JP2010524880A - 二重nk1/nk3受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 - Google Patents
二重nk1/nk3受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
R1は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、−(CH2)p−ヘテロシクリル(場合により低級アルキル、ハロゲン、−S(O)2−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)p−O−低級アルキル、−NHCO−低級アルキルにより置換されている)であるか、あるいは
C3−6−シクロアルキル(場合により=O、−(CH2)p−O−低級アルキル又は低級アルキニルにより置換されている)であるか、あるいは、非置換であるか又は置換されているアリール又はヘテロアリール(ここで、該置換基は、低級アルキル、CN、−S(O)2−低級アルキル、ハロゲン、−C(O)−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシからなる群より選択される)であるか;あるいは−(CH2)p−NR4R5であり;
R4/R5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている−(CRR’)p−低級アルキル、−(CRR’)p−O−低級アルキル、−(CRR’)p−S−低級アルキル、ヒドロキシ又はC3−6−シクロアルキルにより置換されている−(CRR’)p−O−低級アルキルであり;
R/R’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキルであり;
nは、1又は2であり;
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4である]で示されるピロリジン誘導体、又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R4/R5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている−(CRR’)p−低級アルキル、−(CRR’)p−O−低級アルキル、−(CRR’)p−S−低級アルキル、ヒドロキシ又はC3−6−シクロアルキルにより置換されている−(CRR’)p−O−低級アルキルであり;
R/R’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり;
nは、1又は2であり;
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4である]で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩である。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R4/R5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている−(CRR’)p−低級アルキル、−(CRR’)p−O−低級アルキル、−(CRR’)p−S−低級アルキル、ヒドロキシ又はC3−6−シクロアルキルにより置換されている−(CRR’)p−O−低級アルキルであり;
R/R’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり;
nは、1又は2であり;
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4である]で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩である。
[式中、
R1は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、−(CH2)p−ヘテロシクリル(場合により低級アルキル、ハロゲン、−S(O)2−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)p−O−低級アルキル、又は−NHCO−低級アルキルにより置換されている)であり、
nは、1又は2であり;
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4である]で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩である。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、又は
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドである。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−N−[(3S,4R)−1−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、又は
rac−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミドである。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、又は
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである。
a)式II:
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
RT=室温
NK1受容体に対する試験化合物の親和性は、ヒトNK1受容体で感染され(Semlikiウイルス発現系を使用)、[3H]サブスタンスP(最終濃度0.6nM)で放射標識されたCHO細胞中のヒトNK1受容体にて評価した。結合アッセイを、BSA(0.04%)、ロイペプチン(16.8μg/ml)、MnCl2(3mM)及びホスホラミドン(2μM)を含有するHEPES緩衝液(50mM、pH7.4)中で実施した。結合アッセイは、膜懸濁液(96ウェルプレート中約1.5μg/ウェル)250μl、置換剤緩衝液0.125μl及び[3H]サブスタンスP 125μlから構成された。置換曲線を、化合物の少なくとも7種類の濃度により決定した。アッセイ管を室温で60分間インキュベートし、その後、PEI(0.3%)で60分間予浸し、HEPES緩衝液(50mM、pH7.4)3×1mlで洗浄したGF/Cフィルタを通して、管の内容物を減圧下で急速に濾過した。フィルタ上に保持された放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。全てのアッセイは、少なくとも2つの別個の実験において二重に実施した。
組換えヒトNK3(hNK3)受容体の親和性は、10種類の濃度の競合化合物又は緩衝液の存在下で、hNK3受容体を放射標識するように[3H]SR142801(最終濃度0.3nM)を使用して、96ウェルプレートアッセイにおいて決定した。非特異的結合を、SB222200 10μMを使用して決定した。アッセイ緩衝液は、トリス−HCl(50mM、pH7.4)、BAS(0.1%)、MnCl2(4mM)及びホスホラミドン(1μM)から構成された。hNK3受容体の膜調製物(96ウェルプレート中約2.5μg/ウェル)を使用して、室温で90分間のインキュベーションを開始した。PEI(0.3%)で90分間予浸し、0.1% BSAを含有する氷冷トリス緩衝液(50mM、pH7.4)3×0.5mlで洗浄したGF/Cフィルタを通して、減圧下で急速に濾過して、アッセイを終了させた。フィルタ上に保持された放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。全てのアッセイは、少なくとも2つの別個の実験において二重に実施した。
以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
一般手順I
ピロリジン II-1
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド
CH2Cl2(15ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(0.50g、2.02mmol)の溶液を、CH2Cl2(10ml)中の((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(0.30g、2.02mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.17ml、0.2mmol)の撹拌した溶液に、0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:6)により精製して、標記化合物0.38g(68%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:283(M+H+)。
