CN115340527A - 一种bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种BCL‑XL抑制剂及其制备方法和用途，属于化学医药领域。该BCL‑XL抑制剂是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物。本发明化合物能够有效结合BCL‑XL抗凋亡蛋白，抑制BCL‑XL抗凋亡蛋白的活性；因此，可以用于预防或治疗与BCL‑XL抗凋亡蛋白相关的疾病，如癌症、免疫性疾病以及自身免疫性疾病等。本发明化合物可用于制备BCL‑XL抑制剂，或制备预防或治疗与BCL‑XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物及药物组合物。此外，本发明化合物具有良好的药理学特性，其稳定性好、成药可能性高，并且该化合物制备简单，产率高，成本低，可行性高，具有良好的应用前景。

Description

一种BCL-XL抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种BCL-XL抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤的发生与细胞凋亡有关，是细胞增殖与凋亡失衡所致。BCL-2家族蛋白在细胞凋亡过程中发挥重要作用，成为近年抗肿瘤药物研究的热门靶标。BCL-XL抗凋亡蛋白是BCL-2家族蛋白中的一员，其作为抗凋亡蛋白，在多种癌细胞中过度表达。
专利WO2005/049593和WO2005/024636等公开了BCL-XL抗凋亡蛋白与膀胱癌、脑癌症、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等相关。
在癌症的治疗中，癌细胞可以利用BCL-XL抗凋亡蛋白来抑制传统化疗的治疗效应，影响治疗效果。也正是因为癌细胞可以利用BCL-XL抗凋亡蛋白来抑制传统化疗的治疗效应，使得临床治疗医生不得不增大化疗药物剂量，但这样会导致恶心、脱发等副作用。
随着研究深入，发现BCL-XL抗凋亡蛋白是一个具有明确效果的抗肿瘤治疗靶点。BCL-XL抑制剂可以抑制BCL-XL抗凋亡蛋白在多种癌细胞中过度表达，从而治疗癌症。
除可以作为抗肿瘤治疗的靶点，BCL-XL抗凋亡蛋白还与免疫系统疾病有关，文献Current Allergy&Asthma Reports 2003,3,378-38；British Journal of Haematology2000,110(3),584-90；Blood 2000,95(4),1283-9和New England Journal of Medicine2004,351(14),1409-1418公开了BCL-XL抗凋亡蛋白过度表达与免疫和自身免疫疾病相关。因此，BCL-XL抑制剂不仅可以治疗癌症，还可以治疗免疫和自身免疫疾病。
因此，研究一种效果优良的BCL-XL抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种BCL-XL抑制剂及其制备方法和用途。该BCL-XL抑制剂能够抑制抑制BCL-XL抗凋亡蛋白的活性，从而治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物：
Figure BDA0003064763110000021
其中，
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，R11、R12相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R2选自-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R3、R4、R5分别独立选自氢、-C1～10烷基；
R11、R12、R21中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O；
R13中的环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R14取代；
每个R14独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；或者同一个碳原子上的两个R14组成＝O。
进一步地，所述化合物为式II所示：
Figure BDA0003064763110000022
其中，
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，R11、R12相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R2选自-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R11、R12、R21中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O；
R13中的环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R14取代；
每个R14独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；或者同一个碳原子上的两个R14组成＝O。
进一步地，
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～3亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，R11、R12相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R2选自-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R11、R12、R21中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O；
R13中的环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R14取代；
每个R14独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；或者同一个碳原子上的两个R14组成＝O。
进一步地，
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～3亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，R11、R12相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R11、R12中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-(3～10元杂环烷基)、苯基、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；
优选地，
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-(CH2)-吡啶基、-(CH2)3-吡唑基、苯基、-(CH2)-哌啶基；或者，R11、R12相连形成吗啉基；
R11、R12中的-CH2-、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吗啉基被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、吡唑基、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
进一步地，
R2选自-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R21中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH(C1～6烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O；
