JP2016533372A - 縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用 - Google Patents

縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用 Download PDF

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Abstract

縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用が開示される。縮合複素環化合物は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩで表される。本発明において、縮合複素環化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の調製方法は３つ合成経路が含む。また、本発明は、縮合複素環化合物の医薬組成物を提供し、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩで表される縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、及びプロドラッグ、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、キナーゼ阻害剤の製造及びキナーゼに関連した疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、縮合複素環化合物及び／又は医薬組成物の使用を関する。本発明の縮合複素環化合物は、ＰＩ３Ｋδに選択性な阻害機能を有し、癌、感染、炎症及び自己免疫疾患などの細胞増殖性疾患を予防する及び治療するための薬剤の製造に使用することができる。

Description

本願は、出願日が２０１３年１０月１６日である中国の特許出願ＣＮ２０１３１０４８５２０．６の優先権を主張する。本願は前述の中国特許出願の全部を引用する。
本発明は、とりわけ、縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用に関する。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトールの３−ヒドロキシのリン酸化を触媒することができる細胞内ホスファチジルイノシトールキナーゼの一種である。ＰＩ３ＫはＩ型キナーゼ、ＩＩ型キナーゼ、及びＩＩＩ型キナーゼに分けされることができ、最も広く研究されているのは、細胞表面受容体により活性化することができるＩ型ＰＩ３Ｋである。哺乳動物細胞中のＩ型ＰＩ３Ｋは、その構造と受容体によって、さらにクラスＩａとクラスＩｂ類に分類され、これはそれぞれチロシンキナーゼ共役受容体とＧタンパク質共役受容体からのシグナルを伝達する。クラスＩａのＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβとＰＩ３Ｋδを含んで、クラスＩｂのＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋγを含む（Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７−２７２）。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、触媒サブユニットｐ１１０と制御サブユニットｐ８５とのダイマーであり、脂質キナーゼとプロテインキナーゼとの２重の活性を有し（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００２，２，４８９−５０１）、細胞増殖、癌の発生、免疫障害、及び炎症関連疾患に関係があると考えられている。
ＷＯ２００８０６４０９３、ＷＯ２００７０４４７２９、ＷＯ２００８１２７５９４、ＷＯ２００７１２７１８３、ＷＯ２００７１２９１６１、ＵＳ２００４０２６６７８０、ＷＯ２００７０７２１６３、ＷＯ２００９１４７１８７、ＷＯ２００９１４７１９０、ＷＯ２０１０１２０９８７、ＷＯ２０１０１２０９９４、ＷＯ２０１００９１８０８、ＷＯ２０１１１０１４２９、ＷＯ２０１１０４１３９９、ＷＯ２０１２０４０６３４、ＷＯ２０１２０３７２２６、ＷＯ２０１２０３２０６５、ＷＯ２０１２００７４９３、ＷＯ２０１２１３５１６０などの先行技術がＰＩ３Ｋ阻害剤として多くの化合物を開示している。
今までのところ、小分子ＰＩ３Ｋ阻害剤は市場に出ていない。したがって、癌、感染、炎症及び自己免疫疾患などの細胞増殖性疾患の治療に選択性を有するＰＩ３Ｋδ阻害剤の効果的な薬剤を開発することは現在の当面の急務となる。
本発明により解決すべき問題は、先行技術とは全体的に異なる縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用を提供することである。本発明の縮合複素環化合物は、ＰＩ３Ｋδに選択性を有する阻害剤であり、癌、感染、炎症及び自己免疫疾患などの細胞増殖性疾患を予防する治療するための薬剤の製造に使用することができる。
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩのように表される縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグを提供する。
Figure 2016533372
式中、
Ａ1は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ2は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ3は、Ｎ又はＣであり；
Ａ4は、Ｎ又はＣであり；
Ａ5は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ1a又はＮＲ5aであり；
Ａ6は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ1b又はＮＲ5bであり；
Ａ5が、Ｏ又はＳである場合、Ａ6は、Ｎであり；
Ａ6が、Ｏ又はＳである場合、Ａ5は、Ｎであり；
Ｒ1a及びＲ1bは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣＮであり；
Ｒ2は、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＳ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＳ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＯＲ5）Ｒ6Ｒ8、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ7ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＣＲ5Ｒ6、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12炭素環式基、Ｃ2-20複素環式基、Ｃ6-20アリール、又はＣ1-20ヘテロアリールであり；
（Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルであり、又はＲ3の任意の２つは、単結合、Ｃ1-6アルキレン、又は１つ若しくは２つのヘテロ原子によって置換されたＣ1-6アルキレンにより連結されて、環状構造を形成し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳであり；
Ａは、Ｎ又はＣＲ4aであり；
Ｄは、Ｎ又はＣＲ4dであり；
Ｅは、Ｎ又はＣＲ4eであり；
Ｇは、Ｎ又はＣＲ4gであり；
Ｊは、Ｎ又はＣＲ4jであり；
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪは、同時にＮではなく；
Ｒ4a、Ｒ4d、Ｒ4e、Ｒ4g及びＲ4jは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ6）2、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ5’Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6であり、或は、Ｒ4jとＲ4gは、それらに結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員又は６員複素環を形成し、前記５員又は６員複素環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；
環Ｑと環Ｑ’は、ベンゼン、５〜９員脂環式環、５〜９員ヘテロ脂環式環、又は５員〜６員複素環式環であり；環は、チオフェン及びフランではなく；（Ｒ1）k1は、環Ｑ又は環Ｑ’に結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ6）2、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ5’Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-12アルキル、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12炭素環式基、Ｃ2-20複素環式基、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールであり、或は、Ｒ5とＲ6は、それらが直接に結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって、複素環式環又はシクロアルキルを形成し、或は、Ｒ7とＲ7’は、Ｒ7が直接に結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し；前記複素環式環又はシクロアルキルは、オキソ、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ7’、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ7’、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ7’、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ7Ｒ7’、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12炭素環式基、Ｃ2-20複素環式基、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって場合によい置換されてもよく；
（ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が互いに連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３−１２員ヘテロシクロアルキル又は５−１２員ヘテロアリールであり；或は、Ｒ8とＲ9は、それらに結合している原子と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和のＣ3-12炭素環若しくはＣ2-20複素環を形成し；
ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環式環、複素環式環、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12炭素環式基、Ｃ2-20複素環式基、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって場合により置換され得て；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7であり；
ｍ、ｋ又はｋ１は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６である。
前記式Ｉにおいて、
好ましくは、Ａ1が、Ｎであり；
好ましくは、Ａ2が、Ｎであり；
好ましくは、Ｒ2が、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＣＲ5Ｒ6又は−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6であり；
好ましくは、Ｒ3が、水素、重水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
好ましくは、Ａが、ＣＲ4aであり；好ましくは、Ｒ4aが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
好ましくは、Ｄが、Ｎ又はＣＲ4dであり；好ましくは、Ｒ4dが、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
好ましくは、Ｅが、ＣＲ4eであり；好ましくは、Ｒ4eが、水素、Ｃ1-3アルコキシ又は−ＮＲ5Ｒ6であり；
好ましくは、Ｇが、Ｎ又はＣＲ4gであり；好ましくは、Ｒ4gが、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
好ましくは、Ｊが、ＣＲ4jであり；好ましくは、Ｒ4jが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
或は、Ｒ4jとＲ4gは、それらに結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員から６員複素環式環を形成し、前記５員から６員複素環式環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；好ましくは、前記５員複素環式環は、５員窒素含有複素環式環であり；好ましくは、前記５員窒素含有複素環式環は、ピラゾール又はピロール環あり；
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪが、同時にＮではなく；
好ましくは、環Ｑが、ベンゼンであり；
（Ｒ1）k1が、環Ｑに結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は、互いに同じである又は異なり、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲンであり；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2又はＣ1-6アルキルであり、或は、Ｒ5とＲ6は、それらが直接に結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって、複素環式環又はシクロアルキルを形成し、前記複素環式環又はシクロアルキルは、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環式基及びＣ2-5複素環式基らなる群から選択される置換基によって場合により置換され得て；ここで、前記複素環式環は、窒素含有又は酸素含有４〜６員ヘテロ脂環式環であることが好ましく、前記シクロアルキルは、４〜６員シクロアルキルであることが好ましく；ここで、窒素含有６員ヘテロ脂環式環は、ピペリジン又はピペラジンであることが好ましく、酸素含有６員ヘテロ脂環式環は、テトラヒドロピランであることが好ましく、酸素含有５員ヘテロ脂環式環は、テトラヒドロフランであることが好ましく、窒素含有５員ヘテロ脂環式環は、テトラヒドロピロールであることが好ましく；
Ｒ8は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ1-3アルキルが好ましく；
（ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであることが好ましく；
ｍ、ｋ又はｋ１は、独立して、０又は１であることが好ましい。
式Ｉにおいて、
より好ましくは、Ａ1とＡ2が、同時にＮであり；
より好ましくは、Ｒ2が
Figure 2016533372
であり；
より好ましくは、Ｒ3が、水素であり；
より好ましくは、Ａが、ＣＲ4aであり；より好ましくは、Ｒ4aが、水素であり；
より好ましくは、Ｄが、Ｎであり；
より好ましくは、Ｅが、ＣＲ4eであり；より好ましくは、Ｒ4eが、水素、メトキシ又は−ＮＨ2であり；
より好ましくは、Ｇが、Ｎ又はＣＲ4gであり；より好ましくは、Ｒ4gが、
Figure 2016533372
であり；
より好ましくは、Ｊが、ＣＲ4jであり；より好ましくは、Ｒ4jが、水素であり；
或は、Ｒ4jとＲ4gは、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員又は６員複素環式環を形成し、前記５員又は６員複素環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；より好ましくは、前記５員又は６員複素環式環は、ピラゾール又はピロールであり；
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪが、同時にＮでなく；
より好ましくは、環Ｑが、ベンゼンであり；
（Ｒ1）k1が、環Ｑに結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は、互いに同じである又は異なり、より好ましくは、それぞれ独立して、フッ素であり；
ｍ、ｋ又はｋ１は、独立して０又は１であることがより好ましい。
好ましくは、式Ｉは、以下からなる群から選択される化合物である。
Figure 2016533372
Figure 2016533372
Figure 2016533372
式ＩＩにおいて、
好ましくは、Ａ1が、Ｎ又はＣＨであり；
好ましくは、Ａ2が、Ｎ又はＣＨであり；
好ましくは、Ａ3が、Ｎ又はＣであり；
好ましくは、Ａ4が、Ｎ又はＣであり；
好ましくは、Ａ5が、Ｎであり；
好ましくは、Ａ6が、ＣＲ1bであり；好ましくは、Ｒ1bが、水素又は重水素であり；
好ましくは、Ｒ2が、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6であり；
（Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
好ましくは、Ａが、ＣＲ4aであり；好ましくは、Ｒ4aが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
好ましくは、Ｄが、Ｎ又はＣＲ4dであり；好ましくは、Ｒ4dが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
好ましくは、Ｅが、ＣＲ4eであり；好ましくは、Ｒ4eが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
好ましくは、Ｇが、ＣＲ4gであり；好ましくは、Ｒ4gが、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
好ましくは、Ｊが、ＣＲ4jであり；好ましくは、Ｒ4jが水素であり；
或は、Ｒ4jとＲ4gは、それらに結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員複素環式環を形成し、前記５員複素環式環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；ここで、好ましくは、前記５員複素環式環が、５員窒素含有複素環式環であり；好ましくは、前記５員窒素含有複素環式環が、ピラゾール又はピロール環あり；
好ましくは、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルであり、或いはＲ5とＲ6は、それらが直接に結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環式基、及びＣ2-5複素環式基からなる群から選択される置換基によって場合により置換されてもよい複素環式環を形成し；ここで、Ｒ5とＲ6、及びそれらが直接に結合している窒素原子によって形成した複素環式環は、窒素含有６員ヘテロ脂環式環が好ましく、前記窒素含有６員ヘテロ脂環式環は、ピペリジン又はピペラジンであることが好ましく；
（ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである互いに異なり、好ましくは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル、及びＣ1-3アルキルであり；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式基、複素環式環又は複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2又はオキソからなる群から選択される置換基によって場合により置換されてもよく；
好ましくは、ｍ又はｋは、独立して、０又は１である。
式ＩＩにおいて、
より好ましくは、Ａ1、Ａ3とＡ5、又はＡ2、Ａ4とＡ5は、同時にＮであり；
Ａ1、Ａ3とＡ5が、Ｎである場合、Ａ2、Ａ4とＡ6は、同時にＣＨであり；
Ａ2、Ａ4とＡ5が、Ｎである場合、Ａ1、Ａ3とＡ6は、同時にＣＨであり；
より好ましくは、Ｒ2は、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6であり；
（Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、好ましくは、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
より好ましくは、Ａが、ＣＲ4aであり；より好ましくは、Ｒ4aが、水素であり；
より好ましくは、Ｄが、Ｎ又はＣＲ4dであり；より好ましくは、Ｒ4dが、水素であり；
より好ましくは、Ｅが、ＣＲ4eであり；より好ましくは、Ｒ4eが、水素であり；
