JP7071588B2 - モルホリノキナゾリン系化合物の結晶形の結晶、その製造方法、使用および医薬品組成物 - Google Patents

モルホリノキナゾリン系化合物の結晶形の結晶、その製造方法、使用および医薬品組成物 Download PDF

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Description

本出願は出願日が２０１８年９月２７日である中国特許出願第２０１８１１１３１７０２.８号の優先権を要求する。本出願は前記中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、モルホリノキナゾリン系化合物の結晶形の結晶、その製造方法、使用および医薬品組成物に関する。
モルホリノキナゾリン系化合物であって、その構造は式Ａ
Figure 0007071588000001
 （以下では式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物と呼ぶ）で表される通りであり、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）を阻害する活性を有する。
ＰＩ３Ｋδは、細胞内ホスファチジルイノシトールキナーゼの一種であり、イノシトールの３位のヒドロキシルのリン酸化を触媒できる。ＰＩ３Ｋは、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型キナーゼに分類でき、最も広く研究されているのは、細胞表面受容体によって活性化できるＩ型ＰＩ３Ｋである。哺乳動物の細胞におけるＩ型ＰＩ３Ｋは、構造と受容体によって、またＩａ型とＩｂ型に分類され、それらはそれぞれチロシンキナーゼ共役型受容体とＧタンパク質共役型受容体からのシグナルを伝達する。Ｉａ型ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδのサブタイプを含み、Ｉｂ型ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋγサブタイプを含む（非特許文献１）。Ｉａ型ＰＩ３Ｋは、触媒サブユニットｐ１１０と調節サブユニットｐ８５で構成される二量体タンパク質であり、脂質キナーゼとタンパク質キナーゼの二重活性を持ち（非特許文献２）、細胞増殖と癌の発生、免疫疾患、及び炎症を伴う疾患に関連していると考えられている。
特許文献１は、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物及びその製造方法を開示した。式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形は、医薬の製造、加工、貯蔵及び輸送中の安定性に重大な影響を及ぼす。
物質が２つ以上の異なる結晶形構造で存在できる現象を、ポリモーフィズム現象と呼ぶ。化合物の異なる固体形態は、しばしば異なる物理的及び化学的特性を示す。薬物の場合、このようなポリモーフィズム現象は薬物の吸収に影響を及ぼし、更に薬物の生物学的利用能に影響を及ぼす可能性があり、それによって異なる臨床効果及び毒性副作用を示す。これを考慮すると、優勢性能を有する式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形を開発することは非常に重要な意義がある。
国際公開第２０１５／０５５０７１号
Ｔｒｅｎｄｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７～２７２ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２００２，２，４８９～５０１
本発明が解決しようとする技術的問題は、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形の結晶、製造方法、使用および医薬品組成物を提供することであり、当該結晶形は製造方法が簡単で、工業生産に適し、吸湿性が低く、比較的に良好な安定性を有し、医薬の最適化と開発に重要な価値がある。
本発明は、以下の技術的解決策を通じて前記技術的問題を解決する。
本発明は２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが：７．７±０．２°、９．７±０．２°、１２．４±０．２°、１５．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°及び１８．４±０．２°において回折ピークを有する、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶（以下、結晶形Ｉと略す）を提供する。
前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、さらに、以下の一つ又は複数の２θ角：１１．０±０．２°、１１．３±０．２°、１９．５±０．２°、２０．１±０．２°、２１．８±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．３±０．２°、２５．８±０．２°及び２８．７±０．２°において回折ピークを有することができる。
好ましくは、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが：７．７±０．２°、９．７±０．２°、１１．０±０．２°、１２．４±０．２°、１５．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２３．６±０．２°及び２４．３±０．２°において回折ピークを有することができる。
より好ましくは、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが：７．７±０．２°、９．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．３±０．２°、１２．４±０．２°、１５．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１９．５±０．２°、２０．１±０．２°、２１．８±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．３±０．２°、２５．８±０．２°及び２８．７±０．２°において回折ピークを有する。
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折ピークとピーク高さの百分率が、また表１に示す通りであることができる。
Figure 0007071588000002
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折ピークとピーク面積の百分率がまた表２に示す通りであることができる。
