EA037989B1 - Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1 - Google Patents

Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1 Download PDF

Info

Publication number
EA037989B1
EA037989B1 EA201990518A EA201990518A EA037989B1 EA 037989 B1 EA037989 B1 EA 037989B1 EA 201990518 A EA201990518 A EA 201990518A EA 201990518 A EA201990518 A EA 201990518A EA 037989 B1 EA037989 B1 EA 037989B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
alkyl
salt
optionally substituted
independently selected
Prior art date
Application number
EA201990518A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990518A1 (ru
Inventor
Хитоси Йосино
Сатоси Цутия
Ацуси Мацуо
Цутому Сато
Масахиро Нисимото
Киоко Огури
Хироко Огава
Йосикадзу Нисимура
Йосиюки Фурута
Хиротака Касиваги
Нобуюки Хори
Такума Камон
Такуя Сирайси
Сосин Йосида
Такахиро Кавай
Сатоси Танида
Масахиде Аоки
Original Assignee
Тюгай Сэяку Кабусики Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тюгай Сэяку Кабусики Кайся filed Critical Тюгай Сэяку Кабусики Кайся
Publication of EA201990518A1 publication Critical patent/EA201990518A1/ru
Publication of EA037989B1 publication Critical patent/EA037989B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает соединение, имеющее основную структуру, проиллюстрированную формулой (I)в которой индольное кольцо и фрагмент пиразолопиридина соединены через заместитель, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, а также профилактическое средство или лекарственное средство для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабет 2-го типа) или ожирения, содержащее такое соединение, соль или сольват в качестве действующего вещества.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к соединению, агонисту рецептора GLP-1, имеющему тот же эффект что и GLP-1, его соли или сольвату либо соединения, либо соли указанного соединения. Данное изобретение также относится к профилактическому средству или лекарственному средству для инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета типа 2) или ожирения, содержащему такое соединение, соль или сольват в качестве действующего вещества.
Уровень техники
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой инкретин, выделяемый L-клетками в тонком кишечнике, когда питательные вещества проходят через пищеварительный тракт, и известно, что GLP-1 демонстрирует широкий спектр эффектов посредством модуляции рецептора GLP-1, таких как стимулирование глюкозозависимой секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, задержка опорожнения желудка, подавление аппетита. Хотя аналог GLP-1 уже коммерчески доступен в качестве лекарственного средства для лечения диабета и рассматривается как одно из наиболее эффективных лекарственных средств для лечения диабета благодаря его сильному эффекту в снижении уровня HbA1c и потери веса, его применение требует инвазивного подкожного введения. Таким образом, разработка агониста рецептора GLP-1, который можно вводить неинвазивно. является актуальной задачей. Ранее были предприняты попытки улучшения биологической доступности во время перорального введения аналога GLP-1,например Семаглутида, посредством усилителя всасывания (N-(8-(2-гидроксибензоил)амин)каприлата натрия: SNAC) (патент 1) и посредством разработки низкомолекулярного агониста рецептора GLP-1 (патенты 2 и 3), но тем не менее требуется дальнейшее улучшение свойств лекарственного средства, включая активность, метаболическую стабильность и биодоступность. Следующие два соединения из химиотеки известны как 2-[(2,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)карбонил]1Н-индол.
[Химическая формула 1]
RN 1638'121-28-9 RN 1289282-37-8
Кроме того, патент 4 описывает следующее производное пиразолопиридина в качестве соединения, которое является полезным при профилактике/терапии сонной болезни, лейшманиоза или т.п., вызванных эукариотом, таким как паразит Blastocrithidia (например, Trypanosomatidae).
[Химическая формула 2]
Список литературы
Патентная литература.
Патент 1: WO 2012/080471.
Патент 2: WO 2009/111700.
Патент 3: WO 2010/114824.
Патент 4: WO 2016/038045.
Сущность изобретения
Техническая задача
Задача, решаемая данным изобретением, состоит в том, чтобы предложить соединение, которое является агонистом рецептора GLP-1, обладающее тем же эффектом, что и пептид GLP-1, которое можно вводить неинвазивно и которое обладает улучшенной активностью, метаболической стабильностью и биодоступностью, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, а также предложить профилактическое средство или лекарственное средство для инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета типа 2) или ожирения, содержащее такое соединение, соль или сольват в качестве действующего вещества.
Решение задачи
Авторы данного изобретения тщательно изучили указанную задачу, с тем чтобы ее решить, и обнаружили, что соединение, представленное формулой (I), в котором индольное кольцо и пиразолопиридиновый фрагмент связаны друг с другом через заместитель, оказывает такое же действие, как и GLP-1 пептид в качестве агониста рецептора GLP-1, и, таким образом, является решением задачи данного изобретения. Другими словами, описанное ниже изобретение является одним из аспектов данного изобретения.
- 1 037989
[1] Соединение, представленное формулой (I)
[Химическая формула 3]
R1 R2R > < ...* (X N У N-Y-# JT
N .. —< N “xQ1 Μ τ Rι / «CH.! ,
IFi
Ж%снь---Н' (l; где X представляет собой -N= или -CRa=; Ra выбран из атома водорода, атома галогена и C1-6αлкила;
Y выбран из -C(=O)-, -CHR- и -S(=O)2-;
R представляет собой атом водорода или C1-6αлкил;
Q1 представляет собой C6-10арил или 5-10-членный гетероарил, где C6-10арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним-пятью заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6алкила (где C1-6алкил необязательно замещен одним или более атомами галогена) и C1-6алкокси;
Q2 представляет собой 3-12-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, где 3-12-членный гетероциклил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6алкила (где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более атомами галогена), C1-6aлкокси и -NRQaRQb, и, кроме того, две C1-6алкильные группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-8карбоциклическое кольцо; и
RQa и RQb независимо выбраны из атома водорода, C1-6αлкила и (C1-6алкил)карбонила;
R1, R2 и R3, каждый независимо, выбраны из атома водорода и C1-6αлкила (где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6алкокси и гидрокси);
R4, R5 и R6 независимо выбраны из атома водорода, атома галогена и C1-6αлкила;
R7 и R8 независимо представляют собой атом водорода или C1-6алкил, где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C3-15циклоaлкила, или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-15циклоaлкановое кольцо или C3.15 циклоалкановое кольцо, образованное R7 и R8 вместе, необязательно замещенное одним-тремя C1-6aлкилами, где C1-6aлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, -NR7aR7b, C1-6aлкокси и 3-12-членного гетероциклила;
R7a и R7b независимо выбраны из атом водорода, C1-6aлкила и (C1-6алкил)карбонила;
n1 равно целому числу от 0 до 3;
n2 равно целому числу от 0 до 5;
R9 выбран из группы, представленной формулами (IIa), (IIb), (IIc), (IId): [Химическая формула 4]
Ν ' NR ·'
N=N (Ila)
N NR' θ 'о
Ν’ NR' br NR9e rm (He) (М)
-CO2R9f и -C(=O)-NR9gR9h; и R9a, R9b, R9c, R9d t->9s о /и R g, каждый независимо, выбраны из атома водорода,
C1-6αлкила (где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбран ными из атома галогена и C1-6αлкокси) и (C1-6 алкил)карбонила;
R9e представляет собой атом водорода или C1-6алкил, который необязательно замещен одним или более атомами галогена;
R9f представляет собой атом водорода или C1-6αлкил;
R9h представляет собой атом водорода, C1-6aлкил, (C1-6алкил)карбонил, циано или -S(=O)n3-R9i;
n3 равно целому числу от 0 до 2;
R9i представляет собой C1-6алкил;
Z1 выбран из группы, представленной формулами (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) и (IIIe):
[Химическая формула 5]
О ' * о Q .**
Ж' Ж* *>г'** , ни RX· (life) (JIW) -Λιι.Η где Rza выбран из атома водорода, C1-6αлкила и (C1-6алкил)карбонила;
Rzb и Rzc независимо представляют собой атом водорода или C1-6αлкил;
n4 равно целому числу от 1 до 3;
n5 и n6 независимо равны целому числу от 0 до 10;
(* представляет собой положение связывания со структурой пиразолопиридина, ** представляет собой положение связывания с Z2);
- 2 037989
Z2 выбран из С1-6алкила, С3-15циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10арила и 5-10-членного гетероарила, где Cз-15циклоалкuл, 3-12-членный гетероциклил, C6-10арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним-пятью заместителями, независимо выбранными из группы A.
Группа A:
a) оксо,
b) атом галогена,
c) циано,
d) -NRzdRze, где Rzd и Rze независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкила и (C1-6алкил)карбонила, где C1-6алкuл необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, атома галогена и C1-6алкокси,
e) -C(=O)-NRzfRzg, где Rzf и Rzg независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкила и (C1-6алкил)карбонила, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, атома галогена и C1-6алкокси,
f) -S(=O)n7-Rzh, где n7 равно целому числу от 0 до 2, Rzh представляет собой атом водорода или C1-6алкил,
g) C1-6алкил, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, -NRziRzj, C1-6алкокси и 3-12-членного гетероциклила, где Rzi и Rzj независимо представляют собой атом водорода или C1-6алкил и где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-6алкuла и 3-12-членного гетероциклила,
h) C1-6алкокси, где Cl-6алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, атома галогена и C1-6алкокси,
i) 3-12-членный гетероциклил, где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Cl-6алкuла и (C1-6алкuл)карбонила,
j) C6-l0арил, где C6-l0арил необязательно замещен одним или более (Cl-6алкuл)карбонилами, и
k) 5-10-членный гетероарил, где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Cl-6алкuла, Cl-6алкокси,-NRzkRzl и 3-12-членного гетероциклила, где Rzk и Rzl независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкuла и (C1-6алкuл)карбонила и где 3-12членный гетроциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-6алкuла и (C1-6алкuл)карбонила;
его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения.
[2] Соединение по пункту [1], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где Q1 представляет собой фенил или пиридил, и фенил или пиридил замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C1-6алкuла.
[3] Соединение по любому из пунктов [1] или [2], его соль или сольват либо соединения либо соли соединения, где R7 и R8 представляют собой одновременно атом водорода; R7 и R8, оба, представляют собой C1-6алкuл; R7 представляет собой атом водорода и R8 представляет собой C1-6алкил или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cз-8циклоалкановое кольцо, где образованное Cз-8циклоалкановое кольцо, необязательно замещено одним или двумя C1-6алкилами и C1-6алкuл необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-6алкокси и 3-12-членного гетероциклила.
[4] Соединение по любому из пунктов [1]-о [3], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где Z2 выбран из C1-6алкuла, Cз-15циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, C6-10арила и 5-10-членного гетероарила, где Cз-15циклоалкuл, 3-12-членный гетероциклил, C6-10арил и 5-10 членный гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы B.
Группа B:
a) оксо,
b) атом галогена,
c) -NRzd1Rze1, где Rzd1 и Rze1 независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкuла и (C1-6алкuл)карбонила, C1-6алкuл необязательно замещен одним или более C1-6алкокси,
d)-S(=O)n7-Rzh1, где n7 равно целому числу от 0 до 2, Rzh1 представляет собой C1-6алкил,
e) C1-6алкuл, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, -NRzlRzj, C1-6алкокси и 3-12-членного гетероциклила, где Rzl и Rzj независимо представляют собой атом водорода или C1-6алкил и где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-6алкила и 3-12-членного гетероциклила,
f) C1-6алкокси, где C1-6алкокси необязательно замещен одним или более гидрокси,
g) 3-12-членный гетероциклил, где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более (C1-6алкuл)карбонилом,
h) 5-10-членный гетероарил, где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, -NRzk1Rzl1 и Rzk1 и Rzl1 независимо выбраны из
- 3 037989 атома водорода и С1-6алкила.
[5] Соединение по любому из пунктов [1]-[4], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где Y представляет собой -C(=O)-.
[6] Соединение по любому из пунктов [1]-[5], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где R1 представляет собой атом водорода.
[7] Соединение по любому из пунктов [1]-[6], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где n1 и n2 оба равны 0.
[8] Соединение по любому из пунктов [1]-[7], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где R9 представлен формулой (IIb)
[Химическая формула 6]
Ή ‘w!*
О
о. П‘(
[9] Соединение по любому из пунктов [1]-[8], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где X представляет собой -N=, -СН= или -CF=.
[10] Соединение по любому из пунктов [1]-[9], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где Z1 представлен формулой (IIIa):
[Химическая формула 7]
О
-N N (Ша?
(* указывает на положение связывания с пиразолопиридиновой структурой, ** указывает на положение связывания с Z2).
[11] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [1]-[10], его фармацевтически приемлемую соль или сольват либо соединения, либо соли соединения в качестве активного ингредиента.
[12] Профилактическое средство или терапевтическое средство для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета типа 2), гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинзависимого сахарного диабета (диабета типа 1), диабетического осложнения, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, артериосклероза, ишемической болезни сердца, инфаркта головного мозга, неалкогольного стеатогепатита, болезни Паркинсона или деменции, где профилактическое средство или терапевтическое средство включает соединение по любому из пунктов [1]-[10], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, в качестве активного ингредиента. Примером деменции является болезнь Альцгеймера.
[13] Профилактическое средство или терапевтическое средство для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета типа 2) или ожирения, включающее соединение по любому из пунктов [1][10], его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, в качестве активного ингредиента.
[14] Способ профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета типа 2), гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинзависимого сахарного диабета (диабета типа 1), диабетического осложнения, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, артериосклероза, ишемической болезни сердца, инфаркта головного мозга, неалкогольного стеатогепатита, болезни Паркинсона или деменции, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пунктов [1]-[10], его соли или сольвата, либо соединения, либо соли соединения, субъекту. Примером деменции является болезнь Альцгеймера.
[15] Способ профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабет 2-го типа) или ожирения, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пунктов [1]-[10], его соли или сольвата либо соединения, либо соли соединения, субъекту.
Полезные эффекты изобретения
Соединение, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения по данному изобретению оказывает действие, аналогичное пептиду GLP-1 в качестве агониста рецептора GLP-1, и является непептидным средством для профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета типа 2) или ожирения, которое, как ожидается, обеспечит достаточную биодоступность при пероральном введении.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 изображен результат измерения порошковой рентгеновской дифрактометрии кристалла гидрата натриевой соли соединения 1, полученного в примере 163 (образец 160a). На вертикальной оси указана интенсивность дифракции, и на горизонтальной оси указан угол дифракции 2Θ (°).
На фиг. 2 изображен результат измерения порошковой рентгеновской дифрактометрии кристалла гидрата натриевой соли соединения 1, полученного в примере 163 (образец 160Ь). На вертикальной оси указана интенсивность дифракции, и на горизонтальной оси указан угол дифракции 2θ (°).
На фиг. 3 изображен результат измерения порошковой рентгеновской дифрактометрии кристалла
- 4 037989 гидрата примерного соединения 66, полученного в примере 163 (образец 161а). На вертикальной оси указана интенсивность дифракции, и на горизонтальной оси указан угол дифракции 2θ (°).
На фиг. 4 изображен результат измерения порошковой рентгеновской дифрактометрии кристалла примерного соединения 66, полученного в примере 163 (образец 161b). На вертикальной оси указана интенсивность дифракции, и на горизонтальной оси указан угол дифракции 2θ (°).
На фиг. 5 изображен результат измерения порошковой рентгеновской дифрактометрии кристалла гидрата кальциевой соли примерного соединения 67, полученного в примере 163 (образец 162a). На вертикальной оси указана интенсивность дифракции, и на горизонтальной оси указан угол дифракции 2θ (°).
На фиг. 6 изображен результат измерения порошковой рентгеновской дифрактометрии кристалла гидрата кальциевой соли примерного соединения 67, полученного в примере 163 (образец 162b). На вертикальной оси указана интенсивность дифракции, и на горизонтальной оси указан угол дифракции 2θ (°).
На фиг. 7 изображен результат термогравиметрии/дифференциального термического анализа кристалла гидрата натриевой соли соединения 1, полученного в примере 164. На горизонтальной оси указана температура (°C), и на правой вертикальной оси указано изменение массы (%) образца при термогравиметрии. На левой вертикальной оси указан тепловой поток, наблюдаемый в дифференциальном термическом анализе.
На фиг. 8 изображен результат термогравиметрии/дифференциального термического анализа кристалла гидрата кальциевой соли соединения примера 67, полученного в примере 164. На горизонтальной оси указана температура (°C), и на правой вертикальной оси указано изменение массы (%) образца при термогравиметрии. На левой вертикальной оси указан тепловой поток, наблюдаемый в дифференциальном термическом анализе.
На фиг. 9 изображено влияние соединения примера 67 и эксенатида на секрецию инсулина после внутривенного введения глюкозы самцам яванского макака. Площадь под кривой инсулина представлена посредством среднего значения ± стандартной ошибки (n=6). Каждое фармацевтическое средство вводили в перекрестном исследовании. * Указывает, что значение группы имеет статистически значимое различие при сравнении с группой носителя при P<0,025, и ** указывает, что значение группы имеет статистически значимое различие при сравнении с группой носителя при P<0,005 (тест Уильямса). Концентрация каждого лекарственного средства представляет собой среднее значение измеренной концентрации лекарственного средства в плазме.
На фиг. 10 изображено влияние соединения примера 67 и эксенатида на уровни глюкозы в плазме после внутривенного введения глюкозы самцам яванского макака. Площадь под кривой глюкозы представлена посредством среднего значения ± стандартной ошибки (n=6). Каждое фармацевтическое средство вводили в перекрестном исследовании. * Указывает, что значение группы имеет статистически значимое различие при сравнении с группой носителя при P<0,025, и ** указывает, что значение группы имеет статистически значимое различие при сравнении с группой носителя при P<0,005 (тест Уильямса). Концентрация каждого лекарственного средства представляет собой среднее значение измеренной концентрации лекарственного средства в плазме.
На фиг. 11 изображено влияние соединения примера 67 и эксенатида на аппетит самцами яванского макака. Прием пищи представлен посредством среднего значения ± стандартной ошибки (n=6). Каждое фармацевтическое средство вводили в перекрестном исследовании. * Указывает, что значение группы имеет статистически значимое различие при сравнении с группой носителя при P<0,025, и ** указывает, что значение группы имеет статистически значимое различие при сравнении с группой носителя при P<0,005 (тест Уильямса).
На фиг. 12 изображен временной профиль концентраций средства в плазме крови после перорального введения указанного средства самцам яванского макака. Концентрации в плазме представлены посредством средних значений n=2 для каждой дозы.
Описание вариантов осуществления данного изобретения
Данное изобретение дополнительно описано ниже и не ограничивается представленным описанием. Определения.
Термин атом галогена, как он используется в данном документе, означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п. Атомы галогена, которые являются предпочтительными в качестве заместителя арила в настоящем изобретении (например, Ra, когда X в формуле (I) представляет собой -CRa=), представляют собой атом фтора и атом хлора. Атомы галогена, которые являются предпочтительными в качестве заместителя алкила в настоящем изобретении (например, заместителя Cl-6алкил, когда C6-l0арил, или 5-10-членный гетероарил Q1 замещены Cl-6алкилом) представляют собой атом фтора и атом хлора. Конкретные примеры C1-6алкила, имеющего атом галогена в качестве заместителя, включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, гептафторпропил, 3,3,3 трифторпропил, 2,3-дихлорпропил, 1-фтор-3-бромпропил, 4-бромбутил, 3,3,3,4,4-пентафторбутил, 4,4-дихлорбутил, 5-йодпентил, 5,5-дифторпентил, 6-хлоргексил и 6,6,6-трифторгексил.
Термин C1-6алкил, как он используется в данном документе, представляет собой алкильную груп- 5 037989 пу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил и 2-этилбутил.
Термин C1-6алкокси, как он используется в данном документе, означает C1-6алкил-O-группу, в которой C1-6алкил уже определен. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобуокси, втор-бутокси, трет-бутокси, 1-метилпропокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, 4-метилпентилокси и 2-этилбутокси.
Термин (C1-6алкил)карбонил как он используется в данном документе, означает (C1-6алкил)-С(О)группу, в которой C1-6алкил уже определен. Примеры включают метилкарбонил (ацетил), этилкарбонил (пропионил), н-пропилкарбонил, изо-пропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изо-бутилкарбонил, вторбутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, 1-метилпропилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, 2-метилкарбонил, 1,1-диметилпропилкарбонил, 1-этилпропилкарбонил, н-гексилкарбонил, 4-метилпентилкарбонил и 2-этилбутилкарбонил.
Термин C6-10арил, как он используется в данном документе, означает ароматическую карбоциклическую группу, и она может содержать неароматическую часть в дополнение к ароматической части. Кольцо может быть моноциклическим или может представлять собой бициклический арил, который сконденсирован с бензольным кольцом или моноциклическим арильным кольцом. Примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, азуленил, изохроманил, 2,4-дигидро-1H-изохuнолин-3-онил и 1,3-дигидробензимидазол-2-онил. Предпочтительным примером является фенил.
Термин гетероарил, как он используется в данном документе, означает ароматическую 5-10-членную циклическую группу, которая включает, среди атомов, образующих кольцо, один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и она может содержать неароматическую часть в дополнение к ароматической части. Кольцо может быть моноциклическим или может представлять собой бициклический гетероарил, который сконденсирован с бензольным кольцом или моноциклическим гетероарильным кольцом. Примеры включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензоимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, индолизинил, имидазопиридил, бензоизоксазолил и бензоизотиазолил.
Термин гетероциклил, как он используется в данном документе, означает неароматическую циклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и она может быть полностью насыщенной или частично ненасыщенной. Кольцо может быть моноциклическим кольцом, бициклическим кольцом или спирокольцом, от 3- до 12-членным, предпочтительно от 3 до 10 членов. Примеры включают оксетанил, азетидинил, 3,7-диокса-9азабицикло[3,3,1]нонанил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, 2-азаспиро[3,3]гептил, 2,6-диазаспиро[3,3]гептил, 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тианил, оксанил, тиоксанил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроиндолинил, хинуклединил, азепинил и тропанил.
Термин C3-15циклоалкил, как он используется в данном документе, означает одновалентную группу, полученную посредством удаления любого одного атома водорода из циклического насыщенного алифатического углеводорода, содержащего от 3 до 15 атомов углерода. Кроме того, термин C3-8циклоалкил означает циклоалкил, содержащий от трех до восьми атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Кроме того, термин Cз-6циклоалкил'' означает циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Когда две группы вместе образуют Cз-l5циклоалкановое кольцо, результирующая группа является двухвалентной. Примеры включают циклопропан-1,1-диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогептан-1,1-диил и циклооктан-1,1-диил.
Когда две группы соединены по двум атомам углерода с образованием Cз-8карбоциклического кольца, то полученное кольцо образует конденсированное кольцо. Примеры включают кольцевые структуры, в которых два атома углерода связаны посредством -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2CH2CH2 .
Кроме того, циклоалкановое кольцо, карбоциклическое кольцо, циклический углеводород в циклоалкиле могут представлять собой мостиковое кольцо. Примеры мостиковых колец в Cз-l5циклоалкиле включают бицикло[1,1,0]бутан, бицикло[3,2,1]октан, бицикло[5,2,0]нонан, бицикло[4,3,2]ундекан, трицикло[2,2,1,02,6]гептан, трицикло[4,3,1,12,5]ундекан, трицикло[3,3,1,13,7]декан (адамантан), трицикло[3,3,1,13,7]декан-2-илиден (2-адамантилиден), пентацикло[4,2,0,02,5,03,8,04,7]октан (кубан), и примеры C3-l5циклоалкила включают бицикло[1,1,0]бутил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[5,2,0]нонил, бицикло[4,3,2]ундецил, трицикло[2,2,1,02,6]гептил, трицикло[4,3,1,12,5]ундецил, адамантил, 2-адамантилиденил и кубанил.
- 6 037989
Данное изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату либо соединения, либо соли соединения.
[Химическая формула 8]
где X представляет собой -N= или -CRa=; Ra выбран из атома водорода, атома галогена и C1-6алкила, X предпочтительно представляет собой -N=, -CH= или -CF=, более предпочтительно -CH=;
Y выбран из -C(=O)-, -CHR- и -S(=O)2-; R представляет собой атом водорода или C1-6αлкил;
Q1 представляет собой C6-10арил или 5-10-членный гетероарил, где C6-10арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним-пятью заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6αлкила (где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более атомами галогена) и C1-6aлкокси, Q1 предпочтительно представляет собой фенил или пиридил, где фенил или пиридил замещен от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C1-6aлкила.
Более предпочтительно Q1 представляет собой фенил, замещенный двумя-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C1-6алкила. Q2 представляет собой 3-12-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, где 3-12-членный гетероциклил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6алкила (где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более атомами галогена), C1-6aлкокси и -NRQaRQb, и две C1-6алкильные группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-8карбоциклическое кольцо; и RQa, и RQb независимо выбраны из атома водорода, C1-6αлкила и (C1-6αлкил)карбонила. Предпочтительно Q2 представляет собой i) 6-членный гетероциклил, где 6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более C1-6алкилами и две C1-6алкильные группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-8карбоциклическое кольцо; или ii) 5-6-членный гетероарил, где 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6алкила, C1-6αлкокси и -NRQcRQd и RQc и RQd независимо выбраны из атома водорода и C1-6алкила. Предпочтительно Q2 представляет собой 5-6-членный гетероциклил или гетероарил, где 5-6-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены одним-тремя C1-6αлкилами.
Каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из атома водорода и C1-6αлкила (где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6aлкокси и гидрокси). Предпочтительно комбинация R1, R2 и R3 выбрана из всех атомов водорода; R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой C1-6aлкил и R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой C1-6aлкил и R3 представляет собой C1-6алкил.
R4, R5 и R6 независимо друг от друга выбирают из атома водорода, атома галогена и C1-6aлкила. Предпочтительно, чтобы R4, R5 и R6 независимо представляли собой атом водорода или атом фтора. Более предпочтительно комбинации R4, R5 и R6 представляют собой все атомы водорода или R4 представляет собой атом водорода, R5 представляет собой атом водорода и R6 представляет собой атом фтора.
R7 и R8 независимо представляют собой атом водорода или C1-6aлкил, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C3-15циклоaлкила, или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-15циклоaлкановое кольцо, где C3-15циклоалкановое кольцо, образованное комбинацией R7 и R8, необязательно замещено одним-тремя C1-6αлкилами, где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, -NR7aR7b, C1-6αлкокси и 3-12членного гетероциклила, и R7a и R7b независимо выбраны из атом водорода, C1-6αлкила и (C1-6αлкил)карбонила. Предпочтительно R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-8циклоαлкановое кольцо, где образованный таким образом C3-8циклоαлкил необязательно замещен одним или более C1-6aлкилами, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более гидрокси, C3-8циклоалкил предпочтительно представляет собой C3-6циклоαлкил. Предпочтительным C3-6циклоалкилом является, например, циклопентил. n1 равно целому числу от 0 до 3; n2 равно целому числу от 0 до 5. n1 и n2, каждое, предпочтительно равны от 0 до 2, более предпочтительно от 0 до 1 и еще более предпочтительно 0. Также комбинация nl и n2 предпочтительно составляет 0 и 0, 0 и 1, 0 и 2, 1 и 0, 1 и 1, 2 и 0, более предпочтительно 0 и 0, 0 и 1, 1 и 0, 2 и 0 и еще более предпочтительно 0 и 0. R9 выбран из группы, представленной формулами (IIa), (IIb), (IIc), (IId):
- 7 037989
[Химическая формула 9]
-CO2R9f и -C(=O)-NR9gR9h, каждый R9a, R9b, R9c, R9d и R9g независимо выбран из атома водорода, С1-6алкила (где C1-6алкuл необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C1-6алкокси) и (C1-6алкил)карбонuла; R9e представляет собой атом водорода или C1-6алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями независимо выбранными из атома галогена; R9f представляет собой атом водорода или С1-6алкил; R9h представляет собой атом водорода, С1-6алкил, (С1-6алкил)карбонил, циано или -S(=O)n3-R91; n3 равно целому числу от 0 до 2 и R91 представляет собой С1-6алкил.
Z1 выбран из группы, представленной формулами (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) и (IIIe):
[Химическая формула 10]
где Rza выбран из атома водорода, С1-6алкила и (С1-6алкил)карбонила, Rzb и Rzc независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкил, n4 равно целому числу от 1 до 3, n5 и n6 независимо равны целому числу от 0 до 10;
* указывает на положение связывания с пиразолопиридиновой структурой, ** указывает на положение связывания с Z2;
Z2 выбран из С1-6алкила, С3-15циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10арила и 5-10-членного гетероарила, где С3-15циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним-пятью заместителями, независимо выбранными из группы A.
Группа A:
a) оксо,
b) атом галогена,
с) циано,
d) -NRzdRze, где Rzd и Rze независимо выбраны из атома водорода, С1-6алкила и (С1-6алкил)карбонила, где С1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, атома галогена и С1-6алкокси,
е) -C(=O)-NRzfRzg, где Rzf и Rzg независимо выбраны из атома водорода, С1-6алкила и (Ci. 6алкил)карбонила, где С1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, атома галогена и С1-6алкокси,
f) -S(=O)n7-Rzh, где n7 равно целому числу от 0 до 2, Rzh представляет собой атом водорода или С1-6алкил,
g) С1-6алкил, где С1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, -NRziRzj, С1-6алкокси и 3-12-членного гетероциклила, где Rz1 и Rzj независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкил, и где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, С1-6алкила и 3-12-членного гетероциклила,
h) С1-6алкокси, где С1-6алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, атома галогена и С1-6алкокси,
i) 3-12-членный гетероциклил, где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила и (С1-6алкил)карбонила,
j) С6-10арил, где С6-10арил необязательно замещен одним или более (С1-6алкил)карбонилами, и
k) 5-10-членный гетероарил, где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С1-6алкокси, -NRzkRzl и 3-12-членного гетероциклила, где Rzk и Rzl независимо выбраны из атома водорода, С1-6алкила и (С1-6алкил)карбонила и где 3-12членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила и (С1-6алкил)карбонила.
Когда С1-6алкил в Rzd, Rze, Rzf и Rzg замещен гидрокси, С1-6алкилом, предпочтительно С1-6алкилом, и более предпочтительно С2-4алкилом.
Когда С1-6алкокси замещен гидрокси, С1-6алкилом, предпочтительно С1-6алкилом и более предпочтительно С2-4алкилом.
Предпочтительно Z2 выбран из i) С3-15циклоалкила, который необязательно замещен одним или более -NRzdRze, ii) С6-10арила, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы С, и iii) 5-10-членного гетероарила, который необязательно замещен однимтремя заместителями, независимо выбранными из группы D.
- 8 037989
Более предпочтительно Z2 выбран из i) С6-10арила, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы C, и ii) 5-10-членного гетероарила, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы D.
Группа C:
a) атом галогена,
b) -NRzd2Rze2, где Rzd2 и Rze2 независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкила и (C1-6алкuл)карбонила, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более C1-6алкокси,
c) -S(=O)n7-Rzh1, где n7 равно целому числу от 0 до 2, Rzh1 представляет собой C1-6алкuл,
d) C1-6алкил;
e) C1-6алкокси, где C1-6алкокси необязательно замещен одним или более гидрокси,
f) 5-10-членный гетероарил, где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из -NRzk1Rzl1, где Rzk1 и Rzl1 независимо выбраны из атома водорода и C1-6алкuла.
Группа D:
а) оксо,
b) атом галогена,
c) C1-6алкил, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, C1-6алкокси и 3-12-членного гетероциклила, где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более C1-6алкилами, и
d) 3-12-членный гетероциклил.
Соединение, представленное формулой (I) данного изобретения, является предпочтительно таким, что Z1 представляет собой группу, представленную формулой (IIIa), Y представляет собой -C(=O)-, R9 представляет собой группу, представленную формулой (IIb), R9b представляет собой атом водорода, R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cз-15циклоалкановое кольцо, которое замещено одним-тремя C1-6алкuлами, и один-три C1-6алкuла являются незамещенными. Далее, примеры способа получения соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата либо соединения, либо соли соединения объясняются следующими схемами.
Соединение, представленное формулой (I), его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения получают посредством применения i) общего способа получения A1 или общего способа получения A2, ii) общего способа получения B и iii) общего способа получения C. Данный способ получения является одним из примеров предпочтительного способа получения соединения формулы (I), в котором Z1 представляет собой группу, представленную формулой (IIIa), Y представляет собой -C(=O)-, R9 представляет собой группу, представленную формулой (IIb), и R9b представляет собой атом водорода, т.е. соединения, представленного формулой (Ia).
Также примером предпочтительного способа получения соединения является пример, в котором R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cз-15циклоалкановое кольцо, замещенное от 1 до 3 C1-6алкuльными группами, где алкильные группы не замещены.
Следует отметить, что в случае, когда исходный материал или целевой продукт данной стадии претерпевает нежелательное химическое превращение в условиях реакции данной стадии, можно получить целевой продукт данной стадии посредством защиты или снятия защиты функциональной группы. Для выбора защитной группы и способа защиты и удаления защитной группы может быть использована T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley&Sons, Inc., New York (2007). Некоторые примеры способов защиты и снятия защитной группы для функциональной группы изображены на схеме ниже.
Общий способ получения A1.
Соединение f может быть получено посредством общего способа получения A1, проиллюстрированного следующей схемой.