EtOAc(50ml)中のrac−(3S,4R)−1−ベンジル−3−ニトロ−4−フェニル−ピロリジン(1.0g、3.54mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2.2H2O(3.99g、17.70mmol)を一度に加えた。次に反応混合物を2時間加熱還流し、室温に冷まして、NaHCO3飽和水溶液(100ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。次に有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、rac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−フェニル−ピロリジン−3−イルアミン 0.72g(80%)を明黄色の油状物として得た。次に生成物をさらに精製しないで次の工程で使用した。
THF(5ml)中のrac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−フェニル−ピロリジン−3−イルアミン(0.25g、1.0mmol)の溶液に、H2O(2ml)中のK2CO3(0.25g、1.8mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.119g、1.1mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得た。油状物をTHF(5ml)に取り、THF(1M)中のボラン溶液(3.5ml)を加えた。次に反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まして、濃HCl(0.5ml)で注意深くクエンチした。次に混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮し、Et2O(20ml)で希釈して、NaHCO3の水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、rac−((3S,4R)−1−ベンジル−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン0.21g(82%)を無色の油状物として得た。
CH2Cl2(2ml)中の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−塩化プロピオニル(この調製は、WO2002079134に記載されている)(0.88g、2.76mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中のrac−((3S,4R)−1−ベンジル−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン(0.72g、2.70mmol)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.64ml、3.76mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:4)により精製して、標記生成物1.05g(74%)を無色の泡状物として得た。
MeOH(30ml)中のrac−N−((3S,4R)−1−ベンジル−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド(1.0g、1.82mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.59g、9.3mmol)及びPd/C 10%(0.25g)を加えた。撹拌を室温で1時間続け、次に反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 8:2)により精製して、rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド0.87g(84%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:459.4(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
CH2Cl2(100ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(6.70g、28.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(150ml)中の1−クロロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(4.97g、27.1mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.31g、2.7mmol)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物6.75g(79%)を無色の油状物として得た。
塩化チタン(IV)(0.36g、1.89mmol)を、THF(3ml)中の亜鉛粉末(0.25g、3.78mmol)の懸濁液に滴下した。この溶液を68℃で1時間加熱し、次に室温に冷ました後、THF(2ml)中のrac−(3R,4S)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(0.20g、0.63mmol)を加えた。次に反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、Et2O 300mlで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄して、有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)により、rac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン0.10g(57%)を明黄色の油状物として得た。
THF(20ml)中のrac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(1.86g、6.51mmol)の溶液に、H2O(15ml)中のK2CO3(1.80g、13.02mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.68ml、7.16mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。次に中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得た。油状物をTHF(20ml)に取り、THF(1M)中のボラン溶液(26ml)を加えた。次に反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まして、濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。次に混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮し、Et2O(100ml)で希釈し、NaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、rac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン1.51g(77%)を無色の油状物として得た。
CH2Cl2(10ml)中の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−塩化プロピオニル(この調製は、WO2002079134に記載されている)(1.05g、3.30mmol)の溶液を、CH2Cl2(10ml)中のrac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(0.90g、3.00mmol)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.77ml、4.50mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:4)により精製して、標記生成物1.53g(87%)を明褐色の油状物として得た。
トルエン(15ml)中のrac−N−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド(1.46g、2.50mmol)の溶液に、クロロギ酸クロロエチル(0.70g、5.00mmol)を加えた。撹拌を110℃で18時間続け、室温に冷まして、MeOH(15ml)を加えた。溶液を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcに取り、NaHCO3水溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド0.52g(42%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:493.7(M+H+)。