R13中的环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R14取代；
每个R14独立选自卤素、氰基、-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；或者同一个碳原子上的两个R14组成＝O；
优选地，
R2选自-C(O)-R21；
R21选自吡唑基、异恶唑基、哒嗪基、
Figure BDA0003064763110000041
R21中的吡唑基、异恶唑基、哒嗪基、
Figure BDA0003064763110000051
被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-(3元环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
进一步地，
R1选自
Figure BDA0003064763110000052
Figure BDA0003064763110000053
和/或，R2选自
Figure BDA0003064763110000054
Figure BDA0003064763110000055
进一步地，所述化合物为式III所示：
Figure BDA0003064763110000061
其中，R2选自
Figure BDA0003064763110000062
Figure BDA0003064763110000063
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003064763110000064
Figure BDA0003064763110000071
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物在制备BCL-XL抑制剂，或制备预防和/或治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病为癌症、免疫性疾病或自身免疫性疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物为活性物质，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备得到的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个碳原子，例如1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0003064763110000081
双环己基和
Figure BDA0003064763110000082
双环己基。
“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
“芳环”指具有3至10个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的含有芳香性不饱和的基团，如苯基。
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如卤素取代的C1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)”是指0～4个亚烷基上连接3～10元环烷基。同理，“-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)”是指0～4个亚烷基上连接3～10元杂环烷基；“-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)”是指0～4个亚烷基上连接5～10元芳环；“-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)”是指0～4个亚烷基上连接5～10元芳杂环。
“-C0～4亚烷基-O-(5～10元芳环)”是指0～4个亚烷基上连接一个氧原子后，氧原子连接5～10元芳环；“-C(O)-(5～10元芳杂环)”是指羰基上连接5～10元芳杂环。
“-C(O)-R21”的结构为
Figure BDA0003064763110000083
“-O(C1～10烷基)”是指氧原子上连接C1～10烷基。
“-NH(C1～10烷基)”是指氮原子分别连接一个氢，一个C1～10烷基；“-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)”是指氮原子分别连接两个C1～10烷基。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体。
本发明中盐为“药学上可接受的盐”。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明化合物能够有效结合BCL-XL抗凋亡蛋白，抑制BCL-XL抗凋亡蛋白的活性；因此，可以用于预防或治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病，如癌症、免疫性疾病以及自身免疫性疾病等。本发明化合物可用于制备BCL-XL抑制剂，或制备预防或治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物及药物组合物。此外，本发明化合物具有良好的药理学特性，其稳定性好、成药可能性高，并且该化合物制备简单，产率高，成本低，可行性高，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升，％是质量百分比。
DCM：二氯甲烷；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺；
HOBT：1-羟基苯并三氮唑。
实施例1、化合物A的制备
Figure BDA0003064763110000101
本发明化合物A的合成路线：
Figure BDA0003064763110000102
步骤1：化合物2的合成
Figure BDA0003064763110000111
50mL反应瓶中依次加入化合物1(400.00mg,1.60mmol)，(Boc)2O(524.83mg,2.41mmol)，甲醇(5.0mL)，钯碳(19.49mg,160.50μmol)。反应体系用氢气置换，保持一个大气压氢气氛围，常温搅拌反应12小时(LC-MS监测)。过滤除去钯碳，甲醇洗涤(2×20.0mL)，收集滤液，减压浓缩除去溶剂后得到化合物2(365.00mg,1.13mmol,产率70.33％)。
对制得的化合物2进行表征：MS(ESI)m/z＝324.1(M+1)+。
步骤2：化合物3的合成
Figure BDA0003064763110000112
50mL反应瓶中依次加入化合物2(365.00mg,1.13mmol)，2N氢氧化钠溶液(2.0mL)，甲醇(2.0mL)，常温搅拌反应3小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用1N盐酸溶液将体系pH值调至6-7，浓缩反应液后得到化合物3(200.00mg,646.59μmol,产率57.28％)，直接用于下一步反应。
对制得的化合物3进行表征：MS(ESI)m/z＝310.1(M+1)+。
步骤3：化合物5的合成
Figure BDA0003064763110000113
50mL反应瓶中依次加入化合物3(200.00mg,646.59μmol)，DIPEA(250.70mg,1.94mmol,337.87μL)，HATU(294.85mg,775.91μmol)与DMF(5.0mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物4(52.39mg,775.91μmol)，冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)。将反应液减压蒸馏后，向体系中加入饱和NaCl溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(3×20.0mL)进行萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物5(90.00mg,279.20μmol,产率43.18％)。
