KR20230084056A - 멜라노코르틴 4 수용체 길항제 및 그의 용도 - Google Patents

멜라노코르틴 4 수용체 길항제 및 그의 용도 Download PDF

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KR20230084056A
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크리스토퍼 라이언 버틀러
미쉘 르네 간세이
케빈 알렉산더 오길비
자나 폴리브코바
매튜 포레스트 새먼스
애런 크리스토퍼 스미쓰
칭이 양
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (여기서 R1, R2, R3, X1, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 본원에 정의됨); MC4R 길항제로서의 그의 용도; 이러한 화합물 및 염을 함유하는 제약 조성물; 예를 들어 악액질, 식욕부진 또는 신경성 식욕부진을 치료하기 위한 이러한 화합물 및 염의 용도; 및 이러한 화합물 및 염의 제조를 위한 중간체 및 방법이 본원에 기재된다.
Figure pat00196

Description

멜라노코르틴 4 수용체 길항제 및 그의 용도 {MELANOCORTIN 4 RECEPTOR ANTAGONISTS AND USES THEREOF}
본 발명은 신규 제약 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 멜라노코르틴 수용체 4 (MC4R) 길항제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
멜라노코르틴은 멜라노코르틴 수용체 패밀리의 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)에 결합하여 이를 활성화시키는 프로-오피오멜라노코르틴 (POMC)으로부터 유래된 펩티드이다. 멜라노코르틴은 성적 기능 및 성적 행동, 음식물 섭취 및 대사를 포함한 다양한 수의 생리학적 과정을 조절한다. 지금까지, 5종의 멜라노코르틴 수용체 (MCR)인 MC1R, MC2R, MC3R, MC4R 및 MC5R이 포유동물에서 확인되었으며, 이들은 다양한 조직에서 발현된다. MC1R은 멜라닌세포 및 흑색종 세포에서 특이적으로 발현되고, MC2R은 ACTH 수용체이며 부신 조직에서 발현되고, MC3R은 뇌 및 변연계에서 우세하게 발현되고, MC4R은 뇌 및 척수에서 폭넓게 발현되고, MC5R은 뇌 및 피부, 지방 조직, 골격근 및 림프성 조직을 포함한 많은 말초 조직에서 발현된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,138,188 및 문헌 [Saleh et al., Front. Pharmacol., 2018, 9:560]을 참조한다.
MC4R은 시상하부, 해마 및 시상에서 주로 발현되는 G-단백질-커플링된 7-막횡단 수용체이다 (Gantz et al. 1993 J. Biol. Chem. 268:15174-15179). 수용체는 체중의 중추 조절에 연루된다: MC4R은 α-멜라닌세포-자극 호르몬 (MSH)에 의해 활성화되며, 이는 프로-오피오멜라노코르틴으로부터 유래되고, 아구티 유전자-관련 단백질 (AGRP)에 의해 불활성화된다. α-MSH는 체중 감소를 유도하는 반면, 아구티 단백질의 이소성 발현은 아구티 마우스에서 비만을 초래한다 (Fan et al. 1993 Nature 385:165-168; Lu et al. 1994 Nature 371:799-802). 체중 조절에서의 MC4R의 역할에 대한 추가의 증거는 마우스에서의 녹아웃 모델 (Huszar et al. 1997 Cell 88:131-141) 및 인간에서의 반수체기능부전 돌연변이 (Vaisse et al. 1998 Nat. Genet. 20:113-114; Yeo et al. 1998 Nat. Genet. 20:111-112; Hinney et al. 1999 J. Clin. Endocrinol. Metab. 84:1483-1486) 둘 다로부터 유래된다. MC4R-녹아웃 마우스에서, 증가된 체중은 5주령까지 식별가능하였다. 15주령까지, 동형접합성 돌연변이체 암컷은 평균적으로 그의 야생형 한배새끼보다 2배 더 무거운 반면, 동형접합성 돌연변이체 수컷은 야생형 대조군보다 ~50% 더 무겁다. MC4R 녹아웃에 대해 이형접합성인 마우스는 야생형 및 동형접합성 돌연변이체 한배새끼에서 관찰된 것에 대해 중간인 체중 증가를 나타냈고, 따라서 체중 조절에 대한 MC4R 절제의 유전자 투여 효과를 입증하였다. 동형접합성 돌연변이체의 음식물 섭취는 야생형 동기에서와 비교하여 ~50%만큼 증가하였다 (Huszar et al. 1997 Cell 88:131-141). [문헌 [Am. J. Hum. Genet., 65:1501-1507,1999]로부터]. MC4R 활성화는 설치류에서 음경 발기를 유도하는 것으로 나타났고, MC4R 불활성화는 비만을 유발하는 것으로 나타났다 (문헌 [Hadley, 1999, Ann. NY Acad. Sci., 885:1-21; Wikberg et al. 2000, Pharmacol. Res., 42(5), 393-420; 및 Saleh et al., Front. Pharmacol., 2018, 9:560]에서 검토됨).
최근 수년간, 여러 종류의 소분자 MC4R 길항제가 문헌 및 특허 출원에서 보고되었다 [예를 들어, WO2010052256; WO2010081666; 미국 특허 8,044,068; 문헌 [Chaki et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 1145-1151; Foster et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 1131-1136; Pontillo et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 2541-46; Vos et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16(2006) 2302-2305; Tao, Endocrine Reviews, 2010, 31(4):506-543; 및 Saleh et al., Front. Pharmacol., 2018, 9: 560] 참조]. 이들 MC4R 길항제는 MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애, 예를 들어 악액질 [예를 들어, 만성 질병과 연관된 악액질, 예컨대 암과 연관된 악액질, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)과 연관된 악액질, 심부전과 연관된 악액질, 예를 들어 울혈성 심부전 (CHF)과 연관된 악액질, 만성 신장 질환 (CKD)과 연관된 악액질; 만성 질병의 치료와 연관된 악액질, 예컨대 암의 치료와 연관된 악액질 또는 심부전 (예를 들어 CHF)의 치료와 연관된 악액질 포함]; 식욕부진 또는 신경성 식욕부진 (예를 들어, 노인성 식욕부진, 화학요법 및/또는 방사선요법과 연관된 식욕부진); 오심; 구토; 체중 감소 (예를 들어, 불수의 체중 감소); 성장 장애; 근육감소증; 근육 소모; 근육 약화; 노쇠; 골다공증; 골 장애 (예를 들어, 골 손실); 통증; 신경병증성 통증; 불안 (예를 들어, 외상후 스트레스 장애 또는 PTSD); 우울증; 고혈압; 영양실조; 비만 (예를 들어, 만성 비만으로부터 유발된 근육감소증); 성 기능장애; 및 염증성 질환 (예를 들어, 식욕부진 또는 악액질 또는 근육감소증 또는 근육 소모와 연관된 염증성 질환)을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애, 예컨대 본원에 기재된 것들을 치료 또는 예방하기 위한, 예를 들어 새로운 및/또는 개선된 제약 (예를 들어, 보다 효과적이고/거나, 보다 선택적이고/거나, 덜 독성이고/거나, 개선된 생물제약 특성, 예컨대 물리적 안정성; 용해도; 경구 생체이용률; 적절한 대사 안정성; 클리어런스; 반감기를 갖는 것)을 개발하기 위한 대안적 MC4R 길항제에 대한 필요성이 계속 존재한다. 본 발명은 이들 및 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
한 실시양태 (실시양태 A1)에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pat00001
여기서
R1은 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 R1a이고, 여기서 각각의 C3-6 시클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RB로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RB는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 RB1이거나, 또는 2개의 인접한 RB는 이들이 부착되어 있는 페닐의 2개의 고리-형성 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1a는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬, -N(C1-4 알킬)2, RA1 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 RA는 이들이 부착되어 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 2개의 고리-형성 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 또는 융합된 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RA1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RB1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X1은 C(RX)2이고, 여기서 각각의 RX는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, (C1-4 알콕시)-C1-4 알킬-, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬이고, 여기서 각각의 C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 할로겐, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
각각의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4 또는 N이며, 단 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 3개 이하는 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -N(C1-2 알킬)2, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 갖는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애는 악액질 [예를 들어, 만성 질병과 연관된 악액질, 예컨대 암과 연관된 악액질, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)과 연관된 악액질, 심부전과 연관된 악액질, 예를 들어 울혈성 심부전 (CHF)과 연관된 악액질, 만성 신장 질환 (CKD)과 연관된 악액질; 만성 질병의 치료와 연관된 악액질, 예컨대 암의 치료와 연관된 악액질 또는 심부전 (예를 들어 CHF)의 치료와 연관된 악액질 포함]; 식욕부진 또는 신경성 식욕부진 (예를 들어, 노인성 식욕부진, 화학요법 및/또는 방사선요법과 연관된 식욕부진); 오심; 구토; 체중 감소 (예를 들어, 불수의 체중 감소); 성장 장애; 근육감소증; 근육 소모; 근육 약화 [예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 연관된 근육 약화]; 노쇠; 골다공증; 골 장애 (예를 들어, 골 손실); 통증; 신경병증성 통증; 불안 (예를 들어, 외상후 스트레스 장애 또는 PTSD); 우울증; 고혈압; 영양실조; 비만 (예를 들어, 만성 비만으로부터 유발된 근육감소증); 성 기능장애; 및 염증성 질환 (예를 들어, 식욕부진 또는 악액질 또는 근육감소증 또는 근육 소모와 연관된 염증성 질환)으로부터 선택된 것을 포함한다.
본 발명은 또한 상태, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상태, 질환 또는 장애는 악액질 [예를 들어, 만성 질병과 연관된 악액질, 예컨대 암과 연관된 악액질, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)과 연관된 악액질, 심부전과 연관된 악액질, 예를 들어 울혈성 심부전 (CHF)과 연관된 악액질, 만성 신장 질환 (CKD)과 연관된 악액질; 만성 질병의 치료와 연관된 악액질, 예컨대 암의 치료와 연관된 악액질 또는 심부전 (예를 들어 CHF)의 치료와 연관된 악액질 포함]; 식욕부진 또는 신경성 식욕부진 (예를 들어, 노인성 식욕부진, 화학요법 및/또는 방사선요법과 연관된 식욕부진); 오심; 구토; 체중 감소 (예를 들어, 불수의 체중 감소); 성장 장애; 근육감소증; 근육 소모; 근육 약화; 노쇠; 골다공증; 골 장애 (예를 들어, 골 손실); 통증; 신경병증성 통증; 불안 (예를 들어, 외상후 스트레스 장애 또는 PTSD); 우울증; 고혈압; 영양실조; 비만 (예를 들어, 만성 비만으로부터 유발된 근육감소증); 성 기능장애; 및 염증성 질환 (예를 들어, 식욕부진 또는 악액질 또는 근육감소증 또는 근육 소모와 연관된 염증성 질환)으로부터 선택된 것인, 상기 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 상기 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 멜라노코르틴-4 수용체 (MC4R)를 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, MC4R을 길항하는 방법을 제공한다.
상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 화합물 실시예 14의 예시적인 단결정 구조를 보여준다.
도 2는 화합물 실시예 15의 예시적인 단결정 구조를 보여준다.
도 3은 P23의 결정질 형태에 대해 관찰된 대표적인 분말 X선 회절 패턴을 보여준다.
도 4는 C69의 결정질 형태에 대해 관찰된 대표적인 분말 X선 회절 패턴을 보여준다.
도 5는 P28의 결정질 형태에 대해 관찰된 대표적인 분말 X선 회절 패턴을 보여준다.
도 6은 실시예 14의 결정질 형태에 대해 관찰된 대표적인 분말 X선 회절 패턴을 보여준다.
본 발명은 하기 발명의 예시적인 실시양태의 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조로 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명은 물론 달라질 수 있는 제조 방법이 특정 합성 제조 방법으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 설명하기 위한 목적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의될 다수의 용어가 언급될 것이다:
본원 명세서에서 사용된 단수형은 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원 청구범위(들)에서 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우에, 단수형은 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 본원에 사용된 "또 다른"은 적어도 제2 또는 그 초과를 의미할 수 있다.
용어 "약"은 공칭 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 근사치를 나타내는 상대 용어를 지칭하며, 이는 한 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 5%, 또 다른 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 2%를 지칭한다. 본 개시내용의 분야에 대해, 이러한 근사치 수준은 값이 보다 엄격한 범위를 요구하는 것으로 구체적으로 언급되지 않는 한 적절하다.
본원에 사용된 "화합물"은 형태 이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 이러한 이성질체의 라세미, 부분입체이성질체 및 다른 혼합물, 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 호변이성질체, 에스테르, 염 형태 및 전구약물을 포함한 임의의 제약상 허용되는 유도체 또는 변형체를 포함한다. 표현 "전구약물"은 투여 후에 일부 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체내에서 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다 (예를 들어, 전구약물은 생리학적 pH로 가져가거나 또는 효소 작용을 통해 목적하는 약물 형태로 전환됨).
용어 "알킬"은 직쇄형/선형 또는 분지형일 수 있는 비-시클릭, 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알킬 및 다양한 다른 탄화수소-함유 모이어티의 탄소 원자 함량은 모이어티 내의 탄소 원자의 하한 및 상한 수를 지정하는 접두어에 의해 나타내어지며, 즉 접두어 Ci-j는 정수 "i" 내지 정수 "j"개의 탄소 원자의 모이어티를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1-4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬을 지칭한다. C1-4 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 또 다른 예로, C1-4 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자의 알킬 (즉, 메틸 또는 에틸)을 지칭한다. 알킬 기는 명시된 경우에 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 구체적으로, 본 발명은 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위-조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-4 알킬"은 구체적으로 C1 알킬 (메틸), C2 알킬 (에틸), C3 알킬 및 C4 알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 또 다른 예로, 용어 "4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬"은 구체적으로 임의의 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "n-원" (여기서 n은 정수임)은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티 내의 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피리디닐은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 기의 예이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 알콕시" 또는 "C1-4 알킬옥시"는 -O-(C1-4 알킬) 기를 지칭하고; 또 다른 예로, 용어 "C1-2 알콕시" 또는 "C1-2 알킬옥시"는 -O-(C1-2 알킬) 기를 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), tert-부톡시 등을 포함한다. 알콕시 또는 알킬옥시 기는 명시된 경우에 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기 (퍼할로알킬, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 것까지)를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C1-4 알킬 기 (퍼할로알킬, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 것까지)를 지칭하고; 용어 "C1-2 할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 C1-2 알킬 기 (즉, 메틸 또는 에틸) (퍼할로알킬, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 것까지)를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C2F5, -CH2Cl 등을 포함한다.
"플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오로 (-F) 치환기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 (퍼플루오로알킬, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체된 것까지)을 의미한다. 용어 "C1-2 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 치환기를 갖는 C1-2 알킬 기 (즉, 메틸 또는 에틸) (퍼플루오로알킬, 즉 알킬 기의 모든 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체된 것까지)를 지칭하고; 용어 "C1 플루오로알킬"은 1, 2 또는 3개의 플루오린 치환기를 갖는 메틸을 지칭한다. C1 플루오로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함하고; C2 플루오로알킬의 일부 예는 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알콕시"는 -O-(C1-4 할로알킬) 기를 지칭하고; 용어 "C1-2 할로알콕시"는 -O-(C1-2 할로알킬) 기를 지칭한다. 또 다른 예로, 용어 "C1 할로알콕시"는 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 메톡시 기를 지칭한다. 할로알콕시의 예는 -OCF3 또는 -OCHF2이다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시"는 -O-플루오로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-2 플루오로알콕시"는 -O-(C1-2 플루오로알킬) 기를 지칭하고; 용어 "C1 플루오로알콕시"는 -O-(C1 플루오로알킬) 기를 지칭한다. C1 플루오로알콕시의 예는 -O-CH2F, -O-CHF2 및 -O-CF3을 포함한다. C2 플루오로알콕시의 일부 예는 -O-CH2CHF2, -O-CH2-CHF2, -O-CH2CF3, -O-CF2CH3 및 -O-CF2CF3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록실알킬" 또는 "히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C1-4 히드록실알킬" 또는 "C1-4 히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1-4 알킬 기를 지칭하고; 용어 "C1-2 히드록실알킬" 또는 "C1-2 히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C1-2 알킬 기를 지칭한다. 히드록실알킬의 예는 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 불포화, 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대 비시클릭) 탄화수소 고리 (예를 들어, 모노시클릭, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 또는 스피로, 융합된 또는 가교된 시스템을 포함하는 비시클릭 (예컨대 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 비시클로[5.2.0]노나닐, 데카히드로나프탈레닐 등))를 지칭한다. 시클로알킬 기는 3 내지 15개 (예를 들어, 3 내지 14개, 3 내지 10개, 3 내지 6개, 3 내지 4개 또는 4 내지 6개)의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 1, 2개 또는 그 초과의 비-누적 비-방향족 이중 또는 삼중 결합 및/또는 1 내지 3개의 옥소 기를 임의로 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비시클로알킬 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에 사용된 용어 "C3-4 시클로알킬"은 3 내지 4개의 탄소를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소 기를 의미한다. C3-4 시클로알킬의 예는 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함한다. 시클로알킬 고리에 융합된 1개 이상의 방향족 고리 (아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 모이어티, 예를 들어 시클로펜탄 (5-원 시클로알킬), 시클로펜텐, 시클로헥산 (6-원 시클로알킬) 등의 벤조 또는 피리디닐 유도체, 예를 들어 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐이 또한 시클로알킬의 정의에 포함되며, 이들 각각은 헤테로아릴 고리 (즉, 피리디닐 고리)에 융합된 5-원 또는 6-원 시클로알킬 모이어티를 포함한다. 시클로알킬 또는 C3-4 시클로알킬 기는 명시된 경우에 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C3-4 시클로알킬-C1-4 알킬-"은 본원에 정의된 바와 같은 C3-4 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부가된 본원에 정의된 바와 같은 C3-4 시클로알킬을 의미한다. C3-4 시클로알킬-C1-4 알킬-의 일부 예는 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필프로필, 3-시클로프로필프로필, 시클로부틸메틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로부틸프로필 및 3-시클로부틸프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 1 내지 14개의 고리-형성 탄소 원자 및 O, S 및 N (및 존재하는 경우에 임의로 P 또는 B)으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 [스피로, 융합된 또는 가교된 시스템을 포함하는 함께 융합된 2개 이상의 고리, 예를 들어 비시클릭 고리계 포함], 포화 또는 불포화, 비-방향족 4- 내지 15-원 고리계 (예컨대 4- 내지 14-원 고리계, 4- 내지 12-원 고리계, 5- 내지 10-원 고리계, 4- 내지 7-원 고리계, 4- 내지 6-원 고리계 또는 5- 내지 6-원 고리계)를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 또한 임의로 1개 이상의 옥소 (즉, =O) 또는 티오노 (즉, =S) 기를 함유할 수 있다. 예를 들어, 용어 "4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 4- 내지 7-원 고리계를 지칭한다. 또 다른 예로, 용어 "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 5- 또는 6-원 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기는 명시된 경우에 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬의 일부 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로디아지닐 및 테트라히드로피라닐 (또한 옥사닐로 공지됨)을 포함한다. 4- 내지 7-헤테로시클로알킬의 일부 추가의 예는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로피라닐 (예를 들어, 테트라히드로-2H-피란-4-일), 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,4-옥사제판-2-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 옥사졸리디노닐, 2-옥소-피페리디닐 (예를 들어, 2-옥소-피페리딘-1-일), 2-옥소아제판-3-일 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리에 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자 고리원 (고리-형성 원자)을 갖는 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 1 내지 13개의 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14개의 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리-형성 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 또한 1 내지 3개의 옥소 또는 티오노 (즉, =S) 기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8개의 고리-형성 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "5-원 헤테로아릴"은 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 5개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 헤테로아릴 기를 지칭하고; 용어 "6-원 헤테로아릴"은 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 6개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 헤테로아릴 기를 지칭하고; 용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 명시된 경우에 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5개의 고리-형성 원자를 갖는 것 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 6개의 고리-형성 원자를 갖는 것을 포함한다. 융합된 비시클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 2개의 융합된 5- 및/또는 6-원 모노시클릭 고리를 포함한다.
헤테로아릴 기의 일부 예는 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일), 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 피리미딘-5-일), 피리다지닐 (예를 들어, 피리다진-3-일 또는 피리다진-4-일), 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴 (예를 들어, 1H-이미다졸-4-일), 피롤릴, 옥사졸릴 (예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 2H-테트라졸-5-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤족사졸릴, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1H-인다졸릴, 9H-퓨리닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 이속사졸로[5,4-c]피리다지닐, 이속사졸로[3,4-c]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리미디논, 1H-이미다졸-2(3H)-온, 1H-피롤-2,5-디온, 3-옥소-2H-피리다지닐, 1H-2-옥소-피리미디닐, 1H-2-옥소-피리디닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 1H-2-옥소-피라지닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 임의적인 치환기 및 가변기를 포함한다. 각각의 지정된 (임의로 치환된) 원자 또는 모이어티의 정상 원자가는 초과되지 않고, 임의의 임의적인 치환은 안정한 화합물을 생성하는 것으로 이해된다. 또한, 임의적인 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능한 것으로 이해된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 치환기의 부착 지점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터일 수 있다. 예를 들어, 피페리디닐은 피페리딘-1-일 (피페리디닐의 N 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-2-일 (피페리디닐의 2-위치에서 C 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-3-일 (피페리디닐의 3-위치에서 C 원자를 통해 부착됨) 또는 피페리딘-4-일 (피페리디닐의 4-위치에서 C 원자를 통해 부착됨)일 수 있다. 또 다른 예로, 피리디닐 (또는 피리딜)은 2-피리디닐 (또는 피리딘-2-일), 3-피리디닐 (또는 피리딘-3-일) 또는 4-피리디닐 (또는 피리딘-4-일)일 수 있다.
본원에 사용된 치환기의 부착 지점은 치환기가 또 다른 모이어티에 부착되는 위치를 나타내도록 명시될 수 있다. 예를 들어, "(C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-"은 부착 지점이 "(C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-"의 "C1-4 알킬" 부분에서 발생하는 것을 의미한다.
치환된 또는 임의로 치환된 모이어티가 이러한 모이어티를 치환기에 결합시키는 원자를 나타내지 않고 기재되는 경우에, 치환기는 이러한 모이어티 내의 임의의 적절한 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어 치환된 "(C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-"에서, 시클로알킬알킬 [즉, (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-] 상의 치환기는 시클로알킬알킬의 알킬 부분 또는 시클로알킬 부분 상의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
고리 구조 상의 2개의 치환기의 상대 위치를 기재하는데 있어서 본원에 사용된 용어 "인접한"은 동일한 고리의 2개의 고리-형성 원자에 각각 부착되어 있는 2개의 치환기를 지칭하며, 여기서 2개의 고리-형성 원자는 화학 결합을 통해 직접 연결된다. 예를 들어, 각각의 하기 구조에서:
Figure pat00002
,
2개의 R70 기 중 어느 하나는 R60의 인접한 기이다.
"포유동물"은 새끼의 영양공급을 위한 암컷에 의한 젖 분비를 특징으로 하는 온혈 척추동물의 동물, 예컨대 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 소, 염소, 양, 말, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는"은 환자에게 투여하기에 적합한 물질 (예를 들어, 본 발명의 화합물) 및 그의 임의의 염 또는 본 발명의 물질 또는 염을 함유하는 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 목적 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 그의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "선택성" 또는 "선택적"은 제2 검정에서 동일한 화합물의 효과와 비교하여 제1 검정에서 화합물의 더 큰 효과를 지칭한다. 예를 들어, "장-선택적" 화합물에서, 제1 검정은 장에서의 화합물의 반감기에 대한 것이고, 제2 검정은 간에서의 화합물의 반감기에 대한 것이다.
"치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나; (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나; 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 질환 (또는 장애 또는 상태) 또는 질환 (또는 장애 또는 상태)의 1종 이상의 증상과 연관된 임의의 조직 손상의 진행을 역전, 경감, 완화 또는 둔화시키는 것을 포함한, 방지적, 즉 예방적 및 완화적 치료 둘 다를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 나타낸 모이어티를 함께 가져오는 것을 지칭한다. 예를 들어, MC4R을 본 발명의 화합물과 "접촉시키는" 것은 MC4R을 갖는 포유동물, 예컨대 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것, 뿐만 아니라 예를 들어 MC4R을 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
실시양태 A2는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 A1의 추가 실시양태이다:
Figure pat00003
여기서 가변기 R1, R2, R3, X1, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 실시양태 A1에서의 것과 동일하게 정의된다.
실시양태 A3은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 A1 또는 A2의 추가 실시양태이다:
Figure pat00004
여기서 가변기 R1, R2, R3, X1, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 실시양태 A1에서의 것과 동일하게 정의된다.
실시양태 A4는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이다:
Figure pat00005
여기서 가변기 R1, R2, R3, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 실시양태 A1에서의 것과 동일하게 정의된다.
실시양태 A5는 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 1 내지 4개의 C1-4 알킬로 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 R1a이고;
R1a는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 RA는 이들이 부착되어 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 2-고리 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A6은 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1은 H, 할로겐 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이다.
실시양태 A7은 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1은 H 또는 할로겐이다.
실시양태 A8은 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1은 H이다.
실시양태 A9는 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1은 할로겐 (예를 들어, Cl)이다.
실시양태 A10은 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1은 1 내지 4개의 C1-4 알킬로 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노)이다.
실시양태 A11은 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1은 R1a이다.
실시양태 A12는 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 RA는 이들이 부착되어 있는 5-원 헤테로아릴의 2개의 고리-원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A13은 실시양태 A11 또는 A12의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A14는 실시양태 A11 또는 A12의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이다.
실시양태 A15는 실시양태 A12 내지 A14 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a의 5-원 헤테로아릴의 각각의 고리-형성 원자는 탄소 또는 질소 원자이다.
실시양태 A16은 실시양태 A11의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐-이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C3-4 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A17은 실시양태 A11의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 1H-피라졸-4-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-테트라졸-5-일, 1,2-티아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C3-4 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A18은 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 RA는 이들이 부착되어 있는 5-원 헤테로아릴의 2개의 고리-원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A19는 실시양태 A18의 추가 실시양태이며, 여기서 2개의 RA는 인접하고, 이들은 이들이 부착되어 있는 5-원 헤테로아릴의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 나머지 RA는 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A20은 실시양태 A18의 추가 실시양태이며, 여기서 2개의 RA는 인접하고, 이들은 이들이 부착되어 있는 5-원 헤테로아릴의 2개의 고리 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 나머지 RA는 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A21은 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 RA는 이들이 부착되어 있는 6-원 헤테로아릴의 2개의 고리-원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A22는 실시양태 A21의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A23은 실시양태 A21의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이다.
실시양태 A24는 실시양태 A21 내지 A23 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a의 6-원 헤테로아릴의 각각의 고리-형성 원자는 탄소 또는 질소 원자이다. 추가 실시양태에서, R1a의 6-원 헤테로아릴의 고리-형성 원자 중 1, 2 또는 3개는 질소 원자이다 (나머지 고리-형성 원자는 탄소 원자임).
실시양태 A25는 실시양태 A21 내지 A23 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이다.
실시양태 A26은 실시양태 A21 내지 A23 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 피리미딘-5-일이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이다.
실시양태 A27은 실시양태 A21 내지 A23 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 피리미디닐이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이다.
실시양태 A28은 실시양태 A21 내지 A23 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 피리미딘-2-일이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이다.
실시양태 A29는 실시양태 A21 내지 A23 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1a는 피리미딘-2-일이다.
실시양태 A30은 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1은 페닐이고, 여기서 페닐은 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RB로 치환되고, 여기서 2개의 인접한 RB는 이들이 부착되어 있는 페닐의 2개의 고리-형성 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 각각의 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 나머지 RB는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이다.
실시양태 A31은 실시양태 A30의 추가 실시양태이며, 여기서 R1은 1,2-벤족사졸릴 (예를 들어, 2-벤족사졸-6-일) 또는 1,3-벤조티아졸릴 (예를 들어, 1,3-벤조티아졸-5-일)이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A32는 실시양태 A1 내지 A4 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R1은 페닐이고, 여기서 페닐은 RB1로 치환되고, 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C3-4 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A33은 실시양태 A32의 추가 실시양태이며, 여기서 RB1은 1,3,4-옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 1,2,4-옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-3-일) 또는 1,3-옥사졸릴 (예를 들어, 1,3-옥사졸-5-일)이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C3-4 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 A34는 실시양태 A1 내지 A3 및 A5 내지 A33 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 X1은 CH2이다.
실시양태 A35는 실시양태 A1 내지 A3 및 A5 내지 A33 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 X1은 CH(CH3)이다.
실시양태 A36은 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, F 또는 C1-4 알킬이다.
실시양태 A37은 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, F 또는 C1-2 알킬이다.
실시양태 A38은 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
실시양태 A39는 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이다.
실시양태 A40은 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
실시양태 A41은 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R2는 C1-4 알킬이고, R3은 H이다.
실시양태 A42는 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R2는 C1-2 알킬이고, R3은 H이다.
실시양태 A43은 실시양태 A1 내지 A35 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 R2는 메틸이고, R3은 H이다.
실시양태 A44는 실시양태 A1 내지 A43 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이다.
실시양태 A45는 실시양태 A1 내지 A43 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 1개는 N이고, 각각의 나머지는 독립적으로 CR4이다.
실시양태 A46은 실시양태 A1 내지 A43 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 Y3은 N이고, 각각의 Y1, Y2, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이다.
실시양태 A47은 실시양태 A1 내지 A43 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 2개는 N이고, 각각의 나머지 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이다.
실시양태 A48은 실시양태 A1 내지 A43 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 Y1은 N이고, Y3은 N이고, 각각의 Y2, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이다.
실시양태 A49는 실시양태 A1 내지 A48 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬, -N(C1-4 알킬)2, C1-2 알콕시 또는 C1-2 할로알콕시이다.
실시양태 A50은 실시양태 A1 내지 A48 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, C1 플루오로알킬, -OCH3 또는 C1 플루오로알콕시이다.
실시양태 A51은 실시양태 A1 내지 A48 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-2 알콕시이다.
실시양태 A52는 실시양태 A1 내지 A48 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl 또는 -OCH3이다.
실시양태 A53은 실시양태 A1 내지 A48 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 H, F 또는 -OCH3이다.
실시양태 A54는 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐-이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C3-4 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X1은 CH2 또는 CH(CH3)이고;
R2는 C1-2 알킬이고, R3은 H이고;
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 1개는 N이고, 각각의 나머지 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, C1 플루오로알킬, -OCH3 또는 C1 플루오로알콕시이다.
실시양태 A55는 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 테트라졸릴 (예를 들어, 2H-테트라졸-5-일)이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 C3-4 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X1은 CH2이고;
R2는 C1-2 알킬이고, R3은 H이고;
Y3은 N이고, 각각의 Y1, Y2, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, C1 플루오로알킬, -OCH3 또는 C1 플루오로알콕시이다.
실시양태 A56은 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 테트라졸릴 (예를 들어, 2H-테트라졸-5-일)이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이고 (예를 들어, R1a는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸로 치환된 2H-테트라졸-5-일임);
X1은 CH2이고;
R2는 메틸이고, R3은 H이고;
Y3은 N이고, 각각의 Y1, Y2, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl 또는 -OCH3이다.
실시양태 A57은 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 1H-피라졸-4-일)이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이고 (예를 들어, R1a는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸로 치환된 1H-피라졸-4-일임);
X1은 CH2이고;
R2는 메틸이고, R3은 H이고;
Y3은 N이고, 각각의 Y1, Y2, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl 또는 -OCH3이다 (예를 들어, 각각의 R4는 독립적으로 H, F 또는 -OCH3임).
실시양태 A58은 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이고;
X1은 CH2 또는 CH(CH3)이고;
R2는 C1-2 알킬이고, R3은 H이고;
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 1개는 N이고, 각각의 나머지 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, -CHF2 또는 -OCH3이다.
실시양태 A59는 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이고;
X1은 CH2이고;
R2는 C1-2 알킬이고, R3은 H이고;
Y3은 N이고, 각각의 Y1, Y2, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F 또는 -OCH3이다.
실시양태 A60은 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일)이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이고 (예를 들어, R1a는 비치환된 피리미딘-2-일임);
X1은 CH2이고;
R2는 메틸이고, R3은 H이고;
Y3은 N이고, 각각의 Y1, Y2, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl 또는 -OCH3이다 (예를 들어, 각각의 R4는 독립적으로 H, F 또는 -OCH3임).
실시양태 A61은 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이고 (예를 들어, R1a는 비치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일임);
X1은 CH2이고;
R2는 메틸이고, R3은 H이고;
Y3은 N이고, 각각의 Y1, Y2, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl 또는 -OCH3이다 (예를 들어, 각각의 R4는 독립적으로 H, F 또는 -OCH3임).
실시양태 A62는 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 R1a이고;
R1a는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬이고;
X1은 CH2 또는 CH(CH3)이고;
R2는 C1-2 알킬이고, R3은 H이고;
각각의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3, -CHF2 또는 -OCH3이다.
실시양태 A63은 실시양태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 추가 실시양태이며, 여기서
R1은 H이고;
X1은 CH2 또는 CH(CH3)이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이고 (예를 들어, 각각의 R2 및 R3은 H임);
각각의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CF3, -CHF2 또는 -OCH3이다 (예를 들어, 각각의 R4는 독립적으로 H 또는 F, 예를 들어 R4 중 하나는 F이고, 각각의 나머지 R4는 H임).
실시양태 A64 (실시양태 A1의 추가 실시양태)는 본원에 기재된 실시예 섹션의 실시예 1 내지 201로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (또는 예시적인 화합물이 예를 들어 염인 경우에 그의 모 화합물)을 제공한다.
실시양태 A65 (실시양태 A1의 추가 실시양태)는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-1-[7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
1-[7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온;
1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온;
2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온; 및
2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{7-메틸-6-[(4,6-2H2)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판-1-온.
실시양태 A66 (실시양태 1의 추가 실시양태)은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
(2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온;
1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온;
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
(2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온; 및
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{(2S)-7-메틸-6-[(4,6-2H2)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판-1-온.
실시양태 A67 (실시양태 A1의 추가 실시양태)은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
(2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1;
2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1;
2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2;
1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온, DIAST-1;
1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-1;
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
(2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1; 및
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{(2S)-7-메틸-6-[(4,6-2H2)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판-1-온.
실시양태 A68 (실시양태 A1의 추가 실시양태)은 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 A69 (실시양태 A1의 추가 실시양태)는 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 A70 (실시양태 A69의 추가 실시양태)은 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 결정질 형태를 제공한다. 실시양태 A70의 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 13.3 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
실시양태 A70의 추가 실시양태에서, 결정질 형태는 본원의 실시예 14에 기재된 형태 I이다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2° 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 11.1 ± 0.2° 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 13.3 ± 0.2° 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 13.3 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 및 11.1 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 13.3 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 26.0 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 및 26.0 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 11.1 ± 0.2°; 및 26.0 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 26.0 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 표 X1에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 표 X1에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 표 X1에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 4개 (예를 들어 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
모든 실시양태, 실시예 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개별적으로 청구되거나 또는 본원에 기재된 임의의 수의 각각의 및 모든 실시양태와 임의의 조합으로 함께 그룹화될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 스피로시클릭 화합물 (화학식 Ia, II 또는 III의 화합물을 추가로 포함함)은 본원에 기재된 본 발명의 임의의 제약 조성물, 용도 및 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MC4R 길항제이다. 따라서, 본 발명은 MC4R을 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예컨대 본원의 실시양태 A1-A70 또는 실시예 1-201로부터 선택된 것)과 접촉시키는 것 (인큐베이션을 포함함)을 포함하는, (시험관내 또는 생체내에서) MC4R을 길항하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 방법 (또는 용도) 중 어느 하나에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 MC4R을 길항하는데 효과적이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 의약으로서의 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 (예컨대 본원의 실시양태 A1-A70 또는 실시예 1-201로부터 선택된 것)의 용도를 포함하며, 특히 여기서 의약은 MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 (예컨대 본원의 실시양태 A1-A70 또는 실시예 1-201로부터 선택된 것)의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 의약으로서의 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 (예컨대 본원의 실시양태 A1-A70 또는 실시예 1-201로부터 선택된 것)의 용도를 포함하며, 특히 여기서 의약은 악액질 [예를 들어, 만성 질병과 연관된 악액질, 예컨대 암과 연관된 악액질, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)과 연관된 악액질, 심부전과 연관된 악액질, 예를 들어 울혈성 심부전 (CHF)과 연관된 악액질, 만성 신장 질환 (CKD)과 연관된 악액질; 만성 질병의 치료와 연관된 악액질, 예컨대 암의 치료와 연관된 악액질 또는 심부전 (예를 들어 CHF)의 치료와 연관된 악액질 포함]; 식욕부진 또는 신경성 식욕부진 (예를 들어, 노인성 식욕부진, 화학요법 및/또는 방사선요법과 연관된 식욕부진); 오심; 구토; 체중 감소 (예를 들어, 불수의 체중 감소); 성장 장애; 근육감소증; 근육 소모; 근육 약화; 노쇠; 골다공증; 골 장애 (예를 들어, 골 손실); 통증; 신경병증성 통증; 불안 (예를 들어, 외상후 스트레스 장애 또는 PTSD); 우울증; 고혈압; 영양실조; 비만 (예를 들어, 만성 비만으로부터 유발된 근육감소증); 성 기능장애; 및 염증성 질환 (예를 들어, 식욕부진 또는 악액질 또는 근육감소증 또는 근육 소모와 연관된 염증성 질환)으로부터 선택된 상태, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 치료 유효량의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 상태, 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 악액질 [예를 들어, 만성 질병과 연관된 악액질, 예컨대 암과 연관된 악액질, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)과 연관된 악액질, 심부전과 연관된 악액질, 예를 들어 울혈성 심부전 (CHF)과 연관된 악액질, 만성 신장 질환 (CKD)과 연관된 악액질; 만성 질병의 치료와 연관된 악액질, 예컨대 암의 치료와 연관된 악액질 또는 심부전 (예를 들어 CHF)의 치료와 연관된 악액질 포함]; 식욕부진 또는 신경성 식욕부진 (예를 들어, 노인성 식욕부진, 화학요법 및/또는 방사선요법과 연관된 식욕부진); 오심; 구토; 체중 감소 (예를 들어, 불수의 체중 감소); 성장 장애; 근육감소증; 근육 소모; 근육 약화; 노쇠; 골다공증; 골 장애 (예를 들어, 골 손실); 통증; 신경병증성 통증; 불안 (예를 들어, 외상후 스트레스 장애 또는 PTSD); 우울증; 고혈압; 영양실조; 비만 (예를 들어, 만성 비만으로부터 유발된 근육감소증); 성 기능장애; 및 염증성 질환 (예를 들어, 식욕부진 또는 악액질 또는 근육감소증 또는 근육 소모와 연관된 염증성 질환)으로부터 선택된 상태, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 상기 상태, 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 (예컨대 본원의 실시양태 A1-A70 또는 실시예 1-201로부터 선택된 것)의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20% 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 디에틸아민 (DEA) 또는 이소프로필아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 비대칭 고정상 및 이동상을 갖는 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액을 농축시켜 풍부한 혼합물을 수득한다. SFC가 사용되는 경우에, 이동상은 2-50%의 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 함유하는 초임계 유체, 전형적으로 이산화탄소로 이루어질 수 있다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정한 입체이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용함으로써, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 입체이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure pat00006
), 파상선 (
Figure pat00007
), 쐐기형 실선 (
Figure pat00008
) 또는 쐐기형 점선 (
Figure pat00009
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 특정한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 단지 제시된 입체이성질체만이 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 파상선의 사용은 (달리 명시되지 않는 한) 입체화학이 미지임을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 이들 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에서 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체생성 중심을 보유하고, 절대 또는 상대 입체화학이 명칭에 주어지는 경우에, 표기 R 및 S는 각각, 각각의 분자에 대한 통상적인 IUPAC 번호 체계에 따라 오름차순 (1, 2, 3 등)으로 각각의 입체생성 중심을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 입체생성 중심을 보유하고, 입체화학이 명칭 또는 구조에 주어지지 않는 경우에, 명칭 또는 구조는 라세미 형태를 포함한 화합물의 모든 형태를 포괄하는 것으로 의도된다는 것이 이해된다.
