KR20190039591A - Glp-1 수용체 아고니스트 작용을 갖는 피라졸로피리딘 유도체 - Google Patents

Glp-1 수용체 아고니스트 작용을 갖는 피라졸로피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인돌환 또는 피롤로[2,3-b]피리딘환과 피라졸로피리딘 골격이 치환기를 통하여 결합한, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물, 그리고 그들을 유효 성분으로서 함유하는 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 또는 비만증 등의 예방제 또는 치료제를 제공한다.
Figure pct00132

(식 중, X, Y, Q1, Q2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n1, n2, Z1 및 Z2는, 본 명세서에 기재된 바와 같다.)

Description

GLP-1 수용체 아고니스트 작용을 갖는 피라졸로피리딘 유도체
본 발명은 GLP-1 수용체 아고니스트로서 GLP-1과 동일한 작용을 갖는 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다. 또한, 그들을 유효 성분으로서 함유하는, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 또는 비만증의 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1: glucagon-like peptide-1)은 영양소가 소화관을 통과했을 때에 소장의 L 세포로부터 분비되는 인크레틴이며, GLP-1 수용체를 통하여 글루코오스 의존적 인슐린 분비 촉진, 글루카곤 분비 억제, 위 배출 지연, 섭식 억제 등의 다채로운 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 이미 GLP-1 아날로그는 당뇨병 치료약으로서 실용화되어 있고, 강력한 HbA1c 저하 작용, 체중 저하 작용을 나타내는 점에서, 가장 유효한 당뇨병 치료약의 하나로 간주되고 있는데, 그들은 모두 침습적인 피하 투여가 필요하다. 그 때문에, 비침습적 투여가 가능한 GLP-1 수용체 아고니스트의 창출이 기대되고 있다. 예를 들어 흡수 촉진제(나트륨 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트(sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylate): SNAC)를 사용한 GLP-1 아날로그: 세마글루티드(Semaglutide)의 경구 투여 시의 생체 이용률의 향상(특허문헌 1)이나, 저분자 GLP-1 수용체 아고니스트의 창출(특허문헌 2 및 3)이 시도되고 있지만, 활성, 대사 안정성 및 생체 이용률 등을 포함하는 의약품으로서의 특성에 대하여 더한층 향상이 요구되고 있다.
2-[(2,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)카르보닐]-1H-인돌(2-[(2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-yl)carbonyl]-1H-indol)로서는, 케미컬 라이브러리용의 하기 2가지 화합물이, 알려져 있다.
Figure pct00001
그리고, 특허문헌 4에는, 편모충(blastocrithidia) 등의 진핵생물: 트리파노소마티다에(Trypanosomatidae)의 기생에 의해 야기되는 수면 장애(sleeping sickness), 리슈마니아증 등의 예방·치료에 유용한 화합물로서, 하기 피라졸로피리딘 유도체가 기재되어 있다.
Figure pct00002
국제 공개 제2012/080471호 국제 공개 제2009/111700호 국제 공개 제2010/114824호 국제 공개 제2016/038045호
본 발명이 해결하려는 과제는, GLP-1 수용체 아고니스트로서 GLP-1 펩티드와 동일한 작용을 갖고, 비침습적 투여가 가능하며 또한 활성, 대사 안정성 및 생체 이용률이 향상된 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이며, 또한 그들을 유효 성분으로서 함유하는, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 또는 비만증의 예방제 또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 이러한 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 진행시킨 바, 인돌환과 피라졸로피리딘 골격이 치환기를 통하여 결합한, 식 (I)로 표시되는 화합물이, GLP-1 수용체 아고니스트로서 GLP-1 펩티드와 동일한 작용을 갖는 것을 알아내고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 하나의 측면에 있어서, 이하의 발명이 제공된다.
[1] 식 (I):
Figure pct00003
[식 중, X는, -N= 또는 -CRa=을 나타내고; Ra는, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
Y는, -C(=O)-, -CHR- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고; R은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
Q1은, C6-10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 할로겐 원자, C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다), 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되며;
Q2는, 3 내지 12원의 헤테로시클릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 3 내지 12원의 헤테로시클릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 할로겐 원자, C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다), C1-6 알콕시, 및 -NRQaRQb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 또한 2개의 C1-6 알킬이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-8 탄소환을 형성해도 되고; RQa 및 RQb는, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되며;
R1, R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자 및 C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다)로부터 선택되며;
R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R7 및 R8은, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자 및 C3-15 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 또는 R7과 R8이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-15 시클로알칸환을 형성해도 되고, 또는 R7과 R8이 합쳐져서 형성한 C3-15 시클로알칸환은, 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고, 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, -NR7aR7b, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, R7a 및 R7b는, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되며;
n1은, 0 내지 3의 정수를 나타내고; n2는, 0 내지 5의 정수를 나타내며;
R9는, 식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId):
Figure pct00004
-CO2R9f, 및 -C(=O)-NR9gR9h에 의해 표시되는 기로부터 선택되고; R9a, R9b, R9c, R9d 및 R9g는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, R9e는, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬을 나타내고, R9f는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R9h는, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)카르보닐, 시아노, 또는 -S(=O)n3-R9i를 나타내고; n3은, 0 내지 2의 정수를 나타내고, R9i는, C1-6 알킬을 나타내고;
Z1은, 식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) 및 (IIIe):
Figure pct00005
에 의해 표시되는 기로부터 선택되고; Rza는, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, Rzb 및 Rzc는, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, n4는, 1 내지 3의 정수를 나타내고, n5 및 n6은, 독립적으로, 0 내지 10의 정수를 나타내며(*은, 피라졸로피리딘 골격과의 결합 부위를, **은, Z2와의 결합 부위를, 각각 나타낸다);
Z2는, C1-6 알킬, C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, A군:
A군: a) 옥소,
b) 할로겐 원자,
c) 시아노,
d) -NRzdRze; 여기서 Rzd 및 Rze는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
e) -C(=O)-NRzfRzg; 여기서 Rzf 및 Rzg는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
f) -S(=O)n7-Rzh; 여기서 n7은, 0 내지 2의 정수를 나타내고, Rzh는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타냄,
g) C1-6 알킬; 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, -NRziRzj, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzi 및 Rzj는, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, 히드록시, C1-6 알킬, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
h) C1-6 알콕시; 여기서 C1-6 알콕시는, 히드록시, 할로겐 원자, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
i) 3 내지 12원의 헤테로시클릴; 여기서 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
j) C6-10 아릴; 여기서 C6-10 아릴은, 1 이상의 (C1-6 알킬)카르보닐로 치환되어 있어도 됨, 및
k) 5 내지 10원의 헤테로아릴; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴은, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRzkRzl, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzk 및 Rzl은, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다]
로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
[2] Q1이, 페닐 또는 피리딜이며, 여기서 페닐 및 피리딜은, 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있는, [1]에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
[3] R7 및 R8이 모두 수소 원자이거나; R7 및 R8이 모두 C1-6 알킬이거나; R7이 수소 원자이며 R8이 C1-6 알킬이거나; 또는 R7 및 R8이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-8 시클로알칸환을 형성하고 있고, 여기서 형성된 C3-8 시클로알칸환은, 1 내지 2개의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고, 여기서 C1-6 알킬은, 히드록시, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는, [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
[4] Z2가, C1-6 알킬, C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, B군:
B군: a) 옥소,
b) 할로겐 원자,
c) -NRzd1Rze1; 여기서 Rzd1 및 Rze1은, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은, C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
d) -S(=O)n7-Rzh1; 여기서 n7은, 0 내지 2의 정수를 나타내고, Rzh1은, C1-6 알킬을 나타냄,
e) C1-6 알킬; 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, -NRziRzj, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzi 및 Rzj는, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, 히드록시, C1-6 알킬, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
f) C1-6 알콕시; 여기서 C1-6 알콕시는, 1 이상의 히드록시로 치환되어 있어도 됨,
g) 3 내지 12원의 헤테로시클릴; 여기서 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, 1 이상의 (C1-6 알킬)카르보닐로 치환되어 있어도 됨, 및
h) 5 내지 10원의 헤테로아릴; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴은, C1-6 알킬, 및 -NRzk1Rzl1로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzk1 및 Rzl1은, 독립적으로, 수소 원자 및 C1-6 알킬로부터 선택됨,
로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
[5] Y가 -C(=O)-인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
[6] R1이 수소 원자인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
[7] n1 및 n2가 모두 0인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
[8] R9가 식 (IIb):
Figure pct00006
로 표시되는, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
[9] X가, -N=, -CH= 또는 -CF=인, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
[10] Z1이 식 (IIIa):
Figure pct00007
로 표시되는, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물(*은, 피라졸로피리딘 골격과의 결합 부위를, **은, Z2와의 결합 부위를, 각각 나타낸다).
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 의약 조성물.
[12] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 고혈당증, 내당능 이상증, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 당뇨병성 합병증, 비만증, 고혈압증, 지질 이상증, 동맥경화증, 관상 동맥성 심질환, 뇌경색, 비알코올성 지방성 간염, 파킨슨병, 또는 인지증의 예방제 또는 치료제. 여기서 인지증으로서는, 예를 들어, 알츠하이머병을 들 수 있다.
[13] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 또는 비만증의 예방제 또는 치료제.
[14] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 고혈당증, 내당능 이상증, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 당뇨병성 합병증, 비만증, 고혈압증, 지질 이상증, 동맥경화증, 관상 동맥성 심질환, 뇌경색, 비알코올성 지방성 간염, 파킨슨병, 또는 인지증의 예방 또는 치료 방법. 여기서 인지증으로서는, 예를 들어, 알츠하이머병을 들 수 있다.
[15] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 또는 비만증의 예방 또는 치료 방법.
본 발명에 따른 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물은 GLP-1 수용체 아고니스트로서 GLP-1 펩티드와 동일한 작용을 갖고 있으며, 경구에서의 충분한 생체 이용률이 기대되는, 비펩티드성의 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 또는 비만증의 예방제 또는 치료제가 제공된다.
도 1은 실시예 163에서 얻어진 화합물 1의 나트륨염 수화물 결정(샘플 160a)의 분말 X선 회절 측정의 결과를 나타낸다. 종축은 회절 강도이며, 횡축은 회절각 2θ(°)이다.
도 2는 실시예 163에서 얻어진 화합물 1의 나트륨염 수화물 결정(샘플 160b)의 분말 X선 회절 측정의 결과를 나타낸다. 종축은 회절 강도이며, 횡축은 회절각 2θ(°)이다.
도 3은 실시예 163에서 얻어진 실시예 화합물 66의 결정(샘플 161a)의 분말 X선 회절 측정의 결과를 나타낸다. 종축은 회절 강도이며, 횡축은 회절각 2θ(°)이다.
도 4는 실시예 163에서 얻어진 실시예 화합물 66의 결정(샘플 161b)의 분말 X선 회절 측정의 결과를 나타낸다. 종축은 회절 강도이며, 횡축은 회절각 2θ(°)이다.
도 5는 실시예 163에서 얻어진 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정(샘플 162a)의 분말 X선 회절 측정의 결과를 나타낸다. 종축은 회절 강도이며, 횡축은 회절각 2θ(°)이다.
도 6은 실시예 163에서 얻어진 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정(샘플 162b)의 분말 X선 회절 측정의 결과를 나타낸다. 종축은 회절 강도이며, 횡축은 회절각 2θ(°)이다.
도 7은 실시예 164에서 얻어진 화합물 1의 나트륨염 수화물 결정의 열중량 측정·시차 열분석의 결과를 나타낸다. 횡축은 온도(℃)이며, 우 종축은 열중량 측정에 있어서의 샘플의 중량 변화(％)이다. 좌 종축은 시차 열분석에서 관측된 열류를 나타낸다.
도 8은 실시예 164에서 얻어진 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정의 열중량 측정·시차 열분석의 결과를 나타낸다. 횡축은 온도(℃)이며, 우 종축은 열중량 측정에 있어서의 샘플의 중량 변화(％)이다. 좌 종축은 시차 열분석에서 관측된 열류를 나타낸다.
도 9는 수컷 게잡이 원숭이의 글루코오스 정맥 내 투여 후의 인슐린 분비에 대한 실시예 화합물 67 및 엑세나티드의 영향. 인슐린 곡선 하 면적을, 평균값±표준 오차(n=6)로 나타낸다. 각 약제는 크로스오버법으로 투여하였다. *은 P<0.025이고, **은 P<0.005이고, 용매군에 대하여 유의미인 것을 나타낸다(Williams 검정). 각 약물 농도는 실측한 혈장 중 약물 농도의 평균값을 나타낸다.
도 10은 수컷 게잡이 원숭이의 글루코오스 정맥 내 투여 후의 혈장 글루코오스값에 대한 실시예 화합물 67 및 엑세나티드의 영향. 혈장 글루코오스 곡선 하 면적을, 평균값±표준 오차(n=6)로 나타낸다. 각 약제는 크로스오버법으로 투여하였다. *은 P<0.025이고, **은 P<0.005이고, 용매군에 대하여 유의미인 것을 나타낸다(Williams 검정). 각 약물 농도는 실측한 혈장 중 약물 농도의 평균값을 나타낸다.
도 11은 수컷 게잡이 원숭이의 섭이량에 대한 실시예 화합물 67 및 엑세나티드의 영향. 섭이량을, 평균값±표준 편차(n=6)로 나타낸다. 각 약제는 크로스오버법으로 투여하였다. *은 P<0.025이고, **은 P<0.005이고, 용매군에 대하여 유의미인 것을 나타낸다(Williams 검정).
도 12는 게잡이 원숭이에게 본 물질을 경구 투여했을 때의 혈장 중 약물 농도 추이. 혈장 중 농도 및 각 용량 모두, n=2의 평균값을 표시한다.
이하, 본 발명을 더욱 비한정적으로 설명한다.
정의
본 발명에 있어서 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 의미한다. 본 발명에 있어서 할로겐 원자가, 아릴 등의 치환기가 되는 경우(예를 들어, 식 (I) 중의 X가 -CRa=일 경우에 있어서의 Ra), 바람직한 할로겐 원자로서, 불소 원자 및 염소 원자를 들 수 있다. 본 발명에 있어서 할로겐 원자가 알킬 등의 치환기가 되는 경우(예를 들어, 식 (I) 중의 Q1의 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이 C1-6 알킬로 치환되어 있는 경우에 있어서의, 또한 그 치환기), 바람직한 할로겐 원자로서, 불소 원자 및 염소 원자를 들 수 있다. 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C1-6 알킬의 구체예로서는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 헵타플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,3-디클로로프로필, 1-플루오로-3-브로모프로필, 4-브로모부틸, 3,3,3,4,4-펜타플루오로부틸, 4,4-디클로로부틸, 5-요오도펜틸, 5,5-디플루오로펜틸, 6-클로로헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-6 알킬」이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 및 분지쇄상의 알킬기이다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-6 알콕시」란, C1-6 알킬-O-기를 의미하고, 여기서 C1-6 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 1-메틸프로폭시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 4-메틸펜틸옥시, 2-에틸부톡시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「(C1-6 알킬)카르보닐」이란, (C1-6 알킬)-C(O)-기를 의미하고, 여기서 C1-6 알킬은 이미 정의한 바와 같다. 예를 들어, 메틸카르보닐(아세틸), 에틸카르보닐(프로피오닐), n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 1-메틸프로필카르보닐, n-펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 2-메틸부틸카르보닐, 1,1-디메틸프로필카르보닐, 1-에틸프로필카르보닐, n-헥실카르보닐, 4-메틸펜틸카르보닐, 2-에틸부틸카르보닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C6-10 아릴」이란, 방향족성 탄소환기를 의미하고, 방향족성을 갖는 부분 이외에 비방향족성의 부분을 갖고 있어도 된다. 환은 단환식, 또는 벤젠환 또는 단환식 아릴환과 축합한 2환식 아릴이어도 된다. 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 아줄레닐, 이소크로마닐, 2,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-3-오닐, 1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-오닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「헤테로아릴」이란, 환을 구성하는 원자 중에, 1개 또는 복수개의, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 방향족성의 5 내지 10원의 환상기를 의미하고, 방향족성을 갖는 부분 이외에 비방향족성의 부분을 갖고 있어도 된다. 환은 단환식, 또는 벤젠환 또는 단환식 헤테로아릴환과 축합한 2환식 헤테로아릴이어도 된다. 예를 들어, 프릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「헤테로시클릴」이란, 1개 또는 복수개의, 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 비방향족성의 환상기를 의미하고, 완전히 포화되어 있거나 또는 부분적으로 불포화여도 된다. 환은, 3 내지 12원, 바람직하게는 3 내지 10원의 단환식, 또는 2환식 또는 스피로환식이어도 된다. 예를 들어, 옥세타닐, 아제티디닐, 3,7-디옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵틸, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아닐, 옥사닐, 티옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로인돌리닐, 퀴누클리디닐, 아제피닐, 트로파닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C3-15 시클로알킬」이란, 탄소수가 3 내지 15인 환상 포화 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하여 유도되는 1가의 기이다. 또한, 「C3-8 시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬이다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 또한, 「C3-6 시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이다. 2개의 기가 합쳐져서 C3-15 시클로알칸환을 형성하는 경우, 당해 기는 2가의 기로 된다. 예를 들어, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 시클로헵탄-1,1-디일, 시클로옥탄-1,1-디일 등을 들 수 있다.
2개의 탄소 원자 상의 기가 합쳐져서 C3-8 탄소환을 형성하는 경우, 당해 환은 축합환을 형성한다. 예를 들어, 2개의 탄소 원자의 사이가, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-에 의해 연결되는 환 구조 등을 들 수 있다.
또한, 시클로알칸환, 탄소환, 시클로알킬에 있어서의 환상 탄화수소는, 가교환이어도 된다. C3-15 시클로알킬에 있어서의 가교환으로서는, 예를 들어, 비시클로[1.1.0]부탄, 비시클로[3.2.1]옥탄, 비시클로[5.2.0]노난, 비시클로[4.3.2]운데칸, 트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄, 트리시클로[4.3.1.12,5]운데칸, 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄), 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일리덴(2-아다만틸리덴), 펜타시클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥탄(큐반) 등을 들 수 있고, 가교환을 포함하는 C3-15 시클로알킬로서는, 예를 들어, 비시클로[1.1.0]부틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[5.2.0]노닐, 비시클로[4.3.2]운데실, 트리시클로[2.2.1.02,6]헵틸, 트리시클로[4.3.1.12,5]운데실, 아다만틸, 2-아다만틸리데닐, 큐바닐 등을 들 수 있다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물을 제공한다.
Figure pct00008
X는, -N= 또는 -CRa=을 나타내고; Ra는, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. X는, 바람직하게는 -N=, -CH= 또는 -CF=이며, 보다 바람직하게는 -CH=이다.
Y는, -C(=O)-, -CHR- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고; R은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
Q1은, C6-10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 할로겐 원자, C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다), 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다. Q1은, 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이며, 여기서 페닐 또는 피리딜은, 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있다. 보다 바람직하게는, Q1은, 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 2 내지 3개의 치환기로 치환되어 있는 페닐이다.
Q2는, 3 내지 12원의 헤테로시클릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 3 내지 12원의 헤테로시클릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 할로겐 원자, C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다), C1-6 알콕시, 및 -NRQaRQb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 또한 2개의 C1-6 알킬이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-8 탄소환을 형성해도 되고; RQa 및 RQb는, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택된다. 바람직하게는, Q2는, i) 6원의 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 6원의 헤테로시클릴은, 1 이상의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고, 또한 2개의 C1-6 알킬이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-8 탄소환을 형성해도 되고, 또는 ii) 5 내지 6원의 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 5 내지 6원의 헤테로아릴은, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 -NRQcRQd로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고; RQc 및 RQd는, 독립적으로, 수소 원자 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 또한, 바람직하게는, Q2는, 5 내지 6원의, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 5 내지 6원의 헤테로시클릴 및 5 내지 6원의 헤테로아릴은, 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 된다.
R1, R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자 및 C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다)로부터 선택된다. 바람직하게는, R1, R2 및 R3의 조합은, 모두 수소 원자; R1이 수소 원자, R2가 수소 원자, R3이 C1-6 알킬; 및 R1이 수소 원자, R2가 C1-6 알킬, R3이 C1-6 알킬로부터 선택된다.
R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 불소 원자인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R4, R5 및 R6의 조합은, 모두 수소 원자; 또는 R4가 수소 원자, R5가 수소 원자, R6이 불소 원자이다.
R7 및 R8은, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자 및 C3-15 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 또한 R7과 R8이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-15 시클로알칸환을 형성해도 되고, 또는 R7과 R8이 합쳐져서 형성한 C3-15 시클로알칸환은, 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고, 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, -NR7aR7b, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, R7a 및 R7b는, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택된다. R7 및 R8은, 바람직하게는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-8 시클로알칸환을 형성하고 있고, 여기서 형성된 C3-8 시클로알킬은, 1 이상의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고, 여기서 C1-6 알킬은, 1 이상의 히드록시로 치환되어 있어도 된다. 또한, C3-8 시클로알킬은, C3-6 시클로알킬인 것이 바람직하다. 바람직한 C3-6 시클로알킬로서는, 예를 들어, 시클로펜틸을 들 수 있다.
n1은, 0 내지 3의 정수를 나타내고; n2는, 0 내지 5의 정수를 나타낸다. n1 및 n2는, 각각, 0 내지 2가 바람직하고, 0 내지 1이 보다 바람직하고, 0이 더욱 바람직하다. 또한, n1 및 n2의 조합은, 0 및 0, 0 및 1, 0 및 2, 1 및 0, 1 및 1, 2 및 0이 바람직하고, 0 및 0, 0 및 1, 1 및 0, 2 및 0이 보다 바람직하고, 0 및 0이 더욱 바람직하다.
R9는, 식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId):
Figure pct00009
-CO2R9f, 및 -C(=O)-NR9gR9h에 의해 표시되는 기로부터 선택되고; R9a, R9b, R9c, R9d 및 R9g는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, R9e는, 수소 원자, 또는 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬을 나타내고, R9f는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R9h는, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)카르보닐, 시아노, 또는 -S(=O)n3-R9i를 나타내고; n3은, 0 내지 2의 정수를 나타내고, R9i는, C1-6 알킬을 나타낸다.