より好ましくは、Ｇが、ＣＲ4gであり；より好ましくは、Ｒ4gが、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
より好ましくは、Ｊが、ＣＲ4jであり；より好ましくは、Ｒ4jが、水素であり；
或いは、Ｒ4jとＲ4gは、それらが結合している原子とと一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員窒素含有複素環式環を形成し、前記５員窒素含有複素環式環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；ここで、より好ましくは、前記５員窒素含有複素環式環は、ピラゾール又はピロールであり；
より好ましくは、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、−（ＣＨ2）2ＮＨ2であり、或いはＲ5とＲ6は、それらが直接に結合している窒素原子と一緒になって、−ＳＯ2Ｒ7又はＣ1-3アルキルからなる群から選択される置換基によって場合により置換されてもよい複素環式環を形成し；ここで、Ｒ5とＲ6、及びそれらが直接に結合している窒素原子によって形成された複素環式環は、窒素含有６員ヘテロ脂環式環がより好ましく、前記窒素含有６員ヘテロ脂環式環は、ピペリジン又はピペラジンであることが好ましく；
（ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9が、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、好ましくは、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
ここで、前記アルキル、複素環式環又は複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2又はオキソからなる群から選択される置換基によって場合により置換されてもよく；
より好ましくは、ｍ又はｋは、独立して、０又は１である。
式ＩＩにおいて、好ましくは、
Ａ1、Ａ3とＡ5は、又はＡ2、Ａ4とＡ5は、同時にＮであり；
Ａ1、Ａ3とＡ5が、Ｎである場合、Ａ2、Ａ4とＡ6は、同時にＣＨであり；
Ａ2、Ａ4とＡ5が、Ｎである場合、Ａ1、Ａ3とＡ6は、同時にＣＨであり；
Ｒ2が、
Figure 2016533372
であり；
（Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素であり；
Ｄが、Ｎ又はＣＲ4dであり；Ｒ4dが、水素であり；
Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが、水素であり；
Ｇが、ＣＲ4gであり；Ｒ4gが、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素であり；
或いは、Ｒ4jとＲ4gは、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員窒素含有複素環式環を形成し、前記５員窒素含有複素環式環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；ここで、前記５員窒素含有複素環式環が。ピラゾール又はピロールであり；
Ｒ5とＲ7は、それぞれ独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
（ＣＲ8Ｒ9）mは。０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9が、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
ここで、前記アルキルが、ヒドロキシルによって置換され；
ｍ又はｋが、独立して、０又は１である。
式ＩＩは、以下からなる群から選択される化合物である。
Figure 2016533372
式ＩＩＩにおいて
好ましくは、Ａ1が、Ｎであり；
好ましくは、Ａ2が、Ｎであり；
好ましくは、Ｒ2が、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6又は−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5であり；
（Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、好ましくは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
好ましくは、Ａが、ＣＲ4aであり；好ましくは、Ｒ4aが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
好ましくは、Ｅが、ＣＲ4eであり；好ましくは、Ｒ4eが、Ｃ1-6アルコキシであり；
好ましくは、Ｊが、ＣＲ4jであり；好ましくは、Ｒ4jが、水素であり；
好ましくは、環Ｑ’が、ベンゼン環又は５員複素環式環であり；（Ｒ1）k1は、環Ｑ’に結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は、互いに同じである又は異なり、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ1-12アルキルであり；
好ましくは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2、Ｃ3-6炭素環式基又はＣ2-5複素環式基であり、或は、Ｒ5とＲ6、及びそれらが直接に結合している窒素原子は、−ＮＲ7Ｒ7’、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環式基、又はＣ2-5複素環式基からなる群から選択される置換基によって場合により置換されてもよい複素環式環を形成し；
（ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9が、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、好ましくは、それぞれ独立して、水素、重水素、又はＣ1-3アルキルであり；
好ましくは、ｍ、ｋ、又はｋ１は、独立して、０又は１である。
式ＩＩＩにおいて、
より好ましくは、Ａ1が、Ｎであり；
より好ましくは、Ａ2が、Ｎであり；
より好ましくは、Ｒ2が、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6又は−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5であり；
（Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、より好ましくは、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
より好ましくは、Ａが、ＣＲ4aであり；より好ましくは、Ｒ4aが、水素であり；
より好ましくは、Ｅが、ＣＲ4eであり；より好ましくは、Ｒ4eが、Ｃ1-3アルコキシであり；
より好ましくは、Ｊが、ＣＲ4jであり；より好ましくは、Ｒ4jが、水素であり；
より好ましくは、環Ｑ’が、ベンゼン環又は５員複素環式環であり、前記５員複素環式環は、チオフェン又はイミダゾールが好ましく；
（Ｒ1）k1は、環Ｑ’に結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は、互いに同じである又は異なり、より好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ1-3アルキルであり；
より好ましくは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2、Ｃ3-6炭素環式基又はＣ2-5複素環式基であり、或は、Ｒ5とＲ6は、それらが直接に結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＲ7Ｒ7’、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環式基、及びＣ2-5複素環式基からなる群から選択される置換基によって場合により置換されてもよい複素環式環を形成し、好ましくは、前記Ｃ2-5複素環式基が、ピペリジン、ピラン、ピロリジン又はオキセタンであり；
（ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9が、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、より好ましくは、それぞれ独立して、水素及び重水素であり；
好ましくは、ｍ、ｋ、又はｋ１は、独立して、０又は１である。
式ＩＩＩにおいて、好ましくは、
Ａ1が、Ｎであり；
Ａ2が、Ｎであり；
Ｒ2が、
Figure 2016533372
であり；
（Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素であり；
Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが、メトキシであり；
Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素であり；
環Ｑ’が、ベンゼン環又は５員複素環式環であり、前記５員複素環式環が、チオフェン又はイミダゾールであり；（Ｒ1）k1は、環Ｑ’に結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、メチルであり；
ｍ、ｋ又はｋ１が、独立して、０又は１である。
より好ましくは、式ＩＩＩは、下記からなる群から選択される化合物である：
Figure 2016533372
また、本発明は、縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグの調製方法を提供し、これは、商業的に入手可能な原料、本発明に開示されている内容と組み合わせて、当該技術分野において公知の方法を用いてもよい。具体的な経路は以下の通りである。
反応経路Ｉは、以下のステップを含む。
Figure 2016533372
反応経路ＩＩは、以下のステップを含む。
Figure 2016533372
反応経路ＩＩＩは、以下のステップを含む。
Figure 2016533372
反応経路ＩＶは、以下のステップを含む。
Figure 2016533372
ここで、置換基は、それぞれ前記のように定義され、式Ｉにおいて、Ｒ2が、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＣＲ5Ｒ6又は−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6である場合、反応経路ＩＶを使用して合成する。式Ｉにおいて、Ｒ2が、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＣＲ5Ｒ6及び−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6でない場合、反応経路Ｉを使用して合成する；Ｘ1は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
前記４つの反応経路に関与する化学反応において使用される条件及びステップは全て、当該技術分野において一般的に使用されるものに言及することによって行うことができ、具体的には、以下の文献を参照することができる：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，２７６２−２７６９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅと、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd ＥＤ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）及びそのフォローアップバージョン。さらに、前記方法をよって得られた化合物は、前記文献において開示された方法を参照して、周辺の位置をさらに修飾することによって本発明の他の目的化合物を得ることができる。
また、本発明は、以下からなる群から選択される構造によって示される化合物を提供する。
Figure 2016533372
前記の経路に従って調製された縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグのうちの少なくとも１つは、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化又は他の適切な条件によって精製され得る。
前記カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、及び結晶化などの精製方法において使用される条件及びステップは、当該技術分野における従来の条件及びステップに言及することができる。
本発明において提供される上記縮合複素環化合物は、互変異性、構造異性、及び立体異性現象を示すことができる。本発明は、化合物の任意の互変異性体、構造異性体、又は立体異性体、及びこれらの混合物を含み、それらは、キナーゼ活性を調節する能力を有し、この能力は、任意の異性体又はその混合物の形態に限定されない。
また、本発明は、キナーゼの阻害剤の製造における、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩによって表される縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグの使用を提供する。
また、本発明は、キナーゼに関連した疾患の治療及び／又は予防するための薬剤の製造における、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩによって表される縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグの使用を提供する。
本発明において、キナーゼはＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が好ましく、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のｐ１１０ δサブタイプがより好ましい。
また、本発明は、治療的に有効な投薬量の式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩによって表される縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグの１つ以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明において、用語「治療的に有効な投薬量」は、（ｉ）本出願に記載される具体的な疾患又は障害を予防又は治療するために必要とされる本発明の化合物の量；（ｉｉ）本出願に記載される具体的な疾患又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は排除するために必要とされる本発明の化合物の量；又は（ｉｉｉ）本出願に記載される具体的な疾患又は障害の１つ以上の症状を阻止するか又は遅延させるために必要とされる本発明の化合物の量を意味する。ヒト患者を治療するための投薬量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲でもよく、最も典型的には、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲でもよい。このような投薬量は、例えば１日に１〜５回投与されてもよい。
治療目的に応じて、医薬組成物は、様々なタイプの投薬単位剤形に調製され得て、例として、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、及び注射剤（溶液及び懸濁液）などが挙げられ、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、及び注射剤（溶液及び懸濁液）などが好ましい。
錠剤式の医薬組成物を成形するために、当該技術分野で公知であって広く使用される任意の賦形剤を用いることができる。例えば、担体（例えば、ラクトース、糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、カルバミド、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、及びケイ酸など）；接着剤（例えば、水、エタノール、プロパノール、普通のシロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、及びリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど）；崩壊剤（例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末及びコンブ粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、ラクトースなど）；崩壊阻害剤（例えば、糖、トリステアリン酸グリセリル、ココナッツ油及び水素化油など）；吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム塩基及びドデシル硫酸ナトリウムなど）；湿潤剤（例えば、グリセリン、デンプンなど）；吸収剤（例えば、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、及びコロイド状ケイ酸など）；及び潤滑剤（例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、及びポリエチレングリコールなど）がある。また、一般的なコーティング材料を必要に応じて使用して、糖衣錠剤、ゼラチンコーティング錠剤、腸溶コーティング錠剤、フィルムコーティング錠剤、二層フィルムコーティング錠剤及び多層フィルムコーティング錠剤を形成することができる。
丸剤式の医薬組成物を成形するために、当該技術分野で公知であって広く使用される任意の賦形剤を用いることができ、例えば、担体（例えば、ラクトース、デンプン、ココナッツ油、水素化植物油、カオリン、及びタルク粉末など）；接着剤（アラビアゴム粉末、トラガント粉末、ゼラチン、及びエタノールなど）；崩壊剤（例えば、寒天とコンブ粉末など）が挙げられる。
坐剤式の医薬組成物を成形するために、当該技術分野で公知であって広く使用される任意の賦形剤を用いることができ、例としてポリエチレングリコール、ココナッツ油、高級アルコール、高級アルコールエステル、ゼラチン、半合成グリセリドなどが挙げられる。
注射剤式の医薬組成物を調製するために、無菌後の溶液又は懸濁液（好ましくは、適量の塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンなどを添加することである）を、血液とアイソトニックな圧を有する注射調製物を調製することができる。注射調製物を調製する時においいて、当該技術分野で一般的に使用される任意の担体を用いることができる。例として、水、エタノール、プロパンジオール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリエトキシイソステアリルアルコール、及びポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを挙げられる。また、一般的な溶解剤、緩衝剤、及び鎮痛剤を添加することができる。
本発明において、前記医薬組成物の投与方法は特に制限がない。患者の年齢、性別、他の条件及び症状によって、種々の剤形の調合剤を選択して投与する。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤又はカプセル剤は経口投与し；注射調製物は、単独で投与することができ、又は注射用送達溶液（例えばグルコース溶液及びアミノ酸溶液など）と混合して、静脈注射を行い；坐剤は直腸に投与する。
また、本発明は、キナーゼ阻害剤の製造における医薬組成物の使用を提供する。
また、本発明は、キナーゼに関連する疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の製造における医薬組成物の使用を提供する。
キナーゼはＰＩ３キナーゼが好ましい。
本発明において、前記「キナーゼに関連する疾患」は、限定されないが、癌、免疫疾患、代謝及び／又は内分泌機能不全、血管心臓疾患、ウイルス感染と炎症、及び神経疾患からなる群から選択される疾患を包含するが、癌及び／又は免疫疾患が好ましい。免疫疾患は、限定されないが、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される疾患を包含する。血管心臓疾患は、限定されないが、腫瘍性血液障害を包含する。ウイルス感染と炎症は、限定されないが、喘息及び／又はアトピー性皮膚炎である。
