CN108430990B - 喹唑啉衍生物的晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式(I)所示的N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯基)氨基)‑7‑((7‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)丙烯酰胺的晶型I、晶型II和晶型III，以及它们的制备方法。其中，晶型I使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在6.7±0.2°、7.9±0.2°、8.6±0.2°、12.0±0.2°、13.9±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.3±0.2°、18.7±0.2°、21.0±0.2°、23.0±0.2°处有特征峰，晶型II使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在6.9±0.2°、8.5±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、17.1±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、21.5±0.2°、23.5±0.2°、25.7±0.2°处有特征峰，晶型III使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在4.9±0.2°、6.1±0.2°、7.4±0.2°、11.4±0.2°、12.2±0.2°、16.6±0.2°、18.4±0.2°处有特征峰。
Figure DDA0001704185060000011

Description

喹唑啉衍生物的晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及喹唑啉衍生物N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的晶体及其制备方法和用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTKs)是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中发挥作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶发挥作用，并且通过该过程影响信号通路的传导，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avianerythroblastic leukemia viral,v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。
EGFR与配体结合后，与HER家族亚型形成二聚体，然后与ATP结合激活EGFR自身酪氨酸激酶活性，使胞内激酶区的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过同时作用于EGFR、HER2/4，抑制HER家族激活，起到良好的抑制肿瘤生长的作用。
下述式(Ⅰ)所示的喹唑啉衍生物N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(在专利申请WO2012027960A1中有公开)为Pan-HER不可逆酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制EGFR，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用。
Figure BDA0001704185040000021
在药物研发中晶体研发非常重要，不同形态的化合物具有不同的生物利用度和溶解度，晶型对化合物的稳定性、操作性能、生物利用度、溶解度、制剂和工业生产运输等有较大影响。发明内容
本发明的目的是提供上述式(Ⅰ)所示的N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的晶体及其制备方法和用途。
为了实现上述目的，本发明人进行了悉心研究，结果，出乎预料地发现一类上述式(Ⅰ)所示的N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的晶体，其稳定性和药代动力学性质均优异，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及下述技术方案。
(1)式(Ⅰ)所示的N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的晶型Ⅰ，其具有如下晶型结构：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.7±0.2°、7.9±0.2°、8.6±0.2°、12.0±0.2°、13.9±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.3±0.2°、18.7±0.2°、21.0±0.2°、23.0±0.2°处有特征峰，