- 9 037989
[Химическая формула И]
где P2 представляет собой атом водорода или С1-6алкил, C1a представляет собой защитную группу для аминогруппы, P3a и P3b независимо представляют собой C1-6алкил или P3a и P3b вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, и атомом углерода, к которому присоединены атомы кислорода, могут образовывать 5-7-членное 1,3-диоксациклоалкановое кольцо, Y1 представляет собой циано или -CO-OP2, Y2 представляет собой =О или =NH, и X представляет собой уходящую группу.
Защитная группа для аминогруппы включает, например, формил, (C1-6алкил)карбонил (ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил и т.д.), карбамоил, C1-6αлкоксикарбонил (метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), замещенный силил (триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и т.д.), аралкилоксикарбонил (бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил и т.д.), аллил и аралкил.
Уходящая группа включает, например, атом галогена, ацетилокси, трифторацетилокси, метансульфонилокси, паратолуолсульфонилокси.
Стадия A1-1a.
Соединение a1 может быть получено посредством приведения в контакт соединения а с основанием.
Примеры основания включают гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид лития; и алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид лития, трет-пентоксид калия, трет-пентоксид натрия и трет-пентоксид лития. Алкоксид металла, такой как третбутоксид калия, является предпочтительным.
Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир и диоксан, и ТГФ является предпочтительным. Температура реакции обычно составляет от -30 до 30°C, предпочтительно от -10 до 10°C.
Время реакции составляет обычно от 15 мин до 5 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч.
Соединение a1 может быть выделено или оно может быть перенесено на этап A1-1b без выделения.
Соединение A может быть получено в виде коммерчески доступного продукта от Aldlab Chemicals, LLC или Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Оно также может быть синтезировано по методике, описанной в Bioorganic Medicinal Chemistry, 1999, 7, 795-809 или CN 103086955.
Следует отметить, что соединение a1 можно получить в виде соли щелочного металла, такого как соль калия, посредством приведения в контакт с основанием, используемым в реакции, и такую соль можно перенести на следующую стадию.
Стадия A1-1b.
Соединение a1 может приводиться в контакт с соединением a2 с получением соединения b. Данную реакцию следует предпочтительно проводить в присутствии кислоты.
Примеры кислоты включают, например, кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, и соли слабого основания и сильной кислоты, такие как гидрохлорид пиридиния.
- 10 037989
Примеры растворителя включают углеводородные растворители (гексан, гептан, бензол, толуол, ксилол и т.д.) и спиртовые растворители (метанол, этанол и т.п.). Кроме того, в реакционной смеси может присутствовать вода.
Температура реакции обычно составляет от 40 до 200°C, предпочтительно от 60 до 150°C.
Время реакции составляет обычно от 6 мин до 30 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч.
Соединение a2 может быть получено в виде коммерчески доступного гидрохлорида от Alfa Aesar и т.д. Ссылаясь на Synlett, 2011, 17, 2555-2558, соединение a2, гидразиновая часть которого защищена трет-бутоксикарбонильной группой, может использоваться после снятия защитной группы с помощью кислоты, такой как метансульфокислота. Также, ссылаясь на Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 1546-1553, соединение a2 можно получить, используя соединение Q1-NH2 в качестве исходного соединения.
Этап A1-2.
Соединение b может приводиться в контакт с соединением b1 или соединением b2 в присутствии основания с получением соединения с.
Примеры основания включают третичные амины (триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, DBU, DABCO, и т.д.), азотсодержащие ароматические соединения (пиридин, диметиламинопиридин, пиколин, (2,6-)лутидин, пиразин, пиридазин и др.), гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид лития; и алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид лития, трет-пентоксид калия, трет-пентоксид натрия и трет-пентоксид лития. При использовании соединения b2 предпочтительным является алкоксид металла, такой как трет-бутоксид калия. Примеры растворителей, которые могут быть использованы, включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; эфирные растворители, такие как ТГФ и диэтиловый эфир; растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат и метилацетат; растворители на основе нитрилов, такие как ацетонитрил, бензонитрил и бензилцианид; растворители на основе амидов, такие как N,N-диметилацетамид (DMA), N,N-диметилимидазолидинон (DMI), и ДМФА. Растворитель на основе амида, такой как DMA, является предпочтительным.
Температура реакции обычно составляет от -50 до 70°C, предпочтительно от -30 до 50°C.
Время реакции обычно составляет от 15 мин до 72 ч, предпочтительно от 1 до 30 ч. Соединение b1 может быть коммерчески получено от Enamine LTD. и т.д. Ссылаясь на WO 2006/048727, соединение b1 может быть получено посредством приведения в контакт соединения H2NCH2CH(OP3a)(OP3b) и фосгена или трифосгена. Соединение b2 может быть коммерчески получено от UkrOrgSyntez Ltd. и т.д. Ссылаясь на WO 99/50262, соединение b2 может быть получено посредством приведения в контакт H2NCH2CH(OP3a)(OP3b) и диизоцианата, такого как CDI.
Этап A1-3.
Соединение с может приводиться в контакт с кислотой с получением соединения d.
Примеры кислоты включают неорганическую кислоту (хлористоводородую кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д.), сульфоновую кислоту (метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и т.д.) и карбоновую кислоту, (муравьиную кислоту (FA), уксусную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, малоновую кислоту, глюконовую кислоту, миндальную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, фторуксусную кислоту, трифторуксусную кислоту (ТФУ), винную кислоту, пропионовую кислоту, глутаровую кислоту и т.д.).
Примеры растворителя включают эфирные растворители (эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир и т.д.), ароматические углеводородные растворители (бензол, толуол, ксилол, хинолин, хлорбензол и т.д.), алифатические углеводородные растворители (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан и т.д.), растворители на основе амидов (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон), спиртовые растворители (метанол, этанол, 2,2,2-трифторэтанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, пентанол, гексанол, циклопропанол, циклобутанол, циклопентанол, циклогексанол, этиленгликоль, 1,3-пропандиол, 1,4-бутандиол, 1,5-пентандиол и др.), растворители на основе эфиров уксусной кислоты (метилацетат, этилацетат, изопропилацетат), ацетонитрил и их смеси. Эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, является предпочтительным.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 10 до 80°C.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 20 ч, предпочтительно от 30 мин до 5 ч.
Этап A1-4.
a) Когда Z2 представляет собой Cl-6алкuл, Cз-15циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, соединение d может приводиться в контакт с соединением d1 в присутствии основания с получением соединения е.
Примеры основания включают гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид лития, трет-пентоксид калия, трет-пентоксид натрия и трет-пентоксид лития; и алкилметаллы, такие как бутил- 11 037989 литий и этиллитий. Примеры растворителя включают эфирные растворители (эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир и т.д.), ароматические углеводородные растворители (бензол, толуол, ксилол, хинолин, хлорбензол и т.д.), алифатические углеводородные растворители (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан и т.д.) и растворители на основе амидов (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и т.д.). Растворитель на основе амида, такой как N,N-диметилацетамид, является предпочтительным. Температура реакции обычно составляет от 0 до 150°C, предпочтительно от 20 до 120°C.
Время реакции обычно составляет от 15 мин до 24 ч, предпочтительно от 30 мин до 5 ч.
б) Когда Z2 представляет собой C6-loарил и 5-10-членный гетероарил, соединение D может приводиться в контакт с соединением d1 в присутствии основания, катализатора на основе меди и лиганда, с получением соединения e.
Примеры основания включают слабую основную неорганическую соль (карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, карбонат цезия и т.д.) и органическое основание (триэтиламин, пиридин, фторид тетрабутиламмония и т.д.). Предпочтительной является слабощелочная неорганическая соль, такая как карбонат калия.
Примеры катализатора на основе меди включают йодид меди(I), бромид меди(I), хлорид меди(I), ацетат меди(I), оксид меди(П) и трифторметансульфонат меди(I), и йодид меди(I) является предпочтительным.
Примеры лиганда включают фенантролин, хинолин-8-ол, 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион и диамины, такие как N,N'-диметилэтан-1,2-диамин, транс-циклогексан-1,2-диамин и транс-N,N'диметилциклогексан-1,2-диамин, и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин является предпочтительным.
Примеры растворителя включают эфирные растворители (эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир и т.д.), ароматические углеводородные растворители (бензол, толуол, ксилол, хинолин, хлорбензол и т.д.), алифатические углеводородные растворители (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан и т.д.), растворители на основе амидов (N,N-диметилформамug, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и т.д.), спиртовые растворители (метанол, этанол, 2,2,2-трифторэтанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, пентанол, гексанол, циклопропанол, циклобутанол, циклопентанол, циклогексанол, этиленгликоль, 1,3-пропандиол, 1,4-бутандиол, 1,5-пентандиол и др.), растворители на основе эфира уксусной кислоты (метилацетат, этилацетат, изопропилацетат и т.д.) и ацетонитрил, и растворитель на основе амида, такой как N-метилпирролидон, является предпочтительным.
Температура реакции обычно составляет от 30 до 200°C, предпочтительно от 60 до 160°C.
Время реакции обычно составляет от 1 до 15 ч, предпочтительно от 3 до 9 ч.
Стадия A1-5.
Защитную группу соединения е можно удалить с получением соединения f. Когда защитная группа P1a представляет собой Cl-6алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, то предпочтительно использовать кислоту для удаления защитной группы.
Примеры кислоты включают неорганическую кислоту (хлористоводородую кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д.), сульфоновую кислоту (метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и т.д.) и карбоновую кислоту, (муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, малоновую кислоту, глюконовую кислоту, миндальную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, фторуксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, винную кислоту, пропионовую кислоту, глутаровую кислоту и т.д.).
Примеры растворителя включают эфирные растворители (тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), углеводородные растворители (гексан, гептан бензол, толуол и т.д.), растворители на основе амидов (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и др.) и галогенсодержащие растворители (дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.д.), и растворитель на основе амида, такой как N-метилпирролидон, является предпочтительным.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 200°C, предпочтительно от 10 до 120°C.
Время реакции обычно составляет от 30 мин до 10 ч, предпочтительно от 1 до 6 ч. Следует отметить, что соединение f может быть получено в виде соли с кислотой, используемой в реакции, и такую соль можно перенести на следующую стадию.
Общий способ получения A2.
Когда Z2 представляет собой объемную группу, такую как Cз-15циклоалкил, который замещен -NRzdRze, можно получить соединение p, соответствующее соединению f, посредством общего способа получения A2, как показано на следующей схеме.
- 12 037989
[Химическая формула 12] R1 RZ
НООС 2''-МНР' / ( t ill 9 м =4 .№ ’ NHr
O=C=N-Zia—NHPa h A2-2
В формулах Z2a представляет собой незамещенный С3-15циклоалкил или 3-12 членный гетероциклил и P1a и P2a являются защитными группами для аминогруппы, X2, X3, X4 и X5 независимо представляют собой уходящую группу, R10a и R10b независимо представляют собой C1-6алкил или R10a и R10b вместе с атомами кислорода, с которыми они соединены, и атомом углерода, к которому присоединены атомы кислорода, могут образовывать 5-7-членное 1,3-диоксациклоалкановое кольцо.
Примеры защитной группы для аминогруппы включают формил, (C1-6αлкил)карбонил (ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил и т.д.), карбамоил, C1-6αлкоксикарбонил (метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, третбутоксикарбонил и т.д.), замещенный силил (триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и т.д.), аралкилоксикарбонил (бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил и т.д.), аллил, аралкил. Примеры уходящей группы включают атом галогена, ацетилокси, трифторацетилокси, метансульфонилокси и паратолуолсульфонилокси.
Стадия A2-1.
Соединение g может приводиться в контакт с азидом в присутствии основания с получением соединения h.
Примеры основания включают третичные амины (триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.).
Примеры азида включают азиды металлов, такие как азид натрия, триметилсилилазид и дифенилфосфорилазид, причем дифенилфосфорилазид является предпочтительным.
Примеры растворителя включают эфирные растворители (тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), углеводородные растворители (гексан, гептан бензол, толуол и т.д.) и растворители на основе амидов (N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон) и углеводородный растворитель, причем толуол является предпочтительным.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 150°C, предпочтительно от 10 до 100°C.
Время реакции обычно составляет от 1 до 10 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч. Соединение g описано, например, в Journal of the American Chemical Society, 2016, 138, 1698-1708 и WO 2009/152133. Оно также может быть коммерчески получено от Enamine Ltd.
Стадия A2-2.
Соединение b, полученное на стадии A1-1b, может приводиться в контакт с соединением h в присутствии основания с получением соединения i.
Примеры основания включают третичные амины (триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, DBU, DABCO и т.д.) и азотсодержащие ароматические соединения (пиридин, диметиламинопиридин, пиколин, (2,6-)лутидин, пиразин, пиридазин и т.д.).
Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГ Ф), диэтиловый эфир, диоксан, и углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан, бензол, толуол, и т.д. Основание, такое как пиридин, может быть также использовано в виде растворителя.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 60°C, предпочтительно от 5 до 45°C.
Время реакции обычно составляет от 30 мин до 50 ч, предпочтительно от 2 до 10 ч.
- 13 037989
Стадия A2-3.
Соединение i может приводиться в контакт с соединением il или соединением i2 в присутствии основания с получением соединения j.
Основание включает слабую основную неорганическую соль (карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, карбонат цезия, и т.д.) и гидриды металлов (натрий гидрид, калий гидрид, и т.д.), и слабая основная неорганическая соль, такая как карбонат цезия является предпочтительной.
Примеры соединения i1 включают 1,2-дихлор-1-метоксиэтан, 1,2-дихлор-1-этоксиэтан и 1,2-дихлор-1-изопропоксиэтан и 1,2-дихлор-1-трет-бутоксиэтан, и 1,2-дихлор-1-этоксиэтан является предпочтительным. Соединение i1 может быть коммерчески получено от Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. или FCH Group. Примеры соединения i2 включают 2-хлор-1,1-диметоксиэтан, 2-хлор-1,1диэтоксиэтан, 2-бром-1,1-диметоксиэтан и 2-бром-1,1-этоксиэтан. Соединение i2 может быть коммерчески получено от Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; эфирные растворители, такие как ТГФ, диэтиловый эфир; растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат, метилацетат; растворители на основе нитрилов, такие как ацетонитрил, бензонитрил, бензилцианид; и растворители на основе амидов, такие как N,N-диметилацетамид (DMA), N,N-диметилимидазолидинон (DMI), ДМФА.
Растворитель на основе амида, такой как DMA, является предпочтительным.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 60°C, предпочтительно от 20 до 45°C.
Время реакции обычно составляет от 1 до 72 ч, предпочтительно от 12 мин до 35 ч.
Стадия A2-4.
Соединение j может приводиться в контакт с кислотой с получением соединения k. Примеры кислоты включают неорганическую кислоту (хлористоводородую кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д.), сульфоновую кислоту (метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и т.д.), и карбоновую кислоту, (муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, малоновую кислоту, глюконовую кислоту, миндальную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, фторуксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, винную кислоту, пропионовую кислоту, глутаровую кислоту и т.д.) и сульфоновая кислота, такая как метансульфоновая кислота является предпочтительной. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир и диоксан, и ТГФ является предпочтительным. Температура реакции обычно составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 20 до 80°C.
Время реакции составляет обычно от 15 мин до 6 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч.
Стадия A2-5.
Соединение k может приводиться в контакт с соединением k1 в присутствии основания с получением соединения 1.
Примеры соединения k1 включают C1-6алкил галогениды, такие как метилйодид, и (C1-6алкил)карбонил галогениды, такие как ацетилхлорид. Когда RZD представляет собой (C1-6алкил)карбонил, предпочтительно использовать ангидрид кислоты, который представлен в виде ((C1-6алкил)карбонил)2О, например, уксусный ангидрид вместо соединения k1.
Примеры основания включают гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; и алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид лития, трет-пентоксид калия, трет-пентоксид натрия и трет-пентоксид лития. Алкоксид металла, такой как пентоксид калия, является предпочтительным.
Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, диоксан, и углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан, бензол, толуол. ТГФ является предпочтительным. Температура реакции обычно составляет от -50 до 50°C, предпочтительно от -40 до 40°C.
Время реакции составляет обычно от 1 мин до 2 ч, предпочтительно от 3 до 30 мин.
Стадия A2-6.
Защитную группу соединения 1 можно удалить с получением соединения m. Подходящий реагент или условия реакции могут быть выбраны в соответствии с типом защитной группы при удалении защитной группы. Когда защитной группой является трет-бутоксикарбонил, реакция с кислотой является предпочтительной. Примеры кислоты включают неорганическую кислоту (хлористоводородую кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д.), сульфоновую кислоту (метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и т.д.) и карбоновую кислоту (муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, малоновую кислоту, глюконовую кислоту, миндальную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, фторуксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, винную кислоту, пропионовую кислоту, глутаровую кислоту и т.д.), и карбоновая кислота, такая как трифторуксусная кислота, является предпочти- 14 037989 тельной.
Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, диметоксиэтан и т.д.; галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан (CH2Cl2), хлороформ, четыреххлористый углерод; N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Предпочтительным является галогенсодержащий растворитель, такой как CH2Cl2.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 60°C, предпочтительно от 10 до 40°C.
Время реакции обычно составляет от 30 мин до 10 ч, предпочтительно от 1 до 5 ч. Следует отметить, что соединение m может быть получено в виде соли с кислотой, используемой в реакции, и такую соль можно перенести на стадию A2-7.
Стадия A2-7.
Аминогруппа соединения m может быть защищена с получением соединения n. Подходящий реагент или условия реакции могут быть выбраны в соответствии с типом защитной группы при установке защитной группы. Когда защитной группой является C1-6алкоксикарбонил, реакция с основанием является предпочтительной. Примеры соединений, используемых для защиты, включают хлорид метоксикарбонила, этоксикарбонилхлорид, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорид, бензоил хлорид (Z-C1), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc-Cl) хлорид и ди-трет-бутилдикарбонат и ди-трет-бутилдикарбонат является предпочтительными. Примеры основания включают третичные амины (триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, DBU, DABCO, и т.д.) и азотсодержащие ароматические соединения (пиридин, диметиламинопиридин, пиколин, (2,6-)лутидин, пиразин, пиридазин и т.д.), и третичный амин, такой как триэтиламин, является предпочтительным. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, ТГФ, диметоксиэтан и т.д.; галогенсодержащие растворители, такие как дихлорметан (CH2Cl2), хлороформ, четыреххлористый углерод; N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Предпочтительным является галогенсодержащий растворитель, такой как CH2Cl2.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 60°C, предпочтительно от 15 до 40°C.
Время реакции обычно составляет от 30 мин до 20 ч, предпочтительно от 1 до 5 ч.
Стадия A2-8.
Соединение n может приводиться в контакт с соединением n1 в присутствии основания с получением соединения о.
Примеры соединения n1 включают C1-6алкил галогениды, такие как метилиодид, и (C1-6алкил)карбонил галогенид, такой как ацетилхлорид. Когда Rze представляет собой C1-6алкил, предпочтительно, чтобы C1-6алкил был или не замещен, или замещен C1-6алкокси.
Данная стадия выполняется аналогично стадии A2-5, и основание, и растворитель, используемые в реакции, и температура реакции, время реакции аналогичны таковым на стадии А2-5.
Стадия A2-9.
Защитную группу соединения о можно удалить с получением соединения p. Подходящий реагент или условия реакции могут быть выбраны в соответствии с типом защитной группы при удалении защитной группы. Когда защитная группа P1a представляет собой C1-6алкоксикарбонил, такой как третбутоксикарбонил, снятие защитной группы с использованием кислоты является предпочтительным. Данная стадия выполняется аналогично стадии A1-5, и кислота, и растворитель, используемые в реакции, и температура реакции, время реакции аналогичны таковым на стадии A1-5.
Общий способ получения B.
Соединение bf можно получить посредством общего способа получения B, как показано на следующей схеме.
[Химическая формула 13]
В формулах P21 представляет собой гидрокси, C1-6алкокси, или -NR21aR21b, R21a и R21b независимо
- 15 037989 представляют собой атом водорода, С1-6алкил или С6-10арил,
X21 представляет собой атом водорода, атом галогена или -Zn-X21a, Х21а представляет собой атом брома или атом йода, и
X представляет собой уходящую группу.
Уходящая группа включает, например, атом галогена, ацетилокси, трифторацетилокси, метансульфонилокси, паратолуолсульфонилокси.
Стадия B-1.
Соединение ba может приводиться в контакт с соединением ba1 в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения bb.
Комплекс, образованный в реакционной смеси посредством раздельного добавления соединения палладия и лиганда, может быть использован в качестве палладиевого катализатора. Может быть использован комплекс, полученный отдельно. Примеры лиганда включают 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен, триметиленбис-(дифенилфосфин), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-3,6диметокси-1,1'-бифенил и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил. Примеры соединений палладия, которые можно комбинировать с лигандом, включают, например, ди-μ-хлор-бис-[(ηаллил)палладий(П)], тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0).
Примеры палладиевого катализатора, которые могут быть использованы в настоящей стадии, включают трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 5,10,15,20-тетрафенил-2H,23H-порфин кобальт(И), палладий(П) ацетат, бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) дихлорид дихлордихлорметановый аддукт, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(П) гидроксид палладия, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) и ди-μ-хлор-бис [(η -аллил)палладий(П)].
Предпочтительно использовать комплекс, образованный из соединения палладия, ди-μ-хлор-бис[(П-аллил)палладий(И)] и лиганда, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил в качестве катализатора на стадии 11.
Следует отметить, что стадия может быть проведена при наличии основания.
Примеры основания включают слабую основную неорганическую соль (карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция и т.д.), гидриды металлов (гидрид натрия, гидрид калия и т.д.) и алкоксиды металлов (трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, третбутоксид лития, трет-пентоксид калия, трет-пентоксид натрия, трет-пентоксид лития и т.д.).
Примеры растворителя реакции включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, диоксан и т.д.; растворители на основе амидов, такие как N,N-диметилацетамид (DMA), N,N-диметилимидазолидинон (DMI), ДМФА. Растворитель может представлять собой смесь растворителя с водой.
Температура реакции обычно составляет от 10 до 200°C, предпочтительно от 40 до 130°C.
Время реакции составляет обычно от 1 до 20 ч, предпочтительно от 10 мин до 10 ч.
Соединение ba можно получить коммерчески от Aurora Fine Chemicals. Оно также может быть получено по методике, описанной в Synthetic Communications, 39(14), 2506-2515, 2009. Оно также может быть получено посредством этерификации или амидирования соединения ba, где -COP21 представляет собой -COOH.
Соединение ba1, где X21 представляет собой -Zn-X21a, может быть получено коммерчески от Focus Synthesis LLC либо оно может быть получено по методике, описанной в WO 2014/201206.
Стадия B-2.
Соединение bb может приводиться в контакт с соединением bb1 в присутствии основания с получением соединения bc.
Примеры основания включают в себя гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.д., и гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия, и гидроксид калия является предпочтительным.
Примеры растворителя реакции включают растворители на основе амидов, такие как N,N-диметилацетамид (DMA), N,N-диметилимидазолидинон (DMI) и ДМФА, и DMI является предпочтительным. Растворитель может представлять собой смесь растворителя с водой.
Температура реакции обычно составляет от -10 до 100°C, предпочтительно от 0 до 45°C.
Время реакции обычно составляет от 30 мин до 10 ч, предпочтительно от 1 до 5 ч. Соединение bb может быть получено коммерчески от Aquila PharmaTech LLC. Оно может быть получено по методике, описанной в WO 2013/010904, Organic Letters, 7(18), 3965-3968, 2005 или US 5998438.
Стадия B-3.
Соединение bc может приводиться в контакт с гидроксиламином (H2NOH) с получением соединения bd.
Примеры растворителя реакции включают апротонные полярные растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид, диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон, и спиртовые рас- 16 037989 творители, такие как метанол и этанол, и ДМСО является предпочтительным. Растворитель может представлять собой смесь растворителя с водой. Температура реакции обычно составляет от -10 до 100°C, предпочтительно от 20 до 45°C.
Время реакции обычно составляет от 2 до 72 ч, предпочтительно от 3 до 36 ч.
Соединение bd может быть перенесено на стадию B-4 без выделения или очистки.
Стадия B-4.
Соединение bd может приводиться в контакт с трифосгеном, сложным эфиром хлоркарбоновой кислоты (метилхлоркарбонатом, этилхлоркарбонатом, изопропилхлоркарбонатом и т.д.), карбонилдиимидазолом и т.д., предпочтительно карбонилдиимидазолом в присутствии основания, с получением соединения be. Примеры основания включают третичные амины (триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабициклоундец-7-ен (ДБУ), DABCO, и т.д.), и гидроксиды металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия) и третичный амин, такой как ДБУ, является предпочтительным.
Примеры растворителя включают апротонные полярные растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид, диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, и эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир и диоксан, и ДМСО является предпочтительным.
Температура реакции обычно составляет от -10 до 100°C, предпочтительно от 20 до 45°C.
Время реакции составляет обычно от 10 мин до 10 ч, предпочтительно от 15 мин до 2 ч.
Стадия B-5.
Защитная группа соединения be с защитной группой Р' может быть удалена с использованием основания с получением соединения bf.
Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия; и алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид лития, трет-пентоксид калия, трет-пентоксид натрия и третпентоксид лития.
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, метоксиэтанол, трет-бутиловый спирт; эфирные растворители, такие как ТГФ, диэтиловый эфир; и растворители на основе амидов, такие как N,N-диметилацетамид (DMA), N,N-диметилимидазолидинон (DMI) и ДМФА. Растворитель может также представлять собой смесь растворителя с водой.
Температура реакции обычно составляет от -20 до 120°C, предпочтительно от 20 до 100°C.
Время реакции составляет обычно от 20 мин. до 10 ч., предпочтительно от 30 мин до 5 ч.
Обратите внимание, что порядок стадий B-1, B-2, B-3, B-4 и B-5 может быть изменен. Например, соединение ba может быть последовательно подвергнуто стадиям B-2 и B-1 для получения соединения bc. Соединение ba может быть последовательно подвергнуто стадиям B-2, B-3, B-4, B-5 и B-1 для получения соединения bf. Соединение ba может быть последовательно подвергнуто стадиям B-2, B-3, B-4, B-1 и B-5 для получения соединения bf.
Стадия B-Aa и стадия B-Ab.
Кроме того, когда X21 представляет собой атом галогена, соединение ba может быть перенесено на следующий стадии B-Aa и В-Ab с получением соединения bb, и соединение bb также может быть перенесено на стадию B-2.
[Химическая формула 14]
В формулах RQc и RQd независимо представляют собой атом водорода или C1.6αлкил или RQc и RQd вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, и атом углерода, к которому присоединены атомы кислорода, могут образовывать 1,3,2-диоксабороланил или 1,3,2-диоксаборинанил.
Стадия В-Аа.
Соединение ba может приводиться в контакт с соединением ba2 или соединением Ba3 в присутствии палладиевого катализатора с получением борорганического соединения baa. Данная стадия может быть проведена в присутствии основания. Данная стадия проводится аналогично стадии B-1, и палладиевый катализатор, основание, растворитель, используемые в реакции или температура реакции и время реакции аналогичны таковым на стадии B-1.
Примеры соединения ba2 включают пинаколборан, 4,6,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан. Соединение ba3 включает, например, дибороновую кислоту, пинаколдиборан(4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис(1,3,2-диоксаборолан)), бис-(неопентилгликолато)диборон и бис-(гексиленгликолато)диборон. Данные
- 17 037989 соединения могут быть получены в виде коммерческого продукта от Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
или по методике, описанной в Journal of American Chemical Society, 131(45), 16346-16347, 2009 или
Organic Synthesis, 11, 176-185, 2000, они также могут быть получены с использованием i) пинакола и ii) диборана, комплекса ВН3-ТГФ или комплекса BH3·диметилсульфид.
Борорганическое соединение baa может быть перенесено на стадию В-Ab без выделения.
Стадия B-Ab.
Борорганическое соединение baa может приводиться в контакт с соединением ba1 в присутствии основания с получением соединения bb.
Примеры основания включают слабую основную неорганическую соль (карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д.), и карбонат натрия является предпочтительным.
Растворитель, используемый в реакции, или температура реакции и время реакции аналогичны таковым на стадии B-1.
Следует отметить, что превращение соединения ba1 в борорганическое соединение, аналогичное превращению соединения ba в соединение baa, с последующим его приведением в контакт с соединением ba также приводит к соединению bb.
Стадия B-B.
Кроме того, когда соединение bb1 представлено X21-(CH2)nl-CH2-CN, соединение bca, соответствующее соединению bc, полученному на стадии B-2, может быть перенесено на стадию ВВ, т.е. приводится в контакт с соединением bc1 в присутствии основания с получением соединения bcb, соответствующего соединению bc, в котором R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
C3-15циkлоαлкановое кольцо и C3-15циkлоαлкановое кольцо, образованное объединением R7 и R8, могут быть замещены одним-тремя C1-6αлkилами, и полученное соединение может быть перенесено на стадию B-3.
[Химическая формула 15]
Ьса bcb
В формулах R7c, R7e и R7d, присутствующие в числе n8, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C1-6алкил и n8 равно целому числу от 0 до 3. Основание включает, например, гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия, бис-(триметилсилил)амид лития (LiHMDS) и бис(триметилсилил)амид натрия (NaHMDS), бис-(триметилсилил)амид калия (KHMDS), диизопропиламид лития (ЛДА) и 2,2,6,6-тетраметилпирролидид лития и KHMDS являются предпочтительными. Растворитель включает, например, эфирные растворители, такие как ТГФ, диэтиловый эфир и диоксан, растворители на основе амидов, такие как N,N-диметилацетамид (DMA), N,N-диметилимидазолидинон (DMI), ДМФА, N,N-диметилпропиленмочевина (DMPU), и растворитель на основе амида, такой как DMPU, является предпочтительным. Температура реакции составляет, например, от -20 до 40°C, предпочтительно от -10 до 10°C.
Соединение bc1 может быть получено в виде коммерческого продукта от CGeneTech. Inc. Оно также может быть получено по методике, описанной в Organic Letters, 12(17), 3938-3941, 2010.
Общий способ получения C.
Стадия C-1.
[Химическая формула 16]
Соединение f (или соединение p) и соединение bf могут быть введены в реакцию конденсации с использованием конденсирующего агента в присутствии основания, и может быть получено
- 18 037989 соединение (Ia).
Примеры конденсирующего агента включают в себя конденсирующие агенты на основе BOP, такие как бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфоний (BOP), бензотриазол-1-илокси-трис(пирролизино)фосфоний (PyBOP (зарегистрированная торговая марка)), PyAOP, BroP, PyCloP, PyBroP (зарегистрированная торговая марка), DEPBT; 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида H-гидрат (DMT-MM), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-теmраметилуроний тетрафторборат (TBTU), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]диметилазоний гексафторфосфат (HATU) и этил(гидроксиимино)цианоацетат (Oxyma). HATU является предпочтительным.
Примеры основания включают третичные амины (триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, DBU, DABCO, и т.д.) и азотсодержащие ароматические соединения (пиридин, диметиламинопиридин, пиколин, (2,6-)лутидин, пиразин, пиридазин, и т.д.) и третичный амин, такой как диизопропилэтиламин является предпочтительным.
Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир и диоксан, апротонные полярные растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид, диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон, и апротонный полярный растворитель, такой как ДМФА является предпочтительным.
Температура реакции составляет, например, от 0 до 80°C, предпочтительно от 20 до 60°C.
Время реакции составляет, например, от 1 мин до 10 ч, предпочтительно от 30 мин до 5 ч.
Следует отметить, что соединение (Ia) может быть получено посредством изменения порядка стадий, например посредством последовательного введения соединения D на стадии A1-5, C-1, A1-4, последовательного введения соединения ba на стадии B-2, B-3, B-4, B-5, C-1 и B-1.
Кроме того, соединение, представленное формулой (I), может быть приведено в контакт с кислотой или основанием, которые могут быть использованы при производстве фармацевтических состав для получения его соли. Соль может быть любой фармацевтически приемлемой солью, и примеры таких солей включают соли неорганических кислот (соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты и т.д.), соли сульфоновой кислоты (соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль толуолсульфоновой кислоты и т.д.), соли карбоновой кислоты (соль муравьиной кислоты, соль уксусной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль лимонной кислоты, соль яблочной кислоты, соль янтарной кислоты, соль малоновой кислоты, соль глюконовой кислоты, соль миндальной кислоты, соль бензойной кислоты, соль салициловой кислоты, соль фторуксусной кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль винной кислоты, соль пропионовой кислоты, соль глутаровой кислоты, соль адипиновой кислоты, соль никотиновой кислоты и т.д.), соли щелочных металлов (литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль, рубидиевая соль и т.д.), соли щелочноземельных металлов (магниевая соль, кальциевая соль и т.д.), соли аммония (аммониевая соль, алкиламмониевая соль, диалкиламмониевая соль, триалкиламмониевая соль, тетраалкиламмониевая соль и т.д.) и соли основных аминокислот (соль лизина, соль аргинина и т.д.), и соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов являются предпочтительными, и соли натрия и соли кальция являются еще более предпочтительными. Например, свободная форма соединения, представленного формулой (I), может быть суспендирована или растворена в спирте, таком как метанол и этанол, или ацетонитриле, ацетоне, диметилсульфоксиде и т.д., и основной водный раствор, содержащий ион натрия из гидроксида натрия, и т.д., метанольный раствор, содержащий метоксид натрия, или этанольный раствор, содержащий этоксид натрия, добавляют чтобы получить натриевую соль соединения, представленного формулой (I). Температура реакции составляет, например, от 0 до 80°C, предпочтительно от 20 до 60°C.
