JP2008521905A

JP2008521905A - キノリンタキキニン受容体拮抗薬

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Publication number: JP2008521905A
Application number: JP2007544435A
Authority: JP
Inventors: デビータ，ロバート・ジエイ; ジヤン，ジンロン; ミルズ，サンダー・ジー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-12-03
Filing date: 2005-11-29
Publication date: 2008-06-26
Also published as: AU2005311951A1; US20070293492A1; EP1819342A1; CA2589629A1; CN101068551A; WO2006060390A1; EP1819342A4

Abstract

本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害薬として有用である或る種のキノリン化合物に指向している。本発明は、また、活性成分としてこれらの化合物を含む薬物配合物並びに嘔吐、尿失禁、鬱病及び不安を含む或る種の障害の治療に於けるこの化合物及びこれらの配合物の使用に関する。

Description

サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する天然に生じるウンデカペプチドであり、後者は、血管外平滑筋組織上のこれらの即時収縮のために、このように命名されている。タキキニンは、保持されたカルボキシル末端配列によって区別される。サブスタンスＰに加えて、公知の哺乳動物タキキニンには、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが含まれる。現在の命名法は、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢのための受容体を、それぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）と称する。タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、中枢神経系の障害、痛覚及び疼痛、胃腸障害、膀胱機能の障害並びに呼吸疾患を含む、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる臨床的状態の治療に於いて有用である。上記の種々の障害及び疾患を一層有効に治療するために、サブスタンスＰ及びその他のタキキニンペプチドの受容体のための拮抗薬を提供するための試みがなされてきた。

本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害薬として有用である或る種のキノリン化合物に指向している。本発明は、また、活性成分としてこれらの化合物を含む薬物配合物並びに嘔吐、尿失禁、鬱病及び不安を含む或る種の障害の治療に於けるこれらの化合物及びこれらの配合物の使用に関する。

本発明は、式Ｉ：

［式中、Ｑは、
（１）−Ｏ−ＣＨ_２−、
（２）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、
（３）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、
（４）−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−（式中、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、
（ａ）水素及び
（ｂ）−ＣＨ_３
から選択される）
（５）−Ｎ（Ｒ^５）−
（６）−Ｎ（Ｒ^５）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−及び
（７）−Ｎ（Ｒ^５）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−
からなる群から選択され、
Ｙ及びＺは、水素及びフェニルから選択され、但し、Ｙ及びＺの一方は水素であり、Ｙ及びＺの他方はフェニルであり、及びフェニルは、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４（ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロ及び
（３）Ｃ_１−６アルキル
から選択される）によって置換されており、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていない又は１種以上の、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ハロ、
（ｇ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ_１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ_１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ_１−６アルキル）−（Ｃ_１−４アルコキシ）
から選択され又は−ＮＲ^９Ｒ^１０は、モルホリン、ピペリジン若しくはキヌクリジン環を形成する）、
（ｈ）−ＮＲ^９−ＣＯＲ^１１（式中、Ｒ^１１は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ_１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ_１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ_１−６アルキル）−（Ｃ_１−４アルコキシ）
から選択される）
（ｊ）−ＮＲ^９−ＣＯ_２Ｒ^１１、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、
（ｌ）−ＣＯＲ^１１、
（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^１１
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ_１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ、
（５）オキソ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ_３、
（９）−ＮＲ^９Ｒ^１０、
（１０）−ＮＲ^９−ＣＯＲ^１１、
（１１）−ＮＲ^９−ＣＯ_２Ｒ^１１、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ^９−ＣＯＲ^１１、
（１３）−ＣＯＲ^１１、
（１４）−Ｏ−（ＣＯ）Ｒ^１１、
（１５）−ＣＯ_２Ｒ^１１、
（１６）−イミダゾリル及び
（１７）−トリアゾリル
からなる群から選択される］
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに指向している。

本発明の実施形態には、式Ｉａ：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。

本発明の実施形態には、式Ｉｂ：

本発明の実施形態には、式Ｉｃ：

本発明の実施形態には、式Ｉｄ：

本発明の実施形態には、式Ｉｅ：

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。

本発明の実施形態には、Ｙがフェニルであり、及びＺが水素である化合物が含まれる。

本発明の実施形態には、Ｙが水素であり、及びＺがフェニルである化合物が含まれる。

本発明の実施形態には、Ｙが２−メチル−フェニルであり、及びＺが水素である化合物が含まれる。

本発明の実施形態には、Ｙが水素であり、及びＺが２−メチル−フェニルである化合物が含まれる。

本発明の実施形態には、Ｒ^２が、
（１）水素、
（２）モルホリニル、
（３）キヌクリジニル、
（４）置換されていない又は１種以上の、
（ａ）モルホリニル、
（ｂ）−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）及び
（ｃ）−ＣＯ_２Ｈ、
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ_１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＣＯ_２Ｈ及び
（７）−ＣＮ
からなる群から選択される化合物が含まれる。

この実施形態に於いて、本発明には、Ｒ^２が水素である化合物が含まれる。

また、この実施形態に於いて、本発明には、Ｒ^２がモルホリニルである化合物が含まれる。

本発明の実施形態には、Ｒ^２が水素である化合物が含まれる。

本発明の実施形態には、Ｒ^３が水素である化合物が含まれる。

本発明の実施形態には、化合物がキヌクリジニル環上のＮ−オキシドとして存在する化合物が含まれる。

本発明の特別の実施形態には、本明細書中の実施例の主題化合物及びこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。

本発明の化合物には、１個以上の不斉中心が含有されてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の特性に依存して、追加の不斉中心が存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、独立して、２種の光学異性体を生成し、及び、混合物中の、及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性形を包含するように意味される。式Ｉは、好ましい立体化学無しに化合物の種類の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立の合成又はこれらのクロマトグラフィー的分離は、本明細書中に開示された方法論の適切な修正によって、当分野で公知のようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬による、結晶性生成物又は必要な場合に誘導される結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望により、この化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。この分離は、当分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて標準的方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーを分離することによって実施することができる。このカップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成である。次いで、このジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。化合物のラセミ混合物は、また、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー的方法（この方法は当分野で周知である）によって、直接的に分離することができる。この代わりに、化合物の全てのエナンチオマーは、当分野で周知の方法によって、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体選択的合成によって得ることができる。

本明細書中で検討した化合物の、幾つかの許容される命名法が存在する。

例えば、上記の化合物Ａは、「Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド」として命名することができる。コア構造Ａは、一般的に、５−フェニルキノリンとして参照することができる。同様に、化合物Ｂは、「Ｎ−（４−フェニルキノリン−６−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド」として命名することができる。コア構造Ｂは、一般的に、４−フェニルキノリンとして参照することができる。

当業者によって認識されるように、本明細書において、ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むように意図される。同様に、Ｃ_１−６アルキルに於けるようにＣ_１−６は、線状又は分枝状配置で、１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するような基を同定するために定義され、このため、Ｃ_１−６アルキルには、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。置換基によって独立して置換されているとして指定される基は、複数個のこのような置換基によって独立して置換されていてよい。

