JPWO2016021562A1 - シアノチオフェン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＮＫ１受容体拮抗作用を有し、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防又は治療に有用な下記式（Ｉ）で表されるシアノチオフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。式中、Ｒ１ａは、アルキル等；Ｒ１ｂは、ハロゲン原子等；Ｒ２は、アルキル等；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、アルキル等；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、水素原子又はハロアルキル等；環Ａは、ヘテロシクロアルキル等；Ｕ１及びＵ２は、単結合又はアルキレン等；Ｖは、単結合又はアルキレン等；Ｒ５は、カルボキシ又はアシル等をそれぞれ表す。

Description

本発明は、医薬品として有用なシアノチオフェン誘導体に関する。
さらに詳しく述べれば、本発明は、サブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体拮抗作用を有し、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）等の予防又は治療薬として有用なシアノチオフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
ＣＩＮＶは、延髄外側網様体に存在する嘔吐中枢が刺激を受けることによって発現する。延髄の最後野及び孤束核にはＮＫ１受容体が存在し、ＮＫ１受容体は、嘔吐に強く関与していると考えられている。
抗悪性腫瘍剤の投与により、消化管に存在する腸クロム親和性（ＥＣ）細胞からのセロトニン分泌が亢進し、セロトニンが消化管の５−Hydroxytryptamine３（５−ＨＴ３）受容体を介して嘔吐中枢を直接刺激する。また、セロトニンが第４脳室最後野に存在する化学受容器引金帯（ＣＴＺ）を介して嘔吐中枢を刺激することにより、悪心及び嘔吐が発現する。サブスタンスＰは、セロトニンと同様、消化管のＥＣ細胞内に存在し、抗悪性腫瘍剤投与により分泌が促進される。近年、サブスタンスＰが、ＣＴＺに存在するＮＫ１受容体を介して、又は中枢神経系のＮＫ１受容体に結合することにより嘔吐を誘発することが明らかにされ、ＮＫ１受容体が制吐剤の開発ターゲットとして注目されている（非特許文献１）。
アプレピタント（Aprepitant）は、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として承認された、世界初の選択的ＮＫ１受容体拮抗剤である。アプレピタントの作用機序は、ＣＩＮＶの誘発経路の１つである、サブスタンスＰと中枢神経系ＮＫ１受容体の結合を選択的に阻害し、ＣＩＮＶを予防すると考えられている。アプレピタントは、ＣＩＮＶの予防薬として販売されている（非特許文献２）。
アプレピタントは、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４により代謝されることが知られている。また、アプレピタントは、ＣＹＰ３Ａ４に対する用量依存的阻害作用、ＣＹＰ３Ａ４の誘導作用及びＣＹＰ２Ｃ９の誘導作用を有していることも知られている。そのため、アプレピタントは、ＣＹＰ３Ａ４を阻害若しくは誘導する薬剤、又はＣＹＰ３Ａ４若しくはＣＹＰ２Ｃ９により代謝される薬剤と薬物間相互作用を起こす可能性がある。例えば、アプレピタントのＣＹＰ３Ａ４阻害作用によって、デキサメタゾンの代謝が阻害される場合があり、デキサメタゾンは、アプレピタントと併用する場合に用量調整が必要になるとする報告がある（非特許文献３）。
そのため、アプレピタントの使用には、アプレピタントのＣＹＰ３Ａ４阻害作用に基づく薬物間相互作用に十分な注意が必要である。
以上のことから、ＣＩＮＶの予防又は治療において、新規なＮＫ１受容体拮抗剤が望まれており、好ましくは、薬物間相互作用が少ない新規なＮＫ１受容体拮抗剤が望まれている。
Casopitant、Netupitant、Ezlopitant、Rolapitant、Vestipitant及びVofopitant等のＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合物が知られている。
しかしながら、Casopitantは、ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用及びそれに起因する薬物間相互作用を有することが報告されている（非特許文献４）。Casopitantは、米国及び欧州において抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として臨床試験が実施されていたが、申請後に開発が中止された。Netupitantは、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として開発中であるが、ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用及びそれに起因する薬物間相互作用を有することが報告されている（非特許文献５）。Ezlopitantは、米国において抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として臨床試験が実施されていたが、その開発は中止された。Vofopitantは、欧州において抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐に対する予防薬として臨床試験が実施されていたが、その開発は中止された。
上記化合物には、開発中止されたものが多い。これらはいずれも市販に至っていない。
チオフェン誘導体が、特許文献１及び２に記載されている。しかしながら、前記文献には、本願発明のシアノチオフェン誘導体は、記載も示唆もされていない。
米国特許第８，４５０，３６３号明細書 米国特許出願公開第２０１１／００６５７２４号明細書
P. J. Heskethら、「European Journal of Cancer」、２００３年、第３９巻、ｐ．１０７４−１０８０ Toni M. Dandoら、「Drugs」、２００４年、第６４巻、第７号、ｐ．７７７−７９４ Jacqueline B. McCreaら、「CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS」、２００３年、第７４巻、第１号、ｐ．１７−２４ Stefano Zamunerら、「British Journal of Clinical Pharmacology」、２０１０年、第７０巻、第４号、ｐ．５３７−５４６ Corinna Lanzarottiら「Support Care Cancer」、２０１３年、第２１巻、第１０号、ｐ．２７８３−２７９１
本発明は、ＮＫ１受容体拮抗作用を有し、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防又は治療に有用な新規化合物を提供することを課題とする。本発明は、好ましくは、アプレピタントに比べＣＹＰ３Ａ４の阻害作用が減弱された、前記化合物を提供することを課題とする。
本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
すなわち、本発明は、下記の〔１〕〜〔１５〕等に関する。
〔１〕式（Ｉ）で表される化合物：
Figure 2016021562
 〔式中、
Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
環Ａは、以下のａ）〜ｒ）からなる群から選択される基：
Figure 2016021562
 （式中、
＊を付された結合は、Ｕ２との結合部位であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２であり；
ｌは、１、又は２であり；
（ただし、環Ａがｈ）で表される基であるとき、２つのｌは、互いに異なっていてもよい。）；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｗは、単結合、又は置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンであり；
（ただし、Ｒ６が水素原子又はＣ１−６アルキルであるとき、Ｗは、単結合であり；Ｒ６がカルボキシであるとき、Ｗは、置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである。）；
置換基群δは、ハロゲン原子、及びＣ１−６アルキルからなる群であり；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル、トリアゾロニル、テトラゾリル、シアノ、カルボキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルカルボニル、カルバモイルカルボニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイルカルボニル、又は置換基群εから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルであり；
置換基群εは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、及びＣ２−７アシルオキシからなる群である。）；
Ｕ１及びＵ２は、環Ａがａ）〜ｊ）の何れかであるとき、以下の１）〜３）からなる群から選択される基である：
１）Ｕ１が単結合であり、Ｕ２が単結合である；
２）Ｕ１が単結合であり、Ｕ２が置換基群α２から選択される任意の基を有していてもよいメチレンである；及び
３）Ｕ１が置換基群α１から選択される任意の基を有していてもよいＣ１−２アルキレンであり、Ｕ２が置換基群α２から選択される任意の基を有していてもよいメチレンである；
Ｕ１及びＵ２は、環Ａがｋ）〜ｒ）の何れかであるとき、以下の４）〜５）からなる群から選択される基である：
４）Ｕ１が単結合であり、Ｕ２が単結合である；及び
５）Ｕ１が単結合であり、Ｕ２が置換基群α１から選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである；
置換基群α１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群であり；
置換基群α２は、ハロゲン原子、及びＣ１−６アルキルからなる群であり；
Ｖは、単結合、又は置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンであり；
（ただし、Ｒ５がハロゲン原子、又はＣ１−６アルキルであるとき、Ｖは、単結合である。）；
置換基群βは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノからなる群であり；
Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、トリアゾロニル、テトラゾリル、シアノ、カルボキシＣ１−６アルキルアミノ、カルボキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルカルボニル、カルバモイルカルボニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、置換基群γから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルアミノ、置換基群γから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又は置換基群γから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルであり；
置換基群γは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、及びＣ２−７アシルオキシからなる群であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
（ただし、ｎが２〜６の整数であるとき、２以上のＲ５−Ｖは、互いに異なっていてもよい。）；である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔２〕式（Ｉａ）で表される、前記〔１〕に記載の化合物：
Figure 2016021562
 〔式中、
環Ａ、Ｕ１、Ｕ２、Ｖ、Ｒ５、及びｎは、前記〔１〕と同じ意味であり；
Ｒ１ｂａは、水素原子、又はフッ素原子である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔３〕式（Ｉｂ）で表される、前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物：
Figure 2016021562
 〔式中、
Ｒ１ｂａは、前記〔２〕と同じ意味であり；
環Ａａは、以下のａ）〜ｊ）、ｍ）、ｎ）、及びｐ）〜ｒ）からなる群から選択される基：
Figure 2016021562
 （式中、
Ｘ、ｌ、及びｍは、前記〔１〕と同じ意味であり；
＊を付された結合は、Ｕ２aとの結合部位であり；
Ｗａは、単結合、又はＣ１−３アルキレンであり；
（ただし、Ｒ６ａが水素原子、又はＣ１−６アルキルであるとき、Ｗａは、単結合であり；Ｒ６ａがカルボキシであるとき、Ｗａは、Ｃ１−３アルキレンである。）；
Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリアゾロニル、カルボキシカルボニル、カルバモイルカルボニル、又はＣ２−７アシルである。）；
Ｕ１a及びＵ２aは、環Ａａがａ）〜ｊ）の何れかであるとき、以下の１）〜３）からなる群から選択される基である：
１）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aが単結合である；
２）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aがメチレンである；及び
３）Ｕ１aがＣ１−２アルキレンであり、Ｕ２aがメチレンである；
Ｕ１a及びＵ２aは、環Ａａがｍ）、ｎ）、又はｐ）〜ｒ）の何れかであるとき、以下の４）〜５）からなる群から選択される基である：
４）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aが単結合である；及び
５）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aがＣ１−３アルキレンである；
Ｖａは、単結合、又は置換基群βａから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンであり；
（但し、Ｒ５ａがハロゲン原子、又はＣ１−６アルキルであるとき、Ｖａは、単結合である。）；
置換基群βａは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノからなる群であり；
Ｒ５ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシＣ１−６アルキルアミノ、カルボキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、置換基群γａから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルアミノ、又は置換基群γａから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシル（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
置換基群γａは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ２−７アシルオキシからなる群であり；
ｎａは、０〜３の整数であり；
（ただし、ｎａが２、又は３の整数であるとき、２以上のＲ５ａ−Ｖａは、互いに異なっていてもよい。）；である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔４〕環Ａａが、以下のｂ）、ｃ）、ｈ）、ｉ）、ｎ）、及びｑ）からなる群から選択される基で表される、前記〔３〕に記載の化合物：
Figure 2016021562
 （式中、
ｌ、及びｍは、前記〔１〕と同じ意味であり；
＊、Ｗａ、及びＲ６ａは、前記〔３〕と同じ意味である。）
又はその薬理学的に許容される塩。
〔５〕環Ａａが、以下のｂ）、ｃ）、及びｈ）からなる群から選択される基で表される、前記〔３〕又は〔４〕に記載の化合物：
Figure 2016021562
 （式中、
ｌ、及びｍは、前記〔１〕と同じ意味であり；
＊、Ｗａ、及びＲ６ａは、前記〔３〕と同じ意味である。）
又はその薬理学的に許容される塩。
〔６〕Ｒ１ｂａが、フッ素原子である、前記〔２〕〜〔５〕の何れか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
〔７〕Ｕ１a及びＵ２aが、以下の１）〜２）からなる群から選択される基で表される、前記〔３〕〜〔６〕の何れか一項に記載の化合物：
１）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aが単結合である；及び
２）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aがメチレンである；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔８〕環Ａａが、以下のｂ１）、ｃ１）、ｃ２）、及びｈ１）からなる群から選択される基で表される、前記〔３〕〜〔７〕の何れか一項に記載の化合物：
Figure 2016021562
 （式中、
＊、Ｗａ、及びＲ６ａは、前記〔３〕と同じ意味である。）
又はその薬理学的に許容される塩。
〔９〕式（Ｉｃ）で表される化合物：
Figure 2016021562
 〔式中、
Ｖａａは、単結合、又はＣ１−３アルキレンであり；
Ｒ５ａａは、ヒドロキシ、又はＣ２−７アシルオキシであり；
ｎａａは、０、又は１であり；
Ｒ６ａａは、Ｃ２−７アシルである。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕式（Ｉｄ）で表される化合物：
Figure 2016021562
 〔式中、
Ｒ５ａｂは、Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ２−７アシルアミノである。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕式（Ｉｅ）で表される化合物：
Figure 2016021562
 〔式中、
Ｒ５ａｃは、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
ｎａｃは、０〜２の整数であり；
（ただし、ｎａｃが２であるとき、２つのＲ５ａｃは、互いに異なっていてもよい。）；である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１２〕式（Ｉｆ）で表される化合物：
Figure 2016021562
 〔式中、
Ｒ５ａｄは、Ｃ１−６アルキルであり；
ｎａｄは、０、又は１である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１３〕式（Ｉｇ）で表される化合物：
Figure 2016021562
 又はその薬理学的に許容される塩。
〔１４〕前記〔１〕〜〔１３〕の何れか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔１５〕抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防用の医薬組成物である、前記〔１４〕に記載の医薬組成物。
本発明の化合物は、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有する。また、本発明の好ましい化合物のＣＹＰ３Ａ４の阻害作用は、アプレピタントに比べ減弱されている。
したがって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防又は治療薬として有用である。
以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。
本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「Ｃ１−２アルキレン」とは、炭素数１〜２の直鎖状又は分岐状のアルキル基から派生する２価の基をいう。
「Ｃ１−３アルキレン」とは、炭素数１〜３の直鎖状又は分岐状のアルキル基から派生する２価の基をいう。
「Ｃ２−７アシル」とは、炭素数２〜７の直鎖状又は分岐状のアシル基をいい、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のヒドロキシアルキル基をいう。
「ハロＣ１−６アルキル」とは、１〜３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルをいい、例えば、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキルをいう。
「カルボキシＣ１−６アルキル」とは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキルをいう。
「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、１〜３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシをいい、例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
「カルボキシＣ１−６アルコキシ」とは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルコキシをいう。
「Ｃ２−７アシルオキシ」とは、Ｃ２−７アシル−Ｏ−で表される基をいう。
「Ｃ２−７アシルアミノ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２−で表される基をいい、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイルをいう。ジ置換の場合、それぞれの置換基は互いに異なっていてもよい。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノをいう。ジ置換の場合、それぞれの置換基は互いに異なっていてもよい。
「カルボキシＣ１−６アルキルアミノ」とは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキルアミノをいう。
「Ｃ２−７アシル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、Ｃ２−７アシル（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−で表される基をいう。
「カルボキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、１〜３個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２ＮＨ−で表される基をいい、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−で表される基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイルアミノ」とは、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル−ＮＨ−で表される基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−で表される基をいう。
「カルボキシカルボニル」とは、カルボキシ−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「カルバモイルカルボニル」とは、カルバモイル−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルカルボニル」とは、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル」とは、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイルをいう。ジ置換の場合、それぞれの置換基は互いに異なっていてもよい。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイルカルボニル」とは、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルコキシをいう。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２−Ｏ−で表される基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ」とは、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」とは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルアミノ」とは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−で表される基をいう。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−で表される基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ」とは、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル−ＮＨ−で表される基をいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル−（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−で表される基をいう。
「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、３〜６員環の飽和環状炭化水素基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ」とは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−で表される基をいう。
「置換基群α１から選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群α１から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。
「置換基群α２から選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群α２から選択される同一又は異なる基を１又は２個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。
「置換基群βから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群βから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。
「置換基群βａから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群βａから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。
「置換基群γから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群γから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。
「置換基群γａから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群γａから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。
「置換基群δから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群δから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。
「置換基群εから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群εから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシを有していてもよい」とは、上記Ｃ１−６アルコキシを１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、（Ｒ５−Ｖ）ｎ−は、環Ａの環上の置換基を表す。環Ａが上記ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）又はｊ）で表される二環の基であるとき、（Ｒ５−Ｖ）ｎ−は、いずれの環上の置換基であっても良い。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は、各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物及びそれらの任意の組み合わせの化合物も包含する。また、それらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー及びジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、シス−トランス異性体が存在する場合、本発明は、そのシス−トランス異性体のいずれも包含する。
本発明において、立体化学の決定は、当技術分野で周知の方法で行うこともできる（例えば、「特論 ＮＭＲ立体化学」（講談社）、（２０１２年発行）、５９ページ参照）。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。このような塩としては、酸付加塩又は塩基との塩を挙げることができる。
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
塩基との塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン、コリン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一つの実施態様において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２である。
ただし、環Ａがａ）のとき、好ましくは、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２である。環Ａがｆ）、ｊ）、又はｍ）のとき、好ましくは、Ｘは、Ｏである。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一つの実施態様において、ｌは、１、又は２であり、ｍは、１、２、３、又は４である。
ただし、環Ａがａ）、ｄ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）、ｍ）、又はｎ）のとき、好ましくは、ｌは、１である。環Ａがｂ）のとき、好ましくは、ｌは、１又は２である。環Ａがｃ）のとき、好ましくは、ｍは、１、２、３又は４である。環Ａがｅ）のとき、好ましくは、ｍは、２又は３である。環Ａがｑ）又はｒ）のとき、好ましくは、ｍは、３である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一つの実施態様において、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、トリアゾロニル、カルボキシカルボニル、カルバモイルカルボニル、又はＣ２−７アシルであり、Ｗは、単結合、又はＣ１−３アルキレンである。
ただし、環Ａがｂ）のとき、より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、カルボキシカルボニル、カルバモイルカルボニル、又はＣ２−７アシルであり、Ｗは、単結合、又はＣ１−３アルキレンである。環Ａがｎ）のとき、より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、トリアゾロニル、又はＣ２−７アシルであり、Ｗは、単結合、又はＣ１−３アルキレンである。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一つの実施態様において、好ましくは、Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシＣ１−６アルキルアミノ、カルボキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、置換基群γから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルアミノ、又はＣ２−７アシル（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、Ｖは、単結合、又は置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである。