Z1은, 식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) 및 (IIIe):
Figure pct00010
에 의해 표시되는 기로부터 선택되고; Rza는, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, Rzb 및 Rzc는, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, n4는, 1 내지 3의 정수를 나타내고, n5 및 n6은, 독립적으로, 0 내지 10의 정수를 나타낸다.
*은, 피라졸로피리딘 골격과의 결합 부위를, **은, Z2와의 결합 부위를, 각각 나타낸다.
Z2는, C1-6 알킬, C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, A군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
A군: a) 옥소,
b) 할로겐 원자,
c) 시아노,
d) -NRzdRze; 여기서 Rzd 및 Rze는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
e) -C(=O)-NRzfRzg; 여기서 Rzf 및 Rzg는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
f) -S(=O)n7-Rzh; 여기서 n7은, 0 내지 2의 정수를 나타내고, Rzh는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타냄,
g) C1-6 알킬; 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, -NRziRzj, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzi 및 Rzj는, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, 히드록시, C1-6 알킬, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
h) C1-6 알콕시; 여기서 C1-6 알콕시는, 히드록시, 할로겐 원자, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
i) 3 내지 12원의 헤테로시클릴; 여기서 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
j) C6-10 아릴; 여기서 C6-10 아릴은, 1 이상의 (C1-6 알킬)카르보닐로 치환되어 있어도 됨, 및
k) 5 내지 10원의 헤테로아릴; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴은, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRzkRzl, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzk 및 Rzl은, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
Rzd, Rze, Rzf 및 Rzg에 있어서의 C1-6 알킬이, 히드록시로 치환되어 있는 경우, C1-6 알킬은, 바람직하게는 C2-6 알킬이며, 더욱 바람직하게는 C2-4 알킬이다.
C1-6 알콕시가 1 이상의 히드록시로 치환되어 있는 경우에도, C1-6 알킬은, 바람직하게는 C2-6 알킬이며, 더욱 바람직하게는 C2-4 알킬이다.
바람직하게는, Z2는, i) 1 이상의 -NRzdRze로 치환되어 있어도 되는 C3-15 시클로알킬, ii) C군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 iii) D군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, Z2는, i) C군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 및 ii) D군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택된다.
C군: a) 할로겐 원자,
b) -NRzd2Rze2; 여기서 Rzd2 및 Rze2는, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은, 1 이상의 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 됨,
c) -S(=O)n7-Rzh1; 여기서 n7은, 0 내지 2의 정수를 나타내고, Rzh1은, C1-6 알킬을 나타냄,
d) C1-6 알킬,
e) C1-6 알콕시; 여기서 C1-6 알콕시는, 1 이상의 히드록시로 치환되어 있어도 됨,
f) 5 내지 10원의 헤테로아릴; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴은, -NRzk1Rzl1로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzk1 및 Rzl1은, 독립적으로, 수소 원자 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
D군: a) 옥소,
b) 할로겐 원자,
c) C1-6 알킬; 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, 1 이상의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 됨, 및
d) 3 내지 12원의 헤테로시클릴.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물로서는, Z1이 식 (IIIa)로 표시되는 기이며, Y가 -C(=O)-로 표시되고, R9가 식 (IIb)로 표시되는 기이며, R9b가 수소 원자이며, R7과 R8이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환되어 있는 C3-15 시클로알칸환을 형성하고, 당해 1 내지 3개의 C1-6 알킬이 비치환인 것이 바람직하다.
이어서, 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 제조 방법의 예를, 이하의 반응식군에 의해 설명한다.
식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물은, i) 일반 제법 A1 또는 일반 제법 A2, ii) 일반 제법 B, 및 iii) 일반 제법 C를 거쳐서 제조된다. 본 제법은, 식 (I)로 표시되는 화합물 중, Z1이 식 (IIIa)로 표시되는 기이며, Y가 -C(=O)-로 표시되고, R9가 식 (IIb)로 표시되는 기이며, R9b가 수소 원자일 경우, 즉 식 (Ia)로 표시되는 화합물의 바람직한 제법의 일례이다.
또한, R7과 R8이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환되어 있는 C3-15 시클로알칸환을 형성하는 경우, 당해 1 내지 3개의 C1-6 알킬은 비치환인 경우의 바람직한 제법의 일례이다.
또한, 어떤 공정의 출발 물질 또는 목적물이, 그 공정의 반응 조건 하에서 요망하지 않는 화학적 변환을 받을 경우에는, 예를 들어 관능기의 보호 및 탈보호를 행함으로써, 당해 공정의 목적물을 얻을 수 있다. 보호기의 선택, 그리고 보호 및 탈보호의 방법의 선택에 대해서는, 예를 들어 T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley&Sons,Inc., New York(2007)을 참조할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호의 일부에 대해서는, 이하의 반응식 중에도 기재하였다.
<일반 제법 A1>
이하의 반응식으로 표시되는 일반 제법 A1에 의해, 화합물 f를 합성할 수 있다.
Figure pct00011
식 중,
P2는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, P1a는, 아미노의 보호기를 나타내고, P3a 및 P3b는, 독립적으로, C1-6 알킬을 나타내고, 또는 P3a 및 P3b가, 그들이 결합하는 산소 원자 및 산소 원자가 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 5 내지 7원의 1,3-디옥사시클로알칸환을 형성해도 되고, Y1은, 시아노 또는 -CO-OP2를 나타내고, Y2는, =O 또는 =NH를 나타내고, X1은, 탈리기를 나타낸다.
아미노의 보호기로서는, 예를 들어, 포르밀, (C1-6 알킬)카르보닐(아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등), 카르바모일, C1-6 알콕시카르보닐(메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등), 치환 실릴(트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 등), 아르알킬옥시카르보닐(벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 등), 알릴, 아르알킬을 들 수 있다.
탈리기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시, 메탄술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
공정 A1-1a:
화합물 a를 염기와 반응시킴으로써, 화합물 a1을 얻을 수 있다.
염기로서는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 금속 수소화물; 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, 리튬t-부톡시드, 칼륨t-펜톡시드, 나트륨t-펜톡시드, 리튬t-펜톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알콕시드이다.
용매로서는, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF이다.
반응 온도는, 통상 -30℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃이다.
반응 시간은, 통상 15분간 내지 5시간, 바람직하게는 30분간 내지 3시간이다.
화합물 a1은 단리해도 되고, 단리하지 않고 공정 A1-1b에 부쳐도 된다.
화합물 a는, Aldlab Chemicals, LLC나 도꾜 가세이 고교 등으로부터 시판품을 구입할 수 있다. 또한, Bioorganic Medicinal Chemistry, 1999, 7, 795-809, CN103086955를 참고로 하여 합성할 수도 있다.
또한, 화합물 a1은, 반응에 사용한 염기와의 접촉에 의해, 칼륨염 등의 알칼리 금속염으로서 얻어지는 경우가 있는데, 그러한 염도 다음 공정에 부칠 수 있다.
공정 A1-1b:
화합물 a1을, 화합물 a2와 반응시킴으로써, 화합물 b를 얻을 수 있다. 이 반응은, 산의 존재 하에서 행하는 것이 바람직하다.
산으로서는, 예를 들어, 염산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 산, 피리딘 염산염 등의 약염기와 강산의 염을 들 수 있다.
용매로서는, 탄화수소계 용매(헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)나 알코올계 용매(메탄올, 에탄올 등)를 들 수 있다. 또한, 계 중에 물이 존재하고 있어도 된다.
반응 온도는, 통상 40℃ 내지 200℃, 바람직하게는 60℃ 내지 150℃이다.
반응 시간은, 통상 6분간 내지 30시간, 바람직하게는 30분간 내지 3시간이다.
화합물 a2는, Alfa Aesar 등으로부터, 염화수소 등이 부가된 염으로서, 시판품을 구입할 수 있다. Synlett, 2011, 17, 2555-2558을 참고로, 히드라진 부분이 t-부톡시카르보닐로 보호된 화합물 a2를, 메탄술폰산 등의 산으로 탈보호하고 나서 사용할 수도 있다. 또한, Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 1546-1553을 참고로, 화합물: Q1-NH2를 출발 원료로서 합성할 수도 있다.
공정 A1-2:
화합물 b를, 염기의 존재 하에, 화합물 b1 또는 화합물 b2와 반응시킴으로써 화합물 c를 얻을 수 있다.
염기로서는, 3급 아민(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, DBU, DABCO 등), 질소 함유 방향족 화합물(피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린, (2,6-)루티딘, 피라진, 피리다진 등), 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 금속 수소화물; 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, 리튬t-부톡시드, 칼륨t-펜톡시드, 나트륨t-펜톡시드, 리튬t-펜톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있다. 화합물 b2를 사용하는 경우, 바람직하게는, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알콕시드이다.
용매로서는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; THF, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, 벤조니트릴, 벤질시아니드 등의 니트릴계 용매; N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸이미다졸리디논(DMI), DMF 등의 아미드계 용매 등을 사용할 수 있는데, 바람직하게는, DMA 등의 아미드계 용매이다.
반응 온도는, 통상 -50℃ 내지 70℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 50℃이다.
반응 시간은, 통상 15분간 내지 72시간, 바람직하게는 1시간 내지 30시간이다.
화합물 b1은, Enamine LTD. 등으로부터 시판품을 구입할 수 있다. 또한, WO2006/048727을 참고로, 화합물: H2NCH2CH(OP3a)(OP3b)와 포스겐 또는 트리포스겐을 반응시켜서 합성할 수도 있다. 화합물 b2는, UkrOrgSyntez Ltd. 등으로부터 시판품을 구입할 수도 있다. 또한, WO99/50262를 참고로, 화합물: H2NCH2CH(OP3a)(OP3b)와 CDI 등의 디이소시아네이트를 반응시켜서 합성할 수도 있다.
공정 A1-3:
화합물 c를, 산과 반응시킴으로써, 화합물 d를 얻을 수 있다.
산으로서는, 예를 들어, 무기산(염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등), 술폰산(메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등), 카르복실산(포름산(FA), 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 숙신산, 말론산, 글루콘산, 만델산, 벤조산, 살리실산, 플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산(TFA), 타르타르산, 프로피온산, 글루타르산 등)을 들 수 있다.
용매로서는, 에테르계 용매(에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르 등), 방향족 탄화수소계 용매(벤젠, 톨루엔, 크실렌, 퀴놀린, 클로로벤젠 등), 지방족 탄화수소계 용매(펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등), 아미드계 용매(N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 알코올계 용매(메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 시클로프로판올, 시클로부탄올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올 등), 아세트산에스테르계 용매(아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등), 아세토니트릴, 및 그들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 10℃ 내지 80℃이다.
반응 시간은, 통상 10분간 내지 20시간, 바람직하게는 30분간 내지 5시간이다.
공정 A1-4:
a) Z2가, C1-6 알킬, C3-15 시클로알킬 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴일 경우, 화합물 d를, 염기의 존재 하에, 화합물 d1과 반응시킴으로써, 화합물 e를 얻을 수 있다.
염기로서는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 금속 수소화물; 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, 리튬t-부톡시드, 칼륨t-펜톡시드, 나트륨t-펜톡시드, 리튬t-펜톡시드 등의 금속 알콕시드; 부틸리튬, 에틸리튬 등의 알킬금속 등을 들 수 있다.
용매로서는, 에테르계 용매(에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르 등), 방향족 탄화수소계 용매(벤젠, 톨루엔, 크실렌, 퀴놀린, 클로로벤젠 등), 지방족 탄화수소계 용매(펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등), 아미드계 용매(N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등)를 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은, 통상 15분간 내지 24시간, 바람직하게는 30분간 내지 5시간이다.
b) Z2가, C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴일 경우, 화합물 d를, 염기, 구리 촉매 및 리간드의 존재 하에, 화합물 d1과 반응시킴으로써, 화합물 e를 얻을 수 있다.
염기로서는, 약염기성 무기염(탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등), 유기 염기(트리에틸아민, 피리딘, 테트라부틸암모늄플로라이드 등)를 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨 등의 약염기성 무기염이다.
구리 촉매로서는, 요오드화구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I), 아세트산구리(II), 산화구리(II), 트리플루오로메탄술폰산구리(I) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 요오드화구리(I)이다.
리간드로서는, 페난트롤린, 퀴놀린-8-올, 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, trans-시클로헥산-1,2-디아민, trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 등의 디아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는, trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민이다.
용매로서는, 에테르계 용매(에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르 등), 방향족 탄화수소계 용매(벤젠, 톨루엔, 크실렌, 퀴놀린, 클로로벤젠 등), 지방족 탄화수소계 용매(펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등), 아미드계 용매(N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 알코올계 용매(메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 시클로프로판올, 시클로부탄올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올 등), 아세트산에스테르계 용매(아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등), 아세토니트릴을 들 수 있고, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매이다.
반응 온도는, 통상 30℃ 내지 200℃, 바람직하게는 60℃ 내지 160℃이다.
반응 시간은, 통상 1시간 내지 15시간, 바람직하게는 3시간 내지 9시간이다.
공정 A1-5:
화합물 e를, 탈보호함으로써, 화합물 f를 얻을 수 있다.
보호기 P1a가 t-부톡시카르보닐 등의 C1-6 알콕시카르보닐일 경우, 산을 사용하여 탈보호하는 것이 바람직하다.
산으로서는, 예를 들어, 무기산(염화수소, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등), 술폰산(메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등), 카르복실산(포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 숙신산, 말론산, 글루콘산, 만델산, 벤조산, 살리실산, 플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 프로피온산, 글루타르산 등)을 들 수 있다.
용매로서는, 에테르계 용매(테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등), 탄화수소계 용매(헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등) 아미드계 용매(N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등), 및 할로겐계 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등)를 들 수 있고, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 10℃ 내지 120℃이다.
반응 시간은, 통상 30분간 내지 10시간, 바람직하게는 1시간 내지 6시간이다.
또한, 화합물 f는, 반응에 사용한 산과의 염으로서 얻어지는 경우가 있는데, 그러한 염도 다음 공정에 부칠 수 있다.
<일반 제법 A2>
Z2가, -NRzdRze로 치환되어 있는 C3-15 시클로알킬 등, 부피가 큰 기일 경우에는, 이하의 반응식으로 표시되는 일반 제법 A2로도, 화합물 f에 상당하는 화합물 p를 합성할 수 있다.
Figure pct00012
식 중, Z2a는, 비치환된 C3-15 시클로알킬 또는 3 내지 12원의 헤테로시클릴을 나타낸다.
P1a 및 P2a는, 아미노의 보호기를 나타내고,
X2, X3, X4 및 X5는, 각각 독립적으로 탈리기를 나타내고,
R10a 및 R10b는, 독립적으로, C1-6 알킬을 나타내고, 또는 R10a 및 R10b가, 그들이 결합하는 산소 원자 및 산소 원자가 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 5 내지 7원의 1,3-디옥사시클로알칸환을 형성해도 된다.
아미노의 보호기로서는, 예를 들어, 포르밀, (C1-6 알킬)카르보닐(아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등), 카르바모일, C1-6 알콕시카르보닐(메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등), 치환 실릴(트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 등), 아르알킬옥시카르보닐(벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 등), 알릴, 아르알킬 등을 들 수 있다.
탈리기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시, 메탄술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
공정 A2-1:
화합물 g를, 염기의 존재 하에, 아지드와 반응시킴으로써 화합물 h를 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 3급 아민(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, DBU, DABCO 등)을 들 수 있다.
아지드로서는, 아지드화나트륨 등의 금속 아지드, 트리메틸실릴아지드, 디페닐포스포릴아지드를 들 수 있고, 바람직하게는 디페닐포스포릴아지드이다.
용매로서는, 에테르계 용매(테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등), 탄화수소계 용매(헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등), 및 아미드계 용매(N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등)를 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔 등의 탄화수소계 용매이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은, 통상 1시간 내지 10시간, 바람직하게는 2시간 내지 6시간이다.
화합물 g는, 예를 들어, Journal of the American Chemical Society, 2016, 138, 1698-1708이나 WO2009/152133 등에 기재되어 있다. 또한, Enamine Ltd. 등에서 시판품을 구입할 수도 있다.
공정 A2-2:
공정 A1-1b에서 얻어지는 화합물 b를, 염기의 존재 하에, 화합물 h와 반응시킴으로써, 화합물 i를 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 3급 아민(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, DBU, DABCO 등), 질소 함유 방향족 화합물(피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린, (2,6-)루티딘, 피라진, 피리다진 등)을 들 수 있다.
용매로서는, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매를 들 수 있다. 또한, 피리딘 등의 염기를 용매로서도 사용할 수 있다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 5℃ 내지 45℃이다.
반응 시간은, 통상 30분간 내지 50시간, 바람직하게는 2시간 내지 10시간이다.
공정 A2-3:
화합물 i를, 염기의 존재 하에, 화합물 i1 또는 화합물 i2와 반응시킴으로써 화합물 j를 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 약염기성 무기염(탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 금속 수소화물(수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산세슘 등의 약염기성 무기염이다.
화합물 i1로서는, 예를 들어, 1,2-디클로로-1-메톡시에탄, 1,2-디클로로-1-에톡시에탄, 1,2-디클로로-1-i-프로폭시에탄, 1,2-디클로로-1-t-부톡시에탄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,2-디클로로-1-에톡시에탄이다. 화합물 i1은, 도꾜 가세이 고교나 FCH Group 등에서 시판품을 구입할 수 있다.
화합물 i2로서는, 예를 들어, 2-클로로-1,1-디메톡시에탄, 2-클로로-1,1-디에톡시에탄, 2-브로모-1,1-디메톡시에탄, 2-브로모-1,1-에톡시에탄 등을 들 수 있다. 화합물 i2는, 도꾜 가세이 고교 등에서 시판품을 구입할 수 있다.
용매로서는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; THF, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, 벤조니트릴, 벤질시아니드 등의 니트릴계 용매; N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸이미다졸리디논(DMI), DMF 등의 아미드계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, DMA 등의 아미드계 용매이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 20℃ 내지 45℃이다.
반응 시간은, 통상 1시간 내지 72시간, 바람직하게는 12분간 내지 35시간이다.
공정 A2-4:
화합물 j를, 산과 반응시킴으로써, 화합물 k를 얻을 수 있다.
산으로서는, 예를 들어, 무기산(염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등), 술폰산(메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등), 카르복실산(포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 숙신산, 말론산, 글루콘산, 만델산, 벤조산, 살리실산, 플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 프로피온산, 글루타르산 등)을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄술폰산 등의 술폰산이다.
용매로서는, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃이다.
반응 시간은, 통상 15분간 내지 6시간, 바람직하게는 30분간 내지 3시간이다.
공정 A2-5:
화합물 k를, 염기의 존재 하에, 화합물 k1과 반응시킴으로써, 화합물 l을 얻을 수 있다.
화합물 k1로서는, 예를 들어, 요오드화메틸 등의 할로겐화 C1-6 알킬, 염화아세틸 등의 할로겐화(C1-6 알킬)카르보닐을 들 수 있다. 또한, Rzd가 (C1-6 알킬)카르보닐일 때는, 화합물 k1 대신에, ((C1-6 알킬)카르보닐)2O로 표시되는 산 무수물, 예를 들어 무수 아세트산을 사용하는 것도 바람직하다.
염기로서는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 금속 수소화물; 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, 리튬t-부톡시드, 칼륨t-펜톡시드, 나트륨t-펜톡시드, 리튬t-펜톡시드 등의 금속 알콕시드 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 칼륨펜톡시드 등의 금속 알콕시드이다.
용매로서는, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 THF이다.
반응 온도는, 통상 -50℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -40℃ 내지 40℃이다.
반응 시간은, 통상 1분간 내지 2시간, 바람직하게는 3분간 내지 30분간다.
공정 A2-6:
화합물 l을 탈보호함으로써, 화합물 m을 얻을 수 있다.
탈보호는, 보호기의 종류에 따라 적절한 시약, 반응 조건을 선택할 수 있지만, 보호기가 t-부톡시카르보닐일 경우에는, 산과 반응시키는 것이 바람직하다.
산으로서는, 예를 들어, 무기산(염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등), 술폰산(메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등), 카르복실산(포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 숙신산, 말론산, 글루콘산, 만델산, 벤조산, 살리실산, 플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 프로피온산, 글루타르산 등)을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산이다.
용매로서는, 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄(CH2Cl2), 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매; N,N-디메틸포름아미드; 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 CH2Cl2 등의 할로겐계 용매이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃이다.
반응 시간은, 통상 30분간 내지 10시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.
또한, 화합물 m은, 반응에 사용한 산과의 염으로서 얻어지는 경우가 있는데, 그러한 염도 공정 A2-7에 부칠 수 있다.
공정 A2-7:
화합물 m 중의 아미노 중 1개를 보호함으로써, 화합물 n을 얻을 수 있다.
보호는, 보호기의 종류에 따라 적절한 시약, 반응 조건을 선택할 수 있지만, 보호기가 C1-6 알콕시카르보닐일 경우에는, 염기와 반응시키는 것이 바람직하다.
보호에 사용하는 화합물로서는, 염화메톡시카르보닐, 염화에톡시카르보닐, 염화2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 염화벤조일(Z-Cl), 염화9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc-Cl), 디-t-부틸이탄산을 들 수 있고, 바람직하게는, 디-t-부틸이탄산이다.
염기로서는, 예를 들어, 3급 아민(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, DBU, DABCO 등), 질소 함유 방향족 화합물(피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린, (2,6-)루티딘, 피라진, 피리다진 등)을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민 등의 3급 아민이다.
용매로서는, 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄(CH2Cl2), 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매; N,N-디메틸포름아미드; 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 CH2Cl2 등의 할로겐계 용매이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 15℃ 내지 40℃이다.
반응 시간은, 통상 30분간 내지 20시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.