对制得的化合物5进行表征：MS(ESI)m/z＝323.1(M+1)+。
步骤4：化合物6的合成
Figure BDA0003064763110000121
50mL反应瓶中依次加入化合物5(200.00mg,620.43μmol)，水合氢氧化锂(104.23mg,2.48mmol)，四氢呋喃(3.0mL)与水(2.0mL)，常温搅拌反应12小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用1N盐酸溶液将体系pH值调至6.0-7.0，浓缩反应液后得到化合物6(150.00mg,粗品)，直接用于下一步反应。
对制得的化合物6进行表征：MS(ESI)m/z＝309.1(M+1)+。
步骤5：化合物8的制备
Figure BDA0003064763110000122
50mL反应瓶中依次加入化合物6(150.00mg,粗品)，DIPEA(300.47mg,2.32mmol,404.94μL)，HATU(353.38mg,929.95μmol)与DMF(5.0mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物7(135.00mg,774.96μmol)，冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)。将反应液减压蒸馏后，向体系中加入饱和NaCl溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(3×20.0mL)进行萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物8(230.00mg,495.14μmol,产率63.89％)。
对制得的化合物8进行表征：MS(ESI)m/z＝465.2(M+1)+。
步骤6：化合物9的制备
Figure BDA0003064763110000123
在50mL反应瓶中将化合物8(60.00mg,129.17μmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)，随后滴加TFA(0.5mL)，在室温下搅拌反应0.5小时，减压浓缩除去溶剂后得到化合物9(60.00mg,粗品)。
对制得的化合物9进行表征：MS(ESI)m/z＝365.1(M+1)+。
步骤7：化合物A的合成
Figure BDA0003064763110000131
50mL反应瓶中依次加入化合物10(13.84mg,109.77μmol)，EDCI(25.29mg,131.72μmol)，HOBt(17.80mg,131.72μmol)，DIPEA(42.56mg,329.31μmol,57.36μL)与DMF(2.0mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物9(40.00mg,109.77μmol)。冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)。将反应液减压蒸馏后，向体系中加入饱和NaCl溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(3×20.0mL)进行萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物A(35.00mg,74.07μmol,产率67.48％)。
对制得的化合物A进行表征：MS(ESI)m/z＝473.4(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.56(s,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.97-7.88(m,4H),7.74(s,1H),6.52-6.50(m,2H),4.63(s,2H),4.61(s,2H),2.91(s,3H),2.30(s,3H).
实施例2、化合物B的制备
Figure BDA0003064763110000132
本发明化合物B的合成路线：
Figure BDA0003064763110000133
步骤1：化合物B的合成：
Figure BDA0003064763110000141
50mL反应瓶中依次加入化合物11(20.93mg,164.65μmol)，HATU(62.57mg,164.65μmol)，DIPEA(63.84mg,329.31μmol,57.36μL)与DMF(3.0mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物9(60.00mg,164.65μmol)。冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)。将反应液减压蒸馏后，向体系中加入饱和NaCl溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(3×20.0mL)进行萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物B(35.00mg,73.92μmol,产率44.89％)。
对制得的化合物B进行表征：MS(ESI)m/z＝474.4(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.29(t,J＝5.9Hz,1H),9.00(t,J＝5.9Hz,1H),8.86(s,1H),8.62-8.56(m,2H),8.45(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.00-7.85(m,4H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.60(dd,J＝2.6,1.7Hz,1H),4.58-4.50(m,4H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),2.64(s,3H).
实施例3、化合物C的制备
Figure BDA0003064763110000142
本发明化合物C的合成路线：
Figure BDA0003064763110000143
步骤1：化合物C的合成：
Figure BDA0003064763110000151
50mL反应瓶中依次加入化合物12(25.38mg,164.65μmol)，HATU(62.57mg,164.65μmol)，DIPEA(63.84mg,329.31μmol,57.36μL)与DMF(3.0mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物9(60.00mg,164.65μmol)。冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)。将反应液减压蒸馏后，向体系中加入饱和NaCl溶液(20.0mL)，然后用乙酸乙酯(3×20.0mL)进行萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物C(45.00mg,89.91μmol,产率54.60％)。
对制得的化合物C进行表征：MS(ESI)m/z＝501.1(M+1)+。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.57(s,1H),8.45(s,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.05-7.88(m,4H),7.76(s,1H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),6.54(s,1H),4.74(s,2H),4.62(s,2H),4.16(s,3H),2.92(s,3H).
