (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уцинку(Ії) (Сполука ва), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 8-1 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/:2 432 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,22 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 63-55» 7-Фторо-М-метил-1-К15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)уциклопропіл|-5- (океан-4-іл)-М-феніліндол-2-карбоксамід (Сполука 63 ї)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки бЗе, одержаної на Етапі 63-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-8 Прикладу 1 з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: п/2 491 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,21 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-01). «Етап 63-65» 7-Фторо-1-К15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3-ілуциклопропіл1-5-(оксан-4- іл)індол-2-карбонова кислота (Сполука 63 д)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 63 ї, одержаної на Етапі 63-5, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 6-4 Прикладу 6, з використанням відповідного реагенту.
Зо І С/М5 мас-спектрометрія: п/:2 402 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,97 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Сполуку 64р, яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 64, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 59) х ї Ех, я х о Б : х
ДК З Я ва | хо й ей ж БО со 00 ух З : а он же пе М кит. Ах, ша за ес сеіженнжк нн чжжюютювюю не ї ій Її в
Ї й шо І ї і-й а ще во ха, бе ж й Н Му о фе зх не "-- дк й ЕІ Я «Етап 64-15» трет-Бутил-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(2-оксо-3-(11-(ЗА)-оксолан-3- іл|індазол-5-ілімідазол-1-ілІ|-6,7-дигідро-4Н-піразоло (|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука б4а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 11К, одержаної на Етапі 11-7, і
Сполуки 8ї, одержаної на Етапі 8-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 628 (М'НІ.).
І С/М5 час утримування: 1,32 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 64-25» 1-К45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло І4,3-с|Іпіридин-3- іл1-3-(1-КЗА-оксолан-з3-іліндазол-5-іл|іімідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 6460)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 64а, одержаної на Етапі 64-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 528 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 0,78 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Сполуку 65с, яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 65, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 60) рек 7 ТЕ се ей ч і п іч а їх ше Фо і киш ще Щі В ще яза ще 5 ту ІТ я а Що
Ж океані и нм ши и и м не Ого» г т М й ТЕ їй А с и в:
З бод ат щ Ц ї Удето Е «Етап 65-15» трет-Бутил (45)-2-(4-хлоро-3.,5-диметилфеніл)-3-(3-(4-фторо-1-метиліндазол-5-іл)-2- оксоїмідазол-1-іл|-4-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 6560)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 42е, одержаної на Етапі 42-4, і 5- бромо-4-фторо-1-метиліндазолу (Сполука 6б5а), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 606 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,38 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 65-25» 1-К45)-2-(4-Хлоро-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-З-іл|- 3-(4-фторо-1-метиліндазол-5-іл)імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 65с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 650, одержаної на Етапі 65-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 506 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,86 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Сполуку 67р, яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 67, синтезували описаним нижче методом.
Зо ЇХімічна формула 611
Е сх М д М ни и пос дих - а ж ж що г коня СЯ і : З їй : ! жк гЯ а що ще Ж 7 ще у ше й з с «КИ Ше їх ще Шк «зх ЖІ «Етап 67-15» трет-Бутил-(45)-2-4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(4-фторо-1-метиліндазол-5-іл)-2- оксоїмідазол-1-іл|-4-метил-б,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 67а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 11К, одержаної на Етапі 11-7, і 5- бромо-4-фторо-1-метиліндазолу (Сполука 6б5а), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 590 (М'НІ»).
І С/М5 час утримування: 1,31 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 67-25»
1-К45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-З-іл|- 3-(4-фторо-1-метилідазол-5-іл)імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 6765)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 67а, одержаної на Етапі 67-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 490 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,80 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-1).
Сполуку 68с, яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 68, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 621
Що
Е кс : Ж хв : я ЩЕ : Е тех де я й
Ж ср і Я Моне ХХ, по В Яке що ї я дек -Я - 5 х
Н Ї М ї ї МИ с т ох ї ІЗ Н рр хо М З ; Й КІ І в сі ЩЕ сидр вк г Ск ве я х В «Етап 68-15 трет-Бутил-(45)-3-І3-(4-хлоро-1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоіїмідазол-1-іл|-2-(4-фторо-3,5- диметилфеніл)-4-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 685)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 11К, одержаної на Етапі 11-7, і 5- бромо-4-хлоро-1-метиліндазолу (Сполука бва), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 606 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,34 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 68-25» 1-(4-Хлоро-1-метиліндазол-5-іл)-3-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-с|Іпіридин-3-іл|імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 68с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 68р, одержаної на Етапі 68-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 506 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,83 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Зо Сполуку 690, яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 69, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 63) х КЕ ше ху Ні
Как, Й и Ке дек У І а з ; За Я, яки ; ЩЕ і г т хай Ї КІ ий ї ше шани ой о І ж я в і | Ї | їжу Е нія зе вх зв Кк т в «Етапб9-1» трет-Бутил-(45)-3-(3-(4-фторо-1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-2-(4-фторо-3- метилфеніл)-4-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 6б9а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 464й, одержаної на Етапі 46-3, і 5- бромо-4-фторо-1-метиліндазолу (Сполука б5а), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 576 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,25 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 69-25» 1-(4-Фторо-1-метиліндазол-5-іл)-3-(45)-2-(4-фторо-3-метилфеніл)-4-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-с1піридин-3-ілііїмідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 6965)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки бЗа, одержаної на Етапі 69-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 476 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,77 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Сполуку 70с, яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 70, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 64 й і чричи У ой х Я іш: и іже і ск ще кан с тах м І: Ше р Б і -. і ї ї Хищй : 1 їй. ве М У - ше ше хо В В за
З г Н Кі бр» СЯ сур, пня її ння уде М щи вк й й «Етап70-1» трет-Бутил-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-ІЗ3-(б-фторо-1-метиліндазол-5-іл)-2- оксоїмідазол-1-іл1-4-метил-б,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Сполука 70р)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 11К, одержаної на Етапі 11-7, і 5- бромо-6-фторо-1-метиліндазолу (Сполука 7ба), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 590 (МН).
І С/М5 час утримування: 1,28 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап70-2» 1-К45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с|Іпіридин-З-іл|- 3-(6-фторо-1-метиліндазол-5-іл)імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 70с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 700, одержаної на Етапі 70-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного
Зо реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 490 (М'НІ.).
І С/М5 час утримування: 0,81 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
Сполуку 71р, яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 71, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 65
Ше оо схо до їх ЩІ дю баютй ма те рі Й їх: вет а і; Що Ко й ех вжи е ЩІ си зв | я ге КУ с: Че М. ; ї Е я"
Ве З ста ще г и: ШИ г вада Кен, кох . ниж нн ЧК ККЗ «ММА 0 Ми ОА ей нки ше «конк Кік ккх В - Ка І ле уд др й Же жк ї ій Ен Ку є у хе і ІІ й ви и а ех зяк ФУ Ши зе й тії «Етап71-15» 5-Бромо-б-фторо-1-(2-метоксієтил)індазол (Сполука 7165)
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 5-бромо-6-фторо-1Н-индазолу (Сполука 71а) шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 8-4 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 273 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,06 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап71-2» трет-Бутил-(45) 2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-І3-(б-фторо-1-(2-метоксіетил)індазол-5-іл|- 2-оксоїмідазол-1-іл|-4-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло |4,3-сіпіридин-5-карбоксилат (Сполука 71с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 11К, одержаної на Етапі 11-7, і
Сполуки 716, одержаної на Етапі 71-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-11
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 634 (ІМ'НІ.).
І С/М5 час утримування: 1,30 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 71-35» 1-К45)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-с| піридин-З-іл|- 3-Іб-фторо-1-(2-метоксіетил)індазол-5-іл| імідазол-2-ону гідрохлорид (Сполука 714)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 71с, одержаної на Етапі 71-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 11-8 Прикладу 11, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 534 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,83 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Приклад 73» Синтез 3-(15, 25)-1-(5-(2-етил-З-метилпіридин-4-іл)-2-((45)-2-(4-фтор)-3,5- диметилфеніл)-4-метил-3-І3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-ілі-6, 7-дигідро-4Н- піразолі4,3-с|гридин-5-карбонілі|індол-1-іл|2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 73)
Зо «Етап 73-15»
ЇХімічна Формула 566)
ВУ гі Що ря х вч г І ке ь г -й, вйнй, їх 5 З в да й, й й УМ и М осву щи и Моб ой як. | в ре в М | й в киш ше: нд нат те ів Я хай
До розчину у ОМЕ (1,5 мл) рацемічної форми (Сполука 73 а, 29,6 мг, 0,058 ммоль), синтезованої методом, подібним до методу синтезу сполуки, одержаної на Етапі 61-2, і Сполуки 1о (26,8 мг, 0,064 ммоль), одержаної на Етапі 1-9, додавали НАТИи (26,6 мг, 0,070 ммоль) і М, М- діізопропілетиламін (18,1 мг, 0,14 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом, і промивали дистильованою водою. Органічний шар концентрували при зниженому тиску, і одержували залишок, який являє собою суміш стереоізомерів. Стереоїзомери відокремлювали НРІС з оберненою фазою, і одержували Складову А (14,5 мг, вихід 29 95) і Складову В (15,5 мг, вихід 31 95), які являють собою тверду речовину білого кольору, названу Сполукою 73
Умови відокремлення:
Колонка: УМО Асіи5 005-А, 20 х 100 мм, 5 мкм.
Розчинник: 0,1 96 водний розчин мурашиної кислоти/0,1 96 розчин мурашиної кислоти у ацетонітрилі, 49/60 (гомогенна система).
Швидкість потоку: 20 мл/хв, кімнатна температура.
Складова А
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 872 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,99 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3).
Складова В (Сполука 73)
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 872 (ІМ'НІ.).
І С/М5 час утримування: 1,01 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-3). «Приклад 74» Синтез 3-(15, 25)-1-Іб6-фторо-2-((45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил- 3-І3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-ілі-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|- 5-2-метокси-3-метилпіридин-4-іл)індол-1-іл|-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 74)
ЇХімічна формула 671
Ву й й ре В я й Е я і. ї я за ій Є Ш ТЕ і ЗЖ з
ТУ ту, тан Е мя Куй им, Не ее ха он ЕМ ї лк Гі зав Й ; х з т з ії: а і: й З ек з щу їх. ще о в не ху їх | й і е- ХХ ій де
Кт Ше З. х ни в я де в тя НеЗИ ун Кй то Жов я Бе с ; й же фе і х. Шан ! й ї в Ко її Б і й с кх ї щ о пу
М ще ен й З зв й єозйе х ї я Кі
М
КО ; в н що о Меи я дек, : мання я же шк ЕЙ Же . м де І о з шк ; : Ук 7 ЩА В уже вчу ї шк ях я я В ЕТ нні чн ЙО синій В й й М с ве КМ Я к ве и: ни НН и ни ша схжадх 1 Ї УДК пед Ї Е М ккд ннжиноофх би «а стегетттеттнттенттесоооіфу тя зах її Ж ЇХ дю тю им, гуде» УЖ х Кк
ХХ зок ден БЯе ї ке рей
Ж чу їх Ха Ме і й я і Ме МУЩУУУ й вн ій ДЕННІ й "7 о Я :
ТА М з. її УК У сх та зу ще й тА «Етап 74-15» 5-Бромо-6-фторо-М-метил-М-феніл-1Н-індол-2-карбоксамід (Сполука 745)
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 5-бромо-6-фторо-1Н-індол-2-карбонової кислоти (Сполука 74а) шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 347 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 1,06 хв. (Аналітичні умови: 5з-МО-ЕАОБ-1). (0524|«Етап71-25» 5Б-Бромо-1-(ціанометил)-6-фторо-М-метил-М-феніліндол-2-карбоксамід (Сполука 74с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 74р, одержаної на Етапі 74-1, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 9-1 Прикладу 9, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 386 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,06 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-4). «Етап 74-35» 5Б-Бромо-1-К(15, 25)-1-ціано-2-метилцикпопропілі -Б-фторо-М-метил-М-феніліндол-2- карбоксамід (Сполука 74а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 74с, одержаної на Етапі 74-2, і 2,2-діоксиду (4К)-4-метил-1,3,2-діоксатіолану (Сполука 1К), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-6 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 426 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,04 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАТ0-5). «Етап 74-45» 5Б-Бромо-б-фторо-М-метил-1-К15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|-М-феніліндол-2-карбоксамід (Сполука 74е)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 744, одержаної на Етапі 74-3, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-8 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 485 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,33 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 74-55» 5Б-Бромо-6-фторо-1-К15, 25)-2-метил-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-З-ілуциклопропілііндол-2- карбонова кислота (Сполука 741)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 74е, одержаної на Етапі 74-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 6-4 Прикладу 6, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 396 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,80 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-1). «Етап 74-65» 3-К15, 25)-Н5-бромо-6-фторо-2-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-(3-(1- метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло |4,3-с|Іпіридин-5-карбонілііндол- 1-іл|---метилциклопропіл1-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 749)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 74ї, одержаної на Етапі 74-5, і сполуки 610, одержаної на Етапі 61-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 849 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,42 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 74-7» 3-К15, 25)-1-І(6-Фторо-2-((45)-2-(4-(фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил-3-|3-(1-метиліндазол)-
Б-іл)-2-оксоіїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2-метокси-3- метилпіридин-4)-іл)індол-1-ілі-2-метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 74)
Вказана в заголовку сполука була синтезована шляхом виконання операції, аналогічної
Етапу 6-5 Прикладу б, з використанням Сполуки 749, одержаної на Етапі 74-6, 4-йодо-2- метокси-3-метилпіридину (Сполука 69) і відповідного реагенту.
Зо І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 892 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,48 хв. (Аналітичні умови: «МО-ТЕАОБ-1). «Приклади 75-77»
Операція, аналогічна Етапу 8-1 Прикладу 8, була виконана з використанням сполуки індолброміду, похідної йодо(оксан-4-іл)уцинку і відповідного реагенту для одержання Сполук прикладів 75-77, наведених у Таблиці 2-6, шляхом виконання наведеної нижче реакції.
ЇХімічна формула 681 м Кишк а сі» ТА в о В іч с: ЕС - й пунннкюнккюєню сою кюккюнесеккюссоюювновогегвосссвоссде. Ко М Ка з се з еще к, КЕ
НЯ Ян вк Фран ве
Ба МК г ; заша Янв й Мн - Мк ше пса - т
Таблиця 2-6.
Одержані Сполуки прикладів 75-77 -С/М5 || с/м5 мас- час
Приклад Структура Сполука Умови утриму - спектро-
Мо. дослідження метрія вання тв) (хв) | (т
Я
У | 3-15, 25)-1-(2-(2-(4- й Е фторо-3,5- - ї Ох диметилфеніл)-3-І3-(1- в І метиліндазол-5-іл)-2-
Ш і оксоїмідазол-1-ілІ-6,7- ще . . ЗМО-ТЕдОБ- 75 з дигідро-4Н-піразоло|4,3- 2 1,57 18768 (МАНІ) дик. т я с|піридин-5-карбоніл/|-5- з уче, (в-оксаспіро|4.5|декан-9- їх ай й іл)індол-1-іл|-2- й Х о метилциклопропіл| -4Н-
М. 1,2,4-оксадіазол-5-он оз й де 3-К15, 25)-1-І5-(2,2- ге чи -й диметилоксан-4-іл)-2-(2- джен 0 дан (4-фторо-3,5- в ше; диметилфеніл)-3-І3-(1-(2- шк й Бе ш метоксіетил)індазол-5-ілІ-| Му ТЕДО5 76 - 2-оксоїмідазол-1-іл/|-6,7- 2 Й Т 1,44 895 (МАНІ) се сьч й. дигідро-4Н-піразолої|4,3- и дя с|піридин-5- р Манн карбонілііндол-1-іл/|-2-
Кт метилциклопропіл|-4Н-
ОВ 1,2,4-оксадіазол-5-он хЕ р 3-15, 25)-1-І5-К25, 45)-
З 7 |(2-етилоксан-4-іл)-2-(2-(4- о ї Сх фторо-3,5- ще Ще М Зк диметилфеніл)-3-|3-(1- г Яні метиліндазол-5-іл)-2- 5Мо- 77 з оксоімідазол-1-іл|-6, 7-дигі ТЕАОБ-? 1,51 1851 (МАНГ) обр У ее дро ген піраголо І4,3-сІ
ЯК зи ЧИ ше піридин-5-карбоніл| індол- дало; 1-ілро- й | метилциклопропіл|-4Н-
Кк -к 1,2,4-оксадіазол-5-он
В че
Сполуку 750, яка була використана в синтезі Сполуки прикладу 75, синтезували описаним нижче методом. «Етап 75-15»
Йодо(б-оксаспіро|4.5|декан-9-іл)уцинк (Сполука 756)
ЇХімічна формула 69) реч г | ї Я і слооо с ес ксенон і шу в» ж ЧК; їща Т5В
Вказана в заголовку сполука була синтезована з 9-йодо-б-оксаспіро|4,5|декану (Сполука 75а) шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 41-11 Прикладу 41, з використанням відповідного реагенту.