ただし、環Ａがａ）、ｅ）、ｇ）又はｉ）のとき、より好ましくは、Ｒ５は、カルボキシであり、Ｖは、単結合である。環Ａがｂ）のとき、より好ましくは、Ｒ５は、ヒドロキシ、カルボキシ、又はＣ２−７アシルオキシであり、Ｖは、単結合、又はＣ１−３アルキレンである。環Ａがｃ）のとき、より好ましくは、Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシＣ１−６アルキルアミノ、カルボキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、置換基群γから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルアミノ、又はＣ２−７アシル（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、Ｖは、単結合、又は置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである。環Ａがｄ）、又はｒ）のとき、より好ましくは、Ｒ５は、カルボキシであり、Ｖは、Ｃ１−３アルキレンである。環Ａがｍ）、又はｑ）のとき、より好ましくは、Ｒ５は、ヒドロキシ、又はカルボキシであり、Ｖは、単結合、又はＣ１−３アルキレンである。環Ａがｎ）のとき、より好ましくは、Ｒ５は、ヒドロキシ、又はカルボキシであり、Ｖは、単結合である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一つの実施態様において、好ましくは、ｎは０〜３の整数である。
ただし、環Ａがａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）、又はｎ）のとき、より好ましくは、ｎは、０又は１である。環Ａがｃ）のとき、より好ましくは、ｎは、０、１、２又は３である。環Ａがｆ）、ｈ）、又はｊ）のとき、より好ましくは、ｎは、０である。環Ａがｇ）、ｉ）、ｍ）、ｑ）、又はｒ）のとき、より好ましくは、ｎは、１がである。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、スキーム１〜７（Scheme 1〜7）に示す方法若しくはそれに準じた方法、又は文献記載の方法若しくはそれに準じた方法に従い、化合物（ＩＡ）〜（ＩＥ）として、製造することができる。
式（ＩＡ）で表される化合物は、例えば、Scheme 1に記載のProcess 1-1〜1-8、又は1-9の方法に従い、製造することができる。
Figure 2016021562
 式中のＬ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基である。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｖ、Ｒ５、及びｎは前記と同じ意味を持つ。環Ａは、前記のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、及びｊ）からなる群から選択される基である。Ｕ１は単結合であり、Ｕ２は単結合である。
工程１−１（Process 1-1）
化合物（１）を、不活性溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下又は非存在下、アミン化合物又はアミド化合物とカップリング反応を行うことにより、化合物（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。なお、必要に応じてＢＩＮＡＰ、ＸＡＮＴＰＨＯＳなどの配位子を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。反応は、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行うこともできる。工程１−１により合成できる化合物は、例えば、実施例Ａ−１−１及びＡ−１−１６などが挙げられる。
工程１−２（Process 1-2）
化合物（１）を、工程１−１と同様にして、アミン化合物とカップリング反応を行うことにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、アミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アミン誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、酸クロリド又は酸無水物と縮合反応させることにより、化合物（ＩＡ）を製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられ、塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
また、アミン誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤存在下、カルボン酸化合物と縮合させることにより化合物（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。なお、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程１−２により合成できる化合物は、例えば、実施例Ａ−２−１などが挙げられる。
工程１−３（Process 1-3）
化合物（１）を、工程１−１と同様にして、アミン化合物とカップリング反応を行うことにより、アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＡ）を製造することもできる。工程１−３により合成できる化合物は、例えば、実施例Ａ−３−１などが挙げられる。
工程１−４（Process 1-4）
化合物（１）を、工程１−１と同様にして、アミン化合物とカップリング反応を行うことにより、アシルアミン誘導体を製造することもできる。アシルアミン誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、アルキルハライドとアルキル化反応を行うことにより、化合物（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程１−４により合成できる化合物は、例えば、実施例Ａ−４−１などが挙げられる。
工程１−５（Process 1-5）
化合物（１）を、工程１−１と同様にして、アミン化合物とカップリング反応を行うことにより、ヒドロキシ誘導体を製造することもできる。ヒドロキシ誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、アルキルハライド、又はアクリル酸エステルなどとアルキル化反応を行うことにより、アルコキシカルボニルアルキルオキシ誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、トルエン、水、１，４−ジオキサン、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。なお、必要に応じてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩などの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アルコキシカルボニルアルキルオキシ誘導体を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、化合物（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、酸性条件下の反応に変えて、アルカリ加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＡ）を製造することもできる。工程１−５により合成できる化合物は、例えば、実施例Ａ−５−１などが挙げられる。
工程１−６（Process 1-6）
化合物（１）を、工程１−１と同様にして、アミン化合物とカップリング反応を行うことにより、ヒドロキシ誘導体を製造することもできる。ヒドロキシ誘導体を、不活性溶媒中、イソシアネート化合物と反応させることにより、化合物（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程１−６により合成できる化合物は、例えば、実施例Ａ−６−１などが挙げられる。
工程１−７（Process 1-7）
化合物（１）を、工程１−３と同様にして、反応を行うことにより、カルボキシ誘導体を製造することもできる。カルボキシ誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤存在下、アミン化合物と縮合させることにより化合物（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。なお、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程１−７により合成できる化合物は、例えば、実施例Ａ−７−１などが挙げられる。
工程１−８（Process 1-8）
化合物（１）を、工程１−１と同様にして、アミン化合物とカップリング反応を行うことにより、ヒドロキシ誘導体を製造することもできる。ヒドロキシ誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、スルホン酸クロリドと反応させることにより、スルホニルオキシ誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。スルホニルオキシ誘導体を不活性溶媒中、シアノ化剤を用いてシアノ化することにより化合物（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。シアノ化剤としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどが挙げられる。なお、必要に応じてヨウ化ナトリウムなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程１−８により合成できる化合物は、例えば、実施例Ａ−８−１などが挙げられる。
工程１−９（Process 1-9）
化合物（１）を、工程１−１と同様にして、アミン化合物とカップリング反応を行うことにより、アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、アルコキシカルボニル−アミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アルコキシカルボニル−アミン誘導体を、不活性溶媒中、還元剤存在下、カルボニル化合物と反応させることにより、アルコキシカルボニル−アルキルアミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。なお、必要に応じて酢酸、塩酸、テトラクロロチタンなどの酸を添加してもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アルコキシカルボニル−アルキルアミン誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＡ）を製造することもできる。工程１−９により合成できる化合物は、例えば、実施例Ａ−９−１などが挙げられる。
式（ＩＢ）で表される化合物は、例えば、Scheme 2に記載のProcess 2-1〜2-8、又は2-9の方法に従い、製造することができる。
Figure 2016021562
 式中のＬ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基である。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｖ、Ｒ５、及びｎは前記と同じ意味を持つ。環Ａは、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、及びｒ）からなる群から選択される基である。Ｕ１は単結合であり、Ｕ２は単結合である。
工程２−１（Process 2-1）
化合物（１）を、不活性溶媒中、アルキルリチウムを用いてリチオ化後、カルボニル化合物と反応させることにより、化合物（ＩＢ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。アルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常−７８℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程２−１により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｂ−１−１などが挙げられる。
工程２−２（Process 2-2）
化合物（１）を、工程２−１と同様にして、カルボニル化合物と反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、アミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アミン誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、アルキルハライドなどとアルキル化反応を行うことにより、アルコキシカルボニルアルキルアミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アルコキシカルボニルアルキルアミン誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＢ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＢ）を製造することもできる。工程２−２により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｂ−２−１などが挙げられる。
工程２−３（Process 2-3）
化合物（１）を、工程２−２と同様にして、カルボニル化合物と反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。工程２−２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、酸性条件下に反応を行うことにより、アミン誘導体を製造することもできる。アミン誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、アルキルハライドなどとアルキル化反応を行うことにより、化合物（ＩＢ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、アセトニトリル、エタノールなどが挙げられる。塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程２−３により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｂ−３−１などが挙げられる。
工程２−４（Process 2-4）
化合物（１）を、不活性溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下、ボロン酸化合物とカップリング反応を行うことにより、オレフィン−アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。反応は、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行うこともできる。オレフィン−アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＢ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＢ）を製造することもできる。工程２−４により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｂ−４−１などが挙げられる。
工程２−５（Process 2-5）
化合物（１）を、工程２−４と同様にして、反応を行うことにより、オレフィン−カルボキシ誘導体を製造することもできる。オレフィン−カルボキシ誘導体を、接触還元法などによりオレフィンを還元することにより、化合物（ＩＢ）を製造することもできる。接触還元法は、オレフィン誘導体を水素雰囲気下、不活性溶媒中、触媒を用いることにより行うことができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、これらの混合溶媒などが挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、ロジウム炭素粉末、白金炭素粉末、バナジウムでドープされた白金炭素粉末などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程２−５により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｂ−５−１などが挙げられる。
工程２−６（Process 2-6）
化合物（１）を、工程２−４と同様にして、ボロン酸化合物とカップリング反応を行うことにより、オレフィン−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。オレフィン−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、工程２−５と同様にして、接触還元法などによりオレフィンを還元することにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、アミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アミン誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、アルキルハライドなどとアルキル化反応を行うことにより、アルコキシカルボニルアルキルアミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アルコキシカルボニルアルキルアミン誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＢ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＢ）を製造することもできる。工程２−６により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｂ−６−１などが挙げられる。
工程２−７（Process 2-7）
化合物（１）を、工程２−４と同様にして、ボロン酸化合物とカップリング反応を行うことにより、オレフィン−アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。オレフィン−アルコキシカルボニル誘導体を、工程２−５と同様にして、接触還元法などによりオレフィンを還元することにより、アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＢ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＢ）を製造することもできる。工程２−７により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｂ−７−１などが挙げられる。
工程２−８（Process 2-8）
化合物（１）を、工程２−４と同様にして、ボロン酸化合物とカップリング反応を行うことにより、オレフィン−ケタール誘導体を製造することもできる。オレフィン−ケタール誘導体を、工程２−５と同様にして、接触還元法などによりオレフィンを還元することにより、ケタール誘導体を製造することもできる。ケタール誘導体を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、ケトン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。ケトン誘導体を、不活性溶媒中、還元剤存在下、還元反応を行うことにより、化合物（ＩＢ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程２−８により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｂ−８−１などが挙げられる。
工程２−９（Process 2-9）
化合物（１）を、工程２−７と同様にして、ボロン酸化合物とカップリング反応を行うことにより、オレフィン−アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。工程２−７と同様にして、オレフィン−アルコキシカルボニル誘導体を、接触還元法などによりオレフィンを還元することにより、アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、還元剤存在下、還元反応を行うことにより、化合物（ＩＢ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程２−９により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｂ−９−１などが挙げられる。
式（ＩＣ）で表される化合物は、例えば、Scheme 3に記載のProcess 3-1〜3-9、又は3-10の方法に従い、製造することができる。
Figure 2016021562
 式中のＬ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基である。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｖ、Ｒ５、及びｎは前記と同じ意味を持つ。環Ａは、前記のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、及びｊ）からなる群から選択される基である。Ｕ１は単結合であり、Ｕ２は、置換基群α２から選択される任意の基を有していてもよいメチレンである。α２は、前記と同じ意味を持つ。
工程３−１（Process 3-1）
化合物（２）を、不活性溶媒中、還元剤存在下、アミン化合物と反応させることにより、化合物（ＩＣ）を製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。なお、必要に応じて酢酸、塩酸、テトラクロロチタンなどの酸を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
また、化合物（３）を、不活性溶媒中、塩基存在下、アミン化合物と反応させることにより、化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。なお、必要に応じてヨウ化ナトリウムなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程３−１により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−１−１及びＣ−１−４などが挙げられる。
工程３−２（Process 3-2）
化合物（２）又は（３）を、工程３−１と同様にして、アミン化合物とアミノ化反応を行うことにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、アミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アミン誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、酸クロリド又は酸無水物と縮合反応させることにより、化合物（ＩＣ）を製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
また、アミン誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤存在下、カルボン酸化合物と縮合させることにより化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。なお、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程３−２により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−２−１及びＣ−２−５などが挙げられる。
工程３−３（Process 3-3）
化合物（２）又は（３）を、工程３−２と同様にして、反応を行うことにより、アルコキシカルボニル−アシル誘導体を製造することもできる。アルコキシカルボニル−アシル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＣ）を製造することもできる。工程３−３により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−３−１などが挙げられる。
工程３−４（Process 3-4）
化合物（２）又は（３）を、工程３−１と同様にして、アミン化合物とアミノ化反応を行うことにより、アルコキシカルボニル誘導体を製造することができる。
また、化合物（３）を、不活性溶媒中、塩基存在下、アミド化合物と反応させることにより、アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＣ）を製造することもできる。工程３−４により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−４−１及びＣ−４−２３などが挙げられる。
工程３−５（Process 3-5）
化合物（２）又は（３）を、工程３−２と同様にして、反応を行うことにより、アシル−アシルオキシ誘導体を製造することもできる。アシル−アシルオキシ誘導体を、不活性溶媒中、塩基性条件下に反応を行うことにより、化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程３−５により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−５−１及びＣ−５−２などが挙げられる。
工程３−６（Process 3-6）
化合物（２）又は（３）を、工程３−２と同様にして、アミン化合物とアミノ化反応を行うことにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。工程３−２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、酸性条件下に反応を行うことにより、アミン誘導体を製造することもできる。アミン誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、アルコキシカルボニルカルボニルクロリド化合物と反応を行うことにより、アルコキシカルボニルカルボニル誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アルコキシカルボニルカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＣ）を製造することもできる。工程３−６により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−６−１などが挙げられる。
工程３−７（Process 3-7）
化合物（２）又は（３）を、工程３−６と同様にして、反応を行うことにより、カルボキシカルボニル誘導体を製造することもできる。カルボキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤存在下、アミン化合物と縮合させることにより化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。なお、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程３−７により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−７−１などが挙げられる。
工程３−８（Process 3-8）
化合物（２）又は（３）を、工程３−１と同様にして、アミン化合物とアミノ化反応を行うことにより、ヒドロキシ誘導体を製造することもできる。ヒドロキシ誘導体を、不活性溶媒中、酸化剤存在下、反応させることにより、ケトン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。酸化剤としては、デス−マーチンペルヨージナン、三酸化硫黄ピリジン錯体−ジメチルスルホキシド、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。ケトン誘導体を、不活性溶媒中、還元剤存在下、アミン化合物と反応させることにより、アルコキシカルボニルアルキルアミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。なお、必要に応じて酢酸、塩酸、テトラクロロチタンなどの酸を添加してもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アルコキシカルボニルアルキルアミン誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変え、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＣ）を製造することもできる。工程３−８により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−８−１などが挙げられる。
工程３−９（Process 3-9）
化合物（２）又は（３）を、工程３−２と同様にして、アミン化合物とアミノ化反応を行うことにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。工程３−２と同様にして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、酸性条件下に反応を行うことにより、アミン誘導体を製造することもできる。アミン誘導体を、不活性溶媒中、還元剤存在下、カルボニル化合物と反応させることにより、アルコキシカルボニルアルキルアミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。なお、必要に応じて酢酸、塩酸、テトラクロロチタンなどの酸を添加してもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アルコキシカルボニルアルキルアミン誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＣ）を製造することもできる。工程３−９により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−９−１などが挙げられる。
工程３−１０（Process 3-10）
化合物（２）又は（３）を、工程３−４と同様にして、反応を行うことにより、カルボキシ誘導体を製造することもできる。カルボキシ誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤存在下、アミン化合物と縮合させることにより化合物（ＩＣ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。なお、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程３−１０により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｃ−１０−１などが挙げられる。
式（ＩＤ）で表される化合物は、例えば、Scheme 4に記載のProcess 4-1〜4-4、又は4-5の方法に従い、製造することができる。
Figure 2016021562
 式中のＬ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基である。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｖ、Ｒ５、及びｎは前記と同じ意味を持つ。環Ａは、前記のｋ）、ｌ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｐ）、ｑ）、及びｒ）からなる群から選択される基である。Ｕ１は単結合であり、Ｕ２は、置換基群α１から選択される任意の基を有していてもよいメチレンである。α１は、前記と同じ意味を持つ。
工程４−１（Process 4-1）
化合物（３）を、亜リン酸エステルと反応させることにより、リン酸エステル誘導体を製造することもできる。亜リン酸エステルとしては、亜リン酸トリエチルなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。リン酸エステル誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、カルボニル化合物とオレフィン化反応を行い、オレフィン−ｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。オレフィン−ｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、接触還元法などによりオレフィンを還元することにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を製造することもできる。接触還元法は、オレフィン誘導体を水素雰囲気下、不活性溶媒中、触媒を用いることにより行うことができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、これらの混合溶媒などが挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、ロジウム炭素粉末、白金炭素粉末、バナジウムでドープされた白金炭素粉末などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン誘導体を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、アミン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられ、酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アミン誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、酸クロリド又は酸無水物と縮合反応させることにより、化合物（ＩＤ）を製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
また、アミン誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤存在下、カルボン酸化合物と縮合させることにより化合物（ＩＤ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。なお、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程４−１により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｄ−１−１などが挙げられる。