본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배위로서 및 그의 혼합물로서 존재한다. 용어 "시스"는 2개의 치환기의 서로에 대한 및 고리의 평면에 대한 배향을 지칭한다 (둘 다 "위" 또는 둘 다 "아래"). 유사하게, 용어 "트랜스"는 2개의 치환기의 서로에 대한 및 고리의 평면에 대한 배향을 지칭한다 (치환기는 고리의 반대 측에 있음).
본 발명의 중간체 및 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다.
원자가 호변이성질체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태 및 그의 1종 이상의 혼합물이 청구된 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 모든 제약상 허용되는 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 플루오린, 예컨대 18F, 아이오딘, 예컨대 123I, 124I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P 및 황, 예컨대 35S를 포함한다.
특정 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 가능한 경우에, 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 단리 및 사용될 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 또는 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산으로 개별적으로 처리하고 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시켜 환자에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화합물의 염을 제공함으로써 제조되는 본 발명의 화합물을 지칭한다. 적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al. J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977); Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 시스템은 고립 부위, 채널 또는 금속-이온 배위 수화물을 규정하는 것이다 - 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참조한다. 고립 부위 수화물은 물 분자가 개재 유기 분자에 의해 서로의 직접 접촉으로부터 고립된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 무관하게 잘 규정된 화학량론을 가질 수 있다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 수 있다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
또한, 약물 및 적어도 1종의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다성분 복합체 (염 및 용매화물 이외의 것)가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 유형의 복합체는 클라트레이트 (약물-숙주 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합된 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 중성 분자와 염의 복합체일 수 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다 - 문헌 [O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun., 17, 1889-1896 (2004)]을 참조한다. 다성분 복합체의 일반적 검토를 위해, 문헌 [Haleblian, J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 (1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 하기 정의된 바와 같은 그의 다형체 및 이성질체 (광학, 기하 및 호변이성질체 포함) 및 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 따라서, 그 자체가 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우에, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. [전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.]
전구약물은, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 존재하는 적절한 관능기를 '전구-모이어티'로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 제조될 수 있다.
이러한 전구약물의 일부 예는 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에테르, 예를 들어 수소의 (C1-C6)알카노일옥시메틸로의 대체; 또는 포스페이트 에스테르 (-O-PO3H2) 또는 술페이트 에스테르 (-O-SO3H) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 아미노 NH 기의 수소가 각각 (C1-C10)알카노일 또는 (C1-C10)알콕시카르보닐로 대체된, 화학식 (I) 또는 (II)에 존재하는 아미노 관능기의 아미드 또는 카르바메이트.
또한, 화학식 I의 화합물 (전구약물 포함) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 활성 대사물, 즉 약물의 투여시 종종 산화 또는 탈알킬화에 의해 생체내 형성된 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사물의 일부 예는 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 메틸 기를 함유하는 경우에, 그의 히드록시메틸 유도체 (-CH3 -> -CH2OH) 및
(ii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 알콕시 기를 함유하는 경우에, 그의 히드록시 유도체 (-OR -> -OH).
본 발명의 특정 화합물은 1종 초과의 결정 형태로 존재할 수 있다 (일반적으로 "다형체"로 지칭됨). 다형체는, 예를 들어 재결정화를 위해 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용하는 다양한 조건 하에서의 결정화; 상이한 온도에서의 결정화; 및/또는 결정화 동안 매우 빠른 냉각 내지 매우 느린 냉각 범위의 다양한 냉각 방식에 의해 제조될 수 있다. 다형체는 또한 본 발명의 화합물을 가열 또는 용융시킨 후, 점진적으로 또는 빠르게 냉각시킴으로써 수득될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광분석법, IR 분광분석법, 시차 주사 열량측정법, 분말 X선 회절 또는 다른 기술로 결정될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 화학 기술분야에 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 제조 방법은 본 발명의 추가의 특색으로서 제공되고, 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법은 실험 섹션에 기재될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 구체적 합성 반응식은 하기에 약술된다. 테트라졸은 일반적으로 고에너지 관능기이고, 테트라졸-함유 분자의 합성 및 취급에 주의를 기울여야 함을 주목한다.
본 발명의 화합물은 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 화학 기술분야에 널리 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 밀리포어시그마(MilliporeSigma) (위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 [예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin (증보 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능함)]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨]. 본원에 사용된 많은 화합물은 큰 과학적 관심 및 상업적 필요가 있는 화합물과 관련되거나 또는 그로부터 유래되고, 따라서 많은 이러한 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 보고되어 있거나 또는 문헌에 보고된 방법에 의해 다른 통상적으로 입수가능한 물질로부터 용이하게 제조된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조에서, 본원에 기재된 제조 방법 중 일부는 원격 관능기 (예를 들어, 화학식 I 전구체에서의 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 요구할 수 있음을 주목한다. 이러한 보호의 필요성은 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호의 필요성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 보호기 및 그의 사용의 일반적 설명에 대해서는, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, John Wiley & Sons, New York, 2014]을 참조한다. 예를 들어, 특정 화합물은 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유하며, 이는 비보호된 채로 남겨진 경우에 분자의 다른 부위에서의 반응을 방해할 수 있다. 따라서, 이러한 관능기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 아민 및 카르복실산 보호에 적합한 보호기는 펩티드 합성에 통상적으로 사용되는 보호기 (예컨대 아민의 경우 N-tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 및 카르복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)를 포함하며, 이는 일반적으로 기재된 반응 조건 하에 화학적으로 반응성이 아니고, 전형적으로 화학식 I의 화합물에서 다른 관능기를 화학적으로 변경시키지 않으면서 제거될 수 있다.
반응은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광분석법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광분석법, 분광광도측정법 (예를 들어, UV-가시광선), 질량 분광측정법에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 염 및 중간체는 하기 반응식 및 동반된 논의에 따라 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 방법론의 일반적 설명을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 입체화학 명칭 (R 또는 S)을 갖는 단일 키랄 중심을 함유하고, 다른 것은 입체화학 명칭 (R 또는 S)을 갖는 2개의 개별 키랄 중심을 함유할 것이다. 대부분의 합성 변환은 물질이 거울상이성질체적으로 풍부하든 또는 라세미이든 유사한 방식으로 수행될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 더욱이, 목적하는 광학 활성 물질로의 분해는 본원에 및 화학 문헌에 기재된 바와 같은 널리 공지된 방법을 사용하여 순서상 임의의 목적하는 지점에서 일어날 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 반응식 및 논의에서 R1, R2, R3, X1, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 구조 화학식 I (예를 들어, Ia, II 포함)은 본원에 정의된 바와 같거나 또는 본원에 기재된 것과 일치한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 화학 기술분야에 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 중간체의 특정 제조 방법은 본 발명의 추가의 특색으로서 제공되고, 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법은 실험 섹션에 기재된다. 본원에 제공된 반응식 및 실시예 (상응하는 설명 포함)는 단지 예시를 위한 것이고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
하기 반응식에서, 가변기 Xc, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, LG1, LG2, LG3, LG4, PG1, PG2, PG3, PG4, PG5, PG6, PG7 및 PG8은 달리 나타내지 않는 한 본원에 기재된 바와 같거나 또는 청구범위에서 화학식 I에 대해 기재된 것과 일치한다. 각각의 가변기에 대해, 그의 의미는 나중의 경우에 달리 나타내지 않는 한 초기에 기재된 바와 동일하게 유지된다.
반응식 1은 화학식 I, Ia 및 II의 화합물의 합성을 나타낸다. 화학식 1-1의 산은 표준 아미드화 조건 하에 커플링 시약, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 다른 것을 사용하여 화학식 1-2의 아민 (또는 그의 염)과 반응함으로써 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 1-1의 산은 유사한 방식으로 화학식 1-3의 아민과 반응하여 화학식 Ia의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 1-1의 산은 구입되거나, 문헌 [Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 72]에 기재된 바와 같이 합성되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 화학식 1-2의 아민은 본원에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 함유하는 화학식 I의 화합물은 원하는 경우에 이들을 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로 분리하는데 필요한 경우에 키랄 칼럼을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리되어 화학식 Ia 또는 II의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 1
Figure pat00010
반응식 2는 화학식 2-1의 산의 단일 거울상이성질체 (화학식 1-1의 산의 하위유형)가 사용되는 경우의 화학식 II의 화합물의 대안적 합성을 기재한다. 화학식 2-1의 일부 산은 반응식 1에 기재된 바와 같은 일부 일반적 아미드화 조건 하에 라세미화 또는 에피머화될 수 있다. 대신에, 보다 낮은 온도를 사용함으로써, 반응물의 용해를 보조하는 용매를 사용하여, 이미다졸륨 또는 피리디늄 염과 같은 첨가제를 사용하여, 또는 문헌 [Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140; Org. Lett. 2012, 14, 1970; 또는 Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 106]에 기재된 바와 같은 다른 방법을 사용하여, 또는 화학식 1-3의 아민의 유리 염기를 사용하여, 높은 거울상이성질체 과잉률이 반응 전반에 걸쳐 유지될 수 있다. 대안적으로, 일반적 조건이 사용되는 경우에 또는 에피머화 또는 라세미화가 발생하는 경우에, 형성된 부분입체이성질체의 혼합물은 키랄 칼럼을 사용한 초임계 유체 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있거나, 또는 이들은 전형적 분해 조건 하에 적절한 키랄 산과의 부분입체이성질체 염으로서 분리되어 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 2
Figure pat00011
반응식 3은 화학식 2-1의 산을 단일 거울상이성질체로서 선택적으로 합성하는 방법을 기재한다. 화학식 3-1의 산은 구입되거나 또는 문헌 또는 본원에 기재된 방법을 사용하여 합성되고, 널리 공지된 키랄 보조제 (Xc), 예컨대 에반스-유형 (광학적으로 순수한 옥사졸리디논), 마이어스-유형 (슈도에페드린-유래) 또는 문헌에 기재된 다른 것과 반응하여 화학식 3-2의 중간체를 형성할 수 있다. 화학식 3-2의 화합물을 강염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 등 및 알킬 할라이드 (R2 및/또는 R3이 알킬 기인 경우) 또는 다른 친전자체, 예컨대 N-플루오로벤젠술폰이미드 (R2 및/또는 R3이 플루오린인 경우)로 처리하여 화학식 3-3의 화합물을 높은 부분입체이성질체 과잉률로 형성할 수 있다. 화학식 3-3의 화합물에서 Xc 기의 가수분해 조건은 개별 특성에 좌우되지만, 종종 시약 (무기 염기), 예컨대 순수 또는 수성 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 (과산화수소의 존재 또는 부재 하에) 및 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 다른 것 또는 비양성자성 용매, 예컨대 특히 테트라히드로푸란을 사용하여 화학식 2-1의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 3
Figure pat00012
반응식 4는 화학식 4-9 (화학식 1-1의 화합물의 하위유형), 4-7 (화학식 2-1의 화합물의 하위유형) 또는 4-8 (화학식 2-1의 화합물의 하위유형)의 산을 합성하는데 사용될 수 있는 방법을 기재한다. 화학식 4-1의 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 [여기서 X2는 할라이드 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I) 또는 이탈기, 예컨대 -OTf임]은 화학식 4-2의 이중보호된 말로네이트 (여기서 PG1은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, p-메톡시벤질 또는 다른 것일 수 있고, PG2는 동일한 선택으로부터 선택된 직교로 제거된 보호기일 수 있거나 또는 동일한 보호기일 수 있음)와 SNAr 조건을 사용하여 반응하거나 또는 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐(II) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)3] 또는 다른 것과 다양한 이용가능한 포스핀 리간드 또는 구리 촉매, 예컨대 아이오딘화구리(I) 또는 산성 리간드, 예컨대 2-피콜린산을 사용하는 교차-커플링에 의해 반응하여 (문헌 [Org. Lett. 2007, 9, 3469]에 기재된 바와 같이) 화학식 4-3의 중간체를 제공할 수 있다. 화학식 4-3의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 탄산칼륨, 탄산세슘 등으로 처리되고, 후속적으로 알킬화 시약, 예컨대 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등, 플루오린화제, 예컨대 N-플루오로벤젠술폰이미드 또는 다른 친전자체로 알킬화되어 화학식 4-4의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 4-1의 화합물은 화학식 4-6의 화합물과 반응하여 화학식 4-4의 화합물을 직접 형성할 수 있다 (화학식 4-1의 화합물의 화학식 4-3의 화합물로의 변환과 유사한 조건 하에). 화학식 4-4의 화합물의 보호기의 제거는 표준 방법 (염기성 또는 산성 가수분해)을 사용하여; 또는 PG1 또는 PG2가 벤질인 경우에는 팔라듐 촉매를 수소 또는 환원 공급원, 예컨대 포르메이트, 트리알킬실란 또는 다른 것과 함께 사용하여 수행함으로써 화학식 4-5의 중간체를 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 4-4의 화합물은 (화학식 4-5의 화합물의 제조에서의 것과) 유사한 조건 또는 승온이 요구될 수 있는 조건 하에 화학식 4-9의 산을 직접 형성할 수 있다. 화학식 4-5의 이산은 또한 염기, 산, 산화구리(I)를 사용하여, 가열에 의해 또는 다른 적합한 조건 하에 모노-탈카르복실화되어 화학식 4-9의 라세미 산을 제공할 수 있다. 거울상이성질체의 혼합물을 함유하는 화학식 4-9의 산은 키랄 칼럼을 사용한 초임계 유체 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있거나, 또는 이들은 문헌 [Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 53]에 기재된 바와 같은 전형적 분해 조건 하에 적절한 키랄 산과의 부분입체이성질체 염으로서 분리 및 단리될 수 있거나, 또는 1종의 거울상이성질체는 문헌 [Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 2333] (또한 문헌 [J. Org. Chem. 2003, 68, 7234] 참조)에 기재된 바와 같이 생체촉매작용을 사용하여 에스테르로 선택적으로 변환되고 분리되어 화학식 4-7 또는 4-8의 산을 높은 거울상이성질체 과잉률로 형성할 수 있다. 화학식 4-5의 이산은 또한 생체촉매작용, 예컨대 아릴 말로네이트 데카르복실라제 (AMDase) 효소를 사용하여 모노-탈카르복실화되어 화학식 4-7 또는 4-8의 화합물의 단일 거울상이성질체를 높은 거울상이성질체 과잉률로 제공할 수 있다. 예를 들어, 문헌 (a) [J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4077]; (b) [Eur J. Biochem. 1992, 210, 475]; (c) [Appl. Environ. Microbiol. 2007, 73, 5676]; (d) [Appl. Microbiol. Biotechnol. 2016, 100, 8621]을 참조한다.
반응식 4
Figure pat00013
반응식 5는 화학식 5-6 (화학식 1-1의 화합물의 하위유형), 5-7 (화학식 2-1의 화합물의 하위유형) 및 5-8 (화학식 2-1의 화합물의 하위유형)의 산의 합성을 나타내며, 여기서 R2c는, 예를 들어 H, 알킬, C3-4 시클로알킬 등일 수 있다 (R2 또는 R3의 정의 참조). 화학식 5-1의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 (여기서 X3은 I, Br 또는 일부 경우에 Cl임)는 구입되거나 또는 합성 기술분야의 숙련자에게 친숙한 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 화학식 5-1의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드는 금속-할로겐 교환을 수행하기 위한 적절한 시약, 예컨대 n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 유사한 금속-함유 염기 또는 마그네슘 금속과 반응하고 화학식 5-3의 디카르보닐 화합물로 켄칭되어 화학식 5-4의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 5-2의 아렌 또는 헤테로아렌은 유사한 강염기 또는 시약, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 비스(2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐)아연 또는 이들의 다른 변형체로 직접 탈양성자화되고, 화학식 5-3의 디카르보닐 화합물과 반응하여 화학식 5-4의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 5-4의 화합물은 강산, 예컨대 염산, 황산, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 또는 다른 브뢴스테드 또는 루이스 산으로 처리되어 화학식 5-5의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 5-5의 화합물은 산의 존재 하에 환원제, 예컨대 실란으로 처리되거나 또는 수소 및 금속 촉매, 예컨대 팔라듐으로 처리되어 화학식 5-6의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 5-4의 화합물은 또한 환원제, 예컨대 실란의 존재 하에 유사한 산으로 또는 수소 및 금속 촉매, 예컨대 팔라듐으로 처리되어 화학식 5-6의 산을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 5-5의 화합물은 수소 및 금속, 예컨대 루테늄 또는 로듐 또는 다른 것 및 키랄 리간드 또는 많은 다른 방법, 예컨대 문헌 [Org. Chem. Front. 2014, 1, 155]에 기재된 방법으로 처리되어 화학식 5-7 또는 5-8의 산을 높은 거울상이성질체 과잉률로 선택적으로 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 5-5의 화합물은 생체촉매, 예컨대 ENE-리덕타제 (예컨대 문헌 [ACS Catal. 2018, 8, 3532]에 기재됨) 또는 다른 방법으로 변환되어 화학식 5-7 또는 5-8의 화합물을 높은 거울상이성질체 과잉률로 선택적으로 형성할 수 있다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물을 함유하는 화학식 5-6의 화합물은 키랄 칼럼을 사용한 초임계 유체 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있거나, 또는 이들은 전형적 분해 조건 하에 적절한 키랄 산과의 부분입체이성질체 염으로서 분리 및 단리되어 화학식 5-7 또는 5-8의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 5
Figure pat00014
반응식 6은 화학식 1-1 및 2-1의 산을 합성하는 특정의 다른 방법을 기재한다. 화학식 6-1의 화합물은 강염기로 탈양성자화되고 이산화탄소 또는 화학식 6-2의 카르보닐 화합물 (여기서 LG1은 이탈기, 예컨대 클로라이드 또는 알콕시드이고, PG1은 이전에 기재된 바와 같은 보호기임)로 아실화되어 화학식 6-3의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 6-3의 화합물은 화학식 3-2의 화합물의 화학식 3-3의 화합물로의 변환에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 강염기로 탈양성자화되고 알킬화제로 처리되어 화학식 6-4의 화합물을 형성할 수 있다. 6-4의 화합물은 화학식 3-3의 화합물의 화학식 2-1의 화합물로의 변환에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 가수분해 조건 하에 처리되어 화학식 1-1의 화합물을 형성할 수 있거나, 또는 PG1이 벤질계 기인 경우에는 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 및 수소로 또는 PG1이 안정한 양이온으로서 남을 수 있거나 제거될 수 있는 경우에는 산으로 처리되어 화학식 1-1의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 6-3의 화합물은 유사하게 기재된 조건을 사용하여 화학식 6-5의 화합물로 가수분해된 다음 알킬화되어 화학식 1-1의 화합물을 형성하도록 단계가 재순서화될 수 있다. 대안적으로, 화학식 6-4의 화합물은 생체촉매작용 조건, 예컨대 에스테라제 효소로 처리되어 화학식 2-1의 산을 높은 거울상이성질체 과잉률로 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 6-6의 화합물은 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에 강산, 예컨대 염산 또는 황산으로 처리되어 화학식 6-3의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 6-6의 화합물은 화학식 6-3의 화합물의 화학식 6-4의 화합물로의 변환에 대해 기재된 유사한 방법을 사용하여 알킬화되어 화학식 6-7의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 6-7의 화합물은 물의 존재 하에 강산, 예컨대 염산 또는 황산 또는 강염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하여 화학식 1-1의 산으로 직접 가수분해될 수 있다. 대안적으로, 화학식 6-8의 화합물 (여기서 LG2는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 다른 것임)은 시아나이드 공급원, 예컨대 시안화나트륨, 트리메틸실릴 시아나이드 등으로 처리되어 화학식 6-6의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 6-8의 화합물은 구입되거나 또는 문헌에 기재된 바와 같은 다양한 방식으로 합성되거나, 또는 LG2가, 예를 들어 Br 또는 Cl인 경우에는 화학식 6-1의 화합물을 할로겐화 친전자체, 예컨대 N-브로모숙신이미드, 브로민 또는 다른 것과 라디칼 개시 활성화제, 예컨대 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, 광 또는 다른 시약 하에 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 화학식 6-12의 화합물 (R2가 H인 화학식 6-8의 화합물의 하위유형)은 유사한 방법을 사용하여 6-8로부터 유도된 모든 유사한 중간체 및 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 6-14의 화합물은 6-3의 6-4로의 변환에 대해 기재된 바와 같이 염기 및 알킬화제로 처리되어 화학식 1-1의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 6-11의 화합물은 구입되거나 또는 문헌에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 화학식 6-9의 화합물이 산화 시약, 예컨대 과망가니즈산칼륨을 사용하여 산화되어 화학식 6-11의 화합물을 또한 형성할 수 있다. 화학식 6-11의 화합물은 문헌에 보고된 임의의 수의 방법, 예컨대 아른트-아이스테르트(Arndt-Eistert) 반응 (활성화 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트 또는 다른 것; 이어서 디아조메탄 시약; 은 염, 예컨대 벤조산은, 산화은 또는 다른 것; 및 친핵체, 예컨대 물 또는 알콜을 사용함) 또는 문헌에 기재된 다른 방법, 예컨대 문헌 [J. Org. Chem. 2001, 66, 5606]에 기재된 방법을 사용하여 동족체화되어 화학식 6-10의 화합물을 형성할 수 있다. 거울상이성질체의 혼합물을 함유하는 화학식 1-1의 산은 키랄 칼럼을 사용한 초임계 유체 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있거나, 또는 이들은 문헌 [Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 53]에 기재된 바와 같은 전형적 분해 조건 하에 적절한 키랄 산과의 부분입체이성질체 염으로서 분리될 수 있거나, 또는 바람직하지 않은 거울상이성질체는 문헌 [Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 2333] (또한 문헌 [J. Org. Chem. 2003, 68, 7234] 참조)에 기재된 바와 같이 생체촉매작용을 사용하여 에스테르로 변환되고 분리되어 화학식 2-1의 산을 높은 거울상이성질체 과잉률로 형성할 수 있다.
반응식 6
Figure pat00015
반응식 7은 화학식 7-3, 7-4, 7-7, 7-8, 7-9 및 7-10의 화합물 (여기서 Q1은 화학식 I, Ia, II 또는 반응식 3-6에 기재된 화합물의 임의의 단편일 수 있음)의 합성을 기재하며, 이는 적절한 경우에 상기에 이미 기재된 임의의 중간체로서 사용될 수 있고, 이들 치환기는 반응식 3-6에 기재된 합성 동안 많은 지점에 설치될 수 있다. 화학식 7-1의 화합물 (여기서 PG1은 이미 기재됨)은 탈알킬화 조건, 예컨대 트리메틸실릴 아이오다이드, 소듐 메탄티올레이트 또는 다른 것, 강산, 예컨대 브로민화수소산, 삼브로민화붕소 또는 PG1이 벤질 기인 경우에는 팔라듐 또는 관련 금속 및 수소 기체를 사용하여 탈보호되어 화학식 7-2의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 7-2의 화합물은 디플루오로메틸 공급원, 예컨대 디플루오로할로아세테이트 또는 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란과 반응하여 화학식 7-3의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 7-2의 화합물은 또한 친전자성 플루오린 공급원, 예컨대 셀렉트플루오르(Selectfluor)™, 트리플루오로메틸할라이드의 첨가 하에 또는 엑스탈플루오르(XtalFluor)® 및 친전자성 플루오린 공급원, 예컨대 N-플루오로벤젠술폰이미드 또는 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온 (TCCA) (문헌 [J. Org. Chem. 2019, 84, 15776]에 기재된 바와 같음) 또는 다른 것으로 처리될 수 있는 중간체 크산테이트를 통해, 트리플루오로메틸 공급원, 예컨대 디플루오로할로아세테이트와 반응하여 화학식 7-4의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 7-5의 화합물 (여기서 LG3은 Cl, Br, I, OTf 또는 다른 것일 수 있음)은 문헌에 기재된 팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건을 사용하여 친핵성 비닐 공급원, 예컨대 비닐보로네이트, 비닐 스탄난 또는 다른 것으로 처리되어 화학식 7-6의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 7-6의 화합물은 시약, 예컨대 오존과 트리페닐포스핀 또는 디메틸 술피드, 사산화오스뮴 (또는 삼염화루테늄) 및 과아이오딘산나트륨 또는 다른 것을 사용하여 산화적으로 알데히드로 절단되어 화학식 7-7의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 7-7의 화합물은 친핵성 디플루오로메틸화 공급원, 예컨대 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)® 또는 엑스탈플루오르® 및 관련 시약과 반응하여 화학식 7-8의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 7-5의 화합물은 SNAr 또는 팔라듐 및 다양한 리간드를 사용하는 교차-커플링 조건 하에 알콜로 처리되어 화학식 7-9의 화합물 [여기서 R8은, 예를 들어 C1-4 알킬 (예컨대 메틸) 또는 C1-4 할로알킬 (예컨대 C1 플루오로알킬)임]을 형성할 수 있다. 화학식 7-5의 화합물은 또한 유사한 조건 하에 아민과 반응하여 화학식 7-10의 화합물 [여기서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 C1-4 알킬 (예컨대 메틸)이거나 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성함]을 형성할 수 있다.
반응식 7
Figure pat00016
반응식 8은 화학식 1-2 및 1-3의 화합물의 합성을 기재한다. 화학식 8-1의 화합물 (여기서 PG4는 벤질, p-메톡시벤질, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 벤조일 또는 다른 통상의 질소-보호기일 수 있고; PG5는 PG4와 동일할 수 있거나 또는 직교로 제거될 수 있는 유사한 보호기 중 임의의 것일 수 있음)은 친전자성 할로겐화 시약, 예컨대 디브로모히단토인, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 브로민, 아이오딘 또는 다른 것에 의해 할로겐화되어 화학식 8-3의 화합물 (여기서 X4는 Cl, Br 또는 I일 수 있음)을 형성할 수 있다. 화학식 8-3의 화합물은 디보론 공급원 [예컨대 테트라히드록시디보론, 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론 (5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보리난) 또는 비스(피나콜레이토)디보론 (4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란)], 이주석 공급원, 예컨대 비스(트리부틸주석) 또는 다른 것, 강 금속-함유 염기, 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드에 이어서 아연 공급원, 예컨대 이염화아연 또는 다른 것과 반응하여 화학식 8-2의 화합물 (여기서 M1은 보론산, 보로네이트, 유기주석, 유기아연 또는 C-C 교차-커플링 조건 하에 반응할 수 있는 다른 금속일 수 있음)을 형성할 수 있고, 안정한 경우에 단리되거나 또는 원하는 경우에 또 다른 반응으로 단축될 수 있다. 화학식 8-2의 화합물은 C-C 교차-커플링 조건, 예컨대 스즈키(Suzuki) (M1 = 붕소), 스틸(Stille) (M1 = 주석), 네기시(Negishi) (M1 = 아연 할라이드), 쿠마다(Kumada) (M1 = 마그네슘 할라이드) 유형 반응 또는 다른 것 하에 화학식 8-9의 화합물 (여기서 X5는 Cl, Br, I, OTf 또는 다른 것임)과 반응하여 화학식 8-4의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 8-3 및 8-10의 화합물은 8-2 및 8-9와 유사한 방식으로 교차-커플링 반응으로 역전된 친핵체 및 친전자체와 반응하여 화학식 8-4의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 일부 경우에, 화학식 8-1의 화합물은 또한 CH 활성화/직접-아릴화 조건 하에 화학식 8-9의 화합물과 반응하여 화학식 8-4의 화합물을 직접 형성할 수 있다. 화학식 8-4의 화합물의 PG4 및 PG5 기는 적절한 탈보호 조건, 예컨대 산 또는 가수소분해 또는 다른 것을 사용하여 제거되어 화학식 1-2의 화합물을 형성할 수 있다. 주 - 화학식 8-1, 8-2, 8-3, 8-4 또는 1-2의 화합물이 입체화학의 혼합물을 함유하거나 또는 라세미인 경우에, 이들은 키랄 칼럼을 사용한 초임계 유체 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 단일 거울상이성질체로 분리되거나 또는 전형적 분해 조건 하에 적절한 키랄 산과의 부분입체이성질체 염으로서 분리되어 각각 화학식 8-5, 8-7, 8-6, 8-8 또는 1-3의 화합물을 높은 거울상이성질체 과잉률로 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 8-5, 8-7, 8-6 및 8-8의 화합물은 이 반응식으로부터의 그의 유사한 중간체와 동일한 조건 하에 조건의 변형 없이 반응하여 화학식 1-3의 화합물의 형성으로 이어질 수 있다.
반응식 8
Figure pat00017
반응식 9는 화학식 9-13의 화합물의 합성을 나타낸다. 화학식 9-1의 화합물 (여기서 X7은 X6보다 더 반응성임; 예를 들어, X7 = Br, X6 = Cl 또는 X7 = I, X6 = Br 또는 Cl 또는 다른 유사한 조합)은 소노가시라(Sonogashira) 조건 하에 구리 및 팔라듐 촉매를 사용하여 화학식 9-2의 화합물과 반응함으로써 화학식 9-3의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 9-3의 화합물은 다양한 팔라듐, 백금 또는 로듐 촉매 (탄소 또는 알루미나 상 또는 유리) 및 수소, 트리알킬실란, 포름산으로 처리되어 화학식 9-8의 화합물을 형성할 수 있다. 9-8의 화합물은 SNAr 유형 조건으로 또는 통상의 C-N 교차-커플링 조건 하에 팔라듐 또는 구리와 적절한 리간드로 처리되어 화학식 9-4의 화합물을 형성할 수 있다. 유사한 조건 하에 특정 PG5 기, 예컨대 카르바메이트 및 보다 강한 염기, 예컨대 소듐 또는 포타슘 tert-부톡시드를 사용하여, 화학식 9-8의 화합물은 화학식 9-6의 화합물로 직접 변환될 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-9의 화합물 (여기서 R11은 아렌, 예컨대 페닐 또는 알킬 기, 예컨대 에틸 또는 부틸 또는 알콜, 예컨대 에탄올 또는 다른 것일 수 있고; (X8)-은 OMs-, OTs-, OTf-, Cl-, Br-, I- 등일 수 있음) 및 화학식 9-10의 화합물은 비티히(Wittig) (예컨대 문헌 [Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3359]에 기재된 바와 같음) 또는 유사한 조건 하에 염기, 예컨대 탄산칼륨, 소듐 tert-부톡시드, n-부틸리튬 또는 유사한 염기를 사용하여 함께 반응하여 화학식 9-11의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 9-11의 화합물은 화학식 9-3의 화합물의 화학식 9-8의 화합물로의 변환에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 화학식 9-8의 화합물로 변환될 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-10의 화합물은 9-10의 9-11로의 변환과 유사한 방식으로 적절한 메틸렌 비티히 염을 사용하여 화학식 9-12의 화합물로 변환될 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-11의 화합물은 광산화환원 이성질체화 조건 하에 촉매, 예컨대 이리듐 또는 다른 것과 적절한 리간드 및 청색 LED 광을 사용하여 반응함으로써 화학식 9-7의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-11의 화합물의 전환은 동일한 광산화환원 조건 하에 이성질체화 후 고리화가 일어나도록 첨가된 제2 촉매, 통상적으로 팔라듐을 사용하여 반응함으로써 화학식 9-5의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-3의 화합물은 독성있는 촉매, 예컨대 린들라(Lindlar) 촉매 (예컨대 문헌 [J. Org. Chem. 2001, 66, 3634]에서의 방법) 또는 황산바륨 상 팔라듐과 수소 공급원 또는 문헌 [Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2839]에 기재된 방법으로 처리되어 화학식 9-7의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-7의 화합물은 화학식 9-11의 화합물의 9-8로의 변환에 대해 기재된 것과 유사한 수소화 조건으로 처리되어 화학식 9-8의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-10 및 9-2의 화합물은 알킨 형성 조건, 예컨대 코리 푸크스(Corey Fuchs) 또는 다른 것을 사용하여 상호전환됨으로써 화학식 9-2의 화합물을 형성하거나 또는 산화성 절단 조건 하에 처리되어 화학식 9-10의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-7의 화합물은 화학식 9-8의 화합물의 화학식 9-6의 화합물로의 변환에 대해 기재된 유사한 조건 하에 반응하여 화학식 9-5의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 9-5의 화합물은 화학식 9-11의 화합물의 화학식 9-8의 화합물로의 변환과 유사한 조건 하에 반응하여 사용된 보호기의 선택에 따라 화학식 9-4, 9-13 또는 9-6의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-5의 화합물은 표준 조건 하에 반응하여 PG5를 제거함으로써 화학식 9-14의 화합물을 형성할 수 있다. 이어서, 화학식 9-14의 화합물은 화학식 9-5의 화합물의 화학식 9-6의 화합물로의 변환과 유사한 조건 하에 반응하여 보호기의 선택에 따라 화학식 9-6 또는 9-13의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-12의 화합물은 화학식 9-1의 화합물과의 헤크(Heck)-유형 교차-커플링 조건을 사용하여 화학식 9-11의 화합물로 변환될 수 있다. 대안적으로, 화학식 9-12 및 9-1의 화합물은 SNAr 또는 C-N 교차-커플링 유형 조건 (X6가 X7보다 더 반응성인 경우, 예를 들어 X7 = Cl, X6 = Cl 또는 Br 또는 X7 = Br, X6 = Br 또는 I 또는 다른 유사한 조합인 경우)을 사용하여 화학식 9-15의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 9-15의 화합물은 화학식 9-12의 화합물의 화학식 9-11의 화합물로의 변환에 대해 기재된 것과 유사한 조건 하에 반응하여 화학식 9-5의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 9
Figure pat00018
반응식 10은 입체화학이 정의된 화학식 9-13의 화합물의 하위-유형인 화학식 10-11의 화합물의 합성을 기재한다. 제시된 모든 변환은 반응식 9에 기재된 유사한 화합물 및 중간체에 대해 기재된 바와 같이 수행될 수 있고, 변형 또는 상이한 조건의 사용을 요구하지 않는다.
반응식 10
Figure pat00019
반응식 11은 화학식 11-6 및 11-7의 화합물 (각각 화학식 9-2 및 10-1의 화합물의 하위-유형, 여기서 PG7은 인접한 질소가 친핵성을 유지하도록 하는 보호기, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질 또는 다른 것이거나, 또는 가능하게는 보호기가 없음)의 합성을 기재한다. 화학식 11-1의 화합물은 구입되거나 또는 문헌에 기재된 방법에 따라 합성되고, 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 아연 또는 마그네슘 금속의 작용에 의해 탈양성자화된 화학식 11-2의 화합물 (여기서 PG6은 트리메틸실릴 또는 다른 적절한 알킨 보호기임)과 반응하여 화학식 11-3의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 11-3의 화합물은 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 탄산칼륨, 수산화칼륨 또는 다른 것을 사용하여 말단 알킨으로 탈보호되어 화학식 11-4의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 11-4의 화합물의 히드록실은 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 다른 아실 할라이드, 다른 적합하게 활성화된 산 또는 다른 활성화 기, 예컨대 할로포르메이트, 디알킬 할로포스페이트 또는 다른 것 및 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 등을 사용하여 활성화되어 이탈기 OR9 (여기서 R9는 아세틸, 벤조일, tert-부톡시카르보닐, 디알킬 포스페이트 [P(O)(OAlk)2] 등임)가 되어, 화학식 11-5의 활성화된 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 11-5의 화합물은 염화구리(I), 브로민화구리(I) (예컨대 문헌 [J. Org. Chem. 2013, 78, 5647]), 루테늄 촉매 (예컨대 문헌 [New J. Chem. 2011, 35, 2427]) 등에 의해 촉매된 반응에서 p-메톡시벤질, 벤질 또는 다른 것으로 보호된 아민과 반응하여 화학식 11-6의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 11-6의 화합물이 입체화학의 혼합물을 함유하거나 또는 라세미인 경우에, 이들은 키랄 칼럼을 사용한 초임계 유체 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 단일 거울상이성질체로 분리되거나 또는 전형적 분해 조건 하에 적절한 키랄 산과의 부분입체이성질체 염으로서 분리되어 화학식 11-7의 화합물을 높은 거울상이성질체 과잉률로 형성할 수 있다.
반응식 11
Figure pat00020
반응식 12는 화학식 9-1 및 9-9의 화합물 (여기서 R11은 알킬 기, 아릴 기, 알콕시 기 또는 그의 조합 또는 이들의 옥시드 버전일 수 있음)의 합성을 기재한다. 화학식 12-1의 화합물 (이는 구입되거나 또는 12-6 또는 문헌에 기재된 다른 방법으로부터 합성될 수 있음)은 환원제, 예컨대 알루미늄-기재 수소화물 (수소화알루미늄리튬, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 또는 다른 것) 또는 보로히드라이드-기재 수소화물 (예컨대 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 또는 다른 것)로 처리되어 화학식 12-3의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 12-2의 화합물 (이는 구입되거나 또는 표준 가수분해 조건 또는 문헌에 기재된 다른 방법을 사용하여 화학식 12-1의 화합물로부터 형성될 수 있음)은 동일한 시약을 사용하지만 또한 보란 또는 보란-유래 시약도 사용하여 변환됨으로써 화학식 12-3의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 12-3의 화합물의 OH는 적절한 시약, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 트리플산 무수물, 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드, 옥시브로민화인 또는 삼브로민화인, 아이오딘과 트리페닐포스핀 또는 이미다졸, 산, 예컨대 브로민화수소산 또는 염산을 사용하여, 또는 방법, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드에 이어서 아이오딘화나트륨, 염화나트륨, 브로민화나트륨, 아이오딘화칼륨, 염화칼륨, 브로민화칼륨 또는 다른 것의 조합을 사용하여 이탈기 (LG4, 이는 OMs, OTs, OTf, Cl, Br, I 또는 다른 것일 수 있음)로 활성화됨으로써 화학식 12-4의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 12-5의 화합물은 라디칼 할로겐화 조건, 예컨대 6-1의 화합물의 6-8로의 변환에 대해 기재된 조건 하에 할로겐화되어 화학식 12-4의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 12-4의 화합물은 화학식 12-9의 화합물 (예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀, 트리에틸포스파이트 또는 다른 인 친핵체)과 반응하여 화학식 9-9의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 12-6의 화합물은 표준 니트로화 조건, 예컨대 발연 질산 하에 니트로화되어 화학식 12-7의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 12-7의 화합물의 니트로 기는 다양한 조건, 예컨대 탄소 상 팔라듐과 수소, 아연 또는 철과 아세트산 또는 염산, 염화주석(II) 또는 다른 것을 사용하여 아민으로 환원되어 화학식 12-8의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 12-8의 화합물은 브로민화수소산, 브로민화칼륨, 아이오딘화칼륨 또는 다른 표준 샌드마이어(Sandmeyer)-유형 조건을 사용하여 아질산나트륨 또는 이소아밀 니트라이트로 처리되어 화학식 9-1의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 9-1의 화합물은 카르보닐화 조건, 예컨대 팔라듐과 적절한 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 일산화탄소 공급원 및 알콜, 예컨대 에탄올 또는 메탄올로 처리될 수 있거나 또는 금속-할로겐 교환 조건으로 처리되고 아실 공급원, 예컨대 디에틸 카르보네이트, 이산화탄소, 에틸 클로로포르메이트 또는 다른 것으로 켄칭되어 화학식 12-1의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 12
Figure pat00021
반응식 13은 화학식 9-10의 화합물을 합성하는 방법을 기재한다. 화학식 13-1의 화합물 (여기서 PG8은 임의의 C-연결된 알킬 또는 아릴일 수 있고, 구입되거나 또는 문헌에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있음)은 문헌 [Org. Lett. 2016, 18, 1812]에 기재된 바와 같이 히드록실 기를 제거하는 조건, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드, 또는 다른 표준 조건으로 처리되어 화학식 13-2의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 13-2의 화합물은 상업적으로 입수가능한 화학식 13-3의 화합물과 3+2 고리화첨가로 반응하여 화학식 13-4의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 13-4의 화합물은 디이소부틸알루미늄 히드라이드 또는 과다-환원을 피하는 다른 환원제와 같은 조건을 사용하여 화학식 9-10의 화합물로 직접 환원될 수 있다. 대안적으로, 화학식 13-4의 화합물은 화학식 12-1의 화합물의 12-3으로의 변환에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 화학식 13-5의 화합물로 환원될 수 있다. 이어서, 화학식 13-5의 화합물은 다수의 널리 공지된 시약, 예컨대 콜린스(Collins) 크로뮴 시약, 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 시약, 파리크-도어링(Parikh-Doering) 시약, 다른 활성화된 DMSO-기재 스원(Swern)-유형 시약 또는 많은 다른 것을 사용하여 산화되어 화학식 9-10의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 13-8의 화합물은 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬 또는 많은 다른 유사한 강염기 및 적합한 아실화 시약, 예컨대 에틸 클로로포르메이트, 에틸 시아노포르메이트 또는 디에틸 카르보네이트로 처리되어 화학식 13-9의 화합물 (여기서 PG9는 PG8과 동일할 수 있거나 또는 선택적 조건 하에 직교로 제거될 수 있도록 상이한 알킬 또는 아릴 기일 수 있음)을 형성할 수 있다. 화학식 13-9의 화합물은 1 당량의 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화리튬 또는 많은 다른 것을 사용하거나 또는 탄소 상 팔라듐 및 수소로의 처리를 통해 제거될 수 있는 선택적 PG9, 예컨대 벤질을 사용하여 선택적으로 가수분해됨으로써 화학식 13-10의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 13-10의 화합물은 쿠르티우스(Curtius) 재배열과 같은 반응 (예컨대 문헌 [Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 2006]에 기재된 바와 같음) 또는 산 또는 관련 아실 기를 탈동족체화된 아민 또는 보호된 아민으로 재배열하는 다른 유사한 반응, 예컨대 호프만(Hoffmann) 재배열, 로센(Lossen) 재배열 또는 슈미트(Schmidt) 반응을 사용하여 화학식 13-4의 화합물로 변환될 수 있다.