Вказана сполука була безпосередньо використана на наступному етапі.
Сполуку 7ба, яка була використана у синтезі Сполуки прикладу 76, синтезували описаним нижче методом.
ЇХімічна формула 70)
Й дош х ХУ Н : ї г що її во, днк у І! й. К. ок ин ї рн й я М, Ше й най ме АК су й Й М ен яка |! і-ї
Кот ЦИ Же 00 Журі хи щу рейх Ку й ву хм їж Ко Кай сх пилом. м шк Й у ее і
УК ШК ноя і Ку Жуки пе Щи я че ї У м че ря ой ке ї ї км ТЕ ї Ї ре "карет На й що ЗУ х Кк що с ще ше ну ен й я КО щч"У м Ку ню ме «Етап 76-15» 3-К15, 25)-1-(5-Бромо-2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-/3-(1-(2-метоксіетил)індазол-5-іл|- 2-оксоїмідазол-1-іл1-6,7-Дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонілііндол-1-іл|-2- метилциклопропіл1-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 7ба)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 56р0, одержаної на Етапі 56-1, і
Сполуки 6ї, одержаної на Етапі 6-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10
Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 861 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,45 хв. (Аналітичні умови: 5«МО-ЕАОБ-2). «Приклад77»
ЇХімічна формула 711 шиті й песня осн ха ту лі ант нсессн ринв, я о Я х3
Й в ря Кс В ідяяннй Женя тів зт УЗ х Е М. Е дей де де, дея с б шк Ден фруня щі їЗ Ж а й ек, а се в ин ЗЕ а шк що зв шо как кто : Мазда - М, ак Ох пай
ЩЕ ве ання Гу УТ в й ох ни: нн
Вей 0 бо й МАО дій -
А з Ми ЧИ ан ау Че Є Я Хижняк ж а МОХ
БО кі тм. 5. У Ку м ки дув р й ВЖК З ж» ву «Етап 77-15» 2-Етил-4-йодоксан (Сполука 775)
До розчину бут-3-ен-1-олу (0,588 мл, 6,93 ммоль) в оцтовій кислоті (2,48 мл) послідовно додавали пропіональдегід (0,650 мл, 9,01 ммоль) і йодид літію (2,78 г, 20,8 ммоль), і суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. До реакційної суміші додавали воду, і виконували екстракцію з використанням дихлорметану. Органічний шар промивали 10 95 водним розчином тіосульфату натрію і насиченим водним розчином карбонату натрію, після чого сушили сульфатом магнію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску (нижня межа становила 150 гПа), залишок очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан, від 0:11 до 1:9), і одержували вказану в заголовку Сполуку 775 у вигляді блідо-жовтої маслоподібної суміші діастереомерів (1,12 г, вихід 67 95, зуп: апії-1,00:0,45). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС»): зуп 0: 4,31-4,23 (1Н, т), 3,90-3,82 (1Н, т), 3,44-3,37 (1Н, т), 3,21-3,15 (ІН, т), 2,37-1,38 (6Н, т), 0,92 (ЗН, ї, 9-74 Гц). апії б: 4,87-4,84 (1Н, т), 3,90-3,82 (2Н, т), 3,70-3,64 (1Н, т), 2,37-1,38 (6Н, т), 0,94 (ЗН, 1, 9-76 Гц). «Етап 77-2» (2-Етилоксан-4-іл)-йодоцинк (Сполука 77с)
До розчину цинку (102 мг, 1,56 ммоль) у ОМА (0,25 мл) повільно краплями додавали суміш хлор(триметил)силану (0,017 мл, 0,137 ммоль) і 1,2-диброметану (0,012 мл, 0,137 ммоль) в атмосфері азоту з одночасним підтриманням температури на рівні 65 "С або нижче, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім до суміші краплями повільно додавали розчин Сполуки 77р (300 мг, 1,25 ммоль) у ОМА (0,625 мл), одержаний на Етапі 77-1, з одночасним підтриманням температуру на рівні 65 "С або нижче, суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 30 хв, і одержували розчин суміші діастереомерів згаданої в заголовку Сполуки 77с у ОМА (0,86 М). «Етап 77-3» 3-К15, 25)-1-(5-(2-Етилоксан-4-іл)-2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1-метиліндазол)-5- іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонілі|індол-1-іл1-2- метилциклопропіл)|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 7 7)
До розчину Сполуки 514 (40,0 мг, 0,049 ммоль), одержаної на Етапі 51-4, у ОМА (0,163 мл)
Зо додавали ацетат паладію!) (2,20 мг, 0,00978 ммоль) і 2-(2-дициклогексилфосфанілфеніл)-1-М, 1-М, 3-М, 3-М-тетраметилбензол-1,3-діамін (8,54 мг, 0,020 ммоль), суміш деаерували при зниженому тиску, потім в посудину вводили азот, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. Потім додавали розчин Сполуки 77с, одержаної на Етапі 77-2, у
ОМА (0,86 М, 0,398 мл, 0,342 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали мурашину кислоту, і реакційну суміш очищали хроматографією з оберненою фазою на силікагелі (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти), і одержували суміш діастереомерів 5уп-типу. Суміш діастереомерів 5уп-типу розділяли на стереоізомери із застосуванням НРІ С з оберненою фазою, і одержували аморфну
Складову А (17,4 мг, вихід 41 95) білого кольору і аморфну Складову В (14,9 мг, вихід 37 95) білого кольору, яка одержала назву Сполука 77.
Умови відокремлення:
Колонка: СНІКАІ СЕ! О0-КН 5 мкм, 4,6 ммх150 тт (Оаїсе!|).
Розчинник: 0,1 96 водний розчин мурашиної кислоти/0,1 96 розчин мурашиної кислоти у ацетонітрилі, 20/80 (гомогенна система).
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв, кімнатна температура.
Складова А
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 851 (МАНІ).
НРГС час утримування: 1,46 хв. (Аналітичні умови: БМО-ЕАОБ-1).
Складова В (сполука 77)
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 851 (М'НІ).
НРГС час утримування: 6,64 хв. (Аналітичні умови: БМО-ЕАОБ-1). «Приклад 78»
Синтез 3-Щ15, 25)-2-етил-1-(2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-|3-(1-метиліндазол-5-іл)-2- оксоїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол-1- іліІциклопропіл1-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 78)
ЇХімічна формула 721 й днк
Я шин і й ре В о Щ й є днк вл Я У о й - ОО з Яе че. шо де обо рий в за й з ї ІІ г ї є щ-- Ї ПО МД «ух че КАН
У ШУ ї ДК а се І ваш Ше 7 же х ей
І. та х Х чн Же
А Ме - в КК с як ;
У ке й і б 5 А 7 жа дб ї не З ЖВдоя КІ «Ме се в Я ХУ ще ШИ У НИ ів Я ся 0000
Ні і Мк мккк як кнкднккнюжеЯюх х Що УВУ рана Уже те КІ шк я ск суб вх, гу то, МЕ ще ту Ба і ки Кк каш . я ШЕ я ее Во 5 ? й ки Ж ОК КУ КМ ше М. це шо т-
Ж Те У за у «б зв «Етап 78-15 2-(І5-Бромо-2-(2-(4-фторо-3.,5-диметилфеніл)-3-І|3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоіїмідазол-1-ілі- 6,7-дигідро-4Н-піразоло (|4,3-с|Іпіридин-5-карбонілі індол-1-іліацетонітрил (Сполука 7ва)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 51с, одержаної на Етапі 51-3, і 5- бромо-1-(ціанометил)індол-2-карбонової кислоти (Сполука ба), шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 718 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,30 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 78-25» 2-(2-(2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-3-І(3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-ілі-6, 7- дигідро-4Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл1-5-(оксан-4-іл)індол-1-ілі«ацетонітрил (Сполука 78а)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 7ва, одержаної на Етапі 78-1, і йодиду (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уцинку(Ії) (Сполука ва), шляхом виконання операції, аналогічної
Етапу 8-1 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 724 (МН).
І С/М5 час утримування: 1,21 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 78-35» (15, 25)-2-Етил-1-(2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1-метиліндазол-5-іл)-2- оксоїмідазол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл1 -5-(оксан-4-іл)індол-1- іліциклопропан-1-карбонітрил (Сполука 78)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 78р, одержаної на Етапі 78-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-6 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 778 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,27 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-АР). «Етап78-4»
Зо 3-К15, 25)-2-Етил-1-(2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-І3-(1-метиліндазол-5-іл)-2- оксоїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол-1- іл|Іциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 78)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 7840, одержаної на Етапі 78-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-8 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 837 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,39 хв. (Аналітичні умови: «МО-ТЕАОБ-2). «Приклад 79» Синтез 3-(15.25)-1-(2-(2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1-метиліндазол-5- іл)-2-оксоїмідазол-1-іл)-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол-1- іл|-2-«гідроксиметил)циклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 79)
ЇХімічна формула 73) у ше ще а ЩІ пивний І: Еш
ХХ ПНІ ДИМ ЖОЖдун Ко зн: а вини ї ть донос Мемх й киев ун ши су, ба ра хо БЖ У сь х еш с чо ку й КЕ ї З що їх де рий х к ве в В
В й: КЗ с тах ких у 3 У оо ви А здо» Н св ще ту. Мох СИ ять пи Я й Є й бо шт ж й вк и Й ко З -
Кий І с і: ев Хо я - я я а ше те
ЯКУ, га ї що Кт ; С чи ак а жк ЗМ За з х зва ни и. Бе ть а КУ и ши ай Ше ше м и ех вок. зудок ї ї ї ей 2 до : і Удакиї ост соосікттнсююснссссо де ше ппнтнкн нн Ан АААКчнняни бар в; ще деїб ей
М щі МК прену рн Її де Кише а іч Щі Що Ше Жов ща ще Ук и шк т8
М й Бо -х ту «Етап 79-15» 5Б-Бромо-1-К(15, 25)-1-ціано-2-(фенілметоксиметил)циклопропіл|-М-метил-М-феніліндол-2- карбоксамід (Сполука 79Б)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки бс, одержаної на Етапі 6-1, і (4К)- 4-(фенілметоксиметил)-1,3,2-діоксатіолан-2,2-діоксиду (Сполука 79а) шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-6 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 514 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,48 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 79-25» 1-15, 25)-1-Ціано-2-(фенілметоксиметил)циклопропіл|-М-метил-5-(оксан-4-іл)-М- феніліндол-2-карбоксамід (Сполука 79с)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 79р6, одержаної на Етапі 79-1, і йодиду (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уцинку(П) (Сполука ва), шляхом виконання операції, аналогічної
Етапу 8-1 Прикладу 8, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 520 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,37 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 79-35»
М-Метил-5-(оксан-4-іл)-1-К15, 25)-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2- (фенілметоксиметил)циклопропіл|-М-феніліндол-2-карбоксамід (Сполука 794)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 79с, одержаної на Етапі 79-2, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-8 Прикладу 1, з використанням відповідного
Зо реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 579 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,37 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1).
«Етап 79-45» 5-(Оксан-4-ілУ1-К15, 25)-1-(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2- (фенілметоксиметил)циклопропілііндол-2-карбонова кислота (Сполука 79еє)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 794, одержаної на Етапі 79-3, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 6-4 Прикладу 6, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 490 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,12 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 79-55» 3-К15, 25)-1-(2-(2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1- іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло І4,3-с| піридин-5-карбоніл|-5-(оксан-4-іл)індол-1-іл|-2- (фенілметоксиметил)циклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 791)
Вказана в заголовку сполука була синтезована зі Сполуки 79е, одержаної на Етапі 79-4, шляхом виконання операції, аналогічної Етапу 1-10 Прикладу 1, з використанням відповідного реагенту.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 929 (МН).
І С/М5 час утримування: 1,41 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАОБ-1). «Етап 79-65» 3-К15, 25)-1-(2-(2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1-метиліндазол-5-іл)2-оксоімідазол-1-іл|- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл1-5-(оксан-4-іл)індол-1-іл|-2- (гідроксиметил)циклопропіл)|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 79)
Розчин Сполуки 791 (35,4 мг, 0,0381 ммоль), одержаної на Етапі 79-5, у дихлорметані (0,762 мл) охолоджували до 0 "С, і повільно додавали 1М розчин трихлориду бору у гексані (0,191 мл, 0,191 ммоль). Реакційний розчин нагрівали до кімнатної температури, і перемішували протягом 105 хв, до реакційного розчину додавали насичений розчин карбонату натрію, і водний шар піддавали екстракції з використанням дихлорметану. Органічний шар промивали розсолом, і сушили сульфатом натрію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографією на колонці з оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку сполуку (18,5 мг, вихід 50 95).
Зо І С/М5 мас-спектрометрія: іт/2 839 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,20 хв. (Аналітичні умови: «МО-ТЕАОБ-1). «Приклад 80»
Синтез 3-К15.25)-1-(2-К45, 6б)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4,6-диметил-3-|3-(1- метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл|-5- оксан-4-іл)індол-1-іл|-2-метилциклопропіл!-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 80)
ЇХімічна формула 741 ха їх КУ щ 2 СБУ аз й в У м Б й
З ДЕ те щ- і «т ї й котх, ї ; КТ НЕК вом, в Ки БУ Ке я ДЖ дну ю, КУ ї ММ. де дм с МН пет, я х н з Ех: х ред і: Ку г; ОМ 23 ж -
Н Н ї і сжєюєєєюсєюкт є ; Ї ї : Е ї І
Я МО ее «я ще Кк у в » Ве - їх о й І Б Я воз япь вве кое
У В й Ка -е пий Я - я У, х Ку о ї х Ж
Б М нини Бреста Модкрх Я х Її
Не М.Й А Перм дея, кА х Гоа хм сх? У ії сук ПИ шк їх Є у, я ман ве ї Од
І «М х ГБ рі Е ЕК: М їй й дк в-М о ев ди ж кед ш - Ко Дами вмнйЕ че : тома «о М КО ох Ще Її І
МА: ї у ПУХ СИ хг Дохернн ох г А асо Н Н сюхююх піші шен -к Кан ше Ме В КУ У ВЖК що Ве я КВ сви ЖК ю и же де о ДО лижних м КЕ КЕ с й ко ие не и Ч І: ІЗ ї вер на і о я ци - х - Жов с. вишу : о а й см Ве і ж М «й
Канн їм т ЩЕ - х с її ІК ве. 8 го: і де -
Еш Х дк х Е са -Х. ЕЕ в ній: х - ї" з ке х Н
Водне дж, Н ЕВ ше
Од ї :Я В. ще ХХ, г ро Х оо моя Х ох
В с шен В ра Ж й Ко
Дод со З СОЯ х. еВ п інв 5 до Ж За Ще Н длжіккжннктнядую і В ІІ ї Бе дяк х ; в ЗКУ з Ух во пан в-В 5 їх ще - ї ї кожи «КО ЕЕ ав Женя Зо о ї Хо кий Я кН М на М З «да ше : кое ху
Ото і ! я Е Ї Б
Е А Ї
ІЗ а кВ я ке з. Й й ШИ др тю и НЕ М Ох ще 7 В
- гуд в я куту й
Кя Й І і ом,
ОО ша денно, е 5 гу кеем, «гук ох й шк т
ОДН НК ТОЮ З НН ва В х еще Б в К я и ко. ка Хуллчнй С ААКККАК КАТ Те й х Х
Ух ій й Я дж У Е а 3 схж дих ще і ще Кк ї х о для я ше р
Мр я дщ нава о Я й коту Вк Ме, й х нм В й зо ва
Кз Е ї ря р і їх де КЗ Кі У х в Ї ху де р їЗ ШО З я 7 ще ІЗ Ох ява сн її Ї Ой ки и ї ї МИ її Ше ши М руді ЩИОя я шуй о ТЕ і 1 я жк, чик що те Мн кН я я чо що є й Те мех и с ни й» ОЙ . жжжюжююююююььж ий» Ї КЗЗ шин Я С Я м й ве т - в у ИБИМИХ ж ї щу нн
Вени їх зай оте й Єр ; те Ка ч7 р; дж - со вза Со Є й г їх бе ей са в І но 5 Я три з
В хх жк і. | КИ їй т зай плАМАКАААЧААКТК, й КЯ
Ту тм,
Я х си ЧИЯ зе Х--ео КУ ж Бор ще Кай
До розчину (35)-3-амінобутанітрилу (Сполука 8056, 7,0 г, 83,2 ммоль) і йоду (2,12 г, 8,35 ммоль) у ацетонітрилі (50 мл) додавали етил-3-оксобутаноат (Сполука 80а, 13 г, 99,9 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, розчинник видаляли випарюванням, після чого залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (петролейний простий ефір/етилацетат, від 1:10 до 3:2), і одержували вказану в заголовку Сполуку 80с (9,5 г, вихід 58 95) у вигляді маслоподібного матеріалу жовтого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 197 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,86 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАТ0-1). «Етап 80-25»
Етил-3-((25)-1-ціанопропан-2-іл|Іаміно|бутаноат (Сполука 8049)
До розчину Сполуки 80с (10 г, 51,0 ммоль), одержаної на Етапі 80-1, і триацетоксиборогідриду натрію (43,3 г, 204 ммоль) у дихлорметані (200 мл) додавали оцтову кислоту (З мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. До реакційного розчину додавали воду і оцтову кислоту, доводили рН до 5, після чого водний шар піддавали екстракції з використанням етилацетату. Органічний шар промивали розсолом, і сушили з використанням сульфату натрію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (петролейний простий ефір/етилацетат, від 1:0 до 1:4), і одержували вказану в заголовку Сполуку 804 (5,5 г, вихід 54 95) у вигляді маслоподібного матеріалу жовтого кольору.