工程４−２（Process 4-2）
化合物（３）を、不活性溶媒中、塩基存在下、エステル化合物と反応させることにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン−アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられる。反応温度は、通常−７８℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン−アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、アミン−アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アミン−アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、塩基存在下、酸クロリド又は酸無水物と縮合反応させることにより、アシルアミン−アルコキシカルボニル誘導体を製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
また、アミン−アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、縮合剤存在下、カルボン酸化合物と縮合させることによりアシルアミン−アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられる。縮合剤としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。なお、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
アシルアミン−アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＤ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＤ）を製造することもできる。工程４−２により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｄ−２−１などが挙げられる。
工程４−３（Process 4-3）
化合物（３）を、工程４−２と同様にして、エステル化合物と反応させることにより、アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＤ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＤ）を製造することもできる。工程４−３により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｄ−３−１などが挙げられる。
工程４−４（Process 4-4）
化合物（３）を、工程４−２と同様にして、エステル化合物と反応させることにより、アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、還元剤存在下、還元反応を行うことにより、化合物（ＩＤ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程４−４により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｄ−４−１などが挙げられる。
工程４−５（Process 4-5）
化合物（３）を、工程４−１と同様にして、亜リン酸エステルと反応させることにより、リン酸エステル誘導体を製造することもできる。リン酸エステル誘導体を、工程４−１と同様にして、カルボニル化合物とオレフィン化反応を行い、オレフィン−アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。工程４−１と同様にしてオレフィン−アルコキシカルボニル誘導体を、接触還元法などによりオレフィンを還元することにより、アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＤ）を製造することもできる。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＤ）を製造することもできる。工程４−５により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｄ−５−１などが挙げられる。
式（ＩＥ）で表される化合物は、例えば、Scheme 5に記載のProcess 5-1、又は5-2の方法に従い、製造することができる。
Figure 2016021562
 式中のＬ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基である。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｖ、Ｒ５、及びｎは前記と同じ意味を持つ。環Ａは、前記のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、及びｊ）からなる群から選択される基である。Ｕ１は置換基群α１から選択される任意の基を有していてもよいＣ１−２アルキレンであり、Ｕ２は、置換基群α２から選択される任意の基を有していてもよいメチレンである。α１及びα２は、前記と同じ意味を持つ。
工程５−１（Process 5-1）
化合物（１）を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム及び銅触媒存在下、アルキン化合物とカップリング反応を行うことにより、アルキン誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。銅触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。アルキン誘導体を、接触還元法などによりアルキンを還元することにより、化合物（ＩＥ）を製造することもできる。接触還元法は、アルキン誘導体を水素雰囲気下、不活性溶媒中、触媒を用いることにより行うことができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、これらの混合溶媒などが挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、ロジウム炭素粉末、白金炭素粉末、バナジウムでドープされた白金炭素粉末などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。工程５−１により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｅ−１−１などが挙げられる。
工程５−２（Process 5-2）
化合物（１）を、工程５−１と同様にして、反応を行うことにより、アルコキシカルボニル誘導体を製造することもできる。アルコキシカルボニル誘導体を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（ＩＥ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（ＩＥ）を製造することもできる。工程５−２により合成できる化合物は、例えば、実施例Ｅ−２−１などが挙げられる。
化合物（１）は、例えば、Scheme 6に記載のProcess 6〜14の方法に従い、製造することができる。
Figure 2016021562
 式中のＬ１、Ｌ３、及びＬ４は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基である。ＰＧ１、ＰＧ２は保護基である。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは前記と同じ意味を持つ。
工程６（Process 6）
化合物（４）と化合物（５）とを、不活性溶媒中、環化反応させることにより化合物（６）を製造することもできる。不活性溶媒としては、酢酸、ピリジン、これらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程７（Process 7）
化合物（６）を、不活性溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬存在下、臭素化することにより、化合物（７）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸、アセトニトリル、メタノール、ジメチルホルムアミド、これらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程８（Process 8）
化合物（７）と化合物（８）とを、不活性溶媒中、塩基およびパラジウム触媒存在下、カップリング反応を行うことにより、化合物（９）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程９（Process 9）
化合物（９）を、不活性溶媒中、ハロゲン化銅、及び亜硝酸エステル存在下、ハロゲン化することにより、化合物（１０）を製造することもできる。不活性溶媒としては、アセトニトリルなどが挙げられる。ハロゲン化銅としては、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）などが挙げられる。亜硝酸エステルとしては、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程１０（Process 10）
化合物（１０）を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（１１）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（１１）を製造することもできる。
工程１１（Process 11）
化合物（１１）を、不活性溶媒中又は無溶媒で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）及び塩基存在下、アルコールと反応させることにより、化合物（１２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。アルコールとしては、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程１２（Process 12）
化合物（１２）を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、化合物（１３）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素などが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、酸性条件下の反応に変えて、アルカリ加水分解、又は加水素分解による方法により化合物（１３）を製造することもできる。
工程１３（Process 13）
化合物（１３）と化合物（１４）とを、不活性溶媒中、塩基存在下、縮合反応させることにより化合物（１５）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。塩基としては、ピリジンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程１４（Process 14）
化合物（１５）と化合物（１６）とを、不活性溶媒中、塩基存在下に反応を行うことにより、化合物（１）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
化合物（２）は、例えば、Scheme 7に記載のProcess 15及び16、又はProcess 17の方法に従い、製造することができる。化合物（３）は、例えば、Scheme 7に記載のProcess 15、16、18及び19、又はProcess 17、18及び19の方法に従い、製造することができる。
Figure 2016021562
 式中のＬ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基であり、Ｌ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基である。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは前記と同じ意味を持つ。Ｕ１は単結合であり、Ｕ２は、置換基群α１から選択される任意の基を有していてもよいメチレンである。α１は、前記と同じ意味を持つ。
工程１５（Process 15）
化合物（１）を、不活性溶媒中、パラジウム触媒存在下、スズ化合物とカップリング反応を行うことにより、化合物（１７）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。スズ化合物としては、トリブチルビニルスズなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程１６（Process 16）
化合物（１７）を、不活性溶媒中、酸化剤及び再酸化剤存在下に反応を行うことにより、化合物（２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、水、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、これらの混合溶媒などが挙げられる。酸化剤及び再酸化剤としては、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）、過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。なお、必要に応じて２，６−ルチジンなどの塩基を用いてもよい。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程１７（Process 17）
化合物（１）を、不活性溶媒中、アルキルリチウムを用いてリチオ化後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることにより、化合物（２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。アルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。反応温度は、通常−７８℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程１８（Process 18）
化合物（２）を、不活性溶媒中、還元剤存在下、還元反応を行うことにより、化合物（１８）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
工程１９（Process 19）
化合物（１８）を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤存在下に反応を行うことにより、化合物（３）を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニルなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
また、化合物（１８）を、不活性溶媒中、塩基存在下、スルホニルクロリドと反応を行うことにより、化合物（３）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は、通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
上記に示したスキームは、本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその製造中間体を製造する為の方法の例示である。上記スキームは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
上記に示したスキームにおいて、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施をすることもできる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、必要に応じて、当該技術分野の当業者にとって周知の単離及び精製手段である、溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離及び精製することもできる。
本発明の化合物は、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有するので、ＮＫ１受容体が介在する種々の疾患の予防又は治療薬としても使用できる。例えば、本発明の化合物は、制吐剤として有用であり、特に抗悪性腫瘍剤（例えば、シスプラチン）投与に伴う消化器症状（例えば、悪心及び嘔吐）の予防薬として有用である。本発明の好ましい化合物は、抗悪性腫瘍剤投与に伴う急性期の悪心及び嘔吐のみならず、抗悪性腫瘍剤投与に伴う遅発期の悪心及び嘔吐に対しても有用である。
また、一つの実施態様として、本発明の化合物は、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有するので、例えば、術後の悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）、放射線療法に伴う悪心及び嘔吐、モルヒネ誘発嘔吐、若しくは乗り物酔いの予防薬、又は統合失調症、社会不安障害、不安及びうつ病、アルコール依存症、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、咳嗽、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒症、疼痛、偏頭痛、耳鳴、前立腺肥大症、過活動膀胱、若しくは尿失禁の治療薬としても用いることもできる。
本発明の医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤を挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これら医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。
本発明の医薬組成物を予防又は治療に用いる場合、その有効成分である本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。成人に対する投与量は、経口投与の場合、例えば、０．１〜１０００ｍｇ／日、０．１〜５００ｍｇ／日、０．１〜１００ｍｇ／日、又は０．１〜５０ｍｇ／日の範囲で定めることもでき、１日投与量を１回、２回、３回又は４回に分けて投与してもよい。また、非経口投与の場合、例えば、０．１〜１０００ｍｇ／日、０．１〜５００ｍｇ／日、０．１〜１００ｍｇ／日、又は０．１〜５０ｍｇ／日の範囲で定めることもでき、１日投与量を１回、２回、３回又は４回に分けて投与してもよい。
本発明の医薬組成物を抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防用の医薬組成物として用いる場合、抗悪性腫瘍剤の投与前に本薬を投与して用いることもできる。例えば、化学療法において、抗悪性腫瘍剤の投与直前〜１時間３０分前に本薬を投与し、２日目以降は、午前中に投与して用いることもできる。
一つの実施態様として、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩は、ＮＫ１受容体拮抗薬以外の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用することができる他の薬剤としては、例えば、コルチコステロイド、５−ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤の薬剤が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩と他の薬剤とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、又はこれらの有効成分の個々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々に、又は同時に投与することができる。
また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、組み合わせて使用する他の薬剤の投与量に応じて、適宜減量してもよい。
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものでない。
参考例１−１
２−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
２−メチルニコチン酸エチル（１．００ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）−メタノール（８ｍＬ）混合液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気（３気圧）下、室温にて４０時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。水層をジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ）を得た。
参考例１−２
６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
６−メチルニコチン酸エチル（１．００ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）−メタノール（８ｍＬ）混合液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気（３気圧）下、室温にて４０時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．５２７ｇ）を得た。
参考例１−３
アゼチジン−３−カルボン酸メチル一塩酸塩
アゼチジン−３−カルボン酸（２０．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に氷冷下にて塩化チオニル（２５．９ｇ）を滴下し、氷冷下にて１０分間、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、減圧下５０℃にて１時間乾燥した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えた。懸濁液をろ過し、得られた固体をテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃にて乾燥し、表題化合物（２８．１ｇ）を得た。
参考例１−４
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチル
２−メチルイソニコチン酸（１．００ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に室温にて濃硫酸（１ｍＬ）を加え、１００℃にて１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し、２−メチルイソニコチン酸エチル（１．２０ｇ）を得た。得られた化合物（１．２０ｇ）の酢酸（１２ｍＬ）−メタノール（１０ｍＬ）混合液に室温にて１０％パラジウム−炭素（６００ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気（３気圧）下、室温にて４２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．７０４ｇ）を得た。
参考例１−５
３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
ピペリジン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に室温にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ）およびトリエチルアミン（１．３５ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮し、ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１．６４ｇ）を得た。得られた化合物（１．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（１．１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン溶液、６．９４ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に−７８℃にてヨウ化メチル（１．０８ｇ）を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜７７／２３）で精製し、３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１．５９ｇ）を得た。得られた化合物（１．５９ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（４．３６ｍＬ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮し、表題化合物（０．３９０ｇ）を得た。
参考例１−６
３−メトキシメチルピペリジン−３−カルボン酸エチル一塩酸塩
参考例１−５と同様の方法により、ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルを得た。得られた化合物（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（１．１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン溶液、８．４７ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に−７８℃にてクロロメトキシメタン（０．７５１ｇ）を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、３−メトキシメチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（０．９２０ｇ）を得た。得られた化合物（０．９２０ｇ）に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（０．７２５ｇ）を得た。
参考例１−７
（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）酢酸エチル
アルゴンガス雰囲気下、酢酸エチル（０．８１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（１．０９ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン溶液、５．６ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に−７８℃にて１−ベンジルピペリジン−４−オン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃にて３時間撹拌した。反応混合物に２０％塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製し、（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）酢酸エチル（１．２０ｇ）を得た。得られた化合物（０．３３３ｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．２２１ｇ）を得た。
参考例１−８
（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチルアミン（０．８２０ｇ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に室温にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６１ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ）を得た。得られた化合物（１．０５ｇ）のメタノール（３２ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．７５１ｇ）を得た。
参考例１−９
Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩
４−メチルアミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１４ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温にてトリエチルアミン（０．１５２ｇ）および無水酢酸（０．１２３ｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、４−（アセチルメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３４ｇ）を得た。得られた化合物（０．２３４ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。析出した固体をろ取した後、減圧下にて乾燥し、表題化合物（０．１５５ｇ）を得た。
参考例１−１０
（メチルピペリジン−４−イルアミノ）酢酸メチル
１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．５００ｇ）、メチルアミノ酢酸メチル一塩酸塩（０．７３７ｇ）およびテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）の混合物に室温にてトリエチルアミン（０．８０２ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）で精製し、［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチルアミノ］酢酸メチル（０．４０６ｇ）を得た。得られた化合物（０．４０６ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．２７４ｇ）を得た。
参考例１−１１
２−ピペリジン−４−イルプロピオン酸エチル
水素化ナトリウム（含有率６０％、０．３０９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に氷冷下にて２−（ジエトキシホスホリル）プロピオン酸エチル（２．００ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に室温にて４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、４−（１−エトキシカルボニルエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２７ｇ）を得た。得られた化合物（１．２７ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．７１６ｇ）を得た。
参考例１−１２
アゼパン−４−イル酢酸エチル
アゼパン−４−オン一塩酸塩（１．００ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に室温にてトリエチルアミン（１．０２ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｇ）を加え、室温にて６５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ）を得た。水素化ナトリウム（含有率６０％、０．４４９ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に氷冷下にて（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（２．８０ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に室温にて４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、４−エトキシカルボニルメチレンアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６８ｇ）を得た。得られた化合物（１．６８ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（６００ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、４−エトキシカルボニルメチルアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ）を得た。得られた化合物（１．６７ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２５ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．９４０ｇ）を得た。
参考例１−１３
アゼパン−４−カルボン酸エチル