반응식 13
Figure pat00022
반응식 14는 화학식 10-8의 화합물 (입체화학이 정의된 9-10의 하위유형) 및 관련 중간체를 합성하는 방법을 기재한다. 화학식 13-4의 화합물의 라세미 버전 또는 혼합물은 키랄 칼럼을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 단일 거울상이성질체로 분리될 수 있거나 또는 PG4 또는 PG5가 그가 연결된 질소의 염기성을 제거하지 않는 보호기인 경우에는 또한 전형적 분해 조건 하에 키랄 산을 사용하여 분리되어 화학식 14-4의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 13-9의 화합물은 다양한 생체촉매 조건, 예컨대 엔자미칼스(Enzymicals)로부터의 에스테라제 ECS03 (AB 503574)에 노출되거나 또는 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2663]에 기재된 것을 사용하여 화학식 14-1의 화합물 (화학식 13-10의 화합물의 하위유형)을 형성할 수 있다. 화학식 14-1 및 14-4의 화합물은 반응 조건에 대한 임의의 필요한 변형 또는 변화 없이 기재된 조건을 사용하여 반응식 13에 기재된 그의 유사한 화합물로 변환될 수 있다.
반응식 14
Figure pat00023
반응식 15는 15-4 (X1이 CH-CH3인 화학식 8-4의 화합물의 하위유형)의 합성을 기재한다. 화학식 11-1의 화합물은 문헌 [Chem. Commun. 2005, 44, 5551]에 기재된 바와 같은 암모니아 및 알릴보론 시약과 반응하여 화학식 15-1의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 15-1의 화합물은 화학식 9-12의 화합물의 9-15로의 변환에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 반응하여 화학식 15-2의 화합물을 제공할 수 있다. 15-2의 화합물은 화학식 9-15의 화합물의 9-5로의 변환과 유사한 방법으로 반응하여, 나타낸 바와 같은 내부 올레핀으로의 동반 재배열과 함께 화학식 15-3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 15-3의 화합물은 화학식 9-5의 화합물의 9-4로의 변환에 대해 기재된 유사한 방법을 사용하여 화학식 15-4의 화합물로 변환될 수 있다. 대안적으로, 화학식 15-2의 화합물은 수소화붕소나트륨의 존재 하에 가오존분해 조건 또는 다른 산화성 절단 조건으로 반응하여 화학식 15-7의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 15-7의 화합물은 히드록실 기를 제거하여 올레핀을 형성하는 조건 하에, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드에 이어서 강염기를 사용하여, 또는 그리세코(Grieco) 제거 조건 하에 트리알킬포스핀의 존재 하에 아릴셀레노시아네이트를 사용하여 반응함으로써 화학식 15-8의 화합물 (PG5가 H인 화학식 9-15의 화합물의 하위유형임)을 제공할 수 있다.
반응식 15
Figure pat00024
반응식 16은 모두 상업적으로 입수가능하지 않을 수 있는 8-9의 하위유형인 화학식 16-3 (여기서 Y7은 N 또는 CH임), 16-7, 16-11 및 16-14의 화합물의 합성을 기재한다. 화학식 16-1의 화합물은 화학식 8-1의 화합물의 8-3으로의 변환과 유사한 방식으로 친전자성 할로겐 공급원과 반응하여 화학식 16-2의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 16-2의 화합물은 화학식 7-2의 화합물의 7-3 (R12가 H인 경우) 또는 화학식 7-2의 화합물의 7-4 (R12가 F인 경우)로의 변환과 유사한 조건 하에 반응하여 화학식 16-3의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 16-4의 화합물 (여기서 X9는 X5와 동일한 할로겐일 수 있거나 또는 X5가 Cl인 경우에는 X9가 Br이거나 또는 X5가 Br 또는 Cl인 경우에는 X9가 I이도록 보다 반응성일 수 있음)은 찬-람(Chan-Lam)-유형 조건 하에 시클로프로필보론산 (R13이 시클로프로필인 경우) 및 구리 공급원, 예컨대 아세트산구리(II) 또는 다른 것 및 적절한 리간드, 예컨대 2,2'-비피리딘 및 임의의 수의 염기, 예컨대 카르보네이트 또는 아민 및 공-산화제, 예컨대 공기로부터 유래될 수 있거나 첨가될 수 있는 산소를 사용하여 반응함으로써 화학식 16-5의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 16-5의 화합물 (이는, 예컨대 R13이 메틸인 경우에 구입되거나 또는 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)은 금속-할로겐 교환 조건, 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드, n-부틸리튬, 마그네슘 또는 다른 것 하에 반응하고 카르보닐 공급원, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 모르폴린-4-카르브알데히드 또는 다른 것으로 켄칭되어 화학식 16-6의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 16-6의 화합물은 화학식 7-7의 화합물의 7-8로의 변환과 유사한 조건 하에 반응하여 화학식 16-7의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 16-4의 화합물은 염기, 예컨대 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 다른 것의 존재 하에 4-할로-1-부텐과 반응하여 화학식 16-8의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 16-8의 화합물은 화학식 9-15의 화합물의 9-5로의 변환에 대해 기재된 바와 같은 헤크-유사 조건 하에 반응하여 화학식 16-9의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 16-9의 화합물은 화학식 7-6의 화합물을 7-7에 이어서 7-8의 화합물로 변환시키는 순서에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 여러 단계를 통해 반응하여 화학식 16-10 및 16-11의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 16-12의 화합물 (여기서 X10은 Cl, Br 또는 I, OTf 또는 다른 것일 수 있음)은 탄소 상 팔라듐 또는 다른 통상의 촉매 및 중수소 기체 (또는 전달 수소화 조건 하에 다른 중수소화물 공급원, 예컨대 중수소화 포르메이트)와 반응하여 화학식 16-13의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 16-13의 화합물은 화학식 12-8의 화합물의 9-1로의 변환에 대해 기재된 바와 유사한 샌드마이어-유형 조건 하에 반응하여 화학식 16-14의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 16-15의 화합물은 화학식 12-8의 화합물의 9-1로의 변환에 대해 기재된 바와 유사한 샌드마이어-유형 조건 하에 반응할 수 있다.
반응식 16
Figure pat00025
반응식 17은 R1이 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 기일 수 있는 R14로 치환된 테트라졸인 화학식 8-4의 화합물의 하위유형인 화학식 17-5의 화합물의 합성 방법을 기재한다. 화학식 17-1의 화합물은 화학식 7-5의 화합물의 7-6 및 7-7로의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 변환을 통해 반응하여 화학식 17-2 및 17-3의 화합물을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 17-1의 화합물은 화학식 16-5의 화합물의 화학식 16-6의 화합물로의 변환과 유사한 방식으로 화학식 17-3의 화합물로 직접 변환될 수 있다. 화학식 17-3의 화합물은 표준 축합 조건 하에 산 또는 염기 촉매작용을 사용하여 치환된 히드라진과 반응하여 화학식 17-4의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 17-4의 화합물은 초원자가 아이오딘 공급원, 예컨대 [비스(트리플루오로아세톡시)아이오도]벤젠 또는 다른 것의 존재 하에 디아조 화합물, 예컨대 디에틸 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트와 반응하여 화학식 17-5의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 17
Figure pat00026
개별 반응 단계의 상세한 설명은 하기 실시예 섹션에 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 합성 경로가 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 하기에 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
조합 작용제
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 시간상 충분히 가깝게 투여될 수 있다. 어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여되는"은 화합물이 조합되어 투여되는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 기재된 예방 및 치료 방법은 조합 작용제의 사용을 포함한다.
조합 작용제는 포유동물에게 치료 유효량으로 투여된다. "치료 유효량"은 포유동물에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 목적하는 질환/장애/상태 (예를 들어, 악액질, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 오심; 구토, 성장 장애, 근육감소증, 근육 소모, 노쇠, 골다공증, 골 손실, 통증, 불안, 우울증 또는 고혈압)를 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 작용제, 예컨대 오를리스타트, TZD 및 다른 인슐린-감작제, FGF21 유사체, 메트포르민, 오메가-3-산 에틸 에스테르 (예를 들어, 로바자), 피브레이트, HMG CoA-리덕타제 억제제, 에제티미브, 프로부콜, 우르소데옥시콜산, TGR5 효능제, FXR 효능제, 비타민 E, 베타인, 펜톡시필린, CB1 길항제, 카르니틴, N-아세틸시스테인, 환원 글루타티온, 로르카세린, 날트렉손과 부프로프리온의 조합, SGLT2 억제제 (다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진, 에르투글리플로진, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211뿐만 아니라 WO2010023594에서의 것 포함), 펜테르민, 토피라메이트, GLP-1 수용체 효능제, GIP 수용체 효능제, 이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 효능제 (예를 들어, OPK88003, MEDI0382, JNJ-64565111, NN9277, BI 456906), 이중 GLP-1 수용체/GIP 수용체 효능제 [예를 들어, 티르제파티드 (LY3298176), NN9423], 안지오텐신-수용체 차단제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, BCKDK 억제제, 케토헥소키나제 (KHK) 억제제, ASK1 억제제, 분지쇄 알파-케토산 데히드로게나제 키나제 억제제 (BCKDK 억제제), CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PNPLA3 억제제, DGAT1 억제제, DGAT2 억제제, FGF21 유사체, FGF19 유사체, PPAR 효능제, FXR 효능제, AMPK 활성화제 [예를 들어, ETC-1002 (벰페도산)], SCD1 억제제 또는 MPO 억제제와 공-투여될 수 있다.
예시적인 GLP-1 수용체 효능제는 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, HM15211, LY3298176, Medi-0382, NN-9924, TTP-054, TTP-273, 에페글레나티드, WO2018109607에 기재된 것, 2019년 6월 11일에 출원된 PCT/IB2019/054867에 기재된 것 및 2019년 6월 13일에 출원된 PCT/IB2019/054961에 기재된 것을 포함하며, 하기를 포함한다:
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6- 카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-7-플루오로-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2S)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[(2R)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, DIAST-X2;
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피라진-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-(6-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-3-플루오로피리딘-2-일}-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-[(4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산;
2-{[(2S)-4-{2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리미딘-4-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 및
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 및 그의 제약상 허용되는 염.
예시적인 ACC 억제제는 4-(4-[(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로-1'H-스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)카르보닐]-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 겜카벤 및 피르소코스타트 (GS-0976) 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예시적인 FXR 효능제는 트로피펙서 (2-[(1R,3R,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산), 실로펙서 (GS-9674), 오베티콜산, LY2562175, Met409, TERN-101 및 EDP-305 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예시적인 KHK 억제제는 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
예시적인 DGAT2 억제제는 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드 [그의 결정질 고체 형태 (형태 1 및 형태 2) 포함]를 포함한다. 미국 특허 번호 10,071,992를 참조한다.
예시적인 BCKDK 억제제는 2019년 6월 28일에 출원된 미국 일련 번호 62/868,057 및 2019년 6월 28일에 출원된 미국 일련 번호 62/868,542에 기재된 것을 포함하며, 하기를 포함한다:
5-(5-클로로-4-플루오로 3-메틸티오펜-2-일)-1H-테트라졸;
5-(5-클로로-3-디플루오로메틸티오펜-2-일)-1H-테트라졸;
5-(5-플루오로-3-메틸티오펜-2-일)-1H-테트라졸;
5-(5-클로로-3-메틸티오펜-2-일)-1H-테트라졸;
5-(3,5-디클로로티오펜-2-일)-1H-테트라졸;
5-(4-브로모-3-메틸티오펜-2-일)-1H-테트라졸;
5-(4-브로모-3-에틸티오펜-2-일)-1H-테트라졸;
5-(4-클로로-3-에틸티오펜-2-일)-1H-테트라졸;
3-클로로-5-플루오로티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복실산;
3-브로모-5-플루오로티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복실산;
3-(디플루오로메틸)-5-플루오로티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복실산;
5,6-디플루오로티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복실산; 및
3,5-디플루오로티에노[3,2-b]티오펜-2-카르복실산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 항당뇨병제와 공-투여될 수 있다. 적합한 항당뇨병제는 인슐린, 메트포르민, GLP-1 수용체 효능제 (상기 본원에 기재됨), 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제 (상기 본원에 기재됨), SGLT2 억제제 (상기 본원에 기재됨), 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제 [예를 들어, ETC-1002 (벰페도산)], 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 [예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물 및 문헌 [Zhang, S. et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 개시된 화합물], SIRT-1 활성화제 (예를 들어, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, WO2005116014에서의 것, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa), 예컨대 WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 기재된 것, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어, GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, 글루카곤 수용체 조정제, 예컨대 문헌 [Demong, D.E. et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재된 것, GPR119 조정제, 특히 효능제, 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌 [Jones, R.M. et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재된 것 (예를 들어, MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체, 예컨대 문헌 [Kharitonenkov, A. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재된 것, TGR5 (GPBAR1로도 지칭됨) 수용체 조정제, 특히 효능제, 예컨대 문헌 [Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재된 것 및 INT777, GPR40 효능제, 예컨대 문헌 [Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재된 것, 예컨대 비제한적으로 TAK-875, GPR120 조정제, 특히 효능제, 고친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항당뇨병제의 추가의 대표적인 목록은, 예를 들어 WO2011005611의 28면, 35줄 내지 30면, 19줄에서 찾아볼 수 있다.
다른 항당뇨병제는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조정제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어, PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체 (예를 들어, SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 조정제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조정제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함한 IL1 패밀리의 조정제, RXR알파의 조정제를 포함할 수 있다. 추가로, 적합한 항당뇨병제는 문헌 [Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat., 2010, 20(12), 1627-51]에 열거된 메카니즘을 포함한다.
본 발명의 화합물은 항-심부전제, 예컨대 ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴), 안지오텐신 II 수용체 차단제 (예를 들어, 칸데사르탄, 로사르탄, 발사르탄), 안지오텐신-수용체 네프릴리신 억제제 (사쿠비트릴/발사르탄), If 채널 차단제 이바브라딘, 베타-아드레날린성 차단제 (예를 들어, 비소프롤롤, 메토프롤롤 숙시네이트, 카르베딜롤), 알도스테론 길항제 (예를 들어, 스피로노락톤, 에플레레논), 히드랄라진 및 이소소르비드 디니트레이트, 이뇨제 (예를 들어, 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 클로로티아지드, 아밀로리드, 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 메톨라존, 트리암테렌) 또는 디곡신과 공-투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 예시적인 작용제를 포함한 콜레스테롤 또는 지질 강하제와 공-투여될 수 있다: HMG CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (일명 이타바스타틴 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (일명 로수바스타틴 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트 (예를 들어, 겜피브로질, 페마피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트); 담즙산 격리제 (예컨대 퀘스트란, 콜레스티폴, 콜레세벨람); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 에제티미브); 니코틴산 작용제 (예를 들어, 니아신, 니아코르, 슬로-니아신); 오메가-3 지방산 (예를 들어, 에파노바, 어유, 에이코사펜타엔산); 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, 오비세트라피브) 및 PCSK9 조정제 [예를 들어, 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, ALN-PCS (인클리시란)].
본 발명의 화합물은 또한 항고혈압제와 조합되어 사용될 수 있고, 이러한 항고혈압제 활성은 표준 검정 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 적합한 항고혈압제의 예는 다음을 포함한다: 알파-아드레날린성 차단제; 베타-아드레날린성 차단제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀); 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 토르세미드, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시된 화합물); 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 게모파트릴라트 및 니트레이트). 예시적인 항협심증제는 이바브라딘이다.
적합한 칼슘 채널 차단제 (L-유형 또는 T-유형)의 예는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀 및 미베프라딜을 포함한다.
적합한 심장 글리코시드의 예는 디기탈리스 및 우아바인을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예는 (a) 루프 이뇨제, 예컨대 푸로세미드 (예컨대 라식스(LASIX)™), 토르세미드 (예컨대 데마덱스(DEMADEX)™), 베메타니드 (예컨대 부멕스(BUMEX)™) 및 에타크린산 (예컨대 에데크린(EDECRIN)™); (b) 티아지드-유형 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드 (예컨대 디우릴(DIURIL)™, 에시드릭스(ESIDRIX)™ 또는 히드로디우릴(HYDRODIURIL)™), 히드로클로로티아지드 (예컨대 마이크로지드(MICROZIDE)™ 또는 오레틱(ORETIC)™), 벤즈티아지드, 히드로플루메티아지드 (예컨대 살루론(SALURON)™), 벤드로플루메티아지드, 메티클로르티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드 및 인다파미드 (예컨대 로졸(LOZOL)™); (c) 프탈이미딘-유형 이뇨제, 예컨대 클로르탈리돈 (예컨대 하이그로톤(HYGROTON)™) 및 메톨라존 (예컨대 자록솔린(ZAROXOLYN)™); (d) 퀴나졸린-유형 이뇨제, 예컨대 퀴네타존; 및 (e) 칼륨-보존성 이뇨제, 예컨대 트리암테렌 (예컨대 다이레늄(DYRENIUM)™) 및 아밀로리드 (예컨대 미다모르(MIDAMOR)™ 또는 모두레틱(MODURETIC)™)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 루프 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 루프 이뇨제는 푸로세미드 및 토르세미드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 푸로세미드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 토르세미드 (이는 임의로 제어 또는 변형 방출 형태의 토르세미드일 수 있음)와 공-투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 티아지드-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 티아지드-유형 이뇨제는 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 클로로티아지드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 히드로클로로티아지드와 공-투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프탈이미딘-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 프탈이미딘-유형 이뇨제는 클로르탈리돈이다.
적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 예는 스피로노락톤 및 에플레레논을 포함한다.
적합한 포스포디에스테라제 억제제의 예는 PDE III 억제제 (예컨대 실로스타졸); 및 PDE V 억제제 (예컨대 실데나필)를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 또한 PCI, 스텐팅, 약물-용리 스텐트, 줄기 세포 요법 및 의료 장치, 예컨대 이식된 박동조율기, 제세동기 또는 심장 재동기화 요법을 포함한 다른 심혈관 또는 뇌혈관 치료와 함께 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 잠재력이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합되더라도 활성 성분 사이의 물리적 접촉이 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용-코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용-코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나가 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 활성 성분 중 하나는 또한 위장관 전반에 걸쳐 지속 방출을 달성하고 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 게다가, 지속-방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가적으로 장용-코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 하나의 성분은 지속 및/또는 장용-방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅된 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여되든지 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동시에 투여되든지, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화하는 이들 방식뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
조합 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 요법 둘 다는 통상적인 방법에 의해 포유동물 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성)에게 투여된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 포유동물, 특히 인간에서 MC4R을 길항 (억제 포함)하는 작용제로서 치료 용도에 적합화되고, 따라서 이러한 작용이 연루되는 다양한 상태 (예를 들어, 본원에 기재된 것)의 치료에 유용하다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 질환/장애/상태는 악액질 (예를 들어, 암, AIDS, CHF 및/또는 CKD와 연관된 악액질); 식욕부진/신경성 식욕부진 (예를 들어, 노인성 식욕부진, 화학요법 및/또는 방사선요법과 연관된 식욕부진); 오심; 구토; 체중 감소 (예를 들어, 불수의 체중 감소); 성장 장애; 근육감소증; 근육 소모; 노쇠; 골다공증; 골 장애 (예를 들어, 골 손실); 통증; 신경병증성 통증; 불안; 우울증; 고혈압; 영양실조; 비만; 성 기능장애; 및 염증성 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신으로 및/또는 국부로 전달하는 임의의 방법을 통해 이루어질 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 비경구, 십이지장내 경로, 협측, 비강내 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구로 투여되지만, 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 수질내)는, 예를 들어 경구 투여가 표적에 부적절하거나 또는 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우에 이용될 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위해, 본원의 화합물의 경구 1일 용량은, 예를 들어 투여 방식 및 빈도, 질환 상태, 및 환자의 연령 및 상태 등에 따라 0.01 mg 내지 5000 mg 범위일 수 있다. 1 mg 내지 2000 mg (예를 들어 3 mg 내지 2000 mg) 범위의 경구 1일 용량이 사용될 수 있다. 추가의 1일 경구 용량은 5 mg 내지 1000 mg 범위이다. 편의상, 본 발명의 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 원하는 경우에, 단위 투여 형태의 1일당 다회 용량을 사용하여 총 1일 용량을 증가시킬 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 500 또는 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있고, 의사의 판단으로 본원에 주어진 전형적 범위 밖에 있을 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위해, 본원의 화합물의 주입 1일 용량은 물론 투여 방식 및 빈도, 질환 상태, 및 환자의 연령 및 상태 등에 따라 1 mg 내지 2000 mg 범위일 수 있다. 추가의 주입 1일 용량은 5 mg 내지 1000 mg 범위이다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있고, 의사의 판단으로 본원에 주어진 전형적 범위 밖에 있을 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 적어도 1종의 추가의 제약 작용제의 조합물 (본원에서 "조합물"로 지칭됨)은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게, 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명의 조합 측면에서, 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 제약 작용제 (예를 들어, 또 다른 항-악액질 또는 항-식욕부진제)는 개별적으로 투여되거나 또는 둘 다를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구인 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물과 적어도 1종의 다른 제약 작용제의 조합물이 함께 투여되는 경우에, 이러한 투여는 시간상 순차적 또는 동시일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 조합물의 동시 투여가 사용된다. 개별 또는 순차적 투여를 위해, 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제는 임의의 순서로 투여될 수 있고, 이들 각각은 독립적 빈도 또는 용량 요법으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 투여는 경구이다. 일부 실시양태에서, 이러한 투여는 경구 및 동시일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제가 순차적으로 투여되는 경우에, 각각의 투여는 동일하거나 상이한 방법에 의할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 환자에게 임의의 통상적인 경구, 직장, 경피, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 질내, 복강내, 국소 (예를 들어, 분말, 연고, 크림, 분무제 또는 로션), 협측 또는 비강 투여 형태 (예를 들어, 분무제, 점적제 또는 흡입제)로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 관련 기술분야에 공지되고 의도된 투여 경로 및 표준 제약 실시와 관련하여 선택된 1종 이상의 적합한 제약 부형제, 아주반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조합물은 목적하는 투여 경로 및 방출 프로파일의 특이성에 따라, 치료 필요성에 부합하는 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스- 또는 제어-방출 투여 형태를 제공하도록 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 일반적으로 조성물의 약 1% 내지 약 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 95% (중량 기준) 범위, 통상적으로 약 1%, 2% 또는 3% 내지 약 50%, 60% 또는 70% 범위, 보다 빈번하게는 약 1%, 2% 또는 3% 내지 50% 미만, 예컨대 약 25%, 30% 또는 35% 범위의 양으로 포함한다.
특정 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington, J.P., The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore, Md. 20th ed., 2000]을 참조한다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체 또는 희석제 (용매 및 비히클 포함)의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 그의 적합한 혼합물, 트리글리세리드, 예컨대 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 바람직한 담체는 뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아 비스타 캄파니(Condea Vista Co.)로부터 입수가능한 미글리올(Miglyol).RTM. 브랜드인 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과의 카프릴산/카프르산 에스테르 (예를 들어, 미글리올.RTM. 812, 미글리올.RTM. 829, 미글리올.RTM. 840)이다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
비경구 주사를 위한 이들 조성물은 또한 부형제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 조성물의 미생물 오염의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 달성될 수 있다. 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시킬 수 있는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 츄, 로젠지, 환제, 분말 및 다중-미립자 제제 (과립)를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 적어도 1종의 불활성 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 물질 및/또는 (a) 1종 이상의 충전제 또는 증량제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)으로부터 아비셀(Avicel).TM.로서 입수가능함), 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 규산, 크실리톨, 소르비톨, 덱스트로스, 인산수소칼슘, 덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 중쇄 지방산, 산화티타늄, 산화마그네슘, 산화알루미늄 등); (b) 1종 이상의 결합제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 검, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 풀루란, 예비젤라틴화 전분, 한천, 트라가칸트, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 아카시아 등); (c) 1종 이상의 함습제 (예를 들어, 글리세롤 등); (d) 1종 이상의 붕해제 (예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트, 탄산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스타치 글리콜레이트 (에드워드 멘델 캄파니(Edward Mendell Co.)로부터 엑스플로탑(Explotab).TM.으로서 입수가능함), 가교 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐 A-유형 (악-디-솔(Ac-di-sol).TM.로서 입수가능함), 폴리아크릴린 포타슘 (이온 교환 수지) 등); (e) 1종 이상의 용해 지연제 (예를 들어, 파라핀 등); (f) 1종 이상의 흡수 촉진제 (예를 들어, 4급 암모늄 화합물 등); (g) 1종 이상의 습윤제 (예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 1종 이상의 흡착제 (예를 들어, 카올린, 벤토나이트 등); 및/또는 1종 이상의 윤활제 (예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 폴리옥실 스테아레이트, 세탄올, 수소화 피마자 오일, 지방산의 수크로스 에스테르, 디메틸폴리실록산, 미세결정질 왁스, 황색 밀랍, 백색 밀랍, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 등)를 포함한다. 캡슐 및 정제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐 및 과립은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 것을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 제약 작용제를 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 약물은 또한 적절한 경우에 상기 언급된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
정제의 경우, 활성제는 전형적으로 제제의 50% 미만 (중량 기준), 예를 들어 약 10 중량% 미만, 예컨대 5 중량% 또는 2.5 중량%로 포함될 것이다. 제제의 우세한 부분은 충전제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및 임의로 향미제를 포함한다. 이들 부형제의 조성은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 빈번하게, 충전제/희석제는 하기 성분 중 2종 이상의 혼합물을 포함할 것이다: 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 (모든 유형), 전분 및 인산이칼슘. 충전제/희석제 혼합물은 전형적으로 제제의 98% 미만, 바람직하게는 95% 미만, 예를 들어 93.5%로 포함된다. 바람직한 붕해제는 악-디-솔.TM., 엑스플로탑.TM., 전분 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다. 존재하는 경우에, 붕해제는 통상적으로 제제의 10% 미만 또는 5% 미만, 예를 들어 약 3%로 포함될 것이다. 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 존재하는 경우, 윤활제는 통상적으로 제제의 5% 미만 또는 3% 미만, 예를 들어 약 1%로 포함될 것이다.
정제는 표준 정제화 공정, 예를 들어 직접 압축 또는 습식, 건식 또는 용융 과립화, 용융 응결 공정 및 압출에 의해 제조될 수 있다. 정제 코어는 단층 또는 다층(들)일 수 있고, 관련 기술분야에 공지된 적절한 오버코트로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물에 추가로, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨씨 오일 등), 미글리올.RTM. (뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아 비스타 캄파니로부터 입수가능함), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 경구 액체 형태는 활성 화합물이 완전히 용해된 용액을 포함한다. 용매의 예는 경구 투여에 적합한 모든 제약상 전례가 있는 용매, 특히 본 발명의 화합물이 우수한 용해도를 나타내는 것, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 식용 오일 및 글리세릴- 및 글리세리드-기재 시스템을 포함한다. 글리세릴- 및 글리세리드-기재 시스템은, 예를 들어 하기 브랜드 제품 (및 상응하는 일반 제품)을 포함할 수 있다: 캅텍스(Captex).TM. 355 EP (글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 오하이오주 콜룸부스 소재의 아비텍(Abitec)으로부터), 크로다몰(Crodamol).TM. GTC/C (중쇄 트리글리세리드, 영국 코윅 홀 소재의 크로다(Croda)로부터) 또는 라브라팍(Labrafac).TM. CC (중쇄 트리글리세드, 가테포세(Gattefosse)로부터), 캅텍스(Captex).TM. 500P (글리세릴 트리아세테이트, 즉 트리아세틴, 아비텍으로부터), 캅물(Capmul).TM. MCM (중쇄 모노- 및 디글리세리드, 아비텍으로부터), 미글리올.TM. 812 (카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아로부터), 미글리올.TM. 829 (카프릴산/카프르산/숙신산 트리글리세리드, 콘데아로부터), 미글리올.TM. 840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 콘데아로부터), 라브라필(Labrafil).TM. M1944CS (올레오일 마크로골-6 글리세리드, 가테포세로부터), 페세올(Peceol).TM. (글리세릴 모노올레에이트, 가테포세로부터) 및 메이신.TM. 35-1 (글리세릴 모노올레에이트, 가테포세로부터). 중간쇄 (약 C8 내지 C10) 트리글리세리드 오일이 특히 흥미롭다. 이들 용매는 조성물의 우세한 부분, 즉 약 50% 초과, 통상적으로 약 80% 초과, 예를 들어 약 95% 또는 99%를 빈번하게 차지한다. 아주반트 및 첨가제는 또한 맛-차폐제, 기호충족제 및 향미제, 항산화제, 안정화제, 질감 및 점도 개질제 및 가용화제로서 주로 용매에 포함될 수 있다.
현탁액은, 본 발명의 화합물 또는 조합물에 추가로, 담체, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 또는 이들 물질의 혼합물 등을 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌제를 포함하며, 이는 본 발명의 화합물 또는 조합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스 (이는 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분(들)을 방출함)와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 연고, 크림, 로션, 분말 및 분무제를 포함한다. 약물은 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 수난용성, 예를 들어 약 1 μg/mL 미만일 수 있다. 따라서, 가용화 비-수성 용매, 예컨대 상기 논의된 중간쇄 트리글리세리드 오일 중의 액체 조성물이 이들 화합물에 대한 바람직한 투여 형태이다.
분무-건조 공정에 의해 형성된 분산물을 포함한 고체 무정형 분산물이 또한 본 발명의 난용성 화합물에 대한 바람직한 투여 형태이다. "고체 무정형 분산물"은 난용성 화합물의 적어도 한 부분이 무정형 형태이고 수용성 중합체에 분산된 고체 물질을 의미한다. "무정형"은 난용성 화합물이 결정질이 아닌 것을 의미한다. "결정질"은 화합물이 각각의 차원에서 적어도 100개의 반복 단위의 3차원에서의 장거리 질서를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 무정형은 본질적으로 질서를 갖지 않는 물질 뿐만 아니라, 일부 작은 정도의 질서를 가질 수 있지만 그 질서가 3차원 미만이고/거나 단지 짧은 거리에 걸친 것인 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 무정형 물질은 관련 기술분야에 공지된 기술, 예컨대 분말 X선 회절 (PXRD) 결정학, 고체상 NMR 또는 열 기술, 예컨대 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특징화될 수 있다.
바람직하게는, 고체 무정형 분산물 중 난용성 화합물의 적어도 대다수 부분 (즉, 적어도 약 60 중량%)은 무정형이다. 화합물은 고체 무정형 분산물 내 비교적 순수한 무정형 도메인 또는 영역에, 중합체 전반에 걸쳐 균질하게 분포된 화합물의 고용체 또는 이들 상태 또는 이들 사이의 중간에 있는 상태의 임의의 조합으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 고체 무정형 분산물은 무정형 화합물이 중합체 전반에 걸쳐 가능한 한 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질하다. 본원에 사용된 "실질적으로 균질한"은 고체 무정형 분산물 내 비교적 순수한 무정형 도메인 또는 영역에 존재하는 화합물의 분율이 약물의 총량의 대략 20 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만으로 비교적 작은 것을 의미한다.
고체 무정형 분산물에 사용하기에 적합한 수용성 중합체는, 이들이 난용성 화합물과 불리한 방식으로 화학적으로 반응하지 않고, 제약상 허용되며, 생리학상 관련 pH (예를 들어, 1-8)의 수용액 중에서 적어도 일부 용해도를 갖는다는 의미에서 불활성이어야 한다. 중합체는 중성이거나 이온화가능할 수 있고, 1-8의 pH 범위의 적어도 한 부분에 걸쳐 적어도 0.1 mg/mL의 수용해도를 가져야 한다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 셀룰로스 또는 비-셀룰로스일 수 있다. 중합체는 수용액 중에서 중성이거나 이온화가능할 수 있다. 이들 중에서, 이온화가능한 중합체 및 셀룰로스 중합체가 바람직하고, 이온화가능한 셀룰로스 중합체가 보다 바람직하다.
예시적인 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (PEO/PPO, 또한 폴록사머로도 공지됨) 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, 폴록사머 및 그의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 것은 HPMCAS이다. 유럽 특허 출원 공개 번호 0 901 786 A2를 참조하며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
고체 무정형 분산물은 난용성 화합물의 적어도 대다수 부분 (적어도 60%)이 무정형 상태로 존재하도록 하는 고체 무정형 분산물을 형성하는 임의의 공정에 따라 제조될 수 있다. 이러한 공정은 기계적, 열적 및 용매 공정을 포함한다. 예시적인 기계적 공정은 밀링 및 압출; 고온 융합, 용매-개질된 융합 및 용융-응결 공정을 포함한 용융 공정; 및 비-용매 침전, 분무 코팅 및 분무 건조를 포함한 용매 공정을 포함한다. 예를 들어, 하기 미국 특허를 참조하며, 이의 관련 개시내용은 본원에 참조로 포함된다: 압출 공정에 의한 분산물의 형성을 기재하는 번호 5,456,923 및 5,939,099; 밀링 공정에 의한 분산물의 형성을 기재하는 번호 5,340,591 및 4,673,564; 및 용융 응결 공정에 의한 분산물의 형성을 기재하는 번호 5,707,646 및 4,894,235. 바람직한 공정에서, 고체 무정형 분산물은 유럽 특허 출원 공개 번호 0 901 786 A2에 개시된 바와 같이 분무 건조에 의해 형성된다. 이러한 공정에서, 화합물 및 중합체를 용매, 예컨대 아세톤 또는 메탄올 중에 용해시키고, 이어서 용매를 분무 건조에 의해 용액으로부터 신속하게 제거하여 고체 무정형 분산물을 형성한다. 고체 무정형 분산물은 약 99 중량% 이하, 예를 들어 원하는 경우에 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 75 중량%, 95 중량% 또는 98 중량%의 화합물을 함유하도록 제조될 수 있다.
고체 분산물은 투여 형태 그 자체로서 사용될 수 있거나 또는 다른 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액의 제조에서 제조-용도-제품 (MUP)으로서의 역할을 할 수 있다. 수성 현탁액의 예는 2% 폴리소르베이트-80 중 2.5 mg/mL의 화합물을 함유하는 1:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-HF 분무-건조 분산물의 수성 현탁액이다. 정제 또는 캡슐에 사용하기 위한 고체 분산물은 일반적으로 이러한 투여 형태에서 전형적으로 발견되는 다른 부형제 또는 아주반트와 혼합될 것이다. 예를 들어, 캡슐을 위한 예시적인 충전제는 2:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-MF 분무-건조 분산물 (60%), 락토스 (빠른 유동) (15%), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀.sup.(R0-102) (15.8%), 소듐 스타치 (7%), 소듐 라우릴 술페이트 (2%) 및 스테아르산마그네슘 (1%)을 함유한다.
HPMCAS 중합체는 일본 도쿄 소재의 신에쓰 케미칼 캄파니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., LTD)로부터 각각 아코아트(Aqoat).sup.(R)-LF, 아코아트.sup.(R)-MF 및 아코아트.sup.(R)-HF로서 저등급, 중등급 및 고등급으로 입수가능하다. 보다 높은 MF 및 HF 등급이 일반적으로 바람직하다.
편리하게는, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 치료 투여량의 화합물이 1일 물 공급과 함께 섭취되도록 음용수 중에서 운반될 수 있다. 화합물은 음용수 중에 직접 계량될 수 있고, 바람직하게는 액체, 수용성 농축물 (예컨대 수용성 염의 수용액) 형태로 계량될 수 있다.
이들 화합물은 또한, 예를 들어 상기 상술된 적응증을 위해 인간 이외의 동물에게 투여될 수 있다. 각각의 활성 성분의 정확한 투여량은 동물의 유형 및 치료될 질환 상태의 유형, 동물의 연령 및 투여 경로(들)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 수의 인자에 따라 달라질 것이다.
치료될 적응증에 효과적인, 화학식 I 화합물 또는 그의 염과 함께 사용되는 조합 제약 작용제의 투여량이 사용된다. 이러한 투여량은 표준 검정, 예컨대 상기 언급되고 본원에 제공된 것에 의해 결정될 수 있다. 조합 작용제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
이들 투여량은 평균 약 60 kg 내지 70 kg의 체중을 갖는 인간 대상체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 이 범위 밖에 속하는 대상체, 예컨대 영유아 및 노인에 대한 용량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) 화학요법제의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료적 또는 예방적 효과 및 (b) 개체에서의 감수성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물의 배합 기술분야에 고유한 제한사항에 의해 지시되고, 이에 직접 좌우된다.
따라서, 통상의 기술자는 본원에 제공된 개시내용에 기초하여, 용량 및 투여 요법이 치료 기술분야에 널리 공지된 공정에 따라 조정된다는 것을 인지할 것이다. 즉, 최대 허용 용량이 용이하게 확립될 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 유효량이 또한 결정될 수 있으며, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하기 위해 각각의 작용제를 투여하기 위한 일시적 요건도 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 요법이 본원에 예시되지만, 이들 예는 본 발명을 실시하는데 있어서 환자에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 요법을 결코 제한하지 않는다.
투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있음을 주목해야 한다. 임의의 특정한 대상체에 대해, 구체적 투여 요법은 개별 필요성 및 조성물을 투여하거나 그의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용량은 임상 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학적 또는 약역학적 파라미터에 기초하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정시 환자내 용량-증량을 포괄한다. 화학요법제의 투여에 적절한 투여량 및 요법을 결정하는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 개시된 교시가 제공되면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 의약 (예컨대 단위 투여 정제 또는 단위 투여 캡슐)으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 방법을 논의하는 상기 섹션에서 이전에 확인된 상태 중 1종 이상을 치료하기 위한 의약 (예컨대 단위 투여 정제 또는 단위 투여 캡슐)의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크로, 단일 단위 용량으로서 또는 복수의 단일 단위 용량으로서 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 "단위 용량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대, 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
이들 작용제 및 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 등과 조합될 수 있다. 특정한 투여 요법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정한 개체 및 그 개체의 의료 병력에 좌우될 것이다.
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 염, 예컨대 염화나트륨; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 Ig; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다.
이들 작용제 및/또는 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 번호 4,485,045 및 4,544,545에 기재된 방법에 의해 제조된다. 순환 시간이 증진된 리포솜은 미국 특허 번호 5,013,556에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 사용한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 한정된 세공 크기의 필터를 통해 압출되어 목적하는 직경을 갖는 리포솜을 생성한다.
이들 작용제 및/또는 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)]에 개시되어 있다.
지속-방출 제제가 사용될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 [예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)], 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로구체), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산에 사용된 것을 포함한다.
정맥내 투여에 사용될 제제는 멸균되어야 한다. 이는, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 배치된다.