rac−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
CH2Cl2(5ml)中の2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−塩化プロピオニル(この調製は、WO2005002577に記載されている)(0.40g、1.59mmol)の溶液を、CH2Cl2(10ml)中のrac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(この調製は、本明細書に上記されている)(0.57g、1.90mmol)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.41ml、2.38mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:4)により精製して、標記生成物0.25g(31%)を明褐色の油状物として得た。
MeOH(20ml)及びH2O(10ml)中のrac−N−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド(0.21g、0.41mmol)の溶液に、次亜リン酸ナトリウム一水和物(NaH2PO2.H2O、87mg、0.82mmol)、塩化ナトリウム(5ml、15重量%)及びパラジウム担持炭(30mg)の溶液を加えた。撹拌を65℃で4時間、次に室温で一晩続けた。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をCH2Cl2で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 90:10)により精製して、rac−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド85mg(48%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:427.2(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3イル]−N−メチル−イソブチルアミド
CH2Cl2(140ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(8.00g、33.6mmol)の溶液を、CH2Cl2(200ml)中の1−フルオロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(5.12g、30.6mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.23ml、3.1mmol)の撹拌した溶液に、0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)により精製して、標記化合物6.60g(72%)を明黄色の油状物として得た。
塩化チタン(IV)(179.4g、0.94mol)を、THF(1200ml)中の亜鉛粉末(123.6g、1.89mol)の懸濁液に滴下した。この溶液を68℃で1時間加熱し、次に室温に冷ました後、THF(400ml)中のrac−(3R,4S)−1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(94g、0.31mol)を加えた。次に反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、Et2O 3000mlで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄して、有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)により、rac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン18.9g(22%)を褐色の油状物として得た。
THF(25ml)中のrac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(2.30g、8.50mmol)の溶液に、H2O(17ml)中のK2CO3(2.35g、17.00mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.89ml、9.36mmol)を加え、撹拌を室温でさらに2時間続けた。次に中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得た。油状物をTHF(25ml)に取り、THF(1M)中のボラン溶液(34ml)を加えた。次に反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まし、濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。次に混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮し、Et2O(100ml)で希釈して、NaHCO3の水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、rac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン0.69g(29%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:285.1(M+H+)。
CH2Cl2(5ml)中の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−塩化プロピオニル(この調製は、WO2002079134に記載されている)(0.88g、2.76mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中のrac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(0.72g、2.53mmol)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.64ml、3.78mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:4)により精製して、標記生成物1.06g(74%)を無色の泡状物として得た。ES−MS m/e:567.3(M+H+)。
MeOH(30ml)中のrac−N−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド(1.06g、1.87mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.59g、9.3mmol)及びPd/C 10%(0.25g)を加えた。撹拌を室温で1時間続け、次に反応混合物をセライトを通して濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 8:2)により精製して、rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド0.85g(82%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:477.1(M+H+)。
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
CH2Cl2(4ml)中の2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−塩化プロピオニル(この調製は、WO2005002577に記載されている)(0.146g、0.58mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中のrac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(この調製は、本明細書に上記されている)(0.15g、0.52mmol)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.13ml、0.79mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:4)により精製して、標記生成物0.18g(68%)を明褐色の油状物として得た。
トルエン(2ml)中のrac−N−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド(0.18g、0.36mmol)の溶液に、クロロギ酸クロロエチル(77mg、0.54mmol)を加えた。撹拌を110℃で18時間続け、室温に冷まして、MeOH(4ml)を加えた。溶液を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcに取り、NaHCO3水溶液で洗浄して、有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 90:10)により精製して、2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド 90mg(61%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:409.2(M+H+)。