参考例１−１２と同様の方法により、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。得られた化合物（１．４０ｇ）のエタノール（１ｍＬ）−１，２−ジメトキシエタン（４５ｍＬ）混合溶液に氷冷下にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９５ｇ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．５６ｇ）を加え、室温にて１５分間、５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、４−シアノアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ）を得た。得られた化合物（０．８００ｇ）のエタノール（１４ｍＬ）溶液に室温にて水酸化カリウム（１．００ｇ）の水（７ｍＬ）溶液を加え、９５℃にて８５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８．９ｍＬ）を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５８ｇ）を得た。得られた化合物（０．７５８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に室温にて炭酸カリウム（０．６４６ｇ）およびヨウ化エチル（０．９７２ｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（０．７５９ｇ）を得た。得られた化合物（０．３５９ｇ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（６ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．１８４ｇ）を得た。
参考例１−１４
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．３１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に氷冷下にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５８ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（０．５１５ｇ）を得た。
参考例１−１５
ピペリジン−４−イリデン酢酸エチル
水素化ナトリウム（含有率６０％、０．３６１ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）懸濁液に氷冷下にて（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（２．２４ｇ）を加え、室温にて１時間、５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に室温にて４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、４−エトキシカルボニルメチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ）を得た。得られた化合物（０．５２５ｇ）の酢酸エチル（９ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（９ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．３２８ｇ）を得た。
参考例１−１６
６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸エチル
参考例１−１５と同様の方法により、４−エトキシカルボニルメチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．１８ｇ）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）懸濁液に室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６７ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に室温にて４−エトキシカルボニルメチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ）のジメチルスルホキシド（３．５ｍＬ）懸濁液を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応混合物を氷冷下にて２０％塩化アンモニウム水溶液に加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル（０．２５２ｇ）を得た。得られた化合物（０．２５２ｇ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．１４９ｇ）を得た。
参考例１−１７
１−プロパ−２−イニルピペリジン−４−カルボン酸エチル
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．００ｇ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に３−ブロモプロピン（０．９０８ｇ）および炭酸カリウム（４．４０ｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．８７１ｇ）を得た。
参考例１−１８
メトキシピペリジン−４−イル酢酸メチル
ヒドロキシピペリジン−４−イル酢酸メチル一塩酸塩（０．２７５ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に室温にてトリエチルアミン（０．２００ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３１ｇ）を加え、室温にて９６時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製し、４−（ヒドロキシメトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３７ｇ）を得た。アルゴンガス雰囲気下、得られた化合物（０．３３７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム（含有率６０％、０．０７４０ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にてヨウ化メチル（０．５２５ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に水を加えてヘキサン−酢酸エチル（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）で精製し、表題化合物（０．０７３２ｇ）を得た。得られた化合物（０．０７３２ｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．１ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．０３５６ｇ）を得た。
参考例１−１９
（３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸エチル
水素化ナトリウム（含有率６０％、０．１６９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に氷冷下にて（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１．０４ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に室温にて３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、４−エトキシカルボニルメチレン−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４９ｇ）を得た。得られた化合物（０．６４９ｇ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（２５０ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、４−エトキシカルボニルメチル−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４０ｇ）を得た。得られた化合物（０．６４０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて３９時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．３８６ｇ）を得た。
参考例１−２０
（３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチル
参考例１−１９と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１−２０の化合物を合成した。
参考例１−２１
１−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エタノン
参考例１−１７と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１−２１の化合物を合成した。
参考例１−２２
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−４−イル酢酸メチル
アルゴンガス雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（０．８９０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に室温にてＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルグアニジン（０．４５１ｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物に室温にて４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加え、室温にて７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を加えた。析出した固体をろ取後、ヘキサンにて洗浄し、減圧下乾燥してアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシカルボニルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．４５０ｇ）を得た。得られた化合物（０．４５０ｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて６１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（０．２１４ｇ）を得た。
参考例１−２３
３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．５００ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に室温にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９８ｇ）を加え、室温にて６３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ）を得た。アルゴンガス雰囲気下、得られた化合物（１．１０ｇ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体二水和物（０．０５３２ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に４０℃にてジアゾ酢酸エチル（０．７２１ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、４０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，７−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル（０．４７４ｇ）を得た。得られた化合物（０．４７４ｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（８ｍＬ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．２６５ｇ）を得た。
参考例１−２４
４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸メチル
参考例１−１８と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１−２４の化合物を合成した。
参考例１−２５
（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）酢酸エチル
参考例１−１９と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１−２５の化合物を合成した。
参考例１−２６
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル］酢酸メチル
水素化ナトリウム（含有率５０％、０．９２２ｇ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液に氷冷下にて（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（７．７０ｇ）を滴下し、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物に室温にて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６．００ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イリデン）酢酸メチル（５．０７ｇ）を得た。得られた化合物（５．０７ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）酢酸メチル（３．６５ｇ）を得た。得られた化合物（３．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１４２ｍＬ）溶液に氷冷下にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０２ｍＬ）を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチル（１．４７ｇ）を得た。得られた化合物（２．２０ｇ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（３．０５ｇ）のジクロロメタン（８１ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．８３ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えてろ過後、減圧下濃縮し、（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−３−エニル）酢酸メチル（３．９１ｇ）を得た。得られた化合物（３．９１ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に室温にてビス（ピナコラート）ジボロン（２．９５ｇ）、酢酸カリウム（３．８１ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ） （０．２８４ｇ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１．６３ｇ）を得た。
参考例１−２７
４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．００ｇ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．３９ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７４ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えてろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（３ｍＬ）を加えてろ過後、減圧下濃縮し、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（１．５７ｇ）を得た。得られた化合物（１．５７ｇ）のジメチルスルホキシド（２６ｍＬ）溶液に室温にてビス（ピナコラート）ジボロン（１．３９ｇ）、酢酸カリウム（１．５３ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ） （０．１２８ｇ）を加え、５０℃にて４．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（０．８３５ｇ）を得た。
参考例１−２８
(４−オキソシクロヘキシル)酢酸エチル
参考例１−２６で（４−オキソシクロヘキシル）酢酸メチルを得た方法と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１−２８の化合物を合成した。
参考例１−２９
３−[４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキサ−３−エニル]プロピオン酸エチル
参考例１−２６と同様の方法により、対応する原料を用いて(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル)酢酸エチルを合成した。(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル)酢酸エチル（２．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化アルミニウムリチウム（０．６２７ｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて水（０．６３０ｍＬ）、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６３０ｍＬ）および水（１．８９ｍＬ）を順次加え、室温にて１５分間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して２−(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル)エタノール（２．００ｇ）を得た。得られた化合物（２．００ｇ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）溶液に室温にてトリエチルアミン（１．６３ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（１．４８ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に室温にて水を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してメタンスルホン酸２−(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル)エチル（２．８２ｇ）を得た。得られた化合物（２．８２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に室温にてヨウ化ナトリウム（０．０８００ｇ）およびシアン化カリウム（２．７８ｇ）を加え、１４０℃にて１９時間撹拌した。反応混合物に室温にて水を加えてヘキサン−酢酸エチル（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５５／４５）で精製し、３−(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル)プロピオニトリル（１．６５ｇ）を得た。得られた化合物（１．６５ｇ）のエタノール（１７ｍＬ）溶液に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）を加え、９０℃にて４１時間撹拌した。反応混合物に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４３ｍＬ）を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して３−(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル)プロピオン酸（１．７９ｇ）を得た。得られた化合物（１．７９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍＬ）溶液に室温にて炭酸カリウム（１．７５ｇ）およびヨウ化エチル（２．６２ｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物に室温にて水を加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して３−(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル)プロピオン酸エチル（１．８９ｇ）を得た。得られた化合物（１．８９ｇ）に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温にて４５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５０／５０）で精製し、３−(４−オキソシクロヘキシル)プロピオン酸エチル（０．７５２ｇ）を得た。得られた化合物（０．７５２ｇ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．８９５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１２ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（３ｍＬ）を加えてろ過後、減圧下濃縮し、３−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−３−エニル)プロピオン酸エチル（１．２５ｇ）を得た。得られた化合物（１．２５ｇ）のジメチルスルホキシド（１９ｍＬ）溶液に室温にてビス（ピナコラート）ジボロン（１．０１ｇ）、酢酸カリウム（１．１２ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ） （０．０９２９ｇ）を加え、５０℃にて４．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（０．６２４ｇ）を得た。
参考例１−３０
８−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−７−エン
１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オン（５．００ｇ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６．９０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．４８ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にジクロロメタンを加えてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣に再度ジクロロメタンを加えてろ過後、減圧下濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−７−エン−８−イル（９．２３ｇ）を得た。得られた化合物（９．２３ｇ）の１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）溶液に室温にてビス（ピナコラート）ジボロン（８．１３ｇ）、酢酸カリウム（９．４３ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ） （０．７０３ｇ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（４．０６ｇ）を得た。
参考例２
５−アミノ−４−シアノチオフェン−３−カルボン酸エチル
２−シアノチオアセトアミド（５．００ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）−ピリジン（５ｍＬ）混合液に氷冷下にて３−ブロモ−２−オキソプロピオン酸エチル（１０．２ｇ）を加え、５０℃にて１３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて希釈した。反応混合物にアミノプロピル化シリカゲル（１００ｇ）を加えて１時間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を飽和重曹水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物にジクロロメタンを加え、析出物をろ取して表題化合物（２．２２ｇ）を得た。
参考例３
５−アミノ−２−ブロモ−４−シアノチオフェン−３−カルボン酸エチル
参考例２（９．１２ｇ）のアセトニトリル（１８６ｍＬ）溶液に室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（９．９２ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（１２．８ｇ）を得た。
参考例４
５−アミノ−４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチル
アルゴンガス雰囲気下、参考例３（１２．８ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１７４ｍＬ）−水（５８ｍＬ）混合液に室温にて４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１２．９ｇ）、炭酸ナトリウム（１４．８ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．３０ｇ）を加え、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（２．１５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０７ｇ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水および飽和食塩水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５５／４５）で精製し、表題化合物（７．５７ｇ）を得た。
参考例５
５−ブロモ−４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチル
参考例４（５．５２ｇ）および臭化銅（ＩＩ）（４．４５ｇ）のアセトニトリル（９１ｍＬ）懸濁液に室温にて亜硝酸イソアミル（２．９９ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（２．８９ｇ）を得た。
参考例６
５−ブロモ−４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸
参考例５（３．９９ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）混合液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２１ｍＬ）を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（３．６５ｇ）を得た。
参考例７
［５−ブロモ−４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオフェン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴンガス雰囲気下、参考例６（３．６５ｇ）およびトリエチルアミン（１．３０ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７２ｍＬ）懸濁液に室温にてジフェニルホスホリルアジド（３．５４ｇ）を加え、８５℃にて１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（３．６１ｇ）を得た。
参考例８
４−アミノ−２−ブロモ−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボニトリル
参考例７（３．６１ｇ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。反応混合物に２０％炭酸カリウム水溶液（１１５ｇ）を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（２．７３ｇ）を得た。
参考例９
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［５−ブロモ−４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオフェン−３−イル］イソブチルアミド
アルゴンガス雰囲気下、２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸（５．２７ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に室温にて塩化オキサリル（４．４６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。アルゴンガス雰囲気下、参考例８（２．７３ｇ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下にて前記残渣のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（５．１６ｇ）を得た。
参考例１０
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［５−ブロモ−４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオフェン−３−イル］−Ｎ−メチルイソブチルアミド
アルゴンガス雰囲気下、参考例９（５．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５８ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム（含有率６０％、０．４５３ｇ）を加え、氷冷下にて１５分間撹拌した。反応混合物に氷冷下にてヨウ化メチル（２．２２ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて水を加えてヘキサン−酢酸エチル（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（３．４８ｇ）を得た。
参考例１１
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ビニルチオフェン−３−イル］−Ｎ−メチルイソブチルアミド
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（２．００ｇ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液に室温にてトリブチルビニルスズ（１．５７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８０ｇ）を加え、１２０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、０．５ｍｏｌ／Ｌフッ化カリウム水溶液および酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（１．６０ｇ）を得た。
参考例１２
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ホルミルチオフェン−３−イル］−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１１（１．６０ｇ）の１，４−ジオキサン（３９ｍＬ）−水（１３ｍＬ）混合液に室温にて過ヨウ素酸ナトリウム（２．４７ｇ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（含有率２．５％、０．５８８ｇ）および２，６−ルチジン（０．６１８ｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ）を得た。
参考例１３
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシメチルチオフェン−３−イル］−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１２（０．６１４ｇ）のメタノール（１１．３ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）混合液に室温にて水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１８ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水および水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（０．５９５ｇ）を得た。
参考例１４
メタンスルホン酸４−｛［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオニル］メチルアミノ｝−３−シアノ−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−イルメチル
参考例１３（０．５９５ｇ）およびトリエチルアミン（０．２７０ｇ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（０．２４５ｇ）を滴下し、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．６７８ｇ）を得た。
参考例１５