적합한 에멀젼은 상업적으로 입수가능한 지방 에멀젼, 예컨대 인트라리피드(Intralipid)™, 리포신(Liposyn)™, 인포누트롤(Infonutrol)™, 리포푼딘(Lipofundin)™ 및 리피피산(Lipiphysan)™을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 사전-혼합된 에멀젼 조성물 중에 용해될 수 있거나 또는 대안적으로 오일 (예를 들어, 대두 오일, 홍화 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일 또는 아몬드 오일) 중에 용해될 수 있고, 에멀젼은 인지질 (예를 들어, 난 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴) 및 물과 혼합시 형성될 수 있다. 에멀젼의 장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 첨가될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 적합한 에멀젼은 전형적으로 20% 이하, 예를 들어 5 내지 20%의 오일을 함유할 것이다. 지방 에멀젼은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 액적을 포함할 수 있고, 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 가질 수 있다.
에멀젼 조성물은 본 발명의 화합물을 인트라리피드™또는 그의 성분 (대두 오일, 난 인지질, 글리세롤 및 물)과 혼합함으로써 제조된 것일 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 제시된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 멸균 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 또는 네뷸라이징 장치가 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
본원의 화합물은 경구, 협측, 비강내, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여를 위해 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 지속 전달을 위해 제제화될 수 있다.
특정 양의 활성 성분을 갖는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 본 개시내용에 비추어 분명할 것이다. 제약 조성물의 제조 방법의 예에 대해서는 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]을 참조한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 0.1% 내지 95%, 바람직하게는 1% 내지 70%의 본 발명의 화합물(들)을 함유할 수 있다. 임의의 경우에, 투여될 조성물은 치료될 대상체의 질환/상태를 치료하는데 효과적인 양으로 본 발명에 따른 화합물(들)의 양을 함유할 것이다.
본 발명은 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합물을 사용한 본원에 기재된 질환/상태의 치료에 관한 측면을 갖기 때문에, 본 발명은 또한 개별 제약 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 다음 2종의 개별 제약 조성물을 포함한다: 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 염 및 상기 기재된 바와 같은 제2 화합물. 키트는 개별 조성물을 함유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 전형적으로 키트는 개별 성분의 투여에 대한 지침서를 포함한다. 키트 형태는 개별 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우에, 또는 조합물의 개별 성분의 적정이 처방 의사에 의해 요구되는 경우에 특히 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있고, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 강성인 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일에 오목부가 형성된다. 오목부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 오목부에 배치하고, 비교적 강성인 물질의 시트를 오목부가 형성된 방향과 반대인 호일 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목부에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 오목부 상에 압력을 수동으로 적용함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있고 이에 의해 시트의 오목부의 위치에 개구부가 형성되도록 하는 것이다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구부를 통해 제거될 수 있다.
키트 상에 기억 보조물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태로 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 숫자는 이와 같이 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 날짜에 상응한다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어 "제1주, 월요일, 화요일 등... 제2주, 월요일, 화요일..." 등과 같이 카드 상에 인쇄된 달력이다. 기억 보조물의 다른 변형도 자명할 것이다. "1일 용량"은 주어진 날에 복용되는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 1일 용량은 여러 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다. 기억 보조물은 이를 반영해야 한다.
본 발명의 또 다른 구체적 실시양태에서, 1일 용량을 그의 의도된 사용 순서로 한 번에 1회씩 분배하도록 설계된 분배기가 제공된다. 바람직하게는, 분배기에는 요법의 준수를 추가로 용이하게 하기 위해 기억 보조물이 장착된다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배된 1일 용량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어 마지막 1일 용량이 복용된 날짜를 판독하고/거나 다음 용량이 복용될 날짜를 상기시키는, 액정 판독 또는 가청 리마인더 신호와 커플링된 배터리-구동 마이크로-칩 메모리이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 질환/상태를 연합으로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합물로 치료하는 것에 관한 측면을 갖기 때문에, 본 발명은 또한 개별 제약 조성물을 단일 투여 형태, 예컨대 (비제한적으로) 단일 정제 또는 캡슐, 이중층 또는 다층 정제 또는 캡슐, 또는 정제 또는 캡슐 내의 분리된 성분 또는 구획의 사용을 통해 조합하는 것에 관한 것이다.
활성 성분은 제약상 허용되는 희석제, 부형제, 비히클 또는 담체로부터 선택된 추가의 용매, 공-용매, 부형제 또는 착물화제의 존재 또는 부재 하에 수성 또는 비-수성 비히클 중 용액으로서 전달될 수 있다.
활성 성분은 제약상 허용되는 부형제와 함께 고체 분산물로서 또는 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS)으로서 제제화될 수 있다.
활성 성분은 즉시 방출 또는 제어 (예를 들어, 현탁, 지연 또는 연장) 방출 정제 또는 캡슐로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 추가의 부형제 없이 캡슐 쉘 내에 활성 성분으로서 단독으로 전달될 수 있다.
실시예
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합하여 사용하여 제조될 수 있다. 이들 제조예 및 실시예에서의 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
공기 중에서 또는 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용한 경우에는 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에서 반응을 수행하였다. 적절한 경우, 열선총을 사용하여 동적 진공 하에 반응 장치를 건조시키고, 무수 용매 (위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품 또는 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)™ 제품)를 사용하였다. 일부 경우에, 물에 대한 하기 QC 표준이 달성될 때까지, 4Å 분자체로 패킹된 칼럼에 상업용 용매를 통과시켰다: a) 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란에 대해 <100 ppm; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 및 디이소프로필아민에 대해 <180 ppm. 매우 민감한 반응의 경우, 용매를 금속성 나트륨, 수소화칼슘 또는 분자체로 추가로 처리하고, 사용 직전에 증류시켰다. 다른 상업용 용매 및 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 참조 절차의 경우, 반응 조건 (반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 생성물을 일반적으로 진공 하에 건조시킨 후, 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 제출하였다.
나타낸 경우에, 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 또는 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer) 마이크로웨이브를 사용하여 마이크로웨이브 방사선조사에 의해 반응물을 가열하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및/또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 분석을 사용하여 반응 진전을 모니터링하였다. TLC를 형광 지시자 (254 nm 여기 파장)가 구비된 사전-코팅된 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하고, UV 광 하에 및/또는 아이오딘, 과망가니즈산칼륨, 염화코발트(II), 포스포몰리브데넘산 및/또는 몰리브데넘산암모늄세륨 염색제를 사용하여 가시화하였다. 립 테크놀로지스(Leap Technologies) 오토샘플러, 제미니(Gemini) C18 칼럼, 아세토니트릴/물 구배 및 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수산화암모늄 개질제가 구비된 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 기기 상에서 LCMS 데이터를 획득하였다. 100 내지 1200 Da에서 양이온 및 음이온 모드 둘 다로 스캐닝하는 워터스(Waters) ZQ 질량 분광계를 사용하여 칼럼 용리액을 분석하였다. 다른 유사한 기기를 또한 사용하였다. 나타낸 칼럼, 아세토니트릴/물 구배 및 트리플루오로아세트산 또는 수산화암모늄 개질제를 사용하여 애질런트 1100 시리즈 기기 상에서 HPLC 데이터를 일반적으로 획득하였다. HP 6890 주입기, HP-1 칼럼 (12 m x 0.2 mm x 0.33 μm) 및 헬륨 운반 기체가 구비된 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 6890 오븐을 사용하여 GCMS 데이터를 획득하였다. 전자 이온화를 사용하여 50 내지 550 Da에서 스캐닝하는 HP 5973 질량 선택적 검출기 상에서 샘플을 분석하였다. 이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Isco CombiFlash Companion), 아날로직스 인텔리플래쉬(AnaLogix IntelliFlash) 280, 바이오타지 SP1 또는 바이오타지 이솔레라 원(Biotage Isolera One) 기기 및 사전-패킹된 이스코 레디셉(Isco RediSep) 또는 바이오타지 스냅(Biotage Snap) 실리카 카트리지를 사용하여 중간 성능 액체 크로마토그래피 (MPLC)에 의해 정제를 수행하였다. 일반적으로 베르게르(Berger) 또는 타르(Thar) 기기; 칼럼, 예컨대 키랄팩(ChiralPAK)-AD, -AS, -IC, 키랄셀(Chiralcel)-OD 또는 -OJ 칼럼; 및 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 아세토니트릴과의 CO2 혼합물 (단독 또는 트리플루오로아세트산 또는 프로판-2-아민을 사용하여 변형됨)을 사용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 키랄 정제를 수행하였다. UV 검출을 사용하여 분획 수집을 촉발하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 참조 절차의 경우, 정제는 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택하였다.
질량 분광측정법 데이터는 LCMS 분석으로부터 보고된다. 대기압 화학적 이온화 (APCI), 전기분무 이온화 (ESI), 전자 충격 이온화 (EI) 또는 전자 산란 (ES) 이온화 공급원을 통해 질량 분광측정법 (MS)을 수행하였다. 양성자 핵 자기 분광분석법 (1H NMR) 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운필드로 주어지며, 이를 300, 400, 500 또는 600 MHz 배리안(Varian), 브루커(Bruker) 또는 제올(Jeol) 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 중수소화 용매 잔류 피크 (클로로포름, 7.26 ppm; CD2HOD, 3.31 ppm; 아세토니트릴-d2, 1.94 ppm; 디메틸 술폭시드-d5, 2.50 ppm; DHO, 4.79 ppm)를 참조하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 피크 형상은 하기와 같이 기재된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quin, 오중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선; app, 겉보기. 분석용 SFC 데이터를 일반적으로 상기 기재된 바와 같이 베르게르 분석 기기 상에서 획득하였다. 광회전 데이터를 퍼킨엘머(PerkinElmer) 모델 343 편광계 상에서 1 dm 셀을 사용하여 획득하였다. 미량분석을 퀀터티브 테크놀로지스 인크.(Quantitative Technologies Inc.)에 의해 수행하였으며, 이는 계산된 값의 0.4% 이내였다.
달리 나타내지 않는 한, 화학 반응을 실온 (약 23℃)에서 수행하였다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 반응물을 상업적으로 수득하고 추가 정제 없이 사용하거나 또는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조하였다.
용어 "농축", "증발" 및 "진공 하에 농축"은 회전 증발기 상에서 60℃ 미만의 조 온도로 감압 하에 용매를 제거하는 것을 지칭한다. 약어 "min" 및 "h"는 각각 "분" 및 "시간"을 나타낸다. 용어 "TLC"는 박층 크로마토그래피를 지칭하고, "실온 또는 주위 온도"는 18 내지 25℃의 온도를 의미하고, "GCMS"는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 지칭하고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 지칭하고, "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭한다.
수소화는 파르(Parr) 진탕기에서 가압 수소 기체 하에 또는 탈레스-나노 H-큐브(Thales-nano H-Cube) 유동 수소화 장치에서 완전 수소 및 1-2 mL/분의 유량으로 명시된 온도에서 수행할 수 있다.
HPLC, UPLC, LCMS, GCMS 및 SFC 체류 시간을 절차에 언급된 방법을 사용하여 측정하였다.
일부 실시예에서, 키랄 분리를 수행하여 본 발명의 특정 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 분리하였다 (일부 실시예에서, 분리된 거울상이성질체는 그의 용리 순서에 따라 ENT-1 및 ENT-2로서 지정되고; 유사하게, 분리된 부분입체이성질체는 그의 용리 순서에 따라 DIAST-1 및 DIAST-2로서 지정됨). 일부 예에서, 거울상이성질체의 광회전을 편광계를 사용하여 측정하였다. 그의 관찰된 회전 데이터 (또는 그의 비광회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체를 (+)-거울상이성질체로서 지정하고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체를 (-)-거울상이성질체로서 지정하였다. 라세미 화합물은 도시되거나 기재된 입체화학의 부재에 의해 또는 구조에 인접한 (+/-)의 존재에 의해 나타내어지고; 이러한 후자의 경우, 나타낸 입체화학은 라세미 혼합물을 구성하는 2종의 거울상이성질체 중 단지 1종을 나타낸다.
하기 기재된 화합물 및 중간체는 ACD/켐스케치(ChemSketch) 2017.2.1, 파일 버전 C40H41, 빌드(Build) 99535 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.), 캐나다 온타리오주 토론토)에 의해 제공된 명명 규정을 사용하여 명명하였다. ACD/켐스케치 2017.2.1에 의해 제공된 명명 규정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, ACD/켐스케치 2017.2.1에 의해 제공된 명명 규정은 일반적으로 유기 화학 명명법 및 CAS 인덱스 규칙에 대한 IUPAC (국제 순수 응용 화학 연합) 권고에 부합하는 것으로 여겨진다.
본원의 많은 화합물의 1H NMR 스펙트럼은 아미드 및/또는 카르바메이트 관능기의 존재로 인한 회전이성질체의 혼합물을 나타내고, 1종 초과의 회전이성질체의 존재를 반영하도록 표로 만들어졌다.
제조예
제조예 P1 - P33은 본 발명의 특정 화합물의 제조에 사용되는 일부 출발 물질 또는 중간체의 제조를 기재한다.
제조예 P1
2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P1)
Figure pat00027
단계 1. 메틸 (5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)아세테이트 (C1)의 합성.
테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드의 용액 (2 M; 1.9 L, 3.8 mol)을 테트라히드로푸란 (1.4 L) 중 5-클로로-2-메톡시-4-메틸피리딘 (197 g, 1.25 mol)의 -30℃ 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 디메틸 카르보네이트 (338 g, 3.75 mol)를 적가하고; 첨가의 종료 시, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 염산 (0.5 M, 7 L, 3.5 mol)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 1.5 L)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 C1을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 203 g, 0.941 mol, 75%. LCMS m/z 216.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.10 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계 2. 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트 (C2)의 합성.
테트라히드로푸란 (1.2 L) 중 C1 (175 g, 0.812 mol)의 -78℃ 용액에 테트라히드로푸란 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (2 M; 455 mL, 0.910 mol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 아이오도메탄 (172.6 g, 1.216 mol)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C2를 갈색 오일로서 수득하였다. NMR 및 LCMS 분석에 의해, 이 물질은 디메틸화 부산물의 일부인 메틸 2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸프로파노에이트로 오염되어 있었다. 수율: 136 g, ≤0.592 mol, ≤73%. LCMS m/z 230.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), 생성물 피크 단독: δ 8.10 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. 2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P1)의 합성.
테트라히드로푸란 (1 L) 중 C2 (168 g, 0.732 mol)의 25℃ 용액에 25℃에서 물 (300 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (61.4 g, 0.146 mol)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 물 (500 mL)에 붓고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 500 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 3 M 염산의 첨가에 의해 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하고; 합한 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 P1을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 122 g, 0.566 mol, 77%. LCMS m/z 216.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.10 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 P2 및 P3
(2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P2) 및 (2S)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P3)
Figure pat00028
P1 (5.00 g, 23.2 mmol)의 그의 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG, 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 95:5 이산화탄소 / 메탄올; 유량: 80 mL/분; 배압: 120 bar)를 통해 수행하였다. 정치 시 응고되는 오일인 제1-용리 거울상이성질체를 P2로서, 제2-용리 거울상이성질체를 P3으로서 지정하였다.
나타낸 절대 입체화학은 이 P2 로트를 사용하여 합성한 15의 X선 결정 구조 결정을 통해 배정하였다 (하기 실시예 15, 대안적 단계 3 참조).
P2 - 수율: 2.4 g, 11.1 mmol, 48%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 체류 시간: 3.98분 (분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 메탄올; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar).
P3 - 수율: 2.4 g, 11.1 mmol, 48%. 체류 시간: 4.22분 (P2에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
제조예 P4
리튬 2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)프로파노에이트 (P4)
Figure pat00029
단계 1. 디메틸 (6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C3) 및 메틸 2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)프로파노에이트 (C4)의 합성.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%; 1.14 g, 28.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 디메틸 메틸프로판디오에이트 (5.53 g, 37.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (3.00 g, 18.9 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (2.60 g)을 황색 오일로서 수득하였다. NMR 및 LCMS 분석에 기초하여, 이를 C3 및 C4의 불순한 혼합물인 것으로 판단하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다. LCMS m/z 211.1 및 269.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), 특징적인 피크: δ 6.68 (s), 6.60 (s), 3.96 (s), 3.94 (s), 3.81 (q, J = 7.2 Hz), 3.75 (s), 3.68 (s), 2.54 (s), 2.52 (s), 1.79 (s), 1.47 (d, J = 7.3 Hz).
단계 2. 리튬 2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)프로파노에이트 (P4)의 합성.
테트라히드로푸란 (45 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중 C3 및 C4 (이전 단계로부터의 것; 2.60 g, ≤18.9 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (1.22 g, 29.1 mmol)의 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 동결건조에 적용하여 P4를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 2.3 g, 11 mmol, 58%. LCMS m/z 197.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.66 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 P5
2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]프로판산 (P5)
Figure pat00030
단계 1. 2-(디플루오로메톡시)-5-아이오도피리딘 (C5)의 합성.
소듐 클로로(디플루오로)아세테이트 (4.62 g, 30.3 mmol) 및 탄산칼륨 (5.58 g, 40.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 5-아이오도피리딘-2-올 (4.46 g, 20.2 mmol)의 25℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 8% 에틸 아세테이트)하여 C5를 오일로서 수득하였다. 수율: 2.10 g, 7.75 mmol, 38%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (t, JHF = 72.6 Hz, 1H), 6.74 (br d, J = 8.6 Hz, 1H).
단계 2. 디에틸 [6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]프로판디오에이트 (C6)의 합성.
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 C5 (1.9 g, 7.0 mmol), 디에틸 프로판디오에이트 (1.68 g, 10.5 mmol), 아이오딘화구리(I) (133 mg, 0.698 mmol), 피리딘-2-카르복실산 (172 mg, 1.40 mmol) 및 탄산세슘 (7.42 g, 22.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 15% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 C6을 무색 오일 (2.4 g)로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 잔류 디에틸 프로판디오에이트를 함유하였고; 이 샘플의 부분을 직접 하기 단계에 사용하였다. LCMS m/z 304.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), 생성물 피크 단독: δ 8.14 (br s, 1H), 7.90 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, JHF = 72.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 4H, 가정됨; 잔류 디에틸 프로판디오에이트에 의해 부분적으로 가려짐), 1.31 - 1.24 (m, 6H, 가정됨; 잔류 디에틸 프로판디오에이트에 의해 부분적으로 가려짐).
단계 3. 디에틸 [6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일] (메틸)프로판디오에이트 (C7)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 C6 (이전 단계로부터의 것; 750 mg, ≤2.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.03 g, 7.45 mmol)을 첨가하였다. 아이오도메탄 (527 mg, 3.71 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 C6 (250 mg, ≤0.73 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 15% 에틸 아세테이트)하여 C7을 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 2 단계에 걸쳐 738 mg, 2.33 mmol, 80%. LCMS m/z 318.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (br s, 1H), 7.81 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (t, JHF = 72.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 4. 2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]프로판산 (P5)의 합성.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C7 (738 mg, 2.33 mmol)의 25℃ 용액에 물 (3 mL) 중 수산화리튬 (279 mg, 11.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 물 (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 이들 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 5 M 염산의 첨가에 의해 pH 5로 조정한 후, 이를 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 P5를 고체로서 수득하였다. 수율: 337 mg, 1.55 mmol, 67%. LCMS m/z 218.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.51 (t, JHF = 73.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 P6
2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P6)
Figure pat00031
단계 1. 디벤질 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판디오에이트 (C8)의 합성.
이 반응을 3개의 병렬 배치에서 수행하였다. 테트라히드로푸란 (1.5 L) 중 디벤질 프로판디오에이트 (607 g, 2.13 mol)의 25℃ 용액에 피리딘-2-카르복실산 (35.0 g, 284 mmol)에 이어서 아이오딘화구리(I) (27.1 g, 142 mmol)에 이어서 새로 분쇄한 탄산세슘 (1.39 kg, 4.27 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열한 후, 이를 테트라히드로푸란 (800 mL) 중 5-플루오로-4-아이오도-2-메톡시피리딘 (360 g, 1.42 mol)의 용액으로 적가 방식으로 처리한 후, 70℃에서 16시간 동안 교반을 계속하였다.
3개의 반응 혼합물을 이 지점에서 합하고, 25℃로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 헹구고, 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 L) 중에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (500 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 1%에서 8% 에틸 아세테이트)하여 C8 (1.87 kg)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 디벤질 프로판디오에이트로 오염되어 있었고; 그의 부분을 하기 단계에 사용하였다. LCMS m/z 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), 생성물 피크 단독: δ 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 10H, 가정됨; 잔류 디벤질 프로판디오에이트에 의해 부분적으로 가려짐), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 (AB 사중선, JAB = 12.2 Hz, ΔνAB = 11.9 Hz, 4H), 5.00 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
단계 2. 디벤질 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C9)의 합성.
이 반응을 2개의 병렬 배치에서 수행하였다. 아세토니트릴 (1.5 L) 중 C8 (이전 단계로부터의 것; 575 g, ≤1.31 mol)의 용액을 빙수조에서 20분 동안 교반한 후, 탄산칼륨 (582 g, 4.21 mol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 아이오도메탄 (302 g, 2.13 mol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, LCMS 분석이 C9로의 전환을 나타낼 때까지 반응을 진행하도록 하였다. 2개의 반응 혼합물을 합한 후, 이들을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (2 x 1 L)로 세척하였다. 합한 여과물을 40℃에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 L)와 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (1 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 석유 에테르 (1.5 L) 중에 용해시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고; 고체를 여과를 통해 수집하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 (500 mL)에 녹인 다음, 0℃로 냉각시켜 추가의 고체를 수득하였으며, 이를 여과를 통해 단리하였다. 2종의 고체를 합하고, 석유 에테르 (800 mL) 중에 현탁시키고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후속하여 여과를 통한 수집으로 C9를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 670 g, 1.58 mol, 60%. LCMS m/z 423.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 10H), 6.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
단계 3. 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P6)의 합성.
이 반응을 4개의 병렬 배치에서 수행하였다. 에틸 아세테이트 (1 L) 중 C9 (200 g, 472 mmol)의 25℃ 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (습윤; 40 g)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기한 다음, 질소로 퍼징하고; 이 배기-퍼징 주기를 총 3회 수행하였다. 혼합물을 다시 진공 하에 탈기한 다음, 수소로 퍼징하고; 이 배기-퍼징 주기를 또한 총 3회 수행하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 수소화시켰다 (30 psi). 4종의 반응 혼합물을 합하고, 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 45℃에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 10%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 P6을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 270 g, 1.36 mmol, 72%. LCMS m/z 199.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 P7 및 P8
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P7) 및 (2S)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P8)
Figure pat00032
P6 (700 g, 3.51 mol)의 그의 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 50 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소 / 2-프로판올; 유량: 250 mL/분; 배압: 120 bar)에 의해 수행하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 P7로서 지정하고, 제2-용리 거울상이성질체를 P8로서 지정하였으며; 둘 다를 고체로서 단리하였다.
P7 - 수율: 260 g, 1.30 mol, 37%. 체류 시간: 3.17분 (분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 2-프로판올; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar).
P8 - 수율: 400 g, 2.01 mol, 57%. 체류 시간: 3.36분 (P7에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
P7 및 P8에 대해 나타낸 절대 입체화학은 P7의 대안적 제조예 (#1)에서 합성한 P7의 샘플과의 비교에 기초하여 배정하였으며; 그 물질의 배위는 유도된 화합물 14의 X선 결정학적 연구를 통해 확립하였다 (하기 참조).
제조예 P7 및 P8로부터의 P7에 대한 체류 시간: 2.86분.
P7의 대안적 제조예 (#1)로부터의 P7에 대한 체류 시간: 2.86분.
P7 및 P8의 라세미 혼합물에 대한 체류 시간: 2.87 및 3.16분.
이들 3가지 분석을 동일한 분석 방법을 사용하여 실행하였다: [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 메탄올; 구배: 1분 동안 5% B, 이어서 7분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3 mL/분; 배압: 120 bar].
P7의 대안적 제조예 (#1)
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P7)
Figure pat00033
단계 1. 디소듐 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C10)의 합성.
1.0 M, pH 8.0 완충제 용액을 하기 방식으로 제조하였다: 물 (900 mL) 중 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스; 121 g, 1.00 mol)의 용액을 염산 (37.5 중량%, 대략 40 mL)의 첨가에 의해 pH 8.0으로 조정한 다음, 물의 첨가에 의해 1 L의 부피가 되게 하였다.
수소화 반응기에 탄소 상 수산화팔라듐 (10%; 5.00 g)을 충전하였다. 여기에 톨루엔 (50 mL, 1 부피) 중 C9 (50.0 g, 118 mmol)의 용액을 첨가하고; 추가의 톨루엔 (50 mL)을 사용하여 플라스크를 헹구고, 이를 또한 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (2.0 M, 118 mL, 236 mmol), 상기 기재된 pH 8.0 완충제 용액 (1.0 M; 250 mL, 250 mmol) 및 물 (132 mL)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 (3.5 bar)에 이어서 수소 (3.5 bar)로 퍼징하고; 이 퍼징 공정을 총 3회 수행하였다. 혼합물을 100 rpm에서 교반하면서 20℃가 되게 한 후, 이를 수소로 3.45 bar로 가압한 후, 교반 속도를 750 rpm으로 증가시켰다. 수소화를 20℃에서 4시간 동안 진행시킨 후, 교반 속도를 250 rpm으로 감소시키고, 반응물을 질소 (3.5 bar)로 3회 퍼징하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 반응기를 물 (100 mL)로 헹군 다음, 이를 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. C10을 함유하는 합한 여과물 (590 mL, pH 8.2)의 수성 상을 직접 하기 단계로 진행시켰다. LCMS m/z 244.2 [M+H]+.
단계 2. (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P7)의 합성.
오버헤드 교반기가 구비된 2 L 재킷 용기 (20℃ 재킷 온도로 설정됨)에 C10 (이전 단계로부터의 수용액; ≤118 mmol)을 충전하고, 교반 속도를 200 rpm으로 설정하였다. 이어서, 물 (17.5 mL) 중 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica) AMDase 동결건조된 세포-무함유 추출물 분말 (1.75 gm) [이러한 보르데텔라 브론키셉티카로부터의 아릴 말로네이트 데카르복실라제 (AMDase)는 이. 콜라이(E. coli)에서 재조합적으로 발현되고 동결건조된 세포-무함유 추출물 분말로서 충전된, 수탁 번호 Q05115로 문헌에 기재된 야생형 효소임; 참고문헌: S. K. Gaßmeyer et al., ChemCatChem, 2016, 8, 916 - 921; K. Okrasa et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7691-7694]의 용액을 효소 용기의 물 세정액 (5 mL)과 함께 반응기에 충전하였다. 15시간 후, 교반 속도를 100 rpm으로 낮추고, 반응 혼합물의 pH를 염산 (4.0 M, 5 mL 부분, 38 mL)의 순차적 첨가에 의해 pH 6.0으로 조정하였다. 이 지점에서, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하여 가스-배출이 진정되도록 한 후, 이를 염산 (4.0 M, 총 85 mL)의 추가 첨가를 통해 pH ≤2.0으로 산성화시켰다. tert-부틸 메틸 에테르 (300 mL)를 첨가하고, 200 rpm에서 15분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 부흐너 깔때기 및 여과지를 사용하여 규조토 (25 g)를 통해 여과하고; 반응기를 tert-부틸 메틸 에테르 (100 mL)로 헹구고, 이어서 이를 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. 합한 여과물의 수성 층을 동일한 방식으로 tert-부틸 메틸 에테르 (300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고; 필터 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (25 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 30℃에서 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 진공 건조 하에 밤새 응고시켜 P7을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 18.88 g, 94.8 mmol, 80%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.4 - 10.3 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
이전 단계로부터의 P7 (18.6 g, 93.4 mmol) 및 C10과 AMDase의 유사한 반응으로부터의 P7 (24.9 g, 125 mmol)을 합하여 연분홍색 고체를 98.5%의 거울상이성질체 과잉률로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H). 체류 시간: 2.86분 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 메탄올; 구배: 1분 동안 5% B, 이어서 7분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3 mL/분; 배압: 120 bar].
P7의 나타낸 절대 입체화학은 이 P7 로트의 실시예 14로의 전환에 기초하여 배정하였으며; 14의 절대 입체화학은 단결정 X선 분석을 통해 확립하였다 (하기 참조).
P7의 대안적 제조예 (#2)
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P7)
Figure pat00034
단계 1. 디벤질 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판디오에이트 (C8)의 합성.
테트라히드로푸란 (1.26 L; 5 부피) 중 피리딘-2-카르복실산 (24.6 g, 0.200 mol), 아이오딘화구리(I) (19.1 g, 0.100 mol) 및 탄산세슘 (977 g, 3.00 mol)의 혼합물을 60℃ 내지 70℃의 내부 온도로 가열한 후, 테트라히드로푸란 (250 mL, 1 부피) 중 5-플루오로-4-아이오도-2-메톡시피리딘 (253 g, 1.00 mol) 및 디벤질 프로판디오에이트 (426 g, 1.50 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 내지 70℃에서 대략 3 내지 6시간 동안 가열한 후, 이를 15℃ 내지 30℃로 냉각되도록 하고, 규조토 (250 g)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (500 mL, 2 부피)으로 세척하고, C8을 함유하는 합한 여과물을 직접 하기 단계에 사용하였다. 대표적인 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 10H, 가정됨; 잔류 디벤질 프로판디오에이트에 의해 부분적으로 가려짐), 6.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 (AB 사중선, JAB = 12.3 Hz, ΔνAB = 14.9 Hz, 4H), 4.99 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 2. 디벤질 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C9)의 합성.
아이오도메탄 (284 g, 2.00 mol)을 탄산세슘 (977 g, 3.00 mol) 및 C8의 용액 (이전 단계로부터의 것, 테트라히드로푸란 중 용액; ≤1.00 mol)의 10℃ 내지 20℃ 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃ 내지 20℃에서 대략 10 내지 12시간 동안 교반한 후, 이를 규조토 (250 g)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (500 mL, 1.2 부피)으로 세척하고, 합한 여과물을 1 내지 2 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 프로판-2-일 아세테이트 (1.25 L, 3.1 부피)로 희석하고, 물 (750 mL, 1.8 부피), 수성 염화암모늄 용액 (20%; 750 mL) 및 수성 염화나트륨 용액 (20%; 750 mL)으로 순차적으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 나머지 용매를 헵탄으로 교환하고, 15℃ 내지 25℃에서 헵탄 (2 내지 3 부피)으로부터 침전이 진행되도록 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (450 mL) 및 프로판-2-일 아세테이트 (50 mL)의 혼합물로 연화처리하여 C9를 고체로서 수득하였다. 단계 1 및 2에서의 화학의 3개의 배치를 수행하고, C9의 최종 로트를 합하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 675 g, 1.59 mol, 대략 53%. 대표적인 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 10H), 6.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
단계 3. 디소듐 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C10)의 합성.
완충제 용액 [pH 8.0; 물 (1 L, 5 부피) 중 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스; 121 g, 1.00 mol) 및 진한 염산 (46 mL, 0.23 부피)] 및 탄소 상 수산화팔라듐 (10%, 20 g)을 톨루엔 (400 mL, 2 부피) 중 C9 (200 g, 0.472 mol)의 15℃ 내지 25℃ 혼합물에 첨가하였다. 물 (1 L, 5 부피) 중 수산화나트륨 (38.8 g, 0.970 mol)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 대략 10 내지 20분 동안 교반하였다. 반응기를 질소로 퍼징한 다음, 수소로 퍼징한 후, HPLC 분석이 ≤0.5%의 C9가 존재함을 나타낼 때까지 (대략 22시간) 반응 혼합물을 수소의 백 (대략 10 L) 하에 15℃ 내지 30℃에서 교반하였다 (체류 시간: 11.44분. HPLC 조건. 칼럼: 애질런트 테크놀로지스 조르박스 이클립스 플러스 C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 인산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 3분 동안 5% B, 이어서 9분에 걸쳐 5%에서 100% B, 이어서 3분 동안 100% B; 유량: 1.5 mL/분). 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (2.6 부피)로 세척하고; C10을 함유하는 여과물의 수성 층을 직접 하기 단계에 사용하였다.
단계 4. (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P7)의 합성.
물 (70 mL, 0.35 부피) 중 AMDase (7 g) 및 C10 (이전 단계로부터의 것, 물 중 용액으로서, ≤0.472 mol)의 혼합물을 HPLC 분석이 ≤0.5%의 C10이 존재함을 나타낼 때까지 (대략 16시간) 15℃ 내지 30℃에서 교반하였다 [체류 시간: 5.80분. 단계 3, 디소듐 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C10)의 합성에 기재된 것과 동일한 HPLC 조건]. 이어서, 염산 (4.0 M)을 반응 혼합물의 pH가 6.0에 도달할 때까지 천천히 첨가한 후, 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 염산 (4.0 M)의 추가 첨가에 의해 pH를 ≤2.0 (범위, 1.5 내지 2.0)으로 조정하였다. tert-부틸 메틸 에테르 (1.2 L, 6 부피)의 첨가 후, 혼합물을 규조토 (100 g)를 통해 여과하고, 여과물의 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르 (800 mL, 4 부피)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 염화나트륨 용액 (15%; 600 mL, 3 부피)으로 세척하고, ≤45℃의 온도 및 ≤ -0.08 MPa의 압력에서 2 내지 2.5 부피로 농축시켰다. n-헵탄 (600 mL, 3 부피)을 첨가하고, 혼합물을 ≤45℃의 온도 및 ≤ -0.08 MPa의 압력에서 3 내지 5 부피로 농축시키고; 이 헵탄 희석 / 농축을 총 3회 수행하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 대략 1 내지 2시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과를 통해 수집하여 P7을 회백색 고체로서 99.8%의 거울상이성질체 과잉률로 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 80.0 g, 0.402 mol, 85%. 대표적인 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.68 (v br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 P9
2-[5-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-4-일]프로판산 (P9)
Figure pat00035
단계 1. 메틸 2-(5-브로모-2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트 (C11)의 합성.
테트라히드로푸란 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (2 M; 1 mL, 2 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 (5-브로모-2-메톡시피리딘-4-일)아세테이트 (415 mg, 1.60 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아이오도메탄의 용액 (0.5 mL, 8 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, 그 온도에서 3시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 1:3 에틸 아세테이트 / 석유 에테르)를 통해 정제하여 C11을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 376 mg, 1.37 mmol, 86%. LCMS m/z 276.0 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. 메틸 2-(5-에테닐-2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트 (C12)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 C11 (376 mg, 1.37 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (460 mg, 3.43 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (201 mg, 0.275 mmol) 및 인산칼륨 (872 mg, 4.11 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고; 여과물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 C12를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 188 mg, 0.850 mmol, 62%. LCMS m/z 222.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 17.3, 10.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.56 (br d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.32 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3. 메틸 2-(5-포르밀-2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트 (C13)의 합성.
디클로로메탄 (10 mL) 중 C12 (195 mg, 0.881 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 청색이 지속될 때까지 오존-풍부 산소의 스트림으로 처리하였다. 5분 후, 청색이 사라질 때까지 건조 질소의 스트림을 반응 혼합물에 버블링한 후, 트리페닐포스핀 (439 mg, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 이 시점에서 이를 C12 (63 mg, 0.28 mmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 C13을 무색 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 124 mg, 0.555 mmol, 48%. LCMS m/z 224.0 [M+H]+.
단계 4. 메틸 2-[5-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-4-일]프로파노에이트 (C14)의 합성.
디클로로메탄 (5 mL) 중 C13 (124 mg, 0.555 mmol)의 용액에 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드 (614 mg, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 C14를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 110 mg, 0.449 mmol, 81%. LCMS m/z 246.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (t, JHF = 54.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 5. 2-[5-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-4-일]프로판산 (P9)의 합성.
메탄올 (10 mL) 중 C14 (145 mg, 0.591 mmol)의 용액에 물 (4 mL) 중 수산화리튬 (43 mg, 1.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2 M 염산의 첨가에 의해 pH 5로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (3 x 10 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 P9를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 132 mg, 0.571 mmol, 97%. LCMS m/z 232.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (s, 1H), 6.96 (t, JHF = 54.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 P10
2-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P10)
Figure pat00036
단계 1. 디메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)프로판디오에이트 (C15)의 합성.
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-메톡시-4-메틸피리딘 (5.00 g, 40.6 mmol)의 -10℃ 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액; 81.2 mL, 162 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 디메틸 카르보네이트 (14.6 g, 162 mmol)를 첨가하고, -10℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 C15를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 4.92 g, 20.6 mmol, 51%. LCMS m/z 240.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 6H).
또한, 모노-아실화 생성물인 메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)아세테이트를 크로마토그래피 정제로부터 수득하였다. 수율: 1.29 g, 7.12 mmol, 18%. LCMS m/z 182.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 2H).
단계 2. 디메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C16)의 합성.
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액; 14.0 mL, 28.0 mmol)를 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 C15 (4.47 g, 18.7 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (1.40 mL, 22.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -40℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 25℃로 가온하고, 추가로 16시간 동안 교반한 후, 이를 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)하여 C16을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.29 g, 13.0 mmol, 70%. LCMS m/z 254.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 1.83 (s, 3H).
단계 3. 2-(2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (C17)의 합성.
테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중 C16 (3.28 g, 13.0 mmol) 및 수산화리튬 (1.24 g, 51.8 mmol)의 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 C17로의 전환을 나타냈고: LCMS m/z 182.1 [M+H]+, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 C17을 백색 고체 (2.40 g)로서 수득하였다. 이 물질을 직접 하기 단계에 사용하였다.
단계 4. 메틸 2-(2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트 (C18)의 합성.
메탄올 (25 mL) 중 C17 (이전 단계로부터의 것; 2.40 g, ≤13.0 mmol) 및 황산 (2.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 C18을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 1.56 g, 7.99 mmol, 61%. LCMS m/z 196.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 5. 메틸 2-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트 (C19)의 합성.
테트라히드로푸란 (13 mL) 중 C18 (500 mg, 2.56 mmol)의 -78℃ 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액 3.33 mL, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 N-(벤젠술포닐)-N-플루오로벤젠술폰아미드 (969 mg, 3.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)하여 C19를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 400 mg, 1.88 mmol, 73%. LCMS m/z 214.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.89 (d, JHF = 22.3 Hz, 3H).
단계 6. 2-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)프로판산 (P10)의 합성.
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 C19 (400 mg, 1.88 mmol) 및 수산화리튬 (89.9 mg, 3.75 mmol)의 용액을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (12 mL)로 희석하고, 3 M 염산의 첨가에 의해 pH 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 P10을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 300 mg, 1.51 mmol, 80%. LCMS m/z 200.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.9 - 9.4 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.92 (d, JHF = 22.2 Hz, 3H).
제조예 P11
2-[3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시페닐]프로판산 (P11)
Figure pat00037
단계 1. 1-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-5-메틸벤젠 (C20)의 합성.
수성 수산화칼륨 용액 (20% 용액; 60.9 g, 217 mmol) 및 [브로모(디플루오로)메틸](트리메틸)실란 (11.3 mL, 72.7 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 3-메톡시-5-메틸페놀 (5.00 g, 36.2 mmol)의 0℃ 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4.5시간 동안 교반한 후, 이를 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 C20을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 6.27 g, 33.3 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.76 (t, JHF = 74.4 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 2. 1-(브로모메틸)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시벤젠 (C21)의 합성.
테트라클로로메탄 (90 mL) 중 C20 (3.00 g, 15.9 mmol), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (262 mg, 1.60 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (2.84 g, 15.9 mmol)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 C21을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 4.0 g, 15 mmol, 94%. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), 생성물 피크 단독, 특징적인 피크: δ 6.84 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 3. [3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시페닐]아세토니트릴 (C22)의 합성.
아세토니트릴 (150 mL) 중 C21 (4.0 g, 15 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.11 g, 22.5 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (2.2 g, 22 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 분석은 C22의 존재를 나타냈다: LCMS m/z 214.1 [M+H]+. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 C22를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.20 g, 5.63 mmol, 38%. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.84 (t, JHF = 73.9 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 4. 2-[3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시페닐]프로판니트릴 (C23)의 합성.