І С/М5 час утримування: 0,83 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАТ0-4). «Етап 80-35» (65)-1-Форміл-4-гідрокси-2,6-диметил-3,б-дигідро-2Н-піридин-5-карбонітрил (Сполука 80е)
До розчину Сполуки 80а (1,0 г, 5,04 ммоль), одержаної на Етапі 80-2, у толуолі (5 мл) краплями при 80 "С додавали розчин трет-бутоксиду калію (680 мг, 6,06 ммоль) у толуолі (10 мл). Після перемішування розчину при 80 "С протягом 1 год. згаданий розчин охолоджували до кімнатної температури, і одержували розчин (65)-4-гідрокси-2,6-диметил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-5-карбонітрилу у толуолі.
Розчин оцтового ангідриду (12,1г, 118 ммоль) у толуолі (5 мл) повільно краплями додавали у мурашину кислоту (7,26 г) при 0 "С, і перемішували при 0 "С протягом 30 хв, після чого повільно краплями додавали раніше одержаний розчин //(65)-4-гідрокси-2,6-диметил-1,2,3,6- тетрагідропіридин-5-карбонітрилу у толуолі. Після перемішування реакційного розчину при 110 С протягом 16 год., його охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску для видалення розчинника випарюванням, і одержували суміш (1,3 г), яка містила вказану в заголовку Сполуку 80е у вигляді маслоподібного матеріалу. «Етап 80-45» (45)-3-Аміно-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4,6-диметил-б,7-дигідро-4Н-піразолої|4,3- сІпіридин-5-карбальдегід (Сполука 800)
Розчин Сполуки 80е (1,30 г, 7,21 ммоль), одержаної на Етапі 80-3, і гідрохлориду (4-фторо-
З,5-диметилфеніл)гідразину (Сполука 2с, 690 мг, 3,62 ммоль) у етанолі (30 мл) нагрівали до 75"С, ії перемішували протягом 16 год. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (дихлорметан/метанол, від 1:0 до 9:1), і одержували вказану в заголовку
Сполуку 801 (2 стадії ЕЕтапу 80-3, 800 мг, вихід 3595) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 317 (М'НІ).
І С/М5 час утримування: 0,79 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАТ0-3). «Етап 80-55» 1-(2,2-Диметоксієетил)-3-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-5-форміл-4,6-диметил-б, 7- дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-3-іл|сечовина (Сполука 809) 2,2-Диметоксіеєтан-1і-амін (1,14 г, 10,8 ммоль) додавали при 0"С до розчину М, М'- карбодіімідазолу (1,63 г, 10,1 ммоль) у ОМА (50 мл), і суміш перемішували протягом 30 хв. До розчину послідовно додавали трет-бутоксид калію (5,62 г, 50,1 ммоль) і Сполуку 80 (2,64 г, 8,34 ммоль), одержану на Етапі 80-4. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом б год. додавали воду, і водний шар піддавали екстракції з використанням етилацетату. Після промивання органічного шару розсолом, органічний шар сушили сульфатом натрію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку 804 (2,80 г, вихід 75 95) у вигляді маслоподібного матеріалу коричневого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 448 (М'НІ.).
І С/М5 час утримування: 0,84 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАТ0-2). «Етап 80-65» (45, 68)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4,6-диметил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-3-іл)-6,7-дигідро- 4Н-піразоло|4,3-с1піридин-5-карбальдегід (Сполука 80П)
Розчин Сполуки 809 (2,50 г, 5,59 ммоль) одержаної на Етапі 80-5, і 4- метилбензолсульфоновой кислоти (1,06 г, 6,16 ммоль) у ОМЕ (30 мл) нагрівали до 80 с, і перемішували протягом 2 год. Після охолодження розчину до кімнатної температури додавали воду, і водний шар піддавали екстракції з використанням етилацетату. Органічний шар промивали розсолом, і сушили сульфатом натрію. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (петролейний простий ефір/етилацетат, від 1:0 до 3:1), і одержували суміш діастереомерів (480 мг), яка містила вказану в заголовку сполуку (Сполука 801) у вигляді твердої речовини білого кольору.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 384 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,64 хв. (Аналітичні умови: 5«МО-ГТЕАОБ-6).
Суміш діастереомерів (480 мг, 5,59 ммоль), яка містила вказану в заголовку сполуку (Сполука 80Н: (45, 68)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4,6-диметил-3-(2-оксо-1Н-імідазол-З3-іл)- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбальдегід)), розділяли на стереоіїзомери (із застосуванням 5ЕС (надкритична рідинна хроматографія), і одержували Складову А (155 мг, вихід 7,0 90), яка являла собою вказану в заголовку Сполуку 80П, і Складову В (270 мг, вихід 12 Об).
Умови 5ЕС розділення 60 Колонка: СНІКАГРАК АБ-Н, 50 х 500 мм, З мкм (Оаїсеї).
Розчинник: надкритичний діоксид вуглецю/етанол, 70:30 (гомогенна система).
Швидкість потоку: 150 мл/хв, 35 "С.
Виявлена довжина хвилі: 254 нм.
Складова А (Сполука 80)
ЗЕС час утримування: 4,07 хв.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 384 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 2,15 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАТО060-1). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б: 10,35 (1Н, 5), 8,24 (1Н, 5), 7,11 (2Н, а, 9-6,3 Гц), 6,60-6,58 (2Н, т), 5,21-5,14 (1Н, т), 4,46-4,21 (1Н, т), 2,96-2,89 (ІН, т), 2,74-2,68 (1Н, т), 2,20 (6Н, 5), 1,27-1,13 (6Н, т).
Слід звернути увагу на визначення того, що Сполука 80п являє собою К-ізомер з результату, одержаного за допомогою 20-МОЕ5У, що її стерична конфігурація являє собою г/мо-конфігурацію.
Складова В
ЗЕС час утримування: 5,60 хв.
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 384 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 2,16 хв. (Аналітичні умови: «МО-ЕАТО060-1). "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б: 10,35 (1Н, 5), 8,31 (1Н, 5), 7,08 (2Н, а, 9-6,3 Гц), 6,61-6,54 (2Н, т), 5,39 (1ТН, а, 9У-6,9 Гц), 3,89-3,84 (1Н, т), 2,90 (1Н, да, 9-3,3 Гц, 15,6 Гу), 2,59-2,51 (1Н, т), 2,20 (6Н, а, 9-21 Гу), 1,55 (ЗН, а, У-6,6 Гу), 1,18 (ЗН, а, У-6,6 Гц). «Етап 80-75» 3-(45, бА-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4,6б-диметил-4,5,6,7-тетрагідропіразолої|4,3- с|піридин-3-іл|-1Н-імідазол-2-он (Сполука 80) 5М розчин гідроксиду натрію (0,261 мл) додавали до розчину Сполуки 80П (100 мг, 0,261 ммоль), одержаної на Етапі 80-6, у етанолі (1,0 мл), ії суміш перемішували при 80 "С протягом 10 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, перемішували її протягом 60 год., після чого додавали насичений водний розчин хлориду амонію, і суміш піддавали екстракції з використанням етилацетату, і одержували вказану в заголовку Сполуку 80і (79 95, 73 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Зо І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 356 (МАНІ).
І С/мМ5 час утримування: 0,44 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-2). «Етап 80-85» 1-К(45, бА-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4,6б-диметил-4,5,6,7-тетрагідропіразолої|4,3- с|піридин-3-іл|-3-(1-метиліндазол-5-іл)імідазол-2-он (Сполука 801)
Йодид міді() (4,02 мг, 0,021 ммоль) додавали при кімнатній температурі до суспензії
Сполуки 80і (15 мг, 0,042 ммоль), одержаної на Етапі 80-7, 5-бромо-1-метиліндазолу (Сполука 14, 10,7 мг, 0,051 ммоль), (15, 25)-1-М, 2-М-диметилциклогексан-1 2-діаміну (6,00 мг, 0,042 ммоль) і карбонату калію (17,5 мг, 0,127) ммоль) у М-метилпіперазині (0,188 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 130 "С протягом 90 хв. Реакційну суміш очищали хроматографією з оберненою фазою на силікагелі (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти), і концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали насичений водний розчин карбонату натрію, і екстрагували етилацетатом, після чого органічний шар концентрували при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку Сполуку 80) (17,4 мг, вихід 85 Об).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 486 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 0,51 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАОБ-2). «Етап 80-95 2-Триметилсилілетоксиметил-5-(оксан-4-іл)-1-К15, 25)-2-|(5-оксо-4-(2- триметилсилілетоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|---метилциклопропілііндол-2-карбоксилат (Сполука 80К)
До розчину Сполуки 86 (100 мг, 0,261 ммоль), одержаної на Етапі 8-1, у ОМЕ (2,6 мл) додавали 55 95 (мас.) гідриду натрію (34,1 МГ, 0,782 ммоль) і 2- (триметилсиліл)етоксиметилхлорид (0,116бмл, 0,652 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали насичений розчин хлориду амонію, і виконували екстрагування з використанням етилацетату. Потім одержаний залишок після концентрування очищали хроматографією на колонці з нормальною фазою (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку Сполуку 80К (147 мг, вихід 88 95) у вигляді гумоподібного матеріалу жовтого кольору.
І С/М5 час утримування: 1,21 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-2). «Етап 80-10»
5-(Оксан-4-іл)-1-К15, 25)-1-(5-оксо-4-(2-триметилсилілетоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2- метилциклопропілііндол-2-карбонова кислота (Сполука 801)
До розчину Сполуки 80К (147 мг, 0,228 ммоль), одержаної на Етапі 80-9, у дихлорметані (2,3 мл) додавали комплекс броміду магнію/діетилового простого ефіру (295 мг, 1,14 ммоль), і суміш перемішували при 0 "С протягом 6,5 год. Суміш нагрівали до кімнатної температури, і перемішували протягом 30 хв, після чого додавали насичений водний розчин хлориду амонію.
Потім виконували екстракцію з використанням етилацетату, і одержаний продукт концентрували, після чого залишок розбавляли ЮОМ5О і водою, очищали хроматографією з оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку 801 (60 мг, вихід 51 95).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/:2 512 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,03 хв. (Аналітичні умови: БХОЮ-ЕАОБ-2). «Етап 80-11» 5-(Оксан-4-іл|-1-К15, 25)-2-(5-оксо-4-(2-триметилсилілетоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2- метилциклопропілііндол-2-карбонілхлорид (Сполука 80т)
До розчину Сполуки 801 (18 мг, 0,036 ммоль), одержаної на Етапі 80-10, у ацетонітрилі (0,36 мл) додавали 1-хлоро-М, М,2-триметилпроп-1-ен-1-амін (0,0057 мг, 0,043 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., після чого її концентрували, та одержували неочищений продукт вказаної в заголовку Сполуки 80т. Цю сполуку безпосередньо використовували на наступному етапі. «Етап 80-12» 3-К15, 25)-2-(2-К45, 68)-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4,6-диметил-3-(3-(1-метиліндазол)-5- іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5-карбонілі-5-(оксан-4-іл)індол-1- іл|---метилциклопропілі-4-(2--риметилсилілетоксиметил)-1,2.,4-оксадіазол-5-он (Сполука 80п)
Сполуку 80т, одержану на Етапі 80-11, розчиняли в ТНЕ (0,717 мл), і до одержаного розчину додавали Сполуку 80) (19,1 мг, 0,036 ммоль), одержану на Етапі 80-8, і М, М- діззопротлетиламін (0,0188 мл, 0,108 ммоль), потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 22 год., після чого додавали метанол і мурашину кислоту. Суміш концентрували, залишок розбавляли ЮОМ5О і водою, очищали хроматографією на колонці з
Зо оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти), і одержували вказану в заголовку Сполуку 80п (32 мг, вихід 91 95).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/: 982 (МАНІ).
І С/М5 час утримування: 1,12 хв. (Аналітичні умови: БОЮ-ЕАБО-1). «Етап80-135» 3-К15.25)-1-(2-(45, 68-2-(4-Фторо-3,5-диметилфеніл)-4,6-диметил-3-І(3-(1-метиліндазол)-5- іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с1піридин-5-карбоніл1-5-(оксан-4-іл)індол-1- іл1-2-метилциклопропіл11-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука 80)
До розчину Сполуки 80п (32 мг, 0,033 ммоль), одержаної на Етапі 80-12, у ТНЕ (0,326 мл) додавали оцтову кислоту (0,0019 мл, 0,033 ммоль) і 1М розчин фториду тетрабутиламонію у
ТНЕ (0,065 мл, 0,065 ммоль), і суміш перемішували при 80 "С протягом 66 год. Додавали оцтову кислоту (0,0019 мл, 0,033 ммоль) і 1М розчин фториду тетрабутиламонію у ТНЕ (0,065 мл, 0,065 ммоль), і суміш перемішували протягом 23,5 год. Далі додавали 1М розчин фториду тетрабутиламонію у ТНЕ (0,065 мл, 0,065 ммоль), після чого суміш перемішували протягом 7 год., а потім додавали мурашину кислоту. Після концентрування суміш розбавляли ЮОМ5О і водою, і очищали хроматографією на колонці з оберненою фазою (ацетонітрил/вода, 0,1 95 розчин мурашиної кислоти) і одержували вказану в заголовку Сполуку 80 (18 мг, вихід 65 9б).
І С/М5 мас-спектрометрія: пт/2 851 (ІМ'НІ.).
І С/М5 час утримування: 1,42 хв. (Аналітичні умови: «МО-ТЕАОБ-1). «Етап 80-13»
Сполуки прикладів 101-159, показані у наведеній нижче Таблиці 2-7, були одержані аналогічно Сполукам прикладів 1-80.
Таблиця 2-7.