rac−2−(3−クロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
CH2Cl2(4ml)中の2−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−塩化プロピオニル(この調製は、DE2659404に記載されている)(0.10g、0.46mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中のrac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(この調製は、本明細書に上記されている)(0.11g、0.38mmol)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.10ml、0.58mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:3)により精製して、標記生成物0.14g(80%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:465.2(M+H+)。
トルエン(2ml)中のN−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3−クロロ−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド(0.14g、0.31mmol)の溶液に、クロロギ酸クロロエチル(66mg、0.46mmol)を加えた。撹拌を110℃で18時間続け、室温に冷まして、MeOH(4ml)を加えた。溶液を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcに取り、NaHCO3水溶液で洗浄して、有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 90:10)により精製して、標記化合物33mg(28%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:375.3(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
CH2Cl2(30ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(1.95g、8.21mmol)の溶液を、CH2Cl2(30ml)中の4−フルオロ−2−メチル−1−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(1.49g、8.22mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.60ml、0.82mmol)の撹拌した溶液に、0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:6)により精製して、標記化合物0.77g(30%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:315.2(M+H+)。
EtOAc(5ml)中のrac−(3R,4S)−1−ベンジル−3−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(56mg、0.18mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2.2H2O(201mg、0.89mmol)を一度に加えた。次に反応混合物を2時間加熱還流し、室温に冷まして、NaHCO3飽和水溶液(100ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。次に有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、rac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン40mg(79%)を明黄色の油状物として得た。次に生成物をさらに精製しないで次の工程で使用した。ES−MS m/e:285.3(M+H+)。
THF(6ml)中のrac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(130mg、0.46mmol)の溶液に、H2O(2ml)中のK2CO3(126mg、0.91mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.05ml、0.48mmol)を加え、撹拌を室温でさらに2時間続けた。次に中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得た。油状物をTHF(5ml)に取り、THF(1M)中のボラン溶液(1.9ml)を加えた。次に反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まして、濃HCl(2ml)で注意深くクエンチした。次に混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮し、Et2O(30ml)で希釈して、NaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、rac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン77mg(56%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:299.3(M+H+)。
CH2Cl2(5ml)中の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−塩化プロピオニル(この調製は、WO2002079134に記載されている)(90mg、0.28mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中のrac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(77mg、0.26mmol)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.07ml、0.38mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:4)により精製して、標記生成物80mg(54%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:581.2(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド
CH2Cl2(60ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(3.93g、16.55mmol)の溶液を、CH2Cl2(30ml)中の1−メチル−2−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(2.70g、16.55mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.13ml、1.65mmol)の撹拌した溶液に、0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:6)により精製して、標記化合物1.01g(21%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:297.4(M+H+)。
EtOAc(50ml)中のrac−(3S,4R)−1−ベンジル−3−ニトロ−4−o−トリル−ピロリジン(1.01g、3.40mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2.2H2O(3.85g、17.04mmol)を一度に加えた。次に反応混合物を2時間加熱還流し、室温に冷まして、NaHCO3(100ml)飽和水溶液を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。次に有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、rac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−o−トリル−ピロリジン−3−イルアミン0.73g(81%)を明黄色の油状物として得た。次に生成物をさらに精製しないで次の工程で使用した。ES−MS m/e:267.4(M+H+)。