C22 (3.00 g, 14.1 mmol)의 C23으로의 전환을 제조예 P10에서 C15로부터의 C16의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)하여 C23을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.00 g, 4.40 mmol, 31%. LCMS m/z 228.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.85 (t, JHF = 73.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 5. 에틸 2-[3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시페닐]프로파노에이트 (C24)의 합성.
티오닐 클로라이드 (5.3 mL, 73 mmol)를 에탄올 (40 mL) 중 C23 (900 mg, 3.96 mmol)의 0℃ 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 6% 에틸 아세테이트)하여 C24 (700 mg, 2.55 mmol, 64%)를 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 700 mg, 2.55 mmol, 64%. LCMS m/z 275.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.80 (t, JHF = 74.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 6. 2-[3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시페닐]프로판산 (P11)의 합성.
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 C24 (700 mg, 2.55 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (535 mg, 12.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 세척하였다. 이들 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 2 M 염산을 사용하여 pH 대략 2로 조정한 다음; 이를 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 P11을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 628 mg, 2.55 mmol, 정량적. LCMS m/z 247.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.79 (t, JHF = 74.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 P12
2-[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일]프로판산 (P12)
Figure pat00038
단계 1. 디에틸 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판디오에이트 (C25)의 합성.
5-플루오로-4-아이오도-2-메톡시피리딘 (3.45 g, 13.6 mmol)과 디에틸 프로판디오에이트 (3.28 g, 20.5 mmol)의 반응을 제조예 P5에서 C5로부터의 C6의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 15% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 C25를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.80 g, 9.82 mmol, 72%. LCMS m/z 286.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (br s, 1H), 6.84 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 2. 디에틸 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C26)의 합성.
아세토니트릴 (100 mL) 중 C25 (2.80 g, 9.82 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.07 g, 29.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 아이오도메탄 (2.09 g, 14.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2일 동안 교반한 후, LCMS 분석은 C26으로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 300.1 [M+H]+. 반응 혼합물을 물 (1 L)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C26을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.25 g, 7.52 mmol, 77%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 3. 디에틸 (5-플루오로-2-히드록시피리딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C27)의 합성.
트리메틸실릴 아이오다이드 (7.52 g, 37.6 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 C26 (2.25 g, 7.52 mmol)의 용액에 적가 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 분석은 C27로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 286.1 [M+H]+. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 아디티온산나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 15% 메탄올)에 의해 정제하여 C27을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 685 mg, 2.40 mmol, 32%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 - 7.26 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 4. 디에틸 [5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일](메틸)프로판디오에이트 (C28)의 합성.
니트로메탄 (20 mL) 중 1-트리플루오로메틸-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온 (759 mg, 2.40 mmol) 및 C27 (685 mg, 2.40 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 C28을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 283 mg, 0.801 mmol, 33%. LCMS m/z 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 5. 2-[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일]프로판산 (P12)의 합성.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C28 (300 mg, 0.849 mmol)의 용액에 25℃에서 물 (3 mL) 중 수산화리튬 (102 mg, 4.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 C28 (50 mg, 0.14 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 이들 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 5 M 염산의 첨가에 의해 pH 5로 조정하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고; 합한 디클로로메탄 층을 진공 하에 농축시켜 P12를 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 230 mg, 0.909 mmol, 92%. LCMS m/z 254.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 P13
2-[2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일]프로판산 (P13)
Figure pat00039
단계 1. 메틸 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로파노에이트 (C29)의 합성.
황산 (0.2 mL)을 메탄올 (20 mL) 중 P6 (1.80 g, 9.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반한 후, 이를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 pH가 8에 도달할 때까지 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 처리한 다음, 이를 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C29를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.85 g, 8.68 mmol, 96%. LCMS m/z 214.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (br s, 1H), 6.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 2. 메틸 2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-4-일)프로파노에이트 (C30)의 합성.
아세토니트릴 (10 mL) 중 C29 (700 mg, 3.28 mmol) 및 트리메틸실릴 아이오다이드 (1.97 g, 9.85 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 C30을 연갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 550 mg, 2.76 mmol, 84%. LCMS m/z 200.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. 메틸 2-[2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일]프로파노에이트 (C31)의 합성.
아세토니트릴 (10.0 mL) 중 C30 (580 mg, 2.91 mmol) 및 소듐 클로로(디플루오로)아세테이트 (888 mg, 5.82 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 적용하여 C31을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 550 mg, 2.21 mmol, 76%. LCMS m/z 250.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t, JHF = 72.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 4. 2-[2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일]프로판산 (P13)의 합성.
물 (5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (455 mg, 10.8 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 C31 (1.00 g, 4.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반한 후, 이를 감압 하에 농축시키고, 수성 잔류물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1 M 히드로클로라이드 산의 첨가에 의해 pH 7로 조정하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 진공 하에 농축시켜 P13을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 830 mg, 3.53 mmol, 88%. LCMS m/z 236.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (br s, 1H), 7.35 (t, JHF = 72.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
제조예 P14
2-[2-(디메틸아미노)-5-플루오로피리딘-4-일]프로판산 (P14)
Figure pat00040
단계 1. tert-부틸 (2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아세테이트 (C32)의 합성.
리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액; 50.5 mL, 101 mmol)를 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘 (4.90 g, 33.7 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.51 mL, 37.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)하여 C32를 오일로서 수득하였다. 수율: 4.90 g, 19.9 mmol, 59%. LCMS m/z 246.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)프로파노에이트 (C33)의 합성.
C32 (4.60 g, 18.7 mmol)의 C33으로의 전환을 제조예 P10에서 C15로부터의 C16의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)하여 C33을 오일로서 수득하였다. 수율: 4.40 g, 16.9 mmol, 90%. LCMS m/z 262.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계 3. 2-[2-(디메틸아미노)-5-플루오로피리딘-4-일]프로판산 (P14)의 합성.
톨루엔 (100 mL) 중 C33 (3.00 g, 11.6 mmol), 디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액; 8.66 mL, 17.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.06 g, 1.16 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos; 1.08 g, 2.31 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (3.33 g, 34.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 이를 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 5 M 염산의 첨가에 의해 pH 5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하여 P14를 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 700 mg, 3.30 mmol, 28%. LCMS m/z 213.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 P15
리튬 2-(5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-일)프로파노에이트 (P15)
Figure pat00041
단계 1. 디메틸 (2,5-디클로로피리미딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C34)의 합성.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액; 1.31 g, 33 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 디메틸 메틸프로판디오에이트 (4.78 g, 32.7 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (5.00 g, 27.3 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반을 계속하고, 이 시점에서 반응 혼합물을 25℃로 천천히 가온하고, 그 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척한 다음, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (500 mg, 2.73 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응으로부터의 유기 층과 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 10%에서 13% 에틸 아세테이트)하여 C34를 무색 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 6.82 g, 23.3 mmol, 78%. LCMS m/z 293.0 (디클로로 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.74 (s, 1H), 3.79 (s, 6H), 1.90 (s, 3H).
단계 2. 디메틸 (5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트 (C35)의 합성.
메탄올 중 소듐 메톡시드의 용액 (30% 용액; 4.66 g, 26 mmol)을 메탄올 (120 mL) 중 C34 (6.32 g, 21.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 C34 (500 mg, 1.71 mmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응으로부터의 것과 합하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 11%에서 15% 에틸 아세테이트)하여 C35를 무색 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 4.00 g, 13.9 mmol, 60%. LCMS m/z 289.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 1.88 (s, 3H).
단계 3. 리튬 2-(5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-일)프로파노에이트 (P15)의 합성.
물 (20 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (1.65 g, 39.3 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 C35 (3.78 g, 13.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시켰다. 생성된 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 세척한 다음, 역상 크로마토그래피 (칼럼: C18; 구배: 물 중 0%에서 10% 아세토니트릴)를 통해 정제하여 P15를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.87 g, 8.40 mmol, 64%. LCMS m/z 217.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 P16
2-[2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일]프로판산 (P16)
Figure pat00042
단계 1. 메틸 2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-카르복실레이트 (C36)의 합성.
메틸 2-히드록시-6-메톡시피리딘-4-카르복실레이트 (900 mg, 4.91 mmol)를 제조예 P5에서 5-아이오도피리딘-2-올로부터의 C5의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 C36으로 전환시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 8% 에틸 아세테이트)하여 C36을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 720 mg, 3.09 mmol, 63%. LCMS m/z 234.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (t, JHF = 73.0 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
단계 2. 2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-카르복실산 (C37)의 합성.
제조예 P11에서 C24로부터의 P11의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여, C36 (1.10 g, 4.72 mmol)을 가수분해하여 C37을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 980 mg, 4.47 mmol, 95%. LCMS m/z 220.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (t, JHF = 72.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 3. 메틸 [2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일]아세테이트 (C38)의 합성.
티오닐 클로라이드 (6.49 mL, 89.0 mmol) 중 C37 (980 mg, 4.47 mmol)의 용액을 70℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이를 감압 하에 농축시켰다. 생성된 아실 클로라이드를 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 아세토니트릴 (8 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 후, 이를 0℃로 냉각시키고, 새로 증류시킨 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.2 mmol)에 이어서 (디아조메틸)(트리메틸)실란 (디에틸 에테르 중 2 M 용액; 3.35 mL, 6.70 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 8시간 동안 교반한 후, 이를 디에틸 에테르 (25 mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산 용액 (5 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (15 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (25 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 디아조케톤을 수득하였다. 이 물질을 초음파 조에서 메탄올 (10 mL) 중에 현탁시키고; 반응 혼합물을 초음파처리하면서 트리에틸아민 (1.86 mL, 13.3 mmol) 중 벤조산은 (512 mg, 2.24 mmol)의 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 30분 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 C38을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 340 mg, 1.38 mmol, 31%. LCMS m/z 248.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 (t, JHF = 73.4 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 2H).
단계 4. 메틸 2-[2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일]프로파노에이트 (C39)의 합성.
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 C38 (230 mg, 0.930 mmol)의 -78℃ 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액; 0.56 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (57.9 μL, 0.93 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 C38 (100 mg, 0.405 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응물과 합하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 4% 에틸 아세테이트)하여 C39를 무색 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 150 mg, 0.574 mmol, 43%. LCMS m/z 262.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.51 (t, JHF = 73.3 Hz, 1H), 6.50 (br d, J = 1 Hz, 1H), 6.43 (br d, J = 1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 5. 2-[2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일]프로판산 (P16)의 합성.
C39 (130 mg, 0.498 mmol)의 가수분해를 제조예 P12에서 C28로부터의 P12의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하여 P16을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 101 mg, 0.409 mmol, 82%. LCMS m/z 248.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.51 (t, JHF = 73.3 Hz, 1H), 6.53 (br d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.46 (br d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 P17 및 P18
tert-부틸 7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P17) 및 디-tert-부틸 7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (P18)
Figure pat00043
단계 1. 2-클로로-3-아이오도-6-메틸피리딘 (C40)의 합성.
물 (5.0 L) 및 염산 (5.0 M; 3.3 L, 16.5 mol) 중 2-클로로-6-메틸피리딘-3-아민 (400 g, 2.80 mol)의 0℃ 혼합물에 물 (800 mL) 중 아질산나트륨 (290 g, 4.20 mol)의 용액을 내부 반응 온도가 5℃ 미만으로 유지되는 비율로 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에 30분 동안 교반한 다음, -5℃로 냉각시킨 후, tert-부틸 메틸 에테르 (3.0 L)를 첨가하고, 이어서 내부 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 물 (800 mL) 중 아이오딘화칼륨 (929 g, 5.60 mol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 천천히 가온되도록 하고, 25℃에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 2 M 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH를 9로 조정한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 2.0 L)로 추출하고; 합한 유기 층을 수성 아황산나트륨 용액으로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 5% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 C40을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 610 g, 2.41 mol, 86%. LCMS m/z 253.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
단계 2. 1-벤질-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피롤리딘-3-올 (C41)의 합성.
테트라히드로푸란 중 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M; 3.75 L, 9.4 mol)을 테트라히드로푸란 (4.0 L) 중 에티닐(트리메틸)실란 (1.01 kg, 10.3 mol)의 -78℃ 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (1.5 L) 중 1-벤질피롤리딘-3-온 (1.50 kg, 8.56 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 후속적으로 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 2.0 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C41을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.25 kg, 8.23 mol, 96%. LCMS m/z 274.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 3.66 (AB 사중선, JAB = 12.7 Hz, ΔνAB = 12.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.65 (ddd, J = 9.4, 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.14 (s, 9H).
단계 3. 1-벤질-3-에티닐피롤리딘-3-올 (C42)의 합성.
메탄올 (10 L) 중 C41 (2.77 kg, 10.1 mol) 및 탄산칼륨 (2.80 kg, 20.3 mol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 L)로 희석한 후, 이를 여과하였다. 이 여과물을 감압 하에 농축시켜 C42를 흑색 오일 (2.30 kg)로서 수득하였다. 이 물질을 직접 하기 단계에 사용하였다. LCMS m/z 202.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), 특징적인 피크: δ 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 3.66 (AB 사중선, JAB = 12.7 Hz, ΔνAB = 12.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 2.65 (ddd, J = 9.4, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 13.3, 7.9, 6.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H).
단계 4. 1-벤질-3-에티닐피롤리딘-3-일 아세테이트 (C43)의 합성.
디클로로메탄 (10 L) 중 C42 (이전 단계로부터의 것; 2.30 kg, ≤10.1 mol) 및 트리에틸아민 (3.17 L, 22.7 mol)의 0℃ 용액에 아세틸 클로라이드 (1.35 kg, 17.2 mol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 물 (10 L)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 3.0 L)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C43을 갈색 오일 (2.82 kg)로서 수득하였다. 이 물질의 부분을 하기 단계에 사용하였다. LCMS m/z 244.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.38 - 7.23 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.77 (ddd, J = 9.5, 7.4, 6.1 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 9.5, 7.4, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 13.6, 7.4, 6.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.02 (s, 3H).
단계 5. 1-벤질-3-에티닐-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-3-아민 (C44)의 합성.
테트라히드로푸란 (6.0 L) 중 C43 (이전 단계로부터의 것; 1.20 kg, ≤4.30 mol), 1-(4-메톡시페닐)메탄아민 (1.35 kg, 9.84 mmol) 및 염화구리(I) (48.8 g, 0.493 mol)의 혼합물을 진공 하에 탈기한 다음, 질소로 퍼징하고; 이 배기-퍼징 주기를 총 3회 수행하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 45분 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시켰다. 이 물질을 C43 (이전 단계로부터의 것; 900 g의 C43을 3개의 반응에 사용함, ≤3.2 mol)을 사용하여 수행한 3개의 유사한 반응으로부터의 것과 합하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 C44를 갈색 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 3 단계에 걸쳐 620 g, 1.93 mol, 26%. LCMS m/z 321.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.36 - 7.21 (m, 7H), 6.85 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (AB 사중선, JAB = 12.7 Hz, ΔνAB = 9.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.79 (AB 사중선, JAB = 9.8 Hz, ΔνAB = 37.8 Hz, 2H), 2.27 (ddd, J = 13.4, 7.7, 6.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H).
단계 6. 1-벤질-3-[(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)에티닐]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-3-아민 (C45)의 합성.
트리에틸아민 (2.0 L) 중 C44 (426 g, 1.33 mol), C40 (303 g, 1.20 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (46.6 g, 66.4 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (12.6 g, 66.2 mmol)의 혼합물을 진공 하에 탈기한 다음, 질소로 퍼징하고; 이 배기-퍼징 주기를 총 3회 수행하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반한 후, 이를 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시키고, C40 (12.17 g, 48.0 mmol; 146 g, 0.576 mol)을 사용하여 수행한 2개의 유사한 반응으로부터의 물질과 합하였다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 20%에서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 C45를 흑색 오일로서 수득하였다. 합한 수율: 420 g, 0.942 mol, 52%. LCMS m/z 446.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 8H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (AB 사중선, JAB = 12.0 Hz, ΔνAB = 29.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (AB 사중선, JAB = 13.0 Hz, ΔνAB = 9.3 Hz, 2H), 3.00 (d, AB 사중선의 성분, J = 9.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H).
단계 7. 1-벤질-3-[2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)에틸]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-3-아민 (C46)의 합성.
메탄올 (400 mL) 중 C45 (40.0 g, 89.7 mmol) 및 산화백금(IV) (4.09 g, 18.0 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수소화 (60 psi)시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 C46을 흑색 오일로서 수득하였다. 수율: 40.5 g, 정량적 가정치. LCMS m/z 450.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), 특징적인 피크: δ 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (AB 사중선, JAB = 12.0 Hz, ΔνAB = 21.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 8. 1'-벤질-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘] (C47)의 합성.
1,4-디옥산 (4.0 L) 중 C46 (400 g, 0.89 mol), 아세트산팔라듐(II) (9.97 g, 44.4 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos; 41.5 g, 88.9 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (170 g, 1.77 mol)의 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 L)와 물 (2 L) 사이에 분배한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 적용하여 C47을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 195 g, 0.472 mol, 53%. LCMS m/z 414.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.21 (m, 5H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (br AB 사중선, JAB = 13 Hz, ΔνAB = 40 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.73 (m, 3H).
단계 9. 1'-벤질-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘] (C48)의 합성.
디클로로메탄 (1.5 L) 중 C47 (190 g, 0.459 mol)의 0℃ 용액에 트리플루오로아세트산 (523 g, 4.59 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석하고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 (1.0 L)으로 세척하고, 이 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)를 통해 정제하여 C48을 갈색 오일 (179 g)로서 수득하였다. 이 물질을 직접 하기 단계로 진행시켰다. LCMS m/z 294.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.1 - 8.3 (br s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (ddd, J = 13.1, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 3H).
단계 10. tert-부틸 7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P17) 및 디-tert-부틸 7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (P18)의 합성.
메탄올 (2.0 L) 및 에틸 아세테이트 (2.0 L) 중 C48 (이전 단계로부터의 것; 179 g, ≤0.459 mol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (199.7 g, 915 mmol) 및 수산화팔라듐 (17.9 g, 127 mmol)의 혼합물을 55 psi 및 25℃에서 18시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 에틸 아세테이트 중 0%에서 50% 디클로로메탄)하여 P17 및 P18을 둘 다 백색 고체로서 수득하였다.
P17 - 수율: 2 단계에 걸쳐 101 g, 0.333 mol, 73%. LCMS m/z 304.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.3 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), [1.48 (s) 및 1.46 (s), 총 9H].
P18 - 수율: 2 단계에 걸쳐 21.3 g, 52.8 mmol, 12%. LCMS m/z 404.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), [3.85 (d, J = 11.3 Hz) 및 3.75 (d, J = 11.2 Hz), 총 1H], 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 3.24 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.54 - 2.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.13 - 1.82 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), [1.43 (s) 및 1.43 (s), 총 9H].
제조예 P19 및 P20
tert-부틸 (2S)-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P19) 및 tert-부틸 (2R)-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P20)
Figure pat00044
디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.97 g, 18.2 mmol)를 메탄올 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)의 혼합물 중 C48 (4.45 g, 15.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 탄소 상 수산화팔라듐 (900 mg)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80 psi에서 18시간 동안 수소화시켰으며, 이 때 LCMS 분석은 P19 / P20으로의 완전한 전환을 나타냈다: LCMS m/z 304.2 [M+H]+. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 성분 거울상이성질체의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 {칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상 9:1 이산화탄소 / [0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 에탄올]; 유량: 80 mL/분; 배압: 100 bar}를 통해 수행하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 P19로서, 제2-용리 거울상이성질체를 P20으로서 지정하였다. 둘 다 고체로서 단리되었다.
P19 - 수율: 1.60 g, 5.27 mmol, 35%. 체류 시간: 3.75분 [분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 에탄올; 구배: 1분 동안 5% B, 이어서 8분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar].
P20 - 수율: 1.50 g, 4.94 mmol, 32%. 체류 시간: 3.96분 (P19에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
나타낸 절대 입체화학은 하기 P23의 대안적 제조예 (#1)에서 이 P19 배치의 P23으로의 전환에 기초하여 배정하였다. P23의 절대 배위는 14의 합성에서의 그의 사용을 통해 확립하였으며, 이는 단결정 X선 결정학을 통해 분석하였다 (하기 참조).
제조예 P21
디-tert-부틸 6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (P21)
Figure pat00045
디클로로메탄 (200 mL) 중 P18 (20 g, 50 mmol)의 0℃ 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (7.09 g, 24.8 mmol)을 6 부분으로 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 포화 수성 아황산나트륨 용액 (200 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 40% 에틸 아세테이트)하여 P21을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22.8 g, 47.2 mmol, 94%. LCMS m/z 384.1 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) {[M - (2-메틸프로프-1-엔 및 CO2)]+H}+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (br s, 1H), [3.89 (d, J = 11.0 Hz) 및 3.73 (d, J = 11.0 Hz), 총 1H], 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), [2.87 - 2.56 (m) 및 2.15 - 1.70 (m), 총 6H], 2.57 (s, 3H), [1.46 (s) 및 1.45 (s), 총 18H].
제조예 P22
tert-부틸 6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P22)
Figure pat00046
1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2.47 g, 8.64 mmol)을 디클로로메탄 (69 mL) 중 P17 (5.25 g, 17.3 mmol)의 0℃ 용액에 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, LCMS 분석은 P22로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 384.3 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 0℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 아황산나트륨 용액 (100 mL)으로 처리하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 P22를 고체로서 수득하였다. 수율: 6.60 g, 17.3 mmol, 정량적. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.40 (br s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.37 - 3.3 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 대부분 가려짐), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), [1.47 (s) 및 1.46 (s), 총 9H].
제조예 P23 및 P24
tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P23) 및 tert-부틸 (2R)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P24)
Figure pat00047
1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (5.65 g, 19.8 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL) 중 P17 (10.0 g, 32.9 mmol)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS 분석은 브로민화가 일어났음을 나타냈다: LCMS m/z 382.3 [M+H]+. 포화 수성 아황산나트륨 용액 (20 mL)에 이어서 물 (50 mL)을 첨가하고; 생성된 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 P23 및 P24의 라세미 혼합물을 담황색 발포체 (11.8 g)로서 수득하였다. 이를 P17 (7.40 g, 24.4 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응의 생성물과 합하여 담황색 발포체 (20.9 g, 54.6 mmol, 합한 수율 95%)를 수득하고, 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ, 50 x 250 mm, 5 μm; 이동상 4:1 이산화탄소 / (1:1 메탄올 / 아세토니트릴); 유량: 250 mL/분; 배압: 120 bar]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 P23으로서 지정하고, 제2-용리 거울상이성질체를 P24로서 지정하였다.
나타낸 절대 입체화학은 이 P23 배치의 P28로의 전환 (제조예 P28 참조)에 이어서 실시예 14로의 전환에 기초하여 배정하였으며; 14의 절대 입체화학은 단결정 X선 분석을 통해 확립하였다 (하기 참조).
정치 시 응고되는 황색 오일로서 단리된 P23 - 합한 수율: 9.37 g, 24.5 mmol, 43%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), [3.55 - 3.40 (m), 3.36 - 3.26 (m, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐) 및 3.24 - 3.13 (m), 총 4H], 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), [1.40 (s) 및 1.38 (s), 총 9H]. 체류 시간: 4.01분 [분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 메탄올; 구배: 1분 동안 5% B, 이어서 8분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar].
P24 - 합한 수율: 11.8 g, 에탄올 함유; 보정된 추정치: 28.4 mmol, 50%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 특징적인 피크: δ 7.37 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), [1.40 (s) 및 1.38 (s), 총 9H]. 체류 시간: 4.32분 (P23에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
P23의 대안적 제조예 (#1)
tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P23)
Figure pat00048
1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (625 mg, 2.19 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 P19 (제조예 P19 및 P20으로부터의 물질; 1.10 g, 3.63 mmol)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 P23으로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 384.2 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 이어서, 포화 수성 아황산나트륨 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 10%에서 40% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 P23을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.25 g, 3.27 mmol, 90%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33 (s, 1H), 5.15 - 5.01 (br s, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.25 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.01 - 1.74 (m, 4H), 1.48 - 1.43 (br s, 9H).
이 P23 샘플의 절대 입체화학은 제조예 P23 및 P24로부터의 샘플과의 비교를 통해 나타낸 바와 같이 배정하였다:
P23의 대안적 제조예 (#1)로부터의 P23의 체류 시간: 4.08분.
P23 및 P24의 라세미 혼합물의 체류 시간: 4.07 및 4.36분.
제조예 P23 및 P24로부터의 P23의 체류 시간: 4.01분.
제조예 P23 및 P24로부터의 P24의 체류 시간: 4.32분.
이들 4가지 분석을 동일한 분석 방법을 사용하여 실행하였다: [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 메탄올; 구배: 1분 동안 5% B, 이어서 8분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분].
P23의 대안적 제조예 (#2)
tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P23)
Figure pat00049
Figure pat00050
단계 1. (2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄올 (C49)의 합성.
소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 용액 (70%; 1.05 kg, 2.5 당량)을 톨루엔 (2.5 L) 중 2-클로로-6-메틸피리딘-3-카르복실산 (250 g, 1.46 mol)의 -5℃ 내지 5℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃ 내지 5℃에서 19시간 동안 교반한 후, 내부 온도를 0℃ 내지 10℃ 미만으로 유지하면서 물 (1.25 L) 중 수산화나트륨 (145.7 g, 3.642 mol, 2.50 당량)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고; 15분 후, 수성 층을 프로판-2-일 아세테이트 (2 x 1.25 L)로 추출하였다. 이들 두 추출물을 톨루엔 층과 합하고, 실리카 겔 (125 g)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 프로판-2-일 아세테이트 (125 mL)로 헹구고, 합한 여과물을 40℃ 내지 45℃의 온도에서 8 부피로 농축시켜 C49를 톨루엔 중 용액 (1.602 kg, 11.2 중량% C49)으로서 수득하였으며; 이 용액의 벌크를 하기 단계에 사용하였다. 추정 수율: 179.4 g, 1.138 mol, 78%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 2. (2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (C50)의 합성.
트리에틸아민 (134.2 g, 1.326 mol)을 톨루엔 중 C49의 용액 (이전 단계로부터의 것; 1.537 kg, 11.2% C49 함유, 172.1 g, 1.09 mol)에 첨가하였다. 용액을 -5℃ 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 내부 온도를 -5℃ 내지 5℃에서 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드 (128.5 g, 1.122 mol)로 적가 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (22.7 g, 0.224 mol)을 다시 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (25.7 g, 0.224 mol)를 적가하였다. -5℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반을 계속한 후, 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물을 물 (805 mL)로 처리한 다음, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 물 (805 mL)로 세척하고, 농축시켜 C50을 톨루엔 중 용액 (861 g)으로서 수득하였다. 이 용액을 직접 하기 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
단계 3. 2-클로로-3-(아이오도메틸)-6-메틸피리딘 (C51)의 합성.
아이오딘화나트륨 (230 g, 1.53 mol)을 25℃에서 아세톤 (1.13 kg) 중에 용해시키고; 이 용액에 톨루엔 중 C50의 용액 (이전 단계로부터의 것; 861 g, ≤1.09 mol의 C50)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (1.45 L) 중 메타중아황산나트륨 (57.86 g, 0.3044 mol)의 용액을 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 유기 층을 분리하고, 톨루엔 (417 mL)으로 희석하고, 5 부피로 농축시켜 C51을 톨루엔 중 용액 (1.110 kg, 22.93 중량% C51)으로서 수득하였다. 이 용액을 직접 하기 단계에 사용하였다. 추정 수율: 2 단계에 걸쳐 254.5 g, 0.9514 mol, 87%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
단계 4. [(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메틸](트리페닐)포스포늄 아이오다이드 (C52)의 합성.
톨루엔 중 C51의 용액 (이전 단계로부터의 것; 1.110 kg, 22.93 중량% C51, 254.5 g, 0.9514 mol)을 아세토니트릴 (1.29 L)로 희석하고, 트리페닐포스핀 (262 g, 0.999 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이를 10℃로 냉각시키고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔 (255 mL)으로 세척하고, 45℃에서 4시간 동안 건조시켜 C52를 고체로서 수득하였다. 수율: 4 단계에 걸쳐 412.6 g, 0.7788 mol, 56%. 순도: HPLC에 의해 99.7%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.90 (m, 3H), 7.80 - 7.71 (m, 8H), 7.71 - 7.66 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (d, JHP = 15.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
단계 5. 디에틸 1-벤질피롤리딘-3,3-디카르복실레이트 (C53)의 합성.
테트라히드로푸란 (4.20 L) 중 에틸 1-벤질피롤리딘-3-카르복실레이트 (700 g, 3.00 mol)의 용액을 리튬 디이소프로필아미드의 -80℃ 내지 -70℃ 용액 (2.0 M, 2.40 L, 4.80 mol)에 5시간에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. -80℃ 내지 -70℃에서 2시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 온도를 -80℃ 내지 -70℃에서 유지하면서 에틸 클로로포르메이트 (423.5 g, 3.90 mol)를 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -80℃ 내지 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 온도를 -50℃ 내지 -40℃로 조정하고, 온도를 -50℃ 내지 -40℃에서 유지하면서 반응물을 테트라히드로푸란 (1.40 L) 중 아세트산 (288 g, 4.80 mol)의 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 15℃ 내지 25℃로 가온하고, 물 (3.50 L)과 2-메틸테트라히드로푸란 (7.0 L) 사이에 분배하였다. 이 혼합물을 15℃ 내지 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 수성 층을 2-메틸테트라히드로푸란 (7.0 L)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (4.2 L) 중 아세트산 (288 g, 4.80 mol)의 용액에 이어서 황산나트륨의 수용액 (10%; 2 x 3.50 kg)으로 세척하였다. 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 유기 층을 진공 하에 2 내지 3 부피로 농축시켰다. 에탄올 (4.90 L, 7 부피)을 첨가하고, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 용액을 진공 하에 2 내지 3 부피로 다시 농축시켰다. 이 에탄올 첨가 / 농축을 총 3회 수행하였으며, 최종 라운드는 2.80 L의 에탄올을 사용하고, 이어서 4 내지 5 부피로 농축시켰다. 이로써 C53을 에탄올 중 용액 (3.148 kg, 24.23 중량% C53)으로서 수득하였다. 이 용액의 부분을 하기 단계에 사용하였다. 추정 수율: 762.8 g, 2.498 mol, 83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 6. 디에틸 피롤리딘-3,3-디카르복실레이트, L-타르트레이트 염 (C54)의 합성.
에탄올 (720 mL, 6 부피)을 에탄올 (이전 단계로부터의 것; 대략 500 mL) 중 C53 (120 g, 0.393 mol)의 용액에 첨가하였다. 습윤 탄소 상 팔라듐 (10%; 12 g)을 첨가한 후, 반응 용기를 배기시키고 아르곤으로 3회 충전한 다음, 배기시키고 수소로 3회 충전하였다. 이어서, 수소화를 40 내지 50 psi 및 40℃ 내지 50℃에서 24시간 동안 수행하였다. 생성된 혼합물을 규조토 (50 g)를 통해 여과하고; 필터 케이크를 에탄올 (240 mL, 2 부피)로 세척하고, 온도를 45℃ 이하로 유지하면서 합한 여과물을 진공 하에 2.5 내지 3.5 부피로 농축시켰다. 이 용액을 물 (85 mL, 0.7 부피) 및 에탄올 (465 mL) 중 L-타르타르산 (76.7 g, 0.511 mol)의 40℃ 내지 50℃ 용액에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 내지 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, C54의 시드 (0.4 g; 하기 참조)를 45℃에서 첨가하였다. 혼합물을 6시간에 걸쳐 10℃로 냉각시킨 다음, 10℃에서 4시간 동안 교반하고; 여과로 필터 케이크를 수득하였으며, 이를 에탄올 (2 부피)로 세척하고, 40℃에서 20시간 동안 건조시켜 C54를 고체로서 수득하였다. 수율: 127.4 g, 0.3487 mol, 89%. HPLC 순도: 99.1%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
상기 사용된 시드 물질을 C54의 동일한 합성의 또 다른 실행으로부터 수득하였으며, 여기서 고체 C54는 냉각 시 직접 형성되었다.
단계 7. 1-tert-부틸 3,3-디에틸 피롤리딘-1,3,3-트리카르복실레이트 (C55)의 합성.
디-tert-부틸 디카르보네이트 (19.7 g, 90.3 mmol)를 디클로로메탄 (881 mL, 10 부피) 중 C54 (88.12 g, 0.2412 mol) 및 트리에틸아민 (73.33 g, 0.7247 mol)의 20℃ 내지 30℃ 혼합물에 적가 방식으로 첨가하였다. 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (19.2 g, 88.0 mmol 및 19.3 g, 88.4 mmol)를 주기적 HPLC 분석 후에 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 18시간 동안 교반한 후, 염산 (1 M; 309 g)의 첨가에 의해 pH를 7로 조정하고, 15분 동안 교반을 계속하였다. 유기 층을 수성 황산나트륨 용액 (10%; 485.30 g)과 함께 20℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반한 다음, 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 유기 층을 진공 하에 1 내지 2 부피로 농축시켰다. 디메틸 술폭시드 (71.7 g)를 첨가하여 C55를 디메틸 술폭시드 중 용액 (154.2 g, 48.9 중량% C55)으로서 수득하였다. 이 물질의 벌크를 하기 단계로 진행시켰다. 추정 수율: 75.4 g, 0.239 mol, 99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.67 (br s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (br t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 8. (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(에톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (C56)의 합성.
ECS-에스테라제 03 효소 [바실루스 스테아로써모필루스, 에스케리키아 콜라이로부터의 재조합, (EC 3.1.1.1); 0.540 g]를 20℃ 내지 30℃에서 포스페이트 완충제 (0.1 M; pH = 6.92, 580 mL, 8.2 부피)에 첨가하였다. 디메틸 술폭시드 (이전 단계로부터의 것; 대략 148 g) 중 C55 (72.2 g, 0.229 mol)의 용액을 첨가하고; 추가의 디메틸 술폭시드 (9 mL)를 사용하여 초기 용기를 헹구고, 이를 또한 반응 혼합물에 첨가하였다. 초기 반응 pH는 7.08이었으며; 20℃ 내지 30℃에서 1시간 동안 교반한 후, pH는 6.58로 감소하였다. pH 자동적정기를 사용하여, 수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 121 mL, 0.242 mol)을 24시간에 걸쳐 첨가하여 pH를 7.5로 유지하였다. 염산 (6 M; 52 mL, 0.312 mol)을 첨가하여 pH를 2.39로 만들고; 이어서 에틸 아세테이트 (435 mL, 6.0 부피)를 첨가하고, 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 규조토 (18.0 g)를 통해 여과하여 필터 케이크를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 20℃ 내지 30℃에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트 (217 mL, 3.0 부피)와 함께 30분 동안 교반하였다. 합한 유기 층을 30분 동안 교반함으로써 물 (360 mL, 5.0 부피)로 2회 세척하였다. 생성된 용액을 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 진공 하에 1 내지 2 부피로 농축시킨 다음, 톨루엔 (360 mL)으로 희석하고; 이 농축 / 희석 절차를 총 3회 수행하여 C56을 톨루엔 중 용액 (418.3 g, 15.67 중량% C56)으로서 수득하였다. 추정 수율: 65.6 g, 0.228 mol, 정량적. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (v br s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), [3.88 (br s) 및 3.83 (br s), 총 2H], 3.51 - 3.38 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (br t, J = 7 Hz, 3H).
단계 9. 1-tert-부틸 3-에틸 (3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (C57)의 합성.
톨루엔 (170 mL, 1.2 부피)을 톨루엔 중 C56의 용액 (3.8 부피, 28.9 중량%의 C56 함유, 146.4 g, 0.5096 mol)에 첨가하고; 용액을 80℃ 내지 90℃로 가열하였다. 여기에 톨루엔 (732 mL, 5 부피) 중 트리에틸아민 (77.4 g, 0.765 mol) 및 디페닐 포스포르아지데이트 (140.3 g, 0.5098 mol)의 혼합물을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 내지 90℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 50℃로 냉각시키고, 톨루엔 (290 mL, 2 부피) 중 벤질 알콜 (55.12 g, 0.5097 mol)의 용액으로 2시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 15℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반함으로써 톨루엔 (1.46 L, 10 부피)과 물 (2.20 L, 15 부피) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 탄산칼륨 용액 (10%; 3 x 1.46 L) 및 물 (2 x 750 mL)로 순차적으로 세척하였다. 이어서 이를, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 1 내지 2 부피로 농축시키고, 테트라히드로푸란 (1.0 L)으로 희석하고; 이 농축 / 희석 절차를 총 3회 수행한 후, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 진공 하에 4 내지 5 부피로 농축시켰다. 이로써 C57을 테트라히드로푸란 중 용액 (595.8 g, 19.14 중량% C57)으로서 수득하였다. 추정 수율: 114 g, 0.290 mol, 57%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.25 (v br s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.38 (m, 3H), 2.54 - 2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 - 1.16 (m, 3H).
단계 10. tert-부틸 (3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C58)의 합성.
테트라히드로푸란 중 수소화붕소리튬의 용액 (2 M; 511 mL, 1.02 mol)을 테트라히드로푸란 중 C57의 0℃ 내지 10℃ 용액 (835.6 g, 19.20 중량% C57 함유, 160.4 g, 0.4087 mol)에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 15시간 동안 교반한 후, 이를 -5℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 염산 (0.5 M; 2.08 L, 1.04 mol, 13 부피)으로 pH 7까지 적가 방식으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 가온하고, 에틸 아세테이트 (1.60 L, 10 부피)로 희석하고, 10분 동안 교반한 후, 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 유기 층을 진공 하에 2 내지 3 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 아세토니트릴 (880 mL)로 희석하고, 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 진공 하에 2 내지 3 부피로 농축시키고; 이 희석 / 농축 절차를 총 3회 수행하였다. 이어서, 혼합물을 40℃ 내지 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한 후, 이를 4시간에 걸쳐 15℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 물 (164 mL)을 15℃ 내지 25℃에서 2시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 15℃ 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 진공 하에 40시간 동안 50℃ 이하의 온도에서 건조시켜 C58을 고체로서 수득하였다. 수율: 123.2 g, 0.3516 mol, 86%. HPLC 순도: 99.8%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 11. tert-부틸 (3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (C59)의 합성.
디클로로메탄 (2.02 L) 중 C58 (125 g, 0.357 mol) 및 디메틸 술폭시드 (144.5 g, 1.849 mol)의 용액을 35℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 교반하였으며; 칼 피셔 분석은 0.029%의 물 함량을 나타냈다. 용액을 진공 하에 35℃ 내지 45℃에서 3 내지 4 부피로 농축시킨 다음, 디클로로메탄 (1.80 L)으로 희석하였다. 또 다른 칼 피셔 분석은 0.034%의 물 함량을 나타냈다. 용액을 진공 하에 35℃ 내지 45℃에서 6 내지 7 부피로 농축시킨 후, 트리에틸아민 (112.3 g, 1.110 mol)을 20℃ 내지 30℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃로 냉각시키고, 그 온도에서 15분 동안 교반하였다. 삼산화황 피리딘 착물 (141.3 g, 0.8878 mol)을 2시간에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음; -5℃ 내지 0℃에서 16시간 동안 교반을 계속하고, 이 때 반응 혼합물을 35℃ 내지 45℃로 가온하고, 2 내지 3 부피로 농축시켰다. 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트 (945 mL)와 물 (675 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (675 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염산 (1 M; 675 mL), 물 (675 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (675 mL)으로 순차적으로 세척한 다음, 30℃ 내지 40℃에서 농축 건조시켜 C59를 오일로서 수득하였다. 수율: 118.7 g, 0.3407 mol, 95%. HPLC 순도: 91.2%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.59 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.39 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.43 (m, 3H), 2.44 - 2.04 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 12. tert-부틸 (3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(E)-2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)에테닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (C60) 및 tert-부틸 (3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(Z)-2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)에테닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (C61)의 합성.