特に断りのない限り、本発明の明細書と特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」（単独で又は他の基の一部として）は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族ヒドロカルビルを指し、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、４，４−ジメチルペンチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ウンデシル、ドデシル、及びこれらの種々の異性体を挙げられる；並びに、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩが好ましい）、アルキル、アリール、アリールオキシ、アリール又はアリールで置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、場合により置換されたアミノ（例えば、１〜２個のＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されたアミノ、又は上記した−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5）、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アシル、アルデヒド基、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ2〜Ｃ20複素環式基、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及び／又はアルキルチオからなる群から選択される１〜４個の置換基を含むアルキル基も包含する。本発明に記載される、特定された炭素原子数の範囲を有する「Ｃx1~ＣY1」アルキル（ｘ１とｙ１は整数である）、例えば「Ｃ1〜Ｃ12アルキル」は、この段落で定義される「アルキル」の炭素原子数の範囲とは異なることを除いて、「アルキル」という用語と同じ定義である。
本明細書で使用するとき、用語「アルキレン」（単独で又は他の基の一部として）は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する亜飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族ヒドロカルビルを指し、例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、４，４−ジメチルペンチレン、２，２，４−トリメチルペンチレン、ウンデシレン、ドデシレン、及びこれらの種々の異性体を挙げられる；並びに、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選択されることが好ましい）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール又はアリールで置換されたジアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、場合により置換されたアミノ（例えば、１〜２個のＣ1〜Ｃ3アルキル基に置換されたアミノ）、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アシル、アルデヒド基、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及び／又はアルキルチオからなる群から選択される１〜４個の置換基を含むアルキレンも包含し；上記した基から選択される置換基は、アルキレン基とともに環を形成することもでき、こうして、スピロ環又は縮合環を形成する。
用語「脂環式環」、「炭素環式環」、又は「シクロアルキル」（単独で又は他の基の一部として）は、１〜３個の環を含有する飽和又は部分的に不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の環状炭化水素基を包含し、例えば、３〜２０個の環形成炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデカンとシクロドデシル、シクロヘキセニル、を含有する縮合環又は架橋環の形態で示される単環式アルキル、二環式アルキル又は三環式アルキルが挙げられる；シクロアルキルは、場合により、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、オコソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール及び／又はアルキルチオ、及び／又は任意のアルキル置換基からなる群から選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよい。さらに、任意のシクロアルキル環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環に縮合して、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成することができる。
用語「アルコキシ」は、記載された数の炭素原子を含有し、酸素架橋を介した接続を有する環状又は非環状アルキルを指す。従って、「アルコキシ」は、上記「アルキル」及び「シクロアルキル」の定義を含む。
用語「アルケニル」は、記載された数の炭素原子、及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖、分枝鎖、又は環状の非芳香族ヒドロカルビルを指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合があり、最大４つの非芳香族炭素−炭素二重結合を有してもよい。従って、「Ｃ2〜Ｃ12アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、ビニル、プロペニル、ブテニル、２−メチル−ブテニル及びシクロヘキセニルを含む。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環状部分に二重結合が位置してもよく、特定される場合、アルケニル基は置換されてよい。
用語「アルキニル」は、記載された数の炭素原子、及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖、分枝鎖、又は環状ヒドロカルビルを指す。これは、最大３つの炭素−炭素三重結合を有することができる。従って、「Ｃ2〜Ｃ12アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を有するアルキニルを指す。「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニル及び３−メチル−１−ブチニルなどを含む。
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、各環内に最大７つの原子を含み、少なくとも１つの環が芳香環である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を指す。上記アリールは、例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２，３−インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が１つの非芳香環を有する二環式置換基である場合で、接続は、芳香環を介する。また、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールによって置換されたアリール又はジアリール、アリールアルキル、アリールアコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されたアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アシル、アルデヒド基、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロメチル、及び／又はアルキルチオからなる群から選択される置換基によって場合により置換されたアリールである。
用語「アルキルチオ」は、記載された数の炭素原子を含み、硫黄架橋を介した接続を有する環状又は非環状アルキル基を指す。従って、「アルキルチオ」は、上記「アルキル」及び「シクロアルキル」の定義を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はアスタチンを指す。
用語「ハロアルキル」は、任意の位置でハロゲンにより置換されたアルキル基を指す。従って、「ハロアルキル」は、「ハロゲン」及び「アルキル」の定義を含む。
用語「ハロアルコキシ」は、任意の位置でハロゲンにより置換されたアルコキシ基を指す。従って、「ハロアルコキシ」は、「ハロゲン」と「アルコキシ」の定義を含む。
用語「アリールオキシ」は、記載された数の炭素原子を含み、酸素架橋を介した接続を有するアリールを指す。したがって、「アリールオキシ」は、上記「アリール」の定義を含む。
本明細書で使用するとき、用語「アリールヘテロ」又は「ヘテロアリール」は、各環内に最大７つの原子を含み、少なくとも１つの環が芳香環である、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意の安定な単環式又は二環式炭素環を指す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、グアニン基、フニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニルを包含する。複素環が以下で定義されるように、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素を含有するヘテロ芳香族基のＮ−オキシド誘導体であることを考えられる。ヘテロアリール置換基が、１つの非芳香族環又はヘテロ原子を含まない１つの環を有する二環置換基である場合、接続は、芳香環、又は環内に含まれるヘテロ原子を介することが理解され得る。ヘテロアリール基は、場合により、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール及び／又はアルキルチオ及び／又は任意のアルキル置換基からなる群から選択される１〜４個の任意の置換基によって置換される。
本明細書で使用するとき、用語「複素環式環」又は「複素環式基」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族又は非芳香族の複素環式環を指し、二環式基も含まれる。従って、「複素環式基」は、上記のヘテロアリール基、及びそのジヒドロ又はテトラヒドロ類似体を含む。「複素環式基」の他の例としては、限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、カルバジル、カルボリニル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、シュードインドリル、イソキノリン、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタレンピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びこれらのＮ−オキシドが挙げられる。複素環式基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、他の基と結合することができる。複素環式基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）nＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル（例えば、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ3アルキルが好ましく、その置換基はヒドロキシルが好ましく、例えば、アルキルと形成したヒドロキシエチル又はα−ヒドロキシイソプロピル）、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12炭素環式基、Ｃ2〜Ｃ20複素環式基、Ｃ6〜Ｃ20アリール、及びＣ1〜Ｃ20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されることができ；他の基と字は前記に与えられた意味を有する。前記Ｃ2〜Ｃ20複素環式基は、Ｃ2〜Ｃ8飽和複素環式基が好ましく、ヘテロ原子がＮ、Ｏ又はＳであるＣ4〜Ｃ5飽和複素環式基がさらに好ましく、２つのヘテロ原子を含むＣ4〜Ｃ5飽和複素環式基、例えば、ピペラジニル又はピペリジニルがさらに好ましい。前記Ｃ2〜Ｃ20複素環式基が１つのヘテロ原子を有する場合、好ましくは、置換される位置は、炭素原子又はヘテロ原子上である；Ｃ2〜Ｃ20複素環式基が２つ以上のヘテロ原子を有する場合、好ましくは、置換される位置はヘテロ原子上である。
用語「ヘテロ脂環式環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、本発明において、単独で又は他の基の一部として使用され、１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、及び／又は硫黄）を含む４〜１２員の飽和又は部分的に不飽和の環を指す。ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの置換基、例えばアルキル、ハロゲン、オキソ、及び／又は上記した任意のアルキル置換基などを含んでよい。さらに、任意のヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環に縮合させて、縮合環、架橋環、又はスピロ環を形成することができる。ヘテロシクロアルキル置換基は、そこの炭素原子又はヘテロ原子を介して他の基の連結することができる。
当該技術分野の一般的な意味から逸脱しないで、上記の好適な条件は全て、任意の方法で組合せて、本発明の好適な実施形態を提供することができる。
本発明で使用される材料と試薬は、すべて市販されている。
本出願における室温は、環境温度を指し、１０℃〜３５℃である。
本発明のポジティブな効果は、以下の通りである：本発明の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩによって表される縮合複素環化合物は、効果的なＰＩ３キナーゼ（特にＰＩ３Ｋδ選択性）阻害剤であり、これは、癌、感染、炎症、及び自己免疫疾患などの細胞増殖疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造に使用することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。以下の実施例の中では、実験の具体的な条件を示すものではないと、通常、従来の方法と条件、又は製品マニュアルに従っている。
実施例１ 化合物１の合成
Figure 2016533372
化合物１−ｆの合成
反応管に、化合物１−ｇ（文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，２７６２−２７６９に開示されている方法に従って調製した）（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノール（０．４６ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（２．１ｍＬ）、及びｔ−アミルアルコール（０．７ｍＬ）を添加する。窒素ガス雰囲気下で、混合物を１１０℃で一晩撹拌する。反応液を冷却して、減圧下で濃縮する。残留物にアセトン（６ｍＬ）を添加し、還流して、エーテル（１０ｍＬ）をゆっくり添加することによって、沈殿され、エーテル（９０ｍＬ）を追加する。室温まで冷却して、濾過して、フィルターケーキを乾燥して化合物１−ｆを得る（０．７７ｇ，収率１００％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.19 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.38 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.36 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.02 (s, 6H)。
化合物１−ｃの合成
化合物１−ｄ（文献：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０１２，ｐａｇｅ １４１７−１４２６に開示されている方法に従って調製した）（４８０ｍｇ，２．０６８ｍｍｏｌ）、化合物１−ｅ（ＷＯ２００９／１４７１８７Ａ１に開示されている方法に従って調製した）（５１０ｍｇ，２．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）3ＰＨ］ＢＦ4（６０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４７０ｍｇ，８．２７６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）との混合物を窒素雰囲気下で５０℃に加熱して７時間撹拌する。反応液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出システム：ジクロロメタン／エタノール＝２０／１）により精製して、化合物１−ｃを得た（２６０ｍｇ、３９％）。LC-MS (ESI): m/z = 321.0 (M+H)+。
化合物１−ｂの合成
化合物１−ｃ（２６０ｍｇ）、モルホリン（１６０ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）の混合物は９０℃まで加熱して、１時間反応させた。反応物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。分離した有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物１−ｂを得た（２６０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z = 372.1 (M+H)+。
化合物１−ａの合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１−ｂ（２６０ｍｇ）、ピリジン（２ｍＬ）、及び塩化メチルスルホニル（３００ｍｇ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出システム：ジクロロメタン／エタノール＝３０／１）により精製して、化合物１−ａを得た（１５０ｍｇ、ツーステップの全収率４１％）。LC-MS (ESI): m/z = 449.9 (M+H)+。
化合物１の合成
化合物１−ａ（１５０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、化合物１−ｆ（１７６ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、ｘ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６５ｍｇ，１．１２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）の懸濁液を窒素雰囲気下で７２℃まで加熱して一晩撹拌した。反応液を冷却して、次に、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ）とメタノール（１０ｍＬ）を添加して、室温でさらに２時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ分取用プレートクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン／メタノール＝８／１）により分離及び精製して、化合物１を得た（７０ｍｇ、５５％）。LC-MS (ESI): m/z = 571.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.12 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.14-1.37 (m, 3H), 1.01 (s, 6H)。
実施例２ 化合物２の合成
Figure 2016533372
化合物２−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の４−メトキシピペリジンを使用して。化合物２−ａを白色固体として得た（８００ｍｇ，７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.48 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.92 (d, J = 4.9Hz, 4H), 1.86 (s, 2H)。
化合物２の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物２−ａを使用して、化合物２を得た（１０ｍｇ，２１％）。LC-MS (ESI): m/z = 543.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.89-3.91 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.83 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H)。
実施例３ 化合物３の合成
Figure 2016533372
化合物３−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の化合物３−ｂを使用して、化合物３−ａを白色固体として得た（７００ｍｇ，８９％）。
化合物３の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物３−ａを使用して、化合物３を得た（４８ｍｇ，７２％）。LC-MS (ESI): m/z = 596.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74-7.80(m, 2H), 7.19(t, J=7.2 Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 4.03(s, 2H), 3.96-3.98(m, 4H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.06-3.10(m, 5H), 2.53-2.55(m, 4H), 2.30-2.37(m, 1H), 2.12-2.18(m, 2H), 1.79-1.82(m, 2H), 1.57-1.72(m, 6H), 1.43-1.45(m, 2H)。