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［５−クロロメチル−４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオフェン−３−イル］−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１３（０．１４０ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に氷冷下にて塩化チオニル（０．０３５７ｇ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（０．１２０ｇ）を得た。
参考例１６
５−アミノ−４−シアノ−２−オルト−トリルチオフェン−３−カルボン酸エチル
参考例４と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１６の化合物を合成した。
参考例１７
５−ブロモ−４−シアノ−２−オルト−トリルチオフェン−３−カルボン酸エチル
参考例５と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１７の化合物を合成した。
参考例１８
５−ブロモ−４−シアノ−２−オルト−トリルチオフェン−３−カルボン酸
参考例６と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１８の化合物を合成した。
参考例１９
(５−ブロモ−４−シアノ−２−オルト−トリルチオフェン−３−イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例７と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１９の化合物を合成した。
参考例２０
４−アミノ−２−ブロモ−５−オルト−トリルチオフェン−３−カルボニトリル
参考例８と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例２０の化合物を合成した。
参考例２１
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−(５−ブロモ−４−シアノ−２−オルト−トリルチオフェン−３−イル)イソブチルアミド
参考例９と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例２１の化合物を合成した。
参考例２２
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−(５−ブロモ−４−シアノ−２−オルト−トリルチオフェン−３−イル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１０と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例２２の化合物を合成した。
参考例２３
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−(４−シアノ−２−オルト−トリル−５−ビニルチオフェン−３−イル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１１と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例２３の化合物を合成した。
参考例２４
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−(４−シアノ−５−ホルミル−２−オルト−トリルチオフェン−３−イル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１２と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例２４の化合物を合成した。
実施例Ａ−１−１
Ｎ−[５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
アルゴンガス雰囲気下、室温にて参考例１０（０．０９３０ｇ）、１−アセチルピペラジン（０．０７８５ｇ）および炭酸セシウム（０．０９９７ｇ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４０ｇ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００２８ｇ）を加え、１００℃にて４２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水および酢酸エチルを加えてしばらく撹拌し、セライトろ過した。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝４５／５５／０〜０／１００／０〜０／９５／５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０）で精製し、表題化合物（０．０２９９ｇ）を得た。
実施例Ａ−１−２
Ｎ−[５−((Ｒ)−３−アセチルアミノピロリジン−１−イル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
アルゴンガス雰囲気下、室温にて参考例１０（０．１００ｇ）、(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド（０．１０３ｇ）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３０１ｇ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００６１ｇ）を加え、１００℃にて４０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水および酢酸エチルを加えてしばらく撹拌し、セライトろ過した。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９５／５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０）で精製し、表題化合物（０．０４４２ｇ）を得た。
１−アセチルピペラジン、又は(Ｒ)−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミドの代わりに対応するアミン又はアミド化合物を用い、実施例Ａ−１−１、及び実施例Ａ−１−２と同様の方法により、実施例Ａ−１−３〜実施例Ａ−１−２４を合成した。
実施例Ａ−２−１
シクロプロパンカルボン酸{(Ｒ)−１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピロリジン−３−イル}アミド
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１００ｇ）、(Ｒ)−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２３ｇ）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に室温にてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５１ｇ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００３１ｇ）を加え、１００℃にて４５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５０／５０）、アミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）で精製し、{(Ｒ)−１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピロリジン−３−イル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８８６ｇ）を得た。得られた化合物（０．０８８６ｇ）の酢酸エチル（１．２ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、Ｎ−[５−((Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド塩酸塩（０．０７２２ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３６１ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温にてトリエチルアミン（０．０１４１ｇ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０．００７０ｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．０３１０ｇ）を得た。
実施例Ａ−２−３
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−{４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−[(Ｒ)−３−(３−メトキシプロピオニルアミノ)ピロリジン−１−イル]チオフェン−３−イル}−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ａ−２−１と同様の方法により、Ｎ−[５−((Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド塩酸塩を得た。アルゴンガス雰囲気下、得られた化合物（０．０４００ｇ）および３−メトキシプロピオン酸（０．００７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に室温にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１１３ｇ）、トリエチルアミン（０．０１５６ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１４１ｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物に水を加えてヘキサン−酢酸エチル（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．０１０６ｇ）を得た。
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに対応する酸クロリドを用い、実施例Ａ−２−１と同様の方法により、実施例Ａ−２−２を合成した。
(Ｒ)−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに対応するアミン化合物、シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに対応する酸無水物を用い、実施例Ａ−２−１と同様の方法により、実施例Ａ−２−４〜実施例Ａ−２−５を合成した。
実施例Ａ−３−１
１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−カルボン酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１００ｇ）、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．１０４ｇ）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液に室温にてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３０１ｇ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００６１ｇ）を加え、１００℃にて４２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水および酢酸エチルを加えてしばらく撹拌し、セライトろ過した。ろ液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）、アミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．０２０４ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２０４ｇ）のメタノール（０．２００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．６００ｍＬ）混合液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７５ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０２００ｇ）を得た。
実施例Ａ−３−４
{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イル}酢酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１５０ｇ）、ピペリジン−４−イル酢酸エチル（０．１６９ｇ）および炭酸セシウム（０．１６１ｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に室温にてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２２７ｇ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００４７ｇ）を加え、１００℃にて４９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）、アミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イル}酢酸エチル（０．１２３ｇ）を得た。得られた化合物（０．１２３ｇ）のメタノール（０．４５０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）混合液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５０ｍＬ）を加え、室温にて２５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．６００ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．１０３ｇ）を得た。
実施例Ａ−３−２４
{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−３−メチルピペリジン−４−イル}酢酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１００ｇ）、参考例１−１９（０．１２２ｇ）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に室温にてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５１ｇ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００３１ｇ）を加え、１００℃にて２２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−３−メチルピペリジン−４−イル}酢酸エチル（０．０６５８ｇ）を得た。得られた化合物（０．０６５８ｇ）のメタノール（０．２２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．６６０ｍＬ）混合液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２０ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０５８５ｇ）を得た。
実施例Ａ−３−２５
{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−３−メトキシピペリジン−４−イル}酢酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１００ｇ）、参考例１−２０（０．１３３ｇ）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に室温にてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５１ｇ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００３１ｇ）を加え、１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−３−メトキシピペリジン−４−イル}酢酸エチル（０．０５１３ｇ）を得た。得られた化合物（０．０５１３ｇ）のメタノール（０．２００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．６００ｍＬ）混合液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７０ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．４００ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０４２１ｇ）を得た。
実施例Ａ−３−２８
{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル}酢酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１００ｇ）、参考例１−２５（０．１３１ｇ）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に室温にてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５１ｇ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００３１ｇ）を加え、１００℃にて６３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル}酢酸エチル（０．０４７６ｇ）を得た。得られた化合物（０．０４７６ｇ）のメタノール（０．２００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．６００ｍＬ）混合液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１６５ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．３７０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０４１７ｇ）を得た。
ピペリジン−４−カルボン酸エチル、ピペリジン−４−イル酢酸エチル、参考例１−１９、参考例１−２０、又は参考例１−２５の代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例Ａ−３−１、実施例Ａ−３−４、実施例Ａ−３−２４、実施例Ａ−３−２５、及び実施例Ａ−３−２８と同様の方法により、実施例Ａ−３−２〜実施例Ａ−３−３、実施例Ａ−３−５〜実施例Ａ−３−２３、及び実施例Ａ−３−２６〜実施例Ａ−３−２７を合成した。
実施例Ａ−４−１
Ｎ−[５−[４−(アセチルメチルアミノ)ピペリジン−１−イル]−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ａ−１−５（０．０２００ｇ）および水素化ナトリウム（含有率５５％、０．００３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に氷冷下にてヨウ化メチル（０．０１２７ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．０１６０ｇ）を得た。
実施例Ａ−５−１
{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イルオキシ}酢酸
実施例Ａ−１−７（０．０４００ｇ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１８６ｇ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．００１０ｇ）のトルエン（０．８００ｍＬ）溶液に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４００ｍＬ）を加え、室温にて１３６時間撹拌した。反応混合物に室温にてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１８６ｇ）を加え、室温にて４９時間撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イルオキシ}酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１８７ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１６７ｇ）のジクロロメタン（０．５００ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（０．０１３８ｇ）を得た。
実施例Ａ−５−２
３−{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イルオキシ}プロピオン酸
実施例Ａ−１−７（０．０５００ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５１１ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００１０ｇ）を加え、１００℃にて１３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、３−{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イルオキシ}プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００９０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１６７ｇ）のジクロロメタン（０．５００ｍＬ）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（０．０１５０ｇ）を得た。
実施例Ａ−６−１
エチルカルバミン酸１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イル
実施例Ａ−１−７（０．０２００ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にイソシアン酸エチル（０．００４５ｇ）を加え、３５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）で精製し、表題化合物（０．００３０ｇ）を得た。
実施例Ａ−７−１
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[５−(４−カルバモイルメチルピペリジン−１−イル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ａ−３−４（０．０３００ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に室温にてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０１４５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水（含有率２８％、０．０５０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水を加えた。析出した固体をろ取した後、減圧下５０℃にて一晩乾燥し、表題化合物（０．０３００ｇ）を得た。
実施例Ａ−７−２
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−{４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−[４−(２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソエチル)ピペリジン−１−イル]チオフェン−３−イル}−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ａ−３−４（０．０４００ｇ）、メタンスルホンアミド（０．００６２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０１６０ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液に室温にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０２２９ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（０．０１６０ｇ）を得た。
アンモニア水の代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例Ａ−７−１と同様の方法により、実施例Ａ−７−３〜実施例Ａ−７−４を合成した。
実施例Ａ−８−１
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−５−(４−シアノメチルピペリジン−１−イル)−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ａ−１−２０（０．２０５ｇ）およびトリエチルアミン（０．０９７０ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に氷冷下にてメタンスルホニルクロリド（０．０７３４ｇ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、メタンスルホン酸１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イルメチルを得た。得られた化合物のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に室温にてシアン化カリウム（０．０８３２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．００２４ｇ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（０．１５８ｇ）を得た。
実施例Ａ−９−１
{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イル}ジメチルアミノ酢酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１００ｇ）、参考例１−２２（０．１７９ｇ）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に室温にてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５１ｇ）および（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００３１ｇ）を加え、１００℃にて２１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６５／３５）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イル}ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸メチル（０．０５４４ｇ）を得た。得られた化合物（０．０５４４ｇ）の酢酸エチル（０．４００ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．４００ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、アミノ−{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イル}酢酸メチル塩酸塩（０．０４６９ｇ）を得た。得られた化合物（０．０４６９ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に室温にてトリエチルアミン（０．０１２９ｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（含有率３７％、０．０２１０ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４１ｇ）を加え、室温にて４６時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−４−イル}ジメチルアミノ酢酸メチル（０．０２９７ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２９７ｇ）のメタノール（０．２００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．６００ｍＬ）混合液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１００ｍＬ）を加え、室温にて６時間、５０℃にて８８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０２０７ｇ）を得た。
実施例Ｂ−１−１
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１００ｇ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム溶液（２．６５ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液、０．０７５ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に−７８℃にて１−メチルピペリジン−４−オン（０．０９３２ｇ）を滴下し、−７８℃にて１０分間、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（０．０２８０ｇ）を得た。
実施例Ｂ−２−１
{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル}酢酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．２００ｇ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム溶液（２．６５ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液、０．１５０ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に−７８℃にて４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２８ｇ）を滴下し、−７８℃にて１０分間、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９３ｇ）を得た。得られた化合物（０．１１９ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（０．３７５ｍＬ）を加え、氷冷下にて１０分間、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド（０．１０３ｇ）を得た。得られた化合物（０．０５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０２７５ｇ）およびブロモ酢酸エチル（０．０２００ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製し、{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル}酢酸エチル（０．０４２０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０４００ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−エタノール（０．５００ｍＬ）−水（０．５００ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．００９４ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１１２ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（０．０２９０ｇ）を得た。
実施例Ｂ−３−１
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−{４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−[４−ヒドロキシ−１−(５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル]チオフェン−３−イル}−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ｂ−２−１と同様の方法により、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミドを得た。得られた化合物（０．０４６０ｇ）のアセトニトリル−エタノール混合液に室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７４ｇ）および５−クロロメチル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン（０．０１４７ｇ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（０．０１２０ｇ）を得た。
実施例Ｂ−４−１