用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基又は酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等々が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形である塩は、２種以上の結晶構造で存在してもよく、及び水和物の形態であってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環式アミン並びにイオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等々が含まれる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等々が含まれる。ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書において、本発明の化合物に対する参照は、医薬的に許容される塩も含めるように意味されることが理解される。

本発明を例示することは、実施例及び本明細書に開示された化合物の使用である。本発明の範囲内の特定の化合物には、下記の実施例中に開示された化合物及びこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。

化合物の調製のための一般的な手順を、下記の反応図式に於いて説明する。置換されている又は置換されていないキノリンＡを、当業者に公知の条件下でニトロ化して、６−ニトロキノリン中間体Ｂを得ることができる。これらの化合物のニトロ基を種々の条件下で還元して、６−アミノキノリン化合物Ｃを得ることができる。このアミノ化合物を臭素で処理して、６−アミノ−５−ブロモ誘導体を得ることができ、この誘導体を、当業者に公知の保護基、例えば、ＢＯＣ−又はＣＢＺ−保護基によって保護して、一般的構造Ｄの中間体を得ることができる。この臭素を、アリール交差カップリング反応中で、アリール金属試薬、例えば、アリールスタンナン又はボロン酸と、種々の金属触媒、例えばＰｄで反応させて、一般的構造Ｅの５−アリールキノロン中間体を得ることができる。窒素保護基を、当業者に公知の種々の条件下で除去して、６−アミノキノリン中間体を得、これを、カルボキサミド生成、アミノ化反応、尿素生成又はカルバマート生成のような反応によって、窒素上で官能化して、一般的構造Ｉ（式中、Ｒ^１は、Ｑ−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）基である）の本発明の化合物を得ることができる。

６−位で更に変性するための化学を、次の反応図式で説明する。上記の６−アミノ中間体Ｃを、ＨＮＯ_２のような種々の条件によってジアゾニウム塩に転化させることができる。この粗製ジアゾニウム塩を、Ｈ_２ＳＯ_４及び氷水の存在下で分解させて、６−ヒドロキシキノリン中間体Ｆを得ることができる。この６−ヒドロキシル基を、種々の反応、例えば、エーテル化、エステル化、カルバマート生成によって官能化して、一般的構造Ｉの本発明の６−オキシ化合物を得ることができる。

同様の反応系列を使用して、一般的構造ＩＩの化合物を調製することができる。２，４−ジヒドロキシキノリン誘導体Ｇを、硝酸によってニトロ化して、２，４−ジヒドロキシ−６−ニトロキノリン中間体Ｈを得ることができる。２，４−ヒドロキシル基を、ＰＯＣｌ３又は当業者に公知の他の試薬の処理によってクロロ基に転化させて、２，４−ジクロロ−６−ニトロキノリン化合物Ｉを得ることができる。２−クロロ基を、種々の反応、例えば、アミン置換、有機金属交差カップリング又は２−ヘテロアリールクロリドの他の反応下で選択的に官能化して、一般的構造Ｊの２−置換中間体を得ることができる。４−クロロ基を、種々のアリール金属試薬、例えば、アリールスタンナン又はアリールボロン酸と、金属触媒、例えば、Ｐｄ触媒で反応させて、中間体Ｋを得ることができる。６−ニトロ基を、水素化又は化学的還元によって、６−アミノ中間体Ｌに還元することができる。この６−アミノ基を前記のように官能化して、一般化した構造ＩＩの本発明の化合物を得ることができる。

前記の手順と同様に、一般的構造Ｌの中間体を、ジアゾ化し、及び分解して、６−ヒドロキシ−４−フェニルキノロン中間体Ｍを得ることができる。これらの化合物の６−ヒドロキシル基を、当業者に公知の手順によって、エーテル、エステル及びカルバマートを与えるように更に官能化して、一般化した構造ＩＩの本発明の６−オキシアナローグを得ることができる。

これらの一般化された化合物Ｉ及びＩＩは、中間体として機能することができ、当業者に公知であり、及び本明細書に含まれる実験に於いて詳細に説明されている反応によって、更に置換又は官能化することができる。

本発明の化合物は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる広範囲の種々の臨床状態の予防及び治療に於いて有用である。従って、例えば、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、中枢神経系の種々の障害に関係づけられる。このような障害には、気分障害、例えば、鬱病若しくは更に特に抑鬱性障害、例えば、単一エピソード若しくは再発性大（ｍａｊｏｒ）抑鬱性障害及び気分変調障害又は双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び循環気質性障害；不安障害、例えば、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の経歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖症、例えば、特異動物恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害並びに全般性不安障害；統合失調症及び他の精神障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神障害及び妄想又は幻覚を伴う精神障害；譫妄、認知症及び健忘症並びに他の認識又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型の認知症、血管性認知症及び例えば、ＨＩＶ疾患、頭外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する又は多発性病因論に起因する他の認知症；パーキンソン病及び他の錐体外路運動障害、例えば、薬物誘発運動障害、例えば、神経遮断薬誘発パーキンソン症、神経弛緩性悪性症候群、神経弛緩剤誘発急性ジストニー、神経弛緩剤誘発急性アカシジア、神経弛緩剤誘発遅発性異常運動症及び薬物誘発姿勢性振戦；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤及びエーロゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠剤及び不安寛解剤の使用から起こる物質関連障害（物質関連障害には、依存症及び乱用、中毒、禁断、中毒譫妄、禁断譫妄、持続性認知症、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全並びに睡眠障害が含まれる）；てんかん；ダウン症候群；脱髄疾患、例えば、ＭＳ及びＡＬＳ並びに他の神経病理学的障害、例えば、末梢性ニューロパシー、例えば、糖尿病性及び化学療法誘発ニューロパシー並びに疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛及び他の神経痛；並びに急性又は慢性脳血管損傷に起因する脳血管障害、例えば、脳梗塞、くも膜下出血又は脳浮腫が含まれる。

タキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、また、痛覚及び疼痛に含まれる。従って、本発明の化合物は、軟組織及び末梢損傷、例えば、急性外傷、変形性関節症、関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格疼痛、脊髄疼痛、筋膜性疼痛症候群、頭痛、会陰切開疼痛及び熱傷；深在の及び内臓の疼痛、例えば、心臓疼痛、筋肉疼痛、眼疼痛、口顔疼痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症及び労働疼痛；神経及び根損傷に付随する疼痛、例えば、末梢神経障害、例えば、神経捕捉及び腕神経叢摘出、切断、末梢性ニューロパシー、疼痛性チック、異型性顔面疼痛、神経根損傷並びにクモ膜炎に付随する疼痛；しばしば癌疼痛として参照される癌腫に付随する疼痛；中枢神経系疼痛、例えば、脊髄又は脳幹損傷に起因する疼痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風並びに瘢痕疼痛を含む、疼痛が支配する疾患及び状態の予防又は治療に於いて使用されるものである。

タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、呼吸器疾患、特に、過剰の粘液分泌に付随するもの、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支胸膜性肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチ、掻痒症及び日焼け；アレルギー、例えば、湿疹及び鼻炎；過敏性障害、例えば、ツタウルシ；眼疾患、例えば、結膜炎、春季カタルなど；細胞増殖に付随する眼状態、例えば、増殖性ガラス体網膜症；皮膚疾患、例えば、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹及びその他の湿疹様皮膚炎の治療に於いて使用するものであり得る。タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、乳腫瘍、神経節芽腫及び小細胞癌腫、例えば小細胞肺癌を含む腫瘍の治療に於いて使用するものであり得る。

タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、ＧＩ管の炎症性障害及び疾患、例えば、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓のニューロン制御に付随する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群並びに急性、遅延又は先行嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、ウイルス又は細菌感染、妊娠、前庭障害、例えば、動揺病、目眩、目眩感及びメニエール病、手術、片頭痛、頭蓋内圧に於ける変動、胃食道逆流症、胃酸過多、食物又は飲料に於ける過放縦、酸性胃、胸焼け又は逆流、胸焼け、例えば、エピソード、夜間又は食餌誘発胸焼け及び消化不良によって誘発される嘔吐を含む胃腸（ＧＩ）障害の治療に於いて使用するものであり得る。

タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、ストレス関連身体障害；反射性交感神経性異栄養、例えば、肩手症候群；逆免疫反応、例えば、移植された組織の拒絶及び免疫増強又は抑制に関連する障害、例えば、全身性紅斑性狼瘡；シトキン化学療法からもたらされる血漿溢出、膀胱機能の障害、例えば、切迫尿失禁、尿意促進及び頻発の症状を伴う過反応性膀胱の予防又は治療を含む、膀胱炎、膀胱排尿反射亢進、頻尿及び尿失禁；線維化及びコラーゲン疾患、例えば、硬皮症及び好酸性肝蛭症；血管拡張及び血管痙攣疾患によって起こされる血流の障害、例えば、狭心症、血管頭痛、片頭痛及びレイノー病；並びに前記の状態の何れか、特に片頭痛に於ける疼痛の伝達に起因する又は付随する疼痛又は痛覚を含む、種々の他の状態の治療に於いて使用するものであり得る。本発明の化合物は、また、上記の状態の組合せの治療に於いて、特に組み合わせた手術後疼痛並びに手術後悪心及び嘔吐の治療に於いて価値のあるものである。

本発明の化合物は、急性、遅延又は先行嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛及び頭蓋内圧に於ける変動によって誘発される嘔吐を含む、嘔吐の予防又は治療に於いて特に有用である。例えば、本発明の化合物は、場合により、高用量シスプラチンを含む、中度又は高度に催嘔吐性癌化学療法の初期及び繰り返し経過に付随する急性及び遅延悪心及び嘔吐の予防のための他の制吐薬と組み合わせて使用するものである。最も特に、本発明の化合物は、癌化学療法に於いて日常的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞毒）薬物によって誘発される嘔吐及び他の薬理学的薬物、例えば、ロリプラムによって誘発される嘔吐の治療に於いて使用されるものである。このような化学療法薬の例には、アルキル化剤、例えば、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート及び他のアルキル化作用を有する化合物、例えば、ニトロソウレア、シスプラチン及びダカルバジン；代謝拮抗薬、例えば、葉酸、プリン又はピリミジン拮抗薬；有糸分裂抑制物質、例えば、ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体並びに細胞毒性抗生物質が含まれる。化学療法薬の特別の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔにより、「ＮａｕｓｅａａｎｄＶｏｍｉｔｉｎｇ：ＲｅｃｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｄｖａｎｃｅｓ」、Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編、ＣＲＣＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、米国フロリダ州ボキャ・レイトン（ＢｏｃａＲａｔｏｎ）（１９９１年）第１７７−２０３頁、特に第１８８頁に記載されている。一般的に使用される化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含まれる［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら、ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｐｏｒｔｓ、（１９８４年）第６８卷（１）、第１６３−１７２頁］。本発明の別の態様には、哺乳動物に於いて、時間生物学的（概日リズムフェーズシフト（ｐｈａｓｅ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ））効果を達成し、及び概日リズム障害を軽減するための本発明の化合物の使用が含まれる。本発明は、更に、哺乳動物に於ける光のフェーズシフト効果を阻止するための本発明の化合物の使用に指向している。

本発明は、更に、哺乳動物に於いて、睡眠質を増強又は改良するための、並びに睡眠障害及び睡眠障害を予防及び治療するための、本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用に指向している。特に、本発明は、睡眠効率を増加し、及び睡眠維持を延長することによって、睡眠質を増強又は改良するための方法を提供する。更に、本発明は、本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の投薬を含む、哺乳動物に於ける睡眠障害及び睡眠障害を予防及び治療するための方法を提供する。本発明は、薬物及びアルコールの使用及び乱用（特に、禁断段階の間）、小児期開始ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌス、線維筋痛、筋痛、睡眠時無呼吸及び下肢不穏状態並びに老化に於いて見られる非特異ＲＥＭ障害由来の精神医学障害（特に、不安に関連するもの）の結果として、精神生理学的原因から生じ得る睡眠を開始し及び維持することの障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）を含む、睡眠障害の治療のために有用である。

本発明の特に好ましい実施形態は、このような治療が必要な被検者（ヒト又はコンパニオン動物）への本発明の化合物の投薬による、嘔吐、尿失禁、鬱病又は不安の治療である。

本発明は、本発明の化合物を薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける、この受容体部位でのサブスタンスＰの作用に拮抗作用するための又はニューロキニン−１受容体の遮断のための薬物の製造方法に指向している。本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける過剰のタキキニンに付随する生理障害の治療のための薬物の製造方法に指向している。

本発明は、また、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰに付随する生理障害の治療又は予防方法であって、これが必要である患者に、タキキニン減少量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投薬することを含む方法を提供する。本明細書において、用語「治療」又は「治療すること」は、記載した状態に罹っている又はこの臨床的指標を示す被検者（ヒト又は動物）に於いて、記載した疾患状態の症状又は潜在する原因を減少し、改善し又は除去するための本発明の化合物の投薬を指す。用語「予防」又は「予防すること」は、記載した状態を受けやすい又はこの状態に罹りやすい被検者（ヒト又は動物）に於いて、記載した疾患状態の発生の危険性又は可能性を減少し、改善し又は除去するための本発明の化合物の投薬を指す。

本発明の化合物は、このような治療が必要な哺乳動物に於ける、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛又は片頭痛及び喘息の治療に於いて、タキキニン、特にサブスタンスＰに拮抗作用するために有用である。この活性は、下記のアッセイによって示すことができる。