공정 A2-8:
화합물 n을, 염기의 존재 하에, 화합물 n1과 반응시킴으로써, 화합물 o를 얻을 수 있다.
화합물 n1로서는, 예를 들어, 요오드화메틸 등의 할로겐화 C1-6 알킬, 염화아세틸 등의 할로겐화(C1-6 알킬)카르보닐을 들 수 있다. 또한, Rze가 C1-6 알킬일 경우에는, C1-6 알킬은, 비치환이거나, C1-6 알콕시로 치환되어 있는 것이 바람직하다.
이 공정은, 공정 A2-5와 동일하게 행하여지고, 반응에 사용하는 염기, 용매나 반응 온도, 반응 시간도 공정 A2-5와 마찬가지이다.
공정 A2-9:
화합물 o를 탈보호함으로써, 화합물 p를 얻을 수 있다.
탈보호는, 보호기의 종류에 따라 적절한 시약, 반응 조건을 선택할 수 있지만, 보호기 P1a가 t-부톡시카르보닐 등의 C1-6 알콕시카르보닐일 경우, 산을 사용하여 탈보호하는 것이 바람직하다.
이 공정은, 공정 A1-5와 동일하게 행하여지고, 반응에 사용하는 산, 용매나 반응 온도, 반응 시간도 공정 A1-5와 마찬가지이다.
<일반 제법 B>
이하의 반응식으로 표시되는 일반 제법 B에 의해, 화합물 bf를 합성할 수 있다.
Figure pct00013
식 중,
P21은, 히드록시, C1-6 알콕시, 또는 -NR21aR21b를 나타내고, R21a 및 R21b는, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C6-10 아릴을 나타내고,
X21은, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -Zn-X21a를 나타내고,
X21a는, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고,
X22는, 탈리기를 나타낸다.
탈리기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시, 메탄술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
공정 B-1:
화합물 ba를, 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화합물 ba1과 반응시킴으로써 화합물 bb를 얻을 수 있다.
팔라듐 촉매로서, 팔라듐 화합물과 리간드를 따로따로 첨가하여 계 중에서 형성하는 복합체를 사용할 수 있다. 또한, 별도로 제조한 그 복합체를 그대로 사용해도 된다. 리간드로서는, 예를 들어, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리메틸렌비스(디페닐포스핀), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-t-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐, 및 2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 등을 들 수 있다. 리간드와 조합하는 팔라듐 화합물로서는, 예를 들어 디-μ-클로로비스[(η-알릴)팔라듐(II)], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 사용할 수 있다.
본 공정에서 사용 가능한 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 5,10,15,20-테트라페닐-21H,23H-포르핀코발트(II), 아세트산팔라듐(II), 비스(디-t-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 수산화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 디-μ-클로로비스[(η-알릴)팔라듐(II)]을 들 수 있다. 공정 11에 있어서는, 디-μ-클로로비스[(η-알릴)팔라듐(II)]을 팔라듐 화합물로 하고, 2-(디-t-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐을 리간드로 하여 형성되는 복합체를 촉매로서 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 공정은, 염기의 존재 하에서 행해도 된다.
염기로서는, 예를 들어 약염기성 무기염(탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘 등), 금속 수소화물(수소화나트륨, 수소화칼륨 등), 금속 알콕시드(칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, 리튬t-부톡시드, 칼륨t-펜톡시드, 나트륨t-펜톡시드, 리튬t-펜톡시드 등) 등을 들 수 있다.
반응 용매로서는, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸이미다졸리디논(DMI), DMF 등의 아미드계 용매를 들 수 있다. 또한, 물과의 혼합 용매여도 된다.
반응 온도는, 통상 10℃ 내지 200℃, 바람직하게는 40℃ 내지 130℃이다.
반응 시간은, 통상 1분간 내지 20시간, 바람직하게는 10분간 내지 10시간이다.
화합물 ba는, Aurora Fine Chemicals 등으로부터 시판품을 구입할 수 있다. Synthetic Communications, 39(14), 2506-2515, 2009를 참고로 하여 합성할 수도 있다. -COP21이 -COOH인 화합물 ba를 에스테르화 또는 아미드화함으로써도 얻을 수 있다.
X21이 -Zn-X21a인 화합물 ba1은, Focus Synthesis LLC 등으로부터 시판품을 구입할 수 있다. WO2014/201206 등을 참고로 하여 합성할 수도 있다.
공정 B-2:
화합물 bb를, 염기 존재 하에, 화합물 bb1과 반응시킴으로써 화합물 bc를 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등의 알칼리 금속 수산화물을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화칼륨이다.
반응 용매로서는, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸이미다졸리디논(DMI), DMF 등의 아미드계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, DMI이다. 또한, 물과의 혼합 용매여도 된다.
반응 온도는, 통상 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 45℃이다.
반응 시간은, 통상 30분간 내지 10시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.
화합물 bb는, Aquila Pharmatech LLC 등으로부터 시판품을 구입할 수 있다. WO2013/010904, Organic Letters, 7(18), 3965-3968, 2005, US5998438 등을 참고로 하여 합성할 수도 있다.
공정 B-3:
화합물 bc를, 히드록시아민(H2NOH)과 반응시킴으로써 화합물 bd를 얻을 수 있다.
반응 용매로서는, 예를 들어, 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1-메틸-2-피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DMSO이다. 또한, 물과의 혼합 용매여도 된다.
반응 온도는, 통상 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 45℃이다.
반응 시간은, 통상 2시간 내지 72시간, 바람직하게는 3시간 내지 36시간이다.
화합물 bd는, 단리 또는 정제하지 않고, 공정 B-4에 부쳐도 된다.
공정 B-4:
화합물 bd를, 염기의 존재 하에, 트리포스겐, 클로로탄산에스테르(클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소프로필 등), 카르보닐디이미다졸 등, 바람직하게는 카르보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 화합물 be를 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 3급 아민(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(DBU), DABCO 등), 금속 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨)을 들 수 있고, 바람직하게는 DBU 등의 3급 아민이다.
용매로서는, 예를 들어, 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1-메틸-2-피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DMSO이다.
반응 온도는, 통상 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 45℃이다.
반응 시간은, 통상 10분간 내지 10시간, 바람직하게는 15분간 내지 2시간이다.
공정 B-5:
P21로 보호되어 있는 화합물 be를, 염기를 사용하여 탈보호함으로써, 화합물 bf를 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등의 알칼리 금속 수산화물, 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, 리튬t-부톡시드, 칼륨t-펜톡시드, 나트륨t-펜톡시드, 리튬t-펜톡시드 등의 금속 알콕시드를 들 수 있다.
용매로서는, 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, t-부틸알코올 등의 알코올계 용매; THF, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸이미다졸리디논(DMI), DMF 등의 아미드계 용매를 들 수 있다. 또한, 물과의 혼합 용매여도 된다.
반응 온도는, 통상 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은, 통상 20분간 내지 10시간, 바람직하게는 30분간 내지 5시간이다.
또한, 공정 B-1, B-2, B-3, B-4 및 B-5는, 순서를 바꿀 수 있다. 예를 들어, 화합물 ba를, 공정 B-2, 공정 B-1에 순차 부침으로써 화합물 bc를 얻을 수 있다. 화합물 ba를, 공정 B-2, 공정 B-3, 공정 B-4, 공정 B-5, 공정 B-1에 순차 부침으로써, 화합물 bf를 얻을 수 있다. 화합물 ba를, 공정 B-2, 공정 B-3, 공정 B-4, 공정 B-1, 공정 B-5에 순차 부침으로써, 화합물 bf를 얻을 수 있다.
공정 B-Aa 및 공정 B-Ab:
또한, X21이, 할로겐 원자일 경우에는, 화합물 ba를, 이하의 공정 B-Aa 및 공정 B-Ab에 부침으로써도, 화합물 bb를 얻을 수 있고, 이것을 공정 B-2에 부쳐도 된다.
Figure pct00014
식 중, RQc 및 RQd는, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 또는 RQc 및 RQd가, 그들이 결합하는 산소 원자 및 산소 원자가 결합하는 붕소 원자와 함께 합쳐져서 1,3,2-디옥사보롤라닐 또는 1,3,2-디옥사보리나닐을 형성해도 된다.
공정 B-Aa:
화합물 ba를, 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화합물 ba2 또는 화합물 Ba3과 반응시킴으로써 유기 붕소 화합물 baa를 얻을 수 있다. 본 공정은, 염기의 존재 하에서 행해도 된다.
이 공정은, 공정 B-1과 동일하게 행하여지고, 반응에 사용하는 팔라듐 촉매, 염기, 용매나 반응 온도, 반응 시간도 공정 B-1과 마찬가지이다.
화합물 ba2로서는, 예를 들어, 피나콜보란, 4,6,6-트리메틸-1,3,2-디옥사보리난을 들 수 있다. 화합물 ba3으로서는, 예를 들어, 디보론산, 피나콜디보란(4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)), 비스(네오펜틸글리콜라토)이붕소, 비스(헥실렌글리콜라토)이붕소를 들 수 있다. 이들 화합물은, 도꾜 가세이 고교 등으로부터 시판품을 구입할 수 있다. Journal of the American Chemical Society, 131(45), 16346-16347, 2009나 Organic Synthesis, 77, 176-185, 2000을 참고로 하여, i) 피나콜과, ii) 디보란, BH3·THF 착체 또는 BH3·디메틸술피드 착체를 사용하여 합성할 수도 있다.
유기 붕소 화합물 baa는, 단리하지 않고 공정 B-Ab에 부쳐도 된다.
공정 B-Ab:
유기 붕소 화합물 baa를, 염기의 존재 하에, 화합물 ba1과 반응시킴으로써 화합물 bb를 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 약염기성 무기염(탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등)을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산나트륨이다.
반응에 사용하는 용매나 반응 온도, 반응 시간은 공정 B-1과 마찬가지이다.
또한, 화합물 ba1을, 화합물 ba로부터 화합물 baa로의 변환과 동일하게 유기 붕소 화합물로 변환하고, 이것을 화합물 ba와 반응시킴으로써도, 화합물 bb를 얻을 수 있다.
공정 B-B:
또한, 화합물 bb1이 X21-(CH2)n1-CH2-CN으로 표시되는 경우, 공정 B-2에서 얻어지는 화합물 bc에 대응하는 화합물 bca를, 이하의 공정 B-B에 부침으로써, 즉, 염기의 존재 하에, 화합물 bc1과 반응시킴으로써, R7과 R8이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-15 시클로알칸환을 형성하고 있고, 또한 R7과 R8이 합쳐져서 형성한 C3-15 시클로알칸환은, 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되는, 화합물 bc에 대응하는 화합물 bcb를 얻을 수 있고, 이것을 공정 B-3에 부쳐도 된다.
Figure pct00015
식 중, R7c, R7e 및 R7d는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, n8은, 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
염기로서는, 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS), 및 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 리튬디이소프로필아미드(LDA), 및 리튬2,2,6,6-테트라메틸피롤리디드 등의 금속 수소화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 KHMDS이다.
용매로서는, 예를 들어, THF, 디에틸에테르, 및 디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸이미다졸리디논(DMI), DMF, N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU) 등의 아미드계 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 DMPU 등의 아미드계 용매이다.
반응 온도는, 예를 들어, -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃이다.
반응 시간은, 예를 들어, 30분간 내지 8시간, 바람직하게는 1시간 내지 4시간이다.
화합물 bc1은, CGeneTech.Inc. 등으로부터 시판품을 구입할 수 있다. Organic Letters, 12(17), 3938-3941, 2010을 참고로 하여 합성할 수도 있다.
<일반 제법 C>
공정 C-1:
Figure pct00016
화합물 f(또는 화합물 p) 및 화합물 bf를, 염기의 존재 하에, 축합제를 사용하여 축합시킴으로써, 화합물 (Ia)를 얻을 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP(등록 상표)), PyAOP, BroP, PyCloP, PyBroP(등록 상표), DEPBT 등의 BOP계 축합제, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 n-수화물(DMT-MM), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-디메틸아자늄헥사플루오로인산(HATU), 에틸(하이드록시이미노)시아노아세테이트(Oxyma) 등을 들 수 있고, 바람직하게는, HATU 등이다.
염기로서는, 예를 들어, 3급 아민(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, DBU, DABCO 등), 질소 함유 방향족 화합물(피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린, (2,6-)루티딘, 피라진, 피리다진 등)을 들 수 있고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민이다.
용매로서는, 예를 들어, THF, 디에틸에테르, 및 디옥산 등의 에테르계 용매, 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 및 1-메틸-2-피롤리디논 등의 비프로톤성 극성 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DMF 등의 비프로톤성 극성 용매이다.
반응 온도는, 예를 들어, 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃이다.
반응 시간은, 예를 들어, 1분간 내지 10시간, 바람직하게는 30분간 내지 5시간이다.
또한, 예를 들어, 화합물 d를, 공정 A1-5, 공정 C-1, 공정 A1-4에 순차 부치거나, 화합물 ba를, 공정 B-2, 공정 B-3, 공정 B-4, 공정 B-5, 공정 C-1, 공정 B-1에 순차 부치는 등, 공정의 순서를 바꾸더라도, 화합물 (Ia)를 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)로 표시되는 화합물은, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉 또는 반응시킴으로써, 그의 염을 얻을 수 있다. 염은 의약적으로 허용 가능한 염이면 되고, 그러한 염으로서는, 예를 들어, 무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등), 술폰산염(메탄술폰산염, 에탄술폰산, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등), 카르복실산염(포름산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 말산염, 숙신산염, 말론산염, 글루콘산염, 만델산염, 벤조산염, 살리실산염, 플루오로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 타르타르산염, 프로피온산염, 글루타르산염, 아디프산염, 니코틴산염 등), 알칼리 금속염(리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염, 루비듐염 등), 알칼리 토금속염(마그네슘염, 칼슘염 등), 암모늄염(암모늄염, 알킬암모늄염, 디알킬암모늄염, 트리알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염 등), 염기성 아미노산염(리신염, 아르기닌염 등)을 들 수 있고, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염이 바람직하고, 나트륨염, 칼슘염이 더욱 바람직하다. 예를 들어, 식 (I)로 표시되는 화합물의 프리체를, 메탄올, 에탄올 등의 알코올, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸술폭시드 등에 현탁 또는 용해시키고, 수산화나트륨 등의 나트륨 이온을 포함하는 염기성 수용액, 나트륨메톡시드를 포함하는 메탄올 용액, 또는 나트륨에톡시드를 포함하는 에탄올 용액을 첨가함으로써, 식 (I)로 표시되는 화합물의 나트륨염을 얻을 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어, 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃이다.
식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 용매화물이어도 되고, 비용매화물이어도 된다. 용매화물에 포함되는 용매는, 물, 유기 용매 중 어느 것이어도 된다. 유기 용매로서는, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸술폭시드 등을 사용할 수 있다. 식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 염은, 수화물의 형태로 바람직하게 사용되고, 비용매화물의 형태로도 바람직하게 사용된다. 1분자의 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 대한 용매 분자(바람직하게는 물 분자)의 비율은, 예를 들어 0.1 내지 10이며, 0.5 내지 6이 보다 바람직하다. 또한, 이 비율은, 습도, 제조 방법, 제조 시기 등에 따라, 변동해도 된다.
식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용매화물은, 예를 들어, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 용매로부터 석출시키는 등의 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 수화물은, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 함수 유기 용매로부터 석출시킴으로써도 얻을 수 있다.
식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용매화물은, 예를 들어, 감압 하에서 가열하는 등의 통상의 방법에 의해, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 변환할 수 있다.
의약으로서 사용되는 화합물로서는, 식 (I)로 표시되는 화합물 자체(프리체), 프리체의 수화물, 프리체의 염, 염의 수화물이 바람직하고, 프리체, 프리체의 수화물, 프리체의 나트륨염, 나트륨염의 수화물, 프리체의 칼슘염, 칼슘염의 수화물이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물은, 결정을 형성한 상태에서 사용해도 되고, 비정질(아몰퍼스)의 상태에서 사용해도 된다.
본 발명에는, 식 (I)로 표시되는 화합물의 모든 입체 이성체(예를 들어, 에난티오머, 디아스테레오머(시스 및 트랜스 기하 이성체를 포함한다)), 상기 이성체의 라세미체, 및 기타의 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 1 이상의 비대칭점을 갖고 있어도 되고, 본 발명에는, 그러한 화합물의 라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 및 에난티오머가 포함된다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물 분자를 구성하는 원자가 동위체인 것도 포함하고, 적어도 1개의 원자가, 원자 번호(양자수)가 동일하고, 질량수(양자와 중성자 수의 합)가 상이한 원자로 치환된 것이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함되는 동위체의 예로서는, 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 황 원자, 불소 원자, 염소 원자 등이 있고, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다. 특히, 3H나 14C와 같은, 방사선을 발하여 붕괴되는 방사성 동위체는, 의약품 또는 화합물의 체내 조직 분포 시험 등에 유용하다. 안정 동위체는, 붕괴를 일으키지 않아, 존재량이 거의 바뀌지 않고, 방사능도 갖지 않기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 분자를 구성하는 원자가 동위체인 것은, 합성에서 사용하고 있는 시약을, 대응하는 동위체를 포함하는 시약으로 치환함으로써, 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물은, GLP1 수용체 아고니스트 작용 및 혈당값 강하 작용을 갖고, 그대로, 또는 의약 조성물의 형태로, 그의 약학상 유효한 양을 적당한 투여 방법으로 환자에게 투여함으로써, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 고혈당증, 내당능 이상증, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 당뇨병성 합병증, 비만증, 고혈압증, 지질 이상증, 동맥경화증, 심근경색, 관상 동맥성 심질환, 뇌경색, 비알코올성 지방성 간염, 파킨슨병, 또는 인지증의 예방 또는 치료를 위하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「당뇨병」이란, 체내의 적정한 혈당값의 유지를 할 수 없게 됨으로써, 글루코오스의 산생 및 이용에 있어서의 대사에 이상을 초래하는 질환 또는 상태를 의미하고, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병)을 포함한다.
「고혈당증」이란, 공복 시 또한 글루코오스 투여 후에의 혈장 포도당 레벨이 정상치(예를 들어, 인간이라면 공복 시에 80 내지 110mg/dL)보다 높은 상태를 가리키고, 당뇨병의 대표적 증상의 하나이기도 하다.
「내당능 이상증」에는, 인슐린 저항성 내당능 이상증 및 인슐린 분비 부전이 포함된다.
「당뇨병성 합병증」은, 당뇨병 또는 고혈당증에 기인하는 합병증을 의미하고, 급성 합병증 및 만성 합병증 중 어느 것이어도 된다. 「급성 합병증」으로서는, 예를 들어, 케토애시도시스, 감염증(예를 들어, 피부 감염, 연부 조직 감염, 담관계 감염, 호흡계 감염, 요로 감염)을 들 수 있고, 「만성 합병증」으로서는, 예를 들어, 세소혈관증(예를 들어, 신부전, 망막증), 신경 장애(예를 들어, 감각 신경 장애, 운동 신경 장애, 자율 신경 장애), 족괴증을 들 수 있다. 주요한 당뇨병 합병증으로서는, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애를 들 수 있다. 「관상 동맥성 심질환」에는, 심근경색, 협심증 등이 포함된다.
「인지증」으로서는, 예를 들어, 알츠하이머병, 혈관성 인지증, 당뇨병성 인지증을 들 수 있다.
투여 방법은, 경구 투여, 직장 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 질 내 투여, 복강 내 투여, 방광 내 투여, 흡입 투여 등의 전신 투여, 및 연고제, 겔제, 크림제 등에 의한 국소 투여 중 어느 것이어도 된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 의약 조성물의 형태로 사용하는 경우, 통상, 일정한 제제(제형)로 제제화하여 사용한다. 그러한 제제로서는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 수성 또는 비수성의 용액 또는 현탁액 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 용매화물은, 여러가지 방출 제어 제제의 형태로 사용할 수도 있다. 그러한 방출 제어 제제로서는, 예를 들어, 체 내에 매립하여 사용하는 것, 구강 점막 또는 코 점막에 적용하는 것 등을 들 수 있다. 또한, 용액 또는 현탁액은, 개개의 투여량으로 소분하기에 적합한 용기에 충전하여 보관할 수 있다.
상기 각종 제제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물과, 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 혼화하여, 주지의 방법으로 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로서는, 예를 들어, 부형제, 활택제(코팅제), 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미 교취제, 기제, 분산제, 희석제, 계면 활성제, 유화제 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어, 전분(전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등), 유당, 결정 셀룰로오스, 인산 수소 칼슘 등을 들 수 있다.
활택제(코팅제)로서는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셸락, 탈크, 카르나우바 왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 외에, 상기 부형제와 마찬가지의 화합물 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈 등, 화학 수식된 전분류, 및 셀룰로오스류 외에, 상기 부형제와 마찬가지의 화합물 등을 들 수 있다.
안정제로서는, 예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등의 파라옥시벤조산에스테르류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산; 소르브산 등을 들 수 있다.
교미 교취제로서는, 예를 들어, 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
기제로서는, 예를 들어, 돈유 등의 지방류; 올리브유, 참기름 등의 식물성유; 스테아릴알코올, 세탄올 등의 고급 알코올류; 동물성유; 라놀린산; 바셀린; 파라핀; 벤토나이트; 글리세린; 글리콜유 등을 들 수 있다.
분산제로서는, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체(아라비아 고무, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스 등), 스테아르산 폴리에스테르류, 세스퀴올레산 소르비탄, 모노스테아르산 알루미늄, 알긴산 나트륨, 폴리소르베이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다.
액제에 있어서의 용매 또는 희석제로서는, 예를 들어, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 들 수 있다.
계면 활성제 또는 유화제로서는, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 스테아르산 폴리옥실 40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.
제제 중에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 함유량은, 제형에 따라서 상이하지만, 일반적으로, 0.01 내지 100중량％이다.