Figure 0007071588000003
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトル、その回折ピーク、ピーク幅値、ピーク高さの百分率及びピーク面積の百分率がまた表３に示す通りであることができる。
Figure 0007071588000004
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルがまた基本的に図１で示される通りであることができる。
本発明において、前記粉末Ｘ線回折スペクトルはいずれもＣｕ標的Ｋα線を使用して測定される。
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）がまた以下の位置：３４４５ｃｍ－１、３２４６ｃｍ－１、３０１８ｃｍ－１、３００１ｃｍ－１、２９７２ｃｍ－１、２９５３ｃｍ－１、２９２４ｃｍ－１、２９１０ｃｍ－１、２８９１ｃｍ－１、２８５０ｃｍ－１、１６０４ｃｍ－１、１５８９ｃｍ－１、１５５２ｃｍ－１、１５０６ｃｍ－１、１４８９ｃｍ－１、１４５８ｃｍ－１、１４１３ｃｍ－１、１３６５ｃｍ－１、１１５５ｃｍ－１及び７７５ｃｍ－１において特徴的なピークを有することができる。
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの赤外線吸収スペクトルの特徴的なピーク、振動タイプ、基、及び吸収ピーク強度はまた表４に示す通りであり得る：
Figure 0007071588000005
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの赤外線吸収スペクトルはまた基本的に図２で示される通りであり得る。
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの熱重量分析曲線のスペクトル（ＴＧＡ）はまた基本的に図３で示される通りであり得る。
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの示差走査熱量曲線のスペクトル（ＤＳＣ）はまた２０４．３±３℃において吸熱ピークを有することができ、融解熱は９８．７０Ｊ／ｇであり得る。
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの示差走査熱量曲線のスペクトルはまた基本的に図４で示される通りであり得る。
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの動的水分吸着スペクトル（ＤＶＳ）において、初期質量と比較して、前記結晶形Ｉの質量はまた、０％～９０％の相対湿度の範囲で０．２３％増加し、０％～９５％の相対湿度の範囲で前記結晶形Ｉの質量は０．３４％増加できる。
本発明において、前記結晶形Ｉの動的水分吸着のスペクトルは、また基本的に図５で示される通りであり得る。
本発明は、更に、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造方法を提供し、それは方法１又は方法２であり；
方法１：式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を溶媒中で熱飽和溶液を形成させ、冷却させ；前記溶媒は、アセトニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エタノール及びイソプロパノールの中から選択される１つ又は複数である。
前記熱飽和溶液の調製方法は、当技術分野における従来の調製方法を参照することができ、好ましくは、前記冷却工程の前に、前記熱飽和溶液を濾過処理する。前記濾過処理方法は、当技術分野におけるこのタイプの操作の従来の濾過方法であり、好ましくは熱濾過である。前記熱濾過は膜濾過である。前記濾過膜の孔径は、好ましくは０．４５μｍである。
前記冷却方法は、当技術分野におけるこのタイプの操作の従来の冷却方法であり得、好ましくは急速冷却方法又は徐冷方法である。
好ましくは、前記冷却方法が急速冷却である場合、前記冷却の最終温度は、－１５～－２５℃であり、例えば、－２０℃である。
好ましくは、前記冷却方法が徐冷である場合、前記冷却の速度は５～１５℃／ｈであり、例えば１０℃／ｈである。
本発明において、前記冷却後、更に後処理工程：濾過及び乾燥工程を含むことができる。
前記濾過は、当技術分野におけるこのタイプの操作の従来の条件と操作であり得、好ましくは、減圧濾過である。前記乾燥は、当技術分野におけるこのタイプの操作の従来の条件と操作であり得、好ましくは真空乾燥である。
方法２：式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を溶媒Ａと溶媒Ｂの中で混合し、溶解させ、結晶化させ；
前記溶媒Ａはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中から選択される１つ又は複数であり；前記溶媒Ｂはｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ－ペンタン、石油エーテル及び水の中から選択される１つ又は複数である。
好ましくは、前記溶媒Ａが、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エタノール及び酢酸エチルの中から選択される１つ又は複数である場合、前記溶媒Ｂは、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、シクロペンタン、ｎ－ペンタン及び石油エーテルの中から選択される１つ又は複数である。
好ましくは、前記溶媒Ａが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中から選択される１つ又は複数である場合、前記溶媒Ｂは水である。
前記結晶化の方法は、当技術分野におけるこのタイプの操作の従来の方法であり得る。好ましくは、室温まで自然冷却させて結晶化させる方法である。
前記溶解条件は、当技術分野におけるこのタイプの操作の従来の条件であり得る。好ましくは、前記溶解条件は加熱であり、より好ましくは、加熱しながら攪拌することである。
前記加熱温度は、一般的に、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を溶解するための溶媒の沸点であり、好ましくは４０～９０℃であり、例えば５０℃である。
前記攪拌の回転速度は、２００～３５０ｒｐｍであり得、例えば、２６０ｒｐｍである。
好ましくは、前記溶解工程の後に、また濾過の工程を含むことができる。前記濾過は当技術分野におけるこのタイプの操作の従来の濾過方法であり得、好ましくは膜濾過である。濾過膜の孔径は、好ましくは０．４５μｍである。