ＣＯＳに於ける受容体発現
ＣＯＳ内で一時的にクローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を発現するために、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３から２９６４）をＳａｃＩＩ部位の中に挿入することによって、ヒトＮＫ１ＲについてのｃＤＮＡを、ｐＣＤＭ８（インビトロゲン社（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ））から誘導された発現ベクターｐＣＤＭ９の中にクローン化した。１０００万個のＣＯＳ細胞の中への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、８００μＬのトランスフェクション緩衝液（１３５ｍＭＮａＣｌ、１．２ｍＭＣａＣｌ_２、１．２ｍＭＭｇＣｌ_２、２．４ｍＭＫ_２ＨＰＯ_４、０．６ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．４）中で、ＩＢＩＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ社、コネチカット州ニューヘブン（ＮｅｗＨａｖｅｎ））を使用し２６０Ｖ及び９５０μＦで電気穿孔法により行った。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（ギブコ社（ＧＩＢＣＯ）、ニューヨーク州グランド・アイランド（ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ））中で、５％ＣＯ_２中で、３７℃でアッセイの前３日間インキュベーションした。

ＣＨＯ中の安定な発現
クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（インビトロゲン社）の中にサブクローン化した。ＣＨＯ細胞の中への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、０．６２５ｍｇ／ｍＬのへリング精子ＤＮＡを補足した８００μＬのトランスフェクション緩衝液中で、ＩＢＩＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用し３００Ｖ及び９５０μＦで電気穿孔法により行った。トランスフェクションした細胞をＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（ジェイアールエッチ・バイオサイエンス社（ＪＲＨＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）、カンザス州レネキサ（Ｌｅｎｅｘａ））、０．７ｍｇ／ｍＬＧ４１８（ギブコ社）］中で、５％ＣＯ_２中で、３７℃でコロニーが目に見えるまでインキュベーションした。各コロニーを分離し、増殖させた。最高数のヒトＮＫ１Ｒを有する細胞クローンを、薬物スクリーニングのような次の適用のために選択した。

ＣＯＳ又はＣＨＯを使用するアッセイプロトコル
ＣＯＳ又はＣＨＯ細胞中で発現したヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、非標識サブスタンスＰ又はヒトＮＫ１Ｒに結合するための全てのその他のリガンドと競合する放射性標識リガンドとして、^１２５Ｉ−サブスタンスＰ（デュポン社（ＤＵＰＯＮＴ）、マサチューセッツ州ボストンからの^１２５Ｉ−ＳＰ）を使用することに基づいている。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培養物を非酵素溶液（スペシャルティ・メディア社（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹＭＥＤＩＡ）、ニュージャージー州ラバレッテ（Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ））によって解離し及び、適当な体積の結合緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭＭｎＣｌ_２、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍＬバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍＬロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、０．０１ｍＭホスホラミドン）中に、２００μＬの細胞懸濁液が、約１０，０００ｃｐｍの特異^１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５０，０００から２００，０００細胞）になるように再懸濁させた。この結合アッセイに於いて、２００μＬの細胞を、２０μＬの１．５から２．５ｎＭの^１２５Ｉ−ＳＰ及び２０μＬの非標識サブスタンスＰ又は全ての他の試験化合物を含有するチューブに添加した。これらのチューブを４℃又は室温で１時間ゆっくり振盪させながらインキュベーションした。結合した放射性物質を、０．１％ポリエチレンイミンで予め濡らしたＧＦ／Ｃフィルター（ブランデル社（ＢＲＡＮＤＥＬ）、メリーランド州ガイサースブルグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））によって未結合放射性物質から分離した。このフィルターを３ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭＭｎＣｌ_２、１５０ｍＭＮａＣｌ）で３回洗浄し、この放射能をガンマカウンターにより決定した。ＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性化も、ＩＰ_３の分解生成物であるイノシトールモノリン酸の蓄積を決定することによって、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞中で測定することができる。ＣＨＯ細胞を、ウエル当たり２５０，０００個の細胞で１２−ウエルプレートに播種する。ＣＨＯ培地中で４日間インキュベーションした後、細胞に０．０２５μＣｉ／ｍＬの^３Ｈ−ミオイノシトールを一夜インキュベーションすることによって載せる。細胞外放射性物質を、リン酸緩衝食塩水で洗浄することによって除去する。ＬｉＣｌをウエルに０．１ｍＭの最終濃度で、試験化合物と共に又は試験化合物無しに添加し、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。サブスタンスＰをウエルに０．３ｎＭの最終濃度で添加して、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間インキュベーションした後、培地を除去し、及び０．１ＮＨＣｌを添加する。各ウエルを４℃で音波処理し、ＣＨＣｌ_３／メタノール（１：１）で抽出する。水層を、１ｍＬダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）ＡＧ１Ｘ８イオン交換カラムに適用する。このカラムを０．１Ｎギ酸で洗浄し、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトールモノリン酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出し、及びベータカウンターで定量する。特に、本発明の化合物の固有のタキキニン受容体拮抗薬活性を、これらのアッセイによって示すことができる。下記の実施例の化合物は、０．０５ｎＭから１０μＭの範囲内の上記のアッセイに於ける活性を有する。本発明の化合物の活性は、また、Ｌｅｉら、ＢｒｉｔｉｓｈＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１０５巻、第２６１−２６２頁（１９９２年）によって開示されているアッセイによって示すこともできる。

更なる又は代替の態様に従って、本発明は、これらの体内に於けるタキキニン又はサブスタンスＰの量の減少が必要である被検者に投薬することができる組成物として使用するための、本発明の化合物を提供する。

本明細書において、用語「組成物」は、所定量又は比率で特定された成分を含む製品並びに特定された量で特定された成分の組合せから、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を含むように意図される。薬学的組成物に関連して、この用語は、１種以上の活性成分及び任意の不活性成分を含む担体を含む製品並びに全ての２種以上の成分の組合せ、錯化若しくは凝集から又は１種以上の成分の解離から又は１種以上の成分の他の形式の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を含むように意図される。一般的に、薬学的組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又は両方との会合状態に均一に且つ緊密にし、次いで必要に応じて、この製品を所望の配合物に造形することによって調製される。薬学的組成物に於いて、活性目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含まれる。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造される全ての組成物を包含する。「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と適合性であり、この受容者に対して有害でないことが意味される。

経口使用のために意図された薬学的組成物は、薬学的組成物の製造のための技術分野で公知の何れかの方法に従って調製することができ、及びこのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有させて、医薬的に見た目及び風味が良い製剤を提供することができる。錠剤には、錠剤の製造のために適している無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物で、活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤はコーティングしなくてよく又はこれは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングし、これによってより長期間にわたって持続的作用を与えるようにすることができる。経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混和されている硬質ゼラチンカプセルとして又は活性成分が、水若しくは油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。水性懸濁液には、活性物質が、水性懸濁液の製造のために適している賦形剤との混合物で含有されている。油性懸濁液は、活性成分を、適切な油の中に懸濁させることによって配合することができる。水中油型エマルジョンを使用することもできる。水の添加によって水性懸濁液を調製するために適している分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物で活性成分を提供する。