Соединение, представленное формулой (1), или его соль может представлять собой сольват или несольват. Растворитель, содержащийся в сольвате, может быть водой или органическим растворителем. Спирты (например, метанол, этанол, н-пропанол), диметилформамид, ацетонитрил, ацетон, диметилсульфоксид могут быть использованы в качестве органического растворителя. Соединение, представленное формулой (I), и его соль предпочтительно можно использовать в форме гидрата, и его также предпочтительно используют в форме не-сольвата. Доля растворителя (предпочтительно молекулы воды) по отношению к соединению, содержащему лишь соединение, представленное формулой (I), или его соль составляет, например, от 0,1 до 10, и от 0,5 до 6 является более предпочтительной. Кроме того, доля растворителя может колебаться в зависимости от влажности, способа производства и сезона производства. Сольват соединения, представленного формулой (I), или его соли может быть получен общепринятым способом, таким как осаждение соединения, представленного формулой (1), или его соли из растворителя. Кроме того, гидрат может быть получен осаждением соединения, представленного формулой (I), или его соли из водосодержащего органического растворителя.
Сольват соединения, представленного формулой (I), или его соли может быть преобразован в соединение, представленное формулой (I), или его соль обычным способом, таким как нагревание при пониженном давлении. Соединение, используемое в качестве фармацевтического средства, предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I) per se (в свободной форме), гидрат сво- 19 037989 бодной формы, соль свободной формы, и гидрат соли более предпочтительно представляет собой свободную форму, гидрат свободной формы, натриевую соль свободной формы, гидрат натриевой соли, кальциевую соль свободной формы и гидрат кальциевой соли.
Соединение, представленное формулой (I), или его соль, или сольват либо соединения, либо соли соединения по данному изобретению может быть использовано в виде кристаллической или аморфной формы.
Данное изобретение включает все стереоизомеры соединения, представленного формулой (I) (например, энантиомеры, диастереомеры (в том числе цис- и транс-изомер геометрические изомеры)), рацемическую форму изомеров и другие смеси. Например, соединение по данному изобретению может иметь один или несколько асимметричных центров, и данное изобретение включает рацемическую смесь, смесь диастереомеров и энантиомеры такого соединения.
Данное изобретение включает в себя вариант осуществления, в котором атом, входящий в состав соединения данного изобретения, представленного формулой (I), представляет собой изотоп и включает в себя вариант осуществления, в котором по меньшей мере один атом замещен атомом, имеющим тот же атомный номер (число протонов) и другое массовое число (сумма протонов и нейтронов). Примеры изотопов, включенных в соединение по настоящему изобретению, включают атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом фосфора, атом серы, атом фтора, атом хлора, которые соответственно включают 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl. В частности, радиоизотопы, которые испускают излучение при распаде, такие как 3H или 14C, полезны в фармацевтических составах или топографических исследованиях соединений in vivo. Стабильный изотоп не распадается, его количество не изменяется, и он не обладает радиоактивностью, поэтому он может быть безопасно использован. Когда атом, который включают в состав соединения по данному изобретению, является изотопом, он может быть трансформирован в соответствии с обычным способом посредством замены реагента, используемого в синтезе, на реагент, содержащий соответствующий изотоп.
Соединение по данному изобретению, его соль или их сольват обладают эффектом агониста рецептора GLP1 и эффектом снижения уровня глюкозы в крови, и их можно использовать для профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (сахарный диабет 2-го типа), гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинозависимого сахарного диабета (сахарный диабет 1-го типа), диабетических осложнений, ожирения, гипертонии, гиперлипидемии, артериосклероза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инфаркта головного мозга, неалкогольного стеатогепатита, болезни Паркинсона или деменции при введении указанного соединения пациентам в форме фармацевтической композиции в фармакологически эффективном количестве и подходящим способом введения.
Термин диабет, как он используется в данном документе, описывает состояние или заболевание, при котором метаболизм, выработка и использование глюкозы становятся недостаточными из-за неспособности организма поддерживать соответствующий уровень глюкозы в крови и охватывает инсулинозависимый сахарный диабет (диабет 1-го типа) и инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет 2-го типа). Термин гипергликемия, как он используется в данном документе, относится к состоянию, при котором уровень глюкозы в плазме натощак или после введения глюкозы является выше нормального значения (например, от 80 до 110 мг/дл у человека натощак), что является типичным симптомом диабета.
Термин нарушение толерантности к глюкозе, как он используется в данном документе, включает инсулинорезистентное нарушение толерантности к глюкозе и гипосекрецию инсулина.
Термин диабетическое осложнение, как он используется в данном документе, описывает осложнение, вызванное диабетом или гипергликемией, и оно может быть острым или хроническим сложным комплексом.
Термин острый комплекс, как он используется в данном документе, включает кетоацидоз и инфекционные заболевания (например, кожную инфекцию, инфекцию мягких тканей, инфекцию желчевыводящей системы, инфекцию дыхательной системы, инфекцию мочевых путей), и термин хронический комплекс, как он используется в данном документе, включает, например, микроангиопатию (например, нефропатию, ретинопатию), невропатию (например, расстройство чувствительных нервов, расстройство двигательных нервов, расстройство вегетативных нервов) и гангрену. Основные диабетические комплексы включают диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и диабетическую невропатию. Термин ишемическая болезнь сердца, как он используется в данном документе, включает инфаркт миокарда и стенокардию.
Термин деменция, как он используется в данном документе, включает, например, болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию и диабетическую деменцию. Способ введения может представлять собой системное введение, включая пероральное введение, ректальное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, внутривлагалищное введение, внутрибрюшинное введение, внутрипузырное введение и вдыхание, а также местное введение с помощью мази, гелей и крема.
При использовании соединения по данному изобретению, его соли или сольвата либо соединения, либо соли соединения в форме фармацевтической композиции его обычно составляют в виде определенного фармацевтического состава (лекарственной формы). Примеры таких фармацевтических составов включают таблетку, капсулу, гранулы, порошки, тонкие гранулы, пилюли, водный или неводный раствор
- 20 037989 или суспензию. Кроме того, соединение по настоящему изобретению, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения также могут быть использованы в форме различных составов с контролируемым высвобождением. Примеры таких составов с контролируемым высвобождением включают, например, таковые, которые должны быть встроены в организм, таковые, которые наносят на слизистую оболочку полости рта или слизистую оболочку носа. Раствор или суспензия могут быть помещены в контейнеры для хранения, подходящие для разделения на соответствующие вводимые количества. Различные фармацевтические составы могут быть получены хорошо известным способом посредством смешивания соединения по настоящему изобретению, его соли или сольвата либо соединения, либо соли соединения и фармацевтически приемлемой добавки. Примеры таких добавок включают, например, вспомогательное вещество, смазывающее вещество (покрывающий агент), связующий агент, дезинтегратор, стабилизатор, корректирующие вещества, основу, диспергатор, разбавитель, поверхностно-активное вещество или эмульгатор.
Примеры вспомогательного вещества включают крахмал (крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, и т.п.), лактозу, кристаллическую целлюлозу и дикальцийфосфат.
Примеры смазывающего вещества (покрывающего агента) включают этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, шеллак, тальк, карнаубский воск и парафин.
Примеры связующего средства включают поливинилпирролидон, макрогол и соединения, которые являются такими же, как вышеуказанное вспомогательное вещество. Примеры дезинтегратора включают химически модифицированный крахмал и целлюлозу, такие как кроскармеллозу натрия, натрий карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, и соединения, которые являются такими же, как вышеуказанное вспомогательное вещество.
Примеры стабилизатора включают пара-оксибензоаты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидроуксусную кислоту; и сорбиновую кислоту.
Примеры корректирующих веществ включают подсластитель, подкислитель и ароматизатор, которые обычно используются.
Примеры основания включают жиры, такие как свиной жир; растительное масло, такое как оливковое масло и кунжутное масло; высшие спирты, такие как стеариловый спирт и цетанол; животное масло; ланолиновую кислоту; вазелин; парафин; бентонит; глицерин; и гликолевое масло.
Примеры диспергаторов включают производные целлюлозы (арабский каучук, трагакант, метилцеллюлозу и т.д.), сложные полиэфиры, стеариновую кислоту, сорбитансесквиалеат, моностеарат алюминия, альгинат натрия, полисорбат и сложный эфир сорбитана и жирной кислоты.
Примеры растворителя или разбавителя в жидкой композиции включают фенол, хлоркрезол, очищенную воду, дистиллированную воду и т.д.
Примеры поверхностно-активного вещества или эмульгатора включают полисорбат 80, полиоксилстеарат 40, лауромакрогол.
Содержание соединения по данному изобретению, его соли или сольвата либо соединения, либо соли соединения в фармацевтическом составе отличается от такового в лекарственной форме, но различие, как правило, составляет от 0,01 до 100 мас.%.
Фармацевтическая композиция может содержать один тип или два или более типов соединения по данному изобретению, его соли или сольвата либо соединения, либо соли соединения.
При использовании соединения по данному изобретению его соли или сольвата либо соединения, либо соли соединения в качестве профилактического агента или терапевтического агента для инсулиннезависимого сахарного диабета (диабет 2-го типа) или ожирения количество, подлежащее введению, может быть соответствующим образом определено в соответствии с серьезностью симптома, возрастом, массой тела, относительным состоянием здоровья, сочетанием с другими лекарствами и способом введения. Например, когда субъектом введения является гомеотерм, особенно человек, дозировка в день составляет от 0,01 до 10000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг при пероральном введении и от 0,001 до 3000 мг, предпочтительно от 0,01 до 300 мг при не пероральном введении. Следует обратить внимание, что вышеуказанная дозировка может вводиться от одного раза в день до одного раза в несколько недель или она может быть разделена на два или более раз в день.
Эффективное количество соединения по данному изобретению, его соли или сольвата либо соединения, либо соли соединения означает терапевтически эффективное количество или профилактически эффективное количество и может быть соответствующим образом определено в соответствии с серьезностью симптома, возрастом, массой тела, относительным состоянием здоровья, сочетанием с другими лекарствами и способом введения.
Примеры
Содержание данного изобретения поясняется более подробно с помощью следующих примеров и ссылочных примеров. Все исходные материалы и реагенты были получены от коммерческих поставщиков или получены согласно общеизвестным способам. Комнатной температурой (к.т.) является температура от 5 до 35°C. Силикагель, используемый в данном документе, получали от SHOKO Scientific Purif-Pack (зарегистрированный товарный знак) SI 60 мкм (Shoko Scientific Co., Ltd.), Biotage (зарегист
- 21 037989 рированный товарный знак) SNAP Ultra Silica Cartridge (Biotage) или SNAP KP-Sil Cartridge (Biotage), обращенно-фазовый силикагель представлял собой Wakosil (зарегистрированный товарный знак) 25C18 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) или Biotage (зарегистрированный товарный знак) SNAP Ultra C18 Cartridge (Biotage). Очистку соединений посредством ВЭЖХ осуществляли с использованием системы ВЭЖХ/МС AutoPurification (Waters) или системы препаративной ВЭЖХ с функцией впрыска/фракционирования (Гилсон). Спектры 1Н-ЯМР записывали, используя или не используя Me4Si в качестве внутреннего эталонного материала, и используя ЕСР-400 (JEOL), Agilent 400-MR (Agilent Technologies Japan, Ltd), AVANCE3 300 МГц (Bruker) или AVANCE3 600 МГц Cryo-TCI (Брукер) (s = синглет, brs = широкий синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, dd = дублет дублетов, ddd = дублет дублетов дублетов, m = мультиплет). Для определения химического сдвига в спектрах ЯМР использовали Me4Si или дейтерированный растворитель в качестве эталона, и химические сдвиги представлены в м.д. (миллионные доли, δ), и константы расщепления (J) представлены в герцах (Гц). ЖХ/МС осуществляли посредством измерения времени удерживания и масс-спектрометрию выполняли с использованием инструмента и условий анализа указанных в табл. 1. Микроволновый реактор использовал источник излучения Initiator™ (Biotage). Масс-спектрометрический анализ в ЖХ/МС выполняли с использованием следующих масс-спектрометров: SQD (Waters), SQD2 (Waters), 2020 (Shimadzu) или 2010EV (Shimadzu).
Таблица 1
Инструмент и аналитические условия, используемые для ЖХ/МС
Условия ЖХ/МС Анализа, № Инструме нт Колонка Подвижная фаза, градиент и скорость потока
SMD-FA05-1 пехега/20 20 Speed Core Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 95/5 0/100 (1,5 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SMD-FA05-2 пехега/20 20 Metoric Core Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 95/5 -+ 0/100 (1,5 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SMD-FA05-3 пехега/20 20 Ascentis Express Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN — 95/5 -+ 0/100 (1,5 мин.) -+ 0/100 (0,7 мин.), 1 мл/мин.
SMD-FA05long пехега/20 20 Speed Core Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 05/95 -+ 0/100 (4,5 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SMD-FA10-1 UFLCXR/ 2020 Phenomenex Kinetex C18 3,0 мм I.D.x50 мм, 2,6 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 90/10 0/100 (1,2 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1,5 мл/мин.
SMD-FA10-2 UFLCXR/ 2020 Kinetex XB-C18 3,0 мм I.D.x50 мм, 2,6 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 90/10 0/100 (1,2 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1,5 мл/мин.
SMD-FA10-3 UFLCXR/ 2020 Kinetex XB-C18 3,0 мм I.D.x50 мм, 2,6 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 90/10^0/100(1,1 мин.) 0/100 (0,7 мин.), 1,5 мл/мин.
SMD-FA10-4 UFLCXR/ 2020 Acquity BEH Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 1,7 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 90/10^0/100(1,1 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 0,7 мл/мин.
SMD-FA10-5 Nexera/20 20 Accucore 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 90/10 -+ 0/100 (1,1 мин.) -+ 0/100 (0,5 мин.), 1,0 мл/мин.
SMDFA1060-1 UFLCXR/ 2020 Kinetex XB-C18 3,0 мм I.D.x50 мм, 2,6 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 90/10 -+ 40/60 (4,0 мин.) -+ 5/95 (0,5 мин.), 1,5 мл/мин.
SMD-FA10long UFLCXR/ 2020 Phenomenex Kinetex C18 3,0 мм I.D.x50 мм, 2,6 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 90/10 -+ 0/100 (4,5 мин.) -+ 0/100 (1,3 мин.), 1,1 мл/мин.
SMD-TFA051 nexera/20 20 Ascentis Express Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,05% ТФУ Н20/0,05% ТФУ MeCN = 95/5 0/100 (1,5 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SMD-TFA052 nexera/20 20 Metoric Core Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,05% ТФУ Н20/0,05% ТФУ MeCN = 95/5 -+ 0/100 (1,5 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
- 22 037989
SMD-TFA053 nexera/20 20 Kinetex l,7u Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 1,7 мкм 0,05% ТФУ H20/0,05% ТФУ MeCN = 95/5 -+ 0/100 (1,5 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SMD-TFA054 nexera/20 20 Ascentis Express C18 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,05% ТФУ Н20/0,05% ТФУ MeCN = 95/5 0/100(1,1 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SMD-TFA055 UFLCXR/ 2020 Shim-pack XR-ODS 3,0 мм I.D.x50 мм, 2,2 мкм 0,05% ТФУ Н20/0,05% ТФУ MeCN = 95/5 0/100 (1,2 мин.) 0/100 (1,0 мин.), 1 мл/мин.
SMD-TFA056 UFLCXR/ 2020 Shim-pack XR-ODS 3,0 мм I.D.x50 мм, 2,2 мкм 0,05% ТФУ Н20/0,05% ТФУ MeCN = 95/5 0/100 (2,2 мин.) 0/100 (1,0 мин.), 1 мл/мин.
SMD-FA05- RP nexera/20 20 Ascentis Express RPAmide 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1 %F А Н2О/0,1 %F A MeCN = 95/5 0/100 (1,5 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SMD-FA50- RP nexera/20 20 Ascentis Express RPAmide 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1 %F А Н2О/0,1 %F A MeCN = 50/50 0/100 (1,0 мин.) 0/100 (1,0 мин.), 1 мл/мин.
SMD-TFA05- RP nexera/20 20 Ascentis Express RPAmide 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,05% ТФУ Н20/0,05% ТФУ MeCN = 95/5 0/100 (1,5 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SMD-TFA50- RP nexera/20 20 Ascentis Express RPAmide 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,05% ТФУ Н20/0,05% ТФУ MeCN = 50/50 0/100(1 мин.) ^0/100(1 мин.), 1 мл/мин.
SQD-FA05-1 Aquity UPLC-IClass/SQ D Ascentis Express C18 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1 %F А Н2О/0,1 %F A MeCN = 95/5 0/100 (1,0 мин.) 0/100 (0,4 мин.), 0,9 мл/мин.
SQD-FA05-2 Aquity UPLC-IClass/SQ D Ascentis Express RPAmide 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1 %F А Н2О/0,1 %F A MeCN = 95/5 0/100 (1,0 мин.) 0/100 (0,4 мин.), 1 мл/мин.
SQD-FAO5-3 Aquity UPLC/SQ D Ascentis Express C18 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1 %F А Н2О/0,1 %F A MeCN = 95/5 0/100 (1,0 мин.) 0/100 (0,4 мин.), 1 мл/мин.
SQD-FA05-4 Aquity UPLC/SQ D2 Ascentis Express C18 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1 %F А Н2О/0,1 %F A MeCN = 95/5 0/100 (1,0 мин.) 0/100 (0,4 мин.), 1 мл/мин.
SQD-FA50-1 Aquity UPLC-IClass/SQ D Ascentis Express RPAmide 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1 %F А Н2О/0,1 %F A MeCN = 50/50 0/100 (0,7 мин.) 0/100 (0,7 мин.), 1 мл/мин.
SQD-AA05-1 Aquity UPLC-I- Class/SQ D Ascentis Express C18 2,1 мм I.D.x50 мм, 5 MKM ЮмМ AcONH4 Н2О/МеОН = 95/5 0/100 (1 мин.) 100 (0,4 мин.), 1 мл/мин.
SQD-AA05-2 Aquity UPLC/SQ D Ascentis Express C18 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм ЮмМ AcONH4 Н2О/МеОН = 95/5 0/100 (1 мин.) 100 (0,4 мин.), 1 мл/мин.
SQD-AA50-1 Aquity UPLC/SQ Ascentis Express C18 2,1 мм I.D.x50 мм, ЮмМ AcONH4 Н2О/МеОН = 50/50 0/100 (0,7 мин.) 100
D 2,7 мкм (0,7 мин.), 1 мл/мин.
SQD-FA05long Aquity UPLC-I- Class/SQ D Ascentis Express Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 95/5 0/100 (4,5 мин.) 0/100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SQD-FA0550long Aquity UPLC-I- Class/SQ D Ascentis Express Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 2,7 мкм 0,1%FA Н2О/0,1%FA MeCN = 95/5 5/50 (4,5 мин.) 0/100 (0,01 мин.) —► 0/100 (0,49 мин.), 1 мл/мин.
SQD-AA50long Aquity UPLC-I- Class/SQ D Ascentis Express Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 5 MKM ЮмМ AcONH4 Н2О /МеОН = 50/50 0/100 (4,5 мин.) 100 (0,5 мин.), 1 мл/мин.
SQDAA0550-long Aquity UPLC-I- Class/SQ D Ascentis Express Cl8 2,1 мм I.D.x50 мм, 5 MKM ЮмМ AcONH4 Н2О /МеОН = 95/5 50/50 (4,5 мин.) 0/100 (0,01 мин.) —► 0/100 (0,49 мин.), 1 мл/мин.
Пример 1. Синтез 3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил] -6,7-дигидро-4Н-пиразоло [4,3-c]пиридин-5-карбонил] -5-(2-этил-3-метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-она (соединение 1).
- 23 037989
[Химическая формула 17]
Стадия 1-1.
Калий [(5-циано-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)амид] (соединение 1b).
К раствору 3-(2-цианоэтиламино)пропаннитрила (соединение 1a, 22,0 г, 179 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (179 мл) добавляли раствор 1 М трет-бутоксида калия в ТГФ (179 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали ТГФ (50 мл) и затем фильтрат сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 1b (23,8 г, выход 83%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 124 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,14 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
1Н-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ: 3,33 (2H, т, J=1,3 Гц), 2,90 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,21 (2H, тт, J=5,9, 1,3 Гц).
Стадия 1-2.
трет-Бутил-3-амино-2-(3,5-диметилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 1d).
К этанольному (57,9 мл) раствору гидрохлорида 3,5-диметилфенилгидразина (соединение 1с, 5,00 г, 29,0 ммоль) и соединения 1b, полученного на стадии 1-1 (4,67 г, 29,0 ммоль), добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (23,2 мл, 46,3 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. После того как реакционную смесь охлаждали до 0°C, водный 5 М раствор гидроксида натрия (9,27 мл, 46,3 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (6,64 г, 30,4 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с использованием этилацетата, затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 0:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения 1d (7,82 г, выход 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 343 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,99 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 1-3.
трет-Бутил-3-(2,2-диметоксиэтилкарбамоиламино)-2-(3,5-диметилфенил)-6,7-дигидро-4Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 1f).
К раствору соединения 1d (2,53 г, 7,39 ммоль) в пиридине (7,39 мл), полученного на стадии 1-2, добавляли 2-изоцианато-1,1-диметоксиэтан (соединение 1e, 1,94 г, 14,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч и 15 мин добавляли диэтиламин (1,08 г, 14,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли воду (50,6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь, которая стала суспензией, фильтровали и полученное твердое вещество промывали водой (12,7 мл), затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 1f (3,20 г, выход 91%) в виде бледножелтого твердого вещества.
- 24 037989
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 474 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,78 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 1-4.
3-[2-(3,5-Диметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [4,3-с]пиридин-3 -ил] -1H-имидазол-2-он (соединение 1g).
К соединению 1f (158 мг, 0,334 ммоль), полученному на стадии 1-3, добавляли муравьиную кислоту (3,84 мл, 100 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли толуол и растворитель упаривали при пониженном давлении. Дихлорметан (1 мл) добавляли к остатку для его растворения, и затем добавляли раствор хлористого водорода (4 М раствор в диоксане, 0,835 мл, 3,34 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Добавляли толуол и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (176 мг) указанного в заголовке соединения 1g.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 310 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,39 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-3).
Стадия 1-5.
4-Бром-2-этил-3-метилпиридин (соединение 1i).
Раствор 4-бром-2,3-диметилпиридина (соединение 1h, 7,05 г, 37,9 ммоль) в ТГФ (75,0 мл) охлаждали до -78°C и затем медленно добавляли 1,11 М раствор диизопропиламида лития в смеси н-гексан-ТГФ (35,8 мл, 39,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем добавляли йодметан (2,84 мл, 45,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и медленно нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат), и указанное в заголовке соединение 1i (6,98 г, выход 92%) получали в виде вещества, похожего на оранжевое масло.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 200 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,38 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-3).
Стадия 1-6.
Этил 5-бром-1-[(1S,2S)-1-циано-2-метилциклоnропил]индол-2-карбоксилат (соединение 1l).
Из раствора этил 5-бром-1-(цианометил)индол-2-карбоксилата (соединение 1j, 3,60 г, 11,7 ммоль) и (4R)-4-метил-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксид (соединение 1k, 4,86 г, 35,2 ммоль) в N,N'-диметилпропиленмочевине (117 мл) удаляли воздух при пониженном давлении, затем сосуд заполняли азотом и смесь охлаждали до 0°C. В атмосфере азота медленно по каплям добавляли 1,0 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в ТГФ (46,9 мл, 46,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 ч, затем добавляли муравьиную кислоту (5,30 мл, 141 ммоль) и экстрагировали, используя смесь гексан/этилацетат (1:3). Органический слой трижды промывали водой, дважды насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз водным насыщенным раствором хлорида натрия и затем сушили сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 1:19 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения 11 (1,70 г, выход 42%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 347 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,69 мин. (Аналитические условия: SQD-AA50-1).
Стадия 1-7.
Этил 1-[(1S,2S)-1-циано-2-метилциклоnропил]-5-(2-этил-3-метилnиридин-4-ил)индол-2карбоксилат (соединение 1m).
Из суспензии соединения 11 (2,70 г, 7,78 ммоль), полученного на стадии 1-6, в диоксане (44 мл), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис-(1,3,2-диоксаборолан) (2,17 г, 8,55 ммоль) и ацетат калия (1,15 г, 11,7 ммоль) удаляли воздух при пониженном давлении и затем сосуд заполняли азотом. В атмосфере азота добавляли комплекс 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорида и дихлорметан (1,29 г, 1,56 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры к раствору добавляли 4-бром-2-этил-3-метилпиридин (соединение 1i, 2,33 г, 11,7 ммоль), карбонат натрия (2,47 г, 23,3 ммоль) и воду (7,4 мл), и затем из раствора удаляли воздух при пониженном давлении. Сосуд заполняли азотом и раствор перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли воду (5,4 мл) и N-ацетилцистеин (0,635 г, 3,89 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали один раз солевым раствором и затем сушили, используя сульфат натрия. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан от 1:19 до 2:3) с получением указанного в заголовке соединения 1m (2,92 г, выход 97%) в виде бледно-желтого вязкого продукта.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 388 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,06 мин. (Аналитические условия: SQD-AA05-2).
- 25 037989
Стадия 1-8.
Этил 5-(2-этил-3-метилпиридин-4-ил)-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3ил)циклопропил]индол-2-карбоксилат (соединение 1n).
К раствору соединения 1m (0,225 г, 0,581 ммоль), полученного на стадии 1-7, в диметилсульфоксиде (ДМСО) (2,9 мл) добавляли 50%-ный водный раствор гидроксиламина (0,356 мл, 5,81 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температура в течение 17 ч. Добавляли этилацетат (50 мл), смесь промывали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и затем сушили сульфатом магния. После фильтрования смеси фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в ДМСО (1,9 мл). Затем добавляли карбонилдиимидазол (188 мг, 1,16 ммоль) и 1,8-диазабициклоундец-7-ен (0,219 мл, 1,45 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К смеси добавляли муравьиную кислоту и затем очищали обращеннофазовой хроматографией (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 1n (169 мг, выход 65%) в виде белого порошка.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 447 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,80 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 1-9.
5-(2-Этил-3-метилпиридин-4-ил)-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3ил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 1o).
К раствору соединения 1n (3,61 г, 8,08 ммоль), полученного на стадии 1-8, в ДМСО (40 мл) добавляли 2 М раствор гидроксида натрия (10,1 мл, 20,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К смеси добавляли муравьиную кислоту и затем очищали обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 1o (3,38 мг, выход 100%) в виде белого порошка.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 419 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,83 мин. (Аналитические условия: SQD-AA05-2).
Стадия 1-10.
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-Диметилфенил)-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3c]пиридин-5-карбонил]-5-(2-этил-3-метилпиридин-4-ил)индол-1-ил]-2-метилциклоnропил]-4H-1,2,4оксадиазол-5-он (соединение 1p).
К раствору соединения 1g (1,25 г, 3,61 ммоль), полученного на стадии 1-4, соединения 1o (1,59 г, 3,80 ммоля), полученного на стадии 1-9, и [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3илокси)метилиден]диметилазаний гексафторфосфата (1,51 г, 3,98 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (ДМФА) (24,1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (3,15 мл, 18,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь непосредственно очищали колоночной обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) и указанное в заголовке соединение 1p (2,44 г, выход 95%) получали в виде светло-коричневой пены.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 710 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,85 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 1-11.
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(3,5-Диметилфенил)-3-[3-(1-индазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4Hпиразоло [4,3-c] пиридин-5 -карбонил] -5 -(2 -этил-3 -метилпиридин-4-ил)индол-1 -ил] -2 -метилциклопропил] 4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 1).
К суспензии соединения 1p (20 мг, 0,028 ммоль), полученного на стадии 1-10, 5-бром-1метилиндазола (соединение 1q, 11,9 мг, 0,056 ммоль), (1S,2S)-1-N,2-N-диметилциклогексан-1,2-диамина (1,6 мг, 0,011 ммоль) и карбоната калия (11,7 мг, 0,085 ммоль) в N-метилпирролидоне (0,188 мл) добавляли йодид меди(I) (1,1 мг, 0,0056 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в атмосфере азота при 130°C в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на силикагеле (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) и указанное в заголовке соединение 1 (17,2 мг, выход 73%) получали в виде светло-коричневой пены.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 840 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,12 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA05-3).
Примеры 2-50.
Стадию, аналогичную стадии 1-11 примера 1, проводили с использованием комбинации соединения 2-оксоимидазола, указанного в табл. 2-2, и галогенида, указанного в табл. 2-3, а также соответствующего реагента и соединения примера 2-50, указанные в табл. 2-1, были получены по следующей реакции.