前記方法２は、さらに好ましくは、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を前記溶媒Ａに溶解させ、混合溶液を得、前記溶媒Ｂを前記混合溶液に添加し、結晶化させる。
好ましくは、前記添加の方法は滴下する方法であり得る。
本発明において、前記結晶化の後に以下の後処理工程：濾過及び乾燥を含むことができる。
前記濾過は、当技術分野におけるこのタイプの操作の従来の条件と操作であり得、好ましくは、減圧濾過である。前記乾燥は、当技術分野におけるこのタイプの操作の従来の条件と操作であり得、好ましくは真空乾燥である。
本発明はまた、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の製造における前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの使用を提供する。
ここで、前記ＰＩ３キナーゼ阻害剤は生体内又は生体外のキナーゼ阻害剤であり得る。
ここで、前記キナーゼは、好ましくは、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のｐ１１０δサブタイプである。
本発明はまた、医薬の製造における前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの使用を提供し、前記医薬は、ＰＩ３キナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療に使用される。
本発明において、前記キナーゼは、好ましくは、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のｐ１１０δサブタイプである。
本発明において、前記ＰＩ３キナーゼに関連する疾患は、癌、免疫疾患、代謝性及び／又は内分泌機能障害、心血管疾患、ウイルス感染及び炎症、並びに神経疾患の中の一つ又は複数を含むが、これらに限定されなく、好ましくは癌及び／又は免疫疾患である。
ここで、前記免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病及び全身性エリテマトーデスの中の一つ又は複数を含むが、これらに限定されなく；前記心血管疾患は血液腫瘍を含むが、これに限定されなく；前記ウイルス感染及び炎症は喘息及び／又はアトピー性皮膚炎を含むが、これらに限定されない。
本発明は更に、医薬の製造における前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの使用を提供し、前記医薬は疾患の予防及び／又は治療に使用され、前記疾患は癌、免疫疾患、代謝及び／又は内分泌機能障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症及び神経疾患の中の１つ又は複数である。
ここで、前記免疫疾患、前記心血管疾患、前記ウイルス感染及び炎症は、前に記載の通りである。
本発明は更に、その他の治療薬と併用してＰＩ３キナーゼに関連する疾患を予防及び／又は治療する医薬の製造における前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの使用を提供する。
ここで、前記ＰＩ３キナーゼに関連する疾患はいずれも前に記載の通りである。
ここで、前記その他の治療薬はＰＩ３キナーゼに関連する疾患を予防及び／又は治療できる。前記疾患は癌、免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病及び全身性エリテマトーデス）、代謝性及び／又は内分泌機能障害、心血管疾患（例えば、血液腫瘍）、ウイルス感染及び炎症（例えば、喘息及び／又はアトピー性皮膚炎）、及び神経疾患の中の一つ又は複数であり得る。
本発明は更に、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は更に、ＰＩ３キナーゼに関連する疾患を予防及び／又は治療するための薬物の製造における前記医薬組成物の使用を提供する。
ここで、前記ＰＩ３キナーゼに関連する疾患は前記に記載の通りである。
本発明において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉはまた、１つ又は複数のその他の有効成分と組み合わせて使用でき；組み合わせて使用する場合、有効成分は、別々の組成物であり得、治療中同じ又は異なる投与経路で同時に投与するか又は異なる時間でそれぞれ投与し、或いはそれらは同じ医薬組成物で一緒に投与することもできる。
本発明において、前記医薬組成物の投与方法は特に限定されなく、患者の年齢、性別及びその他の条件及び症状に応じて、様々な剤形の製剤を選択して投与することができ；例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤又はカプセル剤は経口投与されることができ；注射剤は単独で、又は注射液（例えば、グルコース溶液及びアミノ酸溶液）と組み合わせて静脈注射により投与されることができ；坐剤は直腸に投与される。
いくつかの実施例において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又はアジュバント及び／又は希釈剤と製剤に調製する場合、変化が発生しない。
他のいくつかの実施例において、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、医薬組成物に製造する場合、溶解できる。本発明はまた、治療を必要とする対象に治療有効量の前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉ又は前記医薬組成物を投与するステップを含む、ＰＩ３キナーゼに関連する疾患の治療方法を提供する。
ここで、前記疾患は、好ましくは、癌、免疫疾患、代謝及び／又は内分泌機能障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、及び神経疾患の中の１つ又は複数である。
本発明の一つの実施の態様において、前記対象は、ＰＩ３キナーゼに関連する前述の疾患に罹患している人である。
本発明において、「防治」は「予防」を意味する。「予防」とは、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクの低減を指す（即ち、疾患を引き起こす薬剤に曝露された可能性があるか、または疾患の発症前に病気にかかりやすい被験者において病気にかかっている臨床症状の少なくとも１つが発生していない）。
本発明において、「治療」は、疾患又は障害を改善すること（即ち、疾患を抑制又はその症状、その臨床症状の程度又は重症度を低減すること）、又は少なくとも１つの身体的パラメータを改善し、それは被験者に気づかないこと；又は病気の進行を遅らせることを指す。