本発明の薬学的組成物は、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。本発明の化合物は、また、直腸投薬のための坐剤の形態で投薬することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ジェリー剤、水剤又は懸濁剤を使用することができる。本発明の化合物は、また、吸入によって投薬するために配合することもできる。本発明の化合物は、また、当分野で公知の方法によって経皮パッチによって投薬することもできる。

本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で提供することができ、及び薬学の技術分野で周知の方法の何れかによって調製することができる。用語「単位剤形」は、患者又は患者に薬物を投薬する人が、この中に含有されている全用量を有する単一容器又はパッケージを開けることができ、及び２個以上の容器又はパッケージから全ての成分を一緒に混合する必要がないように、全ての活性成分及び非活性成分が適切なシステムで組み合わせられている単一用量を意味するように取られる。単位剤形の典型的な例は、経口投薬用の錠剤若しくはカプセル剤、注射用の単位用量バイアル又は直腸投薬用の坐剤である。単位剤形のこのリストは、決して限定であることを意図しておらず、単位剤形の薬学技術分野に於ける典型的な例を単に示すことを意図している。本発明の化合物を含有する組成物は、また、キットとして提供することができ、これによって、活性成分又は非活性成分、担体、希釈剤などであってもよい２種以上の成分が、患者又は患者に薬物を投薬する人による実際の剤形の製剤のための指示書と共に提供される。このようなキットは、この中に含有される全ての必要な材料及び成分と共に提供することができ又はこれらに、患者又は患者に薬物を投薬する人によって独立して得ることができなくてはならない材料又は成分を使用又は製造するための指示書が含まれている。

「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と適合性でなくてはならず、及びこれらの受容者に対して有害であってはならないことが意味される。

用語、化合物「の投薬」又は「を投薬すること」は、本発明の化合物を、治療が必要な個体に、これらに限定されないが、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤など；注射可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ又はＩＰなど；クリーム剤、ジェリー剤、散剤又はパッチ剤を含む経皮剤形；バッカル剤形；吸入散剤、スプレー剤、懸濁剤など；及び直腸坐剤を含む、この個体の体の中に、治療的に有用な剤形及び治療有効量で導入することができる剤形で与えることを意味すると理解されるべきである。用語「治療有効量」は、記載した疾患状態を治療又は予防するための、適切な組成物中の、及び適切な剤形中の本発明の化合物の十分な量を指す。

本発明の化合物は、本発明のタキキニン及びサブスタンスＰ阻害薬に対して補足的効果を有する他の物質と組み合わせて投薬することができる。従って、嘔吐の予防又は治療に於いて、本発明の化合物を、他の制吐薬、特に、５ＨＴ_３受容体拮抗薬、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロン（ｐａｌｅｎｏｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン又はＧＡＢＡ_Ｂ受容体拮抗薬、例えばバクロフェンと結び付けて使用することができる。同様に、片頭痛の予防又は治療のために、本発明の化合物を、他の抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミン又は５ＨＴ_１作用薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）又はリザトリプタンと結び付けて使用することができる。

鬱病又は不安の治療のために、本発明の化合物を、他の抗うつ薬又は抗不安薬、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_１Ａ作用薬又は拮抗薬、特に５−ＨＴ_１Ａ部分作用薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬並びにこれらの医薬的に許容される塩と結び付けて使用することができることが認められる。肥満、過食症、神経及び強迫的摂食障害を含む摂食障害の治療又は予防のために、本発明の化合物を他の食欲減退剤と結び付けて使用することができる。疼痛若しくは痛覚又は炎症性疾患の治療又は予防のために、本発明の化合物を、抗炎症薬若しくは鎮痛薬、例えば、アヘン剤作用薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、５−リポキシゲナーゼの阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、インターロイキン阻害薬、例えば、インターロイキン−１阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、酸化窒素の阻害薬若しくは酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬又はシトキン抑制抗炎症薬と結び付けて使用することができることが認められる。

本明細書に記載した全ての組合せを使用するとき、本発明の化合物と他の活性薬物の両方が、妥当な期間内に患者に投薬されることが認められる。この化合物は、同じ医薬的に許容される担体中に存在してもよく、従って同時に投薬することができる。これらは、同時に取られる従来の経口剤形のように、別個の薬学的担体中に存在してよい。用語「組合せ」は、また、化合物が別個の剤形で提供され、及び逐次的に投薬される場合を指す。従って、例えば、１種の活性成分を錠剤として投薬し、次いで妥当な期間内に、第二の活性成分を錠剤のような経口剤形又は速溶解性経口剤形として投薬することができる。「速溶解性経口配合物」によって、患者の舌の上に置かれたとき、約１０秒以内に溶解する経口付与剤形が意味される。「妥当な期間」によって、約１時間を超えない期間が意味される。即ち、例えば、第一活性成分が錠剤として与えられる場合、１時間以内に、第二活性成分が、同じ種類の剤形又は薬物の有効な付与を与える他の剤形で、投薬されるべきである。

本発明の化合物は、最適の薬物効能を与える用量で、このような治療が必要である患者（ヒト並びにコンパニオン動物、例えば、イヌ、ネコ及びウマを含む動物）に投薬することができる。全ての特別の適用に於いて使用するために必要な用量は、選択された特別の化合物又は組成物によってのみならず、投薬の経路、治療される状態の性質、患者の年齢及び状態、患者によって続けられる同時薬物療法又は特別の食餌並びに当業者が認める他の要因によって、最終的に主治医の裁量である適切な用量で、患者毎に変化することが認められる。

過剰のタキキニンに付随する状態の治療に於いて、本発明の化合物又はこの医薬的に許容される塩の適切な用量レベルは、１日当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。この用量範囲は、一般的に、約０．５から１０００ｍｇ／患者／日であり、これは１回又は複数回投薬で投薬することができる。好ましくは、この用量範囲は、約０．５ｍｇから約５００ｍｇ／患者／日、更に好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇ／患者／日、なお更に好ましくは約５ｍｇから約５０ｍｇ／患者／日である。投薬のための、本発明の化合物又はこの医薬的に許容される塩の特別の用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる。本発明の薬学的組成物は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性成分を含む、更に好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分又は０．５ｍｇから２５０ｍｇの活性成分又は１ｍｇから１００ｍｇの活性成分を含む配合物で提供することができる。過剰のタキキニンの治療又は予防のための特別の薬学的組成物には、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分が含まれている。