Figure BDA0001704185040000031
(2)如(1)所述的晶型Ⅰ，其具有如下晶型结构：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在16.2±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、26.5±0.2°、27.7±0.2°、28.0±0.2°处有特征峰；还在13.6±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、32.2±0.2°处有特征峰。
(3)如(1)所述的晶型Ⅰ，其DSC在75-150℃存在吸热转变峰，最大吸热转变温度在113-114℃，优选最大吸热转变温度在113.85℃。
(4)如(1)所述的晶型Ⅰ，其优选为水合物，其含水量为2.5％-4％，优选2.5％-3.0％。
(5)如(1)所述的晶型Ⅰ，其优选为水合物，含有1分子水。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ的制备方法。其中，式(Ⅰ)化合物可以用国际专利申请WO2012027960A1中公开的方法合成。式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ(以下简称晶型Ⅰ)可以通过下述方法制得：
(6)如(1)-(5)中任一项所述的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，将式(Ⅰ)化合物用低级腈类有机溶剂或低级酯类有机溶剂与低级醇类有机溶剂组成的混合溶剂溶解后加入不良溶剂或者重结晶得到晶体，过滤，干燥，即得晶型Ⅰ。
低级腈类有机溶剂优选乙腈，低级酯类有机溶剂优选乙酸乙酯或甲酸乙酯，低级醇类有机溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，不良溶剂优选水、烷烃类或醚类等低极性溶剂。
低级酯类有机溶剂与低级醇类有机溶剂组成的混合溶剂进一步优选乙酸乙酯/异丙醇(10:1)。
(7)上述式(Ⅰ)所示的N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的晶型Ⅱ，其具有如下晶型结构：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.9±0.2°、8.5±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、17.1±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、21.5±0.2°、23.5±0.2°、25.7±0.2°处有特征峰。
(8)如(7)所述的晶型Ⅱ，其具有如下晶型结构：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在11.6±0.2°、17.3±0.2°、22.1±0.2°、26.1±0.2°、28.3±0.2°处有特征峰；还在14.0±0.2°、16.0±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、22.4±0.2°、24.5±0.2°、28.6±0.2°、31.7±0.2°、34.6±0.2°处有特征峰。
(9)如(7)所述的晶型Ⅱ，其DSC在75-169℃存在吸热转变峰，最大吸热转变温度在123-124℃，优选最大吸热转变温度在123.54℃。
(10)如(7)所述的晶型Ⅱ，其优选为水合物，其含水量为3％-4％，优选3.3％或3.4％。
(11)如(7)所述的晶型Ⅱ，其优选为水合物，含有1分子水。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅱ的制备方法。其中，式(Ⅰ)化合物可以用国际专利申请WO2012027960A1中公开的方法合成。式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅱ(以下简称晶型Ⅱ)可以通过下述方法制得。
(12)如(7)-(11)中任一项所述的晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，将式(Ⅰ)化合物用低级酯类有机溶剂、芳香烃类有机溶剂、低级酯类有机溶剂与低级醇类有机溶剂的混合溶剂溶解后加入不良溶剂或者重结晶得到晶体，过滤，干燥，即得晶型Ⅱ；优选低级酯类有机溶剂通过重结晶方法得到晶型Ⅱ。
低级酯类有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯，芳香烃类有机溶剂选自甲苯，低级醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，不良溶剂优选水、烷烃类和醚类等低极性溶剂。