{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]シクロヘキサ−３−エニル}酢酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１００ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．２５ｍＬ）−エタノール（０．２４７ｍＬ）混合液に室温にて参考例１−２６（０．０６９２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９５ｇ）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．２４７ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、１２０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]シクロヘキサ−３−エニル}酢酸メチル（０．０６８０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０６８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（０．５００ｍＬ）−水（０．５００ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．０１４５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１７３ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（０．０６２０ｇ）を得た。
実施例Ｂ−５−１
{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]シクロヘキシル}酢酸
実施例Ｂ−４−１（０．０４７０ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮し、表題化合物（０．０４１０ｇ）を得た。
実施例Ｂ−６−１
{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−１−イル}酢酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．２００ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２．３５ｍＬ）−エタノール（０．４７０ｍＬ）混合液に室温にて４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９０ｇ）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．４７０ｍＬ）を加え、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ）を得た。得られた化合物（０．１５０ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（１５ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ）を得た。得られた化合物（０．１５０ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−ピペリジン−４−イルチオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド（０．１１０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０５９０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０３３３ｇ）およびブロモ酢酸エチル（０．０２４２ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製し、{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]ピペリジン−１−イル}酢酸エチル（０．０４２０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−エタノール（０．５００ｍＬ）−水（０．５００ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．００７５ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１７８ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（０．０２００ｇ）を得た。
実施例Ｂ−７−１
４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]シクロヘキサンカルボン酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．０５００ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）−エタノール（０．２００ｍＬ）−水（０．２００ｍＬ）混合液に室温にて参考例１−２７（０．０４６１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９４ｇ）および炭酸ナトリウム（０．０２６２ｇ）を加え、マイクロ波照射下、１２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（０．０３６２ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３６２ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（１２ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０２９５ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２９５ｇ）のメタノール（０．１０５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．３１５ｍＬ）溶液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０５ｍＬ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２２０ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０２７２ｇ）を得た。
参考例１−２７の代わりに対応するボロン酸化合物を用い、実施例Ｂ−７−１と同様の方法により、実施例Ｂ−７−２を合成した。
実施例Ｂ−８−１
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．１００ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）−エタノール（０．２００ｍＬ）−水（０．２００ｍＬ）混合液に室温にて参考例１−３０（０．０４８２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８８ｇ）および炭酸ナトリウム（０．０５２４ｇ）を加え、マイクロ波照射下、１２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−５−(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−７−エン−８−イル)−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド（０．０４３４ｇ）を得た。得られた化合物（０．０４３４ｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（１５ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−５−(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル)−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド（０．０３９３ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３９３ｇ）に氷冷下にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水（０．０５０ｍＬ）を加え、氷冷下にて１５分間、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(４−オキソシクロヘキシル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド（０．０３２９ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３２９ｇ）のメタノール（１ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ）混合液に室温にて水素化ホウ素ナトリウム（０．００２０ｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（０．０２２９ｇ）を得た。
実施例Ｂ−９−１
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−{４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−[４−(２−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル]チオフェン−３−イル}−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ｂ−４−１と同様の方法により、{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]シクロヘキサ−３−エニル}酢酸メチルを得た。得られた化合物（０．０３４６ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]シクロヘキシル}酢酸メチル（０．０２９５ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２９５ｇ）のテトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム（０．００１９ｇ）を加え、５０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に室温にて水素化ホウ素リチウム（０．００１９ｇ）を加え、５０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物に室温にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（０．０２２９ｇ）を得た。
実施例Ｃ−１−１
Ｎ−[５−(４−アセチルピペラジン−１−イルメチル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１２（０．０４５４ｇ）および１−アセチルピペラジン（０．０２０９ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に室温にて酢酸（０．００９８ｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４６ｇ）を加え、室温にて６８時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝４５／５５／０〜０／１００／０〜０／９５／５）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝４５／５５／０〜０／１００／０〜０／９０／１０）で精製し、表題化合物（０．０３０７ｇ）を得た。
実施例Ｃ−１−４
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１４（０．０６０４ｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に室温にて４−ヒドロキシピペリジン（０．０１４４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．００２８ｇ）を加え、６０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（０．０５６０ｇ）を得た。
実施例Ｃ−１−２０
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(６−オキソヘキサヒドロピロロ[１，２−ａ]ピラジン−２−イルメチル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１２（０．０５００ｇ）、ヘキサヒドロピロロ[１，２−ａ]ピラジン−６−オン塩酸塩（０．０２５２ｇ）、酢酸およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８１ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物にメタノールおよび飽和重曹水を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０）で精製し、表題化合物（０．０１７０ｇ）を得た。
１−アセチルピペラジンの代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例Ｃ−１−１と同様の方法により、実施例Ｃ−１−２〜実施例Ｃ−１−３、実施例Ｃ−１−５〜実施例Ｃ−１−７、及び実施例Ｃ−１−１４〜実施例Ｃ−１−１８を合成した。
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例Ｃ−１−４と同様の方法により、実施例Ｃ−１−８〜Ｃ−１−１３、及び実施例Ｃ−１−１９を合成した。
実施例Ｃ−２−１
酢酸４−アセチル−１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−２−イルメチル
参考例１２（０．０８００ｇ）および３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６２１ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に室温にて酢酸（０．０１７３ｇ）を加え、室温にて５０分間撹拌した。反応混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６１０ｇ）を加え、室温にて３９時間撹拌した。反応混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６１０ｇ）を加え、室温にて４６時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]−３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７９８ｇ）を得た。得られた化合物（０．０７９８ｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５００ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(２−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イルメチル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド塩酸塩（０．０６８６ｇ）を得た。得られた化合物（０．０６１６ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温にてトリエチルアミン（０．０４５０ｇ）および無水酢酸（０．０２２７ｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物に室温にてトリエチルアミン（０．０２２５ｇ）および無水酢酸（０．０１１３ｇ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応混合物に室温にて無水酢酸（０．０１１３ｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０）で精製し、表題化合物（０．０５２４ｇ）を得た。
実施例Ｃ−２−５
Ｎ−[５−[４−(アセチルアミノメチル)ピペリジン−１−イルメチル]−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１４（０．１０９ｇ）のアセトニトリル（１．６ｍＬ）溶液に室温にてピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．００５１ｇ）を加え、６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜３０／７０）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−４−イルメチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１３ｇ）を得た。得られた化合物（０．１１０ｇ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．１８３ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．３６６ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、Ｎ−[５−(４−アミノメチルピペリジン−１−イルメチル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド塩酸塩（０．１０６ｇ）を得た。得られた化合物（０．０５００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１１ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に氷冷下にてアセチルクロリド（０．００６５ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．０２８０ｇ）を得た。
参考例１２の代わりに対応するアルデヒド化合物、及び３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例Ｃ−２−１と同様の方法により、実施例Ｃ−２−２を合成した。
ピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに対応するアミン化合物、及びアセチルクロリドの代わりに対応する酸クロリドを用い、実施例Ｃ−２−５と同様の方法により、実施例Ｃ−２−３〜実施例Ｃ−２−４、及び実施例Ｃ−２−６〜実施例Ｃ−２−７を合成した。
実施例Ｃ−３−１
(Ｒ)−１−アセチル−４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−２−カルボン酸
参考例１２（０．１９０ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に室温にて（Ｒ）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．１２５ｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４５ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物にメタノールおよび飽和重曹水を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０）で精製し、(Ｒ)−４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル（０．１１０ｇ）を得た。得られた化合物（０．１１０ｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、(Ｒ)−４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（０．１０５ｇ）を得た。得られた化合物（０．１００ｇ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ピリジン（０．０３１３ｇ）および無水酢酸（０．０２７０ｇ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(Ｒ)−１−アセチル−４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−２−カルボン酸メチル（０．０５５０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０４５０ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０２５ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０２１０ｇ）を得た。
（Ｒ）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例Ｃ−３−１と同様の方法により、実施例Ｃ−３−２〜実施例Ｃ−３−４を合成した。
実施例Ｃ−４−１
(Ｒ)−１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−３−カルボン酸
参考例１２（０．０９６０ｇ）および（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（０．０５４２ｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に室温にて酢酸（０．０１５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２０ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）で精製し、(Ｒ)−１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−３−カルボン酸エチル（０．０７６０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０７５０ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０４４ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０６６ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２８０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０６３０ｇ）を得た。
実施例Ｃ−４−１１
{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−４−イル}酢酸
参考例１２（０．０６００ｇ）およびピペリジン−４−イル酢酸エチル（０．０３６９ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に室温にて酢酸（０．０１２９ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５７ｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−４−イル}酢酸エチル（０．０４２０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０４２０ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５０ｍＬ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１２５ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０３５０ｇ）を得た。
実施例Ｃ−４−２３
１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
参考例１４（０．０６２０ｇ）および５−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（０．０３０５ｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム（含有率５５％、０．００６３ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜３０／７０）で精製し、１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（０．０２７０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２７０ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に室温にて１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７８ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．０７８ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０２３８ｇ）を得た。
実施例Ｃ−４−２４
{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]−３−メチルピペリジン−４−イル}酢酸
参考例１２（０．０５００ｇ）および参考例１−１９（０．０３３３ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温にて酢酸（０．０１０８ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８１ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]−３−メチルピペリジン−４−イル}酢酸エチル（０．０１９０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１９０ｇ）のエタノール（０．５００ｍＬ）溶液に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５０ｍＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０１７２ｇ）を得た。
（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチル、ピペリジン−４−イル酢酸エチル、又は参考例１−１９の代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例Ｃ−４−１、実施例Ｃ−４−１１、及び実施例Ｃ−４−２４と同様の方法により、実施例Ｃ−４−２〜実施例Ｃ−４−１０、実施例Ｃ−４−１２〜実施例Ｃ−４−１５、及び実施例Ｃ−４−１７〜実施例Ｃ−４−２２を合成した。
参考例１２の代わりに対応するアルデヒド化合物を用い、実施例Ｃ−４−１と同様の方法により、実施例Ｃ−４−１６を合成した。
実施例Ｃ−５−１
Ｎ−[５−(４−アセチル−２−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イルメチル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ｃ−２−１（０．０４２０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に室温にてナトリウムメトキシド−メタノール溶液（含有率２８％、０．０３３ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．０５１１ｇ）を加え、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０）で精製し、表題化合物（０．０３３０ｇ）を得た。
実施例Ｃ−２−１の代わりに対応するアシルオキシ化合物を用い、実施例Ｃ−５−１と同様の方法により、実施例Ｃ−５−２を合成した。
実施例Ｃ−６−１
{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−１−イル}オキソ酢酸
参考例１２（０．０６００ｇ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４０２ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に室温にて酢酸（０．０１２９ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５７ｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５６７ｇ）を得た。得られた化合物（０．０５６７ｇ）に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−ピペラジン−１−イルメチルチオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド塩酸塩を得た。得られた粗生成物およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１３ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に氷冷下にてクロロオキソ酢酸エチル（０．０１１１ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製し、{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−１−イル}オキソ酢酸エチル（０．０５３８ｇ）を得た。得られた化合物（０．０５３８ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５０ｍＬ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水および２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１２５ｍＬ）を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下濃縮して表題化合物（０．０３６０ｇ）を得た。
実施例Ｃ−７−１
Ｎ−[５−(４−アミノオキサリルピペラジン−１−イルメチル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ｃ−６−１（０．０１８９ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に氷冷下にてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．００６６ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水（含有率２８％、０．０２０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．００３８ｇ）を得た。
実施例Ｃ−８−１
{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−４−イルアミノ}酢酸
実施例Ｃ−１−４（０．１４２ｇ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）溶液に氷冷下にてデス−マーチンペルヨージナン（０．０９８６ｇ）を加え、室温にて１０時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６５／３５）で精製し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(４−オキソピペリジン−１−イルメチル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド（０．１４８ｇ）を得た。得られた化合物（０．０７０７ｇ）およびアミノ酢酸エチル一塩酸塩（０．０３０８ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）懸濁液に室温にてトリエチルアミン（０．０２３５ｇ）および１ｍｏｌ／Ｌテトラクロロチタン−ジクロロメタン溶液（０．１６６ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４６８ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、{１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−４−イルアミノ}酢酸エチル（０．０１１３ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１１３ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３９ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．０３９ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をＯＤＳ固相抽出（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製し、表題化合物（０．０１０３ｇ）を得た。
アミノ酢酸エチル一塩酸塩の代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例Ｃ−８−１と同様の方法により、実施例Ｃ−８−２を合成した。
実施例Ｃ−９−１
４−{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−１−イル}酪酸