実施例４ 化合物４の合成
Figure 2016533372
化合物４−ｅの合成
化合物１−ｃの調製方法に従って、市販の化合物４−ｆを使用して、化合物４−ｅを得た（０．６９ｇ，５６％）。LC-MS (ESI): m/z = 293 (M+H)+。
化合物４−ｄの合成
化合物４−ｅ（０．６８ｇ）、モルホリン（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱して１時間反応させた。反応物を室温まで冷却して、濾過で沈殿物を回収して、化合物４−ｄを得た（６２３ｍｇ、７８％）。LC-MS (ESI): m/z = 343.1 (M+H)+。
化合物４−ｂの合成
化合物１の調製方法に従って、化合物４−ｄと化合物４−ｃ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，２７６２−２７６９に開示されている方法に従って調製した）を使用して、化合物４−ｂを得た（１４０ｍｇ，９４％）。LC-MS (ESI): m/z = 507.3 (M+H)+。
化合物４−ａの合成
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ，２／１、１５ｍＬ）中の化合物４−ｂ（１４０ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を５ｍＬメタノールに溶解して、次に、過剰量の固体炭酸カリウムを添加してアルカリ性に中和して、１０ｍＬジクロロメタンで希釈した。混合物を短いシリカカラムで濾過して、ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ，１０／１）混合液で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物４−ａを得た（１１０ｍｇ，９８％）。LC-MS (ESI): m/z = 407.3 (M+H) +。
化合物４の合成
化合物４−ａ（１１０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｄ−乳酸（２５ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣにより精製して、化合物４を得た（３０ｍｇ，２３％）。LC-MS (ESI): m/z = 479.3 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 2H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.14(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 4.37-4.40(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.88-3.91(m, 5H), 3.75-3.77(m, 4H), 3.54-3.74(m, 2H), 3.34-3.42(m, 2H), 2.50-2.58(m, 4H), 1.25(d, J=6.4 Hz, 3H)。
実施例５ 化合物５の合成
Figure 2016533372
化合物５−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の化合物５−ｂを使用して、化合物５−ａを得た（７ｇ，収率６２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.94 (1H, brs), 3.51-3.69 (2H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 2.97 (3H ,s), 2.03 (2H, q, J = 5.0 Hz)。
化合物５の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物４−ｄと化合物５−ａを使用して、化合物５を得た（１５ｍｇ，１０％）。LC-MS (ESI): m/z = 485.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 2H), 7.69-7.71(m, 2H), 7.13(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.89-3.92(m, 4H), 3.75-3.78(m, 4H), 3.20-3.23(m, 4H), 2.72(s, 3H), 2.63-2.66(m, 4H)。
実施例６ 化合物６の合成
Figure 2016533372
化合物６−ｂの合成
化合物１−ｃの調製方法に従って、市販の化合物６−ｃを使用して、化合物６−ｂを得る（０．５６ｇ，４３％）。LC-MS (ESI): m/z = 316 (M+H)+。
化合物６−ａの合成
化合物６−ｂ（１９０ｍｇ）、モルホリン（０．４ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の混合物は８０℃まで加熱して１時間反応させた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出システム：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により分離及び精製して、化合物６−ａを得た（１４０ｍｇ，６４％）。LC-MS (ESI): m/z = 366.1 (M+H)+。
化合物６の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物６−ａと化合物５−ａを使用して、化合物６を得た（２１ｍｇ，２６％）。LC-MS (ESI): m/z = 508.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 7.69-7.72(m, 2H), 7.60(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.41(d ,J=6.8 Hz, 1H), 7.07(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.92-3.94(m, 4H), 3.76-3.79(m, 4H), 3.23-3.25(m, 4H), 2.69-2.72(m, 7H)。
実施例７ 化合物７の合成
Figure 2016533372
化合物７−ｆの合成
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ，３２．２６ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（４．３９ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）とともに１０分間撹拌し、濾過して、化合物７−ｆを灰色固体として得た（３．４ｇ、収率５６％）。LC-MS (ESI): m/z = 190.0 (M+H)+。
化合物７−ｅの合成
化合物７−ｆ（３．４ｇ，１８ｍｍｏｌ）とカルバミド（１０．８ｇ，１８０ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して、沈殿した固体を水で洗浄し、乾燥させて、化合物７−ｅを灰色固体粉末として得た（３．８ｇ，９９％）。LC-MS (ESI): m/z = 215.0 (M+H)+。
化合物７−ｄの合成
化合物７−ｅ（３．１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物に氷水を添加して、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出システム：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）により分離及び精製して、化合物７−ｄを白色固体として得た（１．８ｇ，５０％）。LC-MS (ESI): m/z = 251.1 (M+H)+。
化合物７−ｃの合成
化合物７−ｄ（４００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、化合物１−ｅ（４００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨ・ＢＦ4（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３７２ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦと水の混合液（１０／１，ｖ／ｖ，２５ｍＬ）の溶液を窒素ガス雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加して、順に水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出システム：石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１〜１０／１）により分離及び精製して、化合物７−ｃを黄色固体として得た（１５０ｍｇ、２８％）。LC-MS (ESI): m/z = 339.0 (M+H)+。
化合物７−ｂの合成
化合物７−ｃ（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（４ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に、塩化メチルスルホニル（２５４ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加して、順に水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出システム：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により分離及び精製して、化合物７−ｂを黄色固体として得た（５０ｍｇ、２７％）。LC-MS (ESI): m/z = 417.0 (M+H)+。
化合物７−ａの合成
化合物７−ｂ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、モルホリン（５２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、順に水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物７−ａを黄色固体として得た（５５ｍｇ、９８％）。LC-MS (ESI): m/z = 468.1 (M+H)+。
化合物７の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物７−ａと化合物３−ａを使用して、化合物７を得た（４０ｍｇ，６１％）。LC-MS (ESI): m/z = 614.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66-7.62 (1H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.00 (2H, s), 3.93 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.82 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.07-3.04 (5H, m), 2.64-2.61 (4H, m), 2.48-2.42 (2H, m), 2.21-2.15 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 1.76-1.67 (6 H, m), 1.48-1.46 (2H, m)。
実施例８ 化合物８の合成
Figure 2016533372
化合物８−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の化合物８−ｂを使用して。化合物８−ａを白色固体として得た（５００ｍｇ，６８％）。
化合物８の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物８−ａと化合物７−ａを使用して、化合物８を得た（３０ｍｇ，３６％）。LC-MS (ESI): m/z = 600.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68-7.65 (1H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.02 (2H, s), 3.94-3.91 (4H, m), 3.82 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.07-3.02 (5H, m), 2.90-2.88 (3H, m), 2.47-2.45 (2H, m), 2.25-2.19 (2H, m), 2.01-1.81 (8H, m)。
実施例９ 化合物９の合成
Figure 2016533372
化合物９−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の化合物９−ｂを使用して、化合物９−ａを白色固体として得た（１８０ｍｇ，６２％）。
化合物９の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物９−ａと化合物７−ａを使用して、化合物９を得た（２０ｍｇ，３６％）。LC-MS (ESI): m/z = 586.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.65 (1H, m), 7.40-7.34 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.03 (2H, s), 3.93 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.82 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.70 (1H, s), 3.37-3.35 (3H, m), 3.07 (3H, s), 2.99-2.95 (2H, m), 2.25-2.14 (5H, m), 1.78-1.75 (2H, m), 1.55-1.47 (2H, m)。
実施例１０ 化合物１０の合成
Figure 2016533372
化合物１０の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物７−ａを使用して、化合物１０を得た（１９ｍｇ，６１．３％）。LC-MS (ESI): m/z = 589.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70-7.68 (1H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.03 (2H, s), 3.95 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.83 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.11-3.05 (5H, m), 2.16 (2H, t, J = 10.8 Hz), 1.77 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.51-1.45 (2H, m), 1.37-1.34 (1 H, m), 1.21 (6H, s)。
実施例１１ 化合物１１の合成
Figure 2016533372
化合物１１−ｃの合成
化合物１１−ｄ（ＷＯ２００４／０８７７０７Ａ１に記載されている方法に従って調製した）（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、１１−ｅ（Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００９，Ｎｏ．４，６１５−６１９に記載されている方法に従って調製した）（３６７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（４．４８ｍＬ，８．９６ｍｍｏｌ）、及びジメトキシエタン（１２ｍＬ）の混合物を窒素ガス雰囲気下、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出システム：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、化合物１１−ｃを得た（２６１ｍｇ、５４％）。LC-MS (ESI): m/z = 432 (M+H)+。
化合物１１−ｂの合成
化合物６−ａの調製方法に従って、化合物１１−ｃを使用して、化合物１１−ｂを得た（２５６ｍｇ，８８％）。LC-MS (ESI): m/z = 505 (M+Na)+。
化合物１１−ａの合成
化合物１の調製方法に従って、化合物１１−ｂと化合物５−ａを使用して、化合物１１−ａを得た（３０ｍｇ，２８％）。LC-MS (ESI): m/z = 581 (M+H)+。
化合物１１の合成
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の化合物１１−ａ（３０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．０７６ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈して、アンモニア水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物１１を得た（２６ｍｇ，１００％）。LC-MS (ESI): m/z = 497 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.88 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.60(1H, d, J = 7.0 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44(1H, t, J = 7.5Hz), 6.45 (1H, s), 3.77(4H, t, J = 5.0 Hz),3.71 (2H, s), 3.64(4H, t, J = 5.0 Hz), 3.21(4H, s), 2.70(3H, s), 2.64(4H, s)。
実施例１２ 化合物１２の合成
Figure 2016533372
化合物１２−ｆの合成
化合物１２−ｇ（１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、化合物１２−ｈ（１．０５ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２１ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０９ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合物を窒素ガス雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応液をＴＨＦで希釈して、セライトによって濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出システム：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により分離及び精製して、化合物１２−ｆを得た（０．６８ｇ，６０％）。LC-MS (ESI): m/z = 289.0 (M+H)+。
化合物１２−ｅの合成
Ｂｏｃ2Ｏ（１．２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）、化合物１２−ｆ（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜２／１）により分離及び精製して、化合物１２−ｅを白色固体として得た（０．９１ｇ，７５％）。
化合物１２−ｄの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２−ｅ（８８６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．７ｍＬ，７．９５ｍｍｏｌ）を添加して、反応液を６０℃で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、この混合物を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて、次に、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２−ｄを得た（８７５ｍｇ，９８％）。
化合物１２−ｃの合成
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物１２−ｄ（９００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下して、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて、順に水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１２−ｃを黄色固体として得た（３７０ｍｇ，８３％）。
化合物１２−ｂの合成