本発明の結晶形は、１つ又は複数の固体分析方法によって検出できる。例えば、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線回折、赤外線吸収スペクトル、示差走査熱量測定、熱重量曲線などである。当業者は、Ｘ線粉末回折のピーク強度及び／又はピーク条件は、実験条件が違うと異なる可能性があることを知っている。同時に、計器の精度が異なるため、測定された２θ値には約±０．２°の誤差がある。しかし、ピークの相対強度値は、結晶形のサイズの大きさと純度のレベルなど、ピークの位置よりも測定試料の特定の特性に依存するため、測定されたピーク強度に約±２０％の偏差がある可能性がある。試験誤差、計器誤差、及び配向の好みが存在するにもかかわらず、当業者は、本出願によって提供されるＸ線粉末回折データから各結晶形を識別するための十分な情報を依然として得ることができる。赤外分光法の測定では、各モデルの計器の性能の違い、試験品の製造中の粉砕度と吸水度の違いなどにより、スペクトルの形状と位置にある程度の影響が発生する。ＤＳＣ測定では、加熱速度、結晶形形状及び純度、並びに他の測定パラメータに基づき、測定された吸熱ピークの初期温度、最高温度、及び融解熱データはいずれもある程度の変動性を有する。
本発明において、用語「急速冷却」は、飽和高温溶液を直接的に当該飽和高温溶液の溶媒の沸点よりはるかに低い温度下（例えば、－２０℃）に置いて冷却させることを意味し、当該過程は冷却速度が速い。
本発明において、用語「徐冷」は、飽和高温溶液を５～１５℃／ｈの速度（例えば、１０℃／ｈ）で室温まで冷却させることを意味し、当該過程は冷却速度が遅い。
本発明において、「室温」は、「１０～３０℃」を指す。
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識に違反しない限り、任意に組み合わせることができ、即ち、本発明の各好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明の積極的な進歩効果は：本発明によって提供される式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、製造方法が簡単で、比較的に良好な安定性を有し、吸湿性が低く、医薬の最適化と開発に重要な価値があることにある。
実施例１によって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折スペクトルである。 実施例１によって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの赤外吸収スペクトルがである。 実施例１によって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの熱重量分析スペクトルである。 実施例１によって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの示差走査熱量測定スペクトルである。 実施例１によって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの動的水分吸着スペクトルである；ここで、１は除湿曲線であり、２は吸湿曲線である。 比較例１によって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折スペクトルである。 比較例１によって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩの熱重量分析スペクトルである。 比較例１によって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩの示差走査熱量測定スペクトルである。 比較例１によって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩのスペクトルであり；ここで、１は除湿曲線であり、２は吸湿曲線である。 特許文献１のによって得られる、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の非晶質のＸ線粉末回折スペクトルである。
以下は、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、本発明をこれらの実施例の範囲に制限するものではない。以下の実施例に具体的な条件を指定しない実験方法は、従来の方法及び条件に従って、又は製品の説明書に従って選択される。
検出方法
装置
Figure 0007071588000006
粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）：光源はＣｕＫであり、Ｘ線強度は４０ＫＶ／４０ｍＡであり、走査モードはＴｈｅｔａ－ｔｈｅｔａであり、ステップ角は４°～４０°であり、ステップ幅は０．０５°であり、走査速度は０．５秒／ステップである。
赤外線吸収スペクトル分析（ＩＲ）：中国薬局方２０１５年版の４つの一般規則の０４０２赤外分光光度法に基づき、臭化カリウム打錠法によって試験品を製造し、４０００～４００ｃｍ－１の波数範囲で赤外線吸収スペクトルを収集する。試験品のスキャン回数は４５回であり、装置の解像度は４ｃｍ－１である。
示差熱分析（ＤＳＣ）：約２～４ｍｇの試料を量り取って開放されたアルミニウム坩堝の試料パンに置き、窒素ガス流（５０ｍＬ／ｍｉｎ）の環境の中で、試料は２５℃で平衡し、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から３００℃まで、又は４００℃まで加熱する。
熱重量分析（ＴＧＡ）：約８～１２ｍｇの試料を量り取って白金坩堝の試料パンに置き、窒素ガス流（５０ｍＬ／ｍｉｎ）の環境の中で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から３００℃まで、又は４００℃まで加熱する。
動的水分吸着分析（ＤＶＳ）：約１０ｍｇの試料を量って取り、温度を２５℃に設定し、湿度０％ＲＨの条件下で６０分間乾燥させた後、湿度が０％ＲＨから９５％ＲＨに変化する場合の試料の吸湿性特徴、及び湿度が９５％ＲＨから０％ＲＨに変化する場合の除湿性特徴を測定し、湿度変化ステップは５％ＲＨであり、質量変化率ｄｍ／ｄｔ値が０．００２％未満の場合は秤が平衡であるとみなされ、５分以内の質量変化率が０．０１％／ｍｉｎ未満の場合は検出中の平衡とみなされ、最長の平衡化時間は２時間である。当該検出条件下での等温吸着／脱着水の特性を測定し、ＤＶＳ試験後の試料についてＸＲＰＤ検出を実行する。
特許文献１の実施例１０の合成方法によって、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を製造し、ＸＲＰＤにより非晶質であると特定され、そのＸＲＰＤスペクトルは図１０に示す通りである。