- 26 037989
[Химическая формула 18]
Полученные примеры соединений 2-50
Таблица 2-1
Пример № Структура Соединение Аналити ческие условия Время удерж ивания жх/м с (мин.) ЖХ/МС массспектро метр ия (m/z)
2 г ζν-ΛΑ-1 J о А. 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил-3метилпиридин-4-ил)-2-[2(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -(1 метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1-ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5- карбонил] индол-1-ил]-2метилциклопропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMD- TFA05-3 1,15 858 ([М+Н]+)
3 аЗаУ'·' С: w J 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил-3метилпиридин-4-ил)-2-[2(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -(3 метил-1,2-бензотиазол-6ил)-2-оксоимидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразо ло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]индол-1-ил]2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMD- TFA05-3 1,22 875 ([М+Н]+)
- 27 037989
4 . Л ' г' 0·—Cq 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил-3метилпиридин-4-ил)-2-[2(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -(3 фтор-4-метоксифенил)-2оксоимидазол-1 -ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]-пиридин-5- карбонил] индол-1 -ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-3 1,21 852 ([М+Н]+)
5 z . , 3-[(lS,2S)-l-[2-[3-[3-(l,3диметилиндазол-6-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1-ил]- 2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-3 1,18 872 ([М+Н]+)
6 !— /-+- 3-[(18,28)-1-[2-[2-(4-фтор3,5-диметилфенил)-3 -[3 [1-(2-гидрокси-2метилпропил)индазол-5ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(2-метокси3 -метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMD- TFA05-2 1,40 919 ([М+Н]+)
7 У / : -* ч v ’· 3-[(lS,2S)-l-[5-(2,2диметилморфолин-4-ил)2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -[ 1 -(2метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-3 1,32 896 ([М+Н]+)
8 < 1 :/. ι i * <1 z ^ 4 3-[(18,28)-1-[2-[2-(4-фтор- 3,5-диметилфенил)-3 -[2оксо-3 -[ 1 -[(ЗЯ)-оксолан-3 ил] индазол-5- ил] имидазол-1 -ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,38 879 ([М+Н]+)
- 28 037989
9 к / /'г 1 V д ~ 0 ’ w ' · Ν-[4-[3-[2-(4-φτορ-3,5диметилфенил)-5-[ 1 [(18,28)-2-метил-1-(5оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол3-ил)циклопропил]-5(оксан-4-ил)индол-2карбонил] -6,7-дигидро4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-3-ил]-2оксоимидазол-1 -ил]-2метоксифенил]-М-(3метоксипропил)ацетамид SMDTFA05-2 1,33 929 ([М+Н]+)
10 d ' ~ 3-[(18,28)-1-[2-[2-(4-фтор3,5 -диметилфенил)-3 -[2оксо-3- [1-(2,2,2трифторэтил)индазол-5ил] имидазол-1 -ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,47 891 ([М+Н]+)
И .. 1 J ” 1 ... J у— '' .J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3-[3- [1-(2метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(2-мето кси-3 метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,49 919 ([М+Н]+)
12 /у i j lj Ч 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)4-метил-З- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(2-мето кси-3 - метилпиридин-4-ил)индол -1-ил]-2- метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,45 874 ([М+Н]+)
- 29 037989
13 .. :,. он 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4φτορ-3,5 -диметилфенил)3 - [3 - [ 1 -(2-гидрокси-2метилпропил)индазол-5ил] -2-оксоимидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(2-мето кси-3 метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,42 932 ([М+Н]+)
14 ...... .а 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)4-метил-3-[2-оксо-3-[1[(ЗЗ)-оксолан-Зил] индазол-5- ил] имидазол-1 -ил] -6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(3 -фтор-2-метилпиридин4-ил)индол-1 -ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,15 918 ([М+Н]+)
15 % 1-, - ‘' ** ί 3-[(lS,2S)-l-[5-[2(диметил амино)-3 метилпиридин-4-ил] -2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4-метил3 - [3 -(1 -метилиндазол-5 ил)-2-оксоимидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3-с]пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SQDFA05-1 0,75 887 ([М+Н]+)
16 f 'Ά/И.J'· ' 7 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3-[3-[1-(2метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксоимидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол 1-ил]2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,45 882 ([М+Н]+)
17 '· Λ -J— ' -Λ ρ. a J' >^· ' 1 J г ; ' ' г;. , ζ... 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)4-метил-3-[3- [1-[(3метилоксетан-3- ил)метил]индазол-5-ил]-2оксоимидазол-1 -ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан -4-ил)индол-1-ил]2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,45 908 ([М+Н]+)
- 30 037989
18 /V? ' '· ' .J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4φτορ-3,5 -диметилфенил)4-метил-З- [3-(3-метил1,2-бензотиазол-6-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол -1-ил]2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,50 854 ([М+Н]+)
19 х/ и 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3-[3- [4-(2гидроксиэтокси)-3метилфенил] -2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,36 857 ([М+Н]+)
20 '> - J J “ .J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3 - [3 - [4-( 1 -гидрокси-2метилпропан-2-ил)окси-3 метоксифенил]-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,40 901 ([М+Н]+)
21 у ·'. * ? J ' ‘ .J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-3-[3(4-этилсульфонилфенил)2-оксоимидазол-1 -ил] -2(4-фтор-3,5диметилфенил)-4-метил6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,37 875 ([М+Н]+)
22 in о 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)4-метил-З- [2-оксо-3-[1[(38)-оксолан-3ил] индазол-5ил] имидазол-1 -ил]-6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,40 893 ([М+Н]+)
- 31 037989
23 > , 11 .»* 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3-[3-(4-фтор-1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,41 855 ([М+Н]+)
24 y — Λ .π . , . b- ’< :W г ' к. 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-3-[3(1,1-диметил-3,4дигидроизохромен-6-ил)2-оксоимидазол-1 -ил]-2(4-фтор-3,5диметилфенил)-4-метил6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил) индол-1-ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,52 867 ([М+Н]+)
25 Γ·.. 1 'J ' 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-3-[3[4-[6- (диметиламино)пиримиди н-4-ил] -3 -метилфенил]-2оксоимидазол-1 ил] -2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)4-метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,12 918 ([М+Н]+)
26 ьХоЛ 1 1 Ыи 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3-[3-[1-(2фторэтил)индазол-5 -ил] 2-оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол 1-ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,39 869 ([М+Н]+)
27 И-. , уЛл-СС , ! ' Г' (_______ _______ 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3-[3-(6-фтор-1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,39 855 ([М+Н]+)
- 32 037989
28 g ft 1 1 4 ' ' i,..., ; ,- - / G ‘ 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4φτορ-3,5 -диметилфенил)3-[3-[4-фтор-1-(2,2,2трифторэтил)индазол-5ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,44 923 ([М+Н]+)
29 .1. Ή ‘ 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3-[3-[4-фтор-1-[(3метилоксетан-3 ил)метил]индазол-5-ил]-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,40 925 ([М+Н]+)
30 . ' 'i' . Έ..... 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3-[3-[4-фтор-1-(2гидрокси-2метилпропил)индазол-5ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,36 913 ([М+Н]+)
31 T / 1 / * 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -[ 1 -(2метоксиэтил)индазол- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5карбонил] индол-1 -ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,48 909 ([М+Н]+)
32 i4 1 \_x 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(4S)-3-[3-(l,3 -диметил-2оксобензимидазол-5-ил)2-оксоимидазол-1 -ил] -2(4-фтор-3,5диметилфенил)-4-метил6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,39 895 ([М+Н]+)
- 33 037989
33 ' ·' ί ' 7 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -[ 1 -(2метоксиэтил)-3 -метил-2оксобензимидазол-5-ил]2-оксоимидазол-1 -ил] -4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,41 939 ([М+Н]+)
34 /! Л Λ у Λ 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -(1Ниндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,37 851 ([М+Н]+)
35 rZ - · 5? 1 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -[4фтор-1-(2,2,2трифторэтил)индазол-5ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5- карбонил] индол-1 -ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,51 951 ([М+Н]+)
36 Y.Z'· .у — — . F 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3-[3-[4фтор-1-(2метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5- карбонил] индол-1 -ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,46 927 ([М+Н]+)
- 34 037989
37 ·_ S Η 1 4 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -[4фтор-1 -[(3-метилоксетан3 -ил)метил] индазол-5 -ил] 2-оксоимидазол-1 -ил] -4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,46 953 ([М+Н]+)
38 • 4 i- Х'Уь'у·· ’vy /, / ’ ‘ ' -А 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(4 8)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -[4фтор-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)индазол-5ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5карбонил] индол-1 -ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,42 941 ([М+Н]+)
39 / ι· , . 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4-метил3 - [3 -(2-метил-З -оксо-1,4дигидроизохинолин-6ил)-2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,33 894 ([М+Н]+)
40 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 -[4фтор-1 -[(3 8)-оксолан-3 ил]индазол-5-ил]-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,46 939 ([М+Н]+)
- 35 037989
41 ? - ΐ V A-.......... .•ОД fr rO Л.- v- л, 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4φτορ-3,5 -диметилфенил)3-[3-(4-фтор-1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-[(28, 4S)-2метилоксан-4-ил] индол-1 ил]-2- метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,44 869 ([М+Н]+)
42 хф /с / г л ‘ '7 ' ; ιι; ι 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4хлор-3,5 -диметилфенил)3- [3- [4-фтор-1-(2,2,2трифторэтил)индазол-5ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5[(48)-2,2-диметилоксан-4ил ] индол-1 -ил ] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,56 967 ([М+Н]+)
43 А-.... А-Λ 1.7 [/1 v‘; ! А ··. / ‘ /к.- 4 ' * ,J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4хлор-3,5 -диметилфенил)3-[3-[4-фтор-1-(2метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5[(48)-2,2-диметилоксан-4ил ] индол-1 -ил ] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,53 943 ([М+Н]+)
44 '''_/— rJ 'ν' 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4хлор-3,5 -диметилфенил)3-[3-[4-фтор-1-(2,2,2трифторэтил)индазол-5ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,50 939 ([М+Н]+)
45 /<: 7ί7 · . A ., 1 ,i . A - 4 J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4хлор-3,5 -диметилфенил)3-[3- [4-фтор-1-(2метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,46 915 ([М+Н]+)
- 36 037989
46 ! С/ j V. .' 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3 -метилфенил)-3 - [3 [4-фтор-1-(2,2,2трифторэтил)индазол-5ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -4-метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,39 909 ([М+Н]+)
47 в 0 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-3-[3[4-фтор-1-(2метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил]-2-(4-фтор-3метилфенил)-4-метил-6,7 дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]-4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,34 885 ([М+Н]+)
48 % , 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2[(48)-3-[3-[4-фтор-1-(2метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил]-2-(4-фтор-3метилфенил)-4-метил-6,7 дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5- карбонил] индол-1 -ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,41 913 ([М+Н]+)
49 Л,- 1 / ‘ у 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-3-[3(4-хлор-1 -метилиндазол5 -ил)-2-оксоимидазол-1 ил]-2-(4-фтор-3метилфенил)-4-метил-6,7 дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5[(48)-2,2-диметилоксан-4ил ] индол-1 -ил ] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-1 1,42 885 ([М+Н]+)
I____-- I . . . —____2_____________I _____I-----------I__________:________I - ----------u
Соединения в табл. 2-1 имеют ротационные изомеры, и в качестве примера Ή-ЯМР соединения примера 2 приведены ниже.
Ротамер А.
^-ЯМР (600 МГц, CDC13) δ: 11,29 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, >5,2 Гц), 7,93 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, >1,5 Гц), 7,70 (1Н, д, >8,6 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,45 (1Н, дд, >9,0, 1,5 Гц), 7,38 (1Н, д, >9,0 Гц), 7,28 (1Н, м), 7,14 (1Н, д, >5,2 Гц), 7,04 (2Н, д, Jhf=5,9 Гц), 6,82 (1Н, с), 6,59 (1Н, д, >3,0 Гц), 6,08 (1Н, д, >3,0 Гц), 4,96 (1Н, д, >16,0 Гц), 4,92 (1Н, д, >16,0 Гц), 4,69 (1Н, ддд, >13,1, 4,4, 4,4 Гц), 4,06 (ЗН, с), 3,75 (1Н, ддд, >13,1, 9,5, 5,0 Гц), 3,07 (2Н, м), 2,97 (2Н, кв, >7,6 Гц), 2,26 (ЗН, с), 2,25 (6Н, с), 1,88 (1Н, с), 1,51 (2Н, м), 1,37 (ЗН, т, >7,6 Гц), 1,17 (ЗН, д, >5,6 Гц).
Ротамер В.
^-ЯМР (600 МГц, CDCI3) δ: 11,29 (1Н, с), 8,44 (1Н, д, >5,2 Гц), 8,04 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, >1,4 Гц) 7,73 (1Н, д, >8,8 Гц), 7,63 (1Н, дд, >9,0, 1,4 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, >9,0 Гц), 7,30 (IH, ш), 7,20 (1Н, д, >5,2 Гц), 7,11 (2Н, д, Jhf=6,0 Гц), 6,81 (1Н, с), 6,71 (1Н, д, >3,0 Гц), 6,22 (IH, d, >3,0 Гц), 5,24 (1Н, д, >16,3 Гц), 4,64 (1Н, д, >16,3 Гц), 4,45 (1Н, ддд, >13,5, 4,6, 4,0 Гц), 4,12 (ЗН, с), 3,87 (1Н, ддд, >13,5, 10,2, 3,8 Гц), 3,17 (1Н, ддд, >15,5, 10,2, 4,6 Гц), 3,02 (1Н, м), 3,00 (2Н, кв, >7,6 Гц), 2,30 (ЗН, с),
2,28 (6Н, с), 1,96 (1Н, дд, >6,0 Гц), 1,64 (1Н, м), 1,58 (1Н, дд, >9,4, 6,0 Гц), 1,39 (ЗН, т, >7,6 Гц), 1,19 (ЗН, д, >6,1 Гц).
-37037989
Таблица 2-2
Использованные 2-оксоимидазольные соединения
Пример № 2-оксоимидазольное соединение Соединение Аналит ически е услови я Время удерж ивани я ЖХ/ МС (мин.) ЖХ/МС массспектро метрня (m/z)
2-5 (Соединение 2g) Ζ : j λ f ......L ... ν V/ / 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил-3метилпиридин-4-ил)-2-[2-(4φτορ-3,5 -диметилфенил)-3 (2-оксо-1 Н-имидазол-3 -ил)6,7-дигидро-4Н- пиразоло [4,3 -с] пиридин-5карбонил] индол-1 -ил]-2метилциклопропил]-4Н-1,2, 4-оксадиазол-5-он SMDFA05-3 0,86 728 ([М+Н]+)
6 (Соединение 6i) , F N > 1 ? 1 - w ’W.....> ’ 1 .—, .— h/V ' \ N i - 3-[(18,28)-1-[2-[2-(4-фтор- 3,5 -диметилфенил)-3 -(2оксо-1 Н-имидазол-3 -ил)-6,7 дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5-(2метокси-З-метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDFA05-2 1,33 730 ([М+Н]+)
7 (Соединение 7с) * < Xv // 1. j i . f' ,, . * J 3-[(lS,2S)-l-[5-(2,2- диметилморфолин-4-ил)-2[2-(4-фтор-3,5- диметилфенил)-3 -(2-оксо1Н-имидазол-3-ил)-6,7дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5- карбонил] индол-1 -ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4 оксадиазол-5-он SMDFA05-3 1,22 722 ([М+Н]+)
δ10 (Соединение 8с) j 7 ! J W j 4V ' { 3-[(18,28)-1-[2-[2-(4-фтор- 3,5 -диметилфенил)-3 -(2оксо-1 Н-имидазол-3 -ил)-6,7 дигидро-4Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDFA05-1 1,19 693 ([М+Н]+)
- 38 037989
11- 13 (Соединение Им) {,0 Л 2 η У г 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4φτορ-3,5 -диметилфенил)-4метил-3 -(2-оксо-1Нимидазол-3 -ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(2-метокси-3метилпиридин-4-ил)индол1 -ил] -2-метилцикло пропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5-он SMDFA05-1 1,33 744 ([М+Н]+)
14 (Соединение14d) . г ч-t/ ί > п i . Ή../-.. У 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)-4метил-3 -(2-оксо-1Нимидазол-3 -ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(3-фтор-2метилпиридин-4-ил)индол1 -ил] -2-метилцикло пропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5-он SMD- FA05-1 1,15 732 ([М+Н]+)
15 (Соединение 15d) У« .·*' v-rj ЧН И 1 • ·' Г . , t,, , «4 у-' +- - τ.) 3-[(lS,2S)-l-[5-[2(диметиламино)-З метилпиридин-4-ил] -2-[(4 S)2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4-метил-3 (2-оксо-1 Н-имидазол-3 -ил)6,7-дигидро-4Н- пиразоло [4,3 -с] пиридин-5карбонил]индол-1-ил]- 2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SQDFA05-1 0,67 757 ([М+Н]+)
16- 30 (Соединение 16а) ... f. Ч-Ч J: ' ri-1 ' ; '·._______: к ' 1 . ' + ’ ,J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)-4метил-3 -(2-оксо-1Нимидазол-3 -ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDFA05-1 1,21 707 ([М+Н]+)
31- 40 ___ (Соединение 311) 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2- [(4 S)2-(4-φτop-3,5диметилфенил)-4-метил-3 (2-оксо-1 Н-имидазол-3 -ил)- 6,7-дигидро-4Н- пиразоло [4,3 -с] пиридин-5карбонил] индол-1 -ил]-2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMD- FA05-1 1,29 735 ([М+Н]+)
- 39 037989
41 (Соединение 4If) ... к г < 1 Л \Н ς; ί . : . ... -‘.V •Л 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-З,5 -диметилфенил)-4метил-3 -(2-оксо-1Нимидазол-3 -ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-[(28, 4S)-2метилоксан-4-ил] индол-1 ил]- 2-метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5-он SQDFA05-1 0,96 722 ([М+Н]+)
42- 43 Л .5 гСХ L 1 Jv- ’ J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4хлор-3,5-диметилфенил)-4метил-3 -(2-оксо-1Нимидазол-3 -ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-[(48)-2,2диметилоксан-4-ил]индол-1 ил]-2-метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5-он SMD- FA05-1 1,34 751 ([М+Н]+)
4445 (Соединение 44а) / е’ А / + V “ ' 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4хлор-3,5 -диметилфенил)-4метил-3 -(2-оксо-1Нимидазол-3 -ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMD- FA05-1 1,27 723 ([М+Н]+)
4647 (Соединение 460 ПЛн и. 7 “Ля-. ..... ( 1 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2-(4фтор-3 -метилфенил)-4метил-3 -(2-оксо-1Нимидазол-3 -ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил]-4Н-1,2, 4-оксадиазол-5-он SMD- FA05-1 1,16 693 ([М+Н]+)
4850 (Соединение 48а) О' LL ' 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]-2- [(4 S)2-(4-фтор-3 -метилфенил)-4метил-3 -(2-оксо-1Нимидазол-3 -ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDFA05-1 1,24 721 ([М+Н]+)
- 40 037989
Таблица 2-3
Использованные галогенсодержащие соединения
2-Оксимидазольное соединение, (3-[(1S,2S)-1-[5-(2-этил-3-метилпиридин-4-ил)-2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол- 41 037989
1-ил]-2-метилциклопропил]-4Н-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 2g), которое использовали в синтезе соединений примеров 2-5, получали следующим способом.
[Химическая формула 19]
Стадия 2-1.
4-Фтор-3,5-диметиланилина гидрохлорид (соединение 2b).
4-Фтор-3,5-диметиланилин (соединение 2a, 3,97 г, 28,5 ммоль) добавляли при перемешивании при комнатной температуре к смеси концентрированной хлористоводородной кислоты (20 мл) и воды (20 мл) перемешивали. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, при этой температуре твердое вещество из реакционной смеси отфильтровывали и сушили. К полученному твердому веществу добавляли метоксициклопентан (20 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали метоксициклопентаном (12 мл). Полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 2b (4,88 г, выход 97%) в виде не совсем белого твердого вещества. Соединение непосредственно переносили на следующую стадию, стадию 2-2.
Стадия 2-2.
Гидрохлорид (4-фтор-3,5-диметилфенил)гидразина (соединение 2c).
К соединению 2b (1,00 г, 5,69 ммоль), полученному на стадии 2-1, добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (10 мл) и водный раствор (2,4 мл воды) нитрита натрия (511 мг, 7,40 ммоль) в течение 1 мин при интенсивном перемешивании при 0°C, затем смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем в течение 2 мин добавляли водный раствор (2,4 мл воды) хлорида олова(П) (2,27 г, 12,0 ммоль). Далее добавляли воду (7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество из реакционной смеси отфильтровывали и промывали водой (2 мл). Затем его сушили с получением указанного в заголовке соединения 2с (1,75 г, выход 77%, содержание 48%) в виде серого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 155 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,54 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 2-3.
Ίрет-Бутил-3-амино-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-с]пиридин-5карбоксилат (соединение 2d).
Указанное в заголовке соединение было получено из соединения 1b, полученного на стадии 1-1, и соединения 2c, полученного на стадии 2-2, посредством выполнения стадии, аналогичной стадии 1-2 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 361 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,04 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 2-4.
трет-Бутил-3-(2,2-диметоксиэтилкарбамоиламино)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-6,7-дигидро-4Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 2e).
- 42 037989
Указанное в заголовке соединение получали из соединения 2d, полученного на стадии 2-3, посредством выполнения стадии, аналогичной стадии 1-3 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 492 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,07 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 2-5.
Гидрохлорид 3-[2-(4-фтор-3,5-диметuлфенил)-4,5,6,7-тетрагидропuразоло[4,3-с]пирugин-3-ил]-1Hимидазол-2-она (соединение 2f).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 2e, полученного на стадии 2-4, посредством выполнения стадии, аналогичной стадии 1-4 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 328 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,61 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 2-6.
3-[(1S,2S)-1-[5-(2-Этил-3-метилпирugин-4-ил)-2-[2-(4-фтор-3,5-диметuлфенuл)-3-(2-оксо-1Hимидазол-3-ил)-6,7-дигиgро-4H-пиразоло[4,3-c]пириgин-5-карбонил]индол-1-ил]-2-метилциклоnропил]4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 2g).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 2f, полученного на стадии 2-5, и соединения 1o, полученного на стадии 1-9, посредством выполнения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
2-Оксимидазольное соединение (3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-фтор-3,5-диметuлфенuл)-3-(2-оксо-1Hимидазол-3-ил)-6,7-дигиgро-4H-пиразоло[4,3-c]пириgин-5-карбонил]-5-(2-метокси-3-метилпириgин-4ил)индол-1-ил]-2-метuлциклопропuл]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 6i), которое использовали в синтезе соединения примера 6, получали следующим способом.
[Химическая формула 20]
Стадия 6-1.
5-Бром-1-(цианометил)-Ы-метил-Ы-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 6c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 5-бром-1-(цианометил)индол-2-карбоновой кислоты (соединение 6a) и N-метиланилина (соединение 6b) посредством выполнения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 368 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,25 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
- 43 037989
Стадия 6-2.
5-Бром-1-[(1S,2S)-1-циαно-2-метилциклопропил]-N-метил-N-фенилиндол-2-кαрбоксαмид (соединение 6d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 6c, полученного на стадии 6-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-6 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
Время удерживания ЖХ/МС: 1,37 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,69 (1H, с), 7,65-7,25 (7H, м), 6,02 (1H, ушс), 3,44 (3H, с), 3,31 (3H, д, J=9,5 Гц), 2,04-1,74 (3H, м).
Стадия 6-3.
5-Бром-N-метил-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклоnропил]-Nфенилиндол-2-карбоксамид (соединение 6e).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 6d, полученного на стадии 6-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-8 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 467 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,33 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-01).
Стадия 6-4.
5-Бром-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 6f).
Смесь соединения 6e (9,70 г, 20,8 ммоль), полученного на стадии 6-3, гидроксида калия (11,7 г, 208 ммоль) и метоксиэтанола (41,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 ч. При охлаждении льдом добавляли 6н. хлористоводородную кислоту (51,9 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (29,1 мл), затем сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 6f (7,42 г, выход 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 376 ([M-H]-).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,10 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-2).
Стадия 6-5.
5-(2-Метокси-3-метилпиридин-4-ил)-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3ил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 6 h).
Из суспензии соединения 6f (3,00 г, 7,93 ммоль), полученного на стадии 6-4, ацетата палладия(П) (0,178 г, 0,793 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфана (0,756 г, 1,587 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (3,02 г, 11,9 ммоль) и фосфата калия (10,1 г, 47,6 ммоль) в ДМСО (34,7 мл) удаляли воздух при комнатной температуре при пониженном давлении, затем сосуд заполняли азотом. В атмосфере азота суспензию перемешивали при 100°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К раствору добавляли 4-йод-2-метокси-3метилпиридин (соединение 6g, 1,98 г, 7,93 ммоль), воду (4,96 мл) и раствор подвергали деаэрации при пониженном давлении. В сосуд вводили азот и раствор перемешивали при 100°C в течение 0,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляли воду (12,4 мл) и муравьиную кислоту (6 мл). После фильтрования фильтрат непосредственно очищали обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 6h (1,83 г, выход 55%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 421 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,10 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 6-6.
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(2-метокси-3-метилпиридин-4-ил)индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 6i).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 2f, полученного на стадии 2-5, и соединения 6h, полученного на стадии 6-5, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
Галогенсодержащее соединение (1-(5-броминдазол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол, соединение 61), использованное в синтезе соединения примера 6, получали следующим способом.
Стадия 6-7.
1-(5-Броминдазол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 6k).
- 44 037989
[Химическая формула 21] ] I н
-N 6 kГ \ ί Ύ м ------------* .,--4.--4 || .N
6J6 1
5-Броминдазол (соединение 6k, 150 мг, 0,761 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (соединение 6k, 274 мг, 3,81 ммоль) растворяли в 1-метилпирролидин-2-оне (NMP) (1,52 мл) и добавляли карбонат калия (526 мг, 3,81 ммоль). Раствор перемешивали в микроволновом реакторе при 180°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = 1:1), получая указанное в заголовке соединение 6l (115 мг, выход 56%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 269 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,00 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-2).
Реагент, содержащий 2-оксоимидазол (3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-2-[2-(4-фтор3,5-диметилфенил)-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5карбонил]индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 7с), который использовали в синтезе соединения примера 7, получали следующим способом.
[Химическая формула 22]
Стадия 7-1.
5-(2,2-Диметилморфолин-4-ил)-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 7b).
Из суспензии 2,2-диметилморфолина (соединение 7a, 1,98 г, 17,2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,121 г, 0,132 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенила (0,123 г, 0,264 ммоль) и трет-бутоксида натрия (5,08 г, 529 ммоль) в NMP (44 мл) удаляли воздух при комнатной температуре при пониженном давлении, затем сосуд заполняли азотом. В атмосфере азота добавляли к суспензии соединение 6f (5,0 г, 13,2 ммоль), полученное на стадии 6-4, и смесь перемешивали при 100°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли муравьиную кислоту и полученный продукт непосредственно очищали обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 7b (5,26 г, выход 96%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 413 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,00 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 7-2.
3-[(1S,2S)-1-[5-(2,2-Диметилморфолин-4-ил)-2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-(2-оксо-1Hимидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]-2-метилциклопропил]4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 7с).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 7b, полученного на стадии 7-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента. Реагент, содержащий 2-оксоимидазол (3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-(2оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 8c), использованное в синтезе примерных соединений 8-10, получали следующим способом.
- 45 037989
[Химическая формула 23]
Стадия 8-1.
1-[(1 S,2S)-2-Метил-1 -(5-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]-5-(оксан-4-ил)индол-2карбоновая кислота (соединение 8b).
Из суспензии соединения 6f (0,30 г, 0,793 ммоль), полученного на стадии 6-4, ацетата палладия(П) (35,6 мг, 0,159 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (0,148 г, 0,317 ммоль) в N,N-диметилацетамuде (DMA) (2,64 мл) удаляли воздух при пониженном давлении, затем сосуд заполняли азотом и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. В атмосфере азота добавляли 1 М (тетрагuдро-2H-пиран-4-ил)цинк(II) йодид (соединение 8a) в DMA (7,9 мл, 7,93 ммоль), смесь перемешивали при 80°C в течение 15 мин и затем смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли муравьиную кислоту и полученный продукт очищали непосредственно обращеннофазовой хроматографией (метанол/вода), получая указанное в заголовке соединение 8b (0,19 г, выход 61%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 382 ([M-H]-).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,00 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-2).
Стадия 8-2.
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-3-(2-оксо-1H-имuдазол-3-ил)-6,7-дигидро-4Hпиразоло [4,3-c]пирuдин-5-карбонил]-5-(оксан-4-uл)индол-1 -ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4оксадиазол-5-он (соединение 8c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 8b, полученного на стадии 8-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
Галогенсодержащее соединение (5-бром-1-[(3R)-оксолан-3-ил]индазол, соединение 8f), используемое в синтезе соединения примера 8 получали с помощью следующего способа.
[Химическая формула 24]
8f
Стадия 8-3.
4-Метилбензолсульфокислота [(3S)-оксолан-3-ил] (соединение 8e).
К раствору (3S)-оксолан-3-ол (соединение 8d, 500 мг, 5,68 ммоль) в дихлорметане (3,78 мл) добавляли пиридин (1,28 мл, 15,9 ммоль) и 4-метилбензолсульфонилхлорид (1,51 г, 7,95 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при комнатной температуре, затем через 15 ч добавляли воду и 1н. хлористоводородную кислоту и отделяли органический слой. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 8e (1,36 г, выход 99%).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,96 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,79 (2H, д, J=8 Гц), 7,35 (2H, д, J=8 Гц), 5,12 (1H, м), 3,93-3,76 (4Н, м), 2,46 (3H, с), 2,13-2,05 (2H, м).
Стадия 8-4.
5-Бром-1-[(3S)-оксолан-3-ил]индазол (соединение 8f).
К раствору 5-бром-1H-индазола (соединение 6j, 300 мг, 1,52 ммоль) в ДМФА (3,8 мл) добавляли карбонат цезия (992 мг, 3,05 ммоль) и соединение 8e (369 мг, 1,52 ммоль), полученное на стадии 8-3, и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой промывали водой и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт очищали ко- 46 037989 лоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = 1:1), получая указанное в заголовке соединение 8f (198 мг, выход 49%) в виде бесцветного маслоподобного продукта.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 267 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,07 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Галогенсодержащее соединение (N-(4-бром-2-метоксифенил)-N-(3-метоксипропил) ацетамид, соединение 9c), используемое в синтезе соединения примера 9, получали следующим способом.
Стадия 9-1.
[Химическая формула 25]
К раствору (0,8 мл) N-(4-бром-2-метоксифенил)ацетамиgа (соединение 9а, 80 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА последовательно добавляли гидрид натрия (50 мас.% дисперсия в масле) (18,9 мг 0,39 ммоль) и 1-бром-3-метоксипропан (75 мг, 0,49 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли муравьиную кислоту и полученный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на силикагеле (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 9с (103 мг, выход 99%) в виде бесцветного смолообразного продукта.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 316 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,02 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Галогенсодержащее соединение (5-бром-1-(2,2,2-трифторэтил)индазол, соединение 10b), используемое в синтезе соединения примера 10, получали следующим способом.
Стадия 10-1.
[Химическая формула 26]
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (соединение 10a) и 5-бром-1H-индазола (соединение 6j), выполняя стадию, аналогичную стадии 8-4 примера 8, используя соответствующий реагент.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 279 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,17 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Исходное 2-оксоимидазольное вещество (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4метил-3-(2-оксо-1H-имиgазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(2-метокси3-метилпиридин-4-ил)индол-1 -ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 11m), использованное в синтезе соединений примеров 11-13, получали следующим способом.
- 47 037989
[Химическая формула 27]
Стадия 11-1.
трет-Бутил-N-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-N-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбониламино]карбамат(соединение 11b).
5-Бром-2-фтор-1,3-диметилбензол (соединение 11a, 4,66 г, 22,6 ммоль) растворяли в ТГФ (47,6 мл) и охлаждали при внешней температуре -70°C. По каплям добавляли 1,55 М н-бутиллития (13,1 мл, 20,4 ммоль) при температуре -70°C или ниже и перемешивали в течение 1 ч. Раствор 20 мас.% ди-третбутилазодикарбоксилата (25,0 г, 21,7 ммоль) в толуоле добавляли по каплям при внутренней температуре -40°C или ниже и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и добавляли гептан (23,8 мл) и 20% раствор хлорида аммония (47,6 мл) для проведения экстракции. Органический слой упаривали и к концентрированному органическому слою добавляли гептан (7,14 мл), для ускорения растворения смесь нагревали до внешней температуры 70°C. Затем раствор охлаждали в течение 1 ч, чтобы вызвать осаждение кристаллов. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали гептаном (2,38 мл). Кристаллы сушили с получением неочищенного продукта (3,53 г, выход 44%) указанного в заголовке соединения 11b.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,64-9,51 (0,8H, м), 9,24-9,07 (0,2H, м), 7,09-6,91 (2H, м), 2,29-2,09 (6H, м), 1,53-1,32 (18Н, м).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,40 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадии 11-2, 3 и 4.
трет-Бутил (2S)-3-циано-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоновая кислота (соединение 11g).
Гидрохлорид (3S)-3-аминобутаннитрила (соединение 11c, 10,0 г, 82,9 ммоль) растворяли в этаноле (50,0 мл) и триэтиламине (13,9 мл, 99,5 ммоль) и к смеси добавляли этилакрилат (10,8 мл, 99,5 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при внешней температуре 70°C в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры с получением смеси, содержащей этил 3-[[(2S)-1-цианопропан-2ил]амино]пропаноат (соединение 11e).
К реакционному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (21,7 мл, 99,5 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем добавляли N-метилпиперазин (2,76 мл, 24,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (50 мл) и экстрагировали с использованием толуола (50 мл). Органический слой промывали 15% водным раствором хлорида натрия (50,0 мл). Органический слой упаривали при пониженном давлении с получением смеси, содержащей этил 3-[[(2S)-1-цианопропан-2-ил]-[(2метилпропан-2-ил)оксикарбонил]амино]пропаноат (соединение 11f). К смеси добавляли ТГФ (50,0 мл), а затем добавляли трет-бутоксид калия (10,2 г, 91,2 ммоль) при внутренней температуре 30°C или ниже. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. При внутренней температуре 15°C
- 48 037989 добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (82,9 мл, 99,5 ммоль) и экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой упаривали после того, как его дважды промывали 15% водным раствором хлорида натрия (50,0 мл) с получением указанного в заголовке соединения 11g (15,8 г, выход 80%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 237 ([M-H]-).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,92 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 11-5.
трет-Бутил (4S)-3-амино-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 11h).
Соединение 11b (2,13 г, 6,01 ммоль), полученное на стадии 11-1, растворяли в NMP (6,39 мл), добавляли метансульфокислоту (1,30 г, 13,2 ммоль) и смесь перемешивали при внешней температуре 80°C в течение 7 ч. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры к нему добавляли толуол (12,8 мл), карбонат калия (0,914 г) и воду (12,8 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После удаления водного слоя добавляли толуольный (6,3 мл) раствор соединения 11g (1,43 г, 6,01 ммоль), полученного на стадии 11-4, добавляли гидрохлорид пиридина (71,0 мг, 0,60 ммоль) и толуол (4,2 мл) и реакционный раствор перемешивали при внешней температуре 90°C в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали, затем промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия (12,6 мл). Органический слой упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 11h (1,68 г, выход 75%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 375 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,08 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 11-6.
трет-Бутил (4S)-3-(2,2-диметоксиэтилкарбамоиламино)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-6,7дигиgро-4H-пиразоло[4,3-c] пиридин-5-карбоксилат (соединение 11j).
К раствору соединения 11h в DMA (0,53 мл), полученном на стадии 11-5, (106 мг, 0,283 ммоль) добавляли N-(2,2-диметоксиэтил)имиgазол-1-карбоксамиg (соединение 11i, 62,0 мг, 0,311 моль), затем добавляли трет-бутоксид калия (95,0 мг, 0,849 моль) в атмосфере азота и смесь перемешивали при внешней температуре 25°C в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагирование выполняли с использованием этилацетата. Органический слой промывали водой и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = 3:2), получая указанное в заголовке соединение 11j (105 мг, выход 73%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 506 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,09 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 11-7.
трет-Бутил (4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имиgазол-3-ил)-6,7-дигиgро-4Н пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 11k).
Соединение 11j (4,45 г, 8,79 ммоль), полученное на стадии 11-6, суспендировали посредством добавления ТГФ (44,5 мл), затем добавляли метилсульфоновую кислоту (0,676 г, 7,03 ммоль) и полученную смесь перемешивали при внешней температуре 60°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли раствор ортофосфата калия (1,87 г, 8,79 ммоль) в воде (17,8 мл), добавляли ди-третбутилдикарбонат (0,768 г, 3,52 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагирование осуществляли с использованием этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили с использованием сульфата магния. После фильтрования органический слой упаривали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = 3:7) с получением указанного в заголовке соединения 11k (3,43 г, выход 88%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 442 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,09 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 11-8.
Гидрохлорид 3-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3c]пириgин-3-ил]-1H-имиgазол-2-он (соединение 11l).
К раствору соединения 11k (1,85 г, 4,19 ммоль) в дихлорметане (8,38 мл), полученному на стадии 11-7, добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (10,5 мл, 41,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1,63 г), содержащего указанное в заголовке соединение 11l в виде коричневого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 342 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,63 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 11-9.
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имиgазол-3-ил)-6,7дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(2-метокси-3-метилпиридин-4-ил)индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксаgиазол-5-он (соединение 11m).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11l, полученного на стадии 11-8,
- 49 037989 и соединения 6h, полученного на стадии 6-5, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
Исходное 2-оксоимидазольное вещество (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметuлфенuл)-4метил-3 -(2-оксо-1 H-имидазол-3 -ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [4,3-с] пиридин-5-карбонил] -5-(3-фтор-2метилпиридин-4-ил) индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 14d), использованный в синтезе соединения примера 14, получали следующим способом.
[Химическая формула 28]
Стадия 14-1.