THF(15ml)中のrac−(3S,4R)−1−ベンジル−4−o−トリル−ピロリジン−3−イルアミン(0.73g、2.74mmol)の溶液に、H2O(5ml)中のK2CO3(0.75mg、5.48mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.27ml、2.87mmol)を加え、撹拌を室温でさらに2時間続けた。次に中間体カルバマートをEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得た。油状物をTHF(10ml)に取り、THF(1M)中のボランの溶液(11ml)を加えた。次に反応混合物を65℃で一晩加熱し、室温に冷まし、濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。次に混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮し、Et2O(60ml)で希釈して、NaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)により精製して、rac−((3S,4R)−1−ベンジル−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン0.27g(35%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:281.3(M+H+)。
CH2Cl2(5ml)中の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−塩化プロピオニル(この調製は、WO2002079134に記載されている)(170mg、0.53mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中のrac−((3S,4R)−1−ベンジル−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン(135mg、0.48mmol)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.12ml、0.72mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:3)により精製して、標記生成物180mg(66%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:563.7(M+H+)。
MeOH(5ml)中のrac−N−((3S,4R)−1−ベンジル−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド(0.10g、0.17mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(45mg、0.71mmol)及びPd/C 10%(20mg)を加えた。撹拌を室温で2.5時間続け、次に反応混合物をセライトを通して濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 8:2)により精製して、標記化合物75mg(89%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:473.3(M+H+)。
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド
CH2Cl2(5ml)中の2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−塩化プロピオニル(この調製は、WO2005002577に記載されている)(127mg、0.50mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中の((3S,4R)−1−ベンジル−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン(この調製は、本明細書に上記されている)(135mg、0.48mmol)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.12ml、0.72mmol)の撹拌した溶液に滴下した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:3)により精製して、標記生成物0.18g(75%)を無色の油状物として得た。
トルエン(2ml)中のrac−N−((3S,4R)−1−ベンジル−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド(0.18g、0.36mmol)の溶液に、クロロギ酸クロロエチル(78mg、0.54mmol)を加えた。撹拌を110℃で18時間続け、室温に冷まして、MeOH(4ml)を加えた。溶液を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcに取り、NaHCO3水溶液で洗浄して、有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 90:10)により精製して、rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド35mg(24%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:405.3(M+H+)。
ピロリジン X-1
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド
ES−MS m/e:521.2(M+H+)。
rac−((3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニルクロリド
ES−MS m/e:539.3(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニルクロリド
ES−MS m/e:473.0(M+H+)。
ピロリジン XI-4rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(2−ブロモ−アセチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[(3S,4R)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド(VII-1)、
− カルバモイルクロリド:モルホリン−4−カルボニルクロリド(市販)、
ES−MS m/e:572.1(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-2)
− カルバモイルクロリド:モルホリン−4−カルボニルクロリド(市販)、
ES−MS m/e:606.0(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− カルバモイルクロリド:モルホリン−4−カルボニルクロリド(市販)、
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロプロパンカルボニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-2)
− 酸塩化物:シクロプロパンカルボニルクロリド(市販)、
ES−MS m/e:561.3(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(チオモルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− カルバモイルクロリド:チオモルホリン−4−カルボニルクロリド(EP521827に記載されている)、
ES−MS m/e:606.0(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
ES−MS m/e:638.2(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− カルバモイルクロリド:4−メチル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(市販)、
ES−MS m/e:603.2(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− カルバモイルクロリド:N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(市販)、
ES−MS m/e:548.3(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− カルバモイルクロリド:ピロリジン−1−カルボニルクロリド(市販)、