제제는, 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 1종류만을 포함하고 있어도 되고, 또는 2종류 이상을 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 또는 비만증의, 예방제 또는 치료제로서 사용하는 경우, 그의 투여량은, 증상의 경중, 연령, 체중, 상대적 건강 상태, 병용 약물의 존부, 투여 방법 등에 따라 적절히 결정할 수 있다. 예로서, 투여 대상이 항온 동물, 특히 인간일 경우, 1일당 투여량은, 경구 투여에 있어서는, 예를 들어 0.01 내지 10000mg, 바람직하게는 0.1 내지 1000mg이다. 또한, 비경구 투여에 있어서도, 예를 들어 0.001 내지 3000mg, 바람직하게는 0.01 내지 300mg이다. 또한, 상기 투여량은, 1일 내지 수주일당 1회 투여해도 되고, 1일당 2회 이상으로 나누어서 투여해도 된다.
본 발명의 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물의 유효량이란, 치료 유효량 또는 예방 유효량을 의미하고, 증상의 경중, 연령, 체중, 상대적 건강 상태, 병용 약물의 존부, 투여 방법 등에 따라 적절히 결정할 수 있다.
실시예
본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 참고예에서 재차 설명한다. 모든 출발 물질 및 시약은 상업적 공급 업자로부터 입수하거나, 또는 공지된 방법을 사용하여 합성하였다. 실온(rt)이란, 5 내지 35℃를 가리킨다. 실리카겔은 SHOKO Scientific Purif-Pack(등록 상표) SI 60㎛(아키미쓰 사이언티픽제), Biotage(등록 상표) SNAP Ultra Silica Cartridge(Biotage제), 또는 SNAP KP-Sil Cartridge(Biotage제), 역상 실리카겔은 와코실(등록 상표) 25C18 (와코준야쿠), 또는 Biotage(등록 상표) SNAP Ultra C18 Cartridge(Biotage제)를 사용하였다. 화합물의 HPLC 정제는 AutoPurification HPLC/MS System(Waters제) 또는 주입/분별 기능을 갖는 정제용 HPLC 시스템(Preprative HPLC system with injection/fractionation function)(gilson제)을 사용해서 행하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 내부 표준 물질로서 Me4Si를 사용하거나, 또는 사용하지 않고, ECP-400(JEOL제), Agilent400-MR(애질런트·테크놀로지제), AVANCE3 300MHz(Bruker제) 또는 AVANCE3 600MHz Cryo-TCI(Bruker제)를 사용하여 측정했다(s=싱글렛, brs=브로드 싱글렛, d=더블렛, t=트리플렛, q=콰르텟, dd=더블더블렛, ddd=더블더블더블렛, m=멀티플렛). NMR 데이터의 화학 이동은 Me4Si 또는 중수소화 용매를 기준으로 하여, ppm(parts per million,δ)으로 나타내고, 결합 상수(J)는 Hz(Hertz)로 나타냈다. LC/MS는 표 1의 장치 및 분석 조건에 따라 보유 시간의 측정과 질량 분석을 하였다. 마이크로파는, InitiatorTM(Biotage제)을 사용하여 조사하였다. LC/MS에 있어서의 질량 분석은 질량 분석 장치: SQD(Waters제), SQD2(Waters제), 2020(Shimadzu제), 또는 2010EV(Shimadzu제)를 사용하여 측정하였다.
[표 1-1]
Figure pct00017
[표 1-2]
Figure pct00018
<실시예 1> 3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(2-에틸-3-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 1)의 합성
Figure pct00019
(공정 1-1)
[(5-시아노-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)아미노]칼륨(화합물 1b)
3-(2-시아노에틸아미노)프로판니트릴(화합물 1a, 22.0g, 179mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(179mL) 용액에, 1M 칼륨tert-부톡시드의 THF 용액(179mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과취출하고, THF(50mL)로 세정한 뒤, 감압 건조하여, 담갈색 고체의 표제 화합물 1b(23.8g, 수율 83％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z124([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.14분(분석 조건: SMD-FA05-1).
1H-NMR(400MHz,MeOH-d4) δ: 3.33(2H,t,J=1.3Hz), 2.90(2H,t,J=5.9Hz), 2.21(2H,tt,J=5.9,1.3Hz).
(공정 1-2)
3-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 1d)
3,5-디메틸페닐히드라진 염산염(화합물 1c, 5.00g, 29.0mmol) 및 공정 1-1에서 얻어진 화합물 1b(4.67g, 29.0mmol)의 에탄올(57.9mL) 용액에, 2N 염산(23.2mL, 46.3mmol)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 5M 수산화나트륨 수용액(9.27mL, 46.3mmol), 이탄산디-tert-부틸(6.64g, 30.4mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=0:1 내지 1:1)로 정제하여, 담황색 고체의 표제 화합물 1d(7.82g, 수율 79％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z343([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.99분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 1-3)
3-(2,2-디메톡시에틸카르바모일아미노)-2-(3,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 1f)
공정 1-2에서 얻어진 화합물 1d(2.53g, 7.39mmol)의 피리딘(7.39mL) 용액에, 2-이소시아나토-1,1-디메톡시에탄(화합물 1e, 1.94g, 14.8mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 3시간 15분 후, 디에틸아민(1.08g, 14.8mmol)을 첨가하고, 5분간 실온 교반한 뒤, 물(50.6mL)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 현탁액이 된 반응 혼합물을 여과하고, 여과취출한 고체를 물(12.7mL)로 세정 후, 감압 건조하여, 담황색 고체의 표제 화합물 1f(3.20g, 수율 91％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z474([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.78분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 1-4)
3-[2-(3,5-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-온(화합물 1g)
공정 1-3에서 얻어진 화합물 1f(158mg, 0.334mmol)에, 포름산(3.84mL, 100mmol)을 첨가하고, 실온 하 21시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 톨루엔을 첨가하여 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄(1mL)을 첨가하여 용해한 후, 염화수소(4M 디옥산 용액, 0.835mL, 3.34mol)를 실온 하 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 톨루엔을 첨가하여 감압 하 용매 증류 제거하여, 표제 화합물 1g의 조생성물(176mg)을 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z310([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.39분(분석 조건: SQD-FA05-3).
(공정 1-5)
4-브로모-2-에틸-3-메틸피리딘(화합물 1i)
4-브로모-2,3-디메틸피리딘(화합물 1h, 7.05g, 37.9mmol)의 THF(75.0mL) 용액을 -78℃로 냉각하고, 1.11M 리튬디이소프로필아미드 n-헥산-THF 용액(35.8mL, 39.8mmol)을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 5분간 교반 후, 요오드메탄(2.84mL, 45.5mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 5분간 교반 후, 반응 용액을 천천히 실온까지 승온하고, 30분간 교반 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 1i(6.98g, 수율 92％)를 주황색 유상물로서 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z200([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.38분(분석 조건: SQD-FA05-3).
(공정 1-6)
5-브로모-1-[(1S,2S)-1-시아노-2-메틸시클로프로필]인돌-2-카르복실산에틸(화합물 1l)
5-브로모-1-(시아노메틸)인돌-2-카르복실산에틸(화합물 1j, 3.60g, 11.7mmol) 및 (4R)-4-메틸-1,3,2-디옥사티올란2,2-디옥시드(화합물 1k, 4.86g, 35.2mmol)의 N,N'-디메틸프로필렌우레아(117mL) 용액을 감압 탈기한 후, 질소 치환하고, 0℃로 냉각하였다. 질소 분위기 하에서, 1.0M 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드의 THF 용액(46.9mL, 46.9mmol)을 천천히 적하하였다. 0℃에서 2.5시간 교반한 후, 포름산(5.30mL, 141mmol)을 첨가하고, 헥산/아세트산에틸의 혼합 용액(1:3)으로 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:19 내지 1:4)로 정제하여, 표제 화합물 1l(1.70g, 수율 42％)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z347([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.69분(분석 조건: SQD-AA50-1).
(공정 1-7)
1-[(1S,2S)-1-시아노-2-메틸시클로프로필]-5-(2-에틸-3-메틸피리딘-4-일)인돌-2-카르복실산에틸(화합물 1m)
공정 1-6에서 얻어진 화합물 1l(2.70g, 7.78mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(2.17g, 8.55mmol), 및 아세트산칼륨(1.15g, 11.7mmol)의 디옥산(44mL) 현탁액을 실온에서 감압 탈기한 후, 질소 치환하였다. 질소 분위기 하에서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)이염화물 디클로로메탄 컴플렉스(1.29g, 1.56mmol)를 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 4-브로모-2-에틸-3-메틸피리딘(화합물 1i, 2.33g, 11.7mmol), 탄산나트륨(2.47g, 23.3mmol), 물(7.4mL)을 용액에 첨가하고, 감압 탈기한 후, 질소 치환하고 100℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(5.4mL), N-아세틸시스테인(0.635g, 3.89mmol)을 첨가하여 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 1회 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:19 내지 2:3)로 정제하여, 담황색 검상의 표제 화합물 1m(2.92g, 수율 97％)을 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z388([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.06분(분석 조건: SQD-AA05-2).
(공정 1-8)
5-(2-에틸-3-메틸피리딘-4-일)-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산에틸(화합물 1n)
공정 1-7에서 얻어진 화합물 1m(0.225g, 0.581mmol)의 디메틸술폭시드(DMSO)(2.9mL) 용액에, 50％ 히드록시아민 수용액(0.356mL, 5.81mmol)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 아세트산에틸(50mL)을 첨가하고, 물(10mL)과 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 DMSO(1.9mL)에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 (188mg, 1.16mmol) 및 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(0.219mL, 1.45mmol)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 포름산을 첨가하고, 그대로 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 백색 분말의 표제 화합물 1n(169mg, 수율 65％)을 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z447([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.80분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 1-9)
5-(2-에틸-3-메틸피리딘-4-일)-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 1o)
공정 1-8에서 얻어진 화합물 1n(3.61g, 8.08mmol)의 DMSO(40mL) 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액(10.1mL, 20.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 포름산을 첨가하고, 그대로 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 백색 분말의 표제 화합물 1o(3.38g, 수율 100％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z419([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.83분(분석 조건: SQD-AA05-2).
(공정 1-10)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(2-에틸-3-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 1p)
공정 1-4에서 얻어진 화합물 1g(1.25g, 3.61mmol), 공정 1-9에서 얻어진 화합물 1o(1.59g, 3.80mmol), 및 [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-디메틸아자늄헥사플루오로인산(1.51g, 3.98mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드(DMF)(24.1mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(3.15mL, 18.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물은 그대로 역상 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 담갈색 기포상의 표제 화합물 1p(2.44g, 수율 95％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z710([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.85분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 1-11)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(2-에틸-3-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 1)
공정 1-10에서 얻어진 화합물 1p(20mg, 0.028mmol), 5-브로모-1-메틸인다졸(화합물 1q, 11.9mg, 0.056mmol), (1S,2S)-1-N,2-N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(1.6mg, 0.011mmol), 및 탄산칼륨(11.7mg, 0.085mmol)의 N-메틸피롤리돈(0.188mL) 현탁액에, 요오드화구리(I)(1.1mg, 0.0056mmol)을 실온에서 첨가하고, 그 혼합액을 질소 분위기 하에서 130℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 실리카겔 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 담갈색 기포상의 표제 화합물 1(17.2mg, 수율 73％)을 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z840([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.12분(분석 조건: SMD-TFA05-3).
<실시예 2 내지 50>
하기의 표 2-2에 나타내는 2-옥소이미다졸 화합물 및 표 2-3에 나타내는 할로겐 화합물의 조합, 그리고 적절한 시약을 사용하여 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작을 행하고, 이하의 반응에 의해 표 2-1에 나타내는 실시예 화합물 2 내지 50을 얻었다.
Figure pct00020
[표 2-1A]
Figure pct00021
[표 2-1B]
Figure pct00022
[표 2-1C]
Figure pct00023
[표 2-1D]
Figure pct00024
[표 2-1E]
Figure pct00025
[표 2-1F]
Figure pct00026
[표 2-1G]
Figure pct00027
[표 2-1H]
Figure pct00028
[표 2-1I]
Figure pct00029
[표 2-1J]
Figure pct00030
[표 2-1K]
Figure pct00031
[표 2-1L]
Figure pct00032
[표 2-1M]
Figure pct00033
[표 2-1N]
Figure pct00034
표 2-1 중의 화합물에는 회전 이성체가 존재하는데, 예를 들어 실시예 화합물 2의 1H-NMR은 이하와 같다.
회전 이성체 A
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ: 11.29(1H,s), 8.40(1H,d,J=5.2Hz), 7.93(1H,s), 7.74(1H,d,J=1.5Hz), 7.70(1H,d,J=8.6Hz), 7.56(1H,s), 7.45(1H,dd,J=9.0, 1.5Hz), 7.38(1H,d,J=9.0Hz), 7.28(1H,m), 7.14(1H,d,J=5.2Hz), 7.04(2H,d,JHF=5.9Hz), 6.82(1H,s), 6.59(1H,d,J=3.0Hz), 6.08(1H,d,J=3.0Hz), 4.96(1H,d,J=16.0Hz), 4.92(1H,d,J=16.0Hz), 4.69(1H,ddd,J=13.1, 4.4, 4.4Hz), 4.06(3H,s), 3.75(1H,ddd,J=13.1, 9.5, 5.0Hz), 3.07(2H,m), 2.97(2H,q,J=7.6Hz), 2.26(3H,s), 2.25 (6H,s), 1.88(1H,s), 1.51(2H,m), 1.37(3H,t,J=7.6Hz), 1.17(3H,d,J=5.6Hz).
회전 이성체 B
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ: 11.29(1H,s), 8.44(1H,d,J=5.2Hz), 8.04(1H,s), 7.90(1H,d,J=1.4Hz), 7.73(1H,d,J=8.8Hz), 7.63(1H,dd,J=9.0, 1.4Hz), 7.60(1H,s), 7.51(1H,d,J=9.0Hz), 7.30(1H,m), 7.20(1H,d,J=5.2Hz), 7.11(2H,d,JHF＝6.0Hz), 6.81(1H,s), 6.71(1H,d,J＝3.0Hz), 6.22(1H,d,J＝3.0Hz), 5.24(1H,d,J＝16.3Hz), 4.64(1H,d,J＝16.3Hz), 4.45(1H,ddd,J＝13.5, 4.6, 4.0Hz), 4.12(3H,s), 3.87(1H,ddd,J＝13.5, 10.2, 3.8Hz), 3.17(1H,ddd,J＝15.5, 10.2, 4.6Hz), 3.02(1H,m), 3.00(2H,q,J＝7.6Hz), 2.30(3H,s), 2.28(6H,s), 1.96(1H,dd,J＝6.0Hz), 1.64(1H,m), 1.58(1H,dd,J＝9.4, 6.0Hz), 1.39(3H,t,J＝7.6Hz), 1.19(3H,d,J＝6.1Hz).
[표 2-2A]
Figure pct00035
[표 2-2B]
Figure pct00036
[표 2-2C]
Figure pct00037
[표 2-2D]
Figure pct00038
[표 2-3A]
Figure pct00039
[표 2-3B]
Figure pct00040
실시예 화합물 2 내지 5의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 화합물(3-[(1S,2S)-1-[5-(2-에틸-3-메틸피리딘-4-일)-2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 2g)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00041
(공정 2-1)
4- 플루오로 -3,5-디메틸아닐린 염산염(화합물 2b)
4-플루오로-3,5-디메틸아닐린(화합물 2a, 3.97g, 28.5mmol)을 농염산(20mL)과 물(20mL)을 교반하고 있는 중에 실온에서 첨가하였다. 그대로의 온도에서 1시간 교반하고, 반응 혼합물 중의 개체를 여과취출하고, 건조하였다. 얻어진 고체에 추가로 메톡시시클로펜탄(20mL)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과취출하고, 메톡시시클로펜탄(12mL)으로 세정하였다. 얻어진 고체는 감압에서 건조하여, 오프 화이트 고체의 표제 화합물 2b(4.88g, 수율 97％)를 얻었다.
이 화합물은, 다음 공정(공정 2-2)에 직접 사용하였다.
(공정 2-2)
(4- 플루오로 -3,5- 디메틸페닐 )히드라진 염산염(화합물 2c)
공정 2-1에서 얻어진 화합물 2b(1.00g, 5.69mmol)에 농염산(10mL)을 첨가하고, 0℃에서 격렬하게 교반하고 있는 중에 아질산나트륨(511mg, 7.40mmol)의 수(2.4mL)용액을 1분간에 걸쳐서 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 이어서 염화주석(II)(2.27g, 12.0mmol)의 수(2.4mL)용액을 2분간에 걸쳐서 첨가하였다. 또한 물(7mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 고체를 여과취출하고, 물(2mL)로 세정 후, 건조하여, 회색 고체의 표제 화합물 2c(1.75g, 수율 77％, 함량 48％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z155([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.54분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 2-3)
3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 2d)
공정 1-1에서 얻어진 화합물 1b와 공정 2-2에서 얻어진 화합물 2c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-2와 동일한 조작에 의해 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z361([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.04분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 2-4)
3-(2,2-디메톡시에틸카르바모일아미노)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 2e)
공정 2-3에서 얻어진 화합물 2d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-3과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z492([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.07분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 2-5)
3-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-온 염산염(화합물 2f)
공정 2-4에서 얻어진 화합물 2e로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z328([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.61분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 2-6)
3-[( 1S,2S )-1-[5-(2-에틸-3- 메틸피리딘 -4-일)-2-[2-(4- 플루오로 -3,5- 디메틸페닐 )-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 2g)
공정 2-5에서 얻어진 화합물 2f와 공정 1-9에서 얻어진 화합물 1o로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 6의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 화합물(3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 6i)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00042
(공정 6-1)
5-브로모-1-(시아노메틸)-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 6c)
5-브로모-1-(시아노메틸)인돌-2-카르복실산(화합물 6a)과 N-메틸아닐린(화합물 6b)으로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z368([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.25분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 6-2)
5-브로모-1-[(1S,2S)-1-시아노-2-메틸시클로프로필]-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 6d)
공정 6-1에서 얻어진 화합물 6c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-6과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 보유 시간: 1.37분(분석 조건: SMD-FA05-1).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.69(1H,s), 7.65-7.25 (7H,m), 6.02(1H,brs), 3.44(3H,s), 3.31(3H,d,J=9.5Hz), 2.04-1.74(3H,m).
(공정 6-3)
5-브로모-N-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 6e)
공정 6-2에서 얻어진 화합물 6d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z467([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.33분(분석 조건: SMD-FA05-01).
(공정 6-4)
5-브로모-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 6f)
공정 6-3에서 얻어진 화합물 6e(9.70g, 20.8mmol), 수산화칼륨(11.7g, 208mmol), 메톡시에탄올(41.5mL)의 혼합 용액을, 100℃에서 4시간 교반하였다. 빙냉 하, 6N 염산(51.9mL)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30분간 교반하였다. 여과취출하고, 물(29.1mL)로 세정 후, 얻어진 고체를 감압 건조하여, 담갈색 고체의 표제 화합물 6f(7.42g, 수율 95％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z376([M-H]-).
LC/MS 보유 시간: 1.10분(분석 조건: SMD-FA05-2).
(공정 6-5)
5-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 6h)
공정 6-4에서 얻어진 화합물 6f(3.00g, 7.93mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.178g, 0.793mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판(0.756g, 1.587mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(3.02g, 11.9mmol), 인산칼륨(10.1g, 47.6mmol)의 DMSO(34.7mL) 현탁액을 실온에서 감압 탈기한 후, 질소 치환하였다. 질소 분위기 하에서, 100℃에서 0.5시간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 4-요오도-2-메톡시-3-메틸피리딘(화합물 6g, 1.98g, 7.93mmol), 물(4.96mL)을 용액에 첨가하고, 감압 탈기한 후, 질소 치환하고 100℃에서 0.5시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(12.4mL)과 포름산(6mL)을 첨가하고, 여과한 후, 여과액을 그대로 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 표제 화합물 6h(1.83g, 수율 55％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z421([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.10분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 6-6)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 6i)
공정 2-5에서 얻어진 화합물 2f와 공정 6-5에서 얻어진 화합물 6h로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 6의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(1-(5-브로모인다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올, 화합물 6l)은 이하와 같이 합성하였다.
(공정 6-7)
1-(5-브로모인다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 6k)
Figure pct00043
5-브로모인다졸(화합물 6j, 150mg, 0.761mmol)과 2,2-디메틸옥시란(화합물 6k, 274mg, 3.81mmol)을 1-메틸피롤리딘-2-온(NMP)(1.52mL)에 용해하고, 탄산칼륨(526mg, 3.81mmol)을 첨가하였다. 마이크로파 하에서 180℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 감압 하, 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 6l(115mg, 수율 56％)을 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z269([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.00분(분석 조건: SMD-FA05-2).
실시예 화합물 7의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)-2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 7c)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00044
(공정 7-1)
5-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 7b)
2,2-디메틸모르폴린(화합물 7a, 1.98g, 17.2mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(0.121g, 0.132mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐(0.123g, 0.264mmol), 나트륨tert-부톡시드(5.08g, 529mmol)의 NMP(44mL) 현탁액을 실온에서, 감압 탈기한 후, 질소 치환하였다. 질소 분위기 하에서, 공정 6-4에서 얻어진 화합물 6f(5.0g, 13.2mmol)를 첨가하고, 100℃에서 0.5시간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 포름산을 첨가하고, 그대로 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 표제 화합물 7b(5.26g, 수율 96％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z413([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.00분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 7-2)
3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)-2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 7c)
공정 7-1에서 얻어진 화합물 7b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 8 내지 10의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 8c)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00045
(공정 8-1)
1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]-5-(옥산-4-일)인돌-2-카르복실산(화합물 8b)
공정 6-4에서 얻어진 화합물 6f(0.30g, 0.793mmol), 아세트산팔라듐(II)(35.6mg, 0.159mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(0.148g, 0.317mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)(2.64mL) 현탁액을 감압 탈기한 후, 질소 치환하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 질소 분위기 하에서, 1M(테트라히드로-2H-피란-4-일)아연(II) 요오드화물(화합물 8a)의 DMA 용액(7.9mL, 7.93mmol)을 첨가하고, 80℃에서 15분간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 포름산을 첨가하고, 그대로 역상 크로마토그래피(메탄올/물)로 정제하여, 표제 화합물 8b(0.19g, 수율 61％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z382([M-H]-).