Одержані Сполуки прикладів 101-159 п ІЇС/мМ5 час І С/М5 мас- риклад Умови й
Мо Структура Сполука оспідження У римання спектрометрія
Я дослІД (хв) т/г і 3-15, 25)-1-15-02-
У- етил-З-метилпіридин- (- дей у А-іл)-2-12-(4-фторо- де окуні 3,5-диметилфеніл)-3- неї с І3-11-(2- а: а ле метоксіетил)індазол-
М. Гея в-іл|-2-оксоїмідазол- | ЗМО-ТЕАОБ- 101 й 1-іл|-6,7-дигідро-4Н- | З 116) 902 дМеНЮ вм, ОА піразоло (4,3-с ц яд піридин-5-карбоніл ра - М індол-1-ілі-2- я ій метилциклопропіл|- пе АН-1,2,4-оксадіазол- й 5-он 3-15, 25)-1-15-02- етил-З-метилпіридин-
У д-іл)-2-(2-(4-фторо-
А 3,5-диметилфеніл)-3- я ш ше. ІЗ-І4-(1-гідрокси-2- в ів Ж, ях метилпропан-2- о Шк іл)уокси-3- я І метоксіфеніл|-2- | зМО-ТЕАОБ- й пи шк оксоїмідазол-1-ілІ-6,7-| З Ти р7822 ФДМУ) соя ен - дигідро-4Н- в р чу піразоло|4,3- я шо Ату с|піридин-5-
Є ій ї карбонілі|індол-1-іл|- ша 2-метилциклопропіл|-
АН-1,2,4-оксадіазол- 5-он у х 3-(18, 25)-1-І5-(2
С | етил-З-метилпіридин- я З зе евеєЗеві І4-іл)-2-(2-(3-фторо-5- ще ія АЛ . і метилфеніл)-3-(3- ще я Н ізохінолін-б-іл-2- сн оксоімідазол-1-іл)- Й Й 103 ш 6,7-дигідро-4Н- Мо ТЕАоо 841 (МеНГ)
Я піразоло |4,3- сш ях с|Іпіридин-5-карбоніл я ВО індол-1-іл|-2- : ий
М ке Манн метилциклопропіл|- я теми Е; ; АН-1,2,4-оксадіазол- -й 4 5-он
У ч о й 3-(18, 25)-1-І2-(2-(4- й 5 хлоро-3,5- у дк ш-о й диметилфеніл)-3-ІЗ3-
Шу К1-метиліндазол-5-іл)- дя чи мб | 2-оксоїмідазол-1-ілі|- щі й 6,7-дигідро-4Н- я піразоло|4,3- ЗМО-ТЕАОБ- Й 104 ЩІ с|піридин-5-карбоніл|-| З 1,20 875 дМеНЮ атях ; Ел 5-(2-етил-3- х а Уа метилпіридин-4-
Їх ее ЧЕ, іл)індол-1-ілІ-2-
І й метилциклопропілі|-
К Кн 4Н-1,2,4-оксадіазол- я Б-он
Чон 3-18, 25)-1-(2-І3-І3- су у : (1,3-диметил-2-
Чай детей | оксохінолін-6-іл)-2- се ШО ЩО ре 4 | оксоїмідазол-1-іл|-2- ее ши т» | (З-метилфеніл)-6,7- акЯ дигідро-4Н-піразоло ЗМО-ТЕАОБ- 105 Мк І4,3-с|Іпіридин-5- З 1,116 867 (МАНГ)
З карбоніл/|-5-(2-етил-3- ву Р метилпіридин-4- ху шен: Ки іл)індол-1-іл|-2-
Ж у, й ТУ метилциклопропіл|- ще і АН-1,2,4-оксадіазол- ня Б-он рах 3-18, 25)-1-І2-(2-
Є у. 1 (2,6-диметилпіридин- зей во. 4-іл)-3-ІЗ-(1- г оо). |метиліндазол-5-іл)-2-
Ж що оксоїмідазол-1-іл|-6,7- й й Зі дигідро-4Н- - піразоло|4,3- ЗМО-ТЕАОБ- Й 106 о к. шен С|піридин-5-карбоніл)-| З 0,86 ват дмМеНО) че, р 5-(2-етил-3- ше ек М метилпіридин-4- їж Ме КЗ ; М ох - їх БО ооо іл)індол-1-іл|-2- с іч метилциклопропіл|- й Щі 4Н-1,2,4-оксадіазол- ще за 5-он й ші 3-(18, 28)-1-І5-(2,3- ті У. і циметилпіридин-4-іл)- зна ретхий е | 2-12-(4-фторо-3,5- щей Я. мА ЩО. диметилфеніл)-3-ІЗ3- ша рі Зв (1-метил-2- сн оксохінолін-6-іл)-2- 107 с оксоїмідазол-1-ілІ-6,7- МО тЕлОВ ї09 | 871 «(Меню я че дигідро-4Н-піразоло й в й І4,3-с|Іпіридин-5- ше ше Чу, карбоніл| індол-1-іл|-
Р ша " 2-метилциклопропіл|- с їн 4Н-1,2,4-оксадіазол- а-- Б-он
3-15, 25)-1-12-І2-(2- фторо-3-
Е р; х - метилфеніл)-3-І3-(1- поши: (- я- ї ву х | метоксіетил)індазол-
А І я 5-іл|-2-оксоїмідазол-
Е че 1-іл|-6,7-дигідро-4Н- о Й 108 щи піразоло (4,3-с) Мо ТРАВІ 198 | в90 ФМеНЮ) дея ! «0 піридин-5-карбоніл|-
Ш в. я 5-(2-метокси-3- й й й метилпіридин-4- ' кан іл)індол-1-ілі2- дев метилциклопропілі -
Ма: 4Н-1,2,4-оксадіазол- 5-он
Я Е ух 3-18, 25)-1-(2-(2-(4-
Кк й і фторо-3,5- єди з Са циметилфеніл)-3-(3- ще К, й 4-фторо-1- и нич ( р и З у метиліндазол-5-іл)-2- ані Я оксоїмідазол-1-іліІ-6,7- 109 що дигідро-АН-піразоло ЗМО тЕлОв 1,84 | в41 (Меню) ейь, во І4,3-с| піридин-5- ще ра дж карбонілі|-5-(оксан-4- - Ши а іл)індол-1-іл|-2-
АК -Ооня метилциклопропілі|- я рій ЧА я окседіазоли о -он і
Я ре 3-15, 25)-1-(2-(2-(4- х ший ; фторо-3,5- ві Її Фо диметилфеніл)-3-|3-
У м - Я ДМ (1-метиліндазол-5-іл)- с ? ет 2 оксоїмідазол-1-іл|- я 6,7-дигідро-4Н- Й Й 110 з піразоло(4,3- Мо ТРАВІ 430 | 820 ФМеНЮ)
Мк ; с|Іпіридин-5-карбоніл|- оту У. ! 5-2г-метилпіразол-3- м ня | іл)індол-1-іл|-2- я дек Є метилциклопропілі|- не Що дн-1,2,4-оксадіазол-
У нй 5-он
КД
3-15, 25)-1-І5-(3-
Чо, хлороа ж І метилпіридин-4-іл)-2- ти Що А вед 2-(4-фторо-3,5- я ї дей | диметилфеніл)-3-І3- де чі
Хей і-2- й Ж метоксіетил)індазол- | 5/3. ТЕдОвБ- 111 ще Б-іл|-2-оксоїмідазол- З 1,24 908 (МАНГ) дикий 5 » 1-ілІ|-6,7-дигідро-4Н- й од піразоло |4,3-сі й я ке | піридин-5- ; Фени карбонілііндол-1-ілі|-
І пре 2г-метилциклопропіл|- з 4Н-1,2,4-оксадіазол- 5-он
С вк 3-(15, 25)-1-(2-(2- фай Я | (3,5-диметилфеніл)- ува Її Іще; 3-І3-(1-метиліндазол-
Ї фаєр ші | о-іл)-е-оксоїмідазол-
І на; те 1-іл|-6,7-дигідро-4Н- ше піразоло|4,3- , 112 і сІпіридин-5-карбонілі- ЗМО-ЕАОБ-3 0,95 826 (МАНГ) дять я 5-(2-етилпіридин-4-
НЕ шк ит іл)індол-1-іл|-2-
Ж Ти У Й метилциклопропіл|- ем АН-1,2,4-оксадіазол- к М Б-он їй - 3-(15, 28)-1-(2-(2-(4-
ОК. ; фторо-3,5- р во КІ диметилфеніл)-3-ІЗ3- ве І, (1-метиліндазол-5-іл)- й дичних Я | 2-оксоїмідазол-1-іл|-
Г ї че Є правопо. ЗМО-ТЕАдО й : піразоло|4,3- - 5- Й 113 в і с|піридин-5-карбонілі-| 2 147 863 (МЕН) обр ще. оБ-(Б- г іч К оксаспіро|3.5|нонан-
Р ТА сей й 8-іл)індол-1-іл|-2- й. метилциклопропіл|- мя 4Н-1,2,4-оксадіазол- ан 5-он
Б
З ід де 3-К18, 25)-1-І2-(2- де (3,5-диметилфеніл)- кі сек 3-ІЗ-(оксан-4-іл)-2- ! | рек ше оксоїмідазол-1-ілІ|-6,7-
ФІ й М, дигідро-4АН-піразоло щи о (4,3-с|Іпіридин-5- | -ХМО-ТЕАОБ- . 114 | карбоніл|-5-(2-етил-3-| З 1,07 195 ФМЖНГ) дтер ; 200 Ж, метилпіридин-4- щи де іл)індол-1-іл|-2- й вч І чо метилциклопропіл|-
Ей т АН-1,2,4-оксадіазол- щ яй 5Б-ОН
Хе
М зе м 3-15, 25)-1-І2-(2- й . (3,»-диметилфеніл)- мк З б-метил-3-І|3-(1- и ШЕ ен щМ 0 метиліндазол-5-іл)-2-
Й Як ІФ «й оксоїмідазол-1-іл|-6,7- й С, Й дигідро-4Н- ее НИ піразоло|4,3- | 5МО-ТЕАОБ- . 115 й ! шк с|Іпіридин-5-карбонілі-| З 117 854 ЦДМЖНІ) д'е я-ї й з (бета, ше І ЧИ метилпіридин-4- ето Й іл)індол-1-іл|-2- й Кан метилциклопропіл|-
Не 4Н-1,2,4-оксадіазол- че , д о З 5-он кА 3-15, 25)-1-(2-((45)- є ше й 2-(4-фторо-3,5- ший диметилфеніл)-4- о шк х метил-3-І3-(1- ге ре І ун метиліндазол-5-іл)-2-
С є Кей оксоїмідазол-1-іл|-6,7- щи дигідро-4Н- ЗМО-ТЕАОБ- й 116 х « піразоло|4,3- 2 1,39 837 (МАНІ) ее АЙ щщ ока вдо. и 5-(оксан-4-іл)індол-1-
Й ши АЙ ре яечмиЯ метилциклопропіл|-
М АН-1,2,4-оксадіазол- м. 5-он 3-(15, 25)-1-2-((45)- шк: 2-(4-фторо-3,5- о | диметилфеніл)-3-|3- ей п-2- пи ше а Я гідроксіетил)індазол- щ-й В і ї ; М
Же зи Б-іл|-2-оксоімідазол-
Ой 1-іл|-4-метил-6,7- 117 ще дигідро-4Н- ЗМО тЕлОв 127 | 867 (МеНр) дет піразоло|4,3- и с|Іпіридин-5-карбоніл|- їх Май Я 5-(оксан-4-іл)індол-1- увчув ілІ-2- дн метилциклопропіл|-
З 4Н-1,2,4-оксадіазол- 5-он х Е 3-К15, 25)-1-(2-К45)- усе 2-(4-фторо-3,5-
С диметилфеніл)-4- й тиші метил-3-І3-(4-(оксан-
Витоки | 4іл)фенілі2- ваше В оксоїмідазол-1-іліІ-6,7- дн В що дигідро-АН- 5МО-ТЕдОБ- , 118 Ї : піразоло|4,3- 4 1,49 867 (МАНІ)
ГЕЙ вв ну с|піридин-5-ка рбоніл|- к. й р т 5-(оксан-4-іл)індол-1-
АТ За ообй іл|-2- весвн метилциклопропіл|- ее 4н-1,2,4-оксадіазол- іі 5-он о 3-К15, 25)-1-(2-К45)- чле Чи "ж чи С ацетілпіролідин-3- ші у іп|індазол-о5-іл)-2- в Од оксоімідазол-1-ілі|-2-
ДУ | (боторозе ше диметилфеніл) й |5Мо-ТЕдОБ- 119 зерде че метил-6,7-дигідро-4Н- 4 1,29 934 (МАНІ) і піразоло|4,3-
От р с|піридин-5-карбоніл|- ке у в: 5-(оксан-4-іл)індол-1- й в сен ілі-2- дн метилциклопропіл|-
Оу 4Н-1,2,4-оксадіазол- 5-он
3-К15, 25)-1-(2-К45)- 2-(4-фторо-3,5- х Е Я диметилфеніл)-4- -ї де |. метил-З-І3-(1-(2-І4- га Н (оксеган-3- в г іл)піперазін-1-іл)
Же етилі індазол-5-іл|-2- 120 о Її шк оксоімідазоми пл) 6,7 5МО ТАБ 5080 | 992 (МЕНІ) дб, піразоло|4,3- плаге; с|піридин-5-карбоніл|-
І човин 5-(оксан-4-іл)індол-1- у іл|І-2-
Оле метилциклопропіл|-
АН-1,2,4-оксадіазол- 5-он 3-К15, 25)-1-(2-К45)- 2-(4-фторо-3,5- диметилфеніл)-4- кй метил-3-І3-ІЗ-метил- ше ва
Шише кош ре метилпіперазін-1-
Й очне І: іл)піримідин-4- ша ж ниш: іп)фенілр2- |5Мо-тедовБ- 121 т ж оксоїмідазол-1-іл/|-6,7- 4 973 (МАНІ) сь 5 МИША дигідро-4Н-
Бе Ше піразолої|4,3- гм ан с|Іпіридин-5-карбоніл|-
Ко 5-(оксан-4-іл)індол-1-
Шк іл|-2- метилциклопропіл|-
АН-1,2,4-оксадіазол- 5-он 3-(15, 25)-1-(2-К45)-
ОО Е 2-(4-фторо-3,5- жо «ж кю | диметилфеніл)-4- и АКу |метил-3-(2-оксо-3-11- зе В вия ї (2,2,2- ід Ж Ен ї ті й у я грифторетилундазоя і з -іл|імідазол-1-іл/|-6,7- 122 | чк дигідро-4Н- (УМО ТЕАОВІ тав | во5 (МеНГ) дет, Що о піразоло|4,3- се У с|Іпіридин-5-карбоніл|- г М ІМ, 5-(оксан-4-іл)індол-1- ї Мая іл)-2-
Х нм метилциклопропіл|- й АН-1,2,4-оксадіазол- 5-он пі 3-15, 25)-1-І2-(45)-
Ух 2-(4-фторо-3,5- гу диметилфеніл)-4-
Я - метил-3-І3-(3- ща ук, я метилімідазо|1,5- ра чи миши и а|піридин-7-іл)-2- 129 й Ів ; оксоїмідазол-1-іл)-6,7- ЗМО-ТЕАОБ- і че цигідро-4Н- 4 1,07 837 (МАНІ) ак піразолої|4,3- 7 Є» вх с|піридин-5-карбоніл|- ; с ку г 5-(оксан-4-іл)індол-1- жк злий я іл|-2- є нн метилциклопропіл|-
Кк 4Н-1,2,4-оксадіазол- м З 5-он «Ж 3-15, 25)-1-(2-((45)- у 2-(д4-фторо-3,5-
Є, циметилфеніл)-4- шт в Ач метил-3-І(3-(3- щ і чик ро метилімідазо|1,5-а яку З р Шк піридин-б-іл)-2- й ук Ж оксоїмідазол-1-ілІ|-6,7- ЄМО-ТЕАОБ- 124 ет» дигідро-4Н- 4 1,07 837 (МАНІ) як піразолої|4,3- зі ж - с|піридин-5-карбоніл|- їх Бі і а 5-(оксан-4-іл)індол-1-
Ку я шов іл|-2- ев метилциклопропіл|-