디메틸 술폭시드 (2.40 L, 10 부피) 중 C59 (237.1 g, 0.6805 mol) 및 C52 (393.6 g, 0.7429 mol)의 혼합물을 탄산칼륨 (188.7 g, 1.365 mol)으로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 프로판-2-일 아세테이트 (1.54 L, 6.5 부피), 물 (6.40 L, 27 부피) 및 수성 황산나트륨 용액 (10%; 710 mL, 3.0 부피)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 각각의 혼합물을 분리 전 20분 동안 교반함으로써 유기 층을 수성 황산나트륨 용액 (10%; 1.30 L, 5.5 부피)으로 3회 세척하였다. 이어서, 이를 수성 중탄산나트륨 용액 (7%; 1.30 L, 5.5 부피)으로 동일한 방식으로 세척하고, 진공 하에 50℃ 이하의 온도에서 1 내지 2 부피로 농축시켰다. 프로판-2-일 아세테이트 (1.06 L)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 50℃ 이하의 온도에서 1 내지 2 부피로 농축시켰다. 프로판-2-일 아세테이트 (480 mL)를 첨가하고, 이어서 메틸시클로헥산 (1.66 L)을 20℃ 내지 30℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 -15℃ 내지 -5℃로 냉각시키고, 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 슬러리의 여과를 -15℃ 내지 -5℃에서 수행하고, 필터 케이크를 -15℃ 내지 -5℃에서 프로판-2-일 아세테이트 및 메틸시클로헥산의 혼합물 (3:7 비, 710 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 메틸시클로헥산 (20 부피)으로 희석하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 메틸시클로헥산 중 14%에서 25% 에틸 아세테이트)에 적용하여 C60 및 C61의 혼합물을 오일로서 수득하였다. 이 물질을 1H NMR 분석에 의해 3 내지 4종의 이성질체 / 회전이성질체로 이루어진 것으로 판단하였다. 수율: 268.1 g, 0.5680 mol, 83%. HPLC 순도: ≥99.7%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 특징적인 피크: δ [8.00 (d, J = 7.9 Hz) 및 7.59 (d, J = 7.6 Hz), 총 1H], [7.85 (s) 및 7.41 (s), 총 1H], [7.38 - 7.25 (m), 7.22 (br d, J = 7.2 Hz) 및 7.16 (d, J = 7.7 Hz), 총 6H], [6.62 (d, AB 사중선의 성분, J = 16.1 Hz) 및 6.34 (d, J = 12.3 Hz), 총 1H], [6.49 (br d, AB 사중선의 성분, J = 16.0 Hz), 5.88 (d, J = 12.3 Hz) 및 5.87 (d, J = 12.3 Hz), 총 1H], [5.04 (AB 사중선, JAB = 12.7 Hz, ΔνAB = 16.4 Hz), 4.74 (d, AB 사중선의 성분, J = 12.4 Hz) 및 4.70 - 4.62 (m), 총 2H], 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), [2.43 (s) 및 2.36 (s), 총 3H], 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), [1.40 (s), 1.39 (s), 1.37 (s) 및 1.34 (s), 총 9H].
단계 13. tert-부틸 (3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)에틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (C62)의 합성.
메탄올 (1.98 L) 중 C60 및 C61 (283.0 g, 0.5996 mol) 및 알루미나 상 로듐 (5%; 14.15 g)의 혼합물을 함유하는 반응 용기를 배기시키고 아르곤으로 3회 충전한 다음, 배기시키고 수소로 3회 충전하였다. 이어서, 수소화를 40시간 동안 30 내지 40 psi 및 20℃ 내지 25℃에서 수행하였다. 반응 혼합물을 규조토 (424 g)를 통해 여과한 후, 필터 케이크를 메탄올 (5 부피)로 세척하고; 합한 여과물을 진공 하에 35℃ 내지 45℃에서 농축시켰다. 생성된 물질을 톨루엔 (5 부피)으로 처리하고, 진공 하에 50℃ 내지 60℃에서 농축시키고; 이 톨루엔 첨가 / 농축 절차를 총 3회 수행하여 C62를 수득하였다. 수율: 254.4 g, 0.5367 mol, 90%. HPLC 순도: 97.1%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.28 (m, 6H), 6.99 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), [2.48 - 2.40 (m), 2.39 - 2.07 (m) 및 2.05 - 1.82 (m), 총 4H], 1.45 (br s, 9H).
단계 14. tert-부틸 (2S)-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P19)의 합성.
톨루엔 중 C62의 용액 (947.73 g, 19 중량% C62 함유, 180 g, 0.380 mol)을 톨루엔 (1.17 L, 6.5 부피)으로 희석하고, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos; 35.44 g, 75.95 mmol) 및 인산칼륨 (145.1 g, 0.6836 mol)으로 순차적으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (34.78 g, 37.98 mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 추가 라운드의 퍼징을 수행하였다. 반응 혼합물을 75℃ 내지 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 인산칼륨 (16.2 g, 0.117 mol)을 첨가하고, 75℃ 내지 85℃에서 추가로 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 냉각시킨 후, 포타슘 tert-부톡시드 (76.7 g, 0.684 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃ 내지 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, 물 (2.25 L)과 에틸 아세테이트 (2.25 L) 사이에 분배하고; 20℃ 내지 30℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 규조토 (180 g)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (1.80 L)로 세척하였다. 합한 여과물의 유기 층을 물 (2 x 2.25 L) 및 수성 황산나트륨 용액 (10%; 2.25 L)으로 순차적으로 세척한 다음, 수성 시트르산 용액 (0.5 M; 1.072 kg, 1.4 당량)으로 3회 추출하였다. 합한 시트르산 층을 에틸 아세테이트 (2 x 1.07 L)로 세척한 다음, 20℃ 내지 30℃에서 수성 수산화나트륨 용액 (30%; 596 g)의 첨가에 의해 pH 7로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 1.07 L)로 추출하고, 이어서 이들 3개의 유기 층을 합하여, P19를 에틸 아세테이트 중 용액 (3.218 kg, 2.7 중량% P19)으로서 수득하였고; 이 물질의 벌크를 하기 단계로 진행시켰다. 추정 수율: 86.9 g, 0.286 mol, 75%. HPLC 순도: 98.9%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), [3.40 (d, AB 사중선의 성분, J = 11.1 Hz) 및 3.36 - 3.25 (m), 총 2H], 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 1.75 (m, 4H), [1.45 (s) 및 1.44 (s), 총 9H].
단계 15. tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P23)의 합성.
1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (45.60 g, 0.1595 mol)을 에틸 아세테이트 중 P19의 0℃ 내지 5℃ 용액 (이전 단계로부터의 것; 2986 g, 2.7% P19 함유, 80.6 g, 0.266 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 수성 아황산나트륨 용액 (10%; 203 g) 및 물 (456 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 10℃ 내지 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 10℃ 내지 20℃에서 20분 동안 교반함으로써 에틸 아세테이트 (415 mL, 5.1 부피)로 2회 추출한 다음; 합한 유기 층을 수성 황산나트륨 용액 (10%; 456 g)과 함께 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 진공 하에 50℃ 미만에서 1 내지 2 부피로 농축시킨 다음, 메탄올 (480 mL, 6 부피)로 희석하였다. 이 농축 / 희석 절차를 총 3회 수행하고, 최종 용액을 진공 하에 50℃ 미만에서 5 내지 6 부피로 농축시켰다. 생성된 용액을 15℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 물 (415 mL)을 15℃ 내지 25℃에서 2시간에 걸쳐 천천히 첨가한 다음, 15℃ 내지 25℃에서 14시간 동안 교반을 수행하였다. 여과하여 필터 케이크를 수득하였으며, 이를 메탄올 및 물의 혼합물 (1:1, 2 x 200 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 45℃에서 48시간 동안 건조시켜 P23을 고체로서 수득하였다. 수율: 99.50 g, 0.2603 mol, 98%. HPLC 순도: 99.7%. LCMS m/z 384.1 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.3 - 3.25 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), [1.40 (s) 및 1.38 (s), 총 9H].
결정질 P23에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터의 획득
P23의 샘플 [상기 대안적 제조예 (#2)의 단계 15에 기재된 바와 같이 제조됨]을 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에 적용하였으며, 이는 결정질 물질인 것으로 밝혀졌다.
분말 X선 회절 분석을 구리 (Cu) 방사선원이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계를 사용하여 수행하였다. 발산 슬릿을 15 mm 연속 조명으로 설정하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이(PSD-Lynx Eye) 검출기에 의해 검출하였고, 검출기 PSD 개구부는 4.123도로 설정하였다. X선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 추가로, 에너지 분산 검출기, 니켈 필터를 사용하였다. 세타-세타 측각기에서 3.0 내지 40.0도 2-세타의 Cu 파장에서 0.0100도의 스텝 크기 및 1.0초의 스텝 시간을 사용하여 데이터를 수집하였다. 산란방지 스크린을 1.5 mm의 고정 거리로 설정하였다. 샘플을 규소 저 배경 샘플 홀더에 배치함으로써 제조하고, 수집 동안 15 회전/분으로 회전시켰다. 브루커 DIFFRAC 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 디프랙트 플러스(EVA diffract plus) 소프트웨어에 의해 분석을 수행하였다. PXRD 데이터 파일을 피크 검색 전에 가공하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 한계값 1로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 배정을 수행하였다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정하고; 자동화된 배정의 결과를 시각적으로 체크하고, 피크 위치를 최대 피크로 조정하였다. 상대 강도 ≥ 3%인 피크를 일반적으로 선택하였다. 전형적으로, 분해되지 않거나 노이즈와 일치하는 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적 오류는 최대 +/- 0.2° 2-세타 (USP-941)였다.
하나의 대표적인 회절 패턴이 P23의 결정질 형태에 대해 관찰되었고, 도 3에 제공된다. 결정질 P23의 샘플로부터의 PXRD의 도 2θ 및 상대 강도 ≥ 3.0%인 상대 강도로 표현된 회절 피크의 목록이 하기 표 X-P23에 제시된다.
표 X-P23: P23의 결정질 형태에 대한 PXRD 피크 목록
Figure pat00051
Figure pat00052
일부 실시양태에서, 본 발명은 tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트인 화합물을 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, 본 발명은 tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태를 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 표 X-P23에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 표 X-P23에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 표 X-P23에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 표 X-P23에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 4개 (예를 들어 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
제조예 P25
디-tert-부틸 7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (P25)
Figure pat00053
단계 1. 디-tert-부틸 6-에테닐-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (C63)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중 P21 (15.0 g, 31.1 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (10.4 g, 77.6 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (2.27 g, 3.10 mmol) 및 인산칼륨 (19.8 g, 93.3 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고; 여과물을 물 (4 L)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 P21 (5.00 g, 10.4 mmol)을 사용하여 수행한 유사한 반응의 생성물과 합한 후, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 C63을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 17.1 g, 38.9 mmol, 94%. LCMS m/z 430.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 (br s, 1H), 6.83 (dd, J = 17.4, 11.1 Hz, 1H), 5.59 (br d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), [3.90 (d, J = 11.0 Hz) 및 3.72 (d, J = 11.0 Hz), 총 1H], 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), [2.86 - 2.64 (m), 2.62 - 2.39 (m) 및 2.16 - 1.72 (m), 총 9H], 1.45 (s, 18H).
단계 2. 디-tert-부틸 6-포르밀-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (C64)의 합성.
디클로로메탄 (200 mL) 중 C63 (17.0 g, 39.6 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 오존-풍부 산소 스트림을 청색이 지속될 때까지 도입하였다. 추가로 5분 후, 청색이 사라질 때까지 건조 질소의 스트림을 반응 혼합물에 버블링한 후, 트리페닐포스핀 (20.7 g, 78.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 LCMS 분석은 C64의 존재를 나타냈다: LCMS m/z 454.3 [M+Na+]. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 C64를 무색 검으로서 수득하였다. 수율: 9.98 g, 23.1 mmol, 58%.
단계 3. 디-tert-부틸 7-메틸-6-[(2-메틸히드라지닐리덴)메틸]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (C65)의 합성.
메탄올 (50 mL) 중 메틸히드라진 술페이트 (3.20 g, 22.2 mmol) 및 트리에틸아민 (7.78 mL, 55.8 mmol)의 용액을 25℃에서 5분 동안 교반한 후, 메탄올 (20 mL) 중 C64 (7.98 g, 18.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여과를 통해 침전물을 수집하여 C65를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.60 g, 16.5 mmol, 89%. LCMS m/z 460.3 [M+H]+.
단계 4. 디-tert-부틸 7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (P25)의 합성.
2,2,2-트리플루오로에탄올 (35 mL) 및 디클로로메탄 (35 mL)의 혼합물 중 C65 (6.70 g, 14.6 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (4.36 g, 18.9 mmol)에 이어서 [비스(트리플루오로아세톡시)아이오도]벤젠 (33.2 g, 77.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 이를 포화 수성 아황산나트륨 용액 (300 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 20% 에탄올)하여 P25를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.10 g, 4.32 mmol, 30%. LCMS m/z 508.3 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.11 (s, 1H), 4.44 (s, 3H), [3.93 (d, J = 11.3 Hz) 및 3.86 (d, J = 11.1 Hz), 총 1H], 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.3 (m, 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), [2.69 - 2.58 (m) 및 2.58 - 2.47 (m), 총 1H], 2.15 - 1.88 (m, 3H), 1.48 (br s, 18H).
제조예 P26
(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (P26)
Figure pat00054
단계 1. 디-tert-부틸 (2R)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (C66) 및 디-tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1,1'-디카르복실레이트 (C67)의 분리.
P25 (2.37 g, 4.88 mmol)의 그의 성분 부분입체이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 {칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 21.2 x 250 mm, 5 μm; 이동상 9:1 이산화탄소 / [0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 메탄올]; 유량: 80 mL/분; 배압: 120 bar}를 사용하여 수행하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 C66으로서 지정하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 C67로서 지정하였다.
C66을 고체로서 단리하였다. 수율: 1.01 g, 2.08 mmol, 43%. 체류 시간: 2.68분 [분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 메탄올; 구배: 1.0분 동안 5% B, 이어서 8.0분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar].
C67을 오일로서 단리하였다. 수율: 1.00 g, 2.06 mmol, 42%. 체류 시간: 3.33분 (C66에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
절대 입체화학의 배정에 대해서는 하기를 참조한다.
단계 2. (2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (P26)의 합성.
디클로로메탄 (1.0 mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1.0 mL)의 혼합물 중 C67 (150 mg, 0.309 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4 M; 0.309 mL, 1.24 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 P26으로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 286.3 [M+H]+. 진공 하에 반응 혼합물을 농축시켜 P26을 고체로서 수득하였다. 수율: 105 mg, 0.293 mmol, 95%.
나타낸 절대 입체화학은 하기 방식으로 확립하였다. 이 P26 배치를 사용하여 실시예 3 및 4의 대안적 합성에서 3 및 4를 제조하였다. 이들 3 및 4 배치와 공지된 절대 입체화학의 전구체로부터 제조된 동일한 화합물 (실시예 3 및 4 참조) 사이의 상관관계는 실시예 3 및 4의 대안적 합성에 제공된다.
P26의 대안적 제조예
(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (P26)
Figure pat00055
단계 1. tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (C68)의 합성.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (299 mg, 1.18 mmol), P23 (300 mg, 0.785 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물 (32.0 mg, 39.2 μmol) 및 오븐-건조된 아세트산칼륨 (308 mg, 3.14 mmol)의 혼합물을 이에 질소를 5분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 이어서, 반응 바이알을 밀봉하고, 알루미늄 블록 내 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각되도록 하였다. 5-브로모-2-메틸-2H-테트라졸 (134 mg, 0.822 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (27.5 mg, 39.2 μmol) 및 탈기된 탄산나트륨 수용액 (2.0 M; 0.981 mL, 1.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 5분 동안 질소 버블링하여 탈기시켰다. 이어서, 이를 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물의 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰으며; LCMS 분석은 C68의 존재를 나타냈다: LCMS m/z 386.3 [M+H]+. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 20%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 C68을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 280 mg, 0.726 mmol, 92%. 이 C68 배치를 하기 실시예 3 및 4에 사용하였다.
단계 2. (2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (P26)의 합성.
C68 (185 mg, 0.480 mmol) 및 2-프로판올 중 염화수소의 용액 (1.25 M; 1.9 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 P26을 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 170 mg, 0.47 mmol, 98%.
제조예 P27
[(2S)-1'-(tert-부톡시카르보닐)-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-6-일]보론산 (P27)
Figure pat00056
P23 (19.5 g, 51.0 mmol), 아세트산칼륨 (12.5 g, 127 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (49.0 mg, 0.510 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) [XPhos Pd G2; 401 mg, 0.510 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos; 729 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 함유하는 반응 용기를 질소로 퍼징하였다. 이어서, 메탄올 (200 mL), 에탄-1,2-디올 (20 mL) 및 테트라히드록시디보론 (11.4 g, 127 mmol)을 첨가한 후, 질소를 반응 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 50℃의 내부 온도로 2시간 동안 가열하고, 실온에 이어서 0℃로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (4 M; 80 mL)의 첨가에 의해 pH 14로 조정하였다 {주의: 기체 발생}. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 2 x 100 mL)으로 추출하였다. 모든 수성 층을 합하고, 교반 혼합물을 고체가 침전될 때까지 (이는 pH 대략 9에서 발생함) 염산 (4 M; 대략 20 mL)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 P27을 담황색 분말로서 수득하였다. 수율: 12.5 g, 36.0 mmol, 71%. LCMS m/z 348.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4), 특징적인 피크: δ 7.74 (br s, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.12 - 1.83 (m, 4H), [1.47 (s) 및 1.46 (s), 총 9H].
제조예 P28
(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (P28)
Figure pat00057
단계 1. tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (C69)의 합성.
질소를 1,4-디옥산 (20 mL) 중 오븐-건조된 아세트산칼륨 (2.07 g, 21.1 mmol), P23 (제조예 P23 및 P24로부터의 물질; 2.02 g, 5.28 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보리난 (1.79 g, 7.92 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물 (216 mg, 0.264 mmol)의 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 105℃ 알루미늄 블록에서 2시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각되도록 한 다음, 2-브로모피리미딘 (840 mg, 5.28 mmol), 추가의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물 (216 mg, 0.264 mmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 (2.0 M; 7.93 mL, 15.9 mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 폭기한 후, 이를 18시간 동안 100℃로 가열하였으며, 이 때 LCMS 분석은 C69로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 382.4 [M+H]+. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배한 다음, 전체 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 물 및 에틸 아세테이트 둘 다로 헹구고, 합한 여과물의 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합한 후, 이들을 물 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 (2.9 g)을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 실리아메트에스 티올(SiliaMetS Thiol) (실리사이클(SiliCycle), R51030B; 2 g)로 처리하고; 생성된 혼합물을 환류 하에 10분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 규조토의 패드를 통해 여과하여 여과물을 수득하였으며, 이를 감압 하에 농축시켜 C69를 갈색 검 (2 g)으로서 수득하였다. 이 물질을 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (P28)의 합성.
아세틸 클로라이드 (1.50 mL, 21.1 mmol)를 2-프로판올 (4 mL)에 천천히 첨가하여 염화수소의 용액을 제조하였다. 별개의 플라스크에서, C69 (이전 단계로부터의 것; 2 g; ≤5.28 mmol)를 프로판-2-일 아세테이트 (15 mL) 및 2-프로판올 (15 mL)의 혼합물 중에 용해시키고; 이는 50℃에서의 가열을 필요로 하였다. 용액이 달성되면, 염화수소 용액을 여기에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 교반하면서 실온으로 천천히 냉각되도록 하고; 실온에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 고체를 질소 하에 진공 여과를 통해 수집하여 P28을 흡습성 고체로서 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 750 mg, 2.12 mmol, 40%. LCMS m/z 282.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.46 (d, AB 사중선의 성분, J = 12.5 Hz, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 2H).
나타낸 절대 입체화학은 이 P28 로트의 실시예 14로의 전환에 기초하여 배정하고; 14의 절대 입체화학은 단결정 X선 분석을 통해 확립하였다 (하기 실시예 14 참조).
제조예 P29
tert-부틸 4,7-디메틸-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P29)
Figure pat00058
단계 1. tert-부틸 3-아미노-3-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C70)의 합성.
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.70 mmol) 및 메탄올 중 암모니아의 용액 (7 M; 3.9 mL, 27 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 메탄올 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-2-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (907 mg, 5.40 mmol)의 용액을 적가 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 적용하여 C70을 수득하였다. 수율: 200 mg, 0.884 mmol, 33%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.91 - 5.76 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.15 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.08 (m, 2H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 3-[(3-클로로-6-메틸피리딘-2-일)아미노]-3-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C71)의 합성.
1,4-디옥산 (8 mL) 중 2,3-디클로로-6-메틸피리딘 (100 mg, 0.617 mmol), C70 (168 mg, 0.742 mmol), 아세트산팔라듐(II) (6.93 mg, 30.9 μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RuPhos; 28.8 mg, 61.7 μmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (119 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 함유하는 바이알을 질소로 폭기하고, 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. LCMS 분석은 C71로의 전환을 나타냈고: LCMS m/z 352.3 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+, 이 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)에 C71을 정치 시 응고되는 오일로서 수득하였다. 수율: 121 mg, 0.344 mmol, 56%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 - 6.34 (m, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), [3.62 (d, AB 사중선의 성분, J = 11.6 Hz), 3.56 (d, AB 사중선의 성분, J = 11.4 Hz) 및 3.54 - 3.36 (m), 총 3H], 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (br s, 9H).
단계 3. tert-부틸 4,7-디메틸-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P29)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 C71 (40 mg, 0.11 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5.20 mg, 5.68 μmol), N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (111 mg, 0.568 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀 (1.15 mg, 5.68 μmol)의 혼합물을 탈기한 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 열을 120℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 그 온도에서 3일 동안 유지하였다. LCMS 분석은 P29로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 316.3 [M+H]+. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 P29를 수득하였다. 수율: 30 mg, 95 μmol, 86%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), 특징적인 피크: δ 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 5.06 - 4.99 (br s, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), [1.96 (s) 및 1.96 (s), 총 3H], [1.46 (s) 및 1.44 (s), 총 9H].
제조예 P30
tert-부틸 1-벤질-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P30)
Figure pat00059
단계 1. 1,1'-디벤질-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘] (C72)의 합성.
C43의 C72로의 전환을 제조예 P17 및 P18에서 C43으로부터의 C47의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여, 1-(4-메톡시페닐)메탄아민 대신에 1-페닐메탄아민을 이용함으로써 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하여 C72를 수득하였다. C72를 제공하기 위한 고리화 단계의 수율: 580 mg, 1.51 mmol, 69%.
단계 2. tert-부틸 1-벤질-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (P30)의 합성.
메탄올 (20 mL) 중 C72 (550 mg, 1.43 mmol), 탄소 상 팔라듐 (50 mg, 0.143 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (376 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 75 psi에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 P30을 백색 반고체로서 수득하였다. 수율: 482 mg, 1.22 mmol, 85%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 - 7.07 (m, 6H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.78 (m, 1H), 3.58 - 3.19 (m, 4H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), [1.45 (s) 및 1.43 (s), 총 9H].
제조예 P31
6-[5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘] (P31)
Figure pat00060
단계 1. 1,1'-디벤질-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘] (C73)의 합성.
1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (532 mg, 1.86 mmol)을 디클로로메탄 (16 mL) 중 C72 (1.19 g, 3.10 mmol)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하였다. 1시간 후 LCMS 분석은 C73으로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 462.2 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 아황산나트륨 용액, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 C73을 오일로서 수득하였다. 수율: 980 mg, 2.12 mmol, 68%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.32 - 7.12 (m, 11H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 5.03 (AB 사중선, JAB = 16.3 Hz, ΔνAB = 26.6 Hz, 2H), 3.54 (AB 사중선, JAB = 13.1 Hz, ΔνAB = 41.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 8.5, 8.5, 3.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 13.4, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 13.7, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 13.4, 7.3, 3.5 Hz, 1H).
단계 2. 1,1'-디벤질-7-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘] (C74)의 합성.
반응 바이알에 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (148 mg, 0.583 mmol), C73 (180 mg, 0.389 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물 (31.8 mg, 38.9 μmol) 및 오븐-건조된 아세트산칼륨 (153 mg, 1.56 mmol)을 충전하였다. 질소를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링한 후, 바이알을 밀봉하고, 알루미늄 블록 내 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 C74의 존재를 나타냈다: LCMS m/z 510.4 [M+H]+. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 C74를 수득하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다.
단계 3. 1,1'-디벤질-6-[5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘] (C75)의 합성.
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (5.24 mg, 7.46 μmol), 인산칼륨의 수용액 (2.0 M; 0.466 mL, 0.932 mmol) 및 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (P33; 79.1 mg, 0.373 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 C74 (이전 단계로부터의 것; ≤0.389 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 폭기한 후, 반응 용기를 밀봉하고, 알루미늄 블록 내 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 온도를 100℃로 증가시키고, 가열을 밤새 계속하였다. 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (P33; 79.1 mg, 0.373 mmol)을 다시 첨가하고, 가열을 추가로 6시간 동안 수행한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 C75를 수득하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 105 mg, 0.204 mmol, 52%. LCMS m/z 515.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 9H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.85 (t, JHF = 52.6 Hz, 1H), 5.14 (AB 사중선, JAB = 16.3 Hz, ΔνAB = 17.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.54 (AB 사중선, JAB = 13.0 Hz, ΔνAB = 38.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 13.5, 8.3, 8.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.4, 7.3, 3.4 Hz, 1H).
단계 4. 6-[5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘] (P31)의 합성.
탄소 상 팔라듐 (10%, 물로 습윤; 20 mg)을 한 방울의 포름산을 함유하는 메탄올 (5 mL) 중 C75 (105 mg, 0.204 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온 및 70 psi에서 밤새 수소화시켰다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켜 P31을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 63 mg, 0.19 mmol, 93%. LCMS m/z 335.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (s, 1H), 6.86 (t, JHF = 52.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.78 - 3.51 (m, 3H), 3.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 2H).
제조예 P32
(2S)-6-[5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (P32)
Figure pat00061
단계 1. tert-부틸 (2S)-6-[5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (C76)의 합성.
P26의 대안적 제조예에서 P23으로부터 C68의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여, P23 (220 mg, 0.575 mmol) 및 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (P33;128 mg, 0.604 mmol)을 사용하여 C76을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 20%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 C76을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 110 mg, 0.253 mmol, 44%. LCMS m/z 435.4 [M+H]+.
단계 2. (2S)-6-[5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (P32)의 합성.
2-프로판올 중 염화수소의 용액 (1.25 M, 1.0 mL, 1.2 mmol) 중 C76 (110 mg, 0.253 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 P32의 형성을 나타냈다: LCMS m/z 335.3 [M+H]+. 진공 하에 농축시켜 P32를 고체로서 수득하였다. 수율: 74 mg, 0.182 mmol, 72%.
제조예 P33
3-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (P33)
Figure pat00062
[비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드 (47.0 mL, 255 mmol)를 디클로로메탄 (400 mL) 중 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (24.2 g, 127 mmol)의 0℃ 혼합물에 적가 방식으로 첨가하고; 반응 혼합물을 20℃로 가온되도록 하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 용액을 적가한 후, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 50%에서 70% 디클로로메탄)하여 3-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (P33)을 담황색 오일 (17.7 g)로서 수득하였다. 이 물질을 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (12.0 g, 63.2 mmol)를 사용하여 수행한 유사한 반응의 생성물과 합하고; 감압 하에 농축시켜 P33을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 수율: 25.2 g, 119 mmol, 63%. LCMS m/z 212 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.06 (t, JHF = 52.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
실시예 1 및 2
(2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1 (1) 및 (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2 (2)
Figure pat00063
단계 1. 7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (C77)의 합성.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4.0 M; 0.587 mL, 2.35 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1 mL)의 혼합물 중 P25 (285 mg, 0.587 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 C77의 존재를 나타냈다: LCMS m/z 286.3 [M+H]+. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 C77을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 210 mg, 0.586 mmol, 정량적.
단계 2. (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1 (1) 및 (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2 (2)의 합성.
아세토니트릴 (1 mL) 중 P2 (65.7 mg, 0.305 mmol)의 용액에 피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 (140 mg, 0.611 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 용액이 될 때까지 교반하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (49.4 mg, 0.305 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 아세토니트릴 (2 mL) 중 C77 (104 mg, 0.290 mmol)의 용액을 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 1 및 2의 혼합물을 백색 고체 (105 mg)로서 수득하였다, LCMS m/z 483.3 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 부분입체이성질체의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상 85:15 이산화탄소 / (메탄올 중 0.2% 수산화암모늄); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 통해 수행하고; 제1-용리 부분입체이성질체를 1 {(2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1}로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 2 {(2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2}로서 지정하였다.
1 - 수율: 7.2 mg, 15 μmol, 5%. LCMS m/z 483.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [8.15 (s) 및 8.14 (s), 총 1H], [7.87 (s) 및 7.83 (s), 총 1H], [6.81 (s) 및 6.75 (s), 총 1H], [4.39 (s) 및 4.39 (s), 총 3H], [4.31 (q, J = 6.8 Hz) 및 4.22 (q, J = 6.9 Hz), 총 1H], 3.90 (s, 3H), [3.9 - 3.81 (m) 및 3.76 - 3.52 (m), 총 3H], [3.48 (d, AB 사중선의 성분, J = 12.3 Hz) 및 3.35 (d, J = 10.7 Hz), 총 1H], [2.93 - 2.72 (m) 및 2.6 - 2.46 (m), 총 2H], [2.60 (s) 및 2.58 (s), 총 3H], 2.16 - 1.84 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), [1.43 (d, J = 6.8 Hz) 및 1.42 (d, J = 6.9 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 2.32분 [분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상 3:2 이산화탄소 / (메탄올 중 0.2% 수산화암모늄); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar].
2 - 수율: 7.9 mg, 16 μmol, 6%. LCMS m/z 483.2 [M+H]+. 체류 시간: 2.53분 (1에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
실시예 3 및 4
2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1 (3) 및 2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2 (4)
Figure pat00064
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 C68 (280 mg, 0.726 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 2회 증발시켜, 탈보호된 물질을 암갈색 오일 (200 mg)로서 수득하였다, LCMS m/z 286.3 [M+H]+. 이 오일의 부분 (35 mg) 및 P4 (24.9 mg, 0.123 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 70.0 mg, 0.184 mmol) 및 트리에틸아민 (51.3 μL, 0.368 mmol)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)로 처리하여 용해를 보조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 성분 부분입체이성질체의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (메탄올 중 0.5% 수산화암모늄); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 수행하고; 제1-용리 부분입체이성질체를 3 {2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1}으로서 지정하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 4 {2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2}로서 지정하였다.
3 - 수율: 3.1 mg, 6.7 μmol, 5%. LCMS m/z 464.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [7.86 (s) 및 7.85 (s), 총 1H], [6.65 (s) 및 6.61 (s), 총 1H], [4.39 (s) 및 4.39 (s), 총 3H], [4.05 (q, J = 7.0 Hz), 4.01 - 3.89 (m), 3.88 - 3.55 (m), 3.59 (s) 및 3.53 (s), 총 5H], [3.98 (s) 및 3.96 (s), 총 3H], 2.95 - 2.75 (m, 2H), [2.60 (s), 2.58 (s) 및 2.55 (s), 총 6H], 2.19 - 1.71 (m, 4H), [1.46 (d, J = 7.1 Hz) 및 1.44 (d, J = 7.1 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 2.47분 [분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소 / (0.5% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar].
4 - 수율: 3.6 mg, 7.8 μmol, 6%. LCMS m/z 486.3 [M+Na+]. 체류 시간: 2.92분 (3에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
실시예 3 및 4의 대안적 합성
2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1 (3) 및 2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2 (4)
Figure pat00065
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 P26 (제조예 P26으로부터의 물질; 105 mg, 0.293 mmol), P4 (69.0 mg, 0.352 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI; 169 mg, 0.882 mmol), 1H-벤조트리아졸-1-올 (119 mg, 0.881 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.255 mL, 1.46 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ, 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 프로판-2-아민을 함유하는 2-프로판올); 유량: 80 mL/분; 배압: 100 bar]를 사용하여 2종의 부분입체이성질체를 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 3 {2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1}으로서 지정하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 4 {2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2}로서 지정하였다.
3 - 수율: 30 mg, 65 μmol, 22%. LCMS m/z 464.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [7.86 (s) 및 7.84 (s), 총 1H], [6.65 (s) 및 6.61 (s), 총 1H], [4.39 (s) 및 4.39 (s), 총 3H], [4.04 (q, J = 7.0 Hz), 4.00 - 3.89 (m), 3.88 - 3.60 (m), 3.59 (s) 및 3.53 (s), 총 5H], [3.97 (s) 및 3.96 (s), 총 3H], [2.94 - 2.74 (m) 및 2.67 - 2.59 (m), 총 2H], [2.60 (s), 2.58 (s) 및 2.55 (s), 총 6H], [2.16 - 2.06 (m) 및 2.06 - 1.71 (m), 총 4H], [1.46 (d, J = 7.1 Hz) 및 1.44 (d, J = 7.1 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 4.92분 (분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% 프로판-2-아민을 함유하는 2-프로판올; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8.00분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar).
4 - 수율: 30 mg, 65 μmol, 22%. LCMS m/z 464.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85 (s, 1H), [6.62 (s) 및 6.59 (s), 총 1H], [4.40 (s) 및 4.39 (s), 총 3H], [4.04 (q, J = 7.1 Hz), 3.98 - 3.85 (m), 3.77 - 3.60 (m), 3.58 (d, AB 사중선의 성분, J = 10.6 Hz) 및 3.55 - 3.48 (m), 총 5H], [3.96 (s) 및 3.91 (s), 총 3H], 2.92 - 2.76 (m, 2H), [2.59 (s), 2.57 (s), 2.56 (s) 및 2.37 (s), 총 6H], [2.21 - 2.09 (m), 2.08 - 2.01 (m) 및 2.01 - 1.78 (m), 총 4H], [1.47 (d, J = 6.9 Hz) 및 1.42 (d, J = 7.0 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 5.05분 (3에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
3 및 4로서의 2종의 부분입체이성질체의 배정은 상기 실시예 3 및 4로부터의 3의 샘플과 이 제1-용리 거울상이성질체 (3)의 1H NMR 스펙트럼의 유사성에 기초하여 수행하였다. 상기 실시예 3 및 4로부터의 생성물과 이 3 배치에 대한 크로마토그래피 체류 시간의 비교에 의해 추가의 지지를 제공하였다:
실시예 3 및 4의 대안적 합성으로부터의 3의 체류 시간: 2.28분
실시예 3 및 4로부터의 3의 체류 시간: 2.46분
실시예 3 및 4로부터의 4의 체류 시간: 2.91분
이들 분석은 동일한 분석 방법: [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소 / (0.5% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar]을 사용하여 실행하였다.
이들 두 실험으로부터의 각각의 실시예의 생물학적 활성 (Ki)은 또한 주어진 배정과 일치하였다 (표 2에 요약된 개별 배치로부터의 데이터):
실시예 3 및 4로부터의 실시예 3: 0.36 nM
실시예 3 및 4의 대안적 합성으로부터의 실시예 3: 1.2 nM
실시예 3 및 4로부터의 실시예 4: 25 nM
실시예 3 및 4의 대안적 합성으로부터의 실시예 4: 34 nM
실시예 5 및 6
2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1 (5) 및 2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2 (6)
Figure pat00066
디클로로메탄 (10 mL) 중 P28 (50 mg, 0.14 mmol), P5 (30.6 mg, 0.141 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.69 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 0.25 mL, 0.42 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하여 5 및 6의 혼합물을 수득하였으며; 이들 부분입체이성질체를 역상 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IE; 50 x 250 mm; 10 μm; 이동상: 95:5 에탄올 / 아세토니트릴; 유량: 60 mL/분)를 사용하여 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 5 {2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1}로서 지정하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 6 {2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2}으로서 지정하였으며; 둘 다를 백색 고체로서 단리하였다.
5 - 수율: 10 mg, 21 μmol, 15%. LCMS m/z 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [8.82 (d, J = 4.9 Hz) 및 8.81 (d, J = 4.9 Hz), 총 2H], [8.19 (d, J = 2.5 Hz) 및 8.12 (d, J = 2.5 Hz), 총 1H], 7.88 - 7.76 (m, 2H), [7.52 (t, JHF = 73.2 Hz) 및 7.43 (t, JHF = 73.1 Hz), 총 1H], [7.31 (t, J = 4.9 Hz) 및 7.31 (t, J = 4.9 Hz), 총 1H], [6.96 (d, J = 8.5 Hz) 및 6.89 (d, J = 8.5 Hz), 총 1H], [4.07 (q, J = 6.9 Hz), 4.03 - 3.91 (m), 3.74 - 3.63 (m), 3.60 (d, AB 사중선의 성분, J = 12.1 Hz), 3.58 - 3.51 (m), 3.44 (d, J = 12.4 Hz) 및 3.40 (d, J = 10.6 Hz), 총 5H], 2.92 - 2.77 (m, 2H), [2.58 (s) 및 2.54 (s), 총 3H], [2.22 - 2.10 (m), 2.08 - 1.93 (m) 및 1.93 - 1.77 (m), 총 4H], [1.46 (d, J = 6.9 Hz) 및 1.42 (d, J = 6.9 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 7.12분 (분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AY-H; 4.6 x 250 mm; 이동상: 95:5:0.1 에탄올 / 아세토니트릴 / 디에틸아민; 유량: 0.6 mL/분).
6 - 수율: 9.8 mg, 20 μmol, 14%. LCMS m/z 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [8.81 (d, J = 4.9 Hz) 및 8.80 (d, J = 4.9 Hz), 총 2H], [8.21 (d, J = 2.5 Hz) 및 8.16 (d, J = 2.5 Hz), 총 1H], 7.90 - 7.78 (m, 2H), [7.54 (t, JHF = 73.2 Hz) 및 7.53 (t, JHF = 73.2 Hz), 총 1H], [7.31 (t, J = 4.9 Hz) 및 7.30 (t, J = 4.9 Hz), 총 1H], [6.98 (d, J = 8.5 Hz) 및 6.96 (d, J = 8.5 Hz), 총 1H], [4.08 (q, J = 6.9 Hz) 및 4.00 (q, J = 6.9 Hz), 총 1H], [3.95 - 3.87 (m), 3.78 - 3.54 (m), 3.51 (AB 사중선, JAB = 12.3 Hz, ΔνAB = 33.2 Hz) 및 3.39 (d, J = 10.7 Hz), 총 4H], [2.94 - 2.71 (m) 및 2.62 - 2.49 (m), 총 2H], [2.57 (s) 및 2.54 (s), 총 3H], [2.16 - 2.04 (m) 및 2.02 - 1.84 (m), 총 3H], 1.78 - 1.70 (m, 1H), [1.45 (d, J = 7.0 Hz) 및 1.42 (d, J = 7.0 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 10.66분 (5에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
실시예 7 및 8
1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온, DIAST-1 (7) 및 1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온, DIAST-2 (8)
Figure pat00067
1,1'-카르보닐디이미다졸 (240 mg, 1.48 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (323 mg, 1.48 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 아세토니트릴 (2 mL) 중 P28 (500 mg, 1.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.504 mL, 2.89 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 초임계 유체 크로마토그래피 {칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ, 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상 85:15 이산화탄소 / [0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 메탄올]; 유량: 80 mL/분; 배압: 100 bar}를 통해 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 7 {1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온, DIAST-1}로서 지정하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 8 {1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온, DIAST-2}로서 지정하였으며; 둘 다를 고체로서 단리하였다.
7 - 수율: 250 mg, 0.519 mmol, 37%. LCMS m/z 482.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [8.80 (d, J = 4.9 Hz) 및 8.79 (d, J = 4.9 Hz), 총 2H], [7.83 (s) 및 7.75 (s), 총 1H], 7.68 - 7.62 (m, 2H), [7.54 (d, AB 사중선의 성분, J = 8.1 Hz) 및 7.49 (d, AB 사중선의 성분, J = 8.1 Hz), 총 2H], [7.28 (t, J = 4.9 Hz) 및 7.28 (t, J = 4.9 Hz), 총 1H], [4.10 (q, J = 6.9 Hz) 및 4.00 (q, J = 6.9 Hz), 총 1H], [3.92 - 3.83 (m) 및 3.71 (ddd, J = 12.5, 8.5, 6.2 Hz), 총 1H], [3.62 - 3.46 (m), 3.46 (d, AB 사중선의 성분, J = 12.3 Hz) 및 3.26 (d, J = 10.7 Hz), 총 3H], [2.91 - 2.75 (m), 2.68 - 2.58 (m) 및 2.35 - 2.25 (m), 총 2H], [2.56 (s) 및 2.53 (s), 총 3H], [2.13 - 1.99 (m) 및 1.99 - 1.81 (m), 총 3H], 1.66 - 1.58 (m, 1H), [1.45 (d, J = 6.9 Hz) 및 1.42 (d, J = 6.9 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 4.28분 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 메탄올; 구배: 1.0분 동안 5% B, 이어서 8.0분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar].