本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、下記の実施例に於いて例示する。出発物質及び必要な中間体は、幾つかの場合には市販されており又は文献記載の手順に従って若しくは本明細書中に例示したようにして調製することができる。全てのＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３又はＣＤ_３ＯＤ中における４００又は５００ＭＨｚの電界強度で、δとして報告した化学シフトによって計器上で得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ウォーターズ・マイクロマス（ＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ質量分析計と組み合わせたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＨＰＬＣを使用して得た。ＨＰＬＣＲＰカラムは、１０から１００％アセトニトリル／水（共に、０．０５％のＴＦＡを含有する）勾配で、５．５０分のラン時間で３．７５分間かけて溶離するウォーターズ・エクステラ（ＷａｔｅｒｓＥｘｔｅｒｒａ）ＭＳ−Ｃ１８（５μｍ）３．０×５０ｍｍカラムであった。ＵＶモニタリングは、２１０ｎＭで実施した。保持時間（Ｒｔ）は、ＭＳデータ基準で分で報告する。報告したｍ／ｅ値は、１００％イオンがこれも示されたように親イオンでなかったとき以外は、通常、親分子イオンであった。分取キラルＨＰＬＣは、示したパーセントのイソプロパノール／ヘプタン溶媒混合物で９ｍＬ／分で溶離する、示したキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）２５×２５０ｍｍカラムで実施した。保持時間（Ｒｔ）は、２１０又は２５４ｎｍでモニターしたＵＶクロマトグラム基準で分で報告する。

（実施例１）

２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル］プロパンアミド
工程Ａ：２−モルホリン−４−イル−６−ニトロキノリン
圧力チューブ内の、ＭｅＯＨ中の３．９３ｇ（１８．８ミリモル）の２−クロロ−６−ニトロキノリンの溶液に、２．０ｇ（２３ミリモル）のモルホリン及び７ｍＬのＴＥＡを添加した。この圧力チューブを密閉し、及び反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。得られた混合物をＲＴにまで冷却し、及び約２０ｍＬの５ＮＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＲＴで５分間攪拌し、次いでＣＨＣｌ_３で希釈した。層を分離し、及び水層をＣＨＣｌ_３で更に抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥剤で乾燥し、及び濾過した。溶媒を真空下で除去して標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：２６０．１。

工程Ｂ：２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
ＭｅＯＨ中の２−モルホリン−４−イル−６−ニトロキノリン（工程Ａ）の溶液を、５０ＰＳＩ水素で０．５ｇのＰｔＯ_２上で、ＲＴで０．５時間水素化した。触媒をフィルター助剤に通して濾過し、及び濾液の溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：２３０．２。

工程Ｃ：５−ブロモ−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３．６ｇ（１５．７ミリモル）の２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン（工程Ｂ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．８１ｍＬ（１５．７ミリモル）の臭素の溶液を添加した。得られた懸濁液を０℃で０．５時間攪拌し、次いで２ＮＮａＯＨ水溶液を添加することによってクエンチした。層を分離し、及び水層をＣＨＣｌ_３で更に抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で除去した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１８（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），３．８２（４Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＭＨ）^＋：３１０．１。

工程Ｄ：ベンジル（５−ブロモ−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル）カルバマート
窒素雰囲気下で０℃で、ＨＯＡｃ中の５−ブロモ−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン（工程Ｃ）の溶液に、ＣＢＺ−Ｃｌを添加した。冷却浴を取り除き、及び反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。得られた混合物を塩化メチレンで希釈し、及び過剰の水でクエンチした。層を分離し、及び有機層を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させて、粗製標題化合物を得、これを更に精製することなく使用し、これは幾らかの出発物質によって汚染されていた。

工程Ｅ：ベンジル［５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル］カルバマート
窒素雰囲気下で、トルエン中の１．４ｇの工程Ｄの中間体の溶液に、０．７６ｇ（１．５当量）の２−メチルフェニルボロン酸、１．２ｍＬのＥｔＯＨ、３．６ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び０．１５ｇ（触媒）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）を添加した。この反応混合物を還流で１６時間加熱した。この反応混合物をＲＴにまで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次いで分液漏斗に移した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：４５４．２。

工程Ｆ：５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
ＭｅＯＨ中のベンジル［５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル］カルバマート（工程Ｅ）の溶液を、５０ＰＳＩ水素で触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃ上でＲＴで数時間水素化した。触媒をフィルター助剤に通して濾過し、及び濾液の溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６０（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．０５（６Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），３．８２（４Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＭＨ）^＋：３２０．２。

工程Ｇ：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル］プロパンアミド
窒素雰囲気下でＲＴで、乾燥塩化メチレン中の０．０６ｇの５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン（工程Ｆ）の溶液に、０．０４ｇのＤＭＡＰ、０．０８ｇのＥＤＣ及び０．０８ｇの２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸を添加した。得られた混合物をＲＴで２４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、及び残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ）^＋：６０２．２。

工程Ｈ：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル］プロパンアミド
窒素雰囲気下で−７８℃で、乾燥ＴＨＦ中の０．６０ｇ（１．２４ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル］プロパンアミド（工程Ｇ）の溶液に、トルエン中のＫＨＭＤＳの溶液を注射器によって添加した。得られた混合物を−７８℃で０．３３時間攪拌し、次いで過剰のＭｅＩによって処理した。冷却浴を取り除き、及び得られた反応混合物を外界温度で１時間攪拌した。この反応混合物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：６１６．３。

（実施例２）

Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
工程Ａ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
窒素雰囲気下でＲＴで、乾燥塩化メチレン中の、０．０２ｇの５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン（実施例１、工程Ｆ）の溶液に、０．１５ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及び０．５３ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、及び残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：５４６．３。

工程Ｂ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
窒素雰囲気下で０℃で、ＭｅＯＨ中の、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン（工程Ａ）の溶液に、３０％ホルムアルデヒド水溶液及び酢酸ナトリウムを添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いでＮａＢＨ_３ＣＮを添加した。この反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、及び残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：５６０．３。

（実施例３）

６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−（２−メチルフェニル）キノリン
工程Ａ：５−ブロモキノリン−６−アミン
標題化合物を、６−アミノキノリンから、実施例１、工程Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：２２５．０。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモキノリン−６−イル）カルバマート
ＲＴで、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５−ブロモキノリン−６−アミン（工程Ａ）の溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。この反応混合物をＲＴで数時間攪拌し、及び通常の方法で仕上げて、標題化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．０（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−メチルフェニル）キノリン−６−イル］カルバマート
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモキノリン−６−イル）カルバマート（工程Ｂ）及び２−メチルフェニルボロン酸から、実施例１、工程Ｅの手順に従って調製した。

工程Ｄ：５−（２−メチルフェニル）キノリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩
１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（２／１）中の０．２３ｇ（０．６９ミリモル）の工程Ｃの中間体の溶液を、ＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：２３５．１。

工程Ｅ：５−（２−メチルフェニル）キノリン−６−オール
０℃で、１．５ｍＬの３ＮＨ_２ＳＯ_４水溶液中の５−（２−メチルフェニル）キノリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（工程Ｄ）の溶液に、ＮａＮＯ_２水溶液を添加した。この反応混合物を０℃で０．３３時間攪拌し、この時点で１０ｍｇの尿素を添加した。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、この時点で、１０ｍＬの５０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液を添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。この反応混合物をＲＴにまで冷却し、次いで氷浴中で０℃まで冷却した。この混合物のｐＨを、５ＮＮａＯＨ水溶液の注意深い添加によってｐＨ約３から４に調節し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によってｐＨ約９に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で除去した。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：２３６．１。