LC/MS 보유 시간: 1.00분(분석 조건: SMD-FA05-2).
(공정 8-2)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 8c)
공정 8-1에서 얻어진 화합물 8b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 8의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(5-브로모-1-[(3R)-옥솔란-3-일]인다졸, 화합물 8f)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00046
(공정 8-3)
4-메틸벤젠술폰산[(3S)-옥솔란-3-일](화합물 8e)
(3S)-옥솔란-3-올(화합물 8d, 500mg, 5.68mmol)의 디클로로메탄 용액(3.78mL)에, 0℃에서 피리딘(1.28mL, 15.9mmol) 및 염화4-메틸벤젠술포닐(1.51g, 7.95mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하고, 15시간 후, 물 및 1N 염산을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 용매를 감압 하 증류 제거하여, 표제 화합물 8e(1.36g, 수율 99％)를 얻었다.
LC/MS 보유 시간: 0.96분(분석 조건: SMD-FA05-1).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.79(2H,d,J=8Hz), 7.35(2H,d,J=8Hz), 5.12(1H,m), 3.93-3.76 (4H,m), 2.46(3H, s), 2.13-2.05(2H,m).
(공정 8-4)
5-브로모-1-[(3R)-옥솔란-3-일]인다졸(화합물 8f)
5-브로모-1H-인다졸(화합물 6j, 300mg, 1.52mmol)의 DMF(3.8mL) 용액에, 탄산세슘(992mg, 3.05mmol)과 공정 8-3에서 얻어진 화합물 8e(369mg, 1.52mmol)를 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 감압 하, 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:1)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 표제 화합물 8f(198mg, 수율 49％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z267([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.07분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 9의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(N-(4-브로모-2-메톡시페닐)-N-(3-메톡시프로필)아세트아미드, 화합물 9c)은 이하와 같이 합성하였다.
(공정 9-1)
Figure pct00047
N-(4-브로모-2-메톡시페닐)아세트아미드(화합물 9a, 80mg, 0.33mmol)의 DMF(0.8mL) 용액에, 나트륨 히드리드(50wt％ 오일 디스퍼젼)(18.9mg, 0.39mmol)와 1-브로모-3-메톡시프로판(75mg, 0.49mmol)을 순차 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포름산을 첨가하고, 역상 실리카겔 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 무색 검상물의 표제 화합물 9c(103mg, 수율 99％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z316([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.02분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 10의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(5-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)인다졸, 화합물 10b)은 이하와 같이 합성하였다.
(공정 10-1)
Figure pct00048
트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸(화합물 10a)과 5-브로모-1H-인다졸(화합물 6j)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z279([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.17분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 11 내지 13의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 11m)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00049
(공정 11-1)
N-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]카르밤산 tert-부틸(화합물 11b)
5-브로모-2-플루오로-1,3-디메틸벤젠(화합물 11a, 4.66g, 22.6mmol)을 THF(47.6mL)에 용해시키고, 외온 -70℃에서 냉각하였다. 1.55M n-부틸리튬(13.1mL, 20.4mmol)을 -70℃ 이하로 적하하고, 1시간 교반하였다. 20wt％ 아조디카르복실산 디-tert-부틸의 톨루엔 용액(25.0g, 21.7mmol)을 내온 -40℃ 이하로 적하, 30분간 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온까지 승온하고, 헵탄(23.8mL)과 20％ 염화암모늄 수용액(47.6mL)을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 농축하고, 헵탄(7.14mL)을 첨가하고, 외온 70℃로 가열하여 용해시키고, 1시간에 걸쳐 냉각시켜 결정을 석출시켰다. 결정을 여과취출하고, 헵탄(2.38mL)으로 세정하였다. 결정을 건조시켜 표제 화합물 11b의 조생성물(3.53g, 수율 44％)을 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 9.64-9.51(0.8H,m), 9.24-9.07(0.2H,m), 7.09-6.91(2H,m), 2.29-2.09 (6H,m), 1.53-1.32(18H,m).
LC/MS 보유 시간: 1.40분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 11-2, 3, 및 4)
(2S)-3-시아노-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(화합물 11g)
(3S)-3-아미노부탄니트릴 염산염(화합물 11c, 10.0g, 82.9mmol)을 에탄올(50.0mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(13.9mL, 99.5mmol)과 아크릴산에틸(10.8mL, 99.5mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 외온 70℃에서 3시간 교반하고, 실온까지 냉각하여, 3-[[(2S)-1-시아노프로판-2-일]아미노]프로판산에틸(화합물 11e)을 포함하는 혼합물을 얻었다.
반응액에 이탄산디-tert-부틸(21.7mL, 99.5mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 14시간 교반하고, N-메틸피페라진(2.76mL, 24.9mmol)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 1N 염산(50mL)을 첨가하고, 톨루엔(50mL)으로 추출하였다. 유기층을 15％ 염화나트륨 수용액(50.0mL)으로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하여, 3-[[(2S)-1-시아노프로판-2-일]-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]프로판산에틸(화합물 11f)을 포함하는 혼합물을 얻었다.
이 혼합물에 THF(50.0mL)를 첨가하고, 칼륨tert-부톡시드(10.2g, 91.2mmol)를 내온 30℃ 이하에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 내온을 15℃로 하고, 2N 염산(82.9mL, 99.5mmol)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 15％ 염화나트륨 수용액(50.0mL)으로 2회 세정한 후 농축하여, 표제 화합물 11g(15.8g, 수율 80％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z237([M-H]-).
LC/MS 보유 시간: 0.92분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 11-5)
(4S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 11h)
공정 11-1에서 얻어진 화합물 11b(2.13g, 6.01mmol)를 NMP(6.39mL)에 용해시키고, 메탄술폰산(1.30g, 13.2mmol)을 첨가하고, 외온 80℃에서 7시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에, 톨루엔(12.8mL), 탄산칼륨(0.914g), 물(12.8g)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 수층을 제거하고, 공정 11-4에서 얻어진 화합물 11g(1.43g, 6.01mmol)의 톨루엔(6.3mL) 용액, 피리딘 염산염(71.0mg, 0.60mmol), 및 톨루엔(4.2mL)을 첨가하고, 외온 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각하고 1M 수산화나트륨 수용액(12.6mL)으로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하여, 표제 화합물 11h(1.68g, 수율 75％)를 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z375([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.08분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 11-6)
(4S)-3-(2,2-디메톡시에틸카르바모일아미노)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 11j)
공정 11-5에서 얻어진 화합물 11h(106mg, 0.283mmol)의 DMA(0.53mL) 용액에, N-(2,2-디메톡시에틸)이미다졸-1-카르복사미드(화합물 11i, 62.0mg, 0.311mol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 칼륨tert-부톡시드(95.0mg, 0.849mol)를 첨가하고, 외온 25℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 감압 하, 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=3:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 11j(105mg, 수율 73％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z506([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.09분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 11-7)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 11k)
공정 11-6에서 얻어진 화합물 11j(4.45g, 8.79mmol)에 THF(44.5mL)를 첨가하여 현탁시키고, 메틸술폰산(0.676g, 7.03mmol)을 첨가하여 외온 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후 인산삼칼륨(1.87g, 8.79mmol)의 수(17.8mL)용액을 첨가하고, 이탄산디-tert-부틸(0.768g, 3.52mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 유기층을 감압 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=3:7)에 의해 정제하여, 표제 화합물 11k(3.43g, 수율 88％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z442([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.09분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 11-8)
3-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-온 염산염(화합물 11l)
공정 11-7에서 얻어진 화합물 11k(1.85g, 4.19mmol)의 디클로로메탄(8.38ml) 용액에, 4M 염화수소 디옥산 용액(10.5mL, 41.9mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여, 갈색 고체의 표제 화합물 11l을 포함하는 조생성물(1.63g)을 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z342([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.63분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 11-9)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 11m)
공정 11-8에서 얻어진 화합물 11l과 공정 6-5에서 얻어진 화합물 6h로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 14의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 14d)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00050
(공정 14-1)
5-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 14b)
공정 6-4에서 얻어진 화합물 6f와 2-클로로-3-플루오로-4-요오도피리딘(화합물 14a)으로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 6의 공정 6-5와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z429([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.14분(분석 조건: SMD-TFA05-3).
(공정 14-2)
5-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 14c)
공정 14-1에서 얻어진 화합물 14b(810mg, 1.32mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)이염화물(48mg, 0.066mmol), 탄산칼륨(2.74g, 19.8mmol), 메틸보론산(792mg, 13.2mmol)의 DMSO/물의 7:1(13.2mL)의 혼합 현탁액을 실온에서 감압 탈기한 후, 질소 치환하였다. 질소 분위기 하에서, 100℃에서 0.5시간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 포름산을 첨가하고, 그대로 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 담황색 고체의 표제 화합물 14c(124mg, 수율 23％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z409([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.85분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 14-3)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 14d)
공정 11-8에서 얻어진 화합물 11l과 공정 14-2에서 얻어진 화합물 14c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 15의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(디메틸아미노)-3-메틸피리딘-4-일]-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 15d)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00051
(공정 15-1)
4-요오도-N,N,3-트리메틸피리딘-2-아민(화합물 15b)
2-클로로-4-요오도-3-메틸피리딘(화합물 15a, 500mg, 1.97mmol), N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민(0.515mL, 2.96mmol), 2M 디메틸아민의 THF 용액(2.96mL, 5.92mmol)의 DMF(7.9mL) 용액을 130℃에서 17시간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 포름산(0.4mL)을 첨가하였다. 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 담갈색 액체의 표제 화합물 15b(258mg, 수율 50％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z263([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.52분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 15-2)
5-[2-(디메틸아미노)-3-메틸피리딘-4-일]-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 15c)
공정 6-4에서 얻어진 화합물 6f와 공정 15-1에서 얻어진 화합물 15b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 6의 공정 6-5와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z432([M-H]-).
LC/MS 보유 시간: 0.51분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 15-3)
3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(디메틸아미노)-3-메틸피리딘-4-일]-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 15d)
공정 15-2에서 얻어진 화합물 15c와 공정 11-8에서 얻어진 화합물 11l로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 16 내지 30의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 16a)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00052
(공정 16-1)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 16a)
공정 11-8에서 얻어진 화합물 11l과 공정 8-1에서 얻어진 화합물 8b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 17의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(5-브로모-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]인다졸, 화합물 17b)은 이하와 같이 합성하였다.
(공정 17-1)
Figure pct00053
3-메틸-3-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]옥세탄(화합물 17a)과 5-브로모-1H-인다졸(화합물 6j)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 9의 공정 9-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z281([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.10분(분석 조건: SMD-FA05-2).
실시예 화합물 20의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(2-(4-브로모-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로판-1-올, 화합물 20b)은 이하와 같이 합성하였다.
(공정 20-1)
2-(4-브로모-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로판-1-올(화합물 20b)
Figure pct00054
질소 분위기 하에서, 2-(4-브로모-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로판카르복실산(화합물 20a, 400mg, 1.38mmol)의 THF 용액(1.38mL)에, 보란의 THF 용액(0.95M, 4.37mL, 4.15mmol)을 0℃에서 적하하고, 24시간 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 1N 염산을 첨가하여 중화하였다. 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 용매를 감압 하 증류 제거하여, 표제 화합물 20b(339mg, 수율 89％)를 얻었다.
LC/MS 보유 시간: 1.04분(분석 조건: SMD-FA05-3).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.04-7.01(2H,m), 6.90-6.86(1H,m), 3.85(3H,s), 3.44(2H,m), 3.34(1H,m), 1.28(6H,s).
실시예 화합물 22의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(5-브로모-1-[(3S)-옥솔란-3-일]인다졸, 화합물 22c)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00055
(공정 22-1)
4-메틸벤젠술폰산[(3R)-옥솔란-3-일](화합물 22b)
(3R)-옥솔란-3-올과 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-3과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 보유 시간: 0.95분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 22-2)
5-브로모-1-[(3S)-옥솔란-3-일]인다졸(화합물 22c)
공정 22-1에서 얻어진 화합물 22b와 5-브로모-1H-인다졸로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z267([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.06분(분석 조건: SMD-FA05-3).
실시예 화합물 24의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(6-브로모-1,1-디메틸-3,4-디히드로이소크로멘, 화합물 24d)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00056
(공정 24-1)
트리플루오로메탄술폰산(1,1-디메틸-3,4-디히드로이소크로멘-6-일)(화합물 24b)
1,1-디메틸-3,4-디히드로이소크로멘-6-올(화합물 24a)과 트리플루오로메탄술폰산트리플루오로메틸술포닐(무수 트리플레이트)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-3과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 보유 시간: 0.96분(분석 조건: SQD-FA05-01).
(공정 24-2)
2-(1,1-디메틸-3,4-디히드로이소크로멘-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(화합물 24c)
공정 24-1에서 얻어진 화합물 24b(120mg, 0.387mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(147mg, 0.580mmol), 트리에틸아민(0.162mL, 1.16mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(14.2mg, 0.019mmol)의 1,4-디옥산(2.58mL) 용액을 감압 탈기한 후, 질소 치환하고, 100℃에서 14시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 포름산을 첨가하고, 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 담갈색 액체의 표제 화합물 24c를 포함하는 혼합물(134mg)을 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z289([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.03분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 24-3)
6-브로모-1,1-디메틸-3,4-디히드로이소크로멘(화합물 24d)
공정 24-2에서 얻어진 화합물 24c(111mg, 0.385mmol)의 메탄올(1.9mL) 용액에 브롬화구리(II)(258mg, 1.16mmol)의 수용액(1.9mL)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 두번 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:4)로 정제하여, 무색 액체의 표제 화합물 24d(47.7mg, 수율 51％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.29(1H,dd,J=2.0,8.4Hz), 7.24-7.22(1H,m), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 3.92(2H,t,J=5.6Hz), 2.80(2H,t,J=5.6Hz), 1.50(6H,s).
LC/MS 보유 시간: 0.96분(분석 조건: SQD-FA05-1).
실시예 화합물 25의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(6-(4-브로모-2-메틸페닐)-N,N-디메틸피리미딘-4-아민, 화합물 25b)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00057
(공정 25-1)
6-(4-브로모-2-메틸페닐)-N,N-디메틸피리미딘-4-아민(화합물 25b)
4-(4-브로모-2-메틸페닐)-6-클로로피리미딘(화합물 25a, 12.9mg, 0.045mmol)의 메탄올(0.2mL) 용액에, 2M 디메틸아민 THF 용액(0.227mL, 0.455mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 오프 화이트색 고체의 표제 화합물 25b(9.2mg, 수율 69％)를 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z292([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.67분(분석 조건: SMD-FA05-3).
실시예 화합물 28의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(5-브로모-4-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)인다졸, 화합물 28b)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00058
(공정 28-1)
5-브로모-4-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)인다졸(화합물 28b)
트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸(화합물 10a)과 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸(화합물 28a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z297([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.20분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 29의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(5-브로모-4-플루오로-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]인다졸, 화합물 29a)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00059
(공정 29-1)
5-브로모-4-플루오로-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]인다졸(화합물 29a)
3-메틸-3-[(4-메틸페닐)술포닐메틸]옥세탄(화합물 17a)과 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸(화합물 28a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z299([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.11분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 30의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(1-(5-브로모-4-플루오로인다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올, 화합물 30a)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00060
(공정 30-1)
1-(5-브로모-4-플루오로인다졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 30a)
5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸(화합물 28a)과 2,2-디메틸옥시란(화합물 6k)으로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 6의 공정 6-7과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z287([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.01분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 31 내지 40의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 31l)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00061
(공정 31-1)
5-(2,2-디메틸옥산-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산에틸(화합물 31c)
아연 분말(1.95g, 29.8mmol)을 DMF(6mL)에 현탁시키고, 질소 치환을 행하였다. 클로로트리메틸실란(0.417mL, 3.28mmol), 1,2-디브로모에탄(0.284mL, 3.28mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 4-요오도-2,2-디메틸테트라히드로피란(5.37g, 22.4mmol)의 DMF(9mL) 용액을 적하하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 이 용액에, 아세트산팔라듐(II)(0.084g, 0.373mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)페닐]디-tert-부틸포스핀(0.198g, 0.746mol), 5-브로모인돌-2-카르복실산에틸(2.0g, 7.46mmol)을 첨가하여 질소 치환을 행하였다. 외온 50℃에서 1시간 교반 후, 외온을 0℃로 냉각하고, 5N 염산(6mL)으로 중화하였다. 30％ 염화나트륨 수용액(50mL) 및 아세트산에틸(100mL)을 첨가하고, 셀라이트로 불용물을 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 30％ 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 담분홍색 고체의 표제 화합물 31c(1.86g, 수율 83％)를 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z302([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.90분(분석 조건: SQD-FA05-4).
(공정 31-2)
5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-1H-인돌-2-카르복실산에틸(화합물 31d)
공정 31-1에서 얻어진 화합물 31c(900mg)에 포함되는 입체 이성체를 초임계유체 크로마토그래피로 분리하여, 표제 화합물 31d(423mg, 수율 47％)를 얻었다.
분취 조건
기기: SFC15(Waters)
칼럼: CHIRALPAK-IE/SFC,10×250mm, 5㎛(Daicel)
칼럼 온도: 40℃
용매: 초임계 이산화탄소/메탄올: 아세트산에틸(1:1)=60/40(균일계)
유속: 15mL/분, 140bar
분석 조건
기기: Nexera(Shimadzu)
칼럼: CHIRALPAK-IE, 4.6×250mm, 5㎛(Daicel)
칼럼 온도: 25℃
용매: 헥산/에탄올=30/70(균일계)
유속: 1mL/분, 실온
표제 화합물 보유 시간: 9.98분, 이성체 보유 시간: 6.86분
또한, 표제 화합물이 S체인 것은, 화합물 31j의 X선 결정 구조 해석에 의해 결정하였다.
(공정 31-3)
5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-1H-인돌-2-카르복실산(화합물 31e)
공정 31-2에서 얻어진 화합물 31d(993mg, 3.29mmol)를 메탄올(14.9mL)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 수용액(3.62mL, 7.25mmol)을 적하하고, 외온 65℃에서 1시간 교반하였다. 외온 15℃에서 반응액을 냉각하고, 5N 염산(1.52mL, 7.58mmol)을 적하하였다. 물(7.45mL)을 적하하고, 석출한 고체를 여과취출하였다. 얻어진 고체를 물(5.0mL)로 세정하고, 감압 건조함으로써 표제 화합물 31e(827mg, 수율 96％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z274([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.65분(분석 조건: SQD-FA05-4).
(공정 31-4)
5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-N-메틸-N-페닐-1H-인돌-2-카르복사미드(화합물 31f)
공정 31-3에서 얻어진 화합물 31e(805mg, 2.95mmol)를 DMA(8.0mL)에 용해시키고, 염화티오닐(0.256mL, 3.53mmol)을 내온 10℃ 이하로 적하하였다. 1시간 교반한 후, N-메틸아닐린(0.384mL, 3.53mmol)과 트리에틸아민(0.985mL, 7.07mmol)을 10℃ 이하로 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 물(4.0mL)을 적하하고, 석출한 고체를 여과취출하였다. 얻어진 고체를, 물(8.0mL)로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표제 화합물 31f(995mg, 수율 93％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z363([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.20분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 31-5)
1-(시아노메틸)-5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 31h)
공정 31-4에서 얻어진 화합물 31f(101mg, 0.276mmol)를 실온에서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)(1.0mL)에 용해시키고, 8M 수산화칼륨 수용액(0.103mL, 0.828mmol), 물(0.10mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액에 2-클로로아세토니트릴(0.026mL, 0.414mmol)을 외온 10℃에서 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 반응 용액에 5N 염산(0.193mL), 물(0.10mL), 시클로펜틸메틸에테르(1.0mL)를 첨가하여 추출하고, 수층을 다시 시클로펜틸메틸에테르(1.0mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 15％ 염화나트륨 수용액(1.0mL)으로 세정한 후, 외온 40℃에서 감압 농축함으로써 얻어진 담갈색 유상물의 표제 화합물 31h는, 정제를 행하지 않고 다음 공정 31-6에 사용하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z402([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.93분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 31-6)
1-[(1S,2S)-1-시아노-2-메틸시클로프로필]-5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 31i)
공정 31-5에서 얻어진 화합물 31h로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-6과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z442([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.95분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 31-7)
5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-N-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 31j)
공정 31-6에서 얻어진 화합물 31i로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-6과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z501([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.99분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 31-8)
5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 31k)
공정 31-7에서 얻어진 화합물 31j로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 6의 공정 6-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z401([M-H]-).
LC/MS 보유 시간: 1.05분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 31-9)
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 31l)
공정 11-8에서 얻어진 화합물 11l과 공정 31-8에서 얻어진 화합물 31k로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 33의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물 5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸벤즈이미다졸-2-온(화합물 33b)은 이하와 같이 합성하였다.
(공정 33-1)
Figure pct00062
5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온(화합물 33a)으로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z285([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.95분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 36의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(5-브로모-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)인다졸, 화합물 36a)은 이하와 같이 합성하였다.
(공정 36-1)
Figure pct00063
5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸(화합물 28a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z273([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.10분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 40의 합성에 있어서 사용한 할로겐 화합물(5-브로모-4-플루오로-1-[(3S)-옥솔란-3-일]인다졸, 화합물 40a)은 이하와 같이 합성하였다.