5-(2-Хлор-3 -фторпиридин-4-ил)-1-[(1 S,2S)-2-метил-1 -(5-оксо-4Н- 1,2,4-оксадиазол-3ил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 14b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 6f, полученного на стадии 6-4, и 2-хлор-3-фтор-4-йодпиридина (соединение 14a), посредством проведения стадии, аналогичной стадии 6-5 примера 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 429 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,14 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA05-3).
Стадия 14-2.
5-(3-Фтор-2-метилпиридин-4-ил)-1-[(1S,2S)-2-метuл-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3ил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 14c).
Из смешанной суспензии ДМСО/вода 7:1 (13,2 мл), содержащей соединение 14b (810 мг, 1,32 ммоль), полученной на стадии 14-1, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(И) дихлорид (48 мг, 0,066 ммоль), карбонат калия (2,74 г, 19,8 ммоль), метилбороновую кислоту (792 мг, 13,2 ммоль) ,удаляли воздух при пониженном давлении и комнатной температуре, затем сосуд заполняли азотом. В атмосфере азота смесь перемешивали при 100°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры.
К смеси добавляли муравьиную кислоту, которую непосредственно очищали обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 14c (124 мг, выход 23%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 409 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,85 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 14-3.
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-Фтор-3,5-диметuлфенил)-4-метuл-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонuл]-5-(3-фтор-2-метuлпиридин-4-ил)индол-1-ил]-2метuлциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 14d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11l, полученного на стадии 11-8, и соединения 14с, полученного на стадии 14-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
Исходное 2-оксоимидазольное вещество (3-[(1S,2S)-1-[5-[2-(диметиламино)-3-метuлпиридин-4-uл]2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-uл]-2-метилциклопропuл]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 15d), использованное в синтезе соединения примера 15, получали следующим способом.
- 50 037989
Стадия 15-1.
4-Иод-N,N,3-триметилпиридин-2-амин (соединение 15b).
Раствор 2-хлор-4-йод-3-метилпиридина (соединение 15a, 500 мг, 1,97 ммоль), N-этил-N-пропан-2илпропан-2-амина (0,515 мл, 2,96 ммоль) в ДМФА (7,9 мл) и раствор 2 М диметиламина в ТГФ (2,96 мл, 5,92 ммоль) перемешивали при 130°C в течение 17 ч, затем раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли муравьиную кислоту (0,4 мл). Раствор очищали обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 15b (258 мг, выход 50%) в виде светло-коричневого раствора.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 263 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,52 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 15-2.
5-[2-(Диметиламино)-3-метилпиридин-4-ил]-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3ил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 15c).
Указанное в заголовке соединение получали из соединения 6f, полученного на стадии 6-4, и соединения 15b, полученного на стадии 15-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 6-5 примера 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 432 ([M-H]-).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,51 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 15-3.
3-[(1S,2S)-1-[5 - [2-( Диметиламино)-3 -метилпиридин-4-ил] -2-[(4 S)-2-(4-фтор-3,5 -диметилфенил)-4 метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-nиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 15d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 15c, полученного на стадии 15-2, и соединения 11l, полученного на стадии 11-8, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
Исходное 2-оксоимидазольное вещество (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1-ил]-2-метилциклопроnил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 16a), использованное для синтеза соединении примеров 16-30, получали следующим способом.
[Химическая формула 30]
Стадия 16-1.
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имидαзол-3-ил)-6,7дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4H1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 16a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11l, полученного на стадии 11-8, и соединения 8b, полученного на стадии 8-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
Галогенсодержащее соединение (5-бром-1-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]индазол, соединение 17b),
- 51 037989 используемое в синтезе соединения примера 17, получали с помощью следующего способа.
Стадия 17-1.
[Химическая формула 31]
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 3-метил-3-[(4-метилфенил)сульфонилметил]оксетана (соединение 17a) и 5-бром-1H-индазола (соединение 6j), посредством проведения стадии, аналогичной стадии 9-1 примера 9 с использованием соответствующего исходного веще ства.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 281 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,10 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-2).
Галогенсодержащее соединение (2-(4-бром-2-метоксифенокси)-2-метилпропан-1-ол, соединение 20b), используемое в синтезе соединения примера 20, получали следующим способом.
Стадия 20-1.
2-(4-Бром-2-метоксифенокси)-2-метилпропан-1-ол (соединение 20b).
[Химическая формула 32]
20Ь
2Оа
В атмосфере азота ТГФ раствор (0,95 М, 4,37 мл, 4,15 ммоль) борана добавляли по каплям при 0°C к раствору в ТГФ (1,38 мл) 2-(4-бром-2-метоксифенокси)-2-метилпропанкарбоновой кислоты (соединение 20а, 400 мг, 1,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 24 ч. После добавления к смеси 1 М водного раствора гидроксида натрия и перемешивания смеси добавляли 1н. хлористоводородную кислоту для нейтрализации. Затем добавляли этилацетат для проведения экстракции. Органический слой промывали водой и растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 20b (339 мг, выход 89%).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,04 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,04-7,01 (2H, м), 6,90-6,86 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,44 (2H, м), 3,34 (1H, м) 1,28 (6H, с).
Галогенсодержащее соединение (5-бром-1-[(3S)-оксолан-3-ил]инgазол, соединение 22c), используемое в синтезе соединения примера 22, получали следующим способом.
[Химическая формула 33]
Стадия 22-1.
(3R)-Оксолан-3-ил 4-метилбензолсульфонат (соединение 22b).
Указанное в заголовке соединение было синтезировано посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-3 примера 8, с использованием (3R)-оксолан-3-ола и соответствующего исходного вещества.
Время удерживания ЖХ/МС: 0,95 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 22-2.
5-Бром-1-[(3S)-оксолан-3-ил]индазол (соединение 22c).
Указанное в заголовке соединение было синтезировано исходя из соединения 22b, полученного на стадии 22-1, и 5-бром-1H-индазола посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-4 примера 8, используя соответствующее исходное вещество.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 267 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,06 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
- 52 037989
Галогенсодержащее соединение (6-бром-1,1-диметил-3,4-дигидроизохромен, соединение 24d), используемое в синтезе соединения примера 24, получали следующим способом.
[Химическая формула 34]
Стадия 24-1.
(1,1-Диметил-3,4-дигидроизохромен-6-ил)трифторметансульфонат (соединение 24b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1,1-диметил-3,4-дигидроизохромен-6-ола (соединение 24a) и трифторметилсульфонилтрифторметансульфоната (трифлат-ангидрид), посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-3 примера 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
Время удерживания ЖХ/МС: 0,96 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-01).
Стадия 24-2.
2-(1,1-Диметил-3,4-дигидроизохромен-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (соединение 24c).
После того как из раствора соединения 24b (120 мг, 0,387 ммоль), полученного на стадии 24-1, 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (147 мг, 0,580 ммоль), триэтиламина (0,162 мл, 1,16 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино))ферроцен] дихлорпалладия (II) (14,2 мг, 0,019 ммоль) в 1,4-диоксане (2,58 мл) удалили воздух при пониженном давлении, через сосуд продували азот и раствор перемешивали при 100°C в течение 14 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли муравьиную кислоту и полученный продукт очищали обращеннофазовой хроматографией (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением смеси (134 мг), содержащей указанное в заголовке соединение 24c в виде светло-коричневого раствора.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 289 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,03 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 24-3.
6-Бром-1,1-диметил-3,4-дигидроизохромен (соединение 24d).
К метанольному (1,9 мл) раствору соединения 24с (111 мг, 0,385 ммоль), полученному на стадии 24-2, добавляли водный раствор (1,9 мл) бромида меди(П) (258 мг, 1,16 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, затем дважды экстрагировали дихлорметаном, а затем органический слой сушили над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения 24d (47,7 мг, выход 51%) в виде бесцветной жидкости.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,29 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,24-7,22 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,92 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,80 (2H, т, J=5,6 Гц), 1,50 (6H, с).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,96 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Галогенсодержащее соединение (6-(4-бром-2-метилфенил)-N,N-диметилnиримиgин-4-амин, соединение 25b), используемое в синтезе соединения примера 25, получали следующим способом.
[Химическая формула 35]
Стадия 25-1.
6-(4-Бром-2-метилфенил)-N,N-диметилnиримидин-4-амин (соединение 25b).
К метанольному (0,2 мл) раствору 4-(4-бром-2-метилфенил)-6-хлорпиримидина (соединение 25a, 12,9 мг, 0,045 ммоль) добавляли 2 М раствор диметиламина в ТГФ (0,227 мл, 0,455 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на силикагеле (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 25b (9,2 мг, выход 69%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 292 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,67 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Галогенсодержащее соединение (5-бром-4-фтор-1-(2,2,2-трифторэтил)индазол, соединение 28b), используемое в синтезе соединения примера 28, получали с помощью следующего способа.
- 53 037989
[Химическая формула 36]
Стадия 28-1.
5-Бром-4-фтор-1-(2,2,2-трифторэтил)индазол (соединение 28b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (соединение 10a) и 5-бром-4-фтор-Ш-индазола (соединение 28a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-4 примера 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 297 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,20 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Галогенсодержащее соединение (5-бром-4-фтор-1-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]индазол, соединение 29a), используемое в синтезе соединения примера 29, получали следующим способом.
[Химическая формула 37]
Стадия 29-1.
5-Бром-4-фтор-1-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]индазол (соединение 29a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 3-метил-3-[(4метилфенил)сульфонилметил]оксетана (соединение 17а) и 5-бром-4-фтор-1H-индазола (соединение 28a), посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-4 примера 8 с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 299 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,11 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Галогенсодержащее соединение (1-(5-бром-4-фториндазол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол, соединение 30a), используемое в синтезе соединения примера 30, получали следующим способом.
[Химическая формула 38]
Стадия 30-1.
1-(5-Бром-4-фториндазол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 30a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 5-бром-4-фтор-1H-индазола (соединение 28a) и 2,2-диметилоксирана (соединение 6k) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 6-7 примера 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 287 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,01 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Реагент 2-оксоимидазола (3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-диметилоксан-4-ил]-2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пирαзоло[4,3-c]пиридин-5карбонил]индол-1-ил]-2-метилциклоnропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 31l), использованное в синтезе соединений примеров 31-40, получали следующим способом.
- 54 037989
Стадия 31-1.
Этил 5-(2,2-диметилоксан-4-ил)-1H-индол-2-карбоксилат (соединение 31c).
Порошок цинка (1,95 г, 29,8 ммоль) суспендировали в ДМФА (6 мл) и через суспензию продували азот. Добавляли хлортриметилсилан (0,417 мл, 3,28 ммоль) и 1,2-дибромэтан (0,284 мл, 3,28 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси по каплям добавляли раствор 4-йод-2,2-диметилтетрагидропирана (5,37 г, 22,4 ммоль) в ДМФА (9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К этому раствору добавляли ацетат палладия(П) (0,084 г, 0,373 ммоль) и 4-(Х,Х-диметиламино)фенил]ди-трет-бутилфосфин (0,198 г, 0,746 моль), этил 5броминдол-2-карбоксилат (2,0 г, 7,46 ммоль) и через сосуд продували азот. Смесь перемешивали при внешней температуре 50°C в течение 1 ч, затем внешнюю температуру понижали до 0°C и для нейтрализации добавляли 5н. хлористоводородную кислоту (6 мл). Добавляли 30% водный раствор хлорида натрия (50 мл) и этилацетат (100 мл) и нерастворенные вещества удаляли с помощью церита. Фильтрат экстрагировали с использованием этилацетата и органический слой промывали 30% водным раствором хлорида натрия. Затем его сушили сульфатом магния и пропускали через фильтр, а растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения 31c (1,86 г, выход 83%) в виде бледно розового твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 302 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,90 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-4).
Стадия 31-2.
Этил 5-[(4S)-2,2-диметилоксан-4-ил]-1H-индол-2-карбоксилат (соединение 31d).
Стереоизомеры, включенные в соединение 31c (900 мг), полученные на стадии 31-1, разделяли с помощью сверхкритической флюидной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 31d (423 мг, выход 47%).
- 55 037989
Условия разделения.
Инструмент: SFC15 (Waters).
Колонка: CHIRALPAK-IE/SFC, 10x250 мм, 5 мкм (Daicel).
Температура колонки: 40°C.
Растворитель: сверхкритический диоксид углерода/метанол:этилацетат (1:1) = 60/40 (гомогенная система).
Скорость потока: 15 мл/мин, 140 бар Аналитические условия.
Инструмент: Nexera (Shimadzu).
Колонка: CHIRALPAK-IE, 4,6x250 мм, 5 мкм (Daicel).
Температура колонки: 25°C.
Растворитель: гексан/этанол = 30/70 (гомогенная система).
Скорость потока: 1 мл/мин, комнатная температура.
Время удерживания указанного в заголовке соединения: 9,98 мин, время удерживания изомера: 6,86 мин.
Следует отметить, что указанное в заголовке соединение было определено как S-изомер с помощью рентгеновской кристаллографии соединения 31j.
Стадия 31-3.
5-[(4S)-2,2-Диметилоксан-4-ил]-1H-индол-2-карбоновая кислота (соединение 31e).
Соединение 31d (993 мг, 3,29 ммоль), полученное на стадии 31-2, растворяли в метаноле (14,9 мл) и по каплям в смесь добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (3,62 мл, 7,25 ммоль) и смесь перемешивали при внешней температуре 65°C в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали при внешней температуре 15°C и в реакционный раствор по каплям добавляли 5н. хлористоводородную кислоту (1,52 мл, 7,58 ммоль). По каплям добавляли воду (7,45 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали водой (5,0 мл) и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 31e (827 мг, выход 96%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 274 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,65 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-4).
Стадия 31-4.
5-[(4S)-2,2-Диметилоксан-4-ил]-N-метил-N-фенил-1H-индол-2-карбоксамид (соединение 31f).
Соединение 31e (805 мг, 2,95 ммоль), полученное на стадии 31-3, растворяли в DMA (8,0 мл) и в раствор по каплям добавляли тионилхлорид (0,256 мл, 3,53 ммоль) при внутренней температуре 10°C или ниже. После перемешивания раствора в течение 1 ч по каплям добавляли N-метиланилин (0,384 мл, 3,53 ммоль) и триэтиламин (0,985 мл, 7,07 ммоль) при 10°C или ниже и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В раствор по каплям добавляли воду (4,0 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали водой (8,0 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 31f (995 мг, выход 93%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 363 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,20 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 31-5.
1-(Цианометил)-5-[(4S)-2,2-диметилоксан-4-ил]-N-метил-N-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 31h).
Соединение 31f (101 мг, 0,276 ммоль), полученное на стадии 31-4, растворяли в 1,3-диметил-2имидазолидиноне (DMI) (1,0 мл) при комнатной температуре и к раствору добавляли 8 М водный раствор гидроксида калия (0,103 мл, 0,828 ммоль) и воду (0,10 мл). К полученному раствору добавляли 2-хлорацетонитрил (0,026 мл, 0,414 ммоль) при внешней температуре 10°C и раствор перемешивали в течение 2,5 ч. 5н. хлористоводородную кислоту (0,193 мл), воду (0,10 мл) и циклопентилметиловый эфир (1,0 мл) добавляли к реакционному раствору для проведения экстракции и водный слой подвергали второй экстракции с использованием циклопентилметилового эфира (1,0 мл). Объединенный органический слой промывали 15% раствором хлорида натрия (1,0 мл), затем указанное в заголовке соединение 31h получали в виде светло-коричневого маслоподобного продукта посредством упаривания при пониженном давлении при внешней температуре 40°C и использовали на следующей стадии 31-6 без очистки.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 402 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,93 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 31-6.
1-[(1S,2S)-1-Циано-2-метилциклопропил]-5-[(4S)-2,2-диметилоксан-4-ил]-N-метил-N-фенилиндол2-карбоксилат (соединение 31i).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 31h, полученного на стадии 31-5, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-6 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 442 ([M+H]+).
- 56 037989
Время удерживания ЖХ/МС: 0,95 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 31-7.
5-[(4S)-2,2-Диметилоксан-4-ил]-N-метил-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3ил)циклопропил]-N-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 31j).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 31i, полученного на стадии 31-6, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-6 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 501 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,99 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 31-8.
5-[(4S)-2,2-Диметилоксан-4-ил]-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3 ил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 31k).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 31j, полученного на стадии 31-7, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 6-4 примера 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 401 ([M-H]-).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,05 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 31-9.
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-Диметилоксан-4-ил]-2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-(2оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 31l).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11l, полученного на стадии 11-8, и соединения 31k, полученного на стадии 31-8, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
Галогенсодержащее соединение 5-бром-1-(2-метоксиэтил)-3-метилбензоимидазол-2-он (соединение 33b), используемое в синтезе соединения примера 33, получали следующим способом.
Стадия 33-1.
[Химическая формула 40]
33а 33b'
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 5-бром-3-метил-1H-бензоимидазол-2-она (соединение 33a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-4 примера 8, используя соответствующее исходное вещество.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 285 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,95 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Галогенсодержащее соединение (5-бром-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)индазол, соединение 36a), использованное в синтезе соединения примера 36, получали следующим способом.
Стадия 36-1.
[Химическая формула 41]
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 5-бром-4-фтор-1H-индазола (соединение 28a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-4 примера 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 273 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,10 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Галогенсодержащее соединение (5-бром-4-фтор-1-[(3S)-оксолан-3-ил]индазол, соединение 40а), используемое в синтезе соединения примера 40, получали следующим способом.
- 57 037989
Стадия 40-1.
[Химическая формула 42]
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 5-бром-4-фтор-1H-индазола (соединение 28a) и (3R)-оксолан-3-ил-4-метилбензолсульфоната (соединение 22b), выполняя стадию, аналогичную операции 8-4 примера 8 с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 285 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,10 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Реагент, содержащий 2-оксоимидазол (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбонил]-5-[(2S,4S)-2метилоксан-4-ил]индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 41f), использованное в синтезе соединения примера 41, получали следующим способом.
[Химическая формула 43]
Стадии 41-1 и 2.
1-[(1S,2S)-1-Циано-2-метилциклопропил]-N-метил-5-[(2S,4S)-2-метилоксан-4-ил]-N-фенилиндол-2карбоксамид (соединение 41c).
После удаления воздуха из DMA (0,12 мл) суспензии цинка (29 мг, 0,44 ммоль) при комнатной температуре сосуд наполняли азотом. В атмосфере азота добавляли 7:5 смешанный раствор хлортриметилсилан/1,2-дибромэтана (0,0083 мл, 0,039 ммоль хлортриметилсилан) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем (2S)-4-йодо-2-метилтетрагидро-2H-пиран (80 мг, 0,35 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин с получением смеси, содержащей йод-[(2S)-2-метилоксан-4-ил]цинк (соединение 41b). Добавляли ацетат палладия(П) (6,4 мг, 0,028 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (26 мг, 0,057 ммоль), 5-бром-1-[(1S,2S)-1-циано2-метилциклопропил]-Ы-метил-Ы-фенилиндол-2-карбоксамид (58 мг, 0,14 ммоль) и DMA (0,123 мл) и из смеси при пониженном давлении удаляли воздух, затем сосуд заполняли азотом и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры, к которой добавляли этилацетат и 1н. хлористоводородную кислоту, и смесь фильтровали. Затем фильтрат экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой промывали один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия и упаривали при пониженном давлении, затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = 1:1), получая указанное в заголовке соединение 41с (31 мг, выход 51%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 428 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,01 мин. (Аналитические условия: SQD-AA05-1).
Стадия 41-3.
N-Метил-5-[(2S,4S)-2-метилоксан-4-ил] -1-[(1 S,2S)-2-метил-1 -(5-оксо-4Н- 1,2,4-оксадиазол-3 ил)циклопропил]-Х-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 41d).
- 58 037989
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 41c, полученного на стадии 41-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-8 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 487 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,30 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 41-4.
5-[(2S,4S)-2-Метилоксан-4-ил]-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3ил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 41e).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 41d, полученного на стадии 41-3, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 6-4 примера 6, с использованием соответствующе го исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 396 ([M-H]-).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,02 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 41-5.
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-[(2S,4S)-2-метилоксан-4-ил]индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 41f).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 41e, полученного на стадии 41-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества. Реагент 2-оксоимидазола (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)4-метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-[(4S)-2,2диметилоксан-4-ил]индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 42g), использованное в синтезе соединений примеров 42 и 43, получали следующим способом.
[Химическая формула 44]
Стадии 42-1, 2.
трет-Бутил (4S)-3-амино-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 42c).
После того как гидрохлорид (4-хлор-3,5-диметилфенил)гидразина (соединение 42b) был получен из 4-хлор-3,5-диметиланилина (соединение 42a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 2-2 примера 2, с использованием соответствующего исходного вещества, соединение 11g, полученное на стадии 11-4, и соответствующий реагент использовали для синтеза соединения 42c с помощью операции, аналогичной стадии 1-2 примера 1.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 391 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,22 мин. (Аналитические условия: SMD-FA10-4).
Стадия 42-3.
трет-Бутил (4S)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-3-(2,2-диметоксиэтилкарбамоиламино)-4-метил-6,7дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 42d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 42c, полученного на стадии 42-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-3 примера 1, с использованием соответствующе го реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 522 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,55 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA05-5).
- 59 037989
Стадия 42-4.
трет-Бутил (4S)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро4Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 42e).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 42d, полученного на стадии 42-3, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 458 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,16 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 42-5.
Гидрохлорид 3-[(4S)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3c]пиридин-3-ил]-1H-имидазол-2-она (соединение 42f).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 42e, полученного на стадии 42-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 111-8 примера 11, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 358 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,69 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 42-6.
3-[(1 S,2S)- 1-[2-[(4S)-2-(4-Хлор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3 -(2-оксо-1 H-имидазол-3 -ил)-6,7дигидро-4H-пиразоло[4,3-c] пиридин-5 -карбонил]-5-[(4S)-2,2-диметилоксан-4-ил]индол-1 -ил] -2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиαзол-5-он (соединение 42 г).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 42f, полученного на стадии 42-5, и соединения 31k, полученного на стадии 31-8, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
Реагент, содержащий соединение 2-оксоимидазол (3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-хлор-3,5диметилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 44a), использованное в синтезе соединений примера 44 и 45, был синтезирован следующим способом.
[Химическая формула 45]
Стадия 44-1.
3-[(1 S,2S)- 1-[2-[(4S)-2-(4-Хлор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3 -(2-оксо-1 H-имидαзол-3 -ил)-6,7дигидро-4H-пиразоло[4,3-c] пиридин-5 -карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1 -ил] -2-метилциклопропил] -4H1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 44a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 42f, полученного на стадии 42-5, и соединения 8b, полученного на стадии 8-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
Реагент, содержащий 2-оксоимидазол, (3-[(1 S,2S)-1-[2- [(4S)-2-(4-фтор-3 -метилфенил)-4-метил-3 -(2оксо-1 H-имидазол-3 -ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c] пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1 ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 46f), используемый в синтезе соединений примеров 46 и 47, получали следующим способом.
- 60 037989
[Химическая формула 46]
Стадия 46-1.
трет-Бутил (4S)-3-αмино-2-(4-фтор-3-метилфенил)-4-метил-6,7-дигидро-4H-пирαзоло[4,3c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 46b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из (4-фтор-3-метилфенил)гидразин гидрохлорида (соединение 46а) и соединения 11g, полученных на стадии 11-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-2 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 361 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,02 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 46-2.
трет-Бутил (4S)-3-(2,2-диметоксиэтилкарбамоиламино)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-4-метил-6,7дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 46с).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 46b, полученного на стадии 46-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-3 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 492 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,03 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 46-3.
трет-Бутил (4S)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 46d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 46c, полученного на стадии 46-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-7 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 428 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 2,11 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-long).
Стадия 46-4.
Гидрохлорид 3-[(4S)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин3-ил]-1H-имидазол-2-он (соединение 46e).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 46d, полученного на стадии 46-3, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 328 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,59 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 46-5.
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4оксадиазол-5-он (соединение 46f).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 46e, полученного на стадии 46-4, и соединения 8b, полученного на стадии 8-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
Реагент, содержащий 2-оксоимидазол, (3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-диметилоксан-4-ил]-2-[(4S)-2-(4фтор-3-метилфенил)-4-метил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-5- 61 037989 карбонил]индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4Н-1,2,4-оксадиазол-5-он, соединение 48a), который использовали для синтеза соединений примеров 48-50, получали следующим способом.
[Химическая формула 47]
Стадия 48-1.
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-Диметилоксан-4-ил]-2-[(4S)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-4-метил-3-(2-оксо1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 48a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 46e, полученного на стадии 46-5, и соединения 31k, полученного на стадии 31-8, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
Примеры 51-53.
Стадию, аналогичную стадии 7-1 примера 7, проводили с использованием 3-[(1S,2S)-1-[5-6pom-2-[2(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]-2-метилциклоnропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-она (соединение 51d), замещенного морфолина и соответствующего реагента для получения примерных соединений 51-53, проиллюстрированных в табл. 2-4, с помощью следующей реакции.
[Химическая формула 48]
- 62 037989
Полученные соединения примеров 51-53
Таблица 2-4
Пример № Структура Соединение Аналити ческие условия Время удержива ния ЖХ/МС (мин.) ЖХ/МС массспектрометр ИЯ (m/z)
3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4- фтор-3,5-
диметилфенил)-3 -
[3-(1 -метилиндазол- 5-ил)-2- оксоимидазол-1ил] -6,7 - дигидро-4Н-
51 пиразоло[4,3- SMD- 1,31 864
К7' с]пиридин-5карбонил]-5-(5окса-8- TFAO5-3 ([М+Н]+)
азаспиро[3,5 ]нонан8-ил)индол-1 -ил]-2метилциклопропил] 4Н-1,2,4оксадиазол-5-он 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4фтор-3,5диметилфенил)-3 [3 -(1 -метилиндазол5-ил)-2оксоимидазол-1 ил] -6,7 - дигидро-4Н-
J ; £ А ааХ и w
пиразоло[4,3- SMD- 1,16 850
с]пиридин-5- TFAO5-3 ([М+Н]+)
т <—. v—л карбонил]-5-(4-
J \ . окса-7-
/ с,, азаспиро[2,5]октан-
7-ил)индол-1 -ил]-2метилциклопропил] 4Н- 1,2,4оксадиазол- 5-он
<* 3-[(lS,2S)-l-[5[(2S)-2этилморфолин-4ил]-2-[2-(4-фтор-3,5-
\ 1 диметилфенил)-3 -
i 'Г'·· [3 -(1 -метилинд азо л-
5-ил)-2-
S3 оксоимидазол-1-ил]- SMD- 1,21 852
6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- TFA05-3 ([М+Н]+)
с]пиридин-5-
карбонил] индол-1 - ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4оксадиазол-5-он
Соединение 51d получали следующим образом.
[Химическая формула 49]
- 63 037989
Стадия 51-1.
трет-Бутил-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-(2-оксо-1H-имuдазол-3-ил)-6,7-дигидро-4Hпиразоло[4,3-c]пирuдин-5-карбоксuлат (соединение 51a).
К суспензии дихлорметана (16,8 мл) соединения 2f (0,611 г, 1,68 ммоль), полученного на стадии 2-5, добавляли триэтиламин (0,936 мл, 6,72 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (0,425 мл, 1,85 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду (20,0 мл) и 5% водный раствор гидросульфата калия (20,0 мл), затем экстрагировали с использованием дихлорметана и полученный продукт сушили с использованием сульфата магния. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 0:1 до 1:0) с получением указанного в заголовке соединения 51a (0,360 г, выход 50%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 428 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,06 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 51-2.
трет-Бутил-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7дигидро-4Н пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 51b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 51a, полученного на стадии 51-1, и 5-бром-1-метилиндазола посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 558 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,25 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 51-3.
Гидрохлорид 1-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-3-(1метилиндазол-5-ил)имидазол-2-она (соединение 51c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 51b, полученного на стадии 51-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-9 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 458 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,78 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 51-4.Б
3-[(1S,2S)-1-[5-Бром-2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4оксадиазол-5-он (соединение 51d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 51c, полученного на стадии 51-3, и соединения 6f, полученного на стадии 6-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 817 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,41 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Примеры 54-73.
Стадию, аналогичную стадии 1-10 примера 1, проводили с использованием производного амина и производного карбоновой кислоты для получения соединений примеров 54-72, проиллюстрированных в табл. 2-5, и соединения примера 73 с помощью следующей реакции.
[Химическая формула 50]
Полученные соединения примеров 54-72
Таблица 2-5
Пример № Структура Соединение Аналити ческие условия Время удержи вания ЖХ/М С (мин.) ЖХ/МС массспектро метр ия (m/z)
- 64 037989
54 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4φτορ-3,5- диметилфенил)-3- [3(1 -метилиндазол-5 ил)-2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1, 2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-3 1,41 823
55 '4. - >! * - _ <..<>....... 4 J 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4- хлор-3,5диметилфенил)-3- [3(1 -метилиндазол-5 ил)-2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1, 2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-2 1,43 839
56 , F . Υ ' ,β 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4фтор-3,5диметилфенил)-3- [3[1-(2метоксиэтил)индазол5-ил]-2 оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил]-5-(оксан-4ил) пирроло[2,3Ь] пиридин 1-ил]-2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-2 1,23 868
57 IJ ' ? ' · τ ’ ' N-[4-[3-[(4S)-2-(4фтор-3,5диметилфенил)-4метил-5- [l-[(lS,2S)-2метил-1 -(5 -ОКСО-4Н1,2,4-оксадиазол-З-ил) циклопропил]-5(оксан-4-ил)индол-2карбонил]-6,7дигидро-4Нпиразоло[4,3 с]пиридин-3-ил]-2оксоимидазол-1 -ил] кубан-1 -ил]-М-(2метоксиэтил)ацетамид SMD- TFA05-1 1,34 924
- 65 037989
58 СгТ-У—У . : 1 И1--1- 'V ·. 1 У // 1 3-[(lS, 2S)-l-[5-(2,2диметилморфолин-4ил)-2-[2-(4-фтор-3метилфенил)-3 - [3 -[ 1 2- метоксиэтил)индазол5 -ил] -2-оксоимидазол1 -ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1 - ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-3 1,29 883
59 * ‘ -э ._х 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)- 2,2-диметилоксан-4ил]-2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3- [3(1 -метилиндазол-5 ил)-2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1 ил]- 2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-2 1,44 851
60 ,''' 1 . · /7- 1 » 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)2,2-диметилоксан-4ил]-2-[2-(3,5диметилфенил)-3 -[3 (1 -метил инд азо л-5ил)-2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1 - ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-1 1,41 833
61 ί ·\... · Л -С * Л++ <' • -J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)- 2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил]-5-[(28, 4S)2-метилоксан-4-ил] индол- 1-ил]-2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-1 1,45 851
- 66 037989
62 z; 7'7* (’· Μ 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)- 2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 [1-(2- метоксиэтил)индазол5- ил]-2- оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5карбонил]-5-[(28,48)2- метилоксан-4ил ] индол-1 -ил ] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-1 1,45 895
63 - - .Γν, ι,1 Λ-? 3-[(18,28)-1-[7-фтор2-[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[3 [1-(2- метоксиэтил)индазол5 -ил] -2-оксоимидазол1 -ил] -4-метил-6,7дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил]-5-(4-оксанил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-1 1,38 899
64 ι~ 3-[(18,28)-1-[7-фтор2-[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3 -[2-оксо-З -[ 1 [(ЗК)-оксолан-3ил]индазол-5-ил] имидазол-1 -ил] -6,7 дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил]- 5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-1 1,38 911
- 67 037989
65 , i ί , 7 ... , V / V-.,. ν '' ' * ,J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)- 2-(4-хлор-3,5диметилфенил)-3- [3(4-фтор-1- метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил]-5-[(48)-2,2диметилоксан -4ил ] индол-1 -ил ] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-1 1,53 899
66 '7' A- V / , 1 4-’ ' X 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)- 2,2-диметилоксан-4ил]-2-[(48)-2-(4-фтор3,5 -диметилфенил)-4метил-3- [3-(1- метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-2 1,47 866
67 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)- 2,2-диметилоксан-4ил]-2-[(48)-2-(4-фтор- 3,5 -диметилфенил)-3 [3-(4-фтор-1- метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[4,3с]пиридин -5карбонил] индол-1 ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMDTFA05-1 1,46 883
- 68 037989
68 ' ./ J ·: Λ ’ g. , /Vе' ;: ' J 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)3- [3-(4-хлор-1- метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-2(4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5- карбонил]-5-[(48)-2,2диметилоксан -4ил ] индол-1 -ил ] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMD- TFA05-1 1,47 899
69 лЧ ,. '-J 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)- 2,2-диметилоксан-4ил]-2-[(48)-3- [3-(4фтор-1 -метилиндазол -5-ил)-2- оксоимидазол-1 -ил]-2(4-фтор-З- метилфенил)-4-метил6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5 карбонил] индол-1 ил]-2- метилцикло пропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMD- TFA05-1 1,40 869
70 ,grc-+ . % . Л. Ό 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)- 2,2-диметилоксан-4ил]-2-[(48)-2-(4-фтор- 3,5 -диметилфенил)-3 [3-(6-фтор-1- метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин -5карбонил] индол-1 ил]-2- метилцикло пропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMD- TFA05-1 1,43 883
71 'l· / :1, : , -+ л '' ’ Г · 1 π,1 ”. * · κ C w 1-++4 Ο /. ι-·.> • J 3-[(lS,2S)-l-[5-[(4S)- 2,2-диметилоксан-4ил]-2-[(48)-2-(4-фтор- 3,5 -диметилфенил)-3 [3- [6-фтор-1-(2метоксиэтил)индазол5 -ил] -2-оксоимид азол1 -ил] -4-метил-6,7 дигидро-4Нпиразоло[4, 3с]пиридин-5карбонил]индол-1 ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMD- TFA05-1 1,44 927
72 z ,·'/ £ki ·J'·, +' r: rXl T ,r . ,, , Λ <. ' Л., 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)3- [3-(4-хлор-1- метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-2(4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 ил]-2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол5-он SMD- TFA05-1 1,40 871
- 69 037989
Следует отметить, что соединения в табл. 2-5 имеют ротационные изомеры, и в качестве примера спектр 1Н-ЯМР соединений примеров 66 и 67 приведен ниже.