実施例Ｃ−６−１と同様の方法により、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−ピペラジン−１−イルメチルチオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド塩酸塩を得た。得られた化合物（０．０６１７ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温にてトリエチルアミン（０．０１１３ｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物に室温にて４−オキソ酪酸メチル（０．０２１６ｇ）および酢酸（０．０１１２ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３９４ｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９５／５）で精製し、４−{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペラジン−１−イル}酪酸メチル（０．０３２９ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３２９ｇ）のエタノール（１．８ｍＬ）溶液に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９０ｍＬ）を加え、室温にて２８時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．４５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０３２３ｇ）を得た。
実施例Ｃ−１０−１
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[５−(４−カルバモイルメチルピペリジン−１−イルメチル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ｃ−４−１１（０．０５００ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に室温にてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０２３７ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水（含有率２８％、０．１００ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水を加えた。析出した固体をろ取した後、減圧下５０℃にて一晩乾燥し、表題化合物（０．０４８０ｇ）を得た。
実施例Ｃ−１０−２
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−{４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−[４−(２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソエチル)ピペリジン−１−イルメチル]チオフェン−３−イル}−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ｃ−４−１１（０．０５００ｇ）、メタンスルホンアミド（０．００７６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０１９６ｇ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に室温にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０２８０ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（０．０１２９ｇ）を得た。
実施例Ｄ−１−１
Ｎ−[５−(１−アセチルピペリジン−４−イルメチル)−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
参考例１５（０．１３３ｇ）に室温にて亜リン酸トリエチル（１ｍＬ）を加え、外温１５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００／０／０〜０／９４／６〜０／４３／５７）で精製した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム（含有率５５％、０．０３０２ｇ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にて４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５５０ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製し、[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ホスホン酸ジエチル（０．０７１０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０７１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム（含有率５５％、０．０１４０ｇ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にて４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２５１ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６〜７３／２７）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチレン]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４５０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０４５０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７〜７２／２８）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３７０ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３７０ｇ）に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に室温にて無水酢酸（０．００６３ｇ）およびトリエチルアミン（０．０１８０ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４４／５６〜２３／７７）で精製し、表題化合物（０．０１７０ｇ）を得た。
実施例Ｄ−２−１
１−アセチル−４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−４−カルボン酸
参考例１−１４（０．０１７８ｇ）のテトラヒドロフラン（０．７００ｍＬ）溶液に−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（１．０９ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン溶液、０．１００ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて４５分間撹拌した。反応混合物に−７８℃にて参考例１５（０．０４００ｇ）を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（０．０２７６ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２７６ｇ）の酢酸エチル（０．５００ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．０８７ｍＬ）を加え、室温にて一晩、５５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希釈液を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）で精製し、４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．０１４１ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１４１ｇ）およびトリエチルアミン（０．００９２ｇ）のジクロロメタン（０．３００ｍＬ）溶液に氷冷下にてアセチルクロリド（０．００５５ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下にてトリエチルアミン（０．００９２ｇ）およびアセチルクロリド（０．００５５ｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−アセチル−４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．０１２４ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１０１ｇ）のテトラヒドロフラン（０．３００ｍＬ）−メタノール（０．１５０ｍＬ）−水（０．１５０ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．００２４ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（０．００４７ｇ）を得た。
実施例Ｄ−３−１
１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]シクロヘキサンカルボン酸
シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．００９４ｇ）のテトラヒドロフラン（０．７００ｍＬ）溶液に−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（１．０９ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン溶液、０．１２０ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて４５分間撹拌した。反応混合物に−７８℃にて参考例１５（０．０３８２ｇ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．０３３６ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３１０ｇ）のテトラヒドロフラン（０．２５０ｍＬ）−メタノール（０．１２５ｍＬ）−水（０．１２５ｍＬ）混合液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．００８０ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．００４３ｇ）を得た。
シクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに対応するエステル化合物を用い、実施例Ｄ−３−１と同様の方法により、実施例Ｄ−３−２を合成した。
実施例Ｄ−４−１
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−５−(１−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル)チオフェン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド
実施例Ｄ−３−１と同様の方法により、１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。得られた化合物（０．０２２３ｇ）のテトラヒドロフラン（０．４００ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム（０．００１４ｇ）を加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（０．０１４９ｇ）を得た。
１−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]シクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに対応するエステル化合物を用い、実施例Ｄ−４−１と同様の方法により、実施例Ｄ−４−２を合成した。
実施例Ｄ−５−１
{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]シクロヘキシル}酢酸
参考例１５（０．０５５９ｇ）に室温にて亜リン酸トリエチル（１ｍＬ）を加え、１５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]ホスホン酸ジエチル（０．０３７９ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３７９ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム（含有率６０％、０．００６６ｇ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて参考例１−２８（０．０１５４ｇ）を加え、室温にて９時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチレン]シクロヘキシル}酢酸エチル（０．０１４９ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１４９ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、{４−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イルメチル]シクロヘキシル}酢酸エチル（０．０１４９ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１４９ｇ）のメタノール（０．１００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．３００ｍＬ）溶液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１００ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２２０ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０１３９ｇ）を得た。
実施例Ｅ−１−１
Ｎ−[５−[３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)プロピル]−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．０５００ｇ）、参考例１−２１（０．０２０５ｇ）およびトリエチルアミン（０．０４１６ｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に室温にてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００５８ｇ）およびヨウ化銅（０．００１６ｇ）を加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０〜０／１００／０〜０／９５／５）で精製し、Ｎ−[５−[３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)プロパ−１−イニル]−４−シアノ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−３−イル]−２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチルイソブチルアミド（０．０３６１ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３６１ｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝４５／５５／０〜０／１００／０〜０／９０／１０）で精製し、表題化合物（０．０１５８ｇ）を得た。
実施例Ｅ−２−１
１−{３−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]プロピル}ピペリジン−４−カルボン酸
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０（０．０５００ｇ）、参考例１−１７（０．０２４１ｇ）およびトリエチルアミン（０．０４１６ｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に室温にてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００５８ｇ）およびヨウ化銅（０．００１６ｇ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈してセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）で精製し、１−{３−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]プロパ−２−イニル}ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．０３４２ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３４２ｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に室温にて１０％パラジウム−炭素（５ｍｇ，ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、１−{３−[４−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−３−シアノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チオフェン−２−イル]プロピル}ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．０３０３ｇ）を得た。得られた化合物（０．０３０３ｇ）のメタノール（０．２００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．６００ｍＬ）混合液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１００ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２４０ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０２９０ｇ）を得た。
参考例１−３１
ｃｉｓ−４−メチルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル
ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル一塩酸塩（１．００ｇ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に室温にてトリエチルアミン（０．５７５ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３３ｇ）を得た。アルゴンガス雰囲気下、得られた化合物（１．３３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム（含有率６０％、０．５１６ｇ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下にてヨウ化メチル（２．２０ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製し、ｃｉｓ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．１５ｇ）を得た。得られた化合物（１．１５ｇ）に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２２ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．５６０ｇ）を得た。
参考例１−３２
ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル
参考例１−３１と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１−３２の化合物を合成した。
参考例１−３３
ｃｉｓ−(４−メチルアミノシクロヘキシル)酢酸エチル
ｃｉｓ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．１５ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）−メタノール（０．１ｍＬ）混合液に室温にてテトラヒドロほう酸リチウム（０．２７７ｇ）およびメタノール（０．４ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、外温５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、ｃｉｓ−(４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４２ｇ）を得た。得られた化合物（０．９４２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に室温にてトリエチルアミン（０．５８７ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５３２ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に室温にて水を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してｃｉｓ−メタンスルホン酸４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ)シクロヘキシルメチル（１．２３ｇ）を得た。得られた化合物（１．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に室温にてヨウ化ナトリウム（０．０２８６ｇ）およびシアン化カリウム（０．９９４ｇ）を加え、１４０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物に室温にて水を加えてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５５／４５）で精製し、ｃｉｓ−(４−シアノメチルシクロヘキシル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０６ｇ）を得た。得られた化合物（０．６０６ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に室温にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、９０℃にて４５時間撹拌した。反応混合物に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２．５ｍＬ）を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してｃｉｓ−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ)シクロヘキシル]酢酸（０．６５２ｇ）を得た。得られた化合物（０．６５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に室温にて炭酸カリウム（０．５０３ｇ）およびヨウ化エチル（０．７５３ｇ）を加え、室温にて２３時間撹拌した。反応混合物に室温にて水を加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製し、ｃｉｓ−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ)シクロヘキシル]酢酸エチル（０．６６１ｇ）を得た。得られた化合物（０．６６１ｇ）の１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）溶液に室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１１ｍＬ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えてジクロロメタン−イソプロピルアルコール（ジクロロメタン：イソプロピルアルコール＝３：１）混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（０．４２１ｇ）を得た。
参考例１−３４
ｔｒａｎｓ−(４−メチルアミノシクロヘキシル)酢酸エチル
参考例１−３３と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例１−３４の化合物を合成した。
参考例２５
２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[７−クロロ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチルイソブチルアミド
３−アミノチエノ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチル（１．００ｇ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物（０．４６２ｇ）を加え、外温９０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１１ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取した後、減圧下５０℃にて乾燥し、３−アミノチエノ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸（０．８４５ｇ）を得た。得られた化合物（０．８４５ｇ）に室温にて８５％リン酸水溶液（８．７ｍＬ）を加え、外温６０℃にて１４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、ろ過した。ろ液に酢酸エチルおよび水を加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−３−イルアミン（０．５４１ｇ）を得た。得られた化合物（０．５４１ｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）懸濁液に室温にて２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸（１．３０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ）および１．７ｍｏｌ／Ｌプロピルホスホン酸無水物 (環状トリマー) −酢酸エチル溶液を加え、外温６０℃にて４２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−３−イルイソブチルアミド（１．４６ｇ）を得た。得られた化合物（１．９４ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に室温にてＮ−ヨードスクシンイミド（１．３１ｇ）を加え、外温６０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−(２−ヨードチエノ[２，３−ｃ]ピリジン−３−イル)イソブチルアミド（１．０１ｇ）を得た。アルゴンガス雰囲気下、得られた化合物（１．０１ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（９ｍＬ）−水（３ｍＬ）混合液に室温にて４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（０．５５２ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５７３ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２１１ｇ）を加え、８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜２０／８０）で精製し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−３−イル]イソブチルアミド（０．８００ｇ）を得た。得られた化合物（０．８６４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下にてメタクロロ過安息香酸（含有率７５％、０．５５４ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−６−オキシチエノ[２，３−ｃ]ピリジン−３−イル]イソブチルアミド（０．８６６ｇ）を得た。得られた化合物（０．８６６ｇ）に氷冷下にて塩化ホスホリル（８ｍＬ）を加え、室温にて１５分間、外温４０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を氷冷下にて飽和重曹水に滴下し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６０／４０）で精製し、２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[７−クロロ−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−３−イル]イソブチルアミド（０．４０９ｇ）を得た。アルゴンガス雰囲気下、得られた化合物（０．４０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム（含有率６０％、０．０３７０ｇ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下にてヨウ化メチル（０．２０２ｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に氷冷下にて水素化ナトリウム（含有率６０％、０．０１８０ｇ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下にてヨウ化メチル（０．１０１ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（０．３２７ｇ）を得た。
ピペリジン−４−カルボン酸エチルの代わりに対応するアミン化合物を用い、実施例Ａ−３−１と同様の方法により、参考例２６〜参考例２９を合成した。
参考例３０
{１−[３−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−７−イル]ピペリジン−４−イル}酢酸
参考例２５（０．０３４２ｇ）のＮ−メチルピロリドン（０．３ｍＬ）溶液に室温にてピペリジン−４−イル酢酸エチル（０．０９９５ｇ）を加え、マイクロ波照射下、１９０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製し、{１−[３−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−７−イル]ピペリジン−４−イル}酢酸エチル（０．０２２４ｇ）を得た。得られた化合物（０．０２２４ｇ）のメタノール（０．２００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．６００ｍＬ）混合液に室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８０ｍＬ）を加え、室温にて４．５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．０２０６ｇ）を得た。
参考例３１
{４−[３−{[２−(３，５−ビストリフルオロメチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]メチルアミノ}−２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−７−イル]シクロヘキシル}酢酸
参考例１０の代わりに参考例２５、参考例１−２７の代わりに[４−(４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル)シクロヘキサ−３−エニル]酢酸エチルを用い、実施例Ｂ−７−１と同様の方法により、参考例３１を合成した。
試験例１
ヒトＮＫ１受容体に対する親和性
（１）ヒトＮＫ１受容体発現ベクターの調製