8 - 수율: 260 mg, 0.540 mmol, 38%. LCMS m/z 482.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [8.80 (d, J = 4.9 Hz) 및 8.79 (d, J = 4.9 Hz), 총 2H], [7.82 (s) 및 7.81 (s), 총 1H], [7.64 (d, AB 사중선의 성분, J = 8.1 Hz) 및 7.57 (d, AB 사중선의 성분, J = 8.2 Hz), 총 2H], [7.52 (d, AB 사중선의 성분, J = 8.1 Hz) 및 7.47 (d, AB 사중선의 성분, J = 8.2 Hz), 총 2H], [7.29 (t, J = 4.9 Hz) 및 7.28 (t, J = 4.9 Hz), 총 1H], [4.09 (q, J = 6.9 Hz) 및 4.03 (q, J = 6.9 Hz), 총 1H], [3.96 - 3.87 (m) 및 3.46 - 3.37 (m), 총 1H], [3.73 - 3.63 (m), 3.52 (AB 사중선, JAB = 12.3 Hz, ΔνAB = 62.6 Hz) 및 3.27 (d, J = 10.6 Hz), 총 3H]. 2.90 - 2.71 (m, 2H), [2.57 (s) 및 2.53 (s), 총 3H], [2.15 - 2.05 (m), 2.04 - 1.90 (m) 및 1.89 - 1.70 (m), 총 4H], [1.45 (d, J = 6.9 Hz) 및 1.43 (d, J = 6.9 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 4.74분 (7에 사용된 것과 동일한 분석 조건).
실시예 9, 10, 11 및 12
1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-1 (9), 1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-2 (10), 1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-3 (11), 및 1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-4 (12)
Figure pat00068
단계 1. 1-(4,7-디메틸-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (C78)의 합성.
트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 P29 (30 mg, 95 μmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축을 통해 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄과 함께 2회 공증발시킨 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (13.3 μL, 95.4 μmol), (4-플루오로페닐)아세트산 (14.7 mg, 95.4 μmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 36.2 mg, 95.2 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)를 통해 정제하여 C78을 회백색 분말로서 수득하였다. 수율: 34 mg, 정량적. LCMS m/z 352.2 [M+H]+.
단계 2. 1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-1 (9), 1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-2 (10), 1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-3 (11), 및 1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-4 (12)의 합성.
메탄올 (3 mL) 중 C78 (22 mg, 63 μmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (10%; 5 mg)으로 처리하고, 50 psi에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올; 구배: 3%에서 5% B; 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar)로 처리하여 4종의 부분입체이성질체를 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 9 {1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-1}로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 10 {1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-2}으로서, 제3-용리 부분입체이성질체를 11 {1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-3}로서, 제4-용리 부분입체이성질체를 12 {1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-4}로서 지정하였다.
9 - 수율: 1.2 mg, 3.4 μmol, 5%. LCMS m/z 354.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31 - 7.21 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), [6.48 (d, J = 7.5 Hz) 및 6.47 (d, J = 7.5 Hz), 총 1H], [3.77 - 3.52 (m) 및 3.44 (d, AB 사중선의 성분, J = 12.1 Hz), 총 4H], [3.62 (s) 및 3.39 (s), 총 2H], [2.90 - 2.77 (m) 및 2.61 - 2.48 (m), 총 1H], 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), [1.33 (d, J = 6.7 Hz) 및 1.28 (d, J = 6.7 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 2.77분 (분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar).
10 - 수율: 1.3 mg, 3.7 μmol, 6%. LCMS m/z 354.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 - 7.19 (m, 3H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.06 - 6.98 (m, 2H), [6.48 (d, J = 7.4 Hz) 및 6.47 (d, J = 7.4 Hz), 총 1H], [3.75 - 3.55 (m) 및 3.50 - 3.40 (m), 총 6H], 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), [2.13 - 1.79 (m) 및 1.74 - 1.66 (m, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 총 4H], 1.36 - 1.30 (m, 3H). 체류 시간: 2.92분 (9에 사용된 것과 동일한 분석 조건).
11 - 수율: 1.3 mg, 3.7 μmol, 6%. LCMS m/z 354.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 - 7.21 (m, 2H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), [6.48 (d, J = 7.5 Hz) 및 6.47 (d, J = 7.5 Hz), 총 1H], [3.74 - 3.52 (m) 및 3.45 (d, AB 사중선의 성분, J = 12.0 Hz), 총 4H], [3.62 (s) 및 3.39 (s), 총 2H], [2.90 - 2.78 (m) 및 2.61 - 2.49 (m), 총 1H], [2.33 (s) 및 2.32 (s), 총 3H], 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), [1.32 (d, J = 6.7 Hz) 및 1.28 (d, J = 6.7 Hz), 총 3H]. 체류 시간: 3.48분 (9에 사용된 것과 동일한 분석 조건).
12 - 수율: 2.1 mg, 5.9 μmol, 9%. LCMS m/z 354.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 - 7.20 (m, 3H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.06 - 6.98 (m, 2H), [6.48 (d, J = 7.4 Hz) 및 6.46 (d, J = 7.4 Hz), 총 1H], [3.74 - 3.55 (m) 및 3.50 - 3.40 (m), 총 6H], 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), [2.12 - 1.78 (m) 및 1.74 - 1.66 (m, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 총 4H], 1.36 - 1.30 (m, 3H). 체류 시간: 4.14분 (9에 사용된 것과 동일한 분석 조건).
1H NMR 데이터의 비교에 의해, 9 및 11은 서로의 거울상이성질체이다. 유사하게, 10 및 12는 한 쌍의 거울상이성질체를 포함한다.
실시예 13
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (13)
Figure pat00069
디클로로메탄 (10 mL) 중 C68 (280 mg, 0.726 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로부터 2회 증발시켜 탈보호된 기질을 암갈색 오일 (200 mg)로서 수득하였으며; 이 물질의 부분을 후속 커플링에 사용하였다.
아세토니트릴 (3 mL) 중 P7 (36.4 mg, 0.183 mmol)의 용액에 피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 (88.0 mg, 0.384 mmol)에 이어서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (31.1 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 아세토니트릴 (3 mL) 중 용액으로서의 상기로부터의 탈보호된 물질의 부분 (73 mg, ≤0.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄과 묽은 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하고; 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (메탄올 중 0.5% 수산화암모늄); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]하여 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (13)을 수득하였다. 수율: 13.6 mg, 29.1 μmol, 대략 16%. LCMS m/z 489.3 [M+Na+]. 체류 시간: 2.6분 [분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소 / (0.5% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar].
실시예 14
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (14)
Figure pat00070
피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 (1.02 g, 4.45 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 P7 (P7의 대안적 제조예 (#1)의 단계 2로부터의 물질; 422 mg, 2.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (360 mg, 2.22 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반되도록 한 후, 아세토니트릴 (5 mL) 중 P28 (제조예 P28의 단계 2로부터의 물질; 750 mg, 2.12 mmol)의 용액을 1 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 이를 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 30%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (14)을 백색 고체로서 수득하였다.
나타낸 절대 입체화학은 이 로트의 결정화로부터 유래된 14에 대해 수행된 단결정 X선 구조 분석에 기초하여 배정하였다 (하기 참조).
수율: 670 mg, 1.45 mmol, 68%. LCMS m/z 463.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [8.81 (d, J = 4.9 Hz) 및 8.80 (d, J = 4.9 Hz), 총 2H], [7.99 (d, J = 1.6 Hz) 및 7.98 (d, J = 1.7 Hz), 총 1H], [7.84 (s) 및 7.81 (s), 총 1H], [7.30 (t, J = 4.9 Hz) 및 7.29 (t, J = 4.9 Hz), 총 1H], [6.78 (d, J = 4.9 Hz) 및 6.73 (d, J = 4.9 Hz), 총 1H], [4.27 (q, J = 6.9 Hz) 및 4.19 (q, J = 6.9 Hz), 총 1H], [3.93 - 3.83 (m) 및 3.76 - 3.67 (m), 총 1H], [3.88 (s) 및 3.88 (s), 총 3H], [3.67 - 3.57 (m), 3.53 (AB 사중선, JAB = 12.3 Hz, ΔνAB = 34.7 Hz) 및 3.39 (d, AB 사중선의 성분, J = 10.6 Hz), 총 3H], [2.94 - 2.72 (m) 및 2.63 - 2.54 (m), 총 2H], [2.57 (s) 및 2.55 (s), 총 3H], 2.15 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), [1.45 (d, J = 6.8 Hz) 및 1.43 (d, J = 6.8 Hz), 총 3H].
에틸 아세테이트 및 헵탄의 3:2 혼합물로부터의 재결정화는 물질을 99.1%의 부분입체이성질체 과잉률로 제공하였고; 아세토니트릴로부터의 추가의 재결정화는 단결정을 제공하였으며, 이를 X선 구조 결정에 사용하였다.
14의 단결정 X선 구조 결정
단결정 X선 분석
실온에서 브루커 D8 퀘스트 회절계 상에서 데이터 수집을 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
삼사정계 부류 군 P1에서 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 고유 위상화에 의해 구조를 해석하였다. 후속적으로 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 구조를 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 확인하고, 이방성 변위 파라미터를 사용하여 정밀화하였다.
질소 상에 위치한 수소 원자를 푸리에(Fourier) 차이 맵으로부터 확인하고, 제한된 거리 하에 정밀화하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고, 그의 담체 원자 상에 올라가도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
가능도 방법 (Hooft, 2008)을 사용한 절대 구조의 분석을 PLATON (Spek)을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 배정된 것으로 나타낸다. 방법은 구조가 정확하게 배정될 확률이 100%인 것으로 계산한다. 후프트(Hooft) 파라미터는 (10)의 esd (추정된 표준 편차)로 0.05로서 보고되고, 파슨(Parson) 파라미터는 (10)의 esd로 0.04로서 보고된다.
최종 R-지수는 4.5%였다. 최종 차이 푸리에는 누락된 또는 잘못된 전자 밀도를 나타내지 않았다.
관련 결정, 데이터 수집 및 정밀화 정보는 표 A에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합 각 및 변위 파라미터는 표 B - D에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
[SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997].
[PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13].
[MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457].
[OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341].
[R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103].
[H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881].
표 A. 14에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화.
Figure pat00071
표 B. 14에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U(eq)는 직교 Uij 텐서의 트레이스의 1/3로서 정의된다.
Figure pat00072
Figure pat00073
표 C. 14에 대한 결합 길이 [Å] 및 각도 [°].
Figure pat00074
Figure pat00075
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등가의 원자를 생성하기 위해 대칭 변환을 사용함.
표 D. 14에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 다음 형태를 취한다: -2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12].
Figure pat00084
Figure pat00085
Figure pat00086
따라서, 화합물 실시예 14의 절대 입체화학을 단결정 X선 결정학에 의해 결정하였다. 도 1은 결정질 화합물 실시예 14: (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 수득된 단결정 X선 구조 (ORTEP 도면)이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 결정질 형태를 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 결정질 형태는 실시예 14에 기재된 (또는 제조된 바와 같은) 것이다.
실시예 14의 대안적 합성
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (14)
Figure pat00087
단계 1. tert-부틸 (2S)-6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (C79)의 합성.
디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (카탁시움(cataCXium)® A; 2.21 g, 6.16 mmol)에 이어서 아세트산팔라듐(II) (0.461 mg, 2.05 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란 (170 mL)에 첨가하고; 촉매 혼합물을 각각의 조작 사이에 10 내지 20분 동안 아르곤으로 폭기하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, ≤50℃로 냉각시켰다.
별개의 반응기에서, P23 (98.2 질량%; 80.0 g, 205 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보리난 (60.3 g, 267 mmol), 아세트산칼륨 (97 질량%; 62.4 g, 617 mmol) 및 물 (2.37 mL, 132 mmol)을 2-메틸테트라히드로푸란 (220 mL)에 첨가하였다. 반응기의 측면을 2-메틸테트라히드로푸란 (100 mL)으로 헹구고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 대략 1시간 동안 폭기하였다. 이어서, 촉매 혼합물을 캐뉼라를 통해 2분 미만에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1℃ / 분의 속도로 가열하였다. 환류 하에 4시간 후, 이를 10℃로 냉각시키고, 그 온도에서 밤새 유지하고, 15분에 걸쳐 수성 수산화나트륨 용액 (1.0 M; 410 mL, 410 mmol)으로 신속하게 적가 처리하였다. 첨가 동안 내부 온도를 17℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 가온하고, tert-부틸 메틸 에테르 (180 mL)로 희석하고, 5분 동안 잘 혼합한 후, 수성 층이 pH 10인 것으로 확인하였다. 유기 층에 수성 수산화나트륨 용액 (1.0 M; 480 mL, 480 mmol)을 4분에 걸쳐 4 부분으로 첨가하고; 5분 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 유사하게 수성 수산화나트륨 용액 (1.0 M; 480 mL, 480 mmol)으로 추출하였다. 합한 수산화나트륨 추출물을 톨루엔 (240 mL)과 혼합하고, 온도를 30℃ 미만으로 유지하는 속도로 염산 (12.2 M; 62.3 mL, 760 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 생성된 혼합물의 pH는 14였고; 추가의 염산 (12.2 M; 34 mL, 415 mmol)을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 수성 층을 톨루엔 (2 x 240 mL)으로 추출하고, 톨루엔 층을 합하여 C79를 톨루엔 중 용액으로서 수득하였다. 이 물질의 벌크를 하기 단계에 사용하였다. 추정 수율: 톨루엔 중 용액으로서 73.2 g (정량적 NMR에 의함), 176 mmol, 86% 수율.
단계 2. tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (C69)의 합성.
톨루엔 중 C79의 용액 (이전 단계로부터의 것; 509 mL, 72.7 g, 175 mmol의 C79 함유)에 수성 수산화나트륨 용액 (1 M; 530 mL, 530 mmol)에 이어서 2-브로모피리미딘 (39.0 g, 245 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 폭기한 후, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos; 1.27 g, 2.19 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (394 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 가열한 후, 이를 20℃로 냉각시키고, 밤새 교반되도록 하고, 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔 (150 mL)으로 헹구고, 합한 여과물의 유기 층을 5분 동안 교반하여 물로 세척한 다음, 혼합물을 30분 동안 정치되도록 하고; 혼합물 중 고체를 유기 층과 함께 유지하고, 이를 100 mbar 및 60℃에서 단경로 증류에 적용하였다. 혼합물을 대략 275 mL이 남을 때까지 증류시킨 후, 이를 1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 그 동안 고체가 나타났고, 헵탄 (727 mL)을 30분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하고, 1℃/분의 속도로 60℃로 가열하고, 60℃에서 90분 동안 교반한 후, 이를 1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시키고, 3일 동안 교반되도록 하였다. 여과에 이어서, 고체 케이크를 여과물로 2회 및 헵탄 (220 mL)으로 1회 헹구어 C69를 고체로서 수득하였다. 수율: 63.85 g, 167.4 mmol, 96%. HPLC 순도: 99.4%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.27 (t, J = 4.8 Hz, 1H), [7.25 (br s) 및 7.24 (br s), 총 1H], 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), [1.41 (s) 및 1.39 (s), 총 9H].
결정질 C69에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터의 획득
C69의 샘플 (상기 단계 2에 기재된 바와 같이 제조됨)을 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에 적용하였으며, 이는 결정질 물질인 것으로 밝혀졌다.
분말 X선 회절 분석을 구리 (Cu) 방사선원이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계를 사용하여 수행하였다. 발산 슬릿을 15 mm 연속 조명으로 설정하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이 검출기에 의해 검출하였고, 검출기 PSD 개구부는 4.123도로 설정하였다. X선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 추가로, 에너지 분산 검출기, 니켈 필터를 사용하였다. 세타-세타 측각기에서 3.0 내지 40.0도 2-세타의 Cu 파장에서 0.0100도의 스텝 크기 및 1.0초의 스텝 시간을 사용하여 데이터를 수집하였다. 산란방지 스크린을 1.5 mm의 고정 거리로 설정하였다. 샘플을 규소 저 배경 샘플 홀더에 배치함으로써 제조하고, 수집 동안 15 회전/분으로 회전시켰다. 브루커 DIFFRAC 플러스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 디프랙트 플러스 소프트웨어에 의해 분석을 수행하였다. PXRD 데이터 파일을 피크 검색 전에 가공하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 한계값 1로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 배정을 수행하였다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정하고; 자동화된 배정의 결과를 시각적으로 체크하고, 피크 위치를 최대 피크로 조정하였다. 상대 강도 ≥ 3%인 피크를 일반적으로 선택하였다. 전형적으로, 분해되지 않거나 노이즈와 일치하는 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적 오류는 최대 +/- 0.2° 2-세타 (USP-941)였다.
하나의 대표적인 회절 패턴이 C69의 결정질 형태에 대해 관찰되었고, 도 4에 제공된다. 결정질 C69의 샘플로부터의 PXRD의 도 2θ 및 상대 강도 ≥ 3.0%인 상대 강도로 표현된 회절 피크의 목록이 하기 표 X-C69에 제시된다.
표 X-C69: C69에 대한 PXRD 피크 목록
Figure pat00088
일부 실시양태에서, 본 발명은 tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트인 화합물을 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, 본 발명은 tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태를 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 표 X-C69에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 표 X-C69에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 표 X-C69에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 표 X-C69에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 4개 (예를 들어 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트의 결정질 형태는 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
단계 3. (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘] (P28, 유리 염기)의 합성.
물 (100 mL) 및 2-프로판올 (150 mL) 중 C69 (96 질량%; 50.0 g, 126 mmol)의 용액을 물 (150 mL) 및 진한 황산 (14.5 mL, 272 mmol)의 80℃ 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이를 25℃로 냉각시킨 다음, 120℃ 및 대기압에서 단경로 증류에 적용하였다. 혼합물이 대략 200 mL의 부피로 증류되었을 때, 온도를 50℃로 낮추고, 활성탄 (다르코 G-60; 10 g)을 첨가하고, 교반을 50℃에서 1.5시간 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 10 μm 필터를 사용하여 여과하였다. 필터 케이크를 물 (100 mL)로 헹구고, 합한 여과물을 2-프로판올 (20 mL)로 희석하고; pH 0.86의 생성된 혼합물을 6 M 수성 수산화나트륨 용액 (대략 75 mL)의 첨가에 의해 흐림점 (이후 사라짐)까지 염기성화시켰다. 생성된 pH는 9.32였다. 혼합물을 추가의 6 M 수성 수산화나트륨 용액 (대략 20 방울)으로 pH 9.6 내지 9.7까지 적가 처리하고, 이 지점에서 흐림은 지속되었다. 교반을 45분 동안 계속한 후, 추가의 6 M 수성 수산화나트륨 용액 (총 대략 80 mL까지, 480 mmol)을 첨가하고, 교반을 20℃에서 30분 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 1℃/분의 속도로 50℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하고, 1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시켰다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고; 필터 케이크를 수성 수산화나트륨 용액 (1 M; 100 mL, 100 mmol)으로 헹구고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 P28, 유리 염기를 수득하였다. 수율: 30.87 g, 98.1% P28, 정량적 NMR을 통함, 108 mmol, 86%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.99 (ddd, J = 11.0, 8.4, 6.4 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.65 (ddd, J = 12.7, 8.6, 6.4 Hz, 1H).
결정질 P28에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터의 획득
P28의 샘플 (상기 단계 3에 기재된 바와 같이 제조됨)을 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에 적용하였으며, 이는 결정질 물질인 것으로 밝혀졌다.
분말 X선 회절 분석을 구리 (Cu) 방사선원이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계를 사용하여 수행하였다. 발산 슬릿을 15 mm 연속 조명으로 설정하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이 검출기에 의해 검출하였고, 검출기 PSD 개구부는 4.123도로 설정하였다. X선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 추가로, 에너지 분산 검출기, 니켈 필터를 사용하였다. 세타-세타 측각기에서 3.0 내지 40.0도 2-세타의 Cu 파장에서 0.0100도의 스텝 크기 및 1.0초의 스텝 시간을 사용하여 데이터를 수집하였다. 산란방지 스크린을 1.5 mm의 고정 거리로 설정하였다. 샘플을 규소 저 배경 샘플 홀더에 배치함으로써 제조하고, 수집 동안 15 회전/분으로 회전시켰다. 브루커 DIFFRAC 플러스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 디프랙트 플러스 소프트웨어에 의해 분석을 수행하였다. PXRD 데이터 파일을 피크 검색 전에 가공하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 한계값 1로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 배정을 수행하였다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정하고; 자동화된 배정의 결과를 시각적으로 체크하고, 피크 위치를 최대 피크로 조정하였다. 상대 강도 ≥ 3%인 피크를 일반적으로 선택하였다. 전형적으로, 분해되지 않거나 노이즈와 일치하는 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적 오류는 최대 +/- 0.2° 2-세타 (USP-941)였다.
하나의 대표적인 회절 패턴이 P28의 결정질 형태에 대해 관찰되었고, 도 5에 제공된다. 결정질 P28의 샘플로부터의 PXRD의 도 2θ 및 상대 강도 ≥ 3.0%인 상대 강도로 표현된 회절 피크의 목록이 하기 표 X-P28에 제시된다.
표 X-P28: P28의 결정질 형태에 대한 PXRD 피크 목록
Figure pat00089
일부 실시양태에서, 본 발명은 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]인 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]인 화합물을 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, 본 발명은 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]의 결정질 형태를 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]의 결정질 형태는 표 X-P28에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]의 결정질 형태는 표 X-P28에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]의 결정질 형태는 표 X-P28에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]의 결정질 형태는 표 X-P28에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 4개 (예를 들어 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]의 결정질 형태는 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
단계 4. (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (14)의 합성.
2-메틸테트라히드로푸란 (200 mL) 중 P7 (19.1 g, 95.9 mmol)의 슬러리를 P28, 유리 염기 (98.1 질량%, 25 g, 87.2 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (19 mL, 110 mmol)으로 처리하였다. 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액; 65 mL, 110 mmol)를 15분에 걸쳐, 내부 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100분 동안 교반한 후, 수성 중탄산나트륨 용액 (1.14 M; 250 mL, 285 mmol)을 첨가하고 {주의: 기체 발생}, 20℃에서 10분 동안 교반을 계속하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 30분 동안 교반하고, 다시 수성 중탄산나트륨 용액 (1.14 M; 125 mL, 142 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 80분 동안 교반한 후, 물 (75 mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 유기 층을 혼합물이 5 부피로 감소될 때까지 60℃ 및 500 mbar에서 증류에 적용하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (125 mL)을 첨가하고, 온도를 45℃ 내지 50℃로 조정하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 추가의 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL)을 사용하여 필터 패드를 헹구고, 합한 여과물을 60℃ 및 500 mbar에서 대략 3 부피로 증류시켰다. 반응기의 저부에서의 고체가 방출될 때까지 열을 80℃로 증가시킨 다음, 50℃로 감소시켰다. 생성된 물질을 50℃에서 15분에 걸쳐 헵탄 (250 mL)으로 처리하고, 50℃에서 90분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이를 1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시키고, 3일 동안 교반되도록 한 후, 이를 헵탄 중 10 mol% 2-메틸테트라히드로푸란의 첨가에 의해 600 mL의 부피로 희석하였다. 여과하여 필터 케이크를 수득하였으며, 이를 헵탄 (75 mL)으로 헹구고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (14)을 고체로서 수득하였다. 수율: 29.63 g, 64.06 mmol, 73%. HPLC 순도: 100%. LCMS m/z 463.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [8.81 (d, J = 4.8 Hz) 및 8.80 (d, J = 4.7 Hz), 총 2H], [8.12 (s) 및 8.10 (s), 총 1H], [7.90 (s) 및 7.87 (s), 총 1H], [7.33 (s) 및 7.23 (s), 총 1H], 7.30 - 7.26 (m, 1H), [6.75 (d, J = 4.8 Hz) 및 6.69 (d, J = 4.8 Hz), 총 1H], [4.15 (q, J = 6.9 Hz) 및 4.10 (q, J = 6.9 Hz), 총 1H], [3.83 (s) 및 3.82 (s), 총 3H], [3.78 - 3.71 (m), 3.61 - 3.49 (m), 3.47 - 3.41 (m), 3.42 (d, J = 11.2 Hz), 3.32 - 3.28 (m, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐) 및 3.25 (d, J = 10.4 Hz), 총 4H], [2.80 - 2.65 (m) 및 2.5 - 2.43 (m, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 총 2H], [2.59 (s) 및 2.57 (s), 총 3H], [2.03 - 1.94 (m) 및 1.87 - 1.72 (m), 총 3H], 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 3H).
결정질 실시예 14에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 데이터의 획득
실시예 14의 샘플 (실질적으로 이 대안적 합성 방법에 기재된 바와 같이 제조하되, 예외로 단계 4에서, 규조토 부분을 통한 여과를 혼합물의 실리아메트에스® 티올로의 처리에 이어서 여과로 대체함. 실리아메트에스® 티올: 실리사이클 인크., 제품 번호 R51030B)을 밀링하고, 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에 적용하였으며, 이는 결정질 물질 (형태 I로서 지정됨)인 것으로 밝혀졌다.
분말 X선 회절 분석을 구리 (Cu) 방사선원이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계를 사용하여 수행하였다. 발산 슬릿을 15 mm 연속 조명으로 설정하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이 검출기에 의해 검출하였고, 검출기 PSD 개구부는 4.123도로 설정하였다. X선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 추가로, 에너지 분산 검출기, 니켈 필터를 사용하였다. 세타-세타 측각기에서 3.0 내지 40.0도 2-세타의 Cu 파장에서 0.0100도의 스텝 크기 및 1.0초의 스텝 시간을 사용하여 데이터를 수집하였다. 산란방지 스크린을 1.5 mm의 고정 거리로 설정하였다. 샘플을 규소 저 배경 샘플 홀더에 배치함으로써 제조하고, 수집 동안 15 회전/분으로 회전시켰다. 브루커 DIFFRAC 플러스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 디프랙트 플러스 소프트웨어에 의해 분석을 수행하였다. PXRD 데이터 파일을 피크 검색 전에 가공하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 한계값 1로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 배정을 수행하였다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정하고; 자동화된 배정의 결과를 시각적으로 체크하고, 피크 위치를 최대 피크로 조정하였다. 상대 강도 ≥ 3%인 피크를 일반적으로 선택하였다. 전형적으로, 분해되지 않거나 노이즈와 일치하는 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적 오류는 최대 +/- 0.2° 2-세타 (USP-941)였다.
하나의 대표적인 회절 패턴이 실시예 14의 형태 I에 대해 관찰되었고, 도 1에 제공된다. 결정질 실시예 14의 샘플로부터의 PXRD의 도 2θ 및 상대 강도 ≥ 3.0%인 상대 강도로 표현된 회절 피크의 목록이 하기 표 X1에 제시된다.
표 X1
Figure pat00090
일부 실시양태에서, 본 발명은 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 결정질 형태를 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, 본 발명은 형태 I로서 지정된 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 결정질 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 형태 I (실시예 14의 것)은 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 13.3 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2° 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 11.1 ± 0.2° 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 13.3 ± 0.2° 2θ에서의 적어도 1개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 13.3 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 및 11.1 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 13.3 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 26.0 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 및 26.0 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 11.1 ± 0.2°; 및 26.0 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 8.7 ± 0.2°; 11.1 ± 0.2°; 및 26.0 ± 0.2°로부터 선택된 2θ에서의 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 표 X1에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 2개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 표 X1에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 3개의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 I은 표 X1에 열거된 것과 같은 2θ에서의 적어도 4개 (예를 들어 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 특징적인 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 I은 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
실시예 15
(2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (15)
Figure pat00091
단계 1. tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (C69)의 합성.
1,4-디옥산 (12 mL) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (249 mg, 0.981 mmol), P23 (250 mg, 0.654 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물 (26.7 mg, 32.7 μmol) 및 오븐-건조된 아세트산칼륨 (257 mg, 2.62 mmol)의 혼합물을 이에 질소를 5분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 반응 바이알을 밀봉한 후, 이를 알루미늄 블록에서 2시간 동안 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 2-브로모피리미딘 (109 mg, 0.686 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (22.9 mg, 32.6 μmol) 및 수성 탄산나트륨의 탈기된 용액 (2.0 M; 0.817 mL, 1.63 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물의 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 20%, 이어서 50%, 이어서 100% 에틸 아세테이트)하여 C69를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 55.0 mg, 0.144 mmol, 22%. LCMS m/z 382.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.11 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.62 - 3.26 (m, 4H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.06 - 1.77 (m, 4H), 1.46 (br s, 9H).
단계 2. (2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (P28)의 합성.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4.0 M; 0.144 mL, 0.576 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (0.5 mL)의 혼합물 중 C69 (55.0 mg, 0.144 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 P28로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 282.3 [M+H]+. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 P28을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 50 mg, 0.141 mmol, 98%.
단계 3. (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (15)의 합성.
피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 (35.6 mg, 0.155 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL) 중 P2 (16.7 mg, 77.4 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (12.6 mg, 77.7 μmol)로 1 부분으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 아세토니트릴 (2 mL) 중 P28 (25.0 mg, 70.6 μmol)의 용액을 1 부분으로 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트)에 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상 9:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 150 bar)를 통해 정제하여 (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (15)을 수득하였다. 수율: 5.9 mg, 12 μmol, 17%. LCMS m/z 479.3 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [8.81 (d, J = 5.0 Hz) 및 8.81 (d, J = 5.0 Hz), 총 2H], [8.15 (s) 및 8.14 (s), 총 1H], [7.85 (s) 및 7.81 (s), 총 1H], [7.31 (t, J = 4.9 Hz) 및 7.30 (t, J = 4.9 Hz), 총 1H], [6.81 (s) 및 6.76 (s), 총 1H], [4.32 (q, J = 7.0 Hz) 및 4.23 (q, J = 6.9 Hz), 총 1H], 3.91 (br s, 3H), [3.9 - 3.83 (m) 및 3.76 - 3.52 (m), 총 3H], [3.49 (d, J = 12.2 Hz) 및 3.38 - 3.3 (m, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 총 1H], [2.93 - 2.72 (m) 및 2.56 - 2.47 (m), 총 2H], [2.57 (s) 및 2.56 (s), 총 3H], [2.16 - 2.07 (m) 및 2.05 - 1.84 (m), 총 3H], 1.80 - 1.73 (m, 1H), [1.43 (d, J = 6.9 Hz) 및 1.42 (d, J = 6.9 Hz), 총 3H].
대안적 단계 3. X선 결정 구조 결정을 위한 (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (15)의 합성.
피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 (112 mg, 0.487 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL) 중 P2 (제조예 P2 및 P3으로부터의 물질; 50.0 mg, 0.232 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (39.5 mg, 0.244 mmol)로 1 부분으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, P28 (82.1 mg, 0.232 mmol)의 용액을 1 부분으로 첨가하고; 1시간 후, 한 방울의 물을 첨가하여 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 15로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 479.3 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고; 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하여 (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 (15)을 고체로서 수득하였다. 수율: 102 mg, 0.213 mmol, 92%.
이 물질을 열 적용에 의해 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트의 혼합물 (대략 12 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 냉각되도록 한 다음, 실온에서 3일 동안 부분적으로 캡핑한 채 정치시켰다. 생성된 고체는 X선 구조 결정을 위한 결정을 제공하였다 (하기 참조).
15의 단결정 X선 구조 결정
단결정 X선 분석
실온에서 브루커 D8 벤쳐 회절계 상에서 데이터 수집을 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다. 사용된 마이크로-크기 및 멀티-도메인 유형의 결정질 물질은 0.90-0.94 Å 해상도 영역 위에 세타 회절을 생성하였다.
삼사정계 부류 공간군 P1에서 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 고유 위상화에 의해 구조를 해석하였다. 후속적으로 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 구조를 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 확인하고, 이방성 변위 파라미터를 사용하여 정밀화하였다.
질소 상에 위치한 수소 원자를 푸리에 차이 맵으로부터 확인하고, 제한된 거리 하에 정밀화하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고, 그의 담체 원자 상에 올라가도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
가능도 방법 (Hooft, 2008)을 사용한 절대 구조의 분석을 PLATON (Spek)을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 배정된 것으로 나타낸다. 방법은 구조가 정확하게 배정될 확률이 100.0%인 것으로 계산한다. 후프트 파라미터는 (3)의 esd (추정 표준 편차)로 0.04로서 보고되고, 파슨 파라미터는 (3)의 esd로 0.05로서 보고된다.
최종 R-지수는 6.9%였다. 최종 차이 푸리에는 누락된 또는 잘못된 전자 밀도를 나타내지 않았다.
관련 결정, 데이터 수집 및 정밀화 정보는 표 E에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이 및 변위 파라미터는 표 F - H에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
14의 단결정 X선 구조 결정에 대해 상기 제공된 목록을 참조한다.
표 E. 15에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화.
Figure pat00092
표 F. 15에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U(eq)는 직교 Uij 텐서의 트레이스의 1/3로서 정의된다.
Figure pat00093
Figure pat00094
Figure pat00095
표 G. 15에 대한 결합 길이 [Å].
Figure pat00096
Figure pat00097
Figure pat00098
등가의 원자를 생성하기 위해 대칭 변환을 사용함.
표 H. 15에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 다음 형태를 취한다: -2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12].
Figure pat00099
Figure pat00100
따라서, 화합물 실시예 15의 절대 입체화학을 단결정 X선 결정학에 의해 결정하였다. 도 2는 결정질 화합물 실시예 15: (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 수득된 단결정 X선 구조 (ORTEP 도면)이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 결정질 형태를 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 결정질 형태는 실시예 15에 기재된 (또는 제조된 바와 같은) 것이다.
실시예 16 및 17
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1 (16) 및 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2 (17)
Figure pat00101
단계 1. tert-부틸 7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (C80)의 합성.
1,4-디옥산 (3 mL) 중 P22 (100 mg, 0.262 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (109 mg, 0.524 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물 (10.7 mg, 13.1 μmol) 및 수성 탄산나트륨 용액 (2.0 M; 0.33 mL, 0.66 mmol)의 혼합물을 질소로 폭기하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 80℃로 밤새 가열한 후, LCMS 분석은 C80으로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 384.3 [M+H]+. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 C80을 고체로서 수득하였다. 수율: 93 mg, 0.24 mmol, 92%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), 특징적인 피크: δ 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 - 3.26 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), [1.47 (s) 및 1.45 (s), 총 9H].
단계 2. 7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 비스(트리플루오로아세테이트) 염 (C81)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 C80 (92 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄과 함께 2회 공증발시켜 C81을 검으로서 수득하였다. 수율: 128 mg, 정량적 가정치. LCMS m/z 284.2 [M+H]+.
단계 3. (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1 (16) 및 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2 (17)의 합성.
아세토니트릴 (1 mL) 중 P7 (23.9 mg, 0.120 mmol)의 용액에 피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 (57.8 mg, 0.252 mmol)에 이어서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (20.4 mg, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 아세토니트릴 중 C81 (34.0 mg, 66.5 μmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 이 지점에서의 LCMS 분석은 커플링 생성물의 존재를 나타냈다: LCMS m/z 465.3 [M+H]+. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 묽은 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하고; 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-1, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar)를 통해 정제하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 16 {(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1}으로서 지정하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 17 {(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2}로서 지정하였다.
16 - 수율: 7.3 mg, 15.7 μmol, 24%. LCMS m/z 465.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [7.99 (d, J = 1.6 Hz) 및 7.97 (d, J = 1.7 Hz), 총 1H], [7.67 (s) 및 7.67 (s), 총 1H], 7.55 - 7.52 (m, 1H), [7.29 (s) 및 7.27 (s), 총 1H], [6.78 (d, J = 4.9 Hz) 및 6.72 (d, J = 4.9 Hz), 총 1H], [4.27 (q, J = 6.9 Hz) 및 4.18 (q, J = 6.9 Hz), 총 1H], [3.92 (s) 및 3.92 (s), 총 3H], [3.88 (s) 및 3.88 (s), 총 3H], [3.88 - 3.83 (m), 3.75 - 3.56 (m) 및 3.54 (d, AB 사중선의 성분, J = 12.1 Hz), 총 3H], [3.45 (d, AB 사중선의 성분, J = 12.3 Hz) 및 3.36 (d, J = 10.6 Hz), 총 1H], [2.89 - 2.70 (m) 및 2.59 - 2.49 (m), 총 2H], [2.37 (s) 및 2.34 (s), 총 3H], 2.13 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 3H). 체류 시간: 3.71분 [분석 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-1, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 200 bar].
17 - 수율: 6.2 mg, 13.3 μmol, 20%. LCMS m/z 466.6 [M+H]+. 체류 시간: 4.64분 (16에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
실시예 18
(2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{(2S)-7-메틸-6-[(4,6-2H2)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판-1-온 (18)
Figure pat00102
단계 1. (4,6-2H2)피리미딘-2-아민 (C82)의 합성.
메탄올-d4 (10 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.05 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (100 mg) 및 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 중수소 기체 하에 20℃에서 6시간 동안 교반한 후, 이를 여과하여 촉매를 제거하였다. 수집된 촉매를 메탄올 (2 x 10 mL)로 세척한 후, 합한 여과물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 80% 에틸 아세테이트)로 처리하여 C82를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 210 mg, 2.16 mmol, 71%. LCMS m/z 98.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.60 - 6.52 (br s, 2H), 6.53 (s, 1H).
단계 2. 2-클로로(4,6-2H2)피리미딘 (C83)의 합성.
중간체 C82 (210 mg, 2.16 mmol)를 0℃에서 진한 염산 (0.7 mL)에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 이어서, 용액을 약 -15℃로 냉각시킨 후, 반응 온도를 -15℃ 내지 -10℃로 유지하면서 물 (0.5 mL) 중 아질산나트륨 (298 mg, 4.32 mmol)의 차가운 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 온도를 약 -5℃로 상승되도록 한 다음; 반응 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 30% 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH 7로 조심스럽게 중화시켰다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 C83을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 115 mg, 0.987 mmol, 46%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H).
단계 3. tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-[(4,6-2H2)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (C84)의 합성.
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 C83 (40 mg, 0.34 mmol), P27 (119 mg, 0.34 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos; 5.6 mg, 14 μmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (SPhos Pd G2; 4.9 mg, 6.8 μmol) 및 수성 수산화리튬 용액 (2 M; 0.4 mL, 0.8 mmol)의 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 C84를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 116 mg, 0.302 mmol, 89%. LCMS m/z 384.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [8.04 (s) 및 8.01 (s), 총 1H], 7.14 (s, 1H), 3.67 - 3.30 (m, 4H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), [2.74 (s) 및 2.73 (s), 총 3H], 2.12 - 1.79 (m, 4H), [1.47 (s) 및 1.46 (s), 총 9H].
단계 4. (2S)-7-메틸-6-[(4,6-2H2)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염 (C85)의 합성.
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4 M; 3 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 C84 (116 mg, 0.302 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 C85를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 108 mg, 0.303 mmol, 정량적. LCMS m/z 284.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 - 9.93 (br s, 1H), 9.82 - 9.67 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.26 - 2.07 (m, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H).
단계 5. (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{(2S)-7-메틸-6-[(4,6-2H2)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판-1-온 (18)의 합성.