化合物１２−ｃ（１７０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモマロンアルデヒド（１０２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＞８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物１２−ｂを得て、次の反応に直接に使用した。
化合物１２の合成
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の、上記ステップで得られた化合物１２−ｂ（２３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に化合物１２−ａ（１０７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１滴）を添加し、反応液を２５℃で一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を併せて、順に水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＴＬＣにより分離及び精製して、化合物１２を得る（８ｍｇ、ツーステップ３％）。LC-MS (ESI): m/z = 475.3(M+H)+。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33-8.48 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 2.0 Hz), 3.94 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.81 (2H, s), 3.46 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.97 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.02 (2H, t, J = 10.8 Hz), 1.72-1.83 (2H, m), 1.28-1.39 (3H, m), 1.18 (6H ,s)。
実施例１３ 化合物１３の合成
Figure 2016533372
化合物１３−ｆの合成
５−ブロモ−３−アミノピリジン（２．１２ｇ，１１．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００．０ｍＬ）とピリジン（２０．０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴で冷却して、塩化メチルスルホニル（０．９ｍＬ，１１．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を室温で一晩撹拌し、次に、水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１３−ｆを得た（２．９ｇ，９７．３％）。LC-MS (ESI): m/z = 250.9 (M+H)+。
化合物１３−ｅの合成
反応フラスコに、化合物３１−ｆ（８６７ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１２６ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９６１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０１ｇ，１０．３２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（８７ｍＬ）を添加した。混合物を窒素ガス雰囲気下、１１５℃で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、セライトにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１３−ｅ（１．６ｇ）を得た。粗生成品を精製せずに次の反応に使用した。LC-MS (ESI): m/z = 299 (M+H)+。
化合物１３−ｄの合成
化合物１２−ｆの調製方法に従って、化合物１３−ｅを使用して、化合物１３−ｄを白色固体として得た（５７１ｍｇ，４２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．９（Ｍ＋Ｈ）+。
化合物１３−ｃの合成
化合物１２−ｅの調製方法に従って、化合物１３−ｄを使用して、化合物１３−ｃを白色固体として得る（６９３ｍｇ，６５％）。LC-MS (ESI): m/z = 644.0 (M+H)+。
化合物１３−ｂの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液中の化合物１３−ｃ（６９３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（０．３９ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）とともに反応混合物を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて、順に水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて、順に水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１３−ｂを黄色固体として得た（２３４ｍｇ，６０．８％）。LC-MS (ESI): m/z = 351 (M+H)+。
化合物１３−ａの合成
化合物１２−ｂの調製方法に従って、化合物１３−ｂを使用して、化合物１３−ａを黄色固体として得た（５０ｍｇ，２９％）。LC-MS (ESI): m/z = 403.0 (M+H)+。
化合物１３の合成
化合物１２の調製方法に従って、化合物１３−ａを使用して、化合物１３を黄色固体として得た（８ｍｇ，１５％）。LC-MS (ESI): m/z = 530.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.91 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.94 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.43 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 2.07 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 1.39-1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.18 (s, 6H)。
実施例１４ 化合物１４の合成
Figure 2016533372
化合物１４の合成
化合物１２の調製方法に従って、化合物１３−ａ和化合物１４−ａを使用して、化合物１４を黄色固体として得た（８ｍｇ，１８％）。LC-MS (ESI): m/z = 487.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.97 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.96 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.44 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.62 (brs, 8H), 2.42 (s, 3H)。
実施例１５ 化合物１５の合成
Figure 2016533372
化合物１５−ａの合成
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の化合物１５−ｃ（ＷＯ２００８／１５２３８７Ａ１に記載されている方法に従って調製した）（１５０ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）、及び４−ピペリジニルピペリジン（３６０ｍｇ，２．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．１ｍＬ）を添加して、室温で３０分間撹拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５９ｍｇ，２．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、次に、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出システム：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、化合物１５−ａを得た（８０ｍｇ、３４％）。LC-MS (ESI): m/z = 430.1 (M+H) +。
化合物１５の合成
メチルベンゼン／エタノール／水（５ｍＬ，４／２／１）中の化合物１５−ａ（９５ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、化合物１５−ｃ（ＷＯ２０１２／０３２０６７Ａ１に記載されている方法に従って調製した）（９０ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素ガス雰囲気下で電子レンジで１２５℃まで加熱して、１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、残留物を分取用シリカプレートクロマトグラフィー（展開システム：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、生成物１５を得た（３６ｍｇ、２７％）。LC-MS (ESI): m/z = 596.3 (M+H) +。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03(d, J=2.0 Hz, 1H), 9.78(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.64(dd, J1=2.0 Hz, J2=8.4 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.85-3.87(m, 4H), 3.76-3.79(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.00(s, 3H), 2.86-2.89(m, 2H), 2.42-2.44(m, 4H), 2.16-2.24(m, 1H), 1.92-1.97(m, 2H), 1.70-1.74(m, 2H), 1.48-1.57(m, 6H), 1.35-1.37(m, 2H)。
実施例１６ 化合物１６の合成
Figure 2016533372
化合物１６−ａの合成
化合物１５−ａの調製方法に従って、化合物１６−ｃ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，Ｎｏ．４，６１５−６１９に記載されている方法に従って調製した）と化合物１６−ｄを使用し、化合物１６−ａを黄色固体として得た（８２ｍｇ，５６％）。LC-MS (ESI): m/z = 440.2 (M+H)+。
化合物１６の合成
化合物１５の調製方法に従って、化合物１６−ａを使用して、化合物１６を黄色固体として得る（４５ｍｇ，４２％）。LC-MS (ESI): m/z = 604.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.08 (s, 3H), 4.04 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.88 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 1.80 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 1.70 (dd, 2H, J = 20.8, 11.2 Hz), 1.07 (d, 6H, J = 6.4 Hz)。
実施例１７ 化合物１７の合成
Figure 2016533372
化合物１７−ａの合成
化合物１５−ａの調製方法に従って、化合物１６−ｃと化合物１７−ｄを使用して、化合物１７−ａを黄色固体として得た（４５０ｍｇ，７４％）。LC-MS (ESI): m/z = 425.2 (M+H)+。
化合物１７の合成
化合物１５の調製方法に従って、化合物１７−ａを使用して、化合物１７を得た（５２ｍｇ，３４％）。LC-MS (ESI): m/z = 591.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.71 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.88 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.08 (bs, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (bs, 2H), 1.77 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.45 (bs, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.20 (s, 6H)。
実施例１８ 化合物１８の合成
Figure 2016533372
化合物１８−ｂの合成
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の化合物１８−ｃ（ＵＳ２０１２／０１５９３１Ａ１に記載されている方法に従って調製した）（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を滴下して、室温で３時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮して、残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物１８−ｂを得た（９３ｍｇ，１００％）。LC-MS (ESI): m/z = 353.1(M+H)+。
化合物１８−ａの合成
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の化合物１８−ｂ（９３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と３−オキセタノン（１９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．０５ｍＬ）を添加して、室温で１０分間撹拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出システム：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、化合物１８−ａを得た（８２ｍｇ、７６．６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
化合物１８の合成
化合物１５の調製方法に従って、化合物１８−ａを使用して、化合物１８を得た（５２ｍｇ，６５．４％）。LC-MS (ESI): m/z = 575.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s),5.15 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.71-4.63 (4H, m), 4.21 (4H, d, J = 4.0 Hz), 4.08 (3H, s), 3.84 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.57-3.52 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.56 (2H, s), 2.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.17-2.12 (2H, m), 2.02-1.96 (2H, m )。
実施例１９ 化合物１９の合成
Figure 2016533372
化合物１９−ｂの合成
化合物１９−ｂの調製方法に従って、化合物１９−ｃ（ＵＳ２０１２／０１５９３１Ａ１の方法に従って調製した）を使用して、化合物１９−ｂを得た（４５６ｍｇ，９５％）。LC-MS (ESI): m/z = 325.1 (M+H)+。
化合物１９−ａの合成
化合物１８−ａの調製方法に従って、化合物１９−ｂとシクロヘキサノンを使用して、化合物１９−ａを得た（１１５ｍｇ，９２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
化合物１９の合成
化合物１５の調製方法に従って、化合物１９−ａを使用して、化合物１９を得た（２０ｍｇ，１７．４％）。LC-MS (ESI): m/z = 573.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.21 (4H, d, J = 4.0 Hz), 4.07 (3H, s), 3.84-3.81 (6H, m), 3.61 (3H, s), 3.21-3.17 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.11-2.05 (1H, m), 1.79-1.73 (6H, m), 1.31-1.25 (4H, m)。
実施例２０ 化合物２０の合成
Figure 2016533372
化合物２０−ａの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（４５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、室温条件で１時間撹拌し、続いて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物２０−ｂ（ＵＳ２０１２／０１５９３１Ａ１の方法に従って調製した）（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出（３×４０ｍＬ）した。有機層を併せて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出システム：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）より分離及び精製して、化合物２０−ａを得た（８５ｍｇ，８０．１％）。LC-MS (ESI):m/z = 354.1(M+H)+。
化合物２０の合成
化合物１５の調製方法に従って、化合物２０−ａを使用して、化合物２０を得た（３０ｍｇ，２４％）。LC-MS (ESI): m/z = 520.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.26 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.08 (3H, s), 4.03-3.98 (2H, m), 3.85 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.69-3.63 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.19-2.14 (2H, m), 1.94-1.89 (2H, m )。
実施例２１ 化合物２１の合成
Figure 2016533372
化合物２１−ａの合成
化合物２０−ａの調製方法に従って、化合物２１−ｂを使用して、化合物２１−ａを得た（２０ｍｇ，２４％）。LC-MS (ESI): m/z = 421.2 (M+H)+。
化合物２１の合成
化合物１５の調製方法に従って、化合物２１−ａを使用して、化合物２１を得た（１０ｍｇ，１６％）。LC-MS (ESI): m/z = 587.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 5.34 (1H, s), 4.21 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.08 (3H, s), 3.83 (5H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.04 (3H, s), 2.44-2.13 (12H, m), 1.90-1.88 (1H, m ), 1.30-1.26 (3H, m )。
実施例２２ 化合物２２の合成
Figure 2016533372
化合物２２−ｅの合成
化合物１−ｃの調製方法に従って、化合物７−ｄと市販の化合物４−ｆを使用して、化合物２２−ｅを得た（０．２４ｇ，４９％）。LC-MS (ESI): m/z = 310.0 (M+H)+。
化合物２２−ｄの合成
化合物４−ｄの調製方法に従って、化合物２２−ｅを使用して、化合物２２−ｄを得た（０．２７ｇ，９７％）。LC-MS (ESI): m/z = 361.1 (M+H)+。
化合物２２−ｂの合成
化合物１の調製方法に従って、化合物２２−ｄと化合物４−ｃを使用して、化合物２２−ｂを得た（１９５ｍｇ，７１％）。ＬC-MS (ESI): m/z = 525.3 (M+H)+。
化合物２２−ａの合成
化合物４−ａの調製方法に従って、化合物２２−ｂを使用して、化合物２２−ａを得た（１５０ｍｇ，９５％）。LC-MS (ESI): m/z = 425.2 (M+H)+。
化合物２２の合成