Соединение примера 66.
Основной ротамер.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCi3) δ: 11,32 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=0,4 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,61 (1H, м) 7,59 (1H, м), 7,52 (1H, с), 7,50 (Н, д, J=9,0 Гц), 7,27 (1H, м), 7,15 (2H, д, Jhf=6,0 Гц), 6,74 (1Н, д, J=3,1 Гц), 6,70 (1H, с), 6,32 (1H, д, J=3,1 Гц), 5,79 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,47 (1H, дд, J=13,6, 5,0 Гц), 4,12 (3H, с), 3,893,81 (2H, м), 3,60 (1H, ддд, J=13,6, 13,1, 3,6 Гц), 3,15 (1H, ддд, J=16,0, 13,1, 5,0 Гц), 3,09-2,98 (2H, м), 2,27 (6H, д, Jhf=1,4 Гц), 1,91 (1H, дд, J=6,0 Гц), 1,82-1,60 (4Н, м), 1,60-1,50 (2H, м), 1,55 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,34 (3H, с), 1,28 (3H, с), 1,19 (3H, д, J=5,9 Гц).
Второй ротамер.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ: 11,26 (1H, с), 7,93 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,49 (1H, м), 7,34 (2H, с), 7,25 (1H, м), 7,05 (2H, д, Jhf=6,0 Гц), 6,69 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,09 (1H, д, J=3,1 Гц), 5,26 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,87 (1H, дд, J=12,8, 5,1 Гц), 4,07 (3H, с), 3,90-3,78 (2H, м), 3,40 (1H, ддд, J=12,8, 12,6, 4,5 Гц), 3,10-2,98 (3H, м), 2,23 (6H, с), 1,82-1,37 (10H, м), 1,33 (3H, с), 1,25 (3H, с), 1,06 (3H, д, J=6,2 Гц).
Соединение примера 67.
Основной ротамер.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ: 11,32 (1H, с), 8,13 (1H, д, Jhf=0,7 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,52 (1H, s), 7,48 (1H, дд, J=8,9 Гц, JHF=6,9 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,26 (1H, дд, J=8,6, 1,7 Гц), 7,16 (2H, d, Jhf=6,1 Гц), 6,70 (1H, с), 6,61 (1H, дд, J=3,0 Гц, Jhf=1,1 Гц), 6,31 (1H, д, J=3,0 Гц), 5,79 (1H, q, J=6,7 Гц), 4,47 (1H, дд, J=13,5, 5,2 Гц), 4,12 (3H, с), 3,88 (1H, м), 3,83 (1H, м), 3,60 (1H, ддд, J=13,5, 12,9, 3,6 Гц), 3,15 (1H, ддд, J=15,8, 12,9, 5,2 Гц), 3,04 (1H, м), 3,00 (1H, м), 2,29 (6H, д, Jhf=1,1 Гц), 1,91 (1H, дд, J=6,1, 5,8 Гц), 1,79-1,76 (2H, м), 1,74 (1H, м), 1,65 (1H, м), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,60-1,55 (1H, м), 1,52 (1H, дд, J=9,5, 5,8 Гц), 1,34 (3H, с), 1,28 (3H, с), 1,20 (3H, д, J=6,0 Гц).
Второй ротамер.
1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ: 11,27 (1H, с), 8,04 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,52 (1H, с), 7,25-7,22 (2H, м), 7,12 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,06 (2H, д, Jhf=6,0 Гц), 6,71 (1H, с), 6,47 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=3,0 Гц), 5,26 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,87 (1H, дд, J=13,1, 4,8 Гц), 4,07 (3H, с), 3,90-3,80 (2H, м), 3,39 (1H, ддд, J=13,1, 12,2, 4,6 Гц), 3,08-2,97 (3H, м), 2,25 (6H, с), 1,79-1,73 (3H, м), 1,67 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,64 (1H, м), 1,45-1,37 (2H, м), 1,34 (3H, с), 1,28 (3H, с), 1,06 (3H, д, J=6,0 Гц).
Соединение 55e, используемое в синтезе примера соединения 55, получали следующим образом.
[Химическая формула 51]
Стадия 55-1.
трет-Бутил-3-амино-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5карбоксилат (соединение 55a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 42a, полученного на стадии 42-1, и соединения 1b, полученного на стадии 1-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-2 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 377 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,87 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 55-2.
трет-Бутил-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-3-(2,2-диметоксиэтилкарбамоиламино)-6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 55b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 55 а, полученного на стадии 551, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-3 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
- 70 037989
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 508 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,83 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 55-3.
трет-Бутил-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 55c).
Суспензию соединения 55b (903 мг, 1,78 ммоль) в ДМФА (7,11 мл), полученного на стадии 55-2, и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (338 мг, 1,78 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 1 ч. После суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли фосфат калия (377 мг, 1,78 ммоль), воду (3,5 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (388 мг, 1,78 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с использованием этилацетата, затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и полученный продукт сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 1:4 до 1:0) с получением указанного в заголовке соединения 55c (799 мг, выход 100%) в виде бледно-желтой пены.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 444 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,82 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 55-4.
трет-Бутил-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7дигидро-4Н пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 55d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 55c, полученного на стадии 55-3, и 5-бром-1-метилиндазола (соединение 1q) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 574 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,34 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 55-5.
Гидрохлорид 1-[2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]-3-(1метилиндазол-5-ил)имидазол-2-она (соединение 55e).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 55d, полученного на стадии 55-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 474 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,81 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Соединение 56c, используемое в синтезе соединения примера 56, получали следующим образом.
[Химическая формула 52]
Стадия 56-1.
трет-Бутил-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-2-оксоимидазол-1ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 56b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 51a, полученного на стадии 51-1, и 5-бром-1-(2-метоксиэтил)индазола (соединение 56a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 602 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,30 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-2).
Стадия 56-2.
Гидрохлорид 1-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]-3-[1(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]имидазол-2-она (соединение 56c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 56b, полученного на стадии 56-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 502 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,54 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Производное амина (соединение 57j), используемое в синтезе соединения примера 57, получали
- 71 037989 следующим образом.
[Химическая формула 53]
Стадия 57-1.
трет-Бутил-Ы-(4-изоцианатокубан-1-ил)карбамат (соединение 57b).
К толуольному (2,1 мл) раствору 4-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбониламино]кубан-1-карбоновой кислоты (соединение 57a, 111 мг, 0,423 ммоль) добавляли при комнатной температуре триэтиламин (0,0676 мл, 0,487 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,10 мл, 0,465 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 100 мин, затем при 85°C в течение 3,5 ч. Растворитель в реакционной смеси упаривали при пониженном давлении и указанное в заголовке соединение 57b получали в виде неочищенного продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 12,3 (1H, шс), 3,95 (6H, уш. с), 1,45 (9Н, с).
Стадия 57-2.
трет-Бутил (4S)-2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-[[4-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбониламино]кубан-1 -ил]карбамоиламино] -6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 57c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 57b, полученного на стадии 57-1, и соединения 11h, полученного на стадии 11-5, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-3 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 636 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,93 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 57-3.
трет-Бутил (4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[5-гидрокси-3-[4-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбониламино]кубан-1 -ил] -2-оксоимидазолидин-1 -ил] -4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [4,3 c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 57d).
К суспензии соединения 57c (31,6 мг, 0,050 ммоль) в DMA (0,25 мл), полученного на стадии 57-2, и карбоната цезия (82,8 мг, 0,254 ммоль) добавляли при комнатной температуре 1,2-дихлор-1-этоксиэтан (0,0155 мл, 0,127 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 170 мин. Добавляли карбонат цезия (104 мг, 0,32 ммоль), а затем добавляли 1,2-дихлор-1-этоксиэтан (0,0184 мл, 0,162 ммоль) к реакционной смеси при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, затем добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (0,54 мл) для доведения pH до 7, а затем экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой сушили с использованием сульфата магния, затем растворитель упаривали при пониженном давлении, а затем добавляли толуол и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 57d в виде неочищенного продукта.
- 72 037989
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 678 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,98 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 57-4.
трет-Бутил (4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-[3-[4-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбониламино]кубан-1-ил]-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 57e).
К раствору соединения 57d (115 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (1,1 мл), полученного на стадии 57-3, добавляли при комнатной температуре метилсульфоновую кислоту (0,011 мл, 0,17 ммоль), затем смесь перемешивали при 60°C в течение 90 мин. К реакционной смеси добавляли фосфат калия (36,5 мг, 0,172 ммоль), воду (0,45 мл) и (2-метилпропан-2-ил)оксикарбонил трет-бутилкарбонат (0,012 мл, 0,052 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем, после того как реакционную смесь разбавили дихлорметаном, ее промывали водой. Органический слой высушивали с использованием сульфата магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 1:2 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение 57e (48,5 мг, выход 43%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 660 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,04 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 57-5.
трет-Бутил (4S)-3-[3-[4-[ацетил-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбонил]амино]кубан-1-ил]-2оксоимидазол-1-ил]-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5карбоксилат (соединение 57f).
К раствору соединения 57e (16,1 мг, 0,024 ммоль) в ТГФ (0,22 мл), полученному на стадии 57-4, добавляли при -26°C 1,7 М толуольного раствора пентоксида калия (0,024 мл, 0,041 ммоль) и смесь перемешивали при -30°C в течение 3 мин. К реакционной смеси при -30°C добавляли уксусный ангидрид (8 мкл, 0,085 ммоль) и смесь перемешивали при температуре от -30 до -25°C в течение 5 мин и при температуре от -25°C до комнатной температуры в течение 3 мин. После того как к реакционной смеси добавили воду (0,5 мл), смесь разбавляли этилацетатом, добавляли дополнительное количество воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили с использованием сульфата магния и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, затем полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 1:3 до 2:3) с получением указанного в заголовке соединения 57f (9,2 мг, выход 54%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 701 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,12 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 57-6.
N-[4-[3-[(4S)-2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-e]пиридин-3,2ил]-2-оксоимидазол-1-ил]кубан-1-ил]ацетамид 2,2,2-трифторацетат (соединение 57 г).
К раствору соединения 57F (8,5 мг, 0,012 ммоль) в дихлорметане (0,097 мл), полученному на стадии 57-5, добавляли ТФК (0,019 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После того как растворитель в реакционной смеси удалили выпариванием при пониженном давлении, добавляли толуол и растворитель упаривали, и добавляли гександихлорметан и растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения 57 г (9,4 мг) в виде неочищенного продукта.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 501 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,49 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 57-7.
трет-Бутил (4S)-3-[3-(4-ацетамидкубан-1-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-e]пиридин-5-карбоксилат (соединение 57h).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 57g, полученного на стадии 57-6, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 51-1 примера 51, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 602 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,85 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 57-8.
трет-Бутил (4S)-3 -[3-[4-[ацетил(2-метоксиэтил)амино]кубан-1 -ил] -2-оксоимидазол-1 -ил] -2-(4-фтор3,5-диметилфенил)-4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 57i).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 57h, полученного на стадии 57-7, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 57-5 примера 57, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 660 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,93 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 57-9.
N-[4-[3-[(4S)-2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-3- 73 037989 ил]-2-оксоимидазол-1-ил]кубан-1-ил]-У-(2-метоксиэтил)ацетамид гидрохлорид (соединение 57j).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 57i, полученного на стадии 57-8, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 560 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,53 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Соединение 58e, использованное в синтезе соединения примера 58, получали следующим образом.
[Химическая формула 54]
Стадия 58-1.
трет-Бутил-3-амино-2-(4-фтор-3-метилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5карбоксилат (соединение 58a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 1b, полученного на стадии 1-1, и соединения 46а, полученного на стадии 46-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-2 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 347 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,98 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 58-2.
трет-Бутил-3-(2,2-диметоксиэтилкарбамоиламино)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-6,7-дигидро-4Hnиразоло[4,3-c]nиридин-5-карбоксилат (соединение 58b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 58a, полученного на стадии 58-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-3 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 478 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,03 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 58-3.
трет-Бутил-2-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-πиразоло[4,3с]пиридин 5-карбоксилат (соединение 58c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 58b, полученного на стадии 58-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-7 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 414 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,72 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 58-4.
трет-Бутил-2-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[3-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-2-оксоимидазол-1-ил]6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 58d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 58c, полученного на стадии 58-3, и 5-бром-1-(2-метоксиэтил)индазола (соединение 56a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 588 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,88 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 58-5.
Гидрохлорид 1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]-3-[1-(2метоксиэтил)индазол-5-ил]имидазол-2-он (соединение 58e).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 58d, полученного на стадии 58-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-9 примера 11, с использованием соответствующего исходного вещества.
- 74 037989
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 488 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,50 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Соединение 60c, используемое в синтезе соединения примера 60, получали следующим способом.
[Химическая формула 55]
Стадия 60-1.
трет-Бутил-2-(3,5-диметилфенил)-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 60a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 1g, полученного на стадии 1-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 51-1 примера 51, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 410 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,77 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 60-2.
трет-Бутил-2-(3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро4H-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоксилат (соединение 60b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 60a, полученного на стадии 60-1, и 5-бром-1-метилиндазола (соединение 1q) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 540 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,24 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Стадия 60-3.
Гидрохлорид 1-[2-(3,5-диметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]-3-(1метилиндазол-5-ил)имидазол-2-она (соединение 60c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 60b, полученного на стадии 60-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 440 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,74 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-2).
Соединение 61b, используемое в синтезе соединения примера 61, получали с помощью следующего способа.
[Химическая формула 56]
Стадия 61-1.
трет-Бутил (4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 61a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11k, полученного на стадии 11-7, и 5-бром-1-метилиндазола (соединение 1q) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 572 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,30 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 61-2.
Гидрохлорид 1-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3с]пиридин-3 -ил] -3-(1 -метилиндазол-5-ил)имидазол-2-она (соединение 61b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 61a, полученного на стадии 61-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 472 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,79 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
- 75 037989
Соединение 62b, используемое в синтезе соединения примера 62, получали с помощью следующего способа.
[Химическая формула 57]
Стадия 62-1.
трет-Бутил (4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-2-оксоимидазол-1-ил]-4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 62a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11k, полученного на стадии 11-7, и 5-бром-1-(2-метоксиэтил)индазола (соединение 56a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 616 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,29 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 62-2.
Гидрохлорид 1-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3c] пиридин-3 - ил] -3-[1 -(2-метоксиэтил)индазол-5 -ил] имидазол-2 -она (соединение 62b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 62a, полученного на стадии 62-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 516 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,76 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Соединение 63g, используемое в синтезе соединения примера 63, получали с помощью следующего способа.
[Химическая формула 58]
Стадия 63-1.
5-Бром-7-фтор-N-метил-N-фенил-1H-индол-2-kарбоксамид (соединение 63b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 5-бром-7-фтор-Ш-индол-2-карбоновой кислоты (соединение 63 a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
Стадия 63-2.
5-Бром-1-(цианометил)-7-фтор-Ы-метил-Ы-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 63c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 63b, полученного на стадии 63-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 9-1 примера 9, с использованием соответствующего реагента.
- 76 037989
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 386 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 3,17 мин. (Аналитические условия: SMD-FA10-long).
Стадия 63-3.
5-Бром-1-[(1S,2S)-1-циано-2-метилц,иkлопропил]-7-фтор-N-метил-N-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 63 d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 63c, полученного на стадии 63-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-6 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 426 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,36 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,75 (1H, с), 7,43-7,30 (6H, м), 6,08 (1H, уш.с), 3,44 (3H, с), 2,11-1,69 (3H, м) 1,40-1,35 (3H, м).
Стадия 63-4.
1-[(1S,2S)-1-Циано-2-метилциkлопропил]-7-фтор-N-метил-5-(оксан-4-ил)-N-фенилиндол-2карбоксамид (соединение 63e).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 63d, полученного на стадии 63-3, и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)йодида цинка(П) (соединение 8a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-1 примера 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 432 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,22 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 63-5.
7-Фтор-N-метил-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]-5-(оксан-4ил)-Х-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 63f).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 63e, полученного на стадии 63-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-8 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 491 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,21 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-01).
Стадия 63-6.
7-Фтор-1-[(1 S,2S)-2-метил-1 -(5 -оксо-4Н- 1,2,4-оксадиазол-3 -ил)циклопропил] -5-(оксан-4-ил)индол2-карбоновая кислота (соединение 63 г).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 63f, полученного на стадии 63-5, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 6-4 примера 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 402 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,97 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Соединение 64b, используемое в синтезе соединения примера 64, получали с помощью следующего способа.
[Химическая формула 59]
Стадия 64-1.
трет-Бутил-(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-[2-оксо-3-[1-[(3R)-оксолан-3-ил]инgазол-5ил] имидазол-1 -ил] -6,7-дигидро-4H-пиразоло [4,3-c] пиридин-5-карбоксилат (соединение 64 a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11k, полученного на стадии 11-7, и соединения 8f, полученного на стадии 8-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 628 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,32 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 64-2.
Гидрохлорид 1-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3c] пиридин-3-ил] -3-[1- [(3R)-оксолан-3 -ил] индазол-5 -ил] имидазол-2 -она (соединение 64b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 64a, полученного на стадии 64-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствую- 77 037989 щего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 528 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,78 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Соединение 65c, используемое в синтезе соединения примера 65, получали с помощью следующего способа.
[Химическая формула 60]
Стадия 65-1.
трет-Бутил (4S)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(4-фтор-1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1ил]-4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 65b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 42e, полученного на стадии 42-4, и 5-бром-4-фтор-1-метилиндазола (соединение 65a), посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 606 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,38 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 65-2.
Гидрохлорид 1-[(4S)-2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3c]пиридин-3-ил]-3-(4-фтор-1-метилиндазол-5-ил)имидазол-2-она (соединение 65c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 65b, полученного на стадии 65-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 506 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,86 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Соединение 67b, используемое в синтезе соединения примера 67, получали с помощью следующего способа.
[Химическая формула 61 ]
Стадия 67-1.
трет-Бутил (4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(4-фтор-1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол1-ил]-4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-кαрбоксилат (соединение 67a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11k, полученного на стадии 11-7, и 5-бром-4-фтор-1-метилиндазола (соединение 65a), посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 590 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,31 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 67-2.
Гидрохлорид 1-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3c]пиридин-3-ил]-3-(4-фтор-1-метилиндазол-5-ил)имидазол-2-она (соединение 67b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 67a, полученного на стадии 67-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 490 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,80 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Соединение 68c, используемое в синтезе соединения примера 68, получали с помощью следующего способа.
- 78 037989
[Химическая формула 62]
Стадия 68-1.
трет-Бутил (4S)-3-[3-(4-хлор-1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 68b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11k, полученного на стадии 11-7, и 5-бром-4-хлор-1-метилиндазола (соединение 68a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 606 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,34 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 68-2.
Гидрохлорид 1-(4-хлор-1-метилиндазол-5-ил)-3-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]имидазол-2-она (соединение 68c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 68b, полученного на стадии 68-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 506 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,83 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Соединение 69b, используемое в синтезе соединения примера 69, получали с помощью следующего способа.
[Химическая формула 63]
Стадия 69-1.
трет-Бутил (4S)-3-[3-(4-фтор-1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-2-(4-фтор-3-метилфенил)4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [4,3-c] пиридин-5-карбоксилат (соединение 69a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 46d, полученного на стадии 46-3, и 5-бром-4-фтор-1-метилиндазола (соединение 65a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 576 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,25 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 69-2.
Гидрохлорид 1-(4-фтор-1-метилиндазол-5-ил)-3-[(4S)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-4-метил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[4,3-c] пиридин-3-ил]имидазол-2-она (соединение 69b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 69а, полученного на стадии 69-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 476 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,77 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Соединение 70c, используемое в синтезе соединения примера 70, получали с помощью следующего способа.
- 79 037989
[Химическая формула 64]
Стадия 70-1.
трет-Бутил (4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(6-фтор-1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол1-ил]-4-метил-6,7-дигидро-4H-nиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (соединение 70b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11k, полученного на стадии 11-7, и 5-бром-6-фтор-1-метилиндазола (соединение 70a), посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 590 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,28 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 70-2.
Гидрохлорид 1-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3c]пиридин-3-ил]-3-(6-фтор-1-метилиндазол-5-ил)имидазол-2-она (соединение 70c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 70b, полученного на стадии 70-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 490 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,81 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Соединение 71b, используемое в синтезе соединения примера 71, получали с помощью следующего способа.
[Химическая формула 65]
Стадия 71-1.
5-Бром-6-фтор-1-(2-метоксиэтил)индазол (соединение 71b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 5-бром-6-фтор-1H-индазола (соединение 71a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-4 примера 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 273 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,06 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 71-2.
трет-Бутил (4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-[6-фтор-1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-2оксоимидазол-1-ил]-4-метил-6,7-дигидро-4H-nиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоксилат (соединение 71c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 11k, полученного на стадии 11-7, и соединения 71b, полученного на стадии 71-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-11 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 634 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,30 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 71-3.
Гидрохлорид 1-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3c]пиридин-3-ил]-3-[6-фтор-1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]имидазол-2-она (соединение 71d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 71c, полученного на стадии 71-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 11-8 примера 11, с использованием соответствую- 80 037989 щего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 534 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,83 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Пример 73. Синтез 3-[(1S,2S)-1-[5-(2-этил-3-метилпиридин-4-ил)-2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4-метил-3-[3-(1-метилинgазол-5-ил)-2-оксоимиgазол-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3c]пиридин-5-карбонил]инgол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 73).
Стадия 73-1.
[Химическая формула 66]
К раствору рацемической формы (соединение 73a, 29,6 мг, 0,058 ммоль) в ДМФА (1,5 мл), синтезированной с помощью способа, аналогичного способу получения соединения, на стадии 61-2, и соединения 1o (26,8 мг, 0,064 ммоль), полученного на стадии 1-9, добавляли HATU (26,6 мг, 0,070 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (18,1 мг, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали дистиллированной водой. Органический слой упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который представляет собой смесь стереоизомеров. Стереоизомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения A (14,5 мг, выход 29%) и соединения B (15,5 мг, выход 31%), который представляет собой белое твердое указанное в заголовке соединение 73.
Условия разделения.
Колонка: YMC Actus ODS-A, 20x100 мм, 5 мкм.
Растворитель: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты/0,1% раствор муравьиной кислоты и ацетонитрила =40/60 (гомогенная система).
Скорость потока: 20 мл/мин, комнатная температура.
Соединение A.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 872 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,99 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
Соединение B (соединение 73).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 872 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,01 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-3).
- 81 037989
Пример 74. Синтез 3-[(1S,2S)-1-[6-фтор-2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-[3-(1метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(2метокси-3-метилпиридин-4-ил)индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4Н-1,2,4-оксадиазол-5-она (соединение 74).
[Химическая формула 67]
Стадия 74-1.
5-Бром-6-фтор-N-метил-N-фенил-1H-индол-2-карбоксамид (соединение 74b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 5-бром-6-фтор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (соединение 74a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 347 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,06 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA05-4).
Стадия 74-2.
5-Бром-1-(цианометил)-6-фтор-N-метил-N-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 74c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 74b, полученного на стадии 74-1, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 9-1 примера 9, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 386 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,06 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA50-4).
Стадия 74-3.
5-Бром-1-[(1S,2S)-1-циано-2-метилциклопропил]-6-фтор-N-метил-N-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 74d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 74с, полученного на стадии 74-2, и (4R)-4-метил-1,3,2-диоксатиолан 2,2-диоксида (соединение 1k), посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-6 примера 1 с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 426 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,04 мин. (Аналитические условия: SMD-FA10-5).
Стадия 74-4.
-Бром-6-фтор-Х-метил-1-[(1 S,2S)-2-метил-1 -(5 -оксо-4Н- 1,2,4-оксадиазол-3 -ил)циклопропил] -Nфенилиндол-2-карбоксамид (соединение 74e).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 74d, полученного на стадии 74-3, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-8 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 485 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,33 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
- 82 037989
Стадия 74-5.
5-Бром-6-фтор-1-[(1S,2S)-2-метил-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]индол-2карбоновая кислота (соединение 74f).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 74e, полученного на стадии 74-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 6-4 примера 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 396 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,80 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-1).
Стадия 74-6.
3-[(1S,2S)-1-[5-Бром-6-фтор-2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-[3-(1-метилиндазол-5ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 74g).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 74f, полученного на стадии 74-5, и соединения 61b, полученного на стадии 61-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 849 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,42 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 74-7.
3-[(1S,2S)-1-[6-Фтор-2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(2-метокси-3-метилпиридин 4-ил)индол-1 -ил] -2-метилциклопропил] -4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 74).
Указанное в заголовке соединение было синтезировано посредством проведения стадии, аналогичной стадии 6-5 примера 6, с использованием соединения 74g, полученного на стадии 74-6, и 4-йод-2метокси-3-метилпиридина (соединение 6g) и подходящего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 892 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,48 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA05-1).
Примеры 75-77.
Стадию, аналогичную стадии 8-1 примера 8, проводили с использованием соединения индолбромида и производного йод(оксан-4-ил)цинка и соответствующего реагента для получения соединений примеров 75-77, проиллюстрированных в табл. 2-6, с помощью следующей реакции.
[Химическая формула 68]
- 83 037989
Полученные соединения примеров 75-77
Таблица 2-6
Пример № Структура Соединение Аналити ческие условия Время удерж ивани я ЖХ/ МС (мин.) ЖХ/МС массспектро метрия (m/z)
75 У/ / Со О ЧЭ Ча X XI д X у х%4 х>° 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4фтор-3,5 -диметилфенил)3- [3-(1-метилиндазол-5ил)-2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3-с] пиридин5-карбонил]-5-(6оксаспиро [4,5 ] декан-9ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,57 878 ([М+Н]+)
76 х F \__/ о-- / X Vo χ-χ. N—N || ] X N X У , / у—/ о 4» Ч ι °А 3-[(lS,2S)-l-[5-(2,2диметилоксан-4-ил)-2- [2(4-фтор-3,5диметилфенил)-3- [3- [1-(2-метоксиэтил)индазол5 -ил] -2-оксоимидазо л-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3-с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,44 895 ([М+Н]+)
77 , F Ух> оЧо 3-[(lS,2S)-l-[5-[(2S,4S)(2-этилоксан-4-ил)-2-[2(4-фтор-3,5диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-6,7дигидро-4Н- пиразоло [4,3-с] пиридин5 -карбонил] индол-1 -ил] 2-метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,51 851 ([М+Н]+)
Соединение 75b, используемое в синтезе соединения примера 75, получали следующим способом.
Стадия 75-1.
Йод(6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)цинк (соединение 75b).
[Химическая формула 69]
75а 75b
Указанное в заголовке соединение получали исходя из 9-йод-6-оксаспиро[4,5]декана (соединение 75 a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 41-1 примера 41, с использованием соответствующего реагента. Соединение непосредственно использовалось на следующей стадии. Соединение 76a, используемое в синтезе соединения примера 76, получали следующим способом.
[Химическая формула 70]
Стадия 76-1.
3-[(1S,2S)-1-[5-Бром-2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-[1-(2-метоксиэтил)индазол-5-ил]-2оксоимидазол-1 -ил] -6,7 -дигидро-4H-пиразоло [4,3-с] пиридин-5 -кар бонил] индол-1 -ил] -2 - 84 037989 метилциклопропил]-4Н-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 76a).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 56b, полученного на стадии 56-1, и соединения 6f, полученного на стадии 6-4, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 861 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,45 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-2).
Пример 77.
[Химическая формула 71] _ J3
Стадия 77-1.
2-Этил-4-йодоксан (соединение 77b).
К раствору бут-3-ен-1-ола (0,588 мл, 6,93 ммоль) в уксусной кислоте (2,48 мл) последовательно добавляли пропионовый альдегид (0,650 мл, 9,01 ммоль) и йодид лития (2,78 г, 20,8 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с использованием дихлорметана. Органический слой промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушили над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении (нижний предел составлял 150 ГПа) и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = от 0:1 до 1:9) с получением указанного в заголовке соединения 77b в виде бледно-желтой маслоподобной смеси диастереомеров (1,12 г, выход 67%, син:анти=1,00:0,45).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):
син δ: 4,31-4,23 (1H, м), 3,90-3,82 (1H, м), 3,44-3,37 (1H, м), 3,21-3,15 (1H, м), 2,37-1,38 (6H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц).
анти δ: 4,87-4,84 (1H, м), 3,90-3,82 (2H, м), 3,70-3,64 (1H, м), 2,37-1,38 (6H, м), 0,94 (3H, т, J=7,6 Гц).
Стадия 77-2.
(2-Этилоксан-4-ил)йодцинк (соединение 77c).
К раствору цинка (102 мг, 1,56 ммоль) в DMA (0,25 мл) медленно по каплям добавляли смесь хлор(триметил)силана (0,017 мл, 0,137 ммоль) и 1,2-дибромэтана (0,012 мл, 0,137 ммоль) в атмосфере азота при поддержании температуры 65°C или ниже и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем раствор соединения 77b (300 мг, 1,25 ммоль) в DMA (0,625 мл), полученный на стадии 77-1, медленно по каплям добавляли в смесь, поддерживая температуру 65°C или ниже, и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин с получением раствора смеси диастереомеров в DMA (0,86 М) указанного в заголовке соединения 77c.
Стадия 77-3.
3-[(1S,2S)-1-[5-(2-Этилоксан-4-ил)-2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 77).
К раствору соединения 51d (40,0 мг, 0,049 ммоль) в DMA (0,163 мл), полученного на стадии 51-4, добавляли ацетат палладия(П) (2,20 мг, 0,00978 ммоль) и 2-(2-дициклогексилфосфанилфенил)-1-Х,1-Х,3Х,3-Х-тетраметилбензол-1,3-диамин (8,54 мг, 0,020 ммоль) и из смеси удаляли воздух при пониженном давлении, затем сосуд заполняли азотом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин.
Затем добавляли раствор соединения 77c в DMA (0,86 М, 0,398 мл, 0,342 ммоль), полученный на стадии 77-2, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли муравьиную кислоту и реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на силикагеле (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением смеси диастереомеров син-типа. Смесь диастереомеров син-типа разделяли на стереоизомеры с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с
- 85 037989 получением белого аморфного соединения A (17,4 мг, выход 41%) и белого аморфного соединения B (14,9 мг, выход 37%), указанного в заголовке соединения 77.
Условия разделения.
Колонка: CHIRALCEL OD-RH 5 мкм, 4,6 ммх150 мм (Daicel).
Растворитель: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты/0,1% раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил =20/80 (гомогенная система).
Скорость потока: 1,0 мл/мин, комнатная температура.
Соединение A.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 851 ([M+H]+).
Время удерживания ВЭЖХ: 4,99 мин. (Условие разделения).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,46 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Соединение B (соединение 77).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 851 ([M+H]+).
Время удерживания ВЭЖХ: 6,64 мин. (Условие разделения).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,46 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Пример 78 Синтез 3-[(1S,2S)-2-этил-1-[2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)2-оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1ил]циклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 78).
[Химическая формула 72]
Стадия 78-1.
2-[5-Бром-2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]ацетонитрил (соединение 78а).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 51c, полученного на стадии 51-3, и 5-бром-1-(цианометил)индол-2-карбоновой кислоты (соединение 6a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 718 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,30 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 78-2.
2-[2-[2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро4H-nиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]ацетонитрил (соединение 78b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 78a, полученного на стадии 78-1, и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)йодида цинка(П) (соединение 8a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-1 примера 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 724 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,21 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 78-3.
(1S,2S)-2-Этил-1-[2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]циклопропан-1карбонитрил (соединение 78d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 78b, полученного на стадии 78-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-6 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 778 ([M+H]+).
- 86 037989
Время удерживания ЖХ/МС: 1,27 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-RP).
Стадия 78-4.
3-[(1S,2S)-2-Этuл-1-[2-[2-(4-фтор-3,5-диметuлфенuл)-3-[3-(1-метuлиндазол-5-uл)-2-оксоимuдазол-1ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]циклопропил]-4H1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 78).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 78d, полученного на стадии 78-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-8 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 837 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,39 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA05-2).
Пример 79 Синтез 3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-фтор-3,5-диметuлфенuл)-3-[3-(1-метuлиндазол-5-uл)-2оксоимuдазол-1-ил]-6,7-дигuдро-4H-nuразоло[4,3-c]пuрuдин-5-карбонuл]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]-2(гuдроксиметuл)циклопропuл]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 79).
[Химическая формула 73]
Стадия 79-1.
5-Бром-1-[( 1S,2S)-1 -циано-2-(фенuлметоксиметuл)циклопропuл]-N-метил-N-фенuлиндол-2карбоновая кислота (соединение 79b).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 6c, полученного на стадии 6-1, и 2,2-диоксида (4Я)-4-(фенилметоксиметил)-1,3,2-диоксатиолана (соединение 79a) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-6 примера 1 с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 514 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,48 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 79-2.