工程Ｆ：６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−（２−メチルフェニル）キノリン
アセトン中の０．０８５ｇの５−（２−メチルフェニル）キノリン−６−オール（工程Ｅ）の溶液に、０．２ｇのＣｓＣＯ_３及び０．２ｍＬの３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを添加した。得られた混合物を、５０℃で１６時間加熱した。ＲＴにまで冷却した後、固体を濾過し、及び濾液の溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣を、で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：４６２．５。

（実施例４）

２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド１−オキシド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−フェニルキノリン−６−イル）カルバマート
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモキノリン−６−イル）カルバマート（実施例３、工程Ｂ）及びフェニルボロン酸から、実施例１、工程Ｅの手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：３２５．１。

工程Ｂ：５−フェニルキノリン−６−アミン
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−フェニルキノリン−６−イル）カルバマート（工程Ａ）から、実施例３、工程Ｄの手順に従って調製し、及び１／９ＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ_３／ＣＨＣｌ_３の混合溶媒での分取ＴＬＣによって、遊離塩基に転化させた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．６７（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｍ）．７．６８（１Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＭＨ）^＋：２２５．０。

工程Ｃ：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド
窒素雰囲気下でＲＴで、乾燥塩化メチレン中の０．５１ｇの５−フェニルキノリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（工程Ｂ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ及び２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイルクロリドを添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。この混合物をＲＴにまで冷却し、２ＮＮａＯＨ水溶液でクエンチし、及びＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥剤で乾燥し、及び濾過した。溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：５０３．２。

工程Ｄ：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド
窒素雰囲気下でＲＴで、乾燥ＤＭＦ中の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド（工程Ｃ）の溶液に、油中のＮａＨ分散液を添加した。得られた混合物をＲＴで攪拌し、次いで過剰のＭｅＩによってＲＴで処理した。得られた反応混合物を外界温度で完結するまで攪拌した。この反応混合物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：５１７．２。

工程Ｅ：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド１−オキシド
ＣＨＣｌ_３中の０．５４ｇの２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド（工程Ｄ）の溶液に、１．０ｇ（４当量）の７５％ｍ−ＣＰＢＡを添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで２ＮＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間攪拌し、次いで塩化メチレンで抽出した。一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：５３３．２。

（実施例５）

Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−メチル−５−フェニルキノリン−６−アミン
工程Ａ：２−メチルキノリン−６−アミン
標題化合物を、２−メチル−６−ニトロキノリンから、実施例１、工程Ｂの手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：１５９．１。

工程Ｂ：５−ブロモ−２−メチルキノリン−６−アミン
標題化合物を、２−メチルキノリン−６−アミン（工程Ａ）から、実施例１、工程Ｃの手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：２３８．０。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−メチルキノリン−６−イル）カルバマート
標題化合物を、５−ブロモ−２−メチルキノリン−６−アミン（工程Ｂ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルから、実施例３、工程Ｂの手順に従って調製した。

工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−５−フェニルキノリン−６−イル）カルバマート
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−メチルキノリン−６−イル）カルバマート（工程Ｃ）及びフェニルボロン酸から、実施例１、工程Ｅの手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：３３５．３。

工程Ｅ：２−メチル−５−フェニルキノリン−６−アミン
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−５−フェニルキノリン−６−イル）カルバマート（工程Ｄ）から、実施例３、工程Ｄの手順に従って調製し、及び１／９ＭｅＯＨ中の２ＮＮＨ_３／ＣＨＣｌ_３の混合溶媒での分取ＴＬＣによって、遊離塩基に転化させた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．８７（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），３．８０（２Ｈ，ｂｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＭＨ）^＋：２３５．１。

工程Ｆ：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−メチル−５−フェニルキノリン−６−イル）アセトアミド
標題化合物を、２−メチル−５−フェニルキノリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（工程Ｅ）及び２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸から、実施例１、工程Ｇの手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：４８９．３。

工程Ｇ：Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−メチル−５−フェニルキノリン−６−アミン
窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ中の０．６０ｇ（１．２４ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−メチル−５−フェニルキノリン−６−イル）アセトアミド（工程Ｆ）の溶液に、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ錯体の溶液を注射器によって添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：４７５．１。

（実施例６）

２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−シアノ−５−フェニルキノリン−６−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
ＤＭＦ中の０．２５ｇ（０．４７ミリモル）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド１−オキシド（実施例４）の溶液を、０．０７ｇ（３当量）のＮａＣＮ、０．４ｍＬ（４当量）のＴＥＡ及び０．３ｍＬ（５当量）のトリメチルシリルクロリドで処理した。この反応混合物を室温で７２時間攪拌し、及び通常の方法で仕上げて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：５４３．１。

（実施例７）

｛６−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−５−フェニルキノリン−２−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：エチル｛６−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−５−フェニルキノリン−２−イル｝アセタート
標題化合物を、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド１−オキシド（実施例４）及びアセチル酢酸エチル（３−オキソブタン酸エチル）から、Ｉｗａｏ及びＫｕｒａｉｓｈｉの手順（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第１５巻、第１４２５頁）に従って調製した。２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド１−オキシド（０．１７ｇ）及びアセチル酢酸エチル（３−オキソブタン酸エチル、０．０６２ｇ）を、４０℃で１６時間加熱した。この混合物を氷水の上に注いだ。室温で、固体を濾過によって集め、及び１０ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液と共に０．５時間撹拌した。この混合物を塩基性（ｐＨ＝約１２）にし、ＣＨＣｌ_３で抽出した。一緒にした抽出液を、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、及び粗製物質を分取ＴＬＣによって精製した。ＭＳ（ＭＨ）^＋：６０３．１。

工程Ｂ：｛６−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−５−フェニルキノリン−２−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
ＣＨＣｌ_３中の０．０１５ｇのエチル｛６−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−５−フェニルキノリン−２−イル｝アセタート（工程Ａ）の溶液に、０．３２ｇの７５％ｍ−ＣＰＢＡを添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで１ＮＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間攪拌し、次いでＣＨＣｌ_３で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中の２ＮＮａＯＨ水溶液で５時間処理した。この反応混合物を、２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ約４から７にまで酸性化し、次いでＣＨＣｌ_３で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：５７５．１。

（実施例８）

Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
工程Ａ：６−ニトロキノリン−２，４−ジオール
ＲＴで、２７ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４中の３ｇのキノリン−２，４−ジオールの混合物に、０．７ｍＬの発煙ＨＮＯ_３を添加した。この反応混合物をＲＴで０．５時間撹拌した。この反応混合物を、氷の上に注意深く注いだ。固体を濾過し、及び水、ＥｔＯＡｃで洗浄し、及び一晩乾燥して、３．５ｇの標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。