化合物４の調製方法に従って、化合物２２−ａとグリコール酸を使用して、化合物２２を得た（２５ｍｇ，４４％）。LC-MS (ESI): m/z = 483.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (2H, s), 7.67-7.64 (1H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 5.38 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.06 (2H, s), 3.95-3.91 (4H, m), 3.84-3.81 (4H, m), 3.75-3.72 (2H, m), 3.64 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.63-3.58 (4H, m)。
実施例２３ 化合物２３の合成
Figure 2016533372
化合物２３−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の化合物２３−ｂを使用して、化合物２３−ａを白色固体として得た（４２０ｍｇ，７６％）。
化合物２３の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物２３−ａと化合物７−ａを使用して、化合物２３を得た（３４ｍｇ，５０．７％）。LC-MS (ESI): m/z = 628.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.93-3.98 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 5H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.34 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76-1.87 (m, 6H), 1.55-1.71 (m, 2H)。
実施例２４ 化合物２４の合成
Figure 2016533372
化合物２４−ｄの合成
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の市販の化合物２４−ｅ（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．３７ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、市販の化合物２４−ｆ（１．５５６ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応液を室温で一晩撹拌した。溶液に水（５０ｍＬ）を添加して、有機層を５％クエン酸（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮して粗生成物２４−ｄを得て（２．８ｇ，９３．８％）、その粗生成物を精製せずに、次の反応に直接使用した。LC-MS (ESI): m/z = 383.1(M+H)+。
化合物２４−ｃの合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２４−ｄ（２．８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却して、続いて、ＮａＨ（９３６ｍｇ，２３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を８０℃で還流して一晩撹拌した。反応液を水（６０ｍＬ）で希釈して、水層を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を併せて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、シリカプレートクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝３０：１）で分離して、化合物２４−ｃを得た（１．８５ｇ，８３．３％）。
化合物２４−ｂの合成
メタノール（３５ｍＬ）中の化合物２４−ｃ（１．０ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をゆっくり添加して、反応液を水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。濾液を濃縮して、粗生成物２４−ｂを得て（５５４ｍｇ，１００％）、その粗生成物を精製せずに、次の反応に直接使用した。
化合物２４−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、化合物２４−ｂを使用して、化合物２４−ａを得た（８５０ｍｇ，７３％）。
化合物２４の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物２４−ａと化合物７−ａを使用して、化合物２４を得た（３５ｍｇ，５３．４％）。LC-MS (ESI): m/z = 614.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.05 (brs, 5H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.32-3.42 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 4H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.34(t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 5H), 1.55(brs, 1H)。
実施例２５ 化合物２５の合成
Figure 2016533372
化合物２５−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の化合物２５−ｂを使用して、化合物２５−ａを得た（１８０ｍｇ，６５％）。
化合物２５の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物２５−ａと化合物７−ａを使用して、化合物２５を得た（２２ｍｇ，３７．４％）。LC-MS (ESI): m/z = 613.7 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 5.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.87-3.94 (m, 4H), 3.71-3.84 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 11.6Hz, 2H), 1.98 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.48-1.66 (m, 4H), 1.26-1.34 (m, 1H), 0.96-0.97 (m, 2H), 0.72-0.75 (m, 2H)。
実施例２６ 化合物２６の合成
Figure 2016533372
化合物２６−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の化合物２６−ｂを使用して、化合物２６−ａを得た（８８０ｍｇ，６７％）。
化合物２６の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物２６−ａと化合物７−ａを使用して、化合物２６を得た（２２ｍｇ，３６．１％）。LC-MS (ESI): m/z = 575.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.71-3.84 (m, 4H), 2.97-3.08 (m, 5H), 2.48 (s, 1H), 1.95-2.01(m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.17-1.26 (m, 6H)。
実施例２７ 化合物２７の合成
Figure 2016533372
化合物２７−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の化合物２７−ｂを使用して、化合物２７−ａを得た（１７６ｍｇ，７５％）。
化合物２７の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物２７−ａと化合物７−ａを使用して、化合物２７を得た（４２ｍｇ，５８％）。LC-MS (ESI): m/z = 561.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 9.2, 2.8 Hz), 4.35 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.17 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.08 (s, 3H), 1.03 (s, 6H)。
実施例２８ 化合物２８の合成
Figure 2016533372
化合物２８−ｃの合成
氷浴で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の市販の化合物２８−ｄ（１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（２．２４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２．８６ｇ，１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を常温まで加温し、およそ１時間撹拌して、順に、２Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１−３／１）により精製して、２８−ｃを白色固体として得た（２．９４ｇ，９０％）。LC-MS (ESI): m/z = 344.1 (M+NH4)+。
化合物２８−ｂの合成
化合物７−ａ（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルＸＰｈｏｓ（７８ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．０４ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）をマイクロ波管に添加し、窒素ガス雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化して、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ＞７に中和した。混合液をジクロロメタンで抽出（５０×３ｍＬ）した。有機層を併せて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により分離及び精製して、化合物２８−ｂを黄色固体として得た（１６４ｍｇ，８５％）。LC-MS (ESI): m/z = 450.0 (M+H)+。
化合物２８−ａの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２８−ｃ（８９ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１２２ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１０分間撹拌し、続いて、化合物２８−ｂ（１１２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で一晩撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカ分取用プレートクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物２８−ａを黄色固体として得た（９４ｍｇ，５７％）。LC-MS (ESI): m/z = 604.1 (M+H)+。
化合物２８の合成
−７８℃で、ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）中の化合物２８−ａ（９４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に３．０Ｍメチル臭化マグネシウム（１６０μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を常温まで加温して、およそ２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ＞７まで調整して、ジクロロメタンで抽出（３×１０ｍＬ）した。有機層を併せて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカ分取用薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により分離及び精製して、化合物２８を黄色固体として得た（６０ｍｇ，６６％）。LC-MS (ESI): m/z = 590.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.82-4.36 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.96 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.37 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 2.29 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 2.01 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.21 (s, 6H)。
実施例２９ 化合物２９の合成
Figure 2016533372
化合物２９−ａの合成
化合物１−ｆの調製方法に従って、市販の化合物２９−ｂを使用して、化合物２９−ａを得た（４３６ｍｇ，９５％）。
化合物２９の合成
化合物１の調製方法に従って、化合物２９−ａと化合物７−ａを使用して、化合物２９を得た（８５ｍｇ，７０％）。LC-MS (ESI): m/z = 560.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.30 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.86 (t, 2H, J = 5.2 Hz)。
実施例３０ 化合物３０の合成
Figure 2016533372
化合物３０−ｃの合成
化合物２８−ｃの調製方法に従って、市販の化合物３０−ｄを使用して、化合物３０−ｃを得た（２３６ｍｇ，８５％）。LC-MS (ESI): m/z = 260.0 (M+NH4)+。
化合物３０の合成
化合物２８−ａの調製方法に従って、化合物３０−ｃを使用して、化合物３０を得た（２５ｍｇ，２２％）。LC-MS (ESI): m/z = 520.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 9.2, 2.8 Hz), 6.86 (dd, 2H, J = 10.4, 3.2 Hz), 5.18-5.17 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 6H), 3.99-3.94 (m, 5H), 3.83 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 2H)。
実施例３１ 化合物３１の合成
Figure 2016533372
化合物３１−ｃの合成
化合物２８−ｃの調製方法に従って、市販の化合物３１−ｄを使用して、化合物３１−ｃを得た（１．９ｇ，９１％）。LC-MS (ESI): m/z = 288.1 (M+NH4)+。
化合物３１の合成
化合物２８−ａの調製方法に従って、化合物３１−ｃを使用して、化合物３１を得た（６５ｍｇ，５４％）。LC-MS (ESI): m/z = 548.0 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H, J = 10.0, 2.4 Hz), 4.11 (s, 3H), 4.08 (dd, 2H, J = 11.2, 3.2 Hz), 3.99 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.96 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.83 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.90 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.60-1.50 (m, 2H)。
実施例３２ 化合物３２の合成
Figure 2016533372
化合物３２−ｃの合成
化合物２８−ｃの調製方法に従って、市販の化合物３２−ｄを使用して、化合物３２−ｃを得た（２．５ｇ，９８％）。LC-MS (ESI): m/z = 274.0 (M+NH4)+。
化合物３２の合成
化合物２８−ａの調製方法に従って、化合物３２−ｃを使用して、化合物３２を得た（６０ｍｇ，５１％）。LC-MS (ESI): m/z = 534.0 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 10.0, 2.4 Hz), 6.89 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.97 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H)。
実施例３３ 化合物３３の合成
Figure 2016533372
化合物３３−ｃの合成
化合物２８−ｃの調製方法に従って、市販の化合物３３−ｄを使用して、化合物３３−ｃを得た（１７６ｍｇ，１６％）。LC-MS (ESI): m/z = 284.1 (M+H)+。
化合物３３の合成
化合物２８−ａの調製方法に従って、化合物３３−ｃを使用して、化合物３３を得た（２５ｍｇ，２２％）。LC-MS (ESI): m/z = 561.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 10.0, 2.4 Hz), 4.29 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.96 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.83 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.64 (bs, 4H), 1.66-1.60 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 2H)。
実施例３４ 化合物３４、３５、３６の合成
Figure 2016533372
化合物３４−ｃの合成
化合物２８−ｃの調製方法に従って、市販の化合物３４−ｄを使用して、化合物３４−ｃを得が（５８１ｍｇ，９５％）。ＬC-MS (ESI): m/z = 286.0 (M+H)+。
化合物３４−ａの合成
化合物２８−ａの調製方法に従って、化合物３４−ｃを使用して、化合物３４−ａを得る（４６０ｍｇ，９５％）。LC-MS (ESI): m/z = 546.3 (M+H)+。
化合物３４の合成
反応フラスコに、化合物３４−ａ（４６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７１８ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．７８ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌し、続いて、水（１５ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を併せて、乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝６０／１〜１０／１）により精製して、化合物３４を得た（２１０ｍｇ，４０．５％）。LC-MS (ESI): m/z = 615.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 4.78 (s, 0.7H), 4.38 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 0.3H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 4H), 3.82 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.72 - 2.45 (m, 5H), 2.29 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 8H), 1.47 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 3H)。
分取用超臨界流体クロマトグラフィー（装置：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＲｅｇｉｓＣｅｌｌ，３０×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：ＣＯ2／メタノール（０．１％ＮＨ4ＯＨ）＝６５／３５；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）を用いて、化合物３４のシス／トランス混合物を分離して、化合物３５（保持時間が比較的に短い）と化合物３６（保持時間が比較的に長い）を得た。異性体を１Ｈ−ＮＭＲで特徴付けた。