ES−MS m/e:574.2(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−[2−(1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル)−アセチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(2−ブロモ−アセチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(IX-4)
− アミン:チオモルホリン 1,1−ジオキシド(市販)、
ES−MS m/e:652.1(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(2−シクロプロピルアミノ−アセチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(2−ブロモ−アセチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(IX-4)
− アミン:シクロプロピルアミン(市販)、
ES−MS m/e:574.2(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(2−ブロモ−アセチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(IX-4)
− アミン:ジメチル−アミン(市販)、
ES−MS m/e:562.3(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(2−ブロモ−アセチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(IX-4)
− アミン:1−メタンスルホニル−ピペラジン(市販)、
ES−MS m/e:681.3(M+H+)。
rac−N−[(3S,4R)−1−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(2−ブロモ−アセチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(IX-4)
− アミン:1−ピペラジン−1−イル−エタノン(市販)、
ES−MS m/e:645.4(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド
ES−MS m/e:667.3(M+H+)。
CH2Cl2(30ml)中のジトリクロロ炭酸メチルエステル(トリホスゲン)(1.81g、6.09mmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(5ml)中の1−メタンスルホニル−ピペラジン(2.0g、12.2mmol)及びピリジン(1.08ml、13.4mmol)の溶液を、0℃で30分間かけて加えた。温度を室温に上昇させ、撹拌を一晩続けた。有機相をH2Oで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製して、標記化合物2.20g(79%)を白色の固体として得た。
rac−N−[(3S,4R)−1−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− カルバモイルクロリド:4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド
ES−MS m/e:631.5(M+H+)。
CH2Cl2(30ml)中のジトリクロロ炭酸メチルエステル(トリホスゲン)(2.31g、7.80mmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(5ml)中の1−ピペラジン−1−イル−エタノン(2.0g、15.6mmol)及びピリジン(1.38ml、17.2mmol)の溶液を、0℃で30分間かけて加えた。温度を室温に上昇させ、撹拌を一晩続けた。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製して、標記化合物1.12g(38%)を白色の固体として得た。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−モルホリン−4−イル−アセチル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(2−ブロモ−アセチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(IX-4)
− アミン:モルホリン(市販)、
ES−MS m/e:604.3(M+H+)。
rac−4−[(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− カルバモイルクロリド:4−クロロカルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(市販)
ES−MS m/e:689.3(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
ES−MS m/e:589.5(M+H+)。
rac−N−[(3S,4R)−1−(1−アセチル−ピペリジン−4−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− 酸塩化物:1−アセチル−ピペリジン−4−カルボニルクロリド(市販)
ES−MS m/e:630.5(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-4)
− アミン:2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノール(市販)。
ES−MS m/e:608.3(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-1)
− カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書に上記されている)
ES−MS m/e:649.5(M+H+)。
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-5)
− カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書に上記されている)
ES−MS m/e:599.2(M+H+)。
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-5)
− カルバモイルクロリド:モルホリン−4−カルボニルクロリド(市販)
ES−MS m/e:522.3(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−オキソ−シクロヘキサンカルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-4)
− 酸塩化物:4−オキソ−シクロヘキサンカルボニルクロリド
ES−MS m/e:601.5(M+H+)。
CH2Cl2(3ml)中の4−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸(市販)(115mg、0.81mmol)の撹拌した溶液に、オキサリルクロリド(205mg、1.61mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次に減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製しないで次の工程で直接使用した。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-4)
− アミン:2−アミノ−エタノール(市販)。
ES−MS m/e:564.3(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-7)
− カルバモイルクロリド:モルホリン−4−カルボニルクロリド(市販)
ES−MS m/e:604.5(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-7)
− カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書に上記されている)。
ES−MS m/e:681.5(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:アゼチジン−3−オール(市販)。
ES−MS m/e:558.2(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:ピペリジン−4−オール(市販)。
ES−MS m/e:586.5(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:2−メチルアミノ−エタノール(市販)。
ES−MS m/e:560.5(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:2−メトキシ−エチルアミン(市販)。