1-[(1S,2S)-1-Циано-2-(фенuлметоксиметuл)циклопропuл]-N-метuл-5-(оксан-4-ил)-N-фенuлиндол-2карбоновая кислота (соединение 79c).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 79b, полученного на стадии 79-1, и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)иодuда цинка (II) (соединение 8а) посредством проведения стадии, аналогичной стадии 8-1 примера 8, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 520 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,37 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 79-3.
N-Метuл-5-(оксан-4-ил)- 1-[(1S,2S)-1 -(5-оксо-4Н- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-(фенилметоксиметил)циклопропил]-N-фенилиндол-2-карбоксамид (соединение 79d).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 79c, полученного на стадии 79-2, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-8 примера 1, с использованием соответствующего реагента.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 579 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,37 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
- 87 037989
Стадия 79-4.
5-(Оксан-4-ил)-1-[(1S,2S)-1-(5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-(фенилметоксиметил)циклопропил]индол-2-карбоновая кислота (соединение 79e).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 79d, полученного на стадии 79-3, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 6-4 примера 6, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 490 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,12 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 79-5.
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]-2-(фенилметоксиметил)циклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 79f).
Указанное в заголовке соединение получали исходя из соединения 79e, полученного на стадии 79-4, и соединения 51c, полученного на стадии 51-3, посредством проведения стадии, аналогичной стадии 1-10 примера 1, с использованием соответствующего исходного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 929 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,41 мин. (Аналитические условия: SMD-FA05-1).
Стадия 79-6.
3-[(1S,2S)-1-[2-[2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]-2-(гидроксиметил)циклопропил]-4H-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 79).
Раствор соединения 79F (35,4 мг, 0,0381 ммоль) в дихлорметане (0,762 мл), полученного на стадии 79-5, охлаждали до 0°C и медленно добавляли гексановый раствор (0,191 мл, 0,191 ммоль) 1 М трихлорида бора. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 105 мин, а затем к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагировали с использованием дихлорметана. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (18,5 мг, выход 50%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 839 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,20 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA05-1).
Пример 80 Синтез 3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4,6-диметил-3-[3-(1метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4Н-1,2,4-оксадиазол-5-она (соединение 80).
- 88 037989
[Химическая формула 74]
Этап 80-1.
Этил (E)-3-[[(2S)-1-цианопропан-2-ил]амино]буm-2-еноат (соединение 80c).
К ацетонитрильному (50 мл) раствору (3S)-3-аминобутанниΊ'рила (соединение 80b, 7,0 г, 83,2 ммоль) и йода (2,12 г, 8,35 ммоль) добавляли этил 3-оксобутаноат (соединение 80а, 13 г, 99,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и растворитель упаривали, а затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:0 до 3:2) с получением указанного в заголовке соединения 80с (9,5 г, выход 58%) в виде желтого масло подобного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 197 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,86 мин. (Аналитические условия: SMD-FA10-1).
Стадия 80-2.
Этил 3-[[(2S)-1-цианоnропан-2-ил]амино]бутаноат (соединение 80d).
В раствор соединения 80c (10 г, 51,0 ммоль) в дихлорметане (200 мл), полученного на стадии 80-1, и триацетоксиборгидрид натрия (43,3 г, 204 ммоль) добавляли уксусную кислоту (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температура в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду и уксус- 89 037989 ную кислоту, pH доводили до 5, а затем водный слой экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:0 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения 80d (5,5 г, выход 54%) в виде желтого маслоподобного вещества.
Время удерживания ЖХ/МС: 0,83 мин. (Аналитические условия: SMD-FA10-4).
Стадия 80-3.
(6S)-1-Формил-4-гидрокси-2,6-диметил-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-карбонитрил (соединение 80e).
Толуольный (5 мл) раствор соединения 80d (1,0 г, 5,04 ммоль), полученный на стадии 80-2, медленно по каплям добавляли при 80°C к толуольному (10 мл) раствору трет-бутоксида калия (680 мг, 6,06 ммоль). После перемешивания раствора при 80°C в течение 1 ч раствор охлаждали до комнатной температуры, получая раствор (6S)-4-гидрокси-2,6-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-карбонитрила в толуоле. Толуольный (5 мл) раствор уксусного ангидрида (12,1 г, 118 ммоль) медленно добавляли по каплям в раствор муравьиной кислоты (7,26 г) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем медленно по каплям добавляли толуольный раствор полученного (6S)-4-гидрокси-2,6-диметил1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-карбонитрила. После перемешивания реакционного раствора при 110°C в течение 16 ч его охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении для удаления растворителя упариванием и смесь (1,3 г), содержащую указанное в заголовке соединение 80е, получали в виде маслоподобного вещества.
Стадия 80-4.
(4S)-3-Амино-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4,6-диметил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5карбальдегид (соединение 80f).
Раствор соединения 80e (1,30 г, 7,21 ммоль) в этаноле (30 мл), полученного на стадии 80-3, и гидрохлорида (4-фтор-3,5-диметилфенил)гидразина (соединение 2c, 690 мг, 3,62 ммоль) нагревали до 75°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = от 1:0 до 9:1) и указанное в заголовке соединение 80f (две стадии из стадии 80-3, 800 мг, выход 35%) получали в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 317 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,79 мин. (Аналитические условия: SMD-FA10-3).
Стадия 80-5.
1-(2,2-Диметоксиэтил)-3-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-5-формил-4,6-диметил-6,7-дигидро4Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]мочевина (соединение 80g).
2,2-Диметоксиэтан-1-амин (1,14 г, 10,8 ммоль) добавляли при 0°C к раствору N,N'-карбодиимидазола (1,63 г, 10,1 ммоль) в DMA (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. К раствору последовательно добавляли трет-бутоксид калия (5,62 г, 50,1 ммоль) и соединение 80f (2,64 г, 8,34 ммоль), полученное на стадии 80-4. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 6 ч добавляли воду и водный слой экстрагировали с использованием этилацетата. После того как органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, его сушили сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 80 г (2,80 г, выход 75%) в виде коричневого маслоподобного вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 448 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,84 мин. (Аналитические условия: SMD-FA10-2).
Стадия 80-6.
(4S,6R)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4,6-диметил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро-4Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбальдегид (соединение 80h).
Раствор соединения 80g (2,50 г, 5,59 ммоль) в ДМФА (30 мл), полученного на стадии 80-5, и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (1,06 г, 6,16 ммоль) нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли воду и водный слой экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1:0 до 3:1) с получением смеси диастереомеров (480 мг), содержащей указанное в заголовке соединение (соединение 80h) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 384 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,64 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA05-6).
Смесь диастереомеров (480 мг, 5,59 ммоль), содержащая указанное в заголовке соединение (соединение 80h: (4S,6R)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4,6-диметил-3-(2-оксо-1H-имидазол-3-ил)-6,7-дигидро4H-пиразоло[4,3-c] пиридин-5-карбальдегид) разделяли на стереоизомеры с помощью СФХ с получением соединения A (155 мг, выход 7,0%), которое представляет собой соединение 80h и соединение B
- 90 037989 (270 мг, выход 12%).
Условия разделения СФХ.
Колонка: CHIRALPAK AD-H, 50x500 мм, 3 мкм (Daicel).
Растворитель: сверхкритический диоксид углерода/этанол=70:30 (гомогенная система).
Скорость потока: 150 мл/мин, 35°C.
Обнаруженная длина волны: 254 нм.
Соединение A (соединение 80h).
Время удерживания СФХ: 4,07 мин.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 384 ([M+H]+). Время удерживания ЖХ/МС: 2,15 мин. (Аналитические условия: SMD-FA1060-1).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 10,35 (1H, с), 8,24 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=6,3 Гц), 6,60-6,58 (2H, м) 5,21-5,14 (1H, м), 4,46-4,21 (1H, м), 2,96-2,89 (1H, м), 2,74-2,68 (1H, м), 2,20 (6H, с), 1,27-1,13 (6H, м).
Следует отметить, что соединение 80h было определено как R-изомер исходя из результата, полученного с помощью 2D-NOESY, что его стерическая конфигурация является цис-конфигурацией.
Соединение B.
Время удерживания СФХ: 5,60 мин.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 384 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 2,16 мин. (Аналитические условия: SMD-FA1060-1).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 10,35 (1H, с), 8,31 (1H, с), 7,08 (2H, д, J=6,3 Гц), 6,61-6,54 (2H, м) 5,39 (1H, кв, J=6,9 Гц), 3,89-3,84 (1H, м), 2,90 (1H, дд, J=3,3, 15,6 Гц), 2,59-2,51 (1H, м), 2,20 (6H, д, J=2,1 Гц), 1,55 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,18 (3H, д, J=6,6 Гц).
Стадия 80-7.
3-[(4S,6R)-2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-4,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-3ил]-1H-имидазол-2-он (соединение 80i).
М раствор гидроксида натрия (0,261 мл) добавляли к раствору в этаноле (1,0 мл) соединения 80h (100 мг, 0,261 ммоль), полученного на стадии 80-6, и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 10 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры и перемешивания в течение 60 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали с использованием этилацетата для синтеза указанного в заголовке соединения 80i (79%, 73 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 356 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,44 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-2).
Стадия 80-8.
1-[(4S,6R)-2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-4,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-3ил]-3-(1-метилиндазол-5-ил)имидазол-2-он (соединение 80j).
Йодид меди(I) (4,02 мг, 0,021 ммоль) добавляли при комнатной температуре к суспензии N-метилпиперазина (0,188 мл) соединения 80i (15 мг, 0,042 ммоль), полученного на стадии 80-7, 5-бром1-метилиндазол (соединение 1q, 10,7 мг, 0,051 ммоль), (1S,2S)-1-N,2-N-диметилциклогексан-1,2-диамин (6,00 мг, 0,042 ммоль) и карбонат калия (17,5 мг, 0,127 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 130°C в течение 90 мин. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на силикагеле (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагирование проводили с использованием этилацетата, а затем органический слой упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 80j (17,4 мг, выход 85%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 486 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 0,51 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-2).
Стадия 80-9.
2-Триметилсилилэтоксиметил 5-(оксан-4-ил)-1-[(1S,2S)-2-[5-оксо-4-(2-mриметилсилилэтоксиметил)1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилциклопропил]индол-2-карбоксилат (соединение 80k).
К раствору соединения 8b (100 мг, 0,261 ммоль) в ДМФА (2,6 мл), полученного на стадии 8-1, добавляли 55 мас.%, гидрида натрия (34,1 мг, 0,782 ммоля) и 2-(триметилсилил) этоксиметилхлорида (0,116 мл, 0,652 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагирование осуществляли с использованием этилацетата. Затем остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с нормальной фазой (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения 80k (147 мг, выход 88%) в виде желтого камедеобразного вещества.
Время удерживания ЖХ/МС: 1,21 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-2).
Стадия 80-10.
5-(Оксан-4-ил)-1-[(1S,2S)-1-[5-оксо-4-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2метилциклопропил]индол-2-карбоновая кислота (80l).
Раствор соединения 80k (147 мг, 0,228 ммоль) в дихлорметане (2,3 мл), полученного на стадии 80-9, добавляли бромид магния/диэтиловый эфир (295 мг, 1,14 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в тече- 91 037989 ние 6,5 ч. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Затем экстрагировали с использованием этилацетата, и полученный продукт упаривали, а затем остаток разбавляли ДМСО и водой и очищали хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) для синтеза указанного в заголовке соединения 801 (60 мг, выход 51%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 512 ([M-H]-).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,03 мин. (Аналитические условия: SQD-FA05-2).
Стадия 80-11.
5-(Оксан-4-ил)-1-[(1S,2S)-2-[5-оксо-4-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-оксαgиαзол-3-ил]-2метилциклопропил]индол-2-карбонилхлорид (соединение 80m).
К раствору в ацетонитриле (0,36 мл) соединения 801 (18 мг, 0,036 ммоль), полученного на стадии 80-10, добавляли 1-χλορ-Ν, N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (0,0057 мг, 0,043 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали с получением неочищенного продукта указанного в заголовке соединения 80m. Данное соединение было непосредственно использовано на следующей стадии.
Стадия 80-12.
3-[(1S,2S)-2-[2-[(4S,6R)-2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-4.б-диметил-3-[3-(1-метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-он (соединение 80n).
Соединение 80m, полученное на стадии 80-11, растворяли в ТГФ (0,717 мл) и соединение 80j (19,1 мг, 0,036 ммоль), полученное на стадии 80-8, и N,N-диизопропилэтиламин (0,0188 мл, 0,108 ммоль) добавляли в раствор, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч и затем добавляли метанол и муравьиную кислоту. Смесь упаривали и остаток разбавляли ДМСО и водой и очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 80n (32 мг, выход 91%).
ЖХ/мС масс-спектрометрия: m/z 982 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,12 мин. (Аналитические условия: SQD-FA50-1).
Стадия 80-13.
3-[(1S,2S)-1-[2-[(4S,6R)-2-(4-Фтор-3,5-диметилфенил)-4,6-диметил-3-[3-(1-метилuндазол-5-ил)-2оксоимидαзол-1-ил]-6,7-дигugро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]-5-(оксан-4-ил)индол-1-ил]-2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксαgиазол-5-он (соединение 80).
К раствору в ТГФ (0,326 мл) соединения 80n (32 мг, 0,033 ммоль), полученного на стадии 80-12, добавляли уксусную кислоту (0,0019 мл, 0,033 ммоль) и ТГФ раствор (0,065 мл, 0,065 ммоль) 1 М фторида тетрабутиламмония и смесь перемешивали при 80°C в течение 66 ч. Добавляли уксусную кислоту (0,0019 мл, 0,033 ммоль) и ТГФ раствор (0,065 мл, 0,065 ммоль) 1 М фторида тетрабутиламмония и смесь перемешивали в течение 23,5 ч. Далее добавляли раствор в ТГФ (0,065 мл, 0,065 ммоль) 1 М фторида тетрабутиламмония, затем смесь перемешивали в течение 7 ч, а затем добавляли муравьиную кислоту. После концентрирования смесь разбавляли ДМСО и водой и очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил/вода, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения 80 (18 мг, выход 65%).
ЖХ/МС масс-спектрометрия: m/z 851 ([M+H]+).
Время удерживания ЖХ/МС: 1,42 мин. (Аналитические условия: SMD-TFA05-1).
Соединения примеров 101-159, проиллюстрированные в табл. 2-7, были получены аналогично примерам 1-80.
- 92 037989
Полученные соединения примеров 101-159
Таблица 2-7
Пример № Структура Соединение Аналити ческие условия Время удерж ивани я ЖХ/ МС (мин.) ЖХ/МС массспектро метрня (m/z)
101 у ц ч Xi УУ Эг 5 «° 7/—\ Ха__/Х '—' 0 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил3 -метилпиридин-4-ил)2-[2-(4-фтор-3,5- диметилфенил)-3-[3- [1(2- метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1- ил]2-метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1Д6 902 ([М+Н]+)
102 \ F \ /--- / О \\ I J А Ji О a/N\JJn yr / °АО 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил3 -метилпиридин-4-ил)2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3- [3[4-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил) окси-3 -метоксифенил] 2-оксоимидазол-1 -ил] - 6,7-дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин 5-карбонил]индол-1 ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5- он SMDTFA05-3 1,17 922 ([М+Н]+)
- 93 037989
103 о /—, ο'ΧΥ7 Υζ χ Ζζ 4 %,ζ -Π °1У ул? Ου 0 —ζ 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил3 -метилпиридин-4-ил)2-[2-(3-φτορ-5метилфенил)-3 -(3 изохинолин 6-ил-2оксоимидазол-1 -ил)6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1 -ил]2-метилциклопропил]4Н-1, 2,4-оксадиазол-5он SMD- TFA05-3 0,96 841 ([М+Н]+)
104 \ Cl Λ—λ \ /— χ\ Λ X Γ > Ο /1 Q γν \=γ γΰ^ Ν / 0 ζο 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4- хлор-3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1- ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1,20 875 ([М+Н]+)
105 ο / + у Χ—7 ο \ 3-[(lS,2S)-l-[2-[3-[3(1,3-диметил-2оксохинолин-6-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-2(3- метилфенил)-6,7дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1Д6 867 ([М+Н]+)
106 •9. ; ; - (X Υ 1 ι /X ζ 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(2,6диметилпиридин-4-ил)3- [3-(1-метилиндазол5 -ил)-2-оксоимидазол1- ил]-6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 0,86 841 ([М+Н]+)
- 94 037989
107 s F /Хэ гД\Л,° .....пММ О w Λ 3 / ° r% w %ZN \ /--X /N Ут bX° 3-[(lS,2S)-l-[5-(2,3- диметилпиридин-4-ил)2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3- [3-(1 метил-2-оксохинолин6-ил)-2-оксоимидазол1 -ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1 -ил]2-метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1,09 871 ([М+Н]+)
108 Ao V» 4r \Д- /АлУ\т ν.Γνη °y 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(2фтор-3 -метилфенил)-3 [3- [1-(2- метоксиэтил)инд азо л- 5 ил]-2-оксоимидазол -1ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2-метокси-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1,38 890 ([М+Н]+)
109 V « (ΓΑ Ο Η Λ Α%°=^ 3 А χχ X - //° ГЬ М /У ΑΧ χν 4—Z О — 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4- фтор-3,5- диметилфенил)-3- [3-(4фтор-1 -метилиндазол-5ил)-2- оксоимидазол-1ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 - ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,34 841 ([М+Н]+)
110 \ F ? ' О V n-N ......туАХМ О /1 V ° MM, An <VJ hnan 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4- фтор-3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1- ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5-(2-метилпиразол-3ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н -1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-3 1,30 820 ([М+Н]+)
- 95 037989
111 \ F \ /— /=N\ Z JiTn^nXj u 1 A Cl / 0 Vv w °A 3-[(lS,2S)-l-[5-(3-xnop2-метилпиридин-4-ил)2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3- [3[1-(2- метоксиэтил)инд азо л- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1- ил]2-метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1,24 908 ([М+Н]+)
112 V 1....., у ......n > ι У---\ У—2 \ X---7 Ο N. 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(3,5диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(2-этилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2, 4-оксадиазол-5он SMDFA05-3 0,95 826 ([М+Н]+)
ИЗ z V A }=/ ГЪох 4 V ι К X. xiu? J4 5 z 1 /—\ г - J ' zA \_/ χ-Ά ,o \ / 4 /\ z 7—7 ο 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4- фтор-3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1- ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5-(5- оксаспиро [3,5 ] нонан-8ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-2 1,47 863 ([М+Н]+)
114 4 X— N-N -- II \ / \ / \ AxM N—( 0 0 ϊ /1 °'Эц\ )=<^ /VN \ 44 4 /γ °Л 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(3,5диметилфенил)-3- [3(оксан-4-ил)-2оксоимидазол-1-ил]-6,7 дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1,07 795 ([М+Н]+)
- 96 037989
115 '6 у V J- 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(3,5диметилфенил)-6метил-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1- ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1,17 854 ([М+Н]+)
116 δ 7 Z x 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2(4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил]- 2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-2 1,39 837 ([М+Н]+)
117 ov2V Xz γζ ζ /—V ° 1 fl ΛXX U irf ό tx и ^=/ il V2 / ? о I 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2(4-фтор-3,5диметилфенил)-3- [3[1-(2- гидроксиэтил)индазол5- ил]-2-оксоимидазол1 -ил] -4-метил-6,7дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5-(оксан-4-ил)индол 1ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,27 867 ([М+Н]+)
118 . F N-N __ JLJ~h nX >—(. ° ΓΎ Y VA W 4V·., о γ o-^W /\yNvf ( 4° xy oVo 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2- (4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3- [3-[4-(оксан-4ил) фенил]-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 - ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMD- TFA05-1 1,49 867 ([М+Н]+)
- 97 037989
119 Н- к Α'Ά'· W-0 χ+Χ> ZN^H 0 A 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-3[3-[l-[(3S)-l- ацетилпирролидин-3 ил]индазол-5-ил]-2оксоимидазол -1-ил]-2(4-фтор-3,5диметилфенил)-4- метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5- он SMD- TFA05-1 1,29 934 ([М+Н]+)
120 uF Л° W /V X о X-OypyJ Ci i V A_^ 0 AH Λ A <_/ 0 AT - 4 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2- (4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3- [3-[1-[2-[4(оксетан-3-ил) пиперазин-1-ил] этил] индазол-5 -ил] -2оксоимидазол-1 -ИЛЗ6,7 -дигидро-4Нпиразоло [4,3 -с] пиридин 5-карбонил]-5-(оксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,08 992 ([М+Н]+)
121 о У V о X \ xz °1 Cr X о у irr 0 ό φ—ζ /Α=ζ /—ζ z-V 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2- (4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3- [3-[3-метил-4[6-(4-метилпиперазин1 -ил)пиримидин-4-ил] фенил]-2- оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 - ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 0,96 973 ([М+Н]+)
- 98 037989
122 ο ,----. οχχχ °/ζίτ ^χχτχ U ίζ ν X к X Хх ^=/ Il Vz / 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2(4-φτορ-3,5диметилфенил)-4метил-3- [2-оксо-3-[1(2,2,2- трифторэтил)инд азо л- 5 ил] имидазол-1-ил]-6,7дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5-(4-оксан ил)индол-1ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,45 905 ([М+Н]+)
123 ϋ η X X ΧΧχζ ........ΖΖ-Ζ7 \ /ζ у Ζ\ -ζ. 4—7 Ο Λ. 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2- (4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3- [3-(3метил имид азо [1,5 -а] пиридин-7-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(оксан-4-ил) индол-1- ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,07 837 ([М+Н]+)
124 'V 2 /—\ ο'ζχχ Ζζ\ Ζ^ \ / 'ζΑ '---(χ ' °' В Χχ X χ X X ° χχ 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-2- (4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3- [3-(3метил имид азо [1,5 а] пиридин-6-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(оксан-4-ил) индол-1- ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,07 837 ([М+Н]+)
125 Ο ,-----. dAZ7 Ζζ\ Ζζ ° ζ Χτ хСТХ +Ζ £ Ζο4| ή ο Ζ ° Η Ζ 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-3[3-(1,4- диметилиндазол-5-ил)2-оксоимидазол-1 -ил] 2-(4- фтор-3,5диметилфенил)-4- метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 - ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,37 851 ([М+Н]+)
- 99 037989
126 3 F \=/ f=\ ( Ζ/Λ/Ν4 /Xnz CC i °J.....Ю a;-€W N>H bAo 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-3- [3-[l-[2(диметиламино) этил] индазол-5 -ил] -2оксоимидазол-1 -ил]-2(4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]- 5-[(4S)-2,2- диметилоксан-4ил ] индол-1 -ил ] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,15 922 ([М+Н]+)
127 Ay /nLnh o4o 3-[(lS,2S)-l-[2-[(4S)-3[3-(1,4диметилиндазол-5-ил)2-оксоимидазол-1 -ил] 2-(4- фтор-3,5диметилфенил)-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-[(4S)-2,2диметилоксан-4 ил] индол-1 -ил ] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,44 879 ([М+Н]+)
128 x F )=O CVA n-n ij 1 iT /)n π u.....' °^cy^ ж-V ..N—\ >N 0 CL> оД 3-[(lS,2S)-l-[5-(2,2- диметилморфолин-4ил)-2-[(48)-2-(4-фтор3,5 -диметилфенил)-3 [3-(4-фтор-1- метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-4метил-6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил] индол- 1-ил]-2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,30 884 ([М+Н]+)
129 С о “<> 3-[(18,28)-1-[6-фтор-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3-[3-(1метилиндазол -5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,38 855 ([М+Н]+)
- 100 037989
130 J F oAo 3-[(18,28)-1-[3-φτορ-2[(48)-2-(4-φτορ-3,5диметилфенил)-4метил-3 - [3-(1метилиндазол -5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,40 855 ([М+Н]+)
131 9 5 3-[(18,28)-1-[4-фтор-2[(48)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3-[3-(1метилиндазол -5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,38 855 ([М+Н]+)
132 \ F \ \__/ 0 45 1 ГХл ТА/ О XNZ Τίχχ «у °Χ 3-[1-[2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3-[3- [1- (2- метоксиэтил)индазол- 5 ил] -2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-д игидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил] цикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,28 853 ([М+Н]+)
133 \ F \—/ 45° /XX 1 ЛХмАЛу и τΓ +1 ° Xb xN λ yq 0 .Λνη X 3-[1-[2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1-ил]-6,7 дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил] цикло пропил] -4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,26 809 ([М+Н]+)
- 101 037989
134 о. м Q u..lo=( ill z4 M мл 4—7 о 3-[[2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенилил)-3- [3(1 -метилиндазол-5 -ил)2-оксоимидазол-1 -ил] 6,7-дигидро -4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил] метил] -4Н-1,2,4оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1Д8 783 ([М+Н]+)
135 хо / О .------. ogg/7 /^2\ °1 (7 g с т Ч-. 0 Л о £=/ / \ ζ'2'' 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4- фтор-3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1- ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил] -2-(метоксиметил) циклопропил]- 4Н1,2,4-оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,30 853 ([М+Н]+)
136 Л 0 •%W о δ. 3-[(lS,2R)-l-[2-[2-(4- фтор-3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1- ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил] -2-(морфолин-4илметил) циклопропил]-4Н-1,2,4оксадиазол-5-он; муравьиная кислота SMDTFA05-1 1,04 908 ([М+Н]+)
137 х F \—/ С £— /O Л^ . _N Л’-Л 0 J Лл^ Л. +-Л УЧ о ma^nh Ч J °А 3-[(2S, 3R)-l-[2-[2-(4фтор-3,5диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1- ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил]-2,3- диметилциклопропил] 4Н -1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-2 1,39 837 ([М+Н]+)
- 102 037989
138 чУчусу U r>°V X X X о ° /У 3-[(lR,2S)-l-[2-[[2-(4φτορ-3,5диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 ил]-6,7дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-ил] сульфонил] -5 -(о ксан-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-1 1,28 859 ([М+Н]+)
139 У . УД οΧΤΎ77 X Ду 3-[(1К)-1-[2-[2-(4-фтор3,5 -диметилфенил)-3 [3 -(1 -метилиндазол-5 ил)-2-оксо имидазол-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил] этил]-4Н-1,2,4оксадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,28 797 ([М+Н]+)
140 '8 /? τ 4-[2-[2-(3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил]-2,2диметилбутановая кислота SMDFA05-3 0,90 816 ([М+Н]+)
141 (Λ— '=/0 Ν 1ДаХ)> АГ 0<Г%-^ \=/ мДДД-/Ды 4 он 3-[2-[2-(3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3-с] пиридин-5-карбонил]-5- (2-этил-Зметилпиридин-4ил)индол-1-ил] пропановая кислота SMDTFA05-3 1,02 774 ([М+Н]+)
- 103 037989
142 У ΧγΉ ο^^^Χ^Χ Ν^ΧΛ^ο Χ^ο но υ 2-[2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро- 4Нпиразоло[4,3-с] пиридин-5-карбонил]-5(оксан-4-ил)индол-1 ил]уксусная кислота SMDTFA05-2 1,21 743 ([М+Н]+)
143 0 , гцхЛЪ οΧ^\ \_/ /^лУУ 0^° н (lS,2S)-l-[2-[2-(3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1 -ил]-6,7 дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропан-1 карбоновая кислота SMDTFA05-3 1,08 800 ([М+Н]+)
144 X 0\ЧХ N^ \_/ Э нч ХУ 1- [2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-5- [5(оксан-4-ил)-1 -(1Н1,2,4-триазол-5илметил)индол-2 карбонил] -6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-3-ил]-3-(1метил инд азо л-5 ил)имидазол-2-он SMDTFA05-1 1,Ю 766 ([М+Н]+)
145 ° /—\ оуУУ Х7 X? А су х ГХ л 1 1 А X О ^^0 X # 2-Z 1- [2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-5-[ 1 [(18,28)-2-метил-1 -(5сул ьф анил ид ен-4Н1,2,4-оксадиазол 3ил)циклопропил]-5(оксан-4-ил)индол-2карбонил] -6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-3-ил]-3-(1 метил инд азо л-5ил)имидазол-2-он SMDTFA05-2 1,45 839 ([М+Н]+)
- 104 037989
146 % о X x Ύ x=° ,□ L II / Υύ τ о zU;Y 4—7 ο Ύ. 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(4- φτορ-3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1- ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 - ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-тиадиазол-5-он SMDTFA05-2 1,46 839 ([М+Н]+)
147 у 0 0 X U f° Уе ° \ 1-[2-(4-фтор-3,5- диметилфенил)-5- [1[(18,28)-2-метил-1-(1Нтетразол-5ил)циклопропил]-5(оксан-4-ил)индол-2карбонил] -6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-3-ил]-3-(1метил инд азо л-5 ил)имидазол-2-он SMDTFA05-2 1,26 807 ([М+Н]+)
148 ° /Y : 0 и Z (18,28)-1-[2-[2-(4-фтор3,5 -диметилфенил)-3 [3 -(1 -метилиндазол-5 ил)-2-оксо имидазол-1 ил]- 6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил] -2-метил-Мметилсульфонилциклоп ропан-1 -карбоновая кислота SMDTFA05-1 1,31 860 ([М+Н]+)
149 у F \Г~ N-Ν ° UU с° 3-[(lS,2S)-l-[2-[[(4S)-2(4-фтор-3,5диметилфенил)-4метил-3- [3-(1метилиндазол-5- ил)-2оксоимидазол-1 -ил]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-ил]метил]5 -(оксан-4-ил)индол-1 ил]-2- метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-2 1,17 823 ЦМ+Н]+)
- 105 037989
150 о у—. 7—ζ \—z Ч Л । он 1 ν VZ\<A, о Л=\ /JO 1 W °< J ТЬ 2-[2-[3- [3- (циклогексилметил)-2оксоимидазолидин-1 ил]-2-фенил-6,7дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2,3 -диметилпиридин4-ил)индол-1 -ил]-2метилпропановая кислота SMDTFA05-3 1ДЗ 714 ([М+Н]+)
151 Vo м Y I ν<0Γθ Ak 3-[2-[2-[3- [3- (циклогексилметил)-2оксоимидазолидин-1 ил]-2-фенил-6,7дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5 карбонил]-5-(2,3диметилпиридин-4ил)индол-1-ил] пропан- 2-ил]-4Н-1,2,4оксадиазол-5-он SMDTFA05-3 1,Ю 755 ([М+Н]+)
152 Q W \ / ,νΥΛ/Ον NY° 3-[(lS,2S)-l-[2-[3-[3- (2,2-диметилпропил)-2оксоимидазолидин-1 ил]-2-фенил-6,7дигидро-4Нпиразоло[4,3- с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1,И 754 ([М+Н]+)
153 , F OS— /=N Wo N-N ll Г if O^^^ssy. ΑλΖΗη nX X •o4o 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил3 -метилпиридин-4-ил)2-[2-(4-фтор-3,5- диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазолидин-1 ил] -6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1 -ил]2- метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMDTFA05-3 1,15 860 ([М+Н]+)
- 106 037989
154 0 СС 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(3,5диметилфенил)-3- [3-(4имидазол-1 -илфенил)2-оксоимидазолидин-1 ил]-6, 7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н -1,2,4-оксадиазол-5-он SMD- TFA05-1 0,86 854 ([М+Н]+)
155 Р , Wo N-N & J D Ar Op! pA=H> Vnh °X 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(3,5диметилфенил)-3- [3-(1метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазолидин-1 ил]-6, 7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилцикло пропил] -4Н -1,2,4-оксадиазол-5-он SMD- TFA05-3 1,14 842 ([М+Н]+)
156 N-N W nJ Ar op\ \_C“ Хрн % 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(3,5диметилфенил)-3 -(5имидазол-1 -ил-3 -оксо1 Н-изоиндол-2-ил)-6,7 дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3 метилпиридин-4ил)индол-1 -ил] -2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMD- FA05-3 0,79 825 ([М+Н]+)
157 ^v4=n WN zN N-N pr pU ° \T~ α·ν-\=Η3ν n^h °% 3-[(lS,2S)-l-[2-[2-(3,5диметилфенил)-3-р, 3диметил-4-(3 -пропан-2ил-1,2,4 триазол-4-ил) анилино]-6,7-дигидро4Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5-карбонил]5-(2-этил-3метилпиридин-4ил)индол 1-ил]-2метилциклопропил] 4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMD- TFA05-3 1,Ю 856 ([М+Н]+)
158 \ /F 1 >—( Λ —Tp W N^p у\ XT GO Nz Λ/x X r- 0 Yv VP л np уУ 4 Cp °P 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил3 -метилпиридин-4-ил)2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3-[Мметил-4-(2-пропан-2илимидазол-1 -ил) анилино]-6,7-дигидро4Н-пиразоло [4,3 с]пиридин-5карбонил] индол-1 -ил]-2 -метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMD- TFA05-3 1,05 859 ([М+Н]+)
159 УЧ /pv W oP^. \_p a-nWn nV °x 3-[(18,28)-1-[5-(2-этил3 -метилпиридин-4-ил)2-[2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3 -[4-(3 пропан-2-ил-1,2,4триазол-4-ил) анилино]6,7-дигидро-4Нпиразоло[4,3с]пиридин-5карбонил] индол-1 -ил]2-метилциклопропил]4Н-1,2,4-оксадиазол-5он SMD- FA05-3 0,91 846 ([М+Н]+)
Пример 160 Получение кристалла гидрата мононатриевой соли соединения 1.