化合物３５：LC-MS (ESI): m/z = 615.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 - 3.92 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 4H), 2.50 (s, 1H), 2.27 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 11.0, 8.4 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 6H), 1.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。
化合物３６：LC-MS (ESI): m/z = 615.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97 - 3.91 (m, 4H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.57 (s, 4H), 2.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 15.8, 9.6 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 11.4 Hz, 4H)。
実施例３５ 化合物３７の合成
Figure 2016533372
化合物３７−ｃの合成
化合物２８−ｃの調製方法に従って、市販の化合物３７−ｄを使用して、化合物３７−ｃを得た（６１９ｍｇ，９９％）。LC-MS (ESI): m/z = 316.0 (M+H)+。
化合物３７−ａの合成
化合物２８−ａの調製方法に従って、化合物３７−ｃを使用して、化合物３７−ａを得た（１２１ｍｇ，６６％）。LC-MS (ESI): m/z = 576.0 (M+H)+。
化合物３７の合成
化合物２８の調製方法に従って、化合物３７−ａを使用して、化合物３７を得た(7 mg, 6%)。LC-MS (ESI): m/z = 562.0 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 3.87 - 3.81 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.59 - 2.45 (m, 5H), 1.27 (s, 1H), 1.24 (s, 6H)。
実施例３６ 化合物３８の合成
Figure 2016533372
化合物３８−ｂの合成
化合物２８−ａの調製方法に従って調、市販の化合物３８−ｃを使用して、化合物３８−ｂを得た（２７０ｍｇ，９０．９％）。LC-MS (ESI): m/z = 605.0 (M+H)+。
化合物３８−ａの合成
化合物４−ａの調製方法に従って、化合物３８−ｂを使用して、化合物３８−ａを得た（２６０ｍｇ，１００％）。LC-MS (ESI): m/z = 505.0 (M+H)+。
化合物３８の合成
反応フラスコに、化合物３８−ａ（６７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−４−オン（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１３７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．５ｍｇ）、及び１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、続いて、水（１５ｍＬ）を添加し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を併せて、乾燥させて、濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより分離及び精製して、化合物３８を得た（１０ｍｇ，１２．３％）。LC-MS (ESI): m/z = 589.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12-7.09 (1H, m), 6.67-6.64 (1H, m), 4.98 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.12 (3H, s), 4.01-3.93 (8H, m), 3.83 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.44-3.37 (2H, m), 3.32-3.29 (2H, m), 3.07 (3H, s), 2.44-2.39 (1H, m), 1.73-1.70 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m)。
実施例３７ 化合物３９の合成
Figure 2016533372
化合物３９の合成
化合物３８−ａ（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬジクロロメタンに溶解し、続いて、トリエチルアミン（３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と塩化イソブチリル（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて、水（１５ｍＬ）を添加し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を併せて、乾燥させて、濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣより分離及び精製して、化合物３９を得た（３５ｍｇ，５１．４％）。LC-MS (ESI): m/z = 575.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ δ 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.60-6.57 (1H, m), 5.16-5.13 (1H, m), 4.65-4.61 (1H, m), 4.50-4.46 (1H, m), 4.42-4.39(1H, m), 4.29-4.25 (1H, m), 4.13 (3H, s), 3.98 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.83 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.08 (3H, s), 2.53-2.46 (1H, m), 1.15-1.13 (6H, m)。
効果の実施例１ ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋγ酵素阻害活性のＩＣ５０アッセイ
１．緩衝液調製：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ。
２．化合物を１００％ＤＭＳＯ中で濃度勾配で調製し、３８４ウェルプレートに入れ、最終ＤＭＳＯ濃度は１％にした。
３．ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋγ酵素（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手した）は、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＤＴＴ。３８４ウェルプレートに移し、化合物と一定時間インキュベートした。
４．基質を以下の緩衝液で最適濃度に希釈した：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＤＴＴ、５０μＭ ＰＩＰ２、２５μＭ ＡＴＰ。３８４ウェルプレートに添加して、反応を開始した。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋγを室温で１時間反応させ、ＰＩ３Ｋδを室温で２時間反応させた。ＰＩ３ＫβとＰＩ３Ｋγに関して、さらに１０μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ検出試薬も添加することが必要であり、次に、室温で３０分間平衡させた。
５．発光をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎで読み取って、２回の試験の平均値として阻害率を計算した。
表１は、本発明における化合物のＰＩ３Ｋδに対するＩＣ50値、及びＰＩ３ＫαとＰＩ３Ｋδに対するＩＣ50値の比（α／δと呼ばれる）を示す。表２は、部分的な化合物のＰＩ３ＫβとＰＩ３Ｋδに対するＩＣ50値の比（β／δと呼ばれる）、及びＰＩ３ＫγとＰＩ３ＫδのＩＣ50値の比（γ／δと呼ばれる）を示す。
Figure 2016533372
Figure 2016533372
効果の実施例２ ヒトＩｇＭによって誘導されるヒトＲａｊｉ細胞のＴＮＦ−α生成を阻害する薬物のスクリーニングアッセイ
１．Ｒａｊｉ細胞株を使用した（ヒトＢｕｒｋｉｔｔ’ｓリンパ腫起源）（ＡＴＣＣ，Ｃａｔ＃ＣＣＬ−８６）。
２．１×１０5／ウェルでＲａｊｉ細胞を９６ウェルプレートに播種した。
３．スクリーニングされるべき化合物を対応する試験濃度に希釈し、ＩｇＭ刺激の３０分間前に細胞培養系に添加した。
４．ＴＮＦ−αを生成する細胞を刺激するために、細胞培養系に１０μｇ／ｍｌのＩｇＭモノクローナル抗体（ＪＡＣＫＳＯＮ，Ｃａｔ＃１０９−００６−１２９）を添加した。
５．２４時間後、細胞株によって生成されたＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡにより決定した。
６．化合物の各濃度での阻害率を計算して、プロットし、５０％阻害率（ＩＣ５０）を計算した。具体的な結果は表３に示す。
Figure 2016533372
上記実験の結果から、本発明の化合物がＰＩ３Ｋδに対して優れた選択的な阻害作用を有し、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ又はＰＩ３Ｋγに対するものよりも強い阻害活性を有する一種の選択的阻害剤であり、優れた免疫抑制剤であり得て、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎など）、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、及び腫瘍性血液障害などの治療又は予防に有用な薬剤であり得ることを決定することができる。
本発明の実施形態が上述されているが、当業者は、これらの実施形態が、本発明の原理及び実体から逸脱せずに、例示だけを目的とし、種々の修飾及び変更をこれらの実施形態に行うことができることを理解しなければならない。従って、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

Claims (24)

  1. 式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩ：
    Figure 2016533372
     ［式中、
    Ａ1は、Ｎ又はＣＨであり；
    Ａ2は、Ｎ又はＣＨであり；
    Ａ3は、Ｎ又はＣであり；
    Ａ4は、Ｎ又はＣであり；
    Ａ5は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ1a又はＮＲ5aであり；
    Ａ6は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ1b又はＮＲ5bであり；
    Ａ5がＯ又はＳである場合、Ａ6はＮであり；
    Ａ6がＯ又はＳである場合、Ａ5はＮであり；
    Ｒ1a及びＲ1bは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣＮであり；
    Ｒ2は、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＳ（Ｏ）2Ｒ5、−（ＣＲ8Ｒ9）mＳ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＯＲ5）Ｒ6Ｒ8、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ7ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＣＲ5Ｒ6、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12炭素環式基、Ｃ2-20複素環式基、Ｃ6-20アリール、又はＣ1-20ヘテロアリールであり；
    （Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は互いに同じであるか又は異なっていて、独立して水素、重水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルであり、又はＲ3のいずれかの２つは、単結合、Ｃ1ー6アルキレン、又は１つ若しくは２つのヘテロ原子によって置換されたＣ1-6アルキレンにより連結されて、環状構造を形成し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳであり；
    Ａは、Ｎ又はＣＲ4aであり；
    Ｄは、Ｎ又はＣＲ4dであり；
    Ｅは、Ｎ又はＣＲ4eであり；
    Ｇは、Ｎ又はＣＲ4gであり；
    Ｊは、Ｎ又はＣＲ4jであり；
    Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪは同時にＮではない；
    Ｒ4a、Ｒ4d、Ｒ4e、Ｒ4g及びＲ4jは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ6）2、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ5’Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6であり、或は、Ｒ4jとＲ4gは、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員又は６員複素環を形成し、前記５員又は６員複素環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；
    環Ｑと環Ｑ’は、ベンゼン、５〜９員脂環式環、５〜９員ヘテロ脂環式環、又は５員若しくは６員複素環式環であり；環Ｑは、チオフェン及びフランではない；（Ｒ1）k1は、環Ｑ又は環Ｑ’に結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は互いに同じであるか又は異なっていて、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ5Ｒ6、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ6）2、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ5’Ｒ6、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6であり；
    Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-12アルキル、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12カルボシクリル炭素環式基、Ｃ2-20複素環式基、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールであり、或は、Ｒ5とＲ6は、それらが直接に結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって、複素環式基又はシクロアルキルを形成し、或は、Ｒ7とＲ7’は、Ｒ7が直接に結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し；好ましくは、前記複素環式環又はシクロアルキルは、オキソ、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ7’、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ7’、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ7’、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ7Ｒ7’、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12炭素環式基、Ｃ2-20複素環式基、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって場合により置換され；
    （ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が互いに連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３−１２員ヘテロシクロアルキル又は５−１２員ヘテロアリールであり；或は、Ｒ8とＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和若しくは部分的に不飽和のＣ3-12炭素環又はＣ2-20複素環式環を形成し；
    ここで、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環式環、複素環式環、ヘテロシクロアルキル、アリール、又は複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ5、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ6、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ7ＳＯ2Ｒ5、＝ＮＲ7、ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＳ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＯＰ（ＯＲ5）（ＯＲ6）、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ5）、−Ｓ（Ｏ）2（ＯＲ5）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ5、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-12炭素環式基、Ｃ2-20複素環式基、Ｃ6-20アリール又はＣ1-20ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって場合により置換され得て；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ7であり；
    ｍ、ｋ又はｋ１は、独立して０、１、２、３、４、５又は６である］
    で表される縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  2. 前記式Ｉにおいて、
    Ａ1が、Ｎであり；
    Ａ2が、Ｎであり；
    Ｒ2が、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6、−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＣＲ5Ｒ6又は−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6であり；
    Ｒ3が、水素、重水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    Ｄが、Ｎ又はＣＲ4dであり；Ｒ4dが−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
    Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが水素、Ｃ1-3アルコキシ又は−ＮＲ5Ｒ6であり；
    Ｇが、Ｎ又はＣＲ4gであり；Ｒ4gが−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
    Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    或は、Ｒ4jとＲ4gが、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員又は６員複素環式環を形成し、前記５員又は６員複素環式環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；前記５員複素環式環は、５員窒素含有複素環式環であり；
    Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪは、同時にＮではない；
    環Ｑが、ベンゼンであり；
    （Ｒ1）k1は、環Ｑに結合している水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は互いに同じであるか又は異なっていて、それぞれ独立して、ハロゲンであり；
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2又はＣ1-6アルキルであり、或は、Ｒ5とＲ6は、それらが直接に結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって、複素環式環又はシクロアルキルを形成し、好ましくは、前記複素環式環又はシクロアルキルは、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環式基及びＣ2-5複素環式基からなる群から選択される置換基によって場合により置換され；ここで、前記複素環式環は、窒素又は酸素を含有する４〜６員ヘテロ脂環式環であり、前記シクロアルキルは、４〜６員シクロアルキルであり；