実施例１ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
約２０ｍｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物をバイアルに量って取り、バイアルの中に一定量のアセトニトリルを添加し、２分間超音波処理し、試料バイアルをマグネチックスターラーに置き、温度は５０℃に、回転速度は２６０ｒｐｍに制御し、加熱して試料の溶解を促進し、溶液が透明になった時、一定量の固体の試料を添加し、続いて加熱して溶解を促進して、最後に試料の過飽和溶液を得ることを保証し、熱いうちに０．４５μｍの濾過膜で濾過し、新しいバイアルに移した。バイアルを直ちに－２０℃の冷蔵庫に入れ、析出した固体を濾過して試料を得た。
Ｘ線粉末回折スペクトルによって得られた試料が結晶形Ｉであることを検出した。Ｘ線粉末回折スペクトルは図１に示す通りであり、その２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが：７．７±０．２°、９．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．３±０．２°、１２．４±０．２°、１５．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１９．５±０．２°、２０．１±０．２°、２１．８±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．３±０．２、°２５．８±０．２°及び２８．７．±０．２°において回折ピークを有した。
そのＩＲ図は図２に示す通りであり、ＩＲは３４４５ｃｍ－１、３２４６ｃｍ－１、３０１８ｃｍ－１、３００１ｃｍ－１、２９７２ｃｍ－１、２９５３ｃｍ－１、２９２４ｃｍ－１、２９１０ｃｍ－１、２８９１ｃｍ－１、２８５０ｃｍ－１、１６０４ｃｍ－１、１５８９ｃｍ－１、１５５２ｃｍ－１、１５０６ｃｍ－１、１４８９ｃｍ－１、１４５８ｃｍ－１、１４１３ｃｍ－１、１３６５ｃｍ－１、１１５５ｃｍ－１、７７５ｃｍ－１において特徴的なピークを有した。
ＴＧＡ図は図３に示す通りであった。図３から分かるように、結晶形Ｉは無水物であり、水又は溶媒は含まれていなかった。
ＤＳＣ図は図４に示す通りであった。結晶形Ｉの示差走査熱量において、２０４．３±３℃に吸収ピークがあり、融解熱は９８．７０Ｊ／ｇであった。
ＤＶＳ図は図５に示す通りであった。結晶形Ｉの動的水分吸着スペクトルにおいて、初期質量と比較して、前記結晶形Ｉの質量は、０％～９０％の相対湿度の範囲で０．２３％増加し、０％～９５％の相対湿度の範囲で０．３４％増加した。
実施例２ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
約２０ｍｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物をバイアルに量って取り、バイアルの中に一定量のアセトニトリルを添加し、２分間超音波処理し、試料バイアルをマグネチックスターラーに置き、温度は５０℃に、回転速度は２６０ｒｐｍに制御し、加熱して試料の溶解を促進し、溶液が透明になった時、一定量の固体試料を添加し、続いて加熱して溶解を促進して、最後に試料の過飽和溶液を得ることを保証し、熱いうちに０．４５μｍの濾過膜で濾過し、新しいバイアルに移した。１０℃／ｈの速度でゆっくりと室温（２５℃）に冷却させ、室温下で一晩撹拌し、析出した固体を濾過して試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
実施例３ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
方法は実施例２と同様であるが、溶媒を２－メチルテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールに変更し、固体を析出し濾過して試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
実施例４ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
約１ｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を量って取り、５ｍＬのアセトンを添加し、加熱下で溶解し、加熱を停止し、一晩放置した。翌日、濾過し、乾燥させて、試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
実施例５ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
約２０ｍｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物をバイアルに量って取り、バイアルの中に一定量のテトラヒドロフランを添加し、２分間超音波処理し、試料バイアルをマグネチックスターラーに置き、温度は５０℃に、回転速度は２６０ｒｐｍに制御し、加熱して試料の溶解を促進し、溶液が透明になった時、一定量の固定の試料を添加し、続いて加熱して溶解を促進して、最後に試料の過飽和溶液を得ることを保証し、熱いうちに０．４５μｍの濾過膜で濾過し、新しいバイアルに移した。バイアルにゆっくりと１０倍容積のｎ－ヘプタンを添加しながら攪拌を続き、析出した固体を濾過して試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
実施例６ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
方法は実施例５と同様であるが、溶媒テトラヒドロフランをジオキサンに変更し、貧溶媒はｎ－ヘプタンであり、滴下した容積の倍数は１３倍であった。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
実施例７ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
室温下で、１ｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を５．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、攪拌しながらゆっくりと１ｍＬの水を添加し、析出した固体を濾過して試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
実施例８ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