低级酯类有机溶剂与低级醇类有机溶剂的混合溶剂优选乙酸乙酯/甲醇、乙酸异丙酯/异丙醇、乙酸乙酯/异丙醇(15:1)。
(13)上述结构式(Ⅰ)所示的N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的晶型Ⅲ，其具有如下晶型结构特征：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.9±0.2°、6.1±0.2°、7.4±0.2°、11.4±0.2°、12.2±0.2°、16.6±0.2°、18.4±0.2°处有特征峰。
(14)如(13)所述的晶型Ⅲ，其具有如下晶型结构特征：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在11.2±0.2°、13.4±0.2°、14.8±0.2°、19.2±0.2°、20.4±0.2°、20.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、25.7±0.2°、27.5±0.2°处有特征峰；还在9.2±0.2°、22.4±0.2°、30.1±0.2°处有特征峰。
(15)如(13)所述的晶型Ⅲ，其DSC在50-125℃存在吸热转变峰，最大吸热转变温度在96-97℃，优选最大吸热转变温度在96.79℃。
(16)如(13)所述的晶型Ⅲ，其为水合物，其含水量为2.5％-4％，优选2.5-3.5％，进一步优选2.5-3.0％，更进一步优选为2.69％。
(17)如(13)所述的晶型Ⅲ，其为水合物，其含有一分子水。
另外，本发明还提供式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅲ的制备方法。式(Ⅰ)化合物可以用国际专利申请WO2012027960A1中公开的方法合成。式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅲ(以下简称晶型Ⅲ)可以通过下述方法制得：
(18)如(13)-(17)中任一项所述的晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，将式(Ⅰ)化合物用低级醇类有机溶剂或低级卤代烃类有机溶剂通过重结晶方法得到固体，过滤，干燥，即得晶型Ⅲ。
低级醇类有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，低级卤代烃类有机溶剂优选二氯甲烷或氯仿。
(19)如(13)-(17)中任一项所述的晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，将式(Ⅰ)化合物用低级酮类有机溶剂溶解后，滴加脂环烃类有机溶剂，得到固体，过滤，干燥，即得晶型Ⅲ。
低级酮类有机溶剂优选丙酮、丁酮、甲基丁酮或甲基异丁酮，脂环烃类有机溶剂优选环戊烷或环己烷。
发明的有益效果
本发明制备得到式(I)化合物的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ在水、缓冲溶液或有机溶剂中具有较好的溶解性，研磨和压片稳定性良好，利于成药。
本发明制备得到式(I)化合物的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ与无定形相比，体内药代动力学更好，半衰期更长，暴露量更高。
本发明制备得到式(I)化合物的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ稳定性较好，制备工艺简单，质量稳定，具备良好的理化性质，易于进行大规模工业生产。
附图说明
图1是式(Ⅰ)化合物晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图谱(XRPD)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是式(Ⅰ)化合物晶型Ⅰ的TGA图，纵坐标表示质量百分比(％)，横坐标表示复合坐标时间-温度(℃)。
图3是式(Ⅰ)化合物晶型Ⅰ的DSC图谱，纵坐标表示热功率(W/g)，横坐标表示温度(℃)。
图4是式(Ⅰ)化合物晶型Ⅱ的粉末X-射线衍射图谱(XRPD)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图5是式(Ⅰ)化合物晶型Ⅱ的DSC图谱，纵坐标表示热功率(W/g)，横坐标表示温度(℃)。
图6是式(Ⅰ)化合物晶型Ⅱ的TGA图，纵坐标表示质量百分比(％)，横坐标表示复合坐标时间-温度(℃)。
图7是式(Ⅰ)化合物晶型Ⅲ的粉末X-射线衍射图谱(XRPD)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图8是式(Ⅰ)化合物晶型Ⅲ的TGA图，纵坐标表示质量百分比(％)，横坐标为复合坐标，表示时间(min)--温度(℃)。
图9是式(Ⅰ)化合物晶型Ⅲ的DSC图谱，纵坐标表示热功率(W/g)，横坐标表示温度(℃)。
具体实施方式