(공정 40-1)
Figure pct00064
5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸(화합물 28a)과 4-메틸벤젠술폰산[(3R)-옥솔란-3-일](화합물 22b)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z285([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.10분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 41의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-[(2S,4S)-2-메틸옥산-4-일]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 41f)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00065
(공정 41-1, 및 2)
1-[(1S,2S)-1-시아노-2-메틸시클로프로필]-N-메틸-5-[(2S,4S)-2-메틸옥산-4-일]-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 41c)
아연(29mg, 0.44mmol)의 DMA(0.12mL) 현탁액을 실온에서 감압 탈기한 후, 질소 치환하였다. 질소 분위기 하에서, 클로로트리메틸실란/1,2-디브로모에탄의 7:5 혼합 용액(0.0083mL, 클로로트리메틸실란은 0.039mmol)을 첨가하고, 15분간 교반한 후, (2S)-4-요오도-2-메틸테트라히드로-2H-피란(80mg, 0.35mmol)을 실온에서 적하하고, 30분간 교반하여 요오도-[(2S)-2-메틸옥산-4-일]아연(화합물 41b)을 포함하는 혼합물을 얻었다. 아세트산팔라듐(II)(6.4mg, 0.028mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(26mg, 0.057mmol), 5-브로모-1-[(1S,2S)-1-시아노-2-메틸시클로프로필]-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(58mg, 0.14mmol), DMA(0.123mL)를 첨가하고, 감압 탈기한 후, 질소 치환하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸과 1N 염산을 첨가하고, 여과한 후, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 1회 세정하고, 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:1)로 정제하여, 표제 화합물 41c(31mg, 수율 51％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z428([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.01분(분석 조건: SQD-AA05-1).
(공정 41-3)
N-메틸-5-[(2S,4S)-2-메틸옥산-4-일]-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 41d)
공정 41-2에서 얻어진 화합물 41c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z487([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.30분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 41-4)
5-[(2S,4S)-2-메틸옥산-4-일]-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 41e)
공정 41-3에서 얻어진 화합물 41d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 6의 공정 6-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z396([M-H]-).
LC/MS 보유 시간: 1.02분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 41-5)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-[(2S,4S)-2-메틸옥산-4-일]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 41f)
공정 41-4에서 얻어진 화합물 41e로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 42 및 43의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 42g)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00066
(공정 42-1, 2)
(4S)-3-아미노-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 42c)
4-클로로-3,5-디메틸아닐린(화합물 42a)으로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 2의 공정 2-2와 동일한 조작을 하여 (4-클로로-3,5-디메틸페닐)히드라진 염산염(화합물 42b)을 얻은 후, 공정 11-4에서 얻어진 화합물 11g와 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1, 공정 1-2와 동일한 조작에 의해 화합물 42c를 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z391([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.22분(분석 조건: SMD-FA10-4).
(공정 42-3)
(4S)-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-3-(2,2-디메톡시에틸카르바모일아미노)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 42d)
공정 42-2에서 얻어진 화합물 42c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-3과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z522([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.55분(분석 조건: SMD-TFA05-5).
(공정 42-4)
(4S)-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 42e)
공정 42-3에서 얻어진 화합물 42d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z458([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.16분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 42-5)
3-[(4S)-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-온 염산염(화합물 42f)
공정 42-4에서 얻어진 화합물 42e로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 111-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z358([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.69분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 42-6)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 42g)
공정 42-5에서 얻어진 화합물 42f와 공정 31-8에서 얻어진 화합물 31k로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 44 및 45의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 44a)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00067
(공정 44-1)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 44a)
공정 42-5에서 얻어진 화합물 42f와 공정 8-1에서 얻어진 화합물 8b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 46 및 47의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 46f)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00068
(공정 46-1)
(4S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 46b)
(4-플루오로-3-메틸페닐)히드라진 염산염(화합물 46a)과 공정 11-4에서 얻어진 화합물 11g로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-2와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z361([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.02분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 46-2)
(4S)-3-(2,2-디메톡시에틸카르바모일아미노)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 46c)
공정 46-1에서 얻어진 화합물 46b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-3과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z492([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.03분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 46-3)
(4S)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 46d)
공정 46-2에서 얻어진 화합물 46c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-7과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z428([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 2.11분(분석 조건: SMD-FA05-long).
(공정 46-4)
3-[(4S)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-온 염산염(화합물 46e)
공정 46-3에서 얻어진 화합물 46d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z328([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.59분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 46-5)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 46f)
공정 46-4에서 얻어진 화합물 46e와 공정 8-1에서 얻어진 화합물 8b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
실시예 화합물 48 내지 50의 합성에서 사용한 2-옥소이미다졸 시약(3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온, 화합물 48a)은 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00069
(공정 48-1)
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 48a)
공정 46-5에서 얻어진 화합물 46e와 공정 31-8에서 얻어진 화합물 31k로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
<실시예 51 내지 53>
3-[(1S,2S)-1-[5-브로모-2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 51d) 및 치환 모르폴린, 그리고 적절한 시약을 사용하여, 실시예 7의 공정 7-1과 동일한 조작을 행하고, 이하의 반응에 의해 표 2-4에 나타내는 실시예 화합물 51 내지 53을 얻었다.
Figure pct00070
[표 2-4]
Figure pct00071
화합물 51d는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00072
(공정 51-1)
2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 51a)
공정 2-5에서 얻어진 화합물 2f(0.611g, 1.68mmol)의 디클로로메탄(16.8mL) 현탁액에 트리에틸아민(0.936mL, 6.72mmol), 디-t-부틸이탄산(0.425mL, 1.85mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(20.0mL)과 5％ 황산수소칼륨 수용액(20.0mL)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=0:1 내지 1:0)로 정제하여, 표제 화합물 51a(0.360g, 수율 50％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z428([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.06분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 51-2)
2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 51b)
공정 51-1에서 얻어진 화합물 51a와 5-브로모-1-메틸인다졸로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z558([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.25분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 51-3)
1-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-온 염산염(화합물 51c)
공정 51-2에서 얻어진 화합물 51b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-9와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z458([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.78분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 51-4)
3-[(1S,2S)-1-[5-브로모-2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 51d)
공정 51-3에서 얻어진 화합물 51c와 공정 6-4에서 얻어진 화합물 6f로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z817([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.41분(분석 조건: SMD-FA05-1).
<실시예 54 내지 73>
아민 유도체 및 카르복실산 유도체를 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작을 행하고, 이하의 반응에 의해 표 2-5에 나타내는 실시예 화합물 54 내지 72, 및 실시예 화합물 73을 얻었다.
Figure pct00073
[표 2-5A]
Figure pct00074
[표 2-5B]
Figure pct00075
[표 2-5C]
Figure pct00076
[표 2-5D]
Figure pct00077
[표 2-5E]
Figure pct00078
[표 2-5F]
Figure pct00079
[표 2-5G]
Figure pct00080
또한, 표 2-5 중의 화합물에는 회전 이성체가 존재하는데, 예를 들어 실시예 화합물 66 및 67의 1H-NMR은 이하와 같다.
<실시예 화합물 66>
주회전 이성체
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ: 11.32(1H,s), 8.04(1H,d,J=0.4Hz), 7.86(1H,d,J=1.4Hz), 7.61(1H,m), 7.59(1H,m), 7.52(1H,s), 7.50(H,d,J=9.0Hz), 7.27(1H,m), 7.15(2H,d,JHF=6.0Hz), 6.74(1H,d,J=3.1Hz), 6.70(1H,s), 6.32(1H,d,J=3.1Hz), 5.79(1H,q,J=6.6Hz), 4.47(1H,dd,J=13.6, 5.0Hz), 4.12(3H,s), 3.89-3.81(2H,m), 3.60(1H,ddd,J=13.6, 13.1, 3.6Hz), 3.15(1H,ddd,J=16.0, 13.1, 5.0Hz), 3.09-2.98(2H,m), 2.27 (6H,d,JHF=1.4Hz), 1.91(1H,dd,J=6.0Hz), 1.82-1.60 (4H,m), 1.60-1.50(2H,m), 1.55(3H,d,J=6.6Hz), 1.34(3H,s), 1.28(3H,s), 1.19(3H,d,J=5.9Hz).
부회전 이성체
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ: 11.26(1H,s), 7.93(1H,s), 7.65(1H,s), 7.57(1H,d,J=8.6Hz), 7.49(1H,m), 7.34(2H,s), 7.25(1H,m), 7.05(2H,d,JHF=6.0Hz), 6.69(1H,s), 6.59(1H,d,J=3.1Hz), 6.09(1H,d,J=3.1Hz), 5.26(1H,q,J=6.6Hz), 4.87(1H,dd,J=12.8, 5.1Hz), 4.07(3H,s), 3.90-3.78(2H,m), 3.40(1H,ddd,J=12.8, 12.6, 4.5Hz), 3.10-2.98(3H,m), 2.23 (6H,s), 1.82-1.37(10H,m), 1.33(3H,s), 1.25(3H,s), 1.06(3H,d,J=6.2Hz).
<실시예 화합물 67>
주회전 이성체
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ: 11.32(1H,s), 8.13(1H,d,JHF=0.7Hz), 7.59(1H,d,J=8.6Hz), 7.52(1H,s), 7.48(1H,dd,J=8.9Hz,JHF=6.9Hz), 7.28(1H,d,J=8.9Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6, 1.7Hz), 7.16(2H,d,JHF=6.1Hz), 6.70(1H,s), 6.61(1H,dd,J=3.0Hz,JHF=1.1Hz), 6.31(1H,d,J=3.0Hz), 5.79(1H,q,J=6.7Hz), 4.47(1H,dd,J=13.5, 5.2Hz), 4.12(3H,s), 3.88(1H,m), 3.83(1H,m), 3.60(1H,ddd,J=13.5, 12.9, 3.6Hz), 3.15(1H,ddd,J=15.8, 12.9, 5.2Hz), 3.04(1H,m), 3.00(1H,m), 2.29 (6H,d,JHF=1.1Hz), 1.91(1H,dd,J=6.1, 5.8Hz), 1.79-1.76(2H,m), 1.74(1H,m), 1.65(1H,m), 1.57(3H,d,J=6.7Hz), 1.60-1.55(1H,m), 1.52(1H,dd,J=9.5, 5.8Hz), 1.34(3H,s), 1.28(3H,s), 1.20(3H,d,J=6.0Hz).
부회전 이성체
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ: 11.27(1H,s), 8.04(1H,s), 7.55(1H,d,J=8.7Hz), 7.52(1H,s), 7.25-7.22(2H,m), 7.12(1H,d,J=8.8Hz), 7.06(2H,d,JHF=6.0Hz), 6.71(1H,s), 6.47(1H,m), 6.08(1H,d,J=3.0Hz), 5.26(1H,q,J=6.6Hz), 4.87(1H,dd,J=13.1, 4.8Hz), 4.07(3H,s), 3.90-3.80(2H,m), 3.39(1H,ddd,J=13.1, 12.2, 4.6Hz), 3.08-2.97(3H,m), 2.25 (6H,s), 1.79-1.73(3H,m), 1.67(3H,d,J=6.6Hz), 1.64(1H,m), 1.45-1.37(2H,m), 1.34(3H,s), 1.28(3H,s), 1.06(3H,d,J=6.0Hz).
실시예 화합물 55의 합성에서 사용한 화합물 55e는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00081
(공정 55-1)
3-아미노-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 55a)
공정 42-1에서 얻어진 화합물 42a와 공정 1-1에서 얻어진 화합물 1b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-2와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z377([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.87분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 55-2)
2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-3-(2,2-디메톡시에틸카르바모일아미노)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 55b)
공정 55-1에서 얻어진 화합물 55a로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-3과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z508([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.83분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 55-3)
2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 55c)
공정 55-2에서 얻어진 화합물 55b(903mg, 1.78mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (338mg, 1.78mmol)의 DMF(7.11mL) 현탁액을 80℃ 1시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 인산칼륨(377mg, 1.78mmol), 물(3.5mL), 이탄산디-tert-부틸(388mg, 1.78mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:4 내지 1:0)로 정제하여, 담황색 기포상물의 표제 화합물 55c(799mg, 수율 100％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z444([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.82분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 55-4)
2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 55d)
공정 55-3에서 얻어진 화합물 55c와 5-브로모-1-메틸인다졸(화합물 1q)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z574([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.34분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 55-5)
1-[2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-온 염산염(화합물 55e)
공정 55-4에서 얻어진 화합물 55d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z474([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.81분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 56의 합성에서 사용한 화합물 56c는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00082
(공정 56-1)
2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 56b)
공정 51-1에서 얻어진 화합물 51a와 5-브로모-1-(2-메톡시에틸)인다졸(화합물 56a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z602([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.30분(분석 조건: SMD-FA05-2).
(공정 56-2)
1-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]이미다졸-2-온 염산염(화합물 56c)
공정 56-1에서 얻어진 화합물 56b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z502([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.54분(분석 조건: SQD-FA05-1).
실시예 화합물 57의 합성에서 사용한 아민 유도체(화합물 57j)는 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00083
(공정 57-1)
N-(4-이소시아나토큐반-1-일)카르밤산 tert-부틸(화합물 57b)
4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]큐반-1-카르복실산(화합물 57a, 111mg, 0.423mmol)의 톨루엔(2.1mL) 용액에, 트리에틸아민(0.0676mL, 0.487mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(0.10mL, 0.465mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 100분간 이어서 85℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 용매 증류 제거하여, 표제 화합물 57b를 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 12.3(1H,brs), 3.95(6H,brs), 1.45(9H,s).
(공정 57-2)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-[[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]큐반-1-일]카르바모일아미노]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 57c)
공정 57-1에서 얻어진 화합물 57b와 공정 11-5에서 얻어진 화합물 11h로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-3과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z636([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.93분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 57-3)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[5-히드록시-3-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]큐반-1-일]-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 57d)
공정 57-2에서 얻어진 화합물 57c(31.6mg, 0.050mmol) 및 탄산세슘(82.8mg, 0.254mmol)의 DMA(0.25mL) 현탁액에 1,2-디클로로-1-에톡시에탄(0.0155mL, 0.127mmol)을 실온에서 첨가하여 실온 하 170분간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산세슘(104mg, 0.32mmol) 이어서 1,2-디클로로-1-에톡시에탄(0.0184mL, 0.162mmol)을 실온에서 첨가하여 실온 하 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 희석하고 1N 염산(0.54mL)을 첨가하여 pH7로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상 건조한 후, 감압 하 용매 증류 제거 후, 톨루엔을 첨가하여 감압 하 용매 증류 제거하여, 표제 화합물 57d를 조생성물로서 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z678([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.98분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 57-4)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-[3-[4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]큐반-1-일]-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 57e)
공정 57-3에서 얻어진 화합물 57d(115mg, 0.17mmol)의 THF(1.1mL) 용액에 메틸술폰산(0.011mL, 0.17mmol)을 실온에서 첨가한 뒤, 60℃에서 90분간 교반하였다. 반응 혼합물에 인산칼륨(36.5mg, 0.172mmol), 물(0.45mL) 및 탄산(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐tert-부틸(0.012mL, 0.052mmol)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 수세하였다. 유기층을 황산마그네슘 상 건조하고 감압 하 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:2 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 57e(48.5mg, 수율 43％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z660([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.04분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 57-5)
(4S)-3-[3-[4-[아세틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]큐반-1-일]-2-옥소이미다졸-1-일]-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 57f)
공정 57-4에서 얻어진 화합물 57e(16.1mg, 0.024mmol)의 THF(0.22mL) 용액에 -26℃에서, 1.7M 칼륨펜톡사이드톨루엔 용액(0.024mL, 0.041mmol)을 첨가하고, -30℃에서 3분간 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 아세트산(8μL, 0.085mmol)을 -30℃에서 첨가하고 -30℃ 내지 -25℃에서 5분간, -25℃ 내지 실온에서 3분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(0.5mL)을 첨가한 후 아세트산에틸로 희석하고, 또한 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상 건조하고 감압 하 용매 증류 제거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:3 내지 2:3)로 정제하여, 표제 화합물 57f(9.2mg, 수율 54％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z701([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.12분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 57-6)
N-[4-[3-[(4S)-2-(4- 플루오로 -3,5- 디메틸페닐 )-4- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘 -3-일]-2-옥소이미다졸-1-일]큐반-1-일]아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산염(화합물 57g)
공정 57-5에서 얻어진 화합물 57f(8.5mg, 0.012mmol)의 디클로로메탄(0.097mL) 용액에 TFA(0.019mL)를 실온에서 첨가하고, 실온 하 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 용매 증류 제거한 후, 톨루엔을 첨가하여 용매 증류 제거하고, 헥산-디클로로메탄을 첨가하여 용매 증류 제거하여, 표제 화합물 57g(9.4mg)를 조생성물로서 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z501([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.49분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 57-7)
(4S)-3-[3-(4-아세트아미드큐반-1-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 57h)
공정 57-6에서 얻어진 화합물 57g로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 51의 공정 51-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z602([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.85분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 57-8)
(4S)-3-[3-[4-[아세틸(2-메톡시에틸)아미노]큐반-1-일]-2-옥소이미다졸-1-일]-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 57i)
공정 57-7에서 얻어진 화합물 57h로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 57의 공정 57-5와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z660([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.93분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 57-9)
N-[4-[3-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-2-옥소이미다졸-1-일]큐반-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드 염산염(화합물 57j)
공정 57-8에서 얻어진 화합물 57i로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z560([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.53분(분석 조건: SQD-FA05-1).
실시예 화합물 58의 합성에서 사용한 화합물 58e는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00084
(공정 58-1)
3-아미노-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 58a)
공정 1-1에서 얻어진 화합물 1b와 공정 46-1에서 얻어진 화합물 46a로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-2와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z347([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.98분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 58-2)
3-(2,2-디메톡시에틸카르바모일아미노)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 58b)
공정 58-1에서 얻어진 화합물 58a로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-3과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z478([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.03분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 58-3)
2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 58c)
공정 58-2에서 얻어진 화합물 58b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-7과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z414([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.72분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 58-4)
2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-[3-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 58d)
공정 58-3에서 얻어진 화합물 58c와 5-브로모-1-(2-메톡시에틸)인다졸(화합물 56a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z588([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.88분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 58-5)
1-[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]이미다졸-2-온 염산염(화합물 58e)
공정 58-4에서 얻어진 화합물 58d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-9와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z488([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.50분(분석 조건: SQD-FA05-1).
실시예 화합물 60의 합성에서 사용한 화합물 60c는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00085
(공정 60-1)
2-(3,5-디메틸페닐)-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 60a)
공정 1-4에서 얻어진 화합물 1g로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 51의 공정 51-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z410([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.77분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 60-2)
2-(3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 60b)
공정 60-1에서 얻어진 화합물 60a와 5-브로모-1-메틸인다졸(화합물 1q)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z540([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.24분(분석 조건: SMD-FA05-3).
(공정 60-3)
1-[2-(3,5-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-온 염산염(화합물 60c)
공정 60-2에서 얻어진 화합물 60b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z440([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.74분(분석 조건: SMD-FA05-2).
실시예 화합물 61의 합성에서 사용한 화합물 61b는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00086
(공정 61-1)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 61a)
공정 11-7에서 얻어진 화합물 11k와 5-브로모-1-메틸인다졸(화합물 1q)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z572([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.30분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 61-2)
1-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-온 염산염(화합물 61b)
공정 61-1에서 얻어진 화합물 61a로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z472([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.79분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 62의 합성에서 사용한 화합물 62b는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00087
(공정 62-1)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-2-옥소이미다졸-1-일]-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 62a)
공정 11-7에서 얻어진 화합물 11k와 5-브로모-1-(2-메톡시에틸)인다졸(화합물 56a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z616([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.29분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 62-2)
1-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]이미다졸-2-온 염산염(화합물 62b)
공정 62-1에서 얻어진 화합물 62a로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z516([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.76분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 63의 합성에서 사용한 화합물 63g는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00088
(공정 63-1)
5-브로모-7-플루오로-N-메틸-N-페닐-1H-인돌-2-카르복사미드(화합물 63b)
5-브로모-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(화합물 63a)으로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
(공정 63-2)
5-브로모-1-(시아노메틸)-7-플루오로-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 63c)
공정 63-1에서 얻어진 화합물 63b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 9의 공정 9-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z386([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 3.17분(분석 조건: SMD-FA10-long).
(공정 63-3)
5-브로모-1-[(1S,2S)-1-시아노-2-메틸시클로프로필]-7-플루오로-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 63d)
공정 63-2에서 얻어진 화합물 63c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-6과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z426([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.36분(분석 조건: SMD-FA05-1).
1H-NMR(300MHz,CDCl3) δ: 7.75(1H,s), 7.43-7.30 (6H,m), 6.08(1H,brs), 3.44(3H,s), 2.11-1.69(3H,m), 1.40-1.35(3H,m).
(공정 63-4)
1-[(1S,2S)-1-시아노-2-메틸시클로프로필]-7-플루오로-N-메틸-5-(옥산-4-일)-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 63e)
공정 63-3에서 얻어진 화합물 63d와 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아연(II) 요오드화물(화합물 8a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z432([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.22분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 63-5)
7-플루오로-N-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]-5-(옥산-4-일)-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 63f)
공정 63-4에서 얻어진 화합물 63e로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z491([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.21분(분석 조건: SQD-FA05-01).