１０ｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物に５００ｍＬのエタノールを添加し、加熱下で完全に溶解させ、熱いうちに濾過し、濾液を５０～７０ｍＬに濃縮した後、室温で一晩攪拌し、ｎ－ヘプタンを添加して大量の固体が析出するまで結晶化させ、濾過し、８５℃未満で５～６時間真空乾燥させて試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
実施例９ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
５ｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物に２５ｍＬのエタノールと２５ｍＬのｎ－ヘプタンを添加し、１６時間還流させた後、室温に冷却させ、濾過し、８５℃未満で１６時間真空乾燥させ、４ｇの試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
実施例１０ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
室温下で、５ｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物に５．５ｍＬのＤＭＳＯを添加して溶解させ、ゆっくりと５ｍＬの水を添加して固体を析出させ、濾過し、８５℃未満で１７時間真空乾燥させて試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
実施例１１ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの製造
室温下で、６ｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物に３６０ｇの酢酸エチルを添加して溶解させ、容積の半分に濃縮し、約６０ｇのｎ－ヘプタンを添加し、固体を析出させ、濾過した。８５℃未満で４８時間真空乾燥させて試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルを実施例１の試料スペクトルと比較し、結晶形Ｉであることを確定した。
比較例１ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩの製造
３０ｍｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物をバイアルに量って取り、バイアルに１，４－ジオキサン／イソプロピルエーテル（ｖ／ｖ＝１：１）を添加し、超音波で試料の溶解を促進し、溶液が透明になった時、続いて一定量の固体試料を添加し、超音波で溶解を促進し、最終試料が過飽和溶液であることを保証し、０．４５μｍの濾過膜で濾過し、新しいバイアルに移し、バイアルを開口して放置し、室温下で自然に溶媒を揮発させ、固体、即ち、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩを得た。
式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折スペクトルは図６に示す通りであり、ここで、２θ、ｄ（Ａ）、ピークの数、及びピーク面積は以下の表６に示す通りであった：
Figure 0007071588000007
ＴＧＡ図は図７に示す通りであった。図７から分かるように、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩは無水物であった。
ＤＳＣ図は図８に示す通りであった。式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩの示差走査熱量において、２０２．８３±３℃に吸収ピークがあり、融解熱は８３．４２Ｊ／ｇであった。
ＤＶＳ図は図９に示す通りであった。式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩの動的水分吸着スペクトルにおいて、０％～９５％の相対湿度の範囲で重量は６．２３７％増加した。
効果実施例１ 安定性
１ 水及び有機溶媒における、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの安定性
１．１ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉを水及び有機溶媒中で室温で１０日間放置した後の安定性
それぞれ２０ｍｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの固体試料をバイアルに量って取り、それぞれバイアルに１ｍＬの水又は有機溶媒を添加し、５分間超音波処理して懸濁液を得た。懸濁液を室温下で１０日間回転させ、濾過した後の湿った試料をＸＲＰＤで特性評価した。結果は、各溶媒下で結晶形はいずれも変化せず、依然として結晶形Ｉであることを示した。前記溶媒は水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、ｎ－ヘキサン、イソプロパノール、ｎ－ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、ｎ－ブタノール、メタノール水溶液（９０％、７５％、５０％、１０％）、アセトンの水溶液（９５％、８５％、１５％）を含む。
１．２ 式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉを有機溶媒の中で高温で１８時間スラリー化した後の安定性
５ｇの式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの固体に、１０ｇのエタノール、１０ｇのイソプロパノール、１０ｇのｎ－ヘプタンを添加した。混合物を８０℃で１８時間スラリー化し、室温に冷却させ、濾過し、８５℃未満で１６時間真空乾燥させ、約４ｇの試料を得た。当該方法で得られた試料の粉末Ｘ線回折スペクトルは、実施例１で得られた結晶形Ｉの試料の回折ピークと一致した。
式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、水及び有機溶媒中で長時間室温、及び高温で放置しても変化しなく、従って、それは水及び有機溶媒中で比較的に良好な安定性を有することが分かった。
２ 高温、高湿度及び光照射条件下での式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの安定性
適量の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの試料をペトリ皿に置き、それぞれ高温（４０±２℃及び６０±２℃）、高湿度（２５℃、ＲＨ７５±５％及びＲＨ９０±５％）及び光照射（４５００±５００Ｌｕｘ、２５℃）の条件下で開口して置いた。５日目、１０日目、１月目のサンプリング試験の結果は以下の表７～９に示す通りであった：