ヒト成人正常組織由来脳ｃＤＮＡ（バイオチェイン）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマー、配列番号２に示したリバースプライマーを用いて、ＰＣＲ酵素ＰｒｉｍｅＳＴＡＲ Ｍａｘ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ又はＰｒｉｍｅＳＴＡＲ ＧＸＬ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（登録商標、タカラバイオ）によりＰＣＲを実施した。増幅産物をＺｅｒｏ Ｂｌｕｎｔ ＰＣＲ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔ（登録商標、ライフテクノロジーズ）を用いてプラスミド（ｐＣＲ−ＢｌｕｎｔＩＩ−ＴＯＰＯ（登録商標）、ライフテクノロジーズ）に組み込んだ。常法により、増幅産物が組み込まれたプラスミドを用いて大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、ライフテクノロジーズ）を形質転換した。この大腸菌を５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。培養後、コロニーを選択し、５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含むＬＢ培地にて培養した。培養後、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｐｒｅｐ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（バイオラッド）を用いてプラスミドを精製した。このプラスミドを制限酵素ＸｈｏＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）で約２時間二重消化した後、１％アガロース電気泳動を行い、切断された断片をＴａＫａＲａ ＲＩＣＯＣＨＩＰ（タカラバイオ）を用いて回収・精製した。別にベクター（ｐｃＤＮＡ３．１（−）（登録商標）、ライフテクノロジーズ）により形質転換された大腸菌からもプラスミドを精製し、制限酵素ＸｈｏＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）で約２時間二重消化した後、１％アガロース電気泳動を行い、切断されたベクターをＴａＫａＲａ ＲＩＣＯＣＨＩＰ（タカラバイオ）を用いて回収・精製した。ｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔ−ＩＩから切断された断片と制限酵素処理されたｐｃＤＮＡ３．１（−）ベクターをＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ Ｋｉｔ＜Ｍｉｇｈｔｙ Ｍｉｘ＞（タカラバイオ）を用いてライゲーション反応を行った。ライゲーション後のプラスミドを用いて常法により、大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、ライフテクノロジーズ）を形質転換した。この大腸菌を５０μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。培養後、コロニーを選択し、５０μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養した後、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｐｒｅｐ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（バイオラッド）を用いてプラスミドを精製した。得られたプラスミドのタンパク質をコードする塩基配列（配列番号３）は、公知のデータベース（ＮＣＢＩ）に登録されているヒトタキキニン受容体１（ＴＡＣＲ１、ＮＫ１Ｒ）の塩基配列（ＮＭ＿００１０５８．３）と完全一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はヒトＮＫ１受容体の塩基配列であり、翻訳されるアミノ酸配列はヒトＮＫ１受容体であることが確認された。配列番号３に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１（−）（登録商標）を、ヒトＮＫ１受容体発現プラスミドとした。
（２）ヒトＮＫ１受容体発現細胞の調製
（２−１）２９３Ｔ細胞の培養
２９３Ｔ細胞（理化学研究所）は抗生物質ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（ライステクノロジーズ、最終濃度：ペニシリンとして１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ）及びウシ胎児血清（最終濃度：１０％）を添加したＤ−ＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ）液体培地（低グルコース、Ｌ−グルタミン含有、和光純薬工業）を用いて、５％ＣＯ２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて培養した。
（２−２）２９３Ｔ細胞の継代
ほぼコンフルエントに達した細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ、和光純薬工業）にて洗浄し、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ（ライステクノロジーズ）にて剥がし、上記液体培地にて懸濁した。懸濁した細胞をスプレットレシオが１：１０になるように上記液体培地で希釈し、培養した。
（２−３）ヒトＮＫ１受容体発現細胞の準備
コンフルエントに達した細胞をＰＢＳにて洗浄し、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ（ライステクノロジーズ）にて剥がし、ウシ胎児血清（最終濃度：１０％）を添加したＤ−ＭＥＭ液体培地（低グルコース、Ｌ−グルタミン含有、和光純薬工業）に懸濁した。懸濁した細胞を上記液体培地で希釈し、ポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン）の各ウェルに細胞数５ｘ１０４個／ウェル、液体培地量が１００μＬ／ウェルになるように調製し、播種した。播種後、その細胞を５％ＣＯ２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて約４〜５時間培養し、ヒトＮＫ１受容体発現プラスミド導入用細胞とした。
（２−４）ヒトＮＫ１受容体発現プラスミドの２９３Ｔ細胞への導入
ヒトＮＫ１受容体発現プラスミド導入のために、リポフェクタミン２０００（登録商標、ライフテクノロジーズ）を使用した。ヒトＮＫ１受容体発現プラスミドを０．２μｇ／２５μＬ／ウェルになるようにＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（ライフテクノロジーズ）にて希釈した。同時に、リポフェクタミン２０００（登録商標、ライフテクノロジーズ）を０．４μＬ／２５μＬ／ウェルになるようにＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（ライフテクノロジーズ）にて希釈し、室温で５分間インキュベートした。５分後、ヒトＮＫ１受容体発現プラスミド／リポフェクタミン２０００の複合体形成のために、希釈したヒトＮＫ１受容体発現プラスミドと希釈したリポフェクタミン２０００とを混合し、室温で２０〜２５分間インキュベートした。インキュベーション後、複合体液を上記ヒトＮＫ１受容体発現プラスミド導入用細胞に５０μＬ／ウェルずつ添加し、５％ＣＯ２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて約４８時間培養した。この４８時間培養後の細胞をヒトＮＫ１受容体発現細胞として各種アッセイに使用した。
（３）ヒトＮＫ１受容体結合親和性の測定
（３−１）ヒトＮＫ１受容体発現細胞からの膜画分の調製
ヒトＮＫ１受容体発現細胞を１７５ｃｍ２ 培養フラスコ（日本ベクトン・ディッキンソン）内で作製した。ヒトＮＫ１受容体発現プラスミドとリポフェクタミン２０００の複合体形成反応は上記２−４に記載の方法から培養面積の比率計算にてスケールアップして実施した。ヒトＮＫ１受容体発現細胞を膜画分調製用緩衝液（５０ｍＭトリス（和光純薬工業）、１２０ｍＭ塩化ナトリウム（和光純薬工業）、５ｍＭ塩化カリウム（和光純薬工業）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（シグマ）、０．００２ｍｇ／ｍＬキモスタチン（ペプチド研究所）、０．０４ｍｇ／バシドラシン（和光純薬工業）、０．００５ｍｇ／ｍＬホスホラミドン（ペプチド研究所）、０．５ｍＭフェニルメチルスルフォニルフルオライド（和光純薬工業）、ｐＨ７．４）にて回収し、１，８８０ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈査を膜画分調製用緩衝液に懸濁した。１回の凍結融解をした後、細胞をＤｏｕｎｃｅ型ホモジナイザー（氷冷下、１０００ｒｐｍ、２０回）を用いて破砕した。破砕した細胞懸濁液を２０，０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清を捨て細胞沈査を得た。細胞沈査を膜画分調製用緩衝液に再懸濁後、Ｄｏｕｎｃｅ型ホモジナイザー（氷冷下、１０００ｒｐｍ、３０回）を用いて破砕し、細胞懸濁液を２０，０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清を捨て細胞沈査を得た。同様の破砕と遠心分離操作を再度繰り返し、最終細胞沈査を得た。最終細胞沈査を受容体結合試験用緩衝液（５０ｍＭトリス（和光純薬工業）、３ｍＭ塩化マンガン（和光純薬工業）、０．０４％ウシ血清アルブミン（シグマ）、ｐＨ７．４）に懸濁し、ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ピアス）を用いてタンパク濃度を測定した。
（３−２）受容体結合試験
９６ウェルアッセイプレート（グライナー）に上記受容体結合試験用緩衝液２２．５μＬ／ウェルを分注し、８０倍濃度に１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した試験化合物ＤＭＳＯ溶液を２．５μＬ／ウェル（最終濃度：１ｎＭ〜１００ｎＭ）ずつ添加し、混合した。放射性標識リガンドは１２５Ｉ−サブスタンスＰ（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ，［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−、パーキンエルマー）を使用した。１２５Ｉ−サブスタンスＰを１２５ｐｍｏｌ／２５μＬ／ウェルになるように受容体結合試験用緩衝液で希釈し、９６ウェルアッセイプレートに添加し、混合した。ヒトＮＫ１受容体発現細胞から調製した膜画分は８〜１０μｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ウェルになるように受容体結合試験用緩衝液で希釈し、２７Ｇの注射針をスムーズに通過できるまで均一に懸濁し、１５０μＬ／ウェルで９６ウェルアッセイプレートに添加し、室温で６０分間振盪しながらインキュベートした。０．３％ポリエチレンイミンで前処理したマルチスクリーン９６ウェルフィルタープレート（ミリポア）にて反応液を吸引濾過し、洗浄液（５０ｍＭトリス、０．０４％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で４回洗浄することにより反応を終結させた。マイクロプレート底部を６０℃で乾燥させた後、マイクロシンチ２０（パーキンエルマー）を１００μＬ／ウェルで分注し、プレート上部をトップシールＡ（パーキンエルマー）にて密栓し、５〜１０分間振盪した後、トップカウントＮＸＴ（登録商標）（パーキンエルマー）にて放射活性を測定した。各ウェルの放射活性は、アプレピタント１０μＭ添加時の放射活性（非特異的結合）を差し引くことで算出した。１２５Ｉ−サブスタンスＰの結合率％ ＝ （試験化合物添加群の放射活性）／（媒体添加群の放射活性）× １００を算出し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて結合率％を試験化合物濃度に対してのプロットを直線近似し、５０％阻害濃度ＩＣ５０を算出した。これらの結果を表５〜２７に示した。
（４）結果
表５〜２６に示したように、本発明の化合物は、ヒトＮＫ１受容体に高い結合親和性を示すことが明らかとなった。また、表２７に示した化合物もヒトＮＫ１受容体に結合親和性を示すことが明らかとなった。
上記参考例１−１〜１−３０、及び２〜２４の化学構造式を表１〜４に示す。実施例Ａ−１−１〜Ａ−１−２４、Ａ−２−１〜Ａ−２−５、Ａ−３−１〜Ａ−３−２８、Ａ−４−１、Ａ−５−１〜Ａ−５−２、Ａ−６−１、Ａ−７−１〜Ａ−７−４、Ａ−８−１、Ａ−９−１、Ｂ−１−１、Ｂ−２−１、Ｂ−３−１、Ｂ−４−１、Ｂ−５−１、Ｂ−６−１、Ｂ−７−１〜Ｂ−７−２、Ｂ−８−１、Ｂ−９−１、Ｃ−１−１〜Ｃ−１−２０、Ｃ−２−１〜Ｃ−２−７、Ｃ−３−１〜Ｃ−３−４、Ｃ−４−１〜Ｃ−４−２４、Ｃ−５−１〜Ｃ−５−２、Ｃ−６−１、Ｃ−７−１、Ｃ−８−１〜Ｃ−８−２、Ｃ−９−１、Ｃ−１０−１〜Ｃ−１０−２、Ｄ−１−１、Ｄ−２−１、Ｄ−３−１〜Ｄ−３−２、Ｄ−４−１〜Ｄ−４−２、Ｄ−５−１、Ｅ−１−１及びＥ−２−１の化学構造式、物性値、及びヒトＮＫ１受容体に対する親和性を表５〜２６に示す。また、参考例２６〜３１の化学構造式、物性値、及びヒトＮＫ１受容体に対する親和性を表２７に示す。
表中の略号は、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒ．は化学構造式、Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｄａｔａは物性値、１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトル、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６、ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ１をそれぞれ示す。また、ＭＳは質量分析を示し、ＥＳＩ＿ＡＰＣＩはエレクトロスプレーイオン化法−大気圧化学イオン化法のマルチイオン化法により測定したことを示す。ＮＫ１ ｐＩＣ５０は５０％阻害濃度の逆対数値を示す。
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
以下の式（Ａ）で表される実施例を表５〜１５に示す。
表中、以下の式は、式（Ａ）の基を示す。
Figure 2016021562
 式中、＊は、チオフェン環との結合部位を示す。
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
以下の式（Ｂ）で表される実施例を表１６〜２５に示す。
表中、以下の式およびＲ１ｂは、式（Ｂ）の基を示す。
Figure 2016021562
 式中、＊は、アルキレンとの結合部位を示す。
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
Figure 2016021562
以下の式（Ｃ）で表される実施例を表２６に示す。
表中、以下の式は、式（Ｃ）の基を示す。
Figure 2016021562
 式中、＊は、アルキレンとの結合部位を示す。
Figure 2016021562
Figure 2016021562
参考例２６〜３１の化合物を表２７に示す。
Figure 2016021562
試験例２
ヒトＮＫ１受容体に対する阻害作用
（１）ヒトＮＫ１受容体発現細胞の調製
試験例１の２−３及び２−４と同様な方法にて作製した。
（２）細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討
ヒトＮＫ１受容体発現細胞を洗浄液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＨＢＳＳ） ｐＨ７．３）３００μＬ／ウェルで洗浄した。蛍光カルシウム指示薬（Ｆｌｕｏ−４ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、ライフテクノロジーズ、０．４２ｍＭプロベネシド含有及び０．１％ウシ血清アルブミン含有：同製品プロトコールにて調製）１５０μＬ／ウェルで各ウェルに添加し、３７℃にて３０分間インキュベーター内でインキュベーションした。その後、８０倍濃度に１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した試験化合物ＤＭＳＯ溶液を２．５μＬ／ウェル（最終濃度：０．１、１、１０μＭ）ずつ添加し、混合後、さらに３７℃にて３０分間インキュベーター内でインキュベーションした。３０分後速やかに細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、ＦＤＳＳ（登録商標）７０００（浜松ホトニクス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナルは読み込み開始から１０秒後にアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＨＢＳＳ） ｐＨ７．３、０．１％ウシ血清アルブミン含有）にて０．４μＭまたは４μＭに調製したサブスタンスＰ（ペプチド研究所）溶液を５０μＬ／ウェル（最終濃度：０．１または１μＭ）で自動添加し、１２０秒まで測定した。
媒体（ＤＭＳＯ）を添加した群の蛍光シグナルを１００％、サブスタンスＰ添加前の蛍光シグナルを０％とし、各試験化合物添加時の細胞内カルシウム濃度％を次式により算出した。
細胞内カルシウム濃度％ ＝ （試験化合物添加群の蛍光シグナル）／（媒体添加群の蛍光シグナル）× １００
この細胞内カルシウム濃度％をサブスタンスＰのアゴニスト活性の残存活性（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ： ＳＰＲＲ）とした。これらの結果を表２８に示した。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を表し、ＮＫ１ ＳＰＲＲ（％）はサブスタンスＰ濃度０．１μＭ、化合物濃度１μＭにおける結果を示す。
Figure 2016021562
（３）結果
表２８に示したように、本発明の化合物は、ヒトＮＫ１受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
試験例３
ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用
評価濃度の１０００倍濃度の試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製し、それを希釈して反応溶液を調製した。１ｎＭ〜２０μＭ 試験化合物、３．２ｍＭ塩化マグネシウム、０．２ｐｍｏｌ Ｈｕｍａｎ ＣＹＰ３Ａ４（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、０．５ｍＭ還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、及び３μＭ Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ−ＩＰＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含むリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃１０分間インキュベーションさせることで酵素反応を行った。反応液量は５０μＬ／ウェルで行った。３０分プレインキュベーション群は、基質であるＬｕｃｉｆｅｒｉｎ−ＩＰＡ溶液（１２．５μＬ／ウェル）を添加する前に、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。酵素反応終了時に５０μＬ／ウェルのＬｕｃｉｆｅｒｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して室温で２０分置いた後、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００（ＴＥＣＡＮ）で発光強度を測定した。試験化合物非添加群に対する酵素活性（％）を算出し、解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて用量反応曲線を作成し、５０％の阻害を示す化合物濃度ＩＣ５０を算出した。比較例として、ＮＫ１受容体拮抗剤であるアプレピタントを同様に試験した。
上記の測定方法で、試験化合物の３０分プレインキュベーション群におけるＩＣ５０値を測定した結果を表２９に示す。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示し、ＩＣ５０（μＭ）は５０％阻害濃度をそれぞれ示す。
Figure 2016021562
 表２９に示したように、本発明の化合物のＣＹＰ３Ａ４の阻害活性は、アプレピタントに比べ減弱されていることが明らかとなった。そのため、本発明の化合物は、アプレピタントに比べＣＹＰ３Ａ４阻害作用に基づく薬物間相互作用が少ないことが期待される。
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有するので、抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防又は治療薬として有用である。
＜配列表１＞ 配列番号１は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
＜配列表２＞ 配列番号２は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物：
    Figure 2016021562
     〔式中、
    Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、及びＲ４ｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
    環Ａは、以下のａ）〜ｒ）からなる群から選択される基：
    Figure 2016021562
     （式中、
    ＊を付された結合は、Ｕ２との結合部位であり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２であり；
    ｌは、１、又は２であり；
    （ただし、環Ａがｈ）で表される基であるとき、２つのｌは、互いに異なっていてもよい。）；
    ｍは、１〜４の整数であり；
    Ｗは、単結合、又は置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンであり；
    （ただし、Ｒ６が水素原子又はＣ１−６アルキルであるとき、Ｗは、単結合であり；Ｒ６がカルボキシであるとき、Ｗは、置換基群δから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである。）；
    置換基群δは、ハロゲン原子、及びＣ１−６アルキルからなる群であり；
    Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル、トリアゾロニル、テトラゾリル、シアノ、カルボキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルカルボニル、カルバモイルカルボニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイルカルボニル、又は置換基群εから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルであり；
    置換基群εは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、及びＣ２−７アシルオキシからなる群である。）；
    Ｕ１及びＵ２は、環Ａがａ）〜ｊ）の何れかであるとき、以下の１）〜３）からなる群から選択される基である：
    １）Ｕ１が単結合であり、Ｕ２が単結合である；
    ２）Ｕ１が単結合であり、Ｕ２が置換基群α２から選択される任意の基を有していてもよいメチレンである；及び
    ３）Ｕ１が置換基群α１から選択される任意の基を有していてもよいＣ１−２アルキレンであり、Ｕ２が置換基群α２から選択される任意の基を有していてもよいメチレンである；
    Ｕ１及びＵ２は、環Ａがｋ）〜ｒ）の何れかであるとき、以下の４）〜５）からなる群から選択される基である：
    ４）Ｕ１が単結合であり、Ｕ２が単結合である；及び
    ５）Ｕ１が単結合であり、Ｕ２が置換基群α１から選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンである；
    置換基群α１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群であり；
    置換基群α２は、ハロゲン原子、及びＣ１−６アルキルからなる群であり；
    Ｖは、単結合、又は置換基群βから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンであり；
    （ただし、Ｒ５がハロゲン原子、又はＣ１−６アルキルであるとき、Ｖは、単結合である。）；
    置換基群βは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノからなる群であり；
    Ｒ５は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、トリアゾロニル、テトラゾリル、シアノ、カルボキシＣ１−６アルキルアミノ、カルボキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイルアミノ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルカルボニル、カルバモイルカルボニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、置換基群γから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルアミノ、置換基群γから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又は置換基群γから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルであり；
    置換基群γは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、及びＣ２−７アシルオキシからなる群であり；
    ｎは、０〜６の整数であり；
    （ただし、ｎが２〜６の整数であるとき、２以上のＲ５−Ｖは、互いに異なっていてもよい。）；である。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉａ）で表される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     〔式中、
    環Ａ、Ｕ１、Ｕ２、Ｖ、Ｒ５、及びｎは、請求項１と同じ意味であり；
    Ｒ１ｂａは、水素原子、又はフッ素原子である。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉｂ）で表される、請求項２に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     〔式中、
    Ｒ１ｂａは、請求項２と同じ意味であり；
    環Ａａは、以下のａ）〜ｊ）、ｍ）、ｎ）、及びｐ）〜ｒ）からなる群から選択される基：
    Figure 2016021562
     （式中、
    Ｘ、ｌ、及びｍは、請求項１と同じ意味であり；
    ＊を付された結合は、Ｕ２aとの結合部位であり；
    Ｗａは、単結合、又はＣ１−３アルキレンであり；
    （ただし、Ｒ６ａが水素原子、又はＣ１−６アルキルであるとき、Ｗａは、単結合であり；Ｒ６ａがカルボキシであるとき、Ｗａは、Ｃ１−３アルキレンである。）；
    Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリアゾロニル、カルボキシカルボニル、カルバモイルカルボニル、又はＣ２−７アシルである。）；
    Ｕ１a及びＵ２aは、環Ａａがａ）〜ｊ）の何れかであるとき、以下の１）〜３）からなる群から選択される基である：
    １）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aが単結合である；
    ２）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aがメチレンである；及び
    ３）Ｕ１aがＣ１−２アルキレンであり、Ｕ２aがメチレンである；
    Ｕ１a及びＵ２aは、環Ａａがｍ）、ｎ）、又はｐ）〜ｒ）の何れかであるとき、以下の４）〜５）からなる群から選択される基である：
    ４）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aが単結合である；及び
    ５）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aがＣ１−３アルキレンである；
    Ｖａは、単結合、又は置換基群βａから選択される任意の基を有していてもよいＣ１−３アルキレンであり；
    （但し、Ｒ５ａがハロゲン原子、又はＣ１−６アルキルであるとき、Ｖａは、単結合である。）；
    置換基群βａは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノからなる群であり；
    Ｒ５ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシＣ１−６アルキルアミノ、カルボキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルボキシＣ１−６ア
    ルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルアミノ、置換基群γａから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシルアミノ、又は置換基群γａから選択される任意の基を有していてもよいＣ２−７アシル（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
    置換基群γａは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ２−７アシルオキシからなる群であり；
    ｎａは、０〜３の整数であり；
    （ただし、ｎａが２、又は３の整数であるとき、２以上のＲ５ａ−Ｖａは、互いに異なっていてもよい。）；である。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 環Ａａが、以下のｂ）、ｃ）、ｈ）、ｉ）、ｎ）、及びｑ）からなる群から選択される基で表される、請求項３に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     （式中、
    ｌ、及びｍは、請求項１と同じ意味であり；
    ＊、Ｗａ、及びＲ６ａは、請求項３と同じ意味である。）
    又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 環Ａａが、以下のｂ）、ｃ）、及びｈ）からなる群から選択される基で表される、請求項４に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     （式中、
    ｌ、及びｍは、請求項１と同じ意味であり；
    ＊、Ｗａ、及びＲ６ａは、請求項３と同じ意味である。）
    又はその薬理学的に許容される塩。
  6. Ｒ１ｂａが、フッ素原子である、請求項５に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  7. Ｕ１a及びＵ２aが、以下の１）〜２）からなる群から選択される基で表される、請求項６に記載の化合物：
    １）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aが単結合である；及び
    ２）Ｕ１aが単結合であり、Ｕ２aがメチレンである；
    又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 環Ａａが、以下のｂ１）、ｃ１）、ｃ２）、及びｈ１）からなる群から選択される基で表される、請求項７に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     （式中、
    ＊、Ｗａ、及びＲ６ａは、請求項３と同じ意味である。）
    又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 式（Ｉｃ）で表される、請求項８に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     〔式中、
    Ｖａａは、単結合、又はＣ１−３アルキレンであり；
    Ｒ５ａａは、ヒドロキシ、又はＣ２−７アシルオキシであり；
    ｎａａは、０、又は１であり；
    Ｒ６ａａは、Ｃ２−７アシルである。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  10. 式（Ｉｄ）で表される、請求項８に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     〔式中、
    Ｒ５ａｂは、Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいＣ２−７アシルアミノである。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  11. 式（Ｉｅ）で表される、請求項８に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     〔式中、
    Ｒ５ａｃは、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
    ｎａｃは、０〜２の整数であり；
    （ただし、ｎａｃが２であるとき、２つのＲ５ａｃは、互いに異なっていてもよい。）；である。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  12. 式（Ｉｆ）で表される、請求項８に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     〔式中、
    Ｒ５ａｄは、Ｃ１−６アルキルであり；
    ｎａｄは、０、又は１である。〕
    又はその薬理学的に許容される塩。
  13. 式（Ｉｇ）で表される、請求項８に記載の化合物：
    Figure 2016021562
     又はその薬理学的に許容される塩。
  14. 請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心及び嘔吐の予防用の医薬組成物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
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