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“低级腈类有机溶剂”、“低级酯类有机溶剂”、“低级卤代烃类有机溶剂”与“低级醇类有机溶剂”中的“低级”是指分子中碳原子个数为1-6的有机溶剂，优选碳原子个数为1-4的有机溶剂。
本发明所述的不良溶剂，是指对式(Ⅰ)化合物溶解度较小的溶剂，选自水、烷烃类或醚类等低极性溶剂。
本发明所述的“有机溶剂”可以是市售常见的有机溶剂、还可以是混合溶剂，所述混合溶剂是指两种或两种以上有机溶剂按一定体积比例组成的混合溶剂，或有机溶剂与水按一定体积比例组成的混合溶剂，优选水与低级醇类有机溶剂、低级环醚类有机溶剂、低级酮类有机溶剂或低级腈类有机溶剂等以任意比例组成的混合溶剂，包括但不限于以下混合溶剂体系及比例：甲醇/水(10:1)、乙醇/水(10:1)、乙腈/水(10:1)、四氢呋喃/水(10:1)、丙酮/水(10:1，3:1-4:1，)、1,4-二氧六环/水(10:1)等；甲醇/乙腈、甲醇/四氢呋喃、甲醇/二氯甲烷、甲醇/乙酸乙酯、甲醇/甲基叔丁基醚、甲醇/正己烷、甲醇/甲苯、乙醇/乙腈、乙醇/四氢呋喃、乙醇/二氯甲烷、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/甲基叔丁基醚、乙醇/正己烷、乙醇/甲苯、异丙醇/乙腈、异丙醇/四氢呋喃、异丙醇/二氯甲烷、乙酸乙酯/异丙醇、异丙醇/甲基叔丁基醚、异丙醇/正己烷、异丙醇/甲苯、乙腈/甲基叔丁基醚、乙腈/乙酸乙酯、乙腈/二氯甲烷、乙腈/四氢呋喃、乙腈/正己烷、乙腈/甲苯、甲基叔丁基醚/乙酸乙酯、甲基叔丁基醚/二氯甲烷、甲基叔丁基醚/四氢呋喃、甲基叔丁基醚/正己烷、甲基叔丁基醚/甲苯、乙酸乙酯/二氯甲烷、乙酸乙酯/四氢呋喃、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/甲苯、二氯甲烷/四氢呋喃、二氯甲烷/正己烷、二氯甲烷/甲苯、四氢呋喃/正己烷、四氢呋喃/甲苯、正己烷/甲苯(以上混合溶剂体积比优选为1:1)、乙酸乙酯/异丙醇(10:1，15:1)等；优选碳原子个数为1-4的有机溶剂或水与碳原子个数为1-4的有机溶剂组成的混合溶剂。
本发明所述的“2θ角度”是指X射线衍射分析以布拉格公式(布拉格公式为2dsinθ＝nλ)为基础，其中的“θ”指掠射角或布拉格角，是入射角的余角，“2θ”是指衍射角；“d”是指晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃为单位；“λ”是指X射线的波长；“n”为任何正整数，并相应称为n级衍射。在XRPD图谱中粉末衍射峰对应的横坐标即为2θ角，出峰位置2θ角度的误差范围为±0.3°，优选±0.2°。用X衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围(±0.2)。
差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)是一种热分析法。在程序控制温度下，测量输入到试样和参比物的功率差(如以热的形式)与温度的关系。差示扫描量热仪记录到的曲线称DSC曲线，它以样品吸热或放热的速率，即热流率dH/dt(单位毫焦/秒)为纵坐标，以温度T或时间t为横坐标，可以测定多种热力学和动力学参数，例如比热容、反应热、转变热、相图、反应速率、结晶速率、高聚物结晶度、样品纯度等。该法使用温度范围宽(-175～725℃)、分辨率高、试样用量少。
热重分析仪(Thermogravimetric Analysis,TGA)是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究物质的热稳定性和组份。热重法是在程序控温下，测量物质的质量随温度(或时间)的变化关系。当被测物质在加热过程中有升华、汽化、分解出气体或失去结晶水时，被测的物质质量就会发生变化。这时热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线，就可以知道被测物质在多少度时产生变化，并且根据失重量，可以计算失去了多少物质，如结晶水。通过TGA实验有助于研究晶体性质的变化，如熔化、蒸发、升华和吸附等物质的物理现象；也有助于研究物质的解离、氧化、还原、热稳定性、分解过程、成份的定量分析、添加剂与填充剂影响、水分与挥发物、反应动力学等物质的化学现象。热重分析通常可分为两类：动态(升温)和静态(恒温)。热重法试验得到的曲线称为热重曲线(TG曲线)，TG曲线以质量作纵坐标，从上向下表示质量减少；以温度(或时间)作横坐标，自左至右表示温度(或时间)增加。
X-射线粉末衍射(X-ray Powder Diffraction,XRPD)是指一束X射线照射到物体上时，受到物体中原子的散射，每个原子都产生散射波，这些波互相干涉，结果就产生衍射。衍射波叠加的结果使射线的强度在某些方向上加强，在其他方向上减弱。分析衍射结果，便可获得晶体结构。X射线衍射仪是利用衍射原理，精确测定物质的晶体结构，织构及应力，精确的进行物相分析，定性分析，定量分析。对于晶体材料，当待测晶体与入射束呈不同角度时，那些满足布拉格衍射的晶面就会被检测出来，体现在XRD图谱上就是具有不同的衍射强度的衍射峰。对于非晶体材料，由于其结构不存在晶体结构中原子排列的长程有序，只是在几个原子范围内存在着短程有序，故非晶体材料的XRD图谱为一些漫散射馒头峰。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物的晶型I、晶型Ⅱ或晶型Ⅲ在制备治疗过渡增生疾病和慢性阻塞性肺病药物中的应用。