(공정 63-6)
7-플루오로-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]-5-(옥산-4-일)인돌-2-카르복실산(화합물 63g)
공정 63-5에서 얻어진 화합물 63f로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 6의 공정 6-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z402([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.97분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 64의 합성에서 사용한 화합물 64b는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00089
(공정 64-1)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-[2-옥소-3-[1-[(3R)-옥솔란-3-일]인다졸-5-일]이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 64a)
공정 11-7에서 얻어진 화합물 11k와 공정 8-4에서 얻어진 화합물 8f로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z628([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.32분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 64-2)
1-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-[1-[(3R)-옥솔란-3-일]인다졸-5-일]이미다졸-2-온 염산염(화합물 64b)
공정 64-1에서 얻어진 화합물 64a로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z528([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.78분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 65의 합성에서 사용한 화합물 65c는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00090
(공정 65-1)
(4S)-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 65b)
공정 42-4에서 얻어진 화합물 42e와 5-브로모-4-플루오로-1-메틸인다졸(화합물 65a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z606([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.38분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 65-2)
1-[(4S)-2-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-(4-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-온 염산염(화합물 65c)
공정 65-1에서 얻어진 화합물 65b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z506([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.86분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 67의 합성에서 사용한 화합물 67b는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00091
(공정 67-1)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 67a)
공정 11-7에서 얻어진 화합물 11k와 5-브로모-4-플루오로-1-메틸인다졸(화합물 65a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z590([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.31분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 67-2)
1-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-(4-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-온 염산염(화합물 67b)
공정 67-1에서 얻어진 화합물 화합물 67a로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z490([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.80분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 68의 합성에서 사용한 화합물 68c는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00092
(공정 68-1)
(4S)-3-[3-(4-클로로-1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 68b)
공정 11-7에서 얻어진 화합물 11k와 5-브로모-4-클로로-1-메틸인다졸(화합물 68a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z606([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.34분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 68-2)
1-(4-클로로-1-메틸인다졸-5-일)-3-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]이미다졸-2-온 염산염(화합물 68c)
공정 68-1에서 얻어진 화합물 68b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z506([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.83분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 69의 합성에서 사용한 화합물 69b는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00093
(공정 69-1)
(4S)-3-[3-(4-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 69a)
공정 46-3에서 얻어진 화합물 46d와 5-브로모-4-플루오로-1-메틸인다졸(화합물 65a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z576([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.25분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 69-2)
1-(4-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)-3-[(4S)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]이미다졸-2-온 염산염(화합물 69b)
공정 69-1에서 얻어진 화합물 69a로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z476([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.77분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 70의 합성에서 사용한 화합물 70c는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00094
(공정 70-1)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(6-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 70b)
공정 11-7에서 얻어진 화합물 11k와 5-브로모-6-플루오로-1-메틸인다졸(화합물 70a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z590([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.28분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 70-2)
1-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-(6-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-온 염산염(화합물 70c)
공정 70-1에서 얻어진 화합물 70b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z490([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.81분(분석 조건: SMD-FA05-1).
실시예 화합물 71의 합성에서 사용한 화합물 71b는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00095
(공정 71-1)
5-브로모-6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)인다졸(화합물 71b)
5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸(화합물 71a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z273([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.06분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 71-2)
(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-[6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-2-옥소이미다졸-1-일]-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸(화합물 71c)
공정 11-7에서 얻어진 화합물 11k와 공정 71-1에서 얻어진 화합물 71b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-11과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z634([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.30분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 71-3)
1-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-[6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]이미다졸-2-온 염산염(화합물 71d)
공정 71-2에서 얻어진 화합물 71c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 11의 공정 11-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z534([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.83분(분석 조건: SMD-FA05-1).
<실시예 73> 3-[(1S,2S)-1-[5-(2-에틸-3-메틸피리딘-4-일)-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 73)의 합성
(공정 73-1)
Figure pct00096
공정 61-2에서 얻어진 화합물과 동일한 방법으로 합성한 라세미체(화합물 73a, 29.6mg, 0.058mmol)와 공정 1-9에서 얻어진 화합물 1o(26.8mg, 0.064mmol)의 DMF(1.5mL) 용액에 HATU(26.6mg, 0.070mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(18.1mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 증류수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하여, 입체 이성체의 혼합물인 잔사를 얻었다. 역상 HPLC로 입체 이성체를 분리하고, Entity A(14.5mg, 수율 29％) 및 백색 고체의 표제 화합물 73인 Entity B(15.5mg, 수율 31％)를 얻었다.
분취 조건
칼럼: YMC Actus ODS-A, 20×100mm, 5㎛
용매: 0.1％ 포름산 수용액/0.1％ 포름산아세토니트릴 용액=40/60(균일계)
유속: 20mL/분, 실온
Entity A
LC/MS 질량 분석: m/z872([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.99분(분석 조건: SMD-FA05-3).
Entity B(화합물 73)
LC/MS 질량 분석: m/z872([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.01분(분석 조건: SMD-FA05-3).
<실시예 74> 3-[(1S,2S)-1-[6-플루오로-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 74)의 합성
Figure pct00097
(공정 74-1)
5-브로모-6-플루오로-N-메틸-N-페닐-1H-인돌-2-카르복사미드(화합물 74b)
5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산(화합물 74a)으로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z347([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.06분(분석 조건: SMD-TFA05-4).
(공정 74-2)
5-브로모-1-(시아노메틸)-6-플루오로-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 74c)
공정 74-1에서 얻어진 화합물 74b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 9의 공정 9-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z386([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.06분(분석 조건: SMD-TFA50-4).
(공정 74-3)
5-브로모-1-[(1S,2S)-1-시아노-2-메틸시클로프로필]-6-플루오로-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 74d)
공정 74-2에서 얻어진 화합물 74c와 (4R)-4-메틸-1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥시드(화합물 1k)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-6과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z426([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.04분(분석 조건: SMD-FA10-5).
(공정 74-4)
5-브로모-6-플루오로-N-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 74e)
공정 74-3에서 얻어진 화합물 74d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z485([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.33분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 74-5)
5-브로모-6-플루오로-1-[(1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(화합물 74f)
공정 74-4에서 얻어진 화합물 74e로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 6의 공정 6-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z396([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.80분(분석 조건: SQD-FA05-1).
(공정 74-6)
3-[(1S,2S)-1-[5-브로모-6-플루오로-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 74g)
공정 74-5에서 얻어진 화합물 74f 및 공정 61-2에서 얻어진 화합물 61b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z849([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.42분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 74-7)
3-[(1S,2S)-1-[6-플루오로-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 74)
공정 74-6에서 얻어진 화합물 74g 및 4-요오도-2-메톡시-3-메틸피리딘(화합물 6g), 그리고 적절한 시약을 사용하여, 실시예 6의 공정 6-5와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z892([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.48분(분석 조건: SMD-TFA05-1).
<실시예 75 내지 77>
인돌 브로마이드 화합물 및 요오도(옥산-4-일)아연 유도체, 그리고 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-1과 동일한 조작을 행하고, 이하의 반응에 의해 표 2-6에 나타내는 실시예 화합물 75 내지 77을 얻었다.
Figure pct00098
[표 2-6]
Figure pct00099
실시예 화합물 75의 합성에서 사용한 화합물 75b는, 이하와 같이 합성하였다.
(공정 75-1)
요오도(6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일) 아연(화합물 75b)
Figure pct00100
9-요오도-6-옥사스피로[4.5]데칸(화합물 75a)으로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 41의 공정 41-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
이 화합물은, 다음 공정에 직접 사용하였다.
실시예 화합물 76의 합성에서 사용한 화합물 76a는, 이하와 같이 합성하였다.
Figure pct00101
(공정 76-1)
3-[(1S,2S)-1-[5-브로모-2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 76a)
공정 56-1에서 얻어진 화합물 56b와 공정 6-4에서 얻어진 화합물 6f로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z861([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.45분(분석 조건: SMD-FA05-2).
<실시예 77>
Figure pct00102
(공정 77-1)
2-에틸-4-요오도옥산(화합물 77b)
부트-3-엔-1-올(0.588mL, 6.93mmol)의 아세트산(2.48mL) 용액에, 프로피온알데히드(0.650mL, 9.01mmol)와 요오드화리튬(2.78g, 20.8mmol)을 순차 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 10％ 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고(150hpa를 하한으로 했다), 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=0:1 내지 1:9)로 정제하여, 담황색 유상물의 표제 화합물 77b를 디아스테레오머 혼합물로서(1.12g, 수율 67％, syn: anti=1.00:0.45) 얻었다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):
syn δ: 4.31-4.23(1H,m), 3.90-3.82(1H,m), 3.44-3.37(1H,m), 3.21-3.15(1H,m), 2.37-1.38 (6H,m), 0.92(3H,t,J=7.4Hz).
anti δ: 4.87-4.84(1H,m), 3.90-3.82(2H,m), 3.70-3.64(1H,m), 2.37-1.38 (6H,m), 0.94(3H,t,J=7.6Hz).
(공정 77-2)
(2-에틸옥산-4-일)-요오도아연(화합물 77c)
아연(102mg, 1.56mmol)의 DMA(0.25mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, 클로로(트리메틸)실란(0.017mL, 0.137mmol)과 1,2-디브로모에탄(0.012mL, 0.137mmol)의 혼합물을, 65℃ 이하를 유지하도록 천천히 적하하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 공정 77-1에서 얻어진 화합물 77b(300mg, 1.25mmol)의 DMA(0.625mL) 용액을, 65℃ 이하를 유지하도록 천천히 적하하고, 질소 분위기 하에서, 실온에서 30분간 교반하여, 표제 화합물 77c의 디아스테레오머 혼합물의 DMA 용액(0.86M)을 얻었다.
(공정 77-3)
3-[(1S,2S)-1-[5-(2-에틸옥산-4-일)-2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 77)
공정 51-4에서 얻어진 화합물 51d(40.0mg, 0.049mmol)의 DMA(0.163mL) 용액에, 아세트산팔라듐(II)(2.20mg, 0.00978mmol), 2-(2-디시클로헥실포스파닐페닐)-1-N,1-N,3-N,3-N-테트라메틸벤젠-1,3-디아민(8.54mg, 0.020mmol)을 첨가하고, 감압 탈기한 후, 질소 치환을 하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 공정 77-2에서 얻어진 화합물 77c의 DMA(0.86M, 0.398mL, 0.342mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포름산을 첨가하고, 역상 실리카겔 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, syn체 디아스테레오머 혼합물을 얻었다. syn체 디아스테레오머 혼합물을 역상 HPLC로 입체 이성체로 분리하여, 백색 비정질상물의 Entity A(17.4mg, 수율 41％) 및 백색 비정질상물의 표제 화합물 77인 Entity B(14.9mg, 수율 37％)를 얻었다.
분취 조건
칼럼: CHIRALCEL OD-RH 5㎛, 4.6mm×150mm(Daicel)
용매: 0.1％ 포름산 수용액/0.1％ 포름산아세토니트릴 용액=20/80(균일계)
유속: 1.0mL/분, 실온
Entity A
LC/MS 질량 분석: m/z851([M+H]+).
HPLC 보유 시간: 4.99분(분취 조건).
LC/MS 보유 시간: 1.46분(분석 조건: SMD-FA05-1).
Entity B(화합물 77)
LC/MS 질량 분석: m/z851([M+H]+).
HPLC 보유 시간: 6.64분(분취 조건).
LC/MS 보유 시간: 1.46분(분석 조건: SMD-FA05-1).
<실시예 78> 3-[(1S,2S)-2-에틸-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 78)의 합성
Figure pct00103
(공정 78-1)
2-[5-브로모-2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]아세토니트릴(화합물 78a)
공정 51-3에서 얻어진 화합물 51c와 5-브로모-1-(시아노메틸)인돌-2-카르복실산(화합물 6a)으로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z718([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.30분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 78-2)
2-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]아세토니트릴(화합물 78b)
공정 78-1에서 얻어진 화합물 78a와 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아연(II) 요오드화물(화합물 8a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z724([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.21분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 78-3)
(1S,2S)-2-에틸-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]시클로프로판-1-카르보니트릴(화합물 78d)
공정 78-2에서 얻어진 화합물 78b로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-6과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z778([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.27분(분석 조건: SMD-FA05-RP).
(공정 78-4)
3-[(1S,2S)-2-에틸-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 78)
공정 78-2에서 얻어진 화합물 78d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z837([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.39분(분석 조건: SMD-TFA05-2).
<실시예 79> 3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-(히드록시메틸)시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 79)의 합성
Figure pct00104
(공정 79-1)
5-브로모-1-[(1S,2S)-1-시아노-2-(페닐메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 79b)
공정 6-1에서 얻어진 화합물 6c와 (4R)-4-(페닐메톡시메틸)-1,3,2-디옥사티올란2,2-디옥시드(화합물 79a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-6과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z514([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.48분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 79-2)
1-[(1S,2S)-1-시아노-2-(페닐메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-5-(옥산-4-일)-N-페닐인돌-2-카르복사미드(화합물 79c)
공정 79-1에서 얻어진 화합물 79b와 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아연(II) 요오드화물(화합물 8a)로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 8의 공정 8-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z520([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.37분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 79-3)
N-메틸-5-(옥산-4-일)-1-[(1S,2S)-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(페닐메톡시메틸)시클로프로필]-N-페닐인돌-2-카르복사미드(79d)
공정 79-2에서 얻어진 화합물 79c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-8과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z579([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.37분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 79-4)
5-(옥산-4-일)-1-[(1S,2S)-1-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(페닐메톡시메틸)시클로프로필]인돌-2-카르복실산(79e)
공정 79-3에서 얻어진 화합물 79d로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 6의 공정 6-4와 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z490([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.12분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 79-5)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-(페닐메톡시메틸)시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 79f)
공정 79-4에서 얻어진 화합물 79e와 공정 51-3에서 얻어진 화합물 51c로부터, 적절한 시약을 사용하여, 실시예 1의 공정 1-10과 동일한 조작에 의해 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z929([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.41분(분석 조건: SMD-FA05-1).
(공정 79-6)
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-(히드록시메틸)시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 79)
공정 79-5에서 얻어진 화합물 79f(35.4mg, 0.0381mmol)의 디클로로메탄(0.762mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 1M 보론트리클로라이드의 헥산 용액(0.191mL, 0.191mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온까지 승온하고, 105분간 교반 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고, 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 표제 화합물(18.5mg, 수율 50％)을 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z839([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.20분(분석 조건: SMD-TFA05-1).
<실시예 80> 3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,6-디메틸-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 80)의 합성
Figure pct00105
(공정 80-1)
(E)-3-[[(2S)-1- 시아노프로판 -2-일]아미노] 부트 -2- 엔산에틸 (화합물 80c)
(3S)-3-아미노부탄니트릴(화합물 80b, 7.0g, 83.2mmol)과 요오드(2.12g, 8.35mmol)의 아세토니트릴(50mL) 용액에, 3-옥소부탄산에틸(화합물 80a, 13g, 99.9mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 3:2)로 정제하여, 표제 화합물 80c(9.5g, 수율 58％)를 황색 유상 물질로서 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z197([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.86분(분석 조건: SMD-FA10-1).
(공정 80-2)
3-[[(2S)-1-시아노프로판-2-일]아미노]부탄산에틸(화합물 80d)
공정 80-1에서 얻어진 화합물 80c(10g, 51.0mmol)와 나트륨트리아세톡시보로히드리드(43.3g, 204mmol)의 디클로로메탄(200mL) 용액에 아세트산(3mL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산을 첨가하여 pH5로 조정한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 1:4)로 정제하여, 표제 화합물 80d(5.5g, 수율 54％)를 황색 유상 물질로서 얻었다.
LC/MS 보유 시간: 0.83분(분석 조건: SMD-FA10-4).
(공정 80-3)
(6S)-1-포르밀-4-히드록시-2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-5-카르보니트릴(화합물 80e)
칼륨tert부톡시드(680mg, 6.06mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에, 공정 80-2에서 얻어진 화합물 80d(1.0g, 5.04mmol)의 톨루엔(5mL) 용액을 80℃에서 천천히 적하하였다. 80℃에서 1시간 교반한 후, 실온으로 냉각하여, (6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-카르보니트릴의 톨루엔 용액을 얻었다.
0℃에서 포름산(7.26g)에 무수 아세트산(12.1g, 118mmol)의 톨루엔(5mL) 용액을 천천히 적하하고, 0℃에서 30분간 교반한 후, 제조한 (6S)-4-히드록시-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-카르보니트릴의 톨루엔 용액을 천천히 적하하였다. 110℃에서 16시간 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 농축, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 80e를 포함하는 혼합물(1.3g)을 유상 물질로서 얻었다.
(공정 80-4)
(4S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르발데히드(화합물 80f)
공정 80-3에서 얻어진 화합물 80e(1.30g, 7.21mmol)와 (4-플루오로-3,5-디메틸페닐)히드라진의 염산염(화합물 2c, 690mg, 3.62mmol)의 에탄올(30mL) 용액을 75℃로 승온하고, 16시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=1:0 내지 9:1)로 정제하여, 표제 화합물 80f(공정 80-3에서 2 공정, 800mg, 수율 35％)를 황색 고체로서 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z317([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.79분(분석 조건: SMD-FA10-3).
(공정 80-5)
1-(2,2-디메톡시에틸)-3-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-5-포르밀-4,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]우레아(화합물 80g)
N,N'-카르보디이미다졸(1.63g, 10.1mmol)의 DMA(50mL) 용액에, 0℃에서 2,2-디메톡시에탄-1-아민(1.14g, 10.8mmol)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 그 용액에, 칼륨tert-부톡시드(5.62g, 50.1mmol)와 공정 80-4에서 얻어진 화합물 80f(2.64g, 8.34mmol)를 순차 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하여, 표제 화합물 80g(2.80g, 수율 75％)를 갈색 유상 물질로서 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z448([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.84분(분석 조건: SMD-FA10-2).
(공정 80-6)
(4S,6R)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,6-디메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르발데히드(화합물 80h)
공정 80-5에서 얻어진 화합물 80g(2.50g, 5.59mmol)와 4-메틸벤젠술폰산(1.06g, 6.16mmol)의 DMF(30mL) 용액을 80℃로 승온하고, 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 3:1)로 정제하여, 표제 화합물(화합물 80h)을 포함하는 디아스테레오 혼합물(480mg)을 백색 고체로서 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z384([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.64분(분석 조건: SMD-TFA05-6).
표제 화합물(화합물 80h: (4S,6R)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,6-디메틸-3-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르발데히드)을 포함하는 디아스테레오 혼합물(480mg, 5.59mmol)을 SFC로 입체 이성체로 분리하여, 표제 화합물 80h인 Entity A(155mg, 수율 7.0％) 및 Entity B(270mg, 수율 12％)를 취득하였다.
SFC 분취 조건
칼럼: CHIRALPAK AD-H, 50×500mm, 3㎛(Daicel)
용매: 초임계 이산화탄소/에탄올=70:30(균일계)
유속: 150mL/분, 35℃
검출 파장: 254nm
Entity A(화합물 80h)
SFC 보유 시간: 4.07분.
LC/MS 질량 분석: m/z384([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 2.15분(분석 조건: SMD-FA1060-1).
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6) δ: 10.35(1H,s), 8.24(1H,s), 7.11(2H,d,J=6.3Hz), 6.60-6.58(2H,m), 5.21-5.14(1H,m), 4.46-4.21(1H,m), 2.96-2.89(1H,m), 2.74-2.68(1H,m), 2.20 (6H,s), 1.27-1.13(6H,m).
또한, 화합물 80h가 6R체인 것은, 2D-NOESY에 의해 입체 배치가 시스인 것으로부터 확정하였다.
Entity B
SFC 보유 시간: 5.60분.
LC/MS 질량 분석: m/z384([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 2.16분(분석 조건: SMD-FA1060-1).
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6) δ: 10.35(1H,s), 8.31(1H,s), 7.08(2H,d,J=6.3Hz), 6.61-6.54(2H,m), 5.39(1H,q,J=6.9Hz), 3.89-3.84(1H,m), 2.90(1H,dd,J=3.3, 15.6Hz), 2.59-2.51(1H,m), 2.20 (6H,d,J=2.1Hz), 1.55(3H,d,J=6.6Hz), 1.18(3H,d,J=6.6Hz).
(공정 80-7)
3-[(4S,6R)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-1H-이미다졸-2-온(화합물 80i)
공정 80-6에서 얻어진 화합물 80h(100mg, 0.261mmol)의 에탄올(1.0mL) 용액에 5M 수산화나트륨 수용액(0.261mL)을 첨가하고, 80℃에서 10시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 60시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 백색 고체의 표제 화합물 80i(79％, 73mg)를 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z356([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.44분(분석 조건: SQD-FA05-2).
(공정 80-8)
1-[(4S,6R)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-3-(1-메틸인다졸-5-일)이미다졸-2-온(화합물 80j)
공정 80-7에서 얻어진 화합물 80i(15mg, 0.042mmol), 5-브로모-1-메틸인다졸(화합물 1q, 10.7mg, 0.051mmol), (1S,2S)-1-N,2-N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(6.00mg, 0.042mmol), 및 탄산칼륨(17.5mg, 0.127mmol)의 N-메틸피페라진(0.188mL) 현탁액에, 요오드화구리(I)(4.02mg, 0.021mmol)을 실온에서 첨가하고, 그 혼합액을 질소 분위기 하에서 130℃에서 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 실리카겔 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 감압 농축하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물 80j(17.4mg, 수율 85％)를 얻었다.
LC/MS 질량 분석: m/z486([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 0.51분(분석 조건: SQD-FA05-2).
(공정 80-9)
5-(옥산-4-일)-1-[(1S,2S)-2-[5-옥소-4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸시클로프로필]인돌-2-카르복실산 2-트리메틸실릴에톡시메틸(화합물 80k)
공정 8-1에서 얻어진 화합물 8b(100mg, 0.261mmol)의 DMF(2.6mL) 용액에 55wt％ 수소화나트륨(34.1mg, 0.782mmol)과 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(0.116mL, 0.652mmol)를 첨가하고, 실온 하에서, 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 농축 후, 얻어진 잔사를 순상 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 황색 검상물의 표제 화합물 80k(147mg, 수율 88％)를 얻었다.
LC/MS 보유 시간: 1.21분(분석 조건: SQD-FA05-2)
(공정 80-10)
5-(옥산-4-일)-1-[(1S,2S)-1-[5-옥소-4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸시클로프로필]인돌-2-카르복실산(80l)
공정 80-9에서 얻어진 화합물 80k(147mg, 0.228mmol)의 디클로로메탄(2.3mL) 용액에, 브롬화마그네슘·디에틸에테르 착체(295mg, 1.14mmol)를 첨가하고, 0℃에서 6.5시간 교반하였다. 실온으로 승온하고 30분간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 농축 후, 잔사를 DMSO와 물로 희석하고, 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 표제 화합물 80l(60mg, 수율 51％)을 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z512([M-H]-).
LC/MS 보유 시간: 1.03분(분석 조건: SQD-FA05-2).