Ян АН-1,2,4-оксадіазол- о 5-ОН
М.Я рак 13-15, 25)-1-І2-((48)-
Хей ж ці, 3-І3-(1,4-
СИ ай і -5-іл)-
Я ДО Геосомаезттия ї іч обов ери дазол-1-іл ой й Ї 2-(4-фторо-3,5-
Е я диметилфеніл)-4- 125 ди метил-б,7-дигідро-4НІМОТЕАОВІ 337) в51 (МЕНЮ) ще піразоло!|4,3-с
Ор я піридин-5-карбоніл|- я ге 5-(оксан-4-іл)індол-1-
А ДИ іл|-2-метил уд «Ви циклопропіл|-4Н-
М Її 1,2,4-оксадіазол-5-он щ5- зо й 3-К15, 25)-1-(2-(45)- хі 3-І3-(42-
Й Зуя х (диметиламіно)етилі ай В індазол-5-іл|-2- ши ши оксоїмідазол-1-іл|-2- ше т й (4-фторо-3,5- чне не» диметилфеніл)-4- | 6МО-ТЕАОБ- й 126 Її | Й метил-6,7-дигідро-4Н-!| 1 1415 922 (МЕНІ) са --йї піразоло|4,3- т» Як онов сІпіридин-5-карбоніл|- яром 5-((45)-2,2- ши циметилоксан-4-іл) оса індол-1-іл|-2- метилциклопропілі| -
АН-1,2,4-оксадіазол- о-он мч 3-18, 25)-1-(2-(48) гу ; 343-0 А-
Чишей, бе... 0 диметиліндазол-Б-іл)- щ-кх ї СО ун | мокооїмідазол ілі
Й д- т шй Й 2-(4-фторо-3,5-
С жі | циметилфеніл)-4- 127 емечя метил-6, 7-дигідро-4Н- ЗМО-ТЕАОБ- 1,44 вто (МеНГ) 4 | | піразология | 1 дуби не с|піридин-5-карбоніл|- т 3-х я-ї 5-(45)-2,2- и ТУ Я" х В диметилоксан-4-іл ; Щі нн - індол-1-іл|-2-метил що вн циклопропіл)-4Н- о- 1,2,4-оксадіазол-5-он
М Я 3-18, 25)-1-І5-(2,2- ік диметилморфолін-4- й я) ілуг-цав) ча. поши ше льш фторо-3,5- - А А. І, диметилфеніл)-3-/3- ва І ї (4-фторо-1 - шщ з метиліндазол-5-іл)-2-| ем. 128 | бек» оксоїмідазол-1-ілі -4- 1,30 884 (МЕНІ) . ТЕАОБ-1 п щих й метил-6,7-дигідро-4Н- щ Є -я Не піразоло (4,3 -с) о У-ї а піридин-5-карбоніл /г Мей індол-1-ілІ-2-
Е Мая метилциклопропіл|- к Е АН-1,2,4-оксадіазол- от 5-ОН
К й 3-(18,28)-1-Ів-фторо-
С- 2-(45)-2-(4-фторо- шо, тя ай 3,5-диметилфеніл)-4-
Я з ту , метил-3-І(3-(1- й Ян Зх ей метиліндазол-5-іл)-2- й ІЙ ик оксоімідазол-1-іл|-6,7- чад не дигідро-4Н- ЗМО- й 129 щи» піразоло(4,3- | ТЕАОБ-1 1,38 855 ДМЖНГ) дб с|Іпіридин-5-карбоніл|-
М. ну я 5-(оксан-4-іл)індол-1- ж я. І іл|-2- уві є метилциклопропіл|- ша 4Н-1,2,4-оксадіазол- грав Б-он
КО ї К - 3-К15, 25)-1-І3- сн як фторо-2-(45)-2-(4- хай й фторо-3,5- г К сс НІ : 3-й ї го диметилфеніл)-4-
Км ме Й метил-3-ІЗ-(1- й шк) метиліндазол-5-іл)-2-
Ж, оксоїмідазол-1-ілІ-6,7- ЗМО- й 130 Мер дигідро-4Н-піразоло | ТЕДОБ-1 1,40 855 ДМЖНГ) суб (4,3-с|Іпіридин-5- в. У Кі Кк карбоніл)|-5-(оксан-4- ой й іл)індол-1-іл|-2- ра що метилциклопропіл|- щ чи 4Н-1,2,4-оксадіазол-
Оу Б5-он х ій 3-(15, 25)-1-І4- а фторо-2-((45)-2-(4- и і Е фторо-3,5- ми ни диметилфеніл)-4-
М ХА, н метил-3-І3-(1-
С М ше метиліндазол-5-іл)-2- хе оксоіїмідазол-1-ілІ-6,7- 5МО- й 181 ше дигідро-4Н-піразоло | ТЕДОБ-1 1,38 855 ДМЖНГ) ел сь І4,3-с| піридин-5-
ШЕ У карбоніл|-5-(оксан-4- ой чн іл)індол-1-іл|-2-
КЕ. ви метилциклопропілі| -
В . 4Н-1,2,4-оксадіазол- де гу 5-он р р
ІВ ди М) 8422 а-фторо-
І ота пшеи ож о 13,9-циметилфеніл)-3-
А т (3-1-(2- а т. я ше метоксіетил)індазол- неси 5-іл|-2-оксоїмідазол- 5МОо- 132 | че 1-іл|-6,7-дигідро-4Н- 1,28 853 (ІМЕНІ) х й ТЕАОБ-2 як піразоло|4,3- о ох рн с|піридин-5-карбоніл|-
Еш ШИ Б- -А-іл)індол- 1- ж В У : (оксан-4-іл)індол їх й Ай іл|циклопропіл/|-4Н- м ен 1,2,4-оксадіазол-5-он о
С зр до Я я | 3-1-2-(2-(4-фторо- щі 1 І що 3,5-диметилфеніл)-3-
Ж. дер зх -й, й 1193-(1-метиліндазол-5- й ВІ сті ту іл)-2-оксоїмідазол-1- ка іл|-6,7-цигідро-4Н-.: | БМО- Й 1 піразоло|4,3- | ТЕАОБ-2 1,26 809 дМЖНГ) оби с|Іпіридин-5-карбоніл|- / шк и 5-(оксан-4-іл)індол-1- не ли У іл|циклопропіл|-4Н- т у че 1,2,4-оксадіазол-5-он
ЕЕ о ще За і й ж Я я щу ; ту 3-Ц2-(2-(4-фторо-3,5- ще ще: А ІБ о| диметилфеніл)-3-І3-(1-
Кок КУ зи метиліндазол-5-іл)-2- ! Мат оксоімідазол-1-іл|-6,7-. | гуд. 134 з цигідро-4Н-піразоло |4,3-- ТЕДОБ-2 118 1783 (МАНГ)
М. сІпіридин-5-карбоніл|-5- и а ше (оксан-4-іл)індол-1-- не и іл|метилі|-4Н-1,2,4- ї Б ДА ЧИ; оксадіазол-5-он дет он
Ге)
С г зош, М Кк 13-Ц15, 25)-1-І(2-(2-(4-фторо- м о ХК У З,5-диметилфеніл)-3-(3-(1- оК о и метиліндазол-5-іл)-2- щ Уааоі оксоїмідазол-1-іл|-6,7- | «Мр. 135 з дигідро-4Н-піразолої|4,3- ТЕДОБ-2 1,30 1853 (МАНГ) дент с|Іпіридин-5-карбоніл|-5- ; -х ях (оксан-4-іл)індол-1-іл|-2-
Гу Ши (метоксиметил)циклопропіл)|- и Кн т 4н-1,2,4-оксадіазол-5-он
Й о х Ї і 3-Ц18, 28)-1-(2-(2-(4-фторо- й якові З,5-диметилфеніл)-3--Ї3-(1- хх ШЕ ШЕ ШИ ше метиліндазол-5-іл)-2- дучання оксоімідазол-1--іл|-6, 7-
За : : їі дигідро-4Н-піразоло |4,3-- Й 136 Є с|піридин-5-карбонілі|-5- вм дв 1,04 (МЕН) таза (оксан-4-іл)індол-1--іл|-2- а Ша Ши ШК (морфолін-4-
Я во тах е; і Я ня шк ілметил)циклопропіл|-4Н- з ше 1,2,4-оксадіазол-5-он;
З мурашина кислота жу
КЗ Я
ГА. с4 , ше «і |34(25, 38)-1412-(2-(4-фторо- ії Фо; 3,5-циметил феніл)-3-(3-(1- кон тя метиліндазол-5-іл)-2-
Ї ро оксоїмідазол-1-іл|-6б,7-.. ур. 837 137 ш цигідро-4Н-піразоло|4,3- ТЕАОБ-? 1,39 (ФМеНг) ий с|піридин-5-карбоніл|-5- -- ва ях (оксан-4-іл)індол-1-ілІ|-2,3- тк - й циметилциклопропіл|-4Н- ге Мей й 1,2,4-оксадіазол-5-он з х 0-й і я й са 34Ц1В, 25)-1-(2-Ц2-(4-фторо-
ГА Фо. 3З,5-диметилфеніл)-3-/3-(1- са й Я Й метиліндазол-5-іл)-2- й І і оксоїмідазол-1-ілІ-6,7-.. М 859 ще - Й спі й т 138 ї дигідро зн піразоло м.З | ТЕАОБ-! 1,28 (Мен)
ОК нє с|Іпіридин-5-іл|сульфоніл|)|-5 ге ж У (оксан-4-іл)індол-1-іл|-2- но метилциклопропіл|-4Н-1,2,4- ря зйшй оксадіазол-5-он не ой
Я
«У Ї пен й 7 13-(18)-1-(2-І2-(4-фторо-3,5- г ї УМ диметилфеніл)-3-(3-(1- ях ша НИ метиліндазол-5-іл)-2- 139 ЩІ ДІ оксоімідазол-1-іл|-6,7- | ЗМО- 128 797 й ЖК і; цигідро-АН-піразоло|4,3- | ТЕАОБ-2 ' (МН) у З ня сІпіридин-5-карбоніл|-5- що ще (оксан-4-іл)індол-1-іл| етилі/- (в й 4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он їх х
Мале остти нн тА м-й ї (Ся 4-(2-12-(3,5-диметилфеніл)-3- як ем М винй | ІЗ-(1-метиліндазол-5-іл)-2- й ї че оксоїмідазол-1-іл|-6,7- 140 зви дигідро-4Н-піразоло|4,3- | 5МО- 816
Я. жене сІпіридин-5-карбоніл|-5-(2- | ЕАОБ5-3 ФМАНЕ) пе ач У етил-З-метилпіридин-4- м У М іл)індол-1-іл|-2,2- ш- диметилбутанова кислота око нео рен й х-ї ї ретериМ ВЧ2-12-(3,5-циметилфеніл).-3-
В д- чи ІЗ-(1-метиліндазол-5-іл)-2- г Урі оксоїмідазол-1-іл|-6, 7- що ще цигідро-АН-піразоло|4,3-./ | ХМО- 10? 774 ї с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2- | ТЕАОБ-3 ' (МАНІ) в ; ж ж етил-З-метилпіридин-4- п дек іл)індол-1-іл|Іпропанова є ле кислота
Н че і он
ЩО шк
Й у й де 2-(2-(2-(4-фторо-3,5- щ-я я-кх, рин диметилфеніл)-3-(3-(1- й. ЯМ, - де метиліндазол-5-іл)-2- 142 ШИ ЗДО 7) оксоїмідазол-1-іл|-6,7- | 5МО- 124 743 зв 2 цигідро-4Н-піразоло|4,3- | ТЕАОБ-2 ' (МН сІпіридин-5-карбоніл|-5- ди (оксан-4-іл)індол-1-ілоцтова к. С У я кислота ие, 3 чи мк но
Ух уз г - . Тав, 28)-1-(2-(2-(3,5- днем З ней диметилфеніл)-3-(3-(1-
Ко ї їх ї фо метиліндазол-5-іл)-2- и ШИ ее оксоїмідазол-1-ілІ-6,7- 143 с Хатні цигідро-4Н-піразоло / (4,3- 5МО- 1 ов 8оо ще сІпіридин-5-карбоніл|-5-(2- | ТЕАОБ-3 й ФМАНГ)
К й «0000я-н | етил-З-метилпіридин-4- а о- У-й іл)індол-1-іл|-2- не М Я метилциклопропан-1-
Я Я , С ц р ту й і карбонова кислота
Ї сттОн че;
Зо ай М 1-12-(4-фторо-3,5- ! жі й Гіса ШК. диметилфеніл)-5-І(5-(оксан-
Ан Я, | аліл)у1-Н-1 2 А-триазол-б- 144 Г | ї шк ілметил)індоло-2-карбонілі- | ЗМО- 110 766 й Ш 6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3- | ТЕАОБ-1 ' ФМАНГ) ще ЦИ с|піридин-З-іл|-3-(1- б й ях метиліндазол-5-іл)імідазол- п Ше ШУ 2-он ні ще ч-й
Є о 1-12-(4-фторо-3,5- ай | диметилфеніл)-5-(1-К15, ще де ей Й 25)-2-метил-1-(5- ой -к ек сульфаніліден-4Н-1,2,4- й і ко оксадіазол-3- 5МО- 839 145 зер в іл)уциклопропіл|-5-(оксан-4- 1,45
ПІЦ і ТЕАОБ-2 (МН ре ще іл)індоло-2-карбоніл)-6,7- ми ше чн дигідро-АН-піразоло |4,3-с1 ки! У піридин-З-іл|-3-(1- пе: ен МИ ЧИЯ : стю гм метиліндазол-5-іл)імідазол- ас 2-он її
О-.
Е й
Ск х Ї де лю 3-(18, 25)-1-(2-12-(4-фторо- я ре шк 3,5-диметилфеніл)-3-І3-(1- ма ще 5 рак метиліндазол-5-іл)-2- ту ня оксоїмідазол-1-ілІ-6,7- | ем. 839 146 сс о дигідро-4Н-піразоло (|4,3- 1,46 ; ; ТЕАОБ-2 (МЕН) б с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-
Он я (оксан-4-іл)індол-1-іл|-2-
А сі лей В метилциклопропіл|-4Н-1,2,4- х й мой тіадіазол-5-он ке І щи Б че
У
К-т 1-(2-(4-фторо-3,5- щ-ї пе дв о домен тет
І сі Мн он -2-метил-1-(1Н-тетразол-
С чи 5 й 5-ілуциклопропіл-5-(оксан-4- |у. 807 147 др й іл)індоло-2-карбоніл|-6,7- ТЕАОБ-? 1,26 (МЕНІ)
К. дигідро-4Н-піразолої|4,3-с ди га н- піридин-З-іл|-3-(1- ; ЯК У М метиліндазол-5-іл)імідазол-
Ех й ше 2-он
Мн к Й й гак чи ре -щ- (15, 25)-1-(2-(2-(4-фторо- вн | ши ще 3,5-диметилфеніл)-3-(3-(1- ой ори ліній | метиліндазол-5-іл)-2-
Г І З оксоіїмідазол-1-ілІ-6,7- 148 ев дигідро-4Н-піразолої|4,3- 5МО- 41 34 860
В. сІпіридин-5-карбоніл|-5- ТЕАОБ-1 ' ФМАНГ)
ЕК реж я (оксан-4-іл)індол-1-іл|-2- ж В У метил-М- а К М кт ой ще метилсульфонілциклопро вус пан-1-карбоксамід
Х о ше о : Е 6. чи дей ож яд | 8И8, 25)-1-1241К48)-24- ше ї ри ее |фторо-3,5-диметилфеніл)-4- і фею метил-3-І3-(1-метиліндазол-
Ї хі 5-іл)-2-оксоїмідазол-1-ілІ-6,7-| ем. 823 149 ето дигідро-4Н-піразолої|4,3- ТЕАОБ-? 1,17 (МЕНЕ) с|Іпіридин-5-іл|метил|/|-5- с - - -
Є фрнну ех, (оксан-4-іл)індол-1-іл|-2-
Кк КУ метилциклопропіл/|-4Н-1,2,4- р завнй ссссоов оксадіазол-5-он
ДН ою, о.