ES−MS m/e:560.3(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:2−アミノ−プロパン−1,3−ジオール(市販)。
ES−MS m/e:576.7(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:3−アミノ−プロパン−1−オール(市販)。
ES−MS m/e:560.5(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:2−(2−アミノ−エトキシ)−エタノール(市販)。
ES−MS m/e:590.7(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール(市販)。
ES−MS m/e:574.5(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[(3S,4R)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル]−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド(VII-8)
− カルバモイルクロリド:モルホリン−4−カルボニルクロリド(市販)
ES−MS m/e:586.5(M+H+)。
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド(VII-8)
− カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書に上記されている)。
ES−MS m/e:663.3(M+H+)。
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド(VII-9)
− カルバモイルクロリド:モルホリン−4−カルボニルクロリド(市販)
ES−MS m/e:518.5(M+H+)。
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−N−((3S,4R)−4−o−トリル−ピロリジン−3−イル)−イソブチルアミド(VII-9)
− カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書に上記されている)。
ES−MS m/e:597.1(M+H+)。
rac−2−(3−クロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−2−(3−クロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(VII-6)
− カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書に上記されている)。
ES−MS m/e:565.3(M+H+)。
(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチルスルファニル−プロピル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタン−1−オール(L-Methioninol、市販)。
ES−MS m/e:620.3(M+H+)。
(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(L-leucinol、市販)。
ES−MS m/e:602.5(M+H+)。
(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(R)−2−アミノ−プロパン−1−オール(D-alaninol、市販)。
ES−MS m/e:560.5(M+H+)。
(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(S)−2−アミノ−3−メチル−ブタン−1−オール(L-valinol、市販)。
ES−MS m/e:588.5(M+H+)。
(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(S)−1−アミノ−プロパン−2−オール(市販)。
ES−MS m/e:560.3(M+H+)。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[((3S,4R)−1−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(S)−1−ピロリジン−2−イル−メタノール(市販)。
ES−MS m/e:586.5(M+H+)。
(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(R)−1−アミノ−プロパン−2−オール(市販)。
ES−MS m/e:560.5(M+H+)。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−((2R,3S)−3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(2R,3S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール(J. Org. Chem. 1989, 54(20), 4812に記載されている)。
ES−MS m/e:602.3(M+H+)。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(S)−ピロリジン−3−オール(WO2007011162に記載されている)。
ES−MS m/e:572.3(M+H+)。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン(市販)。
ES−MS m/e:600.3(M+H+)。
N−[(3S,4R)−1−((R)−3−アセチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:(R)−N−ピロリジン−3−イル−アセトアミド(市販)。
ES−MS m/e:613.3(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-5)
− アミン:3−アミノ−プロパン−1−オール(市販)。
ES−MS m/e:510.3(M+H+)。
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-5)
− アミン:2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノール(市販)。
ES−MS m/e:540.3(M+H+)。
rac−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
− ピロリジン中間体:rac−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド(VII-3)
− カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書に上記されている)
ES−MS m/e:617.3(M+H+)。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[(3S,4R)−4−フェニル−1−((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−イソブチルアミド
ES−MS m/e:557.2(M+H+)。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[(3S,4R)−4−フェニル−1−((S)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−イソブチルアミド
ES−MS m/e:557.2(M+H+)。
N−[(3S,4R)−1−((2S,4R)−1−アセチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド
ES−MS m/e:614.5(M+H+)。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(4−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
ES−MS m/e:613.3(M+H+)。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(4−エチニル−シクロヘキサンカルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド
ES−MS m/e:593.5(M+H+)。