К полученному в примере 1 3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-диметилоксан-4-ил]-2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5диметилфенил)-3-[3-(4-фтор-1-метилиндазол-5-ил)-2-оксоимидазол-1-ил]-4-метил-6,7-дигидро-4Н
- 107 037989 пиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбонил]индол-1-ил]-2-метилциклопропил]-4Н-1,2,4-оксадиазол-5-ону (соединение 1, 1005,5 мг) добавляли ацетонитрил (3,02 мл) для растворения соединения при комнатной температуре. К раствору добавляли 5 М водный раствор гидроксида натрия (0,495 мл) и затравочные кристаллы гидрата натриевой соли соединения 1 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Также добавляли трет-бутилметиловый эфир (3,02 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли трет-бутилметиловый эфир (9,05 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с получением кристаллов гидрата натриевой соли указанного в заголовке соединения (1007,0 мг) в виде порошкообразных кристаллов (образец 160a). Следует отметить, что затравочные кристаллы были получены с помощью следующего способа.
ДМСО (0,244 мл) и 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,032 мл) добавляли к соединению 1 (26,9 мг). Данный раствор (0,030 мл) сублимировали при -20°C в течение 2 дней. К полученному сублимированному продукту добавляли ацетонитрил (0,015 мл) и смесь перемешивали встряхиванием при комнатной температуре в течение 2 дней, а затем добавляли трет-бутилметиловый эфир (0,015 мл) и смесь перемешивали встряхиванием при комнатной температуре в течение 12 дней для получения кристаллов гидрата натриевой соли соединения 1 в виде порошкообразных кристаллов (образец 160b).
Пример 161. Получение кристалла соединения примера 66.
3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-Диметилоксан-4-ил]-2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-4-метил-3-[3-(1метилиндазол-5-ил)-2-оксоимugαзол-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбонил]индол-1ил]-2-метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксадиαзол-5-он (соединение примера 66, 400,3 мг) суспендировали в этаноле (8,00 мл), к которому добавляли затравочные кристаллы соединения примера 66, и смесь перемешивали при 70°C в течение 5 мин. После перемешивания суспензии при 50°C в течение 1 ч ее перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре с получением кристаллов (381,1 мг) соединения примера 66 в виде порошкообразных кристаллов (образец 161a). Следует отметить, что затравочные кристаллы были получены с помощью следующего способа.
Пример получения соединения 66 (31,8 мг) суспендировали в этаноле (0,636 мл) и перемешивали при 80°C. После перемешивания суспензии при 40°C в течение 1 ч ее перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч с получением кристаллов (24,2 мг) соединения примера 66 в виде порошкообразных кристаллов (образец 161b).
Пример 162. Получение кристалла гидрата гемикальциевой соли соединения примера 67.
Этанол (5,60 мл) и 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,75 мл) добавляли к 3-[(1S,2S)-1-[5[(4S)-2,2-диметилоксан-4-ил]-2-[(4S)-2-(4-фтор-3,5-диметилфенил)-3-[3-(4-фтор-1-метилиндазол-5-ил)-2оксоимидазол-1-ил] -4-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [4,3-с]пиридин-5-карбонил]индол-1 -ил] -2метилциклопропил]-4H-1,2,4-оксαgиазол-5-ону (соединение примера 67, 1120 мг) и соединение растворяли при комнатной температуре. К раствору добавляли 1,26 М водный раствор ацетата кальция (0,68 мл), затравочные кристаллы гидрата кальциевой соли соединения примера 67 и воду (0,68 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли воду (1,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли воду (2,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с получением кристаллов гидрата кальциевой соли (973,0 мг) соединения примера 67 в виде порошкообразных кристаллов (образец 162a). Следует отметить, что затравочные кристаллы были получены с помощью следующего способа.
Соединение примера 67 (69,0 мг) растворяли в ДМСО (0,229 мл) и добавляли 1,06 М метоксиэтоксида кальция (0,147 мл). Данный раствор (0,015 мл) сублимировали при -20°C в течение 2 дней. К полученному сублимированному продукту, добавляли смесь вода-ацетонитрил (3:1, 0,015 мл) и смесь перемешивали встряхиванием при комнатной температуре в течение 7 дней с получением кристаллов гидрата кальциевой соли соединения примера 67 в виде порошкообразных кристаллов (образец 162b).
Пример 163. Порошковая рентгеновская дифрактометрия.
Кристаллы гидрата натриевой соли (образцы 160a и 160b) соединения 1, полученные в примере 160, кристаллы (образцы 161a и 161b) соединения примера 66, полученные в примере 161, кристаллы гидрата кальциевой соли (образцы 162a и 162b) примера соединения 67, полученные в примере 162, каждые, подвергали измерению порошковой рентгеновской дифракции с помощью следующих методик измерения. Результаты демонстрируют фиг. 1- 6.
Измерительный прибор: D8 Discover с дифрактометром GADDS CS (Bruker AXS).
Анод: Cu.
Напряжение: 40 кВ.
Ток: 40 мА.
Диапазон сканирования: 5-25,3°.
Ширина шага: 0,02°.
Пример 164. Термогравиметрический анализ/дифференциальный термический анализ.
Кристаллы гидрата натриевой соли соединения 1 (образец 160a) и кристаллы гидрата кальциевой соли соединения примера 67 (образец 162a), каждый, подвергали термогравиметрическому анализу/дифференциальному термическому анализу с помощью следующего способа измерения. Результаты продемонстрированы на фиг. 7 и 8. Следует обратить внимание, что образец 160a обезвоживали прибли- 108 037989 зительно при 110°C и при этом не было определено четкой температуры плавления. Кроме того, образец
162a обезвоживали приблизительно при 240°C и при этом не было определено четкой температуры плавления.
Измерительное устройство: EXSTAR TG/DTA6200R (Seiko Instruments Inc. (Текущее название компании: Hitachi High-Tech Science Corporation)).
Диапазон измерения: 30-350°C.
Скорость нагрева: 10°С/мин.
Атмосфера: азот.
Пример 165. Определение воды по методу Карла Фишера.
Уровень содержания воды в кристалле гидрата натриевой соли соединения 1 (образец 160a) и кристалле гидрата кальциевой соли (образец 162a) соединения примера 67 измеряли с использованием кулонометрического влагомера Карла Фишера (Metrohm, 756 KF Coulometer). Результат составил 7,4% для образца 160a и 6,2% для образца 162a. Из результатов примера 164 и примера 165 было подтверждено, что вода, содержащаяся в кристаллах гидрата натриевой соли соединения 1 и кристаллах гидрата кальциевой соли соединения примера 67, в основном представляет собой кристаллическую воду.
Тестовый пример 1. Измерение in vitro активации цАМФ сигнала соединения в человеческом GLP1R.
Пептид.
Человеческий GLP-1 (7-37) получали от PEPTIDE INSTITUTE, INC. и растворяли в фосфатносолевом буферном растворе до 200 мкМ, затем хранили в морозильной камере при -80°C.
Клеточная культура.
В эксперименте была использована стабильно экспрессирующая клеточная линия человеческого GLP1R (hGLP1R-HEK293). Клетки культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Sigma-Aldrich), 100 единиц/мл пенициллина G, 100 мкг/ мл стрептомицин сульфата (Gibco) и 500 мкгмл генетицина (Gibco), во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2, при 37°C. Анализ на основе цАМФ hGLP1R-HEK293 высевали в 96-луночные планшеты 2,0x104 клеток/лунку и культивировали в течение ночи. На следующий день среду для культивирования клеток меняли на 50 мкл среды A (DMEM, 20 мМ HEPES, 0,05% BSA, 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантин) и клетки инкубировали при 37°C в течение 30 мин. Затем добавляли 50 мкл среды B (DMEM, 20 мМ HEPES, 0,05% BSA, 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантин), содержащей GLP-1 или соединение, и клетки инкубировали при 37°C в течение дополнительных 30 мин. Затем добавляли 100 мкл буфера для лизис анализа (Applied Bioscience) и клетки инкубировали при 37°C в течение 30 мин. Концентрацию цАМФ определяли количественно с использованием набора цАМФ HiRange (Cisbio Bioassays).
Расчет EC50.
Установив концентрацию цАМФ, когда человеческий GLP-1 (7-37) приводился в действие при концентрации от 1 нМ до 100%, концентрацию цАМФ в каждой лунке переводили в скорость реакции (%). С помощью четырехпараметрического логистического регрессионного анализа, проведенного XLfit (версия 5.4.0.8), были построены кривые дозовой зависимости для каждого соединения примера и была рассчитана половина максимальных (50%) эффективных концентраций (EC50). Результаты приведены в табл. 3.
Таблица 3
Пример № ЕС50 (нМ)
1 8,8
2 5,6
3 6,1
4 12
5 6,1
6 2,9
EC50 каждого соединения примера
Пример № ЕС50 (нМ)
28 1,9
29 1,4
30 1,4
31 0,74
32 0,94
33 1,6
Пример № ЕС50 (нМ)
55 3,7
56 3,4
57 8,1
58 7,6
59 1,5
60 4,9
- 109 037989
7 3,2 34 з,о 61 1,6
8 2,5 35 3,2 62 1,1
9 1,8 36 2,1 63 1,1
10 2,8 37 2,5 64 2,0
И 1,1 38 1,7 65 3,5
12 2,7 39 1,0 66 0,81
13 3,7 40 2,2 67 1,2
14 2,3 41 2,4 68 1,8
15 2,2 42 1,9 69 2,8
16 0,51 43 1,5 70 1,5
17 1,0 44 1,5 71 1,3
18 1,3 45 1,6 72 2,3
19 1,3 46 3,3 73 2,5
20 1,9 47 2,0 74 6,2
21 1,6 48 з,о 75 6,2
22 2,3 49 3,8 76 2,4
23 1,8 50 2,9 77 1,4
24 2,5 51 8,7 78 3,6
25 4,0 52 6,7 79 2,4
26 0,77 53 2,9 80 2,4
27 2,3 54 3,9
Тестовый пример 2. Стимулирующее действие на секрецию инсулина и снижения уровня глюкозы в крови.
Раствор соединения примера 67 (состав растворителя: ПЭГ400 (10% по объему): пропиленгликоль (10% по объему): 100 мМ буфера глицин-NaOH, pH 9,0 (80% по объему)) вводили внутривенно самцу яванского макака под наркозом непрерывно в течение 40 мин и достигали стационарной концентрации лекарственного средства в плазме 0,94, 1,6 или 4,8 нмоль/л. Таким же образом вводили раствор экзенатида (растворитель: Tween 0,05%/PBS(-)), который является контрольным лекарственным средством, и достигали стационарной концентрации лекарственного средства в плазме 9,2 или 23,9 пмоль/л. Контрольной группе с носителем вводили растворитель соединения примера 67. Затем внутривенно вводили 50% раствор глюкозы (масса вводимой глюкозы макаке составляет 0,5 г/кг) и каждые 5 или 10 мин собирали образец крови для измерения концентрации инсулина и глюкозы в плазме. Площадь под кривой была рассчитана по определению зависимости каждого параметра после введения лекарственного средства от времени для оценки стимулирующего действия на секрецию инсулина и снижение уровня глюкозы в крови.
В группе, которой вводили соединение примера 67, увеличение площади под кривой инсулина (фиг. 9) и уменьшение площади под кривой глюкозы в плазме (фиг. 10) дозозависимым образом, наблюдалось при стационарной концентрации в плазме от 0,94 до 4,8 нмоль/л. Аналогичное увеличение площади под кривой инсулина (фиг. 9) и уменьшение площади под кривой глюкозы в плазме (фиг. 10) наблюдалось в группе, получавшей эксенатид (контрольное лекарственное средство) при стационарной концентрации в плазме крови от 9,2 до 23,9 пмоль/л при непрерывном внутривенном введении.
Следует отметить, что концентрация 9,2 пмоль/л (38,5 пг/мл) эксенатида была близка к нижнему пределу диапазона терапевтических концентраций (50-350 пг/ мл) эксенатида у больных диабетом людей (форма введения лекарственного средства, Баета подкожная инъекция 5 мкг, шприц-ручка 300, Баета, подкожная инъекция 10 мкг, шприц-ручка 300, сентябрь 2016 год (пересмотренная версия 9)). Данный результат указывает на то, что соединение примера 67 проявляет стимулирующее действие на секрецию инсулина и снижение уровня глюкозы в крови, эквивалентное эксенатиду, при концентрации в плазме 1,6 нмоль/л или выше.
Тестовый пример 3. Анорексигенное действие.
Соединение примера 67 перорально вводили самцу яванского макака в течение 5 дней подряд и его воздействие на прием пищи в течение 90 мин оценивали каждый день через 3 ч после введения. Таким
- 110 037989 же образом вводили подкожно в течение 5 дней подряд эксенатид, который является контрольным лекарственным средством и его влияние на потребление пищи в течение 90 мин оценивали через 30 мин после введения. Контрольной группе, получающей носитель, вводили оба растворителя для перорального введения соединения примера 67 (ДМСО (10 об.%): Кремофор EL (10 об.%.): ПЭГ 400 (15 об.%): 100 мМ буфера глицин-NaOH, pH 10 (65 об.%), 1 мл/кг) и растворитель для подкожного введения эксенатида (0,05 мас.%./об. Tbuh/PBS(-), 0,1 мл/кг). В то же время растворитель для подкожного введения дополнительно вводили группе, получавшей соединение примера 67 (концентрация вводимого лекарственного средства, 0,05 или 0,1 мг/мл и растворитель для перорального введения дополнительно вводили группе, получавшей эксенатид (концентрация вводимого лекарственного средства 3 или 6 мкг/мл).
Соединение примера 67 приводило к уменьшению потребления пищи дозозависимым способом (фиг. 11A). Степень подавления была почти эквивалентна контрольному лекарственному средству эксенатида (фиг. 11B). Концентрация лекарственного средства в плазме (среднее значение ± стандартная ошибка) сразу после измерения потребления пищи в каждой группе составляла 8,0±1,0 нМ (группа 0,05 мг/кг) и 16,3±2,3 нМ (группа 0,1 мг/кг) для группы, получавшей соединение примера 67, и 91±8,5 пМ (группа 0,3 мкг/кг), и 199±13,1 пМ (группа 0,6 мкг/кг) в группе, получавшей эксенатид.
Тестовый пример 4. Фармакокинетика соединений.
После перорального введения (введения через желудочный зонд с использованием желудочного катетера) суспензии кристаллов гидрата кальциевой соли (образец 162a) (дозировка: 0,05, 0,15, 0,45 и 1,35 мг/кг), полученной из соединения примера 67, полученного в примере 162, самцу яванского макака (n=2 для каждой дозы), последовательно собирали кровь из вены для получения плазмы. Концентрации лекарственного средства в плазме определяли методом жидкостной хроматографии с тандем-массспектрометрией. Нижний предел количественного определения составлял 0,3 нг/мл. Временная зависимость концентрации в плазме для лекарственного средства показан на фиг, 12, а время достижения максимальной концентрации лекарственного средства в плазме (Tmax), максимальной концентрации лекарственного средства в плазме (Cmax) и площади под кривой концентрация в плазме-время лекарственного средства до 24 ч после введения (AUC0-24 ч) проиллюстрированы в табл. 4.
Во всех дозировках концентрация лекарственного средства в плазме достигала Cmax через 2 ч после перорального введения, а затем уменьшалась в подобной временной зависимости. Увеличение содержания лекарственного вещества в плазме крови в дозировках 0,05, 0,15, 0,45 и 1,35 мг/кг (соотношение дозировки: 1:3:9:27) было практически пропорционально увеличению дозировки (соотношение Cmax: 1,0:4,3:6,7:31, соотношение AUC0-24 ч: 1,0:5,7:8,8:44). Было показано, что данное вещество всасывается и выводится кишечным трактом в пропорциональной зависимости от дозы.
Таблица 4
Tmax, Cmax и AUC0-24 ч после перорального введения данного вещества самцу яванского макака
Дозз Ха А Э макс \ | AUC0_2i4
(мгкг) (Соотношение) (ч) (нг/мл) (Соотношение) (нг-ч/мл) (Соотношение)
0.05 1.0 2.0 4.78 1.0 23.7 1.0
0.15 3.0 2.0 20.7 4.3 135 5.7
0.45 9.0 2.0 32.0 6.7 208 8.8
1.35 27 /2.0 148 31 1040 «__
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I) [Химическая Формула 1]
    R1 R2 RS \ < ... X о
    J ,N._ = У -X -R*
    Qi ’ R 1
    I X где X представляет собой -N= или -CRa=, Ra выбран из атома водорода, атома галогена и C1-6αлкила;
    Y выбран из -C(=O)-, -CHR- и -S(=O)2-, R представляет собой атом водорода или C1-6αлкил;
    Q1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6алкила (где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более атомами галогена) и C1-6aлкокси;
    Q2 представляет собой пиридил, тетрагидропиранил или пиразолил, где пиридил, тетрагидропиранил или пиразолил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6aлкила (где C1-6aлкил необязательно замещен одним или более атомами галогена), C1-6aлкокси и -NRQaRQb, и две C1-6алкильные группы вместе с атомом углерода, к которому они присое- 111 037989 динены, могут образовывать С3-8карбоциклическое кольцо; и
    RQa, и RQb независимо выбраны из атома водорода, C1-6αлкила и (C1-6αлкил)карбонила;
    R1, R2 и R3, каждый независимо, выбраны из атома водорода и C1-6αлкила (где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6алкокси и гидрокси);
    R4, R5 и R6 независимо выбраны из атома водорода, атома галогена и C1-6αлкила;
    R7 и R8 независимо представляют собой атом водорода или C1-6αлкил (где C1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C3-15циклоалкила), или
    R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-15циклоалкановое кольцо, где C3-15циклоалкановое кольцо, образованное совместно R7 и R8, необязательно замещено одним-тремя C1-6aлкилами, где C1-6aлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, -NR7aR7b, C1-6aлкокси и 3-12членного гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; и
    R7a и R7b независимо выбраны из атом водорода, C1-6aлкила и (C1-6aлкил)карбонила;
    n1 равно целому числу от 0 до 3;
    n2 равно целому числу от 0 до 5;
    R9 выбран из группы, представленной формулами (IIa), (IIb), (IIc), (IId): [Химическая Формула 2]
    N' NR41 N' NRH’ N' NR1,::
    N=N 0—£ )=N (Ila) О (Hb) R4<- (||c)
    -CO2R9f и -C(=O)-NR9gR9h; и
    N ' NR^ 0 (lid) каждый R9a, R9b, R9c, R9d и R9g независимо выбран из атома водорода, C1-6αлкила (где C1-6алкил не обязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C1-6αлкокси) и (C1-6алкил)карбонила;
    R9e представляет собой атом водорода или C1-6αлкил, который необязательно замещен одним или более атомами галогена;
    R9f представляет собой атом водорода или C1-6aлкил;
    R9h представляет собой атом водорода, C1-6aлкил, (C1-6алкил)карбонил, циано или -S(=O)n3-R9i;
    n3 равно целому числу от 0 до 2;
    R9i представляет собой C1-6aлкил;
    Z1 выбран из группы, представленной формулами (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) и (IIIe):
    [Химическая формула 3]
    О + о о .4 •A-·· --Ν%-'-ηу' ' Av+...At1 ''X- R“ (me) ' R' '-Л··.
    где Rza выбран из атома водорода, C1-6αлкила и (C1-6алкил)карбонила;
    Rzb и Rzc независимо представляют собой атом водорода или C1-6αлкил;
    n4 представляет собой целое число от 1 до 3;
    n5 и n6 независимо представляют собой целое число от 0 до 10;
    * указывает положение связывания со структурой пиразолопиридина и ** указывает положение связывания с Z2;
    Z2 выбран из индазолила, фенила и имидазолила, где индазолил, фенил и имидазолил необязательно замещены одним-пятью заместителями, независимо выбранными из группы A:
    группа A:
    a) оксо,
    b) атом галогена,
    c) циано,
    d) -NRzdRze, где Rzd и Rze независимо выбраны из атома водорода, C1-6aлкила и (C1-6aлкил)карбонила, где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, атома галогена и C1-6aлкокси,
    e) -C(=O)-NRzfRzg, где Rzf и Rzg независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкила и (C1-6αлкил)карбонила, где C1-6αлкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, атома галогена и C1-6aлкокси,
    f) -S(=O)n7-Rzh, где n7 равно целому числу от 0 до 2 и Rzh представляет собой атом водорода или C1-6aлкил,
    g) C1-6алкил, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, -NRziRzj, C1-6алкокси и 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где Rzi и Rzj незави-
    - 112 037989 симо представляют собой атом водорода или С1-балкил и где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-6алкила и 3-12членного гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы,
    h) C1-6алкокси, где C1-6алкокси необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, атома галогена и C1-6алкокси,
    i) 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила и (C1-6алкил)карбонила,
    j) C6-10арил, где C6-10арил необязательно замещен одним или более (C1-6алкил)карбонилами, и
    k) 5-10-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из Ci-балкила, Ci-балкокси, -NRzkRzl и 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где Rzk и Rzl независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкила и (C1-6алкил)карбонила и где 3-12членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила и (C1-6алкил)карбонила;
    его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, отличающееся тем, что Q1 представляет собой фенил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C1-6алкила.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, отличающееся тем, что R7 и R8, оба представляют собой атом водорода; R7 и R8, оба, представляют собой C1-6алкил; R7 представляет собой атом водорода и R8 представляет собой C1-6алкил или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cз-8циклоалкановое кольцо, где Cз-8циклоалкил необязательно замещен одним-двумя C1-6алкилами и C1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-6алкокси и 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, отличающееся тем, что Z2 выбран из индазолила, фенила и имидазолила, где индазолил, фенил и имидазолил необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы B:
    группа B:
    a) оксо,
    b) атом галогена,
    c) -NRzd1Rze1, где Rzd1 и Rze1 независимо выбраны из атома водорода, C1-6алкила и (C1-6алкил)карбонила и C1-6алкил необязательно замещен одним или более C1-6алкокси,
    d) -S(=O)n7-Rzh1, где n7 равно целому числу от 0 до 2, Rzh1 представляет собой C1-6алкил,
    e) C1-6алкил, где C1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси, -NRziRzj, C1-6алкокси и 3-12-членного гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где Rzi и Rzj независимо представляют собой атом водорода или C1-6алкил и где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-6алкила и 3-12членного гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы,
    f) C1-6алкокси, где C1-6алкокси необязательно замещен одним или более гидрокси,
    g) 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более (C1 -6алкил)карбонилом,
    h) 5-10-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила и -NRzk1Rzl1, Rzk1 и Rzl1 независимо выбраны из атома водорода и C1-6алкила.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, отличающееся тем, что Y представляет собой -C(=O)-.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где R1 представляет собой атом водорода.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где n1 и n2, оба, равны 0.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где R9 представляет собой соединение формулы (IIb)
    - 113 037989 [Химическая формула 4]
    О '
    О I
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где X представляет собой -N=, -CH= или -CF=.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения, где Z1 представляет собой соединение формулы (IIIa) [Химическая Формула 5]
    О * А ** ‘-'Ν Ν ' ** (Illa) где * указывает положение связывания с пиразолопиридиновой структурой и ** указывает положение связывания с Z2.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения в качестве действующего вещества, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  12. 12. Средство для профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабет 2-го типа), гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинозависимого сахарного диабета (диабет 1-го типа), осложнения сахарного диабета, ожирения или гиперлипидемии, причем средство содержит соединение по любому из пп.1-10, его соль или сольват либо соединения, либо соли соединения в качестве действующего вещества.
  13. 13. Средство по п.12, где указанное средство предназначено для профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабет 2-го типа) или ожирения.
EA201990518A 2016-09-26 2017-09-26 Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1 EA037989B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016187605 2016-09-26
PCT/JP2017/034620 WO2018056453A1 (ja) 2016-09-26 2017-09-26 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990518A1 EA201990518A1 (ru) 2019-12-30
EA037989B1 true EA037989B1 (ru) 2021-06-21

Family

ID=61689595

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990518A EA037989B1 (ru) 2016-09-26 2017-09-26 Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1
EA202190802A EA202190802A3 (ru) 2016-09-26 2017-09-26 Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202190802A EA202190802A3 (ru) 2016-09-26 2017-09-26 Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1

Country Status (33)

Country Link
US (3) US10858356B2 (ru)
EP (3) EP4349840A2 (ru)
JP (4) JP6567778B2 (ru)
KR (1) KR102223227B1 (ru)
CN (1) CN109790161B (ru)
AU (4) AU2017330733B2 (ru)
BR (1) BR112019005322A2 (ru)
CA (1) CA3038479C (ru)
CL (1) CL2019000663A1 (ru)
CO (1) CO2019002595A2 (ru)
CR (1) CR20190149A (ru)
DK (1) DK3517538T3 (ru)
DO (1) DOP2019000074A (ru)
EA (2) EA037989B1 (ru)
EC (1) ECSP19020228A (ru)
FI (1) FI3517538T3 (ru)
IL (2) IL264945B (ru)
JO (1) JOP20190060A1 (ru)
LT (1) LT3517538T (ru)
MA (1) MA46286A (ru)
MX (2) MX2019003488A (ru)
PE (1) PE20190709A1 (ru)
PH (1) PH12019500659A1 (ru)
PT (1) PT3517538T (ru)
RS (1) RS65398B1 (ru)
SA (1) SA519401409B1 (ru)
SG (1) SG11201901565VA (ru)
SI (1) SI3517538T1 (ru)
TN (1) TN2019000054A1 (ru)
TW (1) TWI753946B (ru)
UA (1) UA125586C2 (ru)
WO (1) WO2018056453A1 (ru)
ZA (1) ZA201901070B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
WO2019086142A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
JP7461104B2 (ja) 2017-11-29 2024-04-03 中外製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
TWI707683B (zh) * 2018-06-13 2020-10-21 美商輝瑞股份有限公司 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
JP7360301B2 (ja) 2019-11-08 2023-10-12 Ｋｙｂ株式会社 作動流体供給システム
WO2021155841A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2021249492A1 (zh) * 2020-06-10 2021-12-16 南京明德新药研发有限公司 甲基取代的苯并二噁唑类化合物及其应用
JP2023534983A (ja) * 2020-07-20 2023-08-15 エコジーン （シャンハイ） カンパニー リミテッド テトラヒドロピラゾロ－ピラジニル－ジヒドロイミダゾロンまたはテトラヒドロピラゾロ－ピリジニル－ジヒドロイミダゾロン化合物およびそれを使用する方法
CR20230066A (es) * 2020-08-06 2023-05-29 Gasherbrum Bio Inc Agonistas del glp-1 heterocíclicos
JP2023538949A (ja) 2020-08-28 2023-09-12 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
JP2023539584A (ja) 2020-09-01 2023-09-15 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用
US20230322771A1 (en) * 2020-09-07 2023-10-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2022078152A1 (zh) 2020-10-12 2022-04-21 杭州中美华东制药有限公司 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途
EP4242202A4 (en) 2020-11-27 2024-05-15 Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE, ITS PREPARATION METHOD AND ITS MEDICAL USE
EP4317142A1 (en) 2021-03-22 2024-02-07 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene glp-1 receptor agonist and use thereof
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
TW202317553A (zh) 2021-06-24 2023-05-01 中國大陸商杭州中美華東製藥有限公司 Glp-1受體激動劑及其組合物和用途
WO2023016546A1 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CA3231153A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Kosuke Takemoto Medicine for prevention and treatment of diseases linked to anti-obesity activity
WO2023138684A1 (en) * 2022-01-24 2023-07-27 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023151574A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023220109A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 pharmaceutical compositions
WO2023220112A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Eli Lilly And Company Glp1 tablet compositions
CN116003403A (zh) * 2022-11-20 2023-04-25 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代吲唑类化合物、药物组合物及其应用
CN117447493A (zh) * 2023-12-25 2024-01-26 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代吲哚嗪类化合物、药物组合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006510582A (ja) * 2002-08-26 2006-03-30 武田薬品工業株式会社 カルシウム受容体調節化合物およびその用途
JP2010510987A (ja) * 2006-11-27 2010-04-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ヘテロアリールアミド誘導体
JP2012522060A (ja) * 2009-03-30 2012-09-20 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド 置換アゾアントラセン誘導体、その医薬組成物とその使用の方法
WO2016038045A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
JP2016508506A (ja) * 2013-02-06 2016-03-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998438A (en) 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
EA004207B1 (ru) 1998-04-01 2004-02-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиридина, ингибирующие фосфодиэстеразу iv
ZA200500782B (en) * 2002-08-26 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical Calcium receptor modulating compound and use thereof
DE10360774A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Brennstoffeinspritzventils und Brennstoffeinspritzventil
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
CA2716664C (en) * 2008-03-07 2016-10-11 Transtech Pharma, Inc. Oxadiazoanthracene compounds
ME02340B (me) 2008-06-10 2017-02-20 Abbvie Inc Triciklična jedinjenja
EP2452680B1 (en) * 2009-07-09 2019-12-18 RaQualia Pharma Inc. Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility
WO2012080471A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
ES2555167T3 (es) 2011-07-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Nuevos derivados de indol sustituidos como moduladores de gamma secretasa
CN103086955B (zh) 2013-02-19 2014-10-15 中国医学科学院医药生物技术研究所 3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法
US9776995B2 (en) 2013-06-12 2017-10-03 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006510582A (ja) * 2002-08-26 2006-03-30 武田薬品工業株式会社 カルシウム受容体調節化合物およびその用途
JP2010510987A (ja) * 2006-11-27 2010-04-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ヘテロアリールアミド誘導体
JP2012522060A (ja) * 2009-03-30 2012-09-20 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド 置換アゾアントラセン誘導体、その医薬組成物とその使用の方法
JP2016508506A (ja) * 2013-02-06 2016-03-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
WO2016038045A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
BR112019005322A2 (pt) 2019-07-02
IL287166A (en) 2021-12-01
LT3517538T (lt) 2024-05-10
CO2019002595A2 (es) 2019-03-29
CA3038479A1 (en) 2018-03-29
EP3517538B1 (en) 2024-03-13
SI3517538T1 (sl) 2024-05-31
SG11201901565VA (en) 2019-03-28
UA125586C2 (uk) 2022-04-27
US20210017176A1 (en) 2021-01-21
AU2024201884A1 (en) 2024-04-11
CN109790161A (zh) 2019-05-21
JP6567778B2 (ja) 2019-08-28
JP2019203015A (ja) 2019-11-28
TWI753946B (zh) 2022-02-01
FI3517538T3 (fi) 2024-05-20
CA3038479C (en) 2021-06-22
WO2018056453A1 (ja) 2018-03-29
US20230382912A1 (en) 2023-11-30
EP3517538A4 (en) 2020-06-10
CR20190149A (es) 2019-08-27
NZ751725A (en) 2021-03-26
KR20190039591A (ko) 2019-04-12
RS65398B1 (sr) 2024-04-30
JP2023100963A (ja) 2023-07-19
JP7280929B2 (ja) 2023-05-24
AU2017330733B2 (en) 2020-05-28
ZA201901070B (en) 2021-06-30
CL2019000663A1 (es) 2019-07-26
AU2022205222B2 (en) 2024-04-04
EP3517538A1 (en) 2019-07-31
ECSP19020228A (es) 2019-06-30
PH12019500659A1 (en) 2019-12-16
IL264945A (en) 2019-05-30
US20190225604A1 (en) 2019-07-25
EA202190802A2 (ru) 2021-07-30
MA46286A (fr) 2019-07-31
US11814381B2 (en) 2023-11-14
TN2019000054A1 (en) 2020-07-15
AU2022205222A1 (en) 2022-08-04
EP4134367A1 (en) 2023-02-15
EP4349840A2 (en) 2024-04-10
EA201990518A1 (ru) 2019-12-30
JOP20190060A1 (ar) 2019-03-26
TW201827426A (zh) 2018-08-01
JP2022003087A (ja) 2022-01-11
MX2019003488A (es) 2019-12-16
AU2020223687B2 (en) 2022-04-14
MX2022004071A (es) 2022-05-03
AU2020223687A1 (en) 2020-09-10
IL264945B (en) 2021-10-31
PT3517538T (pt) 2024-04-09
KR102223227B1 (ko) 2021-03-08
CN109790161B (zh) 2022-03-11
JP6957564B2 (ja) 2021-11-02
JPWO2018056453A1 (ja) 2019-07-11
SA519401409B1 (ar) 2022-04-07
US10858356B2 (en) 2020-12-08
DK3517538T3 (da) 2024-03-25
PE20190709A1 (es) 2019-05-17
DOP2019000074A (es) 2019-05-31
EA202190802A3 (ru) 2021-10-29
AU2017330733A1 (en) 2019-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7280929B2 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体
JP7461104B2 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
JP2020196726A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
JP2015521654A (ja) Ｃｓｆ−１ｒキナーゼ阻害剤としての２−アミノピラジン誘導体
US20210300906A1 (en) Pyrazole derivatives as h4 antagonist compounds
WO2014157687A1 (ja) アセトアミド基を有する１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
US20240158370A1 (en) CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS
JP2016124810A (ja) 新規縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
JP2024079762A (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物
EA044109B1 (ru) Производные пиразолопиридина, обладающие эффектом агониста рецептора glp-1
NZ751725B2 (en) Pyrazolopyridine derivative having glp-1 receptor agonist effect
US20230365531A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus
CN117203202A (zh) 喹喔啉衍生物及其用途
KR20230084056A (ko) 멜라노코르틴 4 수용체 길항제 및 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KG TJ TM