디클로로메탄 (10 mL) 중 C85 (80 mg, 0.22 mmol), P7 (45 mg, 0.23 mmol), 플루오로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (BTFFH; 85 mg, 0.27 mmol) 및 피리딘 (71 mg, 0.890 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)에 부은 후, 이를 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하여 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{(2S)-7-메틸-6-[(4,6-2H2)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판-1-온 (18)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 27 mg, 58 μmol, 26%. LCMS m/z 465.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ [8.00 (d, J = 1.7 Hz) 및 7.98 (d, J = 1.7 Hz), 총 1H], [7.85 (s) 및 7.82 (s), 총 1H], [7.31 (s) 및 7.30 (s), 총 1H], [6.78 (d, J = 4.9 Hz) 및 6.73 (d, J = 4.9 Hz), 총 1H], [4.28 (q, J = 6.9 Hz) 및 4.20 (q, J = 6.9 Hz), 총 1H], [3.93 - 3.85 (m), 3.77 - 3.67 (m), 3.67 - 3.57 (m), 3.53 (AB 사중선, JAB = 12.2 Hz, ΔνAB = 35.5 Hz) 및 3.39 (d, J = 10.6 Hz), 총 4H], [3.89 (s) 및 3.88 (s), 총 3H], [2.95 - 2.75 (m) 및 2.64 - 2.55 (m), 총 2H], [2.58 (s) 및 2.55 (s), 총 3H], [2.16 - 2.06 (m) 및 2.05 - 1.85 (m), 총 3H], 1.84 - 1.75 (m, 1H), [1.45 (d, J = 6.9 Hz) 및 1.44 (d, J = 6.9 Hz), 총 3H].
실시예 19 및 20
2-(4-플루오로페닐)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]에탄-1-온, ENT-1 (19) 및 2-(4-플루오로페닐)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]에탄-1-온, ENT-2 (20)
Figure pat00103
단계 1. 1-(1-벤질-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (C86)의 합성.
트리플루오로아세트산 (319 mg, 2.80 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 P30 (110.0 mg, 0.280 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 함께 수회 공증발시키고, 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 트리에틸아민 (84.9 mg, 0.839 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 117 mg, 0.308 mmol) 및 (4-플루오로페닐)아세트산 (43.1 mg, 0.280 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)를 사용하여 정제하여 C86을 담황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 120 mg, 0.279 mmol, 정량적. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [7.31 - 7.13 (m), 7.13 - 7.06 (m) 및 7.05 - 6.91 (m), 총 10H], 6.44 - 6.38 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), [4.88 (d, AB 사중선의 성분, J = 16.8 Hz) 및 4.77 (d, AB 사중선의 성분, J = 16.7 Hz), 총 1H], [3.71 - 3.60 (m), 3.59 - 3.37 (m) 및 3.33 - 3.24 (m), 총 6H], [2.83 - 2.69 (m) 및 2.62 - 2.51 (m), 총 2H], 2.35 - 2.17 (m, 1H), [2.24 (s) 및 2.23 (s), 총 3H], 2.01 - 1.68 (m, 3H).
단계 2. 1-(1-벤질-6-브로모-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (C87)의 합성.
1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (47.9 mg, 0.168 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 C86 (120 mg, 0.279 mmol)의 0℃ 용액에 여러 적은 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고; 30분 후, C87을 LCMS 분석을 통해 관찰하였다: LCMS m/z 508.3 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 C87을 수득하였다. 수율: 65.0 mg, 0.128 mmol, 46%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [7.35 - 7.17 (m), 7.16 - 7.06 (m) 및 7.05 - 6.91 (m), 총 10H], [4.98 (d, AB 사중선의 성분, J = 16.7 Hz) 및 4.98 (d, AB 사중선의 성분, J = 16.8 Hz), 총 1H], [4.80 (d, AB 사중선의 성분, J = 16.8 Hz) 및 4.72 (d, AB 사중선의 성분, J = 16.7 Hz), 총 1H], [3.72 - 3.62 (m), 3.58 - 3.43 (m) 및 3.33 - 3.24 (m), 총 6H], [2.85 - 2.69 (m) 및 2.62 - 2.48 (m), 총 2H], 2.38 - 2.15 (m, 1H), [2.34 (s) 및 2.32 (s), 총 3H], 2.01 - 1.70 (m, 3H).
단계 3. 1-[1-벤질-7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (C88)의 합성.
반응 바이알에 C87 (65.0 mg, 0.128 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (33.1 mg, 0.159 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 착물 (5.20 mg, 6.37 μmol), 수성 탄산나트륨 용액 (2.0 M; 0.127 mL, 0.254 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 충전하였다. 바이알을 질소로 퍼징한 후, 이를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열한 후, LCMS 분석은 C88로의 전환을 나타냈다: LCMS m/z 510.4 [M+H]+. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)하여 C88을 고체로서 수득하였다. 수율: 65.0 mg, 0.128 mmol, 정량적.
단계 4. 2-(4-플루오로페닐)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]에탄-1-온, ENT-1 (19) 및 2-(4-플루오로페닐)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]에탄-1-온, ENT-2 (20)의 합성.
디클로로메탄 중 삼브로민화붕소의 용액 (1.0 M; 0.765 mL, 0.765 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 C88 (65.0 mg, 0.128 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 메탄올 (0.5 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 성분 거울상이성질체의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 83:7 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 수행하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 19 {2-(4-플루오로페닐)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]에탄-1-온, ENT-1}로서 지정하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 20 {2-(4-플루오로페닐)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]에탄-1-온, ENT-2}으로서 지정하였다.
19 - 수율: 3.8 mg, 9.1 μmol, 7%. LCMS m/z 442.5 [M+Na+]. 체류 시간: 2.88분 [분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 200 bar].
20 - 수율: 2.0 mg, 4.8 μmol, 4%. LCMS m/z 442.5 [M+Na+]. 체류 시간: 4.01분 (19에 사용된 것과 동일한 분석 조건).
표 1. 실시예 21 - 201에 대한 합성 방법, 구조 및 물리화학적 데이터.
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1. 5-브로모-2-아이오도피리미딘과 P27의 반응을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 탄산나트륨을 사용하여 수행하여 필요한 tert-부틸 (2S)-6-(5-브로모피리미딘-2-일)-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
2. P17을 2-프로판올 중 염화수소로 탈보호하여 필요한 7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]을 수득하였다.
3. 생성물의 그의 4 성분 부분입체이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 하기와 같이 수행하였다: 초기 분리를 수행하여 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ, 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소 / (0.2% 1-아미노프로판-2-올을 함유하는 2-프로판올); 유량: 80 mL/분; 배압: 100 bar] 제1-용리 혼합물 (Pdt1) 및 제2-용리 혼합물 (Pdt2)을 수득하였다. Pdt1에 대한 체류 시간: 3.80분 [분석 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% 1-아미노프로판-2-올을 함유하는 2-프로판올; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8.00분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar]. Pdt2에 대한 체류 시간: 4.08분 (Pdt1에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
이어서, Pdt1을 분리하였다 {칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로스-1, 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / [0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 (1:1 아세토니트릴 : 메탄올)]; 유량: 80 mL/분; 배압: 100 bar}. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 23으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 24로서 지정하였다.
Pdt2를 분리하여 {칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로스-1, 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / [0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 에탄올]; 유량: 80 mL/분; 배압: 100 bar} 제1-용리 부분입체이성질체 실시예 25 및 제2-용리 부분입체이성질체 실시예 26을 수득하였다.
4. 분석 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로스-1, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 (1:1 아세토니트릴 / 메탄올); 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8.00분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar.
5. 이 LCMS 데이터는 반응 혼합물의 분석으로부터 유래되었다.
6. 분석 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로스-1, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 에탄올]; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8.00분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar.
7. 필요한 tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-[2-메틸-1-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트를 C69의 합성에 대해 제조예 P28에 기재된 방법을 사용하여 P23으로부터 합성하였고; 4-아이오도-2-메틸-1-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸을 2-브로모피리미딘 대신에 사용하였다.
8. [(2R)-1'-(tert-부톡시카르보닐)-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-6-일]보론산을 제조예 P27에 기재된 방법을 사용하여 P24로부터 제조하였다. 후속하여 필요한 tert-부틸 (2R)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트로의 전환을 실시예 18에서 P27로부터 C84를 합성하는 것과 동일한 방식으로 수행하였다.
9. C66을 디클로로메탄 중 염화수소로 탈보호하여 필요한 (2R)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]을 수득하였다.
10. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 30 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 80 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 31로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 32로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: 0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 메탄올; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8.00분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar] 상에서, 실시예 31은 체류 시간 4.22분을 나타냈다. 실시예 32는 동일한 조건 하에 체류 시간 4.48분을 나타냈다.
11. 1H NMR 스펙트럼의 비교로부터, 실시예 31은 실시예 4의 거울상이성질체이고, 실시예 32는 실시예 3의 거울상이성질체이다.
12. C44의 1'-벤질-7-메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]으로의 전환을 제조예 P17 및 P18에서 C48의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하되, 예외로 2-클로로-3-아이오도-6-메틸-5-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)피리딘을 C40 대신에 사용하였다. 후속 수소화로 필요한 7-메틸-6-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]을 수득하였다.
13. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 78:22 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 34로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 35로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.5 mL/분] 상에서, 실시예 34는 체류 시간 2.63분을 나타냈다. 실시예 35는 동일한 조건 하에 체류 시간 3.36분을 나타냈다.
14. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 50 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 95:5:0.1 에탄올 / 아세토니트릴 / 디에틸아민; 유량: 60 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 36으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 37로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 95:5:0.1 에탄올 / 아세토니트릴 / 디에틸아민; 유량: 0.8 mL/분) 상에서, 실시예 36은 체류 시간 5.04분을 나타냈다. 실시예 37은 동일한 조건 하에 체류 시간 7.89분을 나타냈다.
15. 5-클로로-4-아이오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 필요한 2-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]프로판산으로의 전환을 제조예 P5에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. LCMS m/z 254.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
16. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AY, 50 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 60:40:0.1 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민; 유량: 60 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 38로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 39로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 메탄올; 유량: 1.0 mL/분) 상에서, 실시예 38은 체류 시간 3.53분을 나타냈다. 실시예 39는 동일한 조건 하에 체류 시간 5.46분을 나타냈다.
17. 4-아이오도-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 필요한 2-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]프로판산으로의 전환을 제조예 P5에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. LCMS m/z 250.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
18. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 50 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 70:30:0.1 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민; 유량: 60 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 40으로서 지정하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 41로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA-3, 4.6 x 250 mm, 3 μm; 이동상: 70:30:0.1 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분) 상에서, 실시예 40은 체류 시간 6.49분을 나타냈다. 실시예 41은 동일한 조건 하에 체류 시간 8.39분을 나타냈다.
19. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 42로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 43으로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.5 mL/분] 상에서, 실시예 42는 체류 시간 1.81분을 나타냈다. 실시예 43은 동일한 조건 하에 체류 시간 2.54분을 나타냈다.
20. 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올을 제조예 P11, 단계 1에 기재된 방법을 사용하여 4-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘으로 전환시켰다. 이어서, 이 물질을 사용하여 제조예 P4에 제공된 방법에 따라 필요한 리튬 2-[6-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]프로파노에이트를 제조하였다. LCMS m/z 233.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.62 (t, JHF = 72.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
21. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA 4.6 cm x 25 mm; 이동상: 에탄올; 유량: 1 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 44로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 45로서 지정하였다. 각각의 이들 부분입체이성질체를 역상 HPLC (칼럼: 누리온 크로마실 100-5 C18, 21.5 x 100 mm, 5 μm; 이동상 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20%에서 40% B)를 통한 최종 정제에 적용하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: 에탄올; 유량: 1.0 mL/분) 상에서, 실시예 44는 체류 시간 9.78분을 나타냈다. 실시예 45는 동일한 조건 하에 체류 시간 13.69분을 나타냈다.
22. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 72:28 이산화탄소 / 에탄올; 유량: 50 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 46으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 47로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.5 mL/분] 상에서, 실시예 46은 체류 시간 1.62분을 나타냈다. 실시예 47은 동일한 조건 하에 체류 시간 2.77분을 나타냈다.
23. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 88:12 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 48로서 지정하고, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 49로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.0 mL/분] 상에서, 실시예 48은 체류 시간 2.43분을 나타냈다. 실시예 49는 동일한 조건 하에 체류 시간 3.04분을 나타냈다.
24. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 84:16 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 50으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 51로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.5 mL/분] 상에서, 실시예 50은 체류 시간 1.77분을 나타냈다. 실시예 51은 동일한 조건 하에 체류 시간 2.16분을 나타냈다.
25. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 86:14 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 52로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 53으로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.0 mL/분) 상에서, 실시예 52는 체류 시간 2.24분을 나타냈다. 실시예 53은 동일한 조건 하에 체류 시간 2.58분을 나타냈다.
26. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG, 25 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 에탄올; 유량: 30 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 55로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 56으로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 에탄올; 유량: 0.5 mL/분) 상에서, 실시예 55는 체류 시간 9.79분을 나타냈다. 실시예 56은 동일한 조건 하에 체류 시간 12.37분을 나타냈다.
27. 3-플루오로-4-아이오도-2-메톡시피리딘의 필요한 2-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산으로의 전환을 제조예 P5에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. LCMS m/z 200.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5, 5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
28. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 57로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 58로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.5 mL/분] 상에서, 실시예 57은 체류 시간 1.77분을 나타냈다. 실시예 58은 동일한 조건 하에 체류 시간 2.92분을 나타냈다.
29. 5-클로로-4-아이오도피리딘-2-올의 필요한 2-[5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]프로판산으로의 전환을 제조예 P5에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. LCMS m/z 252.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.50 (t, JHF = 72.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
30. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 50 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 70:30:0.1 메탄올 / 아세토니트릴 / 디에틸아민; 유량: 50 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 59로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 60으로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 메탄올 / 아세토니트릴; 유량: 1.0 mL/분) 상에서, 실시예 59는 체류 시간 3.16분을 나타냈다. 실시예 60은 동일한 조건 하에 체류 시간 6.23분을 나타냈다.
31. 최종 정제를 역상 C18 크로마토그래피 (이동상 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0%에서 50% B)를 사용하여 수행하였다.
32. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AY, 50 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 70:30:0.1 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민; 유량: 60 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 61로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 62로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AY-3, 4.6 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 70:30:0.1 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분) 상에서, 실시예 61은 체류 시간 4.41분을 나타냈다. 실시예 62는 동일한 조건 하에 체류 시간 5.60분을 나타냈다.
33. 100℃에서 니트로메탄 중 5-클로로-4-아이오도피리딘-2-올을 1-트리플루오로메틸-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온과 반응시켜 5-클로로-4-아이오도-2-(트리플루오로메톡시)피리딘을 수득하였다. 이 물질을 제조예 P5에 기재된 방법을 사용하여 필요한 2-[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일]프로판산으로 전환시켰다. LCMS m/z 270.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
34. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 50 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 100:0.1 메탄올 / 디에틸아민; 유량: 60 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 63으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 64로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 100:0.1 메탄올 / 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분) 상에서, 실시예 63은 체류 시간 7.22분을 나타냈다. 실시예 64는 동일한 조건 하에 체류 시간 10.44분을 나타냈다.
35. 최종 정제를 역상 C18 크로마토그래피 (이동상 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0%에서 40% B)를 사용하여 수행하였다.
36. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 64:36 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 실시예 65로서, 제2-용리 거울상이성질체를 실시예 66으로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.0 mL/분] 상에서, 실시예 65는 체류 시간 1.32분을 나타냈다. 실시예 66은 동일한 조건 하에 체류 시간 1.79분을 나타냈다.
37. 클로로 유도체보다는 브로모-헤테로시클릭 반응물 (2-브로모-5-메톡시피리미딘)을 사용하였다.
38. 실시예 14의 탈메틸화를 환류 하에 아세토니트릴 중 트리메틸실릴 아이오다이드에 의해 수행하여 (2R)-2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온을 수득하였다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드 중 아이오도(2H3)메탄 및 탄산칼륨과 반응시켜 실시예 74를 수득하였다.
39. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 54:46 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 45 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 75로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 76으로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분] 상에서, 실시예 75는 체류 시간 1.93분을 나타냈다. 실시예 76은 동일한 조건 하에 체류 시간 2.99분을 나타냈다.
40. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 50 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 70/30/0.1 메탄올 / 아세토니트릴 / 디에틸아민; 유량: 60 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 77로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 78로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-3, 4.6 x 250 mm, 3 μm; 이동상: 70/30/0.1 메탄올 / 아세토니트릴 / 디에틸아민; 유량: 1.0 mL/분) 상에서, 실시예 77은 체류 시간 2.58분을 나타냈다. 실시예 78은 동일한 조건 하에 체류 시간 4.41분을 나타냈다.
41. 5-플루오로-4-아이오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 필요한 2-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]프로판산으로의 전환을 제조예 P5에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. LCMS m/z 238.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
42. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 54:46 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 45 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 79로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 80으로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분] 상에서, 실시예 79는 체류 시간 1.97분을 나타냈다. 실시예 80은 동일한 조건 하에 체류 시간 3.41분을 나타냈다.
43. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 86:14 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 81로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 82로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.5 mL/분] 상에서, 실시예 81은 체류 시간 1.55분을 나타냈다. 실시예 82는 동일한 조건 하에 체류 시간 1.79분을 나타냈다.
44. 2,6-디메톡시-4-메틸피리딘을 제조예 P1에 기재된 방법을 사용하여 필요한 2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)프로판산으로 전환시켰다. LCMS m/z 212.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.26 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
45. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 86:14 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 83으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 84로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.5 mL/분] 상에서, 실시예 83은 체류 시간 1.75분을 나타냈다. 실시예 84는 동일한 조건 하에 체류 시간 2.11분을 나타냈다.
46. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 68:32 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 85로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 86으로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.0 mL/분] 상에서, 실시예 85는 체류 시간 1.70분을 나타냈다. 실시예 86은 동일한 조건 하에 체류 시간 2.14분을 나타냈다.
47. 수산화팔라듐 상에서의 C72의 수소화로 필요한 7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]을 수득하였다.
48. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 실시예 87로서, 제2-용리 거울상이성질체를 실시예 88로서 지정하였다.
49. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-3, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 200 bar.
50. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 4.0분에 걸쳐 5.0%에서 95% B 선형, 이어서 1.0분 동안 95% B; 유량: 2 mL/분.
51. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 90으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 91로서 지정하였다.
52. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-1, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 200 bar.
53. C74의 필요한 7-메틸-6-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]으로의 전환을 제조예 P31에서 C74로부터 P31의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다.
54. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 92로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 93으로서 지정하였다.
55. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 200 bar.
56. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-1, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 94로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 95로서 지정하였다.
57. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-1, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 200 bar.
58. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 92:8 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 96으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 97로서 지정하였다.
59. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-3, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
60. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 92:8 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 98로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 99로서 지정하였다.
61. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 92:8 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 100으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 101로서 지정하였다.
62. P17을 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 필요한 tert-부틸 6-클로로-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
63. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 102로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 103으로서 지정하였다.
64. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
65. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-1, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 104로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 105로서 지정하였다.
66. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-1, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 200 bar.
67. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 107로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 108로서 지정하였다.
68. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
69. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 109로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 110으로서 지정하였다.
70. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
71. P23의 필요한 (2S)-7-메틸-6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염으로의 전환을 P26의 대안적 제조예에 기재된 방법을 사용하여 수행하고; 이 경우에, 2-브로모 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 5-브로모-2-메틸-2H-테트라졸 대신에 사용하였다.
72. P21의 필요한 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염으로의 전환을 P26의 대안적 제조예에 기재된 방법을 사용하여 수행하고; 이 경우에, 3-브로모-5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 5-브로모-2-메틸-2H-테트라졸 대신에 사용하였다.
73. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 112로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 113으로서 지정하였다.
74. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
75. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 114로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 115로서 지정하였다.
76. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
77. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IB, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 200 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체는 실시예 13이었고, 제2-용리 부분입체이성질체는 실시예 116으로서 지정하였다. 실시예 13은 체류 시간 3.26분을 나타냈다. 실시예 116은 동일한 조건 하에 체류 시간 3.52분을 나타냈다 (각주 74 참조).
78. P23의 필요한 (2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염으로의 전환을 P26의 대안적 제조예에 기재된 방법을 사용하여 수행하고; 이 경우에, 4-브로모-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸을 5-브로모-2-메틸-2H-테트라졸 대신에 사용하였다.
79. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 150 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 123으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 124로서 지정하였다.
80. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 200 bar.
81. 메틸 (2-메톡시피리딘-4-일)아세테이트를 제조예 P1에 기재된 방법을 사용하여 필요한 2-(2-메톡시피리딘-4-일)프로판산으로 전환시켰다. LCMS m/z 182.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
82. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 125로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 126으로서 지정하였다.
83. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
84. 2,4-디클로로-6-메톡시피리미딘을 제조예 P4의 단계 1에 기재된 방법에 따라 디메틸 (2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-일)(메틸)프로판디오에이트로 전환시켰다. 이어서, 이 물질을 사용하여 제조예 P9에 기재된 방법을 사용하여 필요한 리튬 2-[2-(디플루오로메틸)-6-메톡시피리미딘-4-일]프로파노에이트를 합성하였다. LCMS m/z 233.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.91 (s, 1H), 6.54 (t, JHF = 54.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
85. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 127로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 128로서 지정하였다.
86. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
87. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 129로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 130으로서 지정하였다.
88. 문헌 [D. W. C. MacMillan et al., J. Amer. Chem. Soc. 2016, 138, 8084-8087]에 의해 보고된 방법을 사용하여, P23을 광촉매 [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6의 존재 하에 4-브로모테트라히드로-2H-피란과 반응시켜 tert-부틸 (2S)-7-메틸-6-(옥산-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다. 염화수소로 탈보호하여 필요한 (2S)-7-메틸-6-(옥산-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘], 디히드로클로라이드 염을 수득하였다.
89. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
90. 4-클로로-5-플루오로-2-메톡시피리미딘의 필요한 2-(5-플루오로-2-메톡시피리미딘-4-일)프로판산으로의 전환을 제조예 P4에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 최종 산은 4-에틸-5-플루오로-2-메톡시피리미딘으로 오염되어 있었다. LCMS m/z 201.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 생성물 피크 단독: δ 8.32 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
91. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 132로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 133으로서 지정하였다.
92. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 120 bar.
93. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 134로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 135로서 지정하였다.
94. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
95. 2-메톡시-4,5-디메틸피리딘의 필요한 2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)프로판산으로의 전환을 제조예 P1에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. LCMS m/z 196.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.26 (br s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
96. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 5 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 136으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 137로서 지정하였다.
97. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IA, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 1.5 mL/분; 배압: 120 bar.
98. P27과 1-(디플루오로메틸)-4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸을 실시예 18에서 P27의 C84로의 전환에 대해 보고된 방법을 사용하여 반응시켜 필요한 tert-부틸 (2S)-6-[1-(디플루오로메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]-7-메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
99. 필요한 1-(디플루오로메틸)-4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸을 제조예 P5에서 C5의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 4-아이오도-2-메틸-1H-이미다졸로부터 제조하였다.
100. 적절한 브로모-치환된 헤테로방향족 반응물을 팔라듐 커플링에 사용하였다.
101. 적절한 클로로-치환된 헤테로방향족 반응물을 팔라듐 커플링에 사용하였다.
102. 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸을 4-브로모부트-1-엔과 탄산칼륨의 존재 하에 반응시켜 3,5-디브로모-1-(부트-3-엔-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고; 이 물질을 승온에서 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (SPhos Pd G2) 및 트리에틸아민을 사용하여 2-브로모-7-메틸리덴-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸로 고리화시켰다. 후속하여 케톤으로의 가오존분해에 이어서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드와 반응시켜 필요한 2-브로모-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸을 수득하였다.
103. C29의 필요한 2-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)프로판산으로의 전환을 제조예 P10의 단계 5 및 6에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. LCMS m/z 218.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.91 (br d, JHF = 23.1 Hz, 3H).
104. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS-H, 21 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 75 mL/분; 배압: 120 bar]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 148로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 149로서 지정하였다.
105. 3-브로모벤조히드라지드를 트리에틸아민의 존재 하에 아세틸 클로라이드로 아실화한 다음, p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과의 반응에 의해 고리화하여 필요한 2-브로모-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘을 수득하였다.
106. 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 승온에서 N,N-디메틸포름아미드 중 N-아이오도숙신이미드로 아이오딘화하여 3-아이오도-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하고; 이 물질을 제조예 P13에서 C30으로부터 C31의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 필요한 1-(디플루오로메틸)-3-아이오도-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸로 전환시켰다.
107. 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸을 70℃에서 1,2-디클로로에탄 중 아세트산구리(II), 2,2'-비피리딘 및 탄산나트륨의 존재 하에 시클로프로필보론산과 반응시켜 3,5-디브로모-1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하였다. 이어서, 리튬-할로겐 교환을 -78℃에서 n-부틸리튬 (1.1 당량)을 사용하여 수행하고, 생성된 음이온을 N,N-디메틸포름아미드와 반응시켜 3-브로모-1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드를 수득하였다. 이를 디클로로메탄 중 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드와 반응시켜 필요한 3-브로모-1-시클로프로필-5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하였다.
108. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 86:14 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 유량: 50 mL/분]를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 190으로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 191로서 지정하였다. 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-3R, 3.0 x 150 mm, 3 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.1% 디에틸아민을 함유하는 메탄올); 유량: 2.0 mL/분] 상에서, 실시예 190은 체류 시간 2.70분을 나타냈다. 실시예 191은 동일한 조건 하에 체류 시간 3.33분을 나타냈다.
109. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD, 25 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 4:1 헥산 / 에탄올; 유량: 25 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 192로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 193으로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-H, 4.6 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 85:15 헥산 / 에탄올; 유량: 1.0 mL/분) 상에서, 실시예 192는 체류 시간 6.20분을 나타냈다. 실시예 193은 동일한 조건 하에 체류 시간 7.06분을 나타냈다.
110. 최종 정제를 역상 C18 크로마토그래피 (이동상 A: 0.1% 포름산을 함유하는 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0%에서 45% B)를 사용하여 수행하였다.
111. 제조예 P13에서 C30으로부터 P13의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여, 메틸 2-(2-히드록시피리딘-4-일)프로파노에이트를 필요한 2-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]프로판산으로 전환시켰다. LCMS m/z 218.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (t, JHF = 73.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
112. 생성물을 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG, 50 x 250 mm, 10 μm; 이동상: 4:1 에탄올 / 아세토니트릴; 유량: 30 mL/분)를 사용하여 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 실시예 194로서, 제2-용리 부분입체이성질체를 실시예 195로서 지정하였다. 분석용 HPLC (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IG, 4.6 x 150 mm, 5 μm; 이동상: 4:1 에탄올 / 아세토니트릴; 유량: 0.5 mL/분) 상에서, 실시예 194는 체류 시간 6.48분을 나타냈다. 실시예 195는 동일한 조건 하에 체류 시간 8.08분을 나타냈다.
실시예 AA. hMC4R을 사용한 시험관내 결합 친화도 검정
α-멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 (hMC4R)에서의 시험 화합물의 결합 친화도를 방사성리간드 경쟁 결합 검정을 사용하여 평가하였다. hMC4R을 안정하게 발현하는 재조합 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 (퍼킨엘머# ES-191-C)를 경쟁적 결합에 사용하였다. hMC4R 막을 둘베코 변형 필수 배지 및 햄 F-12 배지 (DMEM/F12), 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (FBS), 0.4 mg/mL 제네티신 및 2 mM L-글루타민에서 성장시켰다. 세포 막을 벌크화하고, 검정이 수행될 때까지 동결시켰다.
화합물을 100% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 30 mM의 농도로 가용화시켰다. 100% DMSO 중에서 절반 로그 희석을 사용한 10-포인트 중간 연속 희석물을 0.03 mM의 최고 농도로 생성하였다. 연속 희석된 화합물을 96-웰 코스타 3363 플레이트에 1 μL/웰로서 스팟팅하였다. 검정에서의 최종 화합물 범위는 1%의 최종 DMSO 농도로 300 nM 내지 0.01 nM이었다. 1 μL의 2 mM (2 μM 최종) 알파-멜라닌세포 자극 호르몬 (α-MSH-토크리스 # 2584)을 함유하는 대조군 웰을 비-특이적 결합 웰에 첨가하고, 1 μL 100% DMSO를 총 결합 대조군 웰에 첨가하였다. 이어서, 80 μL의 검정 완충제 [25 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 2.5 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 정제 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific) #11873580001) 및 0.25% BSA]를 첨가하였다. 10 μL의 [125I]-(Nle4, D-Phe7)-α-MSH (퍼킨엘머 #NEX3520)를 0.5 nM의 최종 농도의 10배로 모든 웰에 첨가하였다. 사용된 방사성리간드 농도는 2.59 nM의 평형 해리 상수 (Kd) 미만이었다. 각각의 실험에 사용된 방사성리간드의 정확한 농도를 액체 섬광 계수에 의해 결정하고, 필요한 경우 조정하였다.
동결된 hMC4R 세포 막을 해동시키고, 다운스 균질화하였다. 균질물을 검정 완충제 중에 웰당 2 μg의 농도로 재현탁시켰다. 시험 화합물 및 [125I]-(Nle4, D-Phe7)-α-MSH를 함유하는 검정-준비 플레이트에 10 μL MC4R 막 용액을 첨가하여 경쟁 결합 반응을 개시하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 검정 샘플을 필터 플레이트 수거기 (퍼킨엘머)를 사용하여 유니필터-96 GF/B PEI 코팅된 필터 플레이트를 통해 신속하게 여과하고, 빙냉 세척 완충제 [25 mM (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES), 1 mM MgCl2, 2.5 mM CaCl2 및 500 mM NaCl]로 헹구었다. 필터 플레이트를 실온에서 밤새 건조시켰다. 이어서, 플레이트를 바닥-밀봉한 후, 50 μL/웰 울티마 골드 XR 섬광 유체 (퍼킨엘머 6013111)를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 상단-밀봉하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 다음, 존재하는 방사능의 양을 마이크로베타 트리룩스 (퍼킨엘머 # 2450 - 0060) 상에서 액체 섬광 계수에 의해 결정하였다.
액티비티베이스 (IDBS 데이터 관리 소프트웨어)를 사용하여 미가공 데이터 (분당 카운트로서 표현됨)를 분석하였다. 각각의 검정 플레이트 상의 억제되지 않은 웰 (총 결합 대조군) 및 완전히 억제된 웰 (비-특이적 결합 대조군)에 대한 값을 기초로 하여 액티비티베이스에 의해 화합물의 각각의 농도에서의 퍼센트 효과를 계산하였다. 이들 데이터로부터 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 50% 억제에 요구되는 농도 (IC50) 값을 결정하였다. 이어서, IC50 값으로부터 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 리간드 및 수용체 상호작용의 억제제에 대한 평형 해리 상수 (Ki) 값을 계산하였다: Ki = IC50 / (1+ ([L]/ Kd)) (여기서 [L]은 실험에 사용된 방사성리간드의 농도이고, Kd는 방사성리간드의 친화도임 (별개의 포화 실험에서 결정됨)).
실시예 BB. 기능적 시험관내 MC4R 길항제 효력 검정
인간 멜라노코르틴-4 수용체 (MC4R)를 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO-) 세포에서 세포내 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 수준을 모니터링함으로써 시험 화합물에 대한 기능적 시험관내 길항제 효력을 결정하였다. 효능제 활성화 후에, 인간 MC4R은 G-단백질 복합체와 회합하여 Gα 서브유닛이 결합된 GDP를 GTP로 교환하게 하고, 이어서 Gα-GTP 복합체가 해리된다. 활성화된 Gα 서브유닛은 하류 이펙터에 커플링되어 세포 내의 제2 메신저 또는 cAMP의 수준을 조절할 수 있다. 이에 의해, 세포내 cAMP 수준의 결정은 약리학적 특징화를 가능하게 한다. 시스바이오(CisBio)로부터의 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 기술을 이용하는 균질 검정을 사용하여 세포내 cAMP 수준을 정량화한다. 방법은 세포에 의해 생산된 천연 cAMP와 수용자 염료인 d2로 표지된 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정이다. 이어서, 2개의 개체는 크립테이트로 표지된 모노클로날 항-cAMP 항체에의 결합에 대해 경쟁한다. 특이적 신호는 세포 내의 cAMP의 농도에 반비례한다.
시험 화합물을 100% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 30 mM로 가용화시키고, 저장하였다. 100% DMSO 중에서 1/3 162배 연속 희석을 사용한 11-포인트 연속 희석물을 800 μM의 최고 농도로 생성하였다. 연속 희석된 화합물을 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner), 카탈로그 번호 781280)에 40 nL/웰로 각각의 농도에서 이중 포인트로 스팟팅한 다음, HBSS, 20 mM HEPES (인비트로젠(Invitrogen)), 0.1% BSA 및 250 μM IBMX (시그마 알드리치(Sigma Aldrich))를 함유하는 40 μL 검정 완충제에 의해 1/1000로 희석하여 2x 최종 검정 농도 (FAC)의 중간 플레이트를 생성하였다. 검정에서 최종 화합물 농도 범위는 400 nM 내지 4 pM이었고, 최종 DMSO 농도는 0.1%였다.
G-커플링된 인간 MC4R 수용체를 안정하게 발현하는 사내 생성된 CHO- 세포를 384-웰 검정 플레이트 (코닝(Corning), 카탈로그 번호 3570)에 10% 열 불활성화 FBS, 1x 페니실린/스트렙토마이신, 1 mM 글루타맥스 (인비트로젠)를 함유하는 햄 F-12 50 μL/웰 중에 웰당 2,500개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 37℃ (95% O2: 5% CO2)에서 밤새 마이크로-클라임 뚜껑 (랩사이트(Labcyte), 카탈로그 번호 LLS-0310) 하에 인큐베이션하였다. 검정 당일에, 종이 타월 상에서 플레이트를 플리킹 및 블롯팅하여 검정 플레이트로부터 배지를 제거하고, 검정 완충제 (HBSS, 20 mM HEPES, 0.1% BSA, 250 μM IBMX) 및 0.1% DMSO 중 2x 길항제 화합물 5 μL로 대체하였다. 세포를 화합물과 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후 (95% O2: 5% CO2), 5 μL EC80 효능제 자극 (200 nM α-멜라닌세포 자극 호르몬, αMSH, 바켐(Bachem))을 첨가하고, 37℃에서 추가로 30분 동안 인큐베이션하였다 (95% O2: 5% CO2). 세포내 cAMP 수준을 시스바이오의 프로토콜 (5 uL의 D2 및 이어서 5 uL 크립테이트, 실온에서 1 - 2시간 동안 인큐베이션)에 따라 정량화하였다. 샘플을 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨엘머 라이프 앤드 애널리티컬 사이언시스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences); 여기, 320 nm; 방출, 665 nm/620 nm) 상에서 측정하였다.
각각의 웰에 대한 620 및 665 nm에서의 형광 강도의 비를 사용하여 데이터를 분석하고, cAMP 표준 곡선으로부터 외삽하여 각각의 웰에 대한 nM cAMP로서 데이터를 표현하였다. 이어서, nM cAMP로서 표현된 데이터를 액티비티 베이스 (IDBS)를 사용하여 대조군 웰에 대해 정규화하였다. 0 퍼센트 효과 (ZPE)는 EC80 효능제 자극 (200 nM αMSH)으로부터 생성된 cAMP의 nM로서 정의하였다. 길항제 대조군 화합물의 부재 하에, 100 퍼센트 효과 (HPE)는 검정 완충제/비히클 단독으로부터 생성된 cAMP의 nM로서 정의하였다. 각각의 화합물에 대한 농도 및 % 효과 값을 액티비티 베이스에 의해 4-파라미터 로지스틱 용량 반응 방정식을 사용하여 플롯팅하고, 50% 억제에 요구되는 농도 (IC50)를 결정하였다. 이어서, 레프-두갈 방정식에 따라 평형 해리 상수 (Kb) 값을 계산하였다: Kb = [IC50] / ((2+ ([A]/[EC50])n)1/n - 1) (여기서 A는 실험에 사용된 챌린지된 효능제의 농도 (200 nM)이고, n = 기울기임).
표 2는 생물학적 활성 (Ki 값, 실시예 AA 참조; 및 Kb 값, 실시예 BB 참조) 및 실시예 1 - 201에 대한 화합물 명칭을 열거한다.
표 2. 실시예 1 - 201에 대한 생물학적 활성 및 화합물 명칭.
Figure pat00164
Figure pat00165
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Figure pat00188
Figure pat00189
Figure pat00190
Figure pat00191
a. ND: 결정되지 않음
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본 출원에 참조로 포함된다.
본 발명의 범주 또는 취지를 벗어나지 않으면서 본 발명에서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 명세서의 고려사항 및 본원에 개시된 본 발명의 실시로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.

Claims (18)

  1. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
    Figure pat00192

    여기서
    R1은 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 R1a이고, 여기서 각각의 C3-6 시클로알킬 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RB로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RB는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 RB1이거나; 또는 2개의 인접한 RB는 이들이 부착되어 있는 페닐의 2개의 고리-형성 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 각각의 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1a는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬, -N(C1-4 알킬)2, RA1 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 RA는 이들이 부착되어 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴의 2개의 고리-형성 원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 또는 융합된 5- 또는 6-원 시클로알킬을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    RA1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    RB1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X1은 C(RX)2이고, 여기서 각각의 RX는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, (C1-4 알콕시)-C1-4 알킬-, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬이고, 여기서 각각의 C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 할로겐, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    각각의 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 CR4 또는 N이며, 단 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 3개 이하는 N이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -N(C1-2 알킬)2, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
    Figure pat00193
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
    Figure pat00194
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
    Figure pat00195
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 R1a이고;
    R1a가 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-4 시클로알킬 또는 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 (C3-4 시클로알킬)-C1-4 알킬-은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 RA는 이들이 부착되어 있는 6-원 헤테로아릴의 2개의 고리-원자와 함께 융합된 벤젠 고리 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, R1a가 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA로 임의로 치환된 피리미디닐이고, 여기서 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 또는 C3-4 시클로알킬인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R1a가 피리미딘-2-일인 제약 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 CH2인 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R2 및 R3이 독립적으로 H, F 또는 C1-4 알킬인 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸이고, R3이 H인 제약 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y3이 N이고, 각각의 Y1, Y2, Y4 및 Y5가 독립적으로 CR4인 제약 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-2 알콕시인 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이
    (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1;
    2-(6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1;
    2-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-2;
    1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1-온, DIAST-1;
    1-(4,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-(4-플루오로페닐)에탄-1-온, DIAST-1;
    (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
    (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
    (2R)-2-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온;
    (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[7-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온, DIAST-1; 및
    (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{(2S)-7-메틸-6-[(4,6-2H2)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판-1-온
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[(2S)-7-메틸-6-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1H-스피로[1,8-나프티리딘-2,3'-피롤리딘]-1'-일]프로판-1-온의 결정질 형태인 제약 조성물.
  16. 제1항, 제2항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 MC4R-관련 상태, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  17. 제1항, 제2항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 악액질 [예를 들어, 만성 질병과 연관된 악액질, 예컨대 암과 연관된 악액질, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)과 연관된 악액질, 심부전과 연관된 악액질, 예를 들어 울혈성 심부전 (CHF)과 연관된 악액질, 만성 신장 질환 (CKD)과 연관된 악액질; 만성 질병의 치료와 연관된 악액질, 예컨대 암의 치료와 연관된 악액질 또는 심부전 (예를 들어 CHF)의 치료와 연관된 악액질 포함]; 식욕부진 또는 신경성 식욕부진 (예를 들어, 노인성 식욕부진, 화학요법 및/또는 방사선요법과 연관된 식욕부진); 오심; 구토; 체중 감소 (예를 들어, 불수의 체중 감소); 성장 장애; 근육감소증; 근육 소모; 근육 약화; 노쇠; 골다공증; 골 장애 (예를 들어, 골 손실); 통증; 신경병증성 통증; 불안 (예를 들어, 외상후 스트레스 장애 또는 PTSD); 우울증; 고혈압; 영양실조; 비만 (예를 들어, 만성 비만으로부터 유발된 근육감소증); 성 기능장애; 및 염증성 질환 (예를 들어, 식욕부진 또는 악액질 또는 근육감소증 또는 근육 소모와 연관된 염증성 질환)으로부터 선택된 상태, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  18. 제1항, 제2항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 제약상 허용되는 염과 접촉시켜 멜라노코르틴-4 수용체 (MC4R)를 길항하기 위한 제약 조성물.
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