    （ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    ｍ、ｋ又はｋ１が、独立して０又は１である、
    請求項１に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  3. 前記式Ｉにおいて、
    Ａ1とＡ2が、同時にＮであり；
    Ｒ2が、
    Figure 2016533372
     からなる群から選択される構造を有し；
    Ｒ3が、水素であり；
    Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素であり；
    Ｄが、Ｎであり；
    Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが、水素、メトキシ又は−ＮＨ2であり；
    Ｇが、Ｎ又はＣＲ4gであり；Ｒ4gが、
    Figure 2016533372
     であり；
    Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素であり；
    或は、Ｒ4jとＲ4gは、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員又は６員複素環式環を形成し、前記５員又は６員複素環式環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；
    Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪは、同時にＮではない；
    環Ｑが、ベンゼンであり；
    （Ｒ1）k1は、環Ｑに結合している水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は互いに同じであるか又は異なっていて、それぞれ独立して、フッ素であり；
    ｍ、ｋ又はｋ１が、独立して０又は１である、
    請求項１に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  4. 前記式Ｉにおいて、
    Ｒ4jとＲ4gは、それらが結合した原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員複素環式環を形成し、前記５員複素環式環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；前記５員複素環式環は、５員窒素含有複素環式環であり；前記窒素含有複素環式環は、ピラゾール又はピロールであり；
    Ｒ5とＲ6によって形成される複素環式環は、それらがに直接に結合している窒素原子を含み、窒素含有６員ヘテロ脂環式環を形成し；前記窒素含有６員ヘテロ脂環式環は、ピペリジン又はピペラジンである、
    請求項２に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  5. 前記式Ｉが、
    Figure 2016533372
    Figure 2016533372
    Figure 2016533372
     からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  6. 前記式ＩＩにおいて、
    Ａ1が、Ｎ又はＣＨであり；
    Ａ2が、Ｎ又はＣＨであり；
    Ａ3が、Ｎ又はＣであり；
    Ａ4が、Ｎ又はＣであり；
    Ａ5が、Ｎであり；
    Ａ6が、ＣＲ1bであり；Ｒ1bが、水素又は重水素であり；
    Ｒ2が、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6であり；
    （Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は互いに同じであるか又は異なっていて、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    Ｄが、Ｎ又はＣＲ4dであり；Ｒ4dが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    Ｇが、ＣＲ4gであり；Ｒ4gが、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
    Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素であり；
    或は、Ｒ4jとＲ4gが、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員複素環式環を形成し、前記５員複素環式環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；前記５員複素環式環は、５員窒素含有複素環式環であり；
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルであり、或いはＲ5とＲ6は、それらが直接に結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し、好ましくは、前記複素環式環は、オキソ、−（ＣＨ2）mＯＲ7、−ＣＦ3、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環式基、又はＣ2-5複素環式基からなる群から選択される置換基によって場合により置換され；ここで、Ｒ5とＲ6によって形成される複素環式環は、それらが直接に結合している窒素原子を含み、複素環式環は窒素含有６員ヘテロ脂環式環であり；
    （ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル又はＣ1-3アルキルであり；
    ここで、好ましくは、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環式基、複素環式環又は複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2又はオキソからなる群から選択される置換基によって場合により置換され；
    ｍ又はｋは、独立して、０又は１である、
    請求項１に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  7. 前記式ＩＩにおいて、
    Ａ1、Ａ3及びＡ5、又はＡ2、Ａ4及びＡ5が、同時にＮであり；
    Ａ1、Ａ3及びＡ5が、Ｎである場合、Ａ2、Ａ4及びＡ6は、同時にＣＨであり；
    Ａ2、Ａ4及びＡ5が、Ｎである場合、Ａ1、Ａ3及びＡ6は、同時にＣＨであり；
    Ｒ2は、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6であり；
    （Ｒ3）kは、モルホリン環に結合している水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
    Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素であり；
    Ｄが、Ｎ又はＣＲ4dであり；Ｒ4dが、水素であり；
    Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが、水素であり；
    Ｇが、ＣＲ4gであり；Ｒ4gが、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
    Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素であり；
    或いは、Ｒ4jとＲ4gは、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員窒素含有複素環式環を形成し、前記５員窒素含有複素環式環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；ここで、前記５員窒素含有複素環式環がピラゾール又はピロールであり；
    Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2であり、或いはＲ5とＲ6は、それらが直接に結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し、前記複素環式環は、好ましくは、−ＳＯ2Ｒ7又はＣ1-3アルキルからなる群から選択される基によって場合により置換され；ここで、Ｒ5とＲ6によって形成される複素環式環は、それらが直接に結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有６員ヘテロ脂環式環であり、前記窒素含有６員ヘテロ脂環式環は、ピペリジン又はピペラジンであり；
    （ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
    ここで、好ましくは、前記アルキル、複素環式環又は複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2又はオキソからなる群から選択される置換基によって場合により置換され；
    ｍ又はｋは、独立して、０又は１である、
    請求項６に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  8. 前記式ＩＩにおいて、
    Ａ1、Ａ3とＡ5は、又はＡ2、Ａ4とＡ5は、同時にＮであり；
    Ａ1、Ａ3とＡ5がＮである場合、Ａ2、Ａ4とＡ6は同時にＣＨであり；
    Ａ2、Ａ4とＡ5がＮである場合、Ａ1、Ａ3とＡ6は同時にＣＨであり；
    Ｒ2が、
    Figure 2016533372
     であり；
    （Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
    Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素であり；
    Ｄが、Ｎ又はＣＲ4dであり；Ｒ4dが、水素であり；
    Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが、水素であり；
    Ｇが、ＣＲ4gであり；Ｒ4gが−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
    Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素であり；
    或いは、Ｒ4jとＲ4gは、それらが結合している原子と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の５員窒素含有複素環を形成し、前記５員窒素含有複素環は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＪを含む６員環に縮合され；ここで、前記５員窒素含有複素環は、ピラゾール又はピロールであり；
    Ｒ5とＲ7は、それぞれ独立して、水素又はＣ1-3アルキルであり；
    （ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
    ここで、前記アルキルは、ヒドロキシルによって置換され；
    ｍ又はｋは、独立して、０又は１である、
    請求項７に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  9. 前記式ＩＩは：
    Figure 2016533372
     からなる群から選択される化合物である、
    請求項１に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  10. 前記式ＩＩＩにおいて、
    Ａ1が、Ｎであり；
    Ａ2が、Ｎであり；
    Ｒ2が、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6又は−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5であり；
    （Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素、ハロゲン又はＣ1-3アルキルであり；
    Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが、Ｃ1-6アルコキシであり；
    Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素であり；
    環Ｑ’が、ベンゼン環又は５員複素環式環であり；（Ｒ1）k1は、環Ｑ’に結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ又はＣ1-12アルキルであり；
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2、Ｃ3-6炭素環式基又はＣ2-5複素環式基であり、或は、Ｒ5とＲ6、及びそれらが直接に結合している窒素原子は複素環式環を形成し、好ましくは、前記複素環式環は、−ＮＲ7Ｒ7’、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環式基又はＣ2-5複素環式基からなる群から選択される置換基によって場合により置換され；
    （ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素、重水素、又はＣ1-3アルキルであり；
    ｍ、ｋ、又はｋ１は、独立して、０又は１である、
    請求項１に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  11. 前記式ＩＩＩにおいて、
    Ａ1が、Ｎであり；
    Ａ2が、Ｎであり；
    Ｒ2が、−（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6又は−（ＣＲ8Ｒ9）mＯＲ5であり；
    （Ｒ3）kは、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
    Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素であり；
    Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが、Ｃ1-3アルコキシであり；
    Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素であり；
    環Ｑ’が、ベンゼン環又は５員複素環式環であり、前記５員複素環式環は、チオフェン又はイミダゾールであり；
    （Ｒ1）k1は、環Ｑ’に結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、Ｃ1-3アルキルであり；
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ7’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、−（ＣＨ2）2-3ＮＨ2、Ｃ3-6炭素環式基又はＣ2-5複素環式基であり、或は、Ｒ5とＲ6、及びそれらが直接に結合している窒素は、複素環式環を形成し、好ましくは、前記複素環式環は、−ＮＲ7Ｒ7’、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6炭素環式基、及びＣ2-5複素環式基からなる群から選択される置換基によって場合により置換され；前記Ｃ2-5複素環式基が、ピペリジン、ピラン、テトラヒドロピロール又はオキセタンであり；
    （ＣＲ8Ｒ9）mは、０〜ｍ個の（ＣＲ8Ｒ9）が連結していることを示し、Ｒ8とＲ9は、形成した炭素鎖に結合した置換基であり、ここで、各Ｒ8及びＲ9は、互いに同じで又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
    ｍ、ｋ、又はｋ１は、独立して、０又は１である、
    請求項１０に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  12. 前記式ＩＩＩにおいて、
    Ａ1が、Ｎであり；
    Ａ2が、Ｎであり；
    Ｒ2が、
    Figure 2016533372
     （Ｒ3）kが、モルホリン環に結合した水素が、０〜ｋ個のＲ3によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ3は、互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、水素又は重水素であり；
    Ａが、ＣＲ4aであり；Ｒ4aが、水素であり；
    Ｅが、ＣＲ4eであり；Ｒ4eが、メトキシであり；
    Ｊが、ＣＲ4jであり；Ｒ4jが、水素であり；
    環Ｑ’が、ベンゼン環又は５員複素環式環であり、前記５員複素環式環が、チオフェン又はイミダゾールであり；（Ｒ1）k1は、環Ｑ’に結合した水素が、０〜ｋ１個のＲ1によって置換されることを示し、それぞれにおいてＲ1は互いに同じである又は異なり、それぞれ独立して、メチルであり；
    ｍ、ｋ又はｋ１が、独立して、０又は１である、
    請求項１１に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  13. 前記式ＩＩＩは
    Figure 2016533372
     からなる群から選択される化合物である、
    請求項１１に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ。
  14. 反応経路Ｉが以下のステップを包含し：
    Figure 2016533372
     反応経路ＩＩが以下のステップを包含し：
    Figure 2016533372
     反応経路ＩＩＩが以下のステップを包含し：
    Figure 2016533372
     反応経路ＩＶが以下のステップを包含し：
    Figure 2016533372
     ここで、Ｒ2が、式Ｉ中の−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＣＲ5Ｒ6又は−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6である場合、反応経路ＩＶを使用して合成し、Ｒ2が、式Ｉ中の−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＣＲ5Ｒ6又は−Ｏ（ＣＲ8Ｒ9）mＮＲ5Ｒ6でない場合、反応経路Ｉを使用して合成し；Ｘ1がＣｌ、Ｂｒ又はＩである、
    請求項１−１３のいずれかの１項に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグの調製方法。
  15. 以下：
    Figure 2016533372
     に示される化合物。
  16. 治療的に有効な投薬量の請求項１−１３のいずれかの１項に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、及びプロドラッグ、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  17. キナーゼ阻害剤の製造における、請求項１−１３のいずれかの１項に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ、或いは請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
  18. 前記キナーゼが、ＰＩ３キナーゼである、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記キナーゼが、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０ δサブタイプである、請求項１８に記載の使用。
  20. キナーゼに関連する疾患を治療する及び／又は予防する薬剤の製造における、請求項１−１３のいずれかの１項に記載の縮合複素環化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多型、又はプロドラッグ、或いは請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
  21. 前記キナーゼが、ＰＩ３キナーゼである、請求項２０に記載の使用。
  22. 前記キナーゼが、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０ δサブタイプである、請求項２１に記載の使用。
  23. 前記「キナーゼに関連する疾患」が、癌、免疫疾患、代謝及び／又は内分泌機能不全、血管心臓傷害、ウイルス感染及び炎症、並びに神経疾患からなる群から選択される疾患である、請求項２０に記載の使用。
  24. 前記免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される疾患であり；前記血管心臓傷害が、腫瘍性血液傷害であり；前記ウイルス感染及び炎症が、喘息及び／又はアトピー性皮膚炎である、請求項２３に記載の使用。
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