工程Ｂ：２，４−ジクロロ−６−ニトロキノリン
４０ｍＬのＰＯＣｌ_３中の３ｇの６−ニトロキノリン−２，４−ジオールの混合物を、８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＲＴにまで冷却し、及び揮発物質を真空下で除去した。残渣を氷／水で注意深くクエンチした。固体を濾過し、及び水で洗浄し、乾燥して、３．２ｇの標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。

工程Ｃ：４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−６−ニトロキノリン
標題化合物を、２，４−ジクロロ−６−ニトロキノリン（工程Ｂ）及びモルホリンから、実施例１、工程Ａの手順に従って調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．００（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），３．９０（４Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ：＝（ＭＨ）^＋：２９４．１。

工程Ｄ：４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−６−ニトロキノリン
標題化合物を、４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−６−ニトロキノリン（工程Ｃ）及び２−メチルフェニルボロン酸から、実施例１、工程Ｅの手順に従って調製し、及び次の工程で直接使用した。

工程Ｅ：４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
標題化合物を、４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−６−ニトロキノリン（工程Ｄ）から、実施例１、工程Ｂの手順に従って調製した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６０（１Ｈ，ｄ），３．３５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．９２（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），３．８２（４Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＭＨ）^＋：３２０．４。

工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル］カルバマート
標題化合物を、４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン（工程Ｅ）から、実施例３、工程Ｂの手順に従って調製した。

工程Ｇ：Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
窒素雰囲気下で０℃で、乾燥ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル］カルバマート（工程Ｆ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４の溶液を、注射器によって添加した。得られた混合物をＲＴにまで加温し、次いで８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、通常の方法（水及びＮａＯＨ水溶液塩基クエンチ）でクエンチし、固体を濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）^＋：３３４．３。

工程Ｈ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
圧力チューブ内で窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ中の７４ｍｇの１−ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンの溶液に、３１ｍｇのＮａ−Ｏｔ−Ｂｕ、９ｍｇのＰｄ（Ｃｌ_２）ＤＰＰＦ及び１８ｍｇのＤＰＰＧリガンドを添加した。得られた溶液に、７１ｍｇのＮ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン（工程Ｇ）を添加した。この圧力チューブを窒素でパージし、密閉し及び反応混合物を１００℃で４時間加熱した。得られた混合物をＲＴにまで冷却し、及び溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８６（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｓ），３．８７（４Ｈ，ｍ），３．７５（４Ｈ．ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＭＨ）^＋：５４６．４。

表１
表１中の化合物を、前記の方法論を使用するが、前記の実施例に記載したような適切な置換された試薬を置き換えて合成した。必要な出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は過度の実験無しに有機合成の当業者によって容易に合成された。

本発明を、この或る特別の実施形態を参照して説明し、例示したが、当業者は、手順及びプロトコルの種々の適合、変更、修正、置換、削除又は追加を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを認める。

Claims

式Ｉの化合物及びこれらのＮ−オキシド、

［式中、Ｑは、
（１）−Ｏ−ＣＨ_２−、
（２）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、
（３）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、
（４）−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−（Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、
（ａ）水素及び
（ｂ）−ＣＨ_３
から選択される）
（５）−Ｎ（Ｒ^５）−、
（６）−Ｎ（Ｒ^５）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−及び
（７）−Ｎ（Ｒ^５）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−
からなる群から選択され、
Ｙ及びＺは、水素及びフェニルから選択され、但し、Ｙ及びＺの一方は水素であり、Ｙ及びＺの他方はフェニルであり、及びフェニルは、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４（ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロ及び
（３）Ｃ_１−６アルキル
から選択される）によって置換されており、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１種以上の、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ハロ、
（ｇ）−ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９及びＲ^１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ_１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ_１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ_１−６アルキル）−（Ｃ_１−４アルコキシ）
から選択されるか、又は−ＮＲ^９Ｒ^１０は、モルホリン、ピペリジン若しくはキヌクリジン環を形成する）、
（ｈ）−ＮＲ^９−ＣＯＲ^１１（Ｒ^１１は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ_１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ_１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ_１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ_１−６アルキル）−（Ｃ_１−４アルコキシ）
から選択される）
（ｊ）−ＮＲ^９−ＣＯ_２Ｒ^１１、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ^９Ｒ^１０、
（ｌ）−ＣＯＲ^１１、
（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^１１
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ_１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ、
（５）オキソ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ_３、
（９）−ＮＲ^９Ｒ^１０、
（１０）−ＮＲ^９−ＣＯＲ^１１、
（１１）−ＮＲ^９−ＣＯ_２Ｒ^１１、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ^９−ＣＯＲ^１１、
（１３）−ＣＯＲ^１１、
（１４）−Ｏ−（ＣＯ）Ｒ^１１、
（１５）−ＣＯ_２Ｒ^１１、
（１６）−イミダゾリル及び
（１７）−トリアゾリル
からなる群から選択される］
並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
式Ｉａ：

の請求項１の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
式Ｉｂ：

の請求項１の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
式Ｉｃ：

の請求項１の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
式Ｉｄ：

の請求項１の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
式Ｉｅ：

の請求項１の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
Ｙがフェニルであり、及びＺが水素である、請求項１の化合物。
Ｙが水素であり、及びＺがフェニルである、請求項１の化合物。
Ｙが２−メチル−フェニルであり、及びＺが水素である、請求項１の化合物。
Ｙが水素であり、及びＺが２−メチル−フェニルである、請求項１の化合物。
Ｒ^２が、
（１）水素、
（２）モルホリニル、
（３）キヌクリジニル、
（４）置換されていないか又は１種以上の、
（ａ）モルホリニル、
（ｂ）−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）及び
（ｃ）−ＣＯ_２Ｈ、
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ_１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＣＯ_２Ｈ及び
（７）−ＣＮ
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
Ｒ^２が水素である請求項１の化合物。
Ｒ^２がモルホリニルである請求項１の化合物。
Ｒ^２が水素である請求項１の化合物。
Ｒ^３が水素である請求項１の化合物。
化合物がキヌクリジニル環上のＮ−オキシドとして存在する請求項１の化合物。
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−イル］プロパンアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−５−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン、
６−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−（２−メチルフェニル）キノリン、
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルキノリン−６−イル）プロパンアミド１−オキシド、
Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−メチル−５−フェニルキノリン−６−アミン、
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−シアノ−５−フェニルキノリン−６−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、
｛６−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−５−フェニルキノリン−２−イル｝酢酸、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルキノリン−６−アミン
及びこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物。
不活性担体及び請求項１の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を含む薬学的組成物。
本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を、薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける、この受容体部位でのサブスタンスＰの作用に拮抗作用するための又はニューロキニン−１受容体の遮断のための薬物の製造方法。
本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を、薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける過剰のタキキニンに付随する生理障害の治療のための薬物の製造方法。