本发明所述的过度增生疾病选自癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物的晶型I、晶型Ⅱ或晶型Ⅲ与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型，例如口服制剂和注射剂。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导，可以做出各种修改或改进，而不脱离本发明的基本思想和范围。
实验方案
以下提供本发明的部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物的有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。本领域技术人员在本说明书的教导下，能够对本发明的技术方案进行适当的修改或改变，而不背离本发明的精神和范围。
实验例1、晶型I、晶型II和晶型III的稳定性考察
晶型I考察条件(影响因素)：分别在60℃-开口、60℃-闭口、40℃-RH75％-开口、40℃-RH 75％-闭口、RH 92.5％-开口、RH 75％-开口、光照(UV)-开口、光照(Vis)-开口试验条件下放置10天，分别在第5天和第10取样，与0天样品进行比较，测定性状、有关物质、水分、XRPD图谱等。
晶型II考察条件为高温(60℃开口和闭口)，高湿(25℃、RH 75％)和(25℃、RH92.5％)开口、40℃-RH75％开口、40℃-RH75％闭口、光照条件下放置5天、10天后取样；与0天样品进行比较，测定有关物质、含量、性状、水分、XRPD图谱等。在考察期间，开口试验样品用培养皿敞口放置。
晶型III考察条件为①高温(60℃)开口和闭口，高湿(25℃、RH 75％和25℃、RH92.5％)开口条件下放置5天、10天后取样；②40℃、RH75％开口和闭口条件下放置5天、10天后取样③光照开口条件下放置5天，紫外光照开口条件下放置10天后取样；与0天样品进行比较，测定有关物质、性状、水分和晶体特征等。在考察期间，开口试验样品用培养皿敞口放置。
供试品：式(Ⅰ)化合物的晶型I、晶型II和晶型III，其制备方法见各实施例。
试验条件：
有关物质方面，按照中国药典2010版附录V D高效液相色谱法，采用面积归一化法进行测定。
操作条件
仪器：高效液相色谱议(Agilent 1200/1260series)
色谱柱：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(HC-C8，4.6×250mm，5μm)
柱温：30℃
检测波长：230nm
流动相：流动相组份为0.03mol/L磷酸氢二铵/0.03mol/L高氯酸钠溶液-乙腈，采用反相梯度洗脱
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
水分测定方法：按照中国药典2010版附录V III M水分测定法第一法B库仑滴定法测定。
试验结果
表1、晶型I稳定性检查结果
Figure BDA0001704185040000111
由表1数据可判断，式(Ⅰ)化合物晶型Ⅰ的影响因素10天检查结果显示在高湿RH-75％、RH-92.5％条件下水分分别增长0.7％、0.8％，在60℃-开口、紫外光照条件下的杂质分别有所增长，其他检验项目基本没有变化，晶型也保持良好，样品较为稳定。
表2、晶型II稳定性检查结果
Figure BDA0001704185040000121
由表2数据可判断，式(Ⅰ)化合物晶型Ⅱ的影响因素10天检查结果显示杂质无明显变化；XRPD图谱检测显示，晶型未发生变化，其他检验项目基本没有变化，样品较为稳定。
表3、晶型III稳定性检查结果
Figure BDA0001704185040000122
Figure BDA0001704185040000131
由表3的数据可知，式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅲ在各高温、高湿、光照等测试条件下，外观性状和含水量几乎无变化，稳定性良好；晶型Ⅲ在高温60℃开口条件下放置5天、10天后，总有关物质分别增长0.28％和0.44％，变化较小，且在60℃闭口和其他测试条件下，总有关物质几乎无变化，样品稳定性良好。
实验例2、晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ以及无定形化合物在SD大鼠体内的药物动力学评价