以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、BCL-XL TRIC(温度依赖的荧光强度变化的方法)结合实验检测
1、实验材料与试剂
Figure BDA0003064763110000152
Figure BDA0003064763110000161
2、实验方法
2.1 RED-tris-NTA蛋白标记
2.1.1蛋白存储缓冲液置换：
使用ZebaTM Spin Desalting Columns 7K MWCO脱盐柱根据其操作流程，将BCL-XL的存储buffer置换为10mM NaH2PO4，40mM Na2HPO4，150mM NaCl，0.03％Tween 20，10％glycerol，pH7.4，去除stock buffer中的咪唑一致Tris成分。
2.2.1染料与蛋白亲和力测试
在5xPBST(来源于RED-tris-NTA试剂盒中)瓶中加入8.0mL ddH2O稀释为1xPBST，加入25.0μL PBST将染料稀释成5μM，取2.0μL(5μM)染料与198.0μL PBST混合，得到200.0μL50nM染料，准备30.0μL用PBST稀释的4μM His tagged BCL-XL蛋白，将4μM His taggedBCL-XL蛋白进行2倍梯度稀释，稀释16个点，取10μL不同浓度蛋白与10.0μL 50nM染料进行混合并充分混匀，室温孵育30分钟，用DI进行读数，并通过DI.SA计算Kd，求出的Kd<10nM。
2.2.2染料与蛋白亲和
取2.0μL 5μM染料与98.0μL PBST混匀，得到100.0μL 100nM染料，将His-taggedBCL-XL蛋白稀释至200nM，取90.0μL 200nM His-tagged BCL-XL蛋白与90.0μL 100nM染料混匀，常温孵育30分钟。4℃ 15000g离心10分钟，取上清液至新管中。
2.3、结合试验
将化合物用缓冲液进行稀释，总共稀释16个浓度梯度，每个化合物浓度取10.0μL，与10.0μL标记好的蛋白(所使用RED-tris-NTA标记的蛋白最终使用浓度不低于20nM)混合并充分混匀，用DI进行读数，并通过DI.SA计算Kd。
3、数据分析
用DI.SA来判断配体/化合物对靶点的结合以及具体的Kd。按照上述方法对制备的化合物进行检测，试验结果见表1：
表1.化合物对BCL-XL TRIC结合检测结果
Figure BDA0003064763110000162
上述试验结果说明，本发明化合物A能够与BCL-XL蛋白结合，可能成为一种BCL-XL蛋白的抑制剂。
综上，本发明化合物能够有效结合BCL-XL抗凋亡蛋白，抑制BCL-XL抗凋亡蛋白的活性；因此，可以用于预防或治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病，如癌症、免疫性疾病以及自身免疫性疾病等。本发明化合物可用于制备BCL-XL抑制剂，或制备预防或治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物及药物组合物。此外，本发明化合物具有良好的药理学特性，其稳定性好、成药可能性高，并且该化合物制备简单，产率高，成本低，可行性高，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物：
Figure FDA0003064763100000011
其中，
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，R11、R12相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R2选自-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R3、R4、R5分别独立选自氢、-C1～10烷基；
R11、R12、R21中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O；
R13中的环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R14取代；
每个R14独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；或者同一个碳原子上的两个R14组成＝O。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：所述化合物为式II所示：
Figure FDA0003064763100000021
其中，
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，R11、R12相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R2选自-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R11、R12、R21中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O；
R13中的环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R14取代；
每个R14独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-NH2、-NH(C1～10烷基)、-N(C1～10烷基)(C1～10烷基)；或者同一个碳原子上的两个R14组成＝O。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～3亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，R11、R12相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R2选自-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R11、R12、R21中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O；
R13中的环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R14取代；
每个R14独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；或者同一个碳原子上的两个R14组成＝O。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～3亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，R11、R12相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R11、R12中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-(3～10元杂环烷基)、苯基、-(5～10元芳杂环)、-C(O)-(5～10元芳杂环)；
优选地，
R1选自-NR11R12；
R11、R12分别独立选自氢、-C1～6烷基、-(CH2)-吡啶基、-(CH2)3-吡唑基、苯基、-(CH2)-哌啶基；或者，R11、R12相连形成吗啉基；
R11、R12中的-CH2-、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吗啉基被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、吡唑基、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
5.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：
R2选自-C(O)-R21；
R21选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R21中的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH(C1～6烷基)、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-(5～10元芳环)、-(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O；
R13中的环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0个、1个、2个或3个R14取代；
每个R14独立选自卤素、氰基、-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；或者同一个碳原子上的两个R14组成＝O；
优选地，
R2选自-C(O)-R21；
R21选自吡唑基、异恶唑基、哒嗪基、
Figure FDA0003064763100000041
R21中的吡唑基、异恶唑基、哒嗪基、
Figure FDA0003064763100000042
被0个、1个、2个或3个R13取代；
每个R13独立选自卤素、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-(3元环烷基)；或者同一个碳原子上的两个R13组成＝O。
6.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：
R1选自
Figure FDA0003064763100000043
Figure FDA0003064763100000044
和/或，R2选自
Figure FDA0003064763100000045
Figure FDA0003064763100000046
Figure FDA0003064763100000051
7.根据权利要求6所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：所述化合物为式III所示：
Figure FDA0003064763100000052
其中，R2选自
Figure FDA0003064763100000053
Figure FDA0003064763100000054
Figure FDA0003064763100000061
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003064763100000062
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物在制备BCL-XL抑制剂，或制备预防和/或治疗与BCL-XL抗凋亡蛋白相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病为癌症、免疫性疾病或自身免疫性疾病。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物为活性物质，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备得到的制剂。
CN202110523167.6A 2021-05-13 2021-05-13 一种bcl-xl抑制剂及其制备方法和用途 Active CN115340527B (zh)

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