(공정 80-11)
5-(옥산-4-일)-1-[(1S,2S)-2-[5-옥소-4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-2-메틸시클로프로필]인돌-2-카르보닐클로라이드(화합물 80m)
공정 80-10에서 얻어진 화합물 80l(18mg, 0.036mmol)의 아세토니트릴(0.36mL) 용액에, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.0057mL, 0.043mmol)을 첨가하고, 실온 하에서, 2시간 교반 후 농축하여 표제 화합물 80m의 조생성물을 얻었다. 이 화합물은, 다음 공정에 직접 사용하였다.
(공정 80-12)
3-[(1S,2S)-2-[2-[(4S,6R)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,6-디메틸-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 80n)
공정 80-11에서 얻어진 화합물 80m을 THF(0.717mL)에 용해하고, 공정 80-8에서 얻어진 화합물 80j(19.1mg, 0.036mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(0.0188mL, 0.108mmol)을 첨가하고, 실온 하에서, 22시간 교반 후, 메탄올과 포름산을 첨가하였다. 농축하고, 잔사를 DMSO와 물로 희석하고, 역상 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 표제 화합물 80n(32mg, 수율 91％)을 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z982([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.12분(분석 조건: SQD-FA50-1).
(공정 80-13)
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4,6-디메틸-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-(옥산-4-일)인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 80)
공정 80-12에서 얻어진 화합물 80n(32mg, 0.033mmol)의 THF(0.326mL) 용액에, 아세트산(0.0019mL, 0.033mmol)과 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액(0.065mL, 0.065mmol)을 첨가하여 80℃에서 66시간 교반하였다. 아세트산(0.0019mL, 0.033mmol)과 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액(0.065mL, 0.065mmol)을 첨가하여 23.5시간 교반하고, 또한 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드의 THF 용액(0.065mL, 0.065mmol)을 첨가하고, 7시간 교반 후, 포름산을 첨가하였다. 농축 후, DMSO와 물로 희석하고, 역상 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물, 0.1％ 포름산)로 정제하여, 표제 화합물 80(18mg, 수율 65％)을 합성하였다.
LC/MS 질량 분석: m/z851([M+H]+).
LC/MS 보유 시간: 1.42분(분석 조건: SMD-TFA05-1).
또한, 실시예 1 내지 80과 동일하게, 이하의 표 2-7에 나타내는 실시예 화합물 101 내지 159를 얻었다.
[표 2-7A]
Figure pct00106
[표 2-7B]
Figure pct00107
[표 2-7C]
Figure pct00108
[표 2-7D]
Figure pct00109
[표 2-7E]
Figure pct00110
[표 2-7F]
Figure pct00111
[표 2-7G]
Figure pct00112
[표 2-7H]
Figure pct00113
[표 2-7I]
Figure pct00114
[표 2-7J]
Figure pct00115
[표 2-7K]
Figure pct00116
[표 2-7L]
Figure pct00117
[표 2-7M]
Figure pct00118
[표 2-7N]
Figure pct00119
[표 2-7O]
Figure pct00120
[표 2-7P]
Figure pct00121
[표 2-7Q]
Figure pct00122
[표 2-7R]
Figure pct00123
[표 2-7S]
Figure pct00124
<실시예 160> 화합물 1의 1나트륨염 수화물 결정의 제조
실시예 1에서 얻어진 3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(화합물 1, 1005.5mg)에 아세토니트릴(3.02mL)을 첨가하고, 실온에서 용해하였다. 이 용해액에 5M 수산화나트륨 수용액(0.495mL)과 화합물 1의 나트륨염 수화물의 종결정을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 또한 tert-부틸메틸에테르(3.02mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, tert-부틸메틸에테르(9.05mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반함으로써 표제 화합물의 나트륨염 수화물 결정(1007.0mg)을 분말상 결정으로서 얻었다(샘플 160a). 또한, 종결정은 이하의 방법에 의해 얻었다.
화합물 1(26.9mg)에 DMSO(0.244mL)와 2M 수산화나트륨 수용액(0.032mL)을 첨가하였다. 이 용해액(0.030mL)을 -20℃에서 2일간 동결 건조하였다. 얻어진 동결 건조물에 아세토니트릴(0.015mL)을 첨가하고, 실온에서 2일간 진탕 교반한 후, tert-부틸메틸에테르(0.015mL)를 첨가하고, 실온에서 12일간 진탕 교반함으로써 화합물 1의 나트륨염 수화물 결정을 분말상 결정으로서 얻었다(샘플 160b).
<실시예 161> 실시예 화합물 66의 결정 제조
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-[3-(1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(실시예 화합물 66, 400.3mg)을 에탄올(8.00mL)에 현탁시키고, 실시예 화합물 66의 종결정을 첨가하고, 70℃에서 5분간 교반하였다. 이 현탁액을 50℃에서 1시간 교반한 후, 실온에서 17시간 교반함으로써 실시예 화합물 66의 결정(381.1mg)을 분말상 결정으로서 얻었다(샘플 161a). 또한, 종결정은 이하의 방법에 의해 얻었다.
실시예 화합물 66(31.8mg)을 에탄올(0.636mL)에 현탁시키고, 80℃에서 교반하였다. 이 현탁액을 40℃에서 1시간 교반한 후, 실온에서 22시간 교반함으로써 실시예 화합물 66의 결정(24.2mg)을 분말상 결정으로서 얻었다(샘플 161b).
< 실시예 162> 실시예 화합물 67의 1/2칼슘염 수화물 결정의 제조
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-디메틸옥산-4-일]-2-[(4S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-3-[3-(4-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)-2-옥소이미다졸-1-일]-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]인돌-1-일]-2-메틸시클로프로필]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온(실시예 화합물 67, 1120mg)에 에탄올(5.60mL)과 2M 수산화나트륨 수용액(0.75mL)을 첨가하고, 실온에서 용해하였다. 이 용해액에 1.26M 아세트산칼슘 수용액(0.68mL)과 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물의 종결정, 물(0.68mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 또한 물(1.2mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 물(2.3mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반함으로써 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정(973.0mg)을 분말상 결정으로서 얻었다(샘플 162a). 또한, 종결정은 이하의 방법에 의해 얻었다.
실시예 화합물 67(69.0mg)을 DMSO(0.229mL)에 용해시키고, 1.06M 칼슘메톡시에톡시드(0.147mL)를 첨가하였다. 이 용해액(0.015mL)을 -20℃에서 2일간 동결 건조하였다. 얻어진 동결 건조물에 물-아세토니트릴 혼합액(3:1, 0.015mL)을 첨가하고, 실온에서 7일간 진탕 교반함으로써 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정을 분말상 결정으로서 얻었다(샘플 162b).
<실시예 163> 분말 X선 회절 측정
실시예 160에서 얻어진 화합물 1의 나트륨염 수화물 결정(샘플 160a 및 160b), 실시예 161에서 얻어진 실시예 화합물 66의 결정(샘플 161a 및 161b), 실시예 162에서 얻어진 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정(샘플 162a 및 162b)을 이하의 측정 방법으로, 각각 분말 X선 회절 측정에 제공하였다. 결과를 도 1 내지 도 6에 도시하였다.
측정 장치: D8 Discover with GADDS CS diffractometer(Bruker AXS사제)
대음극: Cu
관전압: 40kV
관전류: 40mA
주사 범위: 5 내지 25.3°
샘플링 폭: 0.02°
<실시예 164> 열중량 측정·시차 열분석
화합물 1의 나트륨염 수화물 결정(샘플 160a) 및 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정(샘플 162a)을 각각 이하의 측정 방법으로 열중량·시차 열분석에 제공하였다. 결과를 도 7 및 도 8에 도시하였다. 또한, 샘플 160a는, 110℃ 부근까지 탈수화하고, 명확한 융점은 나타내지 않았다. 또한, 샘플 162a는, 240℃ 부근까지 탈수화하고, 명확한 융점을 나타내지 않았다.
측정 장치: EXSTAR TG/DTA6200R(세이코 인스트루먼츠(현회사명: 히타치 하이테크 사이언스)제)
측정 범위: 30 내지 350℃
승온 속도: 10℃/분
분위기: 질소
<실시예 165> 칼 피셔 수분 측정
화합물 1의 나트륨염 수화물 결정(샘플 160a) 및 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정(샘플 162a)에 포함되는 수분 비율을, 전량법 칼 피셔 수분계(메트롬제 756 KF Coulometer)로 측정하였다. 결과는, 샘플 160a에서는 7.4％, 샘플 162a에서는 6.2％였다.
실시예 164 및 실시예 165의 결과로부터, 화합물 1의 나트륨염 수화물 결정 및 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정에 포함되는 물은, 주로 결정수인 것이 확인되었다.
< 시험예 1> 인간 GLP1R에 있어서의 화합물의 시험관내 (in vitro) cAMP 시그널 활성화 측정
(펩티드)
인간 GLP-1(7-37)은 펩티드 연구소로부터 구입하고, 인산 완충 생리 식염수에 용해하여 200μM로 하고, -80℃ 냉동고에서 보존하였다.
(세포 배양)
인간 GLP1R 안정 발현 세포주(hGLP1R-HEK293)를 실험에 사용하였다. 세포는 10％ 소태아혈청(Sigma-Aldrich), 100단위/mL 페니실린 G 및 100μg/mL 황산 스트렙토마이신(Gibco), 500μg/mL 제네티신(Gibco)을 첨가한 둘베코 개변 이글 배지(DMEM) 중에서, 5％ CO2 함유 가습 분위기 하에서, 37℃에서 배양하였다.
(cAMP 검정)
hGLP1R-HEK293을 1웰당 2.0×104개로 96웰 플레이트에 파종하고, 밤새 배양하였다. 다음날에 세포 배양용의 배지를 50μL의 배지 A(DMEM, 20mM HEPES, 0.05％ BSA, 0.5mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴)로 치환하고 37℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 계속해서, GLP-1 또는 화합물을 포함하는 50μL의 배지 B(DMEM, 20mM HEPES, 0.05％ BSA, 0.5mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴)를 첨가하고, 또한 37℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 그 후, 100μL의 검정 용해 완충액(Assay lysis buffer)(Applied Bioscience)를 첨가하고, 37℃에서 30분간 인큐베이트하였다. cAMP 농도를 cAMP HiRange kit(Cisbio Bioassays)를 사용하여 정량하였다.
(EC50의 산출)
농도 1nM으로 인간 GLP-1(7-37)을 작용시켰을 때의 cAMP 농도를 100％로 하고, 각 웰의 cAMP 농도를 반응률(％)로 변환하였다. XLfit(ver5.4.0.8)에 의한 4 파라미터 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 각 실시예 화합물의 용량 반응 곡선을 작성하고, 50％ 효과 농도(EC50)를 산출하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00125
<시험예 2>: 인슐린 분비 촉진 작용 및 혈당 강하 작용
수컷 게잡이 원숭이에게 마취 하에서, 실시예 화합물 67 용해액(용매: PEG400(10vol％): 프로필렌글리콜(10vol％): 100mM 글리신(Glycine)-NaOH 완충액, pH9.0(80vol％))을 정맥 내에 40분간 지속 투여하고, 혈장 중 약물 농도를 0.94, 1.6, 또는 4.8nmol/L의 정상 상태로 하였다. 또한, 대조 약물인 엑세나티드 용해액(용매: Tween 0.05％/PBS(-))을 동일하게 투여하고, 혈장 중 약물 농도를 9.2 또는 23.9pmol/L의 정상 상태로 하였다. 용매군에는 실시예 화합물 67 용해액의 용매를 투여하였다. 이어서, 50％ 글루코오스 용액을 글루코오스량으로서 0.5g/kg가 되도록 정맥 내에 투여하고, 5분 또는 10분 간격으로 채혈하여, 혈장 인슐린 농도와 글루코오스 농도를 측정하였다. 각 파라미터의 약물 투여 시간 후의 시간 추이로부터, 곡선 하 면적을 산출하고, 인슐린 분비 촉진 작용과 혈당 강하 작용을 평가하였다.
실시예 화합물 67 투여군에서는, 정상 상태의 혈장 중 농도 0.94 내지 4.8nmol/L에서 약물 농도 의존적인 인슐린 곡선 하 면적의 증가(도 9)와 혈장 글루코오스 곡선 하 면적의 감소가 보였다(도 10). 대조 약물인 엑세나티드 투여군에서도 정맥 내 지속 투여에 의한 정상 상태의 혈장 중 농도 9.2 내지 23.9pmol/L로 동일한 인슐린 곡선 하 면적의 증가(도 9)와 혈장 글루코오스 곡선 하 면적의 감소가 보였다(도 10).
또한, 엑세나티드의 9.2pmol/L(38.5pg/mL)는 인간 당뇨병 환자에게 있어서의 엑세나티드 농도의 치료 농도 영역(50 내지 350pg/mL)(의약품 인터뷰 폼, 바이에타 피하 주사 5μg펜300, 바이에타 피하 주사 10μg펜300, 2016년 9월(개정 제9판))의 하한값에 가까운 값이었다. 이상으로부터, 실시예 화합물 67은 혈장 중 농도 1.6nmol/L 이상에서 엑세나티드와 동등한 인슐린 분비 촉진 작용이나 혈당 강하 작용을 나타내는 것이 나타났다.
<시험예 3>: 섭이 억제 작용
수컷 게잡이 원숭이에게 실시예 화합물 67을 5일간 연속, 경구 투여하고, 각일, 투여 3시간 후에 90분간의 섭이량에 대한 영향을 검토하였다. 또한, 대조 약물인 엑세나티드를 5일간 연속, 피하 투여하고, 투여 30분 후에서 90분간의 섭이량에 대한 영향을 검토하였다. 용매군에는, 실시예 화합물 67의 경구 투여용 용매(DMSO(10vol％): Cremophor EL(10vol％): PEG400(15vol％): 100mM 글리신-NaOH 완충액 pH10(65vol％), 1mL/kg)와 엑세나티드의 피하 투여용 용매(0.05w/v％ Tween/PBS(-), 0.1mL/kg) 양쪽을 투여하였다. 이에 맞추어, 실시예 화합물 67 투여군(투여 약물 농도, 0.05 또는 0.1mg/mL)에 대해서는 피하 투여용 용매, 엑세나티드 투여군(투여 약물 농도, 3 또는 6μg/mL)에 대해서는 경구 투여용 용매를 각각 추가 투여하였다.
실시예 화합물 67은 용량 의존적으로 섭이량을 억제했다(도 11의 A). 그 억제 정도는, 대조 약물의 엑세나티드(도 11의 B)와 거의 동등하였다. 각 군의 섭이량 측정 직후의 혈장 중 약물 농도(평균값±표준 오차)는 실시예 화합물 67 투여군에서 8.0±1.0nM(0.05mg/kg군) 및 16.3±2.3nM(0.1mg/kg군), 엑세나티드 투여군에서 91±8.5pM(0.3μg/kg군) 및 199±13.1pM(0.6μg/kg군)이었다.
<시험예 4> 화합물의 파마코키네틱스
실시예 162에서 얻어진 실시예 화합물 67의 칼슘염 수화물 결정(샘플 162a)의 현탁액(용량: 0.05, 0.15, 0.45 및 1.35mg/kg)을 수컷 게잡이 원숭이(각 용량 모두 n=2)에 경구 투여(위 카테터에 의한 강제 위내 투여) 후, 경시적으로 정맥으로부터 혈액을 채취하여 혈장을 분취하였다. 혈장 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석으로 정량하였다. 정량의 하한은 0.3ng/mL였다. 혈장 중 약물 농도 추이를 도 12에 , 최고 혈장 약물 농도 도달 시간(Tmax), 최고 혈장 약물 농도(Cmax) 및 투여 후 24시간까지의 혈장 약물 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-24h)을 표 4에 나타내었다.
경구 투여 후의 혈장 중 약물 농도는, 모든 용량에 있어서, 투여 2시간 후에 Cmax에 도달한 후, 유사한 추이 패턴으로 저하되었다. 용량 0.05, 0.15, 0.45 및 1.35mg/kg(용량비: 1:3:9:27)에 있어서의 혈장 중 약물의 폭로 증가는 용량 증가에 거의 비례했다(Cmax비: 1.0:4.3:6.7:31, AUC0-24h비: 1.0:5.7:8.8:44). 본 물질은 용량 의존적으로 소화관 흡수되어, 소실되는 것이 나타났다.
[표 4]
Figure pct00126

Claims (13)

  1. 식 (I):
    Figure pct00127

    [식 중, X는, -N= 또는 -CRa=을 나타내고; Ra는, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    Y는, -C(=O)-, -CHR- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고; R은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
    Q1은, C6-10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 C6-10 아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 할로겐 원자, C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다), 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되며;
    Q2는, 3 내지 12원의 헤테로시클릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 3 내지 12원의 헤테로시클릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, 할로겐 원자, C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다), C1-6 알콕시, 및 -NRQaRQb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 또한 2개의 C1-6 알킬이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-8 탄소환을 형성해도 되고; RQa 및 RQb는, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되며;
    R1, R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 원자 및 C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다)로부터 선택되며;
    R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    R7 및 R8은, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자 및 C3-15 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 또는 R7과 R8이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-15 시클로알칸환을 형성해도 되고, 또는 R7과 R8이 합쳐져서 형성한 C3-15 시클로알칸환은, 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고, 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, -NR7aR7b, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, R7a 및 R7b는, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되며;
    n1은, 0 내지 3의 정수를 나타내고; n2는, 0 내지 5의 정수를 나타내며;
    R9는, 식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId):
    Figure pct00128

    -CO2R9f, 및 -C(=O)-NR9gR9h에 의해 표시되는 기로부터 선택되고; R9a, R9b, R9c, R9d 및 R9g는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다), 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, R9e는, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬을 나타내고, R9f는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R9h는, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)카르보닐, 시아노, 또는 -S(=O)n3-R9i를 나타내고; n3은, 0 내지 2의 정수를 나타내고, R9i는, C1-6 알킬을 나타내고;
    Z1은, 식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) 및 (IIIe):
    Figure pct00129

    에 의해 표시되는 기로부터 선택되고; Rza는, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, Rzb 및 Rzc는, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, n4는, 1 내지 3의 정수를 나타내고, n5 및 n6은, 독립적으로, 0 내지 10의 정수를 나타내며(*은, 피라졸로피리딘 골격과의 결합 부위를, **은, Z2와의 결합 부위를, 각각 나타낸다);
    Z2는, C1-6 알킬, C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, A군:
    A군: a) 옥소,
    b) 할로겐 원자,
    c) 시아노,
    d) -NRzdRze; 여기서 Rzd 및 Rze는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
    e) -C(=O)-NRzfRzg; 여기서 Rzf 및 Rzg는, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은, 히드록시, 할로겐 원자, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
    f) -S(=O)n7-Rzh; 여기서 n7은, 0 내지 2의 정수를 나타내고, Rzh는, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타냄,
    g) C1-6 알킬; 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, -NRziRzj, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzi 및 Rzj는, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, 히드록시, C1-6 알킬, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
    h) C1-6 알콕시; 여기서 C1-6 알콕시는, 히드록시, 할로겐 원자, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
    i) 3 내지 12원의 헤테로시클릴; 여기서 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
    j) C6-10 아릴; 여기서 C6-10 아릴은, 1 이상의 (C1-6 알킬)카르보닐로 치환되어 있어도 됨, 및
    k) 5 내지 10원의 헤테로아릴; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴은, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRzkRzl, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzk 및 Rzl은, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, C1-6 알킬 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
    로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다]
    로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, Q1이, 페닐 또는 피리딜이며, 여기서 페닐 및 피리딜은, 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있는 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7 및 R8이 모두 수소 원자이거나; R7 및 R8이 모두 C1-6 알킬이거나; R7이 수소 원자이며 R8이 C1-6 알킬이거나; 또는 R7 및 R8이 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 합쳐져서 C3-8 시클로알칸환을 형성하고 있고, 여기서 형성된 C3-8 시클로알킬은, 1 내지 2개의 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고, 여기서 C1-6 알킬은, 히드록시, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가, C1-6 알킬, C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-15 시클로알킬, 3 내지 12원의 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은, B군:
    B군: a) 옥소,
    b) 할로겐 원자,
    c) -NRzd1Rze1; 여기서 Rzd1 및 Rze1은, 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 (C1-6 알킬)카르보닐로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은, 1 이상의 C1-6 알콕시로 치환되어 있어도 됨,
    d) -S(=O)n7-Rzh1; 여기서 n7은, 0 내지 2의 정수를 나타내고, Rzh1은, C1-6 알킬을 나타냄,
    e) C1-6 알킬; 여기서 C1-6 알킬은, 할로겐 원자, 히드록시, -NRziRzj, C1-6 알콕시, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzi 및 Rzj는, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, 히드록시, C1-6 알킬, 및 3 내지 12원의 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 됨,
    f) C1-6 알콕시; 여기서 C1-6 알콕시는, 1 이상의 히드록시로 치환되어 있어도 됨,
    g) 3 내지 12원의 헤테로시클릴; 여기서 3 내지 12원의 헤테로시클릴은, 1 이상의 (C1-6 알킬)카르보닐로 치환되어 있어도 됨, 및
    h) 5 내지 10원의 헤테로아릴; 여기서 5 내지 10원의 헤테로아릴은, C1-6 알킬, 및 -NRzk1Rzl1로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 여기서 Rzk1 및 Rzl1은, 독립적으로, 수소 원자 및 C1-6 알킬로부터 선택됨,
    로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(=O)-인 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자인 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n1 및 n2가 모두 0인 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 식 (IIb):
    Figure pct00130

    로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가, -N=, -CH= 또는 -CF=인, 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 식 (IIIa):
    Figure pct00131

    로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물(*은, 피라졸로피리딘 골격과의 결합 부위를, **은, Z2와의 결합 부위를, 각각 나타낸다).
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 고혈당증, 내당능 이상증, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 당뇨병성 합병증, 비만증, 고혈압증, 지질 이상증, 동맥경화증, 관상 동맥성 심질환, 뇌경색, 비알코올성 지방성 간염, 파킨슨병, 또는 인지증의 예방제 또는 치료제.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염, 또는 그들 중 어느 것의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 또는 비만증의 예방제 또는 치료제.
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