適量の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の非晶質の試料と式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩの試料をそれぞれペトリ皿に置き、それぞれ高温（６０±２℃）、高湿度（２５℃、ＲＨ７５±５％）及び光照射（４５００±５００Ｌｕｘ、２５℃）の条件下で開口して置いた。５日目、１０日目、１月目のサンプリング試験の結果は以下の表１０～１１に示す通りであった：
Figure 0007071588000008
Figure 0007071588000009
Figure 0007071588000010
Figure 0007071588000011
Figure 0007071588000012
上記の表７～９のデータは、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉが、高温、高湿度及び光照射の条件下でその化学的純度及び結晶形のいずれも変化がなく、良好な安定性を有していることを示した。
式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の非晶質試料を、それぞれ光照射（４５００±５００Ｌｕｘ、２５℃）、高温（６０℃）及び高湿度（２５℃、ＲＨ７５％）の条件下で１０日間置き、特性に明らかな変化はなかった。上記の表１０のデータは、試料は高温（６０℃）及び高湿度（２５℃、ＲＨ７５％）の条件下で総不純物含有量がわずかに増加し；光照射（４５００±５００Ｌｕｘ、２５℃）の条件下で、総不純物含有量は有意に増加し、試料が光照射の条件下で不安定であることを示した。
式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩの獲得は比較的に困難であり、純度もわずかに悪い。試料をそれぞれ光照射（４５００±５００Ｌｕｘ、２５℃）、高温（６０℃）及び高湿度（２５℃、ＲＨ７５％）の条件下で１０日間置き、特性に明らかな変化はなかった。上記の表１１のデータは、試料は高温（６０℃）及び高湿度（２５℃、ＲＨ７５％）の条件下で総不純物含有量がわずかに増加し；光照射（４５００±５００Ｌｕｘ、２５℃）の条件下で、総不純物含有量は有意に増加したことを示し、試料が光照射の条件下で不安定であった。
従って、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、高温、高湿度、及び光照射のいずれの条件下でも良好な安定性を有していることが分かった。
効果実施例２ 吸湿性
約１０ｍｇの試料を取り、温度を２５℃に設定し、湿度０％ＲＨの条件下で６０分間乾燥させ、湿度が０％ＲＨから９５％ＲＨに変化した時の試料の吸湿特性、及び湿度が９５％ＲＨから０％ＲＨに変化した時の試料の除湿特性を測定し、湿度変化ステップ長は５％ＲＨであり、質量変化率ｄｍ／ｄｔ値が０．００２％未満の場合は秤が平衡であるとみなされ、５分以内の質量変化率が０．０１％／ｍｉｎ未満の場合は検出中の平衡とみなされ、最長の平衡時間は２時間である。当該検出条件下での水の等温吸着／脱着特性を測定し、ＤＶＳ試験後の試料はＸＲＰＤ検出を実行した。
図５の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩのＤＶＳから分かるように、前記結晶形Ｉの質量は、初期質量と比較して、０～９０％の相対湿度の範囲で０．２３％増加し、相対湿度０％～９５％の範囲で０．３４％増加したことが分かった。
図９の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩのＤＶＳから分かるように、前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩの質量は、初期質量と比較して０～９５％の相対湿度の範囲で６．２３７％増加したことが分かった。
相対湿度０～９５％の範囲で、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形ＩＩの重量増加は、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの重量増加の１８倍であり、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉが比較的低い吸湿性を有していることが分かった。
従って、本発明の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉは、良好な安定性及び非常に低い吸湿性を有していることが分かった。
本明細書に記載の実施例は、説明のみを目的としており、実施例は、本発明をさらに理解するのに役立つが、本発明の内容を限定するために使用されないことを理解されたい。当業者にとって、材料及び方法の両方に対する多くの変更は、本発明の範囲から逸脱することなく実施することができ、これらの変更又は改善も、本出願の要旨及び範囲並びに添付の請求項の範囲に含まれる。

Claims (13)

  1. ２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが：７．７±０．２°、９．７±０．２°、１２．４±０．２°、１５．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°及び１８．４±０．２°において回折ピークを有する、式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶。
    Figure 0007071588000013
  2. ２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは、さらに、以下の一つ又は複数の２θ角：１１．０±０．２°、１１．３±０．２°、１９．５±０．２°、２０．１±０．２°、２１．８±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．３±０．２°、２５．８±０．２°及び２８．７±０．２°において回折ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶。
  3. ２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは：７．７±０．２°、９．７±０．２°、１１．０±０．２°、１２．４±０．２°、１５．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２３．６±０．２°及び２４．３±０．２°において回折ピークを有し；
    及び／又は、赤外線吸収スペクトルは以下の位置：３４４５ｃｍ－１、３２４６ｃｍ－１、３０１８ｃｍ－１、３００１ｃｍ－１、２９７２ｃｍ－１、２９５３ｃｍ－１、２９２４ｃｍ－１、２９１０ｃｍ－１、２８９１ｃｍ－１、２８５０ｃｍ－１、１６０４ｃｍ－１、１５８９ｃｍ－１、１５５２ｃｍ－１、１５０６ｃｍ－１、１４８９ｃｍ－１、１４５８ｃｍ－１、１４１３ｃｍ－１、１３６５ｃｍ－１、１１５５ｃｍ－１及び７７５ｃｍ－１において特徴的なピークを有し；