У у щи й ит ви 2-І2-ІЗ-ІЗ- у у щ | ! (циклогексилметил)-2- я Що зи Май оксоіїмідазолідин-1-іл|-2- ї В феніл-6б,7-дигідро-4Н-
З г й : 5МО- 714 150 | щи рек піразоло (|4,3-с| піридин-5- 1,13
Ї г І; й карбогілі 53, ТЕАОБЗ (ФМГ) ей Й ша диметилпіридин-4-іл)індол-1- че іл| 2-метилпропанова
Н т кислота ше ше ге й се
Ї а ке: оон 3-(2-(2-І3-ІВ- г а іє Кк в вн А Ше (циклогексилметил)-2-
У ї | оксоімідазолідин-1-іл|-2- 151 ( у; ? о. піразоло (Я З-с піридин-5- ВМ ов З 110 (Мен)
М о чт карбоніл/|-5-(2,3- -- І у диметилпіридин-4-іл)індол-1-
Не: ж іл| пропан-2-іл|-4Н-1,2,4- ше Х оксадіазол-5-он ; І; те о
Хей вк 3-15, 25)-1-І(2-(3-ІЗ-(2,2- й У. р диметилпропіл)-2- яті х Її : оксоїмідазолідин-1-ілІ|-2- ши феніл-б,7-дигідро-4Н- ер. 75
Іва | Ко - піразологй, З-с|піридин-в- | ТЕдовя 1 МЕН) ве - карбонілІ-5-(2-етил-3- " к. -к ой метилпіридин-4-іл)індол-1- рі п З Ку ле ме тапциклопро ілі ЯН й ій 2,4-оксадіазол-5-он
Ох
Ма х. ці
Є У. кеЙй раки « ой | 3-Ц15, 25)-1-(5-(2-етил-3-
Мк Кк ій Е метилпіридин-4-іл)-2-(2-(4- ух Ме фторо-3,5-диметилфеніл)-3-
І й ІЗ-(1-метиліндазол-б5-іл)-2- 153 ще оксоїмідазолідин-1-іл|-6,7- ВМ ов З 115 (МЕН) бо дигідро-4Н-піразолої|4,3- а ть ек сІпіридин-5-карбоніл) індол- й се чо 1-іл|-2-метилциклопропіл|- я коня В, в. 4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он ій рай о,
Ше
У-
Я ще би ста | 3408, 285)7112423,5- й о ї т диметилфеніл)-3-(3-(4- ; А ж ша імідазол-1-ілфеніл)-2- г пе оксоїмідазолідин-1-іл|-6,7- 154 ше дигідро-4Н-піразоло (|4,3-с| | ЗМО- о вв 854
ЖК. піридин-5-карбоніл|-5-(2- | ТЕАОБ-1 ' ФМАНГ)
ВИ реж не, етил-З-метилпіридин-4- у - К, іл)індол-1-іл|-2- ді Хо я метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-
М й : у оксадіазол-5-он сис ЯМ ів; х у й у 3-18, 28)-1-І2-І2-(3,5-
Ди ово й з . з щ-й І! Си диметилфеніл)-3-І3-(1-
І Ше може дея метиліндазол-5-іл)-2-
КА оксоїмідазолідин-1--іл|-6,7- 155 вія дигідро-4Н-піразоло|4,3- | 5МО- 114 842 й с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2- | ТЕАОБ-3 ' ФМАНГ) сш чи етил-З-метилпіридин-4-
Ук іл)індол-1-іл|-2-
Я й БД метилциклопропіл)-4Н-1,2,4- мен я Е оксадіазол-5-он а !
ШК я: х ч; чудес - 3-15, 25)-1-(2-(2-(3,5-
ММ о . Ме диметилфеніл)-3-(5-
Кр М імідазол- 1-іл-3-оксо-1Н- г Мей ізоїндол-2-іл)-6,7-цигідро-4Н-Ї су. 825 156 тА піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- 0,79
З що . ЕАОБ-3 (МАНІ) губеовех й карбоніл|-5-(2-етил-3-
Й ж ше метилпіридин-4-іл)індол-1- в зей В іл|-2--метилциклопропіл|-4Н- "мемн 1,2,4-оксадіазол-5-он
ШЕ. гр з ї я З ; ооо Ми | 3408, 28)-1-І2-І2-(3,5-
Мк о т ай диметилфеніл)-3-(М, 3- й др виь, диметил-4-(3-пропан-2-іл-
ЩІ з 1,2,4-триазол-4-іл)аніліно|- 157 "м" 6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3- ЗМО- 110 856 і с|Іпіридин-5-карбоніл|-5-(2- | ТЕАОБ-3 ' ФМАНГ) у МОЖ | етил-3-метилпіридин-4- щ й У ден : іл)індол-1-іл|-2-
М й У й метилциклопропілі| -4Н- є ж з мн 7 Шк 1,2,4-оксадіазол-5-он о-ь о х р А ев Й | 3-(18, 25)-1-І5-(2-етил-3- г. в Її метилпіридин-4-іл)-2-(2-(4- дн Я фторо-3,5-диметилфеніл)-3- х (М-метил-4-(2-пропан-2-. | МД. в5О 158 Ше ілімідазол-1-іл)аніліно|-6,7- ТЕАОБ-З 1,05 (ФМеНр)
Кк | дян | Ддигідро-4Н-піразоло (4,3-с) о р М й піридин-5-карбонілііндол-1-
А мл іл|-2-метилциклопропіл|-4Н- ль Ше ше . и І. Зав Я 1,2,4-оксадіазол-5-он мой нн в-.
В Се й
Зао Ме | 3-15, 25)-1-(5-(2-етил-3- шк гоуком метилпіридин-4-іл)-2-(2-(4- й ев-ки, Й | фторо-3,5-диметилфеніл)-3- і | М (4-(З-пропан-2-іл-1,2,4- | Мур. ваб 159 че гриазол-4-іл)аніліно|-6, 7- ЕАОБ-З 0,91 (Мер)
Кк й ц жк дигідро-4Н-піразоло|4,3- с ж ей с|піридин-5-карбоніл|індол-1- сф ел я іл|-2-метилциклопропіл|-4Н- и й ЗУ 1,2,4-оксадіазол-5-он моя
Ден х ве Ше «Приклад 160» Одержання кристалічної солі моногідрату натрію Сполуки 1 Ацетонітрил (3,02 мл) додавали до 3-МЩ15, 25)-1-(5-К45)-2,2-диметилоксан-4-іл|-2-(45)-2-(4-фтор-3,5- диметилфеніл)-3-І3-(4-фторо-1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-4-метил-6, 7-дигідро-4Н- піразол Ц|4,3-с|Іпіридин-5-карбоніл| індол-1-іл|---метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-ону (Сполука 1, 1005,5 мг), одержаного у Прикладі 1, для розчинення цієї сполуки при кімнатній температурі. До одержаного розчину додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (0,495 мл) і затравні кристали гідрату натрієвої солі Сполуки 1, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали також трет-бутилметиловий простий ефір (3,02 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого додавали трет- бутилметиловий простий ефір (9,05 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., та одержували кристали гідрату натрієвої солі згаданої в заголовку сполуки (1007,0 мг) у вигляді кристалічного порошку (Зразок 1б0а). Слід звернути увагу на те, що затравні кристали були одержані описаним нижче методом.
До Сполуки 1 (26,9 мг) додавали ЮОМ5О (0,244 мл) і 2М водний розчин гідроксиду натрію (0,032 мл). Цей розчин (0,030 мл) ліофілізували при -20 "С протягом 2 діб. До одержаного ліофілізованого продукту додавали ацетонітрил (0,015 мл), суміш перемішували струшуванням при кімнатній температурі протягом 2 діб, після чого додавали трет-бутилметиловий простий ефір (0,015 мл), і суміш перемішували струшуванням при кімнатній температурі протягом 12 днів, та одержували кристали гідрату натрієвої солі Сполуки 1 у вигляді кристалічного порошку (Зразок 1605). «Приклад 161» Одержання кристалів Сполуки прикладу 66 3-К15, 25)-1-(5-(45)-2,2-Диметилоксан-4-іл|-2-(45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-4-метил- 3-ІЗ3-(1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоіїмідазол-1-іл|-6, 7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-5- карбонілііндол-1-іл|---метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-5-он (Сполука прикладу 66, 400,3 мг) суспендували в етанолі (8,00 мл), додавали затравні кристали Сполуки прикладу 66, і цю суміш перемішували при 70"С протягом 5 хв. Після перемішування суспензії при 50" протягом 1 год., її перемішували при кімнатній температурі протягом 17 год., та одержували кристали (381,1 мг) Сполуки прикладу 66 у вигляді кристалічного порошку (Зразок 161а). Слід звернути увагу на те, що затравні кристали були одержані описаним нижче методом.
Сполуку прикладу 66 (31,8 мг) суспендували в етанолі (0,636 мл), і перемішували при 80 "С.
Після перемішування суспензії при 40 С протягом 1 год. її перемішували при кімнатній температурі протягом 22 год., та одержували кристали (24,2 мг) Сполуки прикладу 66 у вигляді кристалічного порошку (Зразок 1616). «Приклад 162» Одержання кристалів гідрату гемікальцієвої солі Сполуки прикладу 67
До 3-К15, 25)-1-(5-(45)-2,2-диметилоксан-4-ілІ|-2-((45)-2-(4-фторо-3,5-диметилфеніл)-3-(3-(4- фторо-1-метиліндазол-5-іл)-2-оксоїмідазол-1-іл|-4-метил-6,7-дигідро-4Н-піразоло|4,3-с|Іпіридин-
Б-карбонілііндол-1-іл|---метилциклопропіл|-4Н-1,2,4-оксадіазол-б5-ону (Сполука прикладу 67, 1120 мг) додавали етанол (5,60 мл) і 2М водний розчин гідроксиду натрію (0,75 мл), і розчиняли згадану сполуку при кімнатній температурі. До цього розчину додавали 1,26 М водний розчин ацетату кальцію (0,68 мл), затравні кристали гідрату кальцієвої солі Сполуки прикладу 67 і воду (0,68 мл), і цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Далі додавали воду (1,2 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали воду (2,3 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., і одержували кристали гідрату кальцієвої солі (973,0 мг) Сполуки прикладу 67 у вигляді кристалічного порошку (Зразок 162а). Слід звернути увагу на те, що згадані затравні кристали були одержані описаним нижче методом.
Сполуку прикладу 67 (69,0 мг) розчиняли в ОМ5О (0,229 мл), і додавали 1,06 М розчин метоксіетоксиду кальцію (0,147 мл). Цей розчин (0,015 мл) ліофілізують при -20 "С протягом 2 діб. До одержаного ліофілізованого продукту додавали суміш вода-ацетонітрил (371, 0,015 мл), одержану суміш перемішували струшуванням при кімнатній температурі протягом 7 днів, і одержували кристали гідрату кальцієвої солі Сполуки прикладу 67 у вигляді кристалічного порошку (Зразок 1626). «Приклад 163» Порошкова рентгенівська дифрактометрія
Кожен з кристалів гідрату натрієвої солі (Зразки 1б0а і 1605) Сполуки 1, одержаних в
Прикладі 160, кристалів (Зразки 161а і 1616) Сполуки прикладу 66, одержаних в Прикладі 161, кристалів гідрату кальцієвої солі (Зразки 162а і 1625) Сполуки прикладу 67, одержаних в
Прикладі 162, піддавали порошковій рентгенівській дифрактометрії із застосуванням описаного нижче способу вимірювання. Результати показані на Фіг. 1-6.
Зо Вимірювальний прилад: 08 Оізсомег з дифрактометром САБО С5 (ВгиКег АХ5).
Анод: Си.
Напруга: 40 кВ.
Струм: 40 мА.
Діапазон сканування: 5-25,3"7.
Ширина кроку: 0,027. «Приклад 164» Термогравіметрія/Диференціальний термічний аналіз
Кожен кристал гідрату натрієвої солі Сполуки 1 (Зразок 16бб0а) і кристал гідрату кальцієвої солі Сполуки прикладу 67 (Зразок 162а) піддавали термогравіметрії/диференціальному термічному аналізу описаним нижче методом вимірювання. Результати показані на Фіг. 7 і Фіг. 8. Слід звернути увагу на те, що Зразок 16б0а був дегідратований при приблизно 110 "С, і не показав чіткої точки плавлення. Зразок 162а так само був дегідратований при приблизно 240 "С, і не показав чіткої точки плавлення.
Вимірювальний прилад: ЕХ5ТАК ТО/ОТАб200К (ЗеїКко Іпбзігитепі5 Іпс. (чинна назва компанії: Нігаспі Нідп-Тесй Зсіепсе Согрогаїоп)).
Діапазон вимірювання: 30-350 "С.
Швидкість нагрівання: 10 "С/хв.
Атмосфера: Азот. «Приклад 165» Визначення вмісту води за Карлом Фішером
Вміст води в кристалі гідрату натрієвої солі Сполуки 1 (Зразок 160а) і кристалі гідрату кальцієвої солі (Зразок 16б2а) Сполуки прикладу 67 вимірювали із застосуванням кулонометричного вологоміру Карла Фішера (Меїгоп т, 756 КЕ Соціотегїег). Результат становив 7,4 95 для Зразка 16б0а і 6,2 95 для Зразка 162а.
За результатами Прикладу 164 і Прикладу 165 було підтверджено, що вода, яка міститься в кристалі гідрату натрієвої солі Сполуки 1 і кристалі гідрату кальцієвої солі Сполуки прикладу 67, являє собою головним чином кристалічну воду. «Експериментальний приклад 1» Вимірювання іп міо активації сигналу САМР. (аденозин- 3 5'-циклофосфат) сполуки в людському СІ РІК (рецептор глюкагоноподібного пептиду-1) «Пептид»
Людський СІ Р-1 (7-37), який одержали від РЕРТІОЕ ІМЗТІТИОТЕ, ІМС., був розчинений у забуференому фосфатом фізіологічному розчині до 200 мкМ з подальшим зберіганням у морозильній камері при - 80 "С. «Культура клітин»
У експерименті використовували людську лінію клітин, які стабільно експресують СІ РІВ (паї РІВ-НЕК293). Клітини культивували у модифікованому за способом Дульбекко середовищі
Ігла (ОМЕМ), яке містило 10 95 фетальної бичачої сироватки (Зідта-Аїагіст), 100 одиниць/мл пеніциліну с, 100 мкг/мл стрептоміцину сульфату (бірсо) і 500 мкг/мл генетицину (Сепеїйсіп) (сібсо), у вологій атмосфері, яка містила 5 95 СО», при 37 "С. «Дослідження САМЕ» паї РІВ-НЕК293 висівали на 96-лункові планшети з розрахунку 2,0 х 107 клітин на лунку, і культивували протягом ночі. Наступного дня середовище для культивування клітин змінювали на 50 мкл середовища А (ОМЕМ, 20 мМ НЕРЕБ5, 0,0595 В5А, 0,5 мМ З3-ізобутил-1- метилксантину), і клітини інкубували при 37 "С протягом 30 хв. Потім додавали 50 мкл середовища В (МЕМ, 20 мМ НЕРЕЗ, 0,05 95 В5А, 0,5 мМ З3-ізобутил-1-метилксантину), яке містило ОЇ Р-1 або досліджувану сполуку, і клітини додатково інкубували при 37 "С протягом 30 хв. Потім додавали 100 мкл аналітичного лізисного буфера (Арріїей Віозсіепсе), і клітини інкубували при 37 "С протягом 30 хв. Кількісне визначення концентрації САМР виконували із застосуванням набору САМР НіКапде Кії (Сі5біо Віоаззаув).
Обчислення ЕС»о»
Шляхом встановлення концентрації с АМР, коли в дію вводили людський СІ /Р-1 (7-37) в концентрації від 1 нМ до 100 95, концентрацію САМР кожної лунки перетворювали на швидкість реакції (965). Використовуючи 4-параметричний логістичний регресійний аналіз із застосуванням
ХИТ (версія 5.4.0.86), будували криві залежності "доза-відповідь" кожної зі Сполук прикладів, і обчислювали напівмаксимальні (50 95) ефективні концентрації (ЕСзо). Результати наведені в
Таблиці 3.
Таблиця 3.
ЕСво кожної зі Сполук прикладів 11161128 2 10181111 25 0298118
16011498 2 щЩ 71111661 08 2 щ "КЗ 11168118 2 щЩ 77768128 2 щЩ
«Експериментальний приклад 22»: Стимулювання секреції інсуліну і вплив на зниження рівня глюкози в крові
Самцям макак-крабоїдів під анестезією внутрішньовенним шляхом безперервно протягом 40 хв вводили розчин Сполуки прикладу 67 (склад розчинника: РЕС400 (1095 (об'ємних)): пропіленгліколь (10 95 (об'ємних)): 100 мМ буфера гліцин-маон, рН 9,0 (80 95 (об'ємних)) з досягненням стабільної концентрації (0,94 нмоль/л, 1,6нмоль/л або 4,8 нмоль/л) лікарського засобу в плазмі. Аналогічно вводили розчин ексенатиду (ехепаїййде) (розчинник: Туееп 0,05 95/РВБ(-)), який є контрольним лікарським засобом, з досягненням стабільної концентрації (9,2 нмоль/л або 23,9 нмоль/л) лікарського засобу в плазмі. Контрольній групі, яка одержувала носій, вводили розчинник Сполуки прикладу 67. Далі, внутрішньовенно вводили 50 95 розчин глюкози (маса глюкози, введеної мавпі: 0,5 г/кг), і кожні 5 хв або 10 хв відбирали зразок крові для визначення концентрації інсуліну і глюкози в плазмі. Площу під кривою обчислювали за часовим перебігом кожного параметра після введення лікарського засобу для оцінювання ефекту стимулювання секреції інсуліну та ефекту зниження рівня глюкози в крові.