rac−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{(3R,4S)−1−[(6’−ブロモ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キノリン]−1−イル)カルボニル]−4−フェニルピロリジン−3−イル}−N,2−ジメチルプロパンアミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:6’−ブロモ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キノリン]−2’(3’H)−オン
ES−MS m/e:779.5(M+H+)。
rac−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N,2−ジメチル−N−{(3R,4S)−1−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−4−フェニルピロリジン−3−イル}プロパンアミド
− ピロリジン中間体:rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(VIII-1)
− アミン:2,3−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−4,4’−ピペリジン]−1−オン
ES−MS m/e:701.5(M+H+)。
Claims (17)
- 一般式I:
[式中、
R1は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、−(CH2)p−ヘテロシクリル(場合により低級アルキル、ハロゲン、−S(O)2−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)p−O−低級アルキル、−NHCO−低級アルキルにより置換されている)であるか、あるいは
C3−6−シクロアルキル(場合により=O、−(CH2)p−O−低級アルキル又は低級アルキニルにより置換されている)であるか、あるいは、非置換であるか又は置換されているアリール又はヘテロアリール(ここで、該置換基は、低級アルキル、CN、−S(O)2−低級アルキル、ハロゲン、−C(O)−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシからなる群より選択される)であるか;あるいは−(CH2)p−NR4R5であり;
R4/R5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている−(CRR’)p−低級アルキル、−(CRR’)p−O−低級アルキル、−(CRR’)p−S−低級アルキル、ヒドロキシ又はC3−6−シクロアルキルにより置換されている−(CRR’)p−O−低級アルキルであり;
R/R’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキルであり;
nは、1又は2であり;
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4である]で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。 - 式I−A:
[式中、
R1は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R4/R5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている−(CRR’)p−低級アルキル、−(CRR’)p−O−低級アルキル、−(CRR’)p−S−低級アルキル、ヒドロキシ又はC3−6−シクロアルキルにより置換されている−(CRR’)p−O−低級アルキルであり;
R/R’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり;
nは、1又は2であり;
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4である]で示される請求項1記載の化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。 - 式I−B:
[式中、
R1は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R4/R5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている−(CRR’)p−低級アルキル、−(CRR’)p−O−低級アルキル、−(CRR’)p−S−低級アルキル、ヒドロキシ又はC3−6−シクロアルキルにより置換されている−(CRR’)p−O−低級アルキルであり;
R/R’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり;
nは、1又は2であり;
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4である]で示される請求項1記載の化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。 - 式I−C:
[式中、
R1は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、−(CH2)p−ヘテロシクリル(場合により低級アルキル、ハロゲン、−S(O)2−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−(CH2)p−O−低級アルキル、又は−NHCO−低級アルキルにより置換されている)であり、
nは、1又は2であり;
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2、3又は4である]で示される請求項1記載の化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。 - 置換基(R2)oが、3,5−ジ−CF3である、請求項1記載の式Iの化合物。
- R3が、モルホリニルである、請求項4記載の式Iの化合物。
- 化合物が、以下:
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、又は
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドである、請求項6記載の式Iの化合物。 - R3が、S(O)2−低級アルキル又はC(O)−低級アルキルにより置換されているピペラジニルである、請求項4記載の式Iの化合物。
- 化合物が、以下:
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−N−[(3S,4R)−1−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3イル]−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[(3S,4R)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、又は
rac−N−[(3S,4R)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミドである、請求項8記載の式Iの化合物。 - R4/R5が、水素、又はヒドロキシにより置換されている低級アルキルである、請求項2記載の式I−Aの化合物。
- 化合物が、以下:
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、又は
rac−(3S,4R)−3−{[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル]−メチル−アミノ}−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミドである、請求項10記載の式I−Aの化合物。 - 請求項1定義の式Iの化合物の製造方法であって、
a)式II:
で示される化合物を、式III:
の化合物と反応させて、式I:
[式中、定義は、請求項1記載のとおりである]で示される化合物とすること、又は
b)式X:
で示される化合物を、式:
のアミンと反応させて、式I−A:
[式中、R1、R2、R4及びR5は、請求項1に記載の意味を持つ]で示される化合物とすること、又は
c)式XI:
で示される化合物を、式:
のアミンと反応させて、式I−B:
[式中、R1、R2、R4及びR5は、請求項1に記載の意味を持つ]で示される化合物とすること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に転換することを含む、方法。 - 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
- 統合失調症における陽性及び陰性症状の処置のための、請求項13記載の医薬。
- 統合失調症における陽性及び陰性症状の処置のための、式Iの化合物の使用。
- 統合失調症における陽性及び陰性症状の処置用の医薬の調製のための、式Iの化合物の使用。
- 本明細書に上記の発明。
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