    及び／又は、示差走査熱量曲線のスペクトルは２０４．３±３℃において吸熱ピークを有し、融解熱は９８．７０Ｊ／ｇであり；
    及び／又は、動的水分吸着スペクトルにおいて、初期質量と比較して、結晶形Ｉの増加した質量は、０％～９０％の相対湿度の範囲で０．２３％増加し、０％～９５％の相対湿度の範囲で０．３４％増加することを特徴とする、請求項１に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶。
  4. ２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルは：７．７±０．２°、９．７±０．２°、１１．０±０．２°、１１．３±０．２°、１２．４±０．２°、１５．４±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、１９．５±０．２°、２０．１±０．２°、２１．８±０．２°、２２．６±０．２°、２３．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．３±０．２°、２５．８±０．２°及び２８．７±０．２°において回折ピークを有し；
    及び／又は、赤外線吸収スペクトルの特徴的なピーク、振動タイプ、基、及び吸収ピーク強度は以下の表に示す通りであることを特徴とする、請求項３に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶。
    Figure 0007071588000014
  5. ２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターン、その回折ピーク、及びピーク高さの百分率が以下の表に示される通りであることを特徴とする、請求項１～４の少なくとも１項に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶。
    Figure 0007071588000015
  6. 方法１：式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を溶媒中で熱飽和溶液を形成させ、冷却させ；前記溶媒は、アセトニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エタノール及びイソプロパノールの中から選択される１つ又は複数であり；
    方法２：式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を溶媒Ａと溶媒Ｂの中で混合し、溶解させ、結晶化させ；前記溶媒Ａはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドの中から選択される１つ又は複数であり；前記溶媒Ｂはｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ－ペンタン、石油エーテル及び水の中から選択される１つ又は複数であり；
    前記方法１又は前記方法２であることを特徴とする請求項１～５の少なくとも１項に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶の製造方法。
  7. 方法１において、前記冷却方法は急速冷却又は徐冷であり、前記冷却方法が急速冷却である場合、前記冷却の最終温度は－１５～－２５°Ｃであり；前記冷却方法が徐冷である場合、前記冷却の速度は５～１５℃／ｈであり；
    及び／又は、方法２において、前記溶媒Ａが、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エタノール及び酢酸エチルの中から選択される１つ又は複数である場合、前記溶媒Ｂは、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、シクロペンタン、ｎ－ペンタン及び石油エーテルの中から選択される１つ又は複数であり；
    及び／又は、方法２において、前記溶媒Ａが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドの中から選択される１つ又は複数である場合、前記溶媒Ｂは水であり；
    及び／又は、前記方法２は：前記式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物を溶媒Ａに溶解させ、混合溶液を得、前記溶媒Ｂを前記混合溶液に添加し、結晶化させるステップを含むことを特徴とする、請求項６に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶の製造方法。
  8. ＰＩ３キナーゼ阻害剤の製造における請求項１～５の少なくとも１項に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶の使用。
  9. ＰＩ３キナーゼに関連する疾患の予防及び／又は治療に使用される医薬の製造における請求項１～５の少なくとも１項に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶の使用。
  10. 前記ＰＩ３キナーゼに関連する疾患は、癌、免疫疾患、代謝及び／又は内分泌機能障害、心血管疾患、ウイルス感染及び炎症、並びに神経疾患の中の一つ又は複数であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
  11. 前記免疫疾患は関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病及び全身性エリテマトーデスの中の一つ又は複数であり；
    及び／又は、前記心血管疾患は血液腫瘍であり；
    及び／又は、前記ウイルス感染及び炎症は喘息及び／又はアトピー性皮膚炎であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
  12. その他の治療薬と併用してＰＩ３キナーゼに関連する疾患を予防及び／又は治療する医薬の製造における請求項１～５の少なくとも１項に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶の使用。
  13. 請求項１～５の少なくとも１項に記載の式Ａで表されるモルホリノキナゾリン系化合物の結晶形Ｉの結晶と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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