У групі, якій вводили Сполуку прикладу 67, дозозалежне збільшення площі під кривою інсуліну (Фіг. 9) і зменшення площі під кривою глюкози у плазмі (Фіг. 10) спостерігали при сталій концентрації в плазмі у межах від 0,94 нмоль/л до 4,8 нмоль/л. Аналогічне дозозалежне збільшення площі під кривою інсуліну (Фіг. 9) і зменшення площі під кривою глюкози у плазмі (Фіг. 10) спостерігали в групі, яка одержувала ексенатид (контрольний лікарський засіб), при сталій концентрації у плазмі у межах від 9,2 пмоль/л до 23,9 пмоль/л при безперервному внутрішньовенному введенні.
Слід звернути увагу на те, що концентрація ексенатиду 9,2 пмоль/л (38,5 пг/мл) була близькою до нижньої межі терапевтичного діапазону концентрацій (50-350 пг/мл) ексенатиду у пацієнтів-людей з діабетом (контрольна форма лікарського засобу, 5 мкг лікарського засобу
Вуена для підшкірної ін'єкції у шприц-ручці Реп 300, 10 мкг лікарського засобу ВуеНца для підшкірної ін'єкції у шприц-ручці Реп 300, вересень 2016 р. (вдосконалена версія 9)). Цей результат вказує на те, що Сполука прикладу 67 демонструє ефект сприяння секреції інсуліну і ефект зниження рівня глюкози в крові, еквівалентний ексенатиду, при концентрації в плазмі 1,6
Зо нмоль/л або вище. «Експериментальний приклад 3»: Анорексигенні ефекти
Самцям макак-крабоїдів протягом 5 послідовних днів пероральним шляхом вводили
Сполуку прикладу 67, і щоденно протягом 90 хв через З год. після введення оцінювали вплив згаданої сполуки на споживання їжі. Аналогічно, зксенатид, який являє собою контрольний лікарський засіб, протягом 5 послідовних днів вводили підшкірним шляхом, і щоденно протягом 90 хв через 30 хв після введення оцінювали вплив вказаного лікарського засобу на споживання їжі. Контрольній групі, призначеній для введення носія, вводили як розчинник для перорального введення Сполуки прикладу 67 (0М50О (10 95 (об'ємних)): Стеторпог ЕЇ. (10 95 (об'ємних)):РЕО 400 (15 95 (об'ємних)): 100 мМ розчин буфера гліцин-маон, рн 10 (65 95 (об'ємних)), 1 мл/кг), так і розчинник для підшкірного введення ексенатиду (0,05 95 (у відношенні маси до об'єму)
Тмжееп/РВ5(-), 0,1 мл/кг). Одночасно групі, призначеній для введення Сполуки прикладу 67, додатково вводили розчинник для підшкірного введення (концентрація введеного лікарського засобу становила 0,05 мг/мл або 0,1 мг/мл), а групі, призначеній для введення ексенатиду, додатково вводили розчинник для перорального введення (концентрація введеного лікарського засобу становила З мкг/мл або 6 мкг/мл).
Сполука прикладу 67 пригнічує споживання їжі дозозалежним чином (Фіг. ПА). Ступінь пригнічення є майже еквівалентним ступеню пригнічення контрольним лікарським засобом ексенатидом (Фіг. 118). Концентрація лікарського засобу у плазмі (середнє значення х середня квадратична помилка) відразу після вимірювання споживання їжі в кожній групі становила 8,0-1,0 нМ (0,05 мг/кг на групу) і 16,322,3 нМ (0,1 мг/кг на групу) для групи, призначеної для введення Сполуки прикладу 67, і 91248,5 пМ (0,3 мг/кг на групу) і 199:-13,1 пМ (0,6 мг/кг на групу) для групи, призначеної для введення ексенатиду. «Експериментальний приклад 4» Фармакокінетика сполук Після перорального введення (примусове введення з використанням шлункового зонда) суспензії кристалічного гідрату кальцієвої солі (Зразок 162а) (дозування: 0,05 мг/кг, 0,15 мг/кг, 0,45 мг/кг ії 1,35 мг/кг),
одержаного зі Сполуки прикладу 67, одержаної в Прикладі 162, самцям макак-крабоїдів (п-2 для кожної дози), з вени послідовно відбирали проби крові для одержання плазми. Концентрації лікарського препарату в плазмі визначали методом рідинної хроматографії/тандемної мас- спектрометрії. Нижня межа кількісного визначення становила 0,3 нг/мл. Часовий профіль концентрації лікарського засобу у плазмі показаний на Фіг. 12, і час досягнення максимальної концентрації лікарського засобу у плазмі (Ттах)у, максимальна концентрація лікарського засобу у плазмі (Стах) і площа під кривою "концентрація у плазмі-час" лікарського засобу до 24 год. після введення (АОсСо-ган) наведені в Таблиці 4.
У всіх дозах концентрації лікарського засобу у плазмі досягали Стах через 2 год. після перорального введення, з подальшим зниженням з аналогічним часовим профілем. Збільшення впливу лікарського засобу в дозах 0,05 мг/кг, 0,15 мг/кг, 0,45 мг/кг і 1,35мг/кг (співвідношення доз: 1:3:9:27) було майже пропорційним збільшенню дози (співвідношення Стах: 1,0:4,3:6,7:31, співвідношення АОсСо-ган: 1,0:5,7:8,8:44). Було показано, що речовина за цим винаходом
Таблиця 4.
Ттах, Стах і АОСо-ган після перорального введення речовини за цим винаходом самцям макак-крабоїдів

Claims (11)

045 | 90 | 20 | 320 | 67 | 208 | 88 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): п ши ши ШИ КУ сафию х як ще Шен сао КУ ;() де Х являє собою -М- або -СНа-; Ве вибраний з-посеред атома водню, атома галогену і С1-6- алкілу; М являє собою -С(-0)-; С" являє собою Св-ло-арил або 5-10-членний гетероарил, де Св-ло-арил і 5-10-членний гетероарил є факультативно заміщеними одним-п'ятьма замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, С.1-в-алкілу (де Сі-вє-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше атомами галогену) і С:-вє-алкокси|групи)|; 0) 0-2 являє собою 3-12-членний гетероцикліл або 5-10-ч-ленний гетероарил, причому 3-12-членний гетероцикліл і 5-10-членний гетероарил є факультативно заміщеними одним-трьома замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, Сі-в-алкілу (де С:-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше атомами галогену), С1-в-алкоксиГгрупи і -МАСаДе», і дві С.-в-алкільні групи разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть З5 утворювати Сз-в-карбоциклічне кільце; і 92 та ВО» незалежно один від одного вибрані з-посеред атома водню, Сі-в-алкілу та (Сі-в-алкіл)укарбонілу; кожен з В", В? і ЕЗ незалежно один від іншого вибраний з-посеред атома водню і С.-в-алкілу (де Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, Сі-в-алкокси|групи) і гідрокси|групи)|));
ВУ, Во ї К9 незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, атома галогену і Сч-6- алкілу; В' ї 28 незалежно один від іншого являють собою атом водню або Сз-в-алкіл, причому С:-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред атома галогену і Сз-5-циклоалкілу, або К" ії БЕЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-5-циклоалканове кільце, причому Сз-15- циклоалканове кільце, утворене разом В і КУ, є факультативно заміщеним одним-трьома С-6- алкілами, причому Сі-в-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, гідроксиГгрупи), -МА2А, Су-в- алкоксиГгрупи)| і 3-12-членного гетероциклілу, і Ва та КЕ"? незалежно один від одного вибрані 3- посеред атома водню, Сі-в-алкілу та (Сі-в-алкіл/укарбонілу; п1 являє собою ціле число від 0 до 3; п2 являє собою ціле число від 0 до 5; В? має формулу (ПІБ): які мм "о ав В вибраний з-посеред атома водню, Сі-в-алкілу (де С:і-є-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред атома галогену, Сі-в-алкокси|групи)) і (С:-в-алкіл)карбонілу; 7 має формулу (Ша): т Не де " означає положення зв'язування з піразолопіридиновим фрагментом, і 7" означає положення зв'язування з 72; 77 вибраний з-посеред: ї) Сз-5-циклоалкілу, факультативно заміщеного одним або більше - МА; ії) Св-о-арилу, який є факультативно заміщеним одним-трьома замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред Групи С; і ії) 5-10-членного гетероарилу, факультативно заміщеного одним-п'ятьма замісниками, незалежно один від іншого вибраними з Групи 0, Група С: а) атом галогену, р) -МА2аВ2е; де 23 | Е2е незалежно один від іншого вибрані з-посеред атома водню, С-в-алкілу і (Сі-в-алкілукарбонілу, причому С:і-в-алкіл є факультативно заміщеним одною або більше С|і-6- Зо алкокси|групами)|, с) -8(-0) 7-82"; де п7 являє собою ціле число від 0 до 2; і В" являє собою атом водню або С-6- алкіл, а) Сі-в-алкіл, е) Сі-в-алкоксиЇгрупа)|, причому Сі-в-алкоксиЇгрупа| є факультативно заміщеною одною або більше гідроксиГгрупами)|, І) 5-10-членний гетероарил; причому 5-10-ч-ленний гетероарил є факультативно заміщеним одним або більше замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред -МА2ВІ, де вх і К2 незалежно один від одного вибрані з-посеред атома водню та С -в-алкілу, Група 0: а) оксоЇгрупа), р) атом галогену, с) Сі-в-алкіл; причому С:і-вє-алкіл є факультативно заміщеним одним або більше замісниками, вибраними незалежно один від іншого з-посеред атома водню, гідроксиГгрупи), С1-6- алкоксиЇгрупи| і 3-12--ленного гетероциклілу, причому 3-12-членний гетероцикліл. є факультативно заміщеним одним або більше С-в-алкілами, і а) 3-12-ч-ленний гетероцикліл, або її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки.
2. Сполука за п. 1, її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки, де ОО! являє собою феніл або піридил, і феніл або піридил є заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно один від іншого вибраними з-посеред атома галогену і С: -в-алкілу.
3. Сполука за п. 1, її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки, де К' являє собою атом водню.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки, де обидва пі і п2 являють собою 0.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки, де Х являє собою -М-, -СН: або -СЕ-.
6. Сполука за п. 1, її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки, яка має формулу: в ий КН жк ; Х Ех роя В п з и Я - КК с Ах ен МИ Я Це Мав НЯ Ні обза й 3 МТ с
7. Сполука за п. 1, її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки, яка має формулу: У КЕ хх Є ХЕ Хкляня Ж и ЦКУ . А ШЕ д -. Б рен зд їж і дюбкашим хх рий шен
8. Гідрат гемікальцієвої солі сполуки за п. 7.
9. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким із пп. 1-8, її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки.
10. Засіб для профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет 2 типу), гіперглікемії, порушеної толерантності до глюкози, інсулінозалежного цукрового діабету (діабет 1 типу), діабетичного ускладнення, ожиріння, гіпертонії, гіперліпідемії, артеріосклерозу, ішемічної хвороби серця, інфаркту головного мозку, неалкогольного стеатогепатиту, хвороби Паркінсона або деменції, при цьому згаданий засіб для профілактики або лікування містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким із пп. 1-8, її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки.
11. Засіб для профілактики або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (діабет 2 типу) або ожиріння, який містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким із пп. 1-8, її сіль або сольват даної сполуки, або солі даної сполуки.
сеТх 5 У я З ЗРАЗОК 16О8 кі : Я в, | : шу Пе: ї : їні Жак Я НА : мовної ї Ії : Може КЕ НЕ : ве Мі п 1 : но: Но НИ : М а Не її : ще ої З Ії х її : Б Її 1 Я : Х Н їх її гі У ГУ : о З 1: 11 ся їх : : ям Ж .: НЕ Ух Щ СИ Ко унухукйх : днк ще : ії ВІ1я і Коса ща в: а ЗКУ СІ : роде нн НН: Й ШЕУ х КЗ Зк КС Ха о КОСИ :
ЩО. т КУ Ох хе пе МО й меня : Б Ба і: М г ї Кх сжй ї : Зх Щх Н Ті їх СЯ Ше : ОТ ша ни : с : ФО я : щх : й т : сек і ей : - ок нн : : нн и : : х з - 4 м 5 ще зи « з ее : : З : х ЕІ її 15 Ії: їУ кі КУ ай : : у М Н ві :
фіг. 1 зва та ЗВАЗОК Тед сх ї Е вах ї ї : гз ї Ж 1 дода: ї й : С ї її : Кор : НУ : ве й : мамо Ух ї 24 : Мод : Н Я : мя їж ї її х : Га В ї х ту її : ГУ ї Х ННЯ ГУД що : ке я : КЕ У кі інфа Кей т. : г В : ЕВ ЕЕ жі о В ІН КК З С КИ МЕ кох ме ї ц г іс Ж Зк Ух вен щу их Ех УК рве : зай я ї їх Ж КК и т бу и що Р. з дб фа ВАЖКО кА і Кі Де і а І : ре ож ї 2 ж ж Й й : їжж З. ке : Кл їх «Ж : яри ї ХМ І нік, Тло : Я ї : нн а : к ж 5 ; їх зх зх ух луту як КЗ Ї З НІ: Ії Ії К ІЗ Зі 3 на Кз :
Фіг. 2 ЗРАЗОК 16: т : : ївкіеї Н : ї-к і : Коріння Н : М ОЇ ї мем уко й й М одн ї Ії й КЕ ЧУ Й НН : х не : и У ї : : Ц х ЕН : : як ОЇ ї ї Й ЩІ : -к шо. Н 3: 1 Не її : у ж : 3: її 1: її 5 Н А ШЕ Кі Не Ії і Ей : вк с с; : її ї її її ЕН п : шо мО це ї пиши ШЕ : Ме Ко . ТР ах й Ії, СБУВ МЕ М НЕ МЕ : ее ла В її й й її х іх ВИ МР ИН ті В : Мамо Ме 1 її г: Ех НН 175 х МЕ 1 : о : х Ії зх ОК Ії бУуміи щі х їж й : вче : їх р ІН НН НИ НЕ Уж ої че ду і: Я Х. Н : Я піків Ко ИН я в хх ми В я ри не Н оокуеиом ЖЕ дае -ч Тон кни може : Й ем НН в : : г х : Ух їх Фо м ик а «у Зк : в 7 З Ії 15 Іх її ІЗ 3 Ха Я: : КО : . -к
Фіг. З
ЗВАЗОК ОВ ЗРАЗОК 1618 - : : г їх ї Н д- їх Х : її д : Якей т ї ВН : еко» З ї Кк Ух дей Її 1 кою ще :
о. ЦЕ : що Х її : ся в ї 1 2: вк де ї 5 М ТІ г. К Ії 1: : і я ї ЕН Ії ї: ше х В НЕ ЕН міч ше М 1 Ті 11 с : ме рі ї М т Її 11 їй «хх пед ї її « т Ка їх ГНЕ ЗХ хек Ії й НЕ І і СЕ Е ї 11 : 1: Н їв ГУ Б Ше му ті 5 ж й її : ен: ИН т Її удо В 11 БА Р в їх В 1: 7хх5 ЕЕ с Те ї хг і СУМ УК В ИН ПЕ З НЕ СИ ух хх Ж КРІМ в т. нама ї кан ан В В А і І я и В о ет -к ї Дксіккияк о І ес 7 7 У Що Бе я зи ї дже жи юю ТИЖ тою х вчи : х я х 31 Ж 15 ЖЖ 18 а зе хх : - В БУ ЕНЕЯ ЕІ 15 Х: 15 Кер «Я З : в 1 ТЕ ще
Фіг. 4 и КУ ЗРАЧК Та Де КАХ ж : : ре Н : : і З х :
ре . ї х : не НЕ В ї : ей оо бою Н г їх : мем ж ї НУ « ц : Мов й СІ : ро З ОО : ноя Н ї Ії х КЕ 1 : ах Я ГНЕ І х х ВН тА :
Му. і хх їх: НУ 15 Її 13 ШЕ Ь : вок 3 пов 1: 2: 1 поїї ГІ ц й : З Ба | оц ії НН 11 ПРОБІ Ой й : ї ін М пт її ї хї їх 11 1: Не : М У 3 хїОТІ 1 х 5 Ії 1: 21 1 Оті ї 1: 11 : НУ» 3 РЕК 1 Мох її її М МАМ ЧНУ х Ії з :
ко. НЕ пл оРьЬ їі БРІВ: па ці М : ме ме. І: ТЕ Трої: їі мі В 33 ІЙ ТІЇ : ГЕ У НЕ ВЕУ ЧНУ ПНІ НН ННЯ КОЖНЕ КО МЕНЕ ШИ : ЩЕ овек | БР А ОНР Я НИК вій Я: Ме М д Ше ка Еш іл ух їх ї У У ЕХ Оу Бу : : і с М п А В І ПИ НИ З имени и о : 1 2 х : ії "о: Еш ко ЦИ : Ме З х СВИНІ хни Б М Хей Хо їх Н ро 3 облоудумю Мох г : 1 су 1 З лю зн м м в на п м а в а в в в в в : « БУ а 13 3 к Саки їз ЗЕ 73 Зх : 7 У її і З ВІ й 1: І КУ Кк ям : бе : ЛО Й ек Й |! ль - «хату КУ зразок 162 : Н Зк Н і -я ї ї Ба Ї її То тк З її Ана А НУ аа: В ї 15 КУ оозн І КХ 1 І і КУЗНЯ : мк вк х ОО : ЩО Н: РОТІ : : і й РОТІ ОО я х ік СН . З : НН РОТ щі ЕЯ З НННН Її ї У Х ж 2 ОКО оші м х Та так Н г КИ її по їх х Ток щі 1 Я: ЖІ Хей | 1, п 11 ті її її ОО Вді КІ Ті З: В - -- їх 1 х (НЯ Кк ТЕ 1 ц їх хх: зх Кк У ї 25 - лю Н 15 5 її ТЯ 7: 1 5 З а ху, ИНА зх У Н кл Е З Іс їх ? Н ІЗ КНУ У - і КУ хїЇ СЯ іч Н ї ТОК г 155751, і В М т цо. ку СУШУ Пе ж УА и ни Че Зі шо Б дах " М Му Б ОК аку и ОВ х я Же Ку : іч ЕХ оз жив ІН " Н с кодек - г ке Н : г «і г 15 я є « чї зі ке КЗ їх ? 5 НН ІЗ 15 І їз Ко вже їх : рот : де
ЗРАЗОК БО ж У Пе ге ха х б «Вих о ско . ш-о в ї бони Шк ; й ме З 0 ТЕРМОГРАВІМЕТНЯ дитя ч що ЖК ях зчя дяк х Н я ЩО (ПРАВА ВСЮ ше ши ша З ї і х їв г : ї що г мае У ї що 1 ї в : гвсояНКУ КЗ к х мк: Ко х К и З НК ї нс У І дхрк ко ж куме юки чну куки сек кох Оу ДИФЕРЕНЦІЙНИЙ ТЕеМІЧНИЙ І жо 00 АНАЛІ СМНВА ВНС, шо : ЗВ Кк їх їжа ЖЖ В У В ТЕМИІПОРАТУРА ГО
Фіг. 7 ЗРАЗОК ОВ | о бо ТВеЕМОГРАВІМЕТРІЯ а я ШВАВА ВІСЮ А я | и СИ КЕ Н КН С-ЩЕ ех : Ше ГУ Б ще : й Ша М : тр: о о : ро х. виш З ее ІН тЕВМчНИиЙ ще і о 5 ДИФЕРЕНЦІЙНИЙ ТЕеМІЧНАЙ дня Ка В то АНАЛІЗ (ВА ВІСЬ) 7 ко се х ТЕМПЕРАТУРВА СО
Фіг. 8
СЕРЕДНЄ ЗНАЧЕННЯ хх СЕРЕДНЯ КВАДРАТИЧНА ПОМИЛКА ШИ м х Во: жов НОСІЙ ззом сем ом мМ ЯвНМО ЕКСЕНАТНЯ З СПОЛУКА ПРИКЛАДУ 67.
Фіг. З СЕРЕДНЄ ЗНАЧЕННЯ 5 СЕРЕДНЯ КВАДРАТИЧНА ПОМИЛКА ЩО я ше її що |і : жж ша те ОТНОСІйЙ зам овМ ве нм їбнМі| яким і | ЕКСЕНАТИД СПОЛУКА ПРИКЛАЛУ ЄЇ
Фіг. 10
СЕРЕДНЄ ЗНАЧЕННЯ З СЕВЕДНЯ КВАДВАТИЧНА ПОМИЛКА це д їж в ще ши ; ща З ГО Ї Ж ши ен ; ж «ке г севіннх ;
шо . ши с КЕ шщ Ех щі . о т щЩ . Ії щ о - с и ши и пк 5 ше носи ЄМ іже МЕН бан пдяже СПОНУКА ПРОКАТУ У КЕКС СА Ні
Фіг. 1 1000 4 сон ОХ мМеКг К-Т Яме кг Б у орда Я в Кк х - з ям - | не МИКЕ сх | рн же З5ме Кг ок З я, Ком т шо ще че м ие ше -Ж Ме З ем, Шо еоИДна СИ вух : ча Ши -е її К не, :
0. і нн нн НН НН НН НИ М НН НН В В ВО ОО ОО їе 4 й 12 їв 0 ай ЧАС ПІСЛЯ ВВЕДЕННЯ їмо
Фіг. 12
UAA201902662A 2016-09-26 2017-09-26 Похідна піразолопіридину, яка є агоністом рецептора glp-1 UA125586C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016187605 2016-09-26
PCT/JP2017/034620 WO2018056453A1 (ja) 2016-09-26 2017-09-26 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125586C2 true UA125586C2 (uk) 2022-04-27

Family

ID=61689595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201902662A UA125586C2 (uk) 2016-09-26 2017-09-26 Похідна піразолопіридину, яка є агоністом рецептора glp-1

Country Status (37)

Country Link
US (5) US10858356B2 (uk)
EP (3) EP4349840A3 (uk)
JP (4) JP6567778B2 (uk)
KR (1) KR102223227B1 (uk)
CN (1) CN109790161B (uk)
AU (4) AU2017330733B2 (uk)
BR (1) BR112019005322A2 (uk)
CA (1) CA3038479C (uk)
CL (1) CL2019000663A1 (uk)
CO (1) CO2019002595A2 (uk)
CR (1) CR20190149A (uk)
DK (1) DK3517538T3 (uk)
DO (1) DOP2019000074A (uk)
EA (2) EA037989B1 (uk)
EC (1) ECSP19020228A (uk)
FI (1) FI3517538T3 (uk)
HR (1) HRP20240499T1 (uk)
HU (1) HUE066583T2 (uk)
IL (2) IL264945B (uk)
JO (1) JOP20190060A1 (uk)
LT (1) LT3517538T (uk)
MA (1) MA46286A (uk)
MD (1) MD3517538T2 (uk)
MX (2) MX2019003488A (uk)
PE (1) PE20190709A1 (uk)
PH (1) PH12019500659A1 (uk)
PL (1) PL3517538T3 (uk)
PT (1) PT3517538T (uk)
RS (1) RS65398B1 (uk)
SA (1) SA519401409B1 (uk)
SG (1) SG11201901565VA (uk)
SI (1) SI3517538T1 (uk)
TN (1) TN2019000054A1 (uk)
TW (1) TWI753946B (uk)
UA (1) UA125586C2 (uk)
WO (1) WO2018056453A1 (uk)
ZA (1) ZA201901070B (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190060A1 (ar) * 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
SG11202003746UA (en) * 2017-11-02 2020-05-28 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
JP7461104B2 (ja) * 2017-11-29 2024-04-03 中外製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
TWI707683B (zh) * 2018-06-13 2020-10-21 美商輝瑞股份有限公司 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
JP7360301B2 (ja) 2019-11-08 2023-10-12 Ｋｙｂ株式会社 作動流体供給システム
KR20220156535A (ko) * 2020-02-07 2022-11-25 가셔브룸 바이오, 인크. 헤테로사이클릭 glp-1 작용제
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2021249492A1 (zh) * 2020-06-10 2021-12-16 南京明德新药研发有限公司 甲基取代的苯并二噁唑类化合物及其应用
IL299704A (en) * 2020-07-20 2023-03-01 Eccogene Shanghai Co Ltd Tetrahydropyrazolo-pyrazinyl-dihydroimidazolone or tetrahydropyrazolo-pyridinyl-dihydroimidazolone compounds and methods of using them
CN116323599A (zh) * 2020-08-06 2023-06-23 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
EP4204415A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN115884969A (zh) 2020-09-01 2023-03-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20230322771A1 (en) * 2020-09-07 2023-10-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2022078152A1 (zh) 2020-10-12 2022-04-21 杭州中美华东制药有限公司 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途
CA3200245A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Junjun Wu Benzimidazole derivative and preparation method therefor and medical use thereof
US20240208952A1 (en) 2021-03-22 2024-06-27 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene glp-1 receptor agonist and use thereof
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
AU2022300055A1 (en) 2021-06-24 2024-01-18 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Glp-1 receptor agonist and composition and use thereof
WO2023016546A1 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
WO2023138684A1 (en) * 2022-01-24 2023-07-27 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023151574A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023220109A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 pharmaceutical compositions
WO2023220112A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 tablet compositions
CN116003403B (zh) * 2022-11-20 2024-07-23 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代吲唑类化合物、药物组合物及其应用
WO2024113004A1 (en) * 2022-11-28 2024-06-06 The University Of Melbourne Pharmaceutical combinations and uses thereof
WO2024129676A1 (en) * 2022-12-13 2024-06-20 Eli Lilly And Company Dosage regime of orforglipron for treating a subject with type 2 diabetes (t2d), obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity
WO2024137426A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Eli Lilly And Company Process to make glp1 ra and intermediates therefor
WO2024153070A1 (en) * 2023-01-17 2024-07-25 Fochon Biosciences, Ltd. Glp-1r agonists and uses thereof
WO2024169952A1 (en) * 2023-02-16 2024-08-22 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN117447493A (zh) * 2023-12-25 2024-01-26 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代吲哚嗪类化合物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998438A (en) 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
WO1999050262A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Pde iv inhibiting pyridine derivatives
KR101050700B1 (ko) 2002-08-26 2011-07-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 칼슘 수용체 조절 화합물 및 이의 용도
CN1771231B (zh) * 2002-08-26 2011-05-25 武田药品工业株式会社 钙受体调节性化合物及其用途
DE10360774A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Brennstoffeinspritzventils und Brennstoffeinspritzventil
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
EA018036B1 (ru) * 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
CN101959405B (zh) 2008-03-07 2014-07-02 转化技术制药有限责任公司 治疗糖尿病的氧杂二氮杂蒽化合物
RS54560B1 (en) 2008-06-10 2016-06-30 Abbvie Inc. TRICYCLIC UNITS
JP5755217B2 (ja) * 2009-03-30 2015-07-29 トランステック・ファーマ，エルエルシー 置換アゾアントラセン誘導体、その医薬組成物とその使用の方法
WO2011004882A1 (ja) * 2009-07-09 2011-01-13 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤
DK2651398T3 (en) 2010-12-16 2018-03-12 Novo Nordisk As Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzyl) amino) caprylic acid
EA023045B1 (ru) 2011-07-15 2016-04-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы
CA2858571C (en) * 2011-12-08 2021-03-16 Research Triangle Institute Composition and method for neuropeptide s receptor (npsr) antagonists
WO2014122067A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
CN103086955B (zh) 2013-02-19 2014-10-15 中国医学科学院医药生物技术研究所 3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法
US9776995B2 (en) 2013-06-12 2017-10-03 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
EP2993174A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-09 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1

Also Published As

Publication number Publication date
US20240262824A1 (en) 2024-08-08
EP3517538A4 (en) 2020-06-10
DK3517538T3 (da) 2024-03-25
HRP20240499T1 (hr) 2024-07-05
FI3517538T3 (fi) 2024-05-20
US20240246971A1 (en) 2024-07-25
CR20190149A (es) 2019-08-27
CA3038479A1 (en) 2018-03-29
EP3517538B1 (en) 2024-03-13
PL3517538T3 (pl) 2024-06-10
AU2020223687B2 (en) 2022-04-14
TWI753946B (zh) 2022-02-01
HUE066583T2 (hu) 2024-08-28
AU2022205222A1 (en) 2022-08-04
IL264945A (en) 2019-05-30
EA037989B1 (ru) 2021-06-21
US10858356B2 (en) 2020-12-08
PT3517538T (pt) 2024-04-09
JP7280929B2 (ja) 2023-05-24
JP6957564B2 (ja) 2021-11-02
WO2018056453A1 (ja) 2018-03-29
PE20190709A1 (es) 2019-05-17
DOP2019000074A (es) 2019-05-31
MD3517538T2 (ro) 2024-09-30
SA519401409B1 (ar) 2022-04-07
JP2019203015A (ja) 2019-11-28
RS65398B1 (sr) 2024-04-30
JOP20190060A1 (ar) 2019-03-26
AU2024201884A1 (en) 2024-04-11
LT3517538T (lt) 2024-05-10
CO2019002595A2 (es) 2019-03-29
AU2022205222B2 (en) 2024-04-04
TN2019000054A1 (en) 2020-07-15
EA202190802A2 (ru) 2021-07-30
EA202190802A3 (ru) 2021-10-29
US20190225604A1 (en) 2019-07-25
JP6567778B2 (ja) 2019-08-28
JP2022003087A (ja) 2022-01-11
EA201990518A1 (ru) 2019-12-30
US20230382912A1 (en) 2023-11-30
EP4134367A1 (en) 2023-02-15
EP4349840A2 (en) 2024-04-10
CN109790161A (zh) 2019-05-21
AU2020223687A1 (en) 2020-09-10
JPWO2018056453A1 (ja) 2019-07-11
SG11201901565VA (en) 2019-03-28
JP2023100963A (ja) 2023-07-19
CN109790161B (zh) 2022-03-11
IL264945B (en) 2021-10-31
MX2019003488A (es) 2019-12-16
BR112019005322A2 (pt) 2019-07-02
AU2017330733A1 (en) 2019-03-14
US20210017176A1 (en) 2021-01-21
ECSP19020228A (es) 2019-06-30
MX2022004071A (es) 2022-05-03
EP4349840A3 (en) 2024-07-10
US11814381B2 (en) 2023-11-14
CL2019000663A1 (es) 2019-07-26
NZ751725A (en) 2021-03-26
TW201827426A (zh) 2018-08-01
SI3517538T1 (sl) 2024-05-31
EP3517538A1 (en) 2019-07-31
ZA201901070B (en) 2021-06-30
PH12019500659A1 (en) 2019-12-16
CA3038479C (en) 2021-06-22
KR20190039591A (ko) 2019-04-12
MA46286A (fr) 2019-07-31
AU2017330733B2 (en) 2020-05-28
IL287166A (en) 2021-12-01
KR102223227B1 (ko) 2021-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125586C2 (uk) Похідна піразолопіридину, яка є агоністом рецептора glp-1
TWI593683B (zh) 雙環稠合之雜芳基或芳基化合物
JP7461104B2 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
CA2811033C (en) N1-pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
TWI810550B (zh) 3-氮雜二環烷基衍生物及包含其之醫藥組成物
UA125334C2 (uk) Трициклічні сполуки та їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази
KR20240006494A (ko) 퀴녹살린 유도체 및 이의 사용
EP1864984A1 (en) Tricyclic spiro compound comprising acyl group bound to nitrogen atom in the ring
WO2023125121A1 (zh) 一类三并环化合物、其制备方法及用途
EA044109B1 (ru) Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1
NZ751725B2 (en) Pyrazolopyridine derivative having glp-1 receptor agonist effect