供试品：晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ，其制备方法见各实施例。式(Ⅰ)化合物的无定形，其制备方法参见国际专利申请(公开号WO 2012027960A1)中公开的具体实施例。
受试动物：SD大鼠，雄性，体重190-250克，每种晶型各6只。购买于北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验方法：
药物配制：对于晶型Ⅰ，精密称取化合物(15.00mg)，加入灭菌注射用水(27.273mL)，超声不溶，涡旋混匀，配制成0.5mg/mL的混悬液；对于晶型Ⅱ，精密称取化合物(12.93mg)，加入灭菌注射用水(24.168mL)，超声不溶，涡旋混匀，配制成0.5mg/mL的混悬液；对于晶型Ⅲ，精密称取化合物(13.34mg)，加入灭菌注射用水(24.036mL)，超声不溶，涡旋混匀，配制成0.5mg/mL的混悬液；对于无定形，精密称取化合物(10.74mg)，加入灭菌注射用水(21.244mL)，超声不溶，研磨粘壁，加热超声，涡旋混匀后即得乳白色混悬液。
给药方式：灌胃给药，给药剂量为5mg/kg，给药体积为10mL/kg。
采血：于给药后10min,30min,1h,2h,4h,6h,8h,24h，通过尾静脉采集全血(约100μL)，放置到含有K2EDTA抗凝管中。全血样品在高速离心机中4℃，8000转/分钟，离心6分钟，分离血浆。血浆需在血液采集后的30分钟内完成制备，并存放于-80℃冰箱。
血浆样品分析：血浆样品分析采用蛋白沉淀法：吸取血浆(20μL)，加入内标吉非替尼(200μL，浓度为50ng/mL的乙腈溶液)，500转/分钟涡旋5分钟，在高速离心机中4000转/分钟离心20分钟。吸取上清液(100μL)，再加入水(100μL)，涡旋混匀，进行LC-MS/MS分析，测定血药浓度。
PK参数的计算：PK参数采用Pharsight Phoenix 6.2软件计算。
实验结果：
表4、晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和无定形化合物在SD大鼠体内的PK参数
Figure BDA0001704185040000141
T1/2代表药物消除半衰期、Tmax代表血药浓度达峰时间、Cmax代表血药浓度达峰浓度、AUClast代表药时曲线下面积0→t、AUCinf代表药时曲线下面积0→∞
实验结论：
由表4的实验结果可知，式(Ⅰ)化合物的无定形样品在SD大鼠体内的达峰浓度和暴露量(AUC)均明显低于晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ，并且无定形在SD大鼠体内的半衰期也低于晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ，晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ均具有良好的药代动力学性质。
实验例3、式(Ⅰ)化合物的各晶型与无定形稳定性比较
考察条件：分别将式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和无定形在60℃条件下开口放置10天，并于第5天和第10天分别取样，观察性状，测定有关物质。
供试品：式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ，其制备方法见各实施例；式(Ⅰ)化合物的无定形，其制备方法参见国际专利申请(公开号WO 2012027960A1)中公开的具体实施例。
有关物质测定方法：按照中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法，采用面积归一化法进行测定。
操作条件
仪器：高效液相色谱议(Agilent 1260series)
色谱柱：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(HC-C8，4.6×250mm，5μm)
柱温：30℃
检测波长：230nm
流动相：流动相组份为0.06mol/L磷酸二氢钠/0.06mol/L高氯酸钠溶液-乙腈，采用反相梯度洗脱
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
试验结果
表5、式(I)化合物的晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及无定形稳定性测试结果
Figure BDA0001704185040000151
由表5的数据可知，在60℃开口条件下放置5天和10天后，晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的总有关物质增长较小，稳定性较好；而在相同测试条件下，式(I)化合物的无定形的总有关物质却增长迅速，与0天的初始状态相比，放置5天后总有关物质增长了1.3％，放置10天后总有关物质增长了2.1％。由此可见，晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ在60℃开口条件下的稳定性明显优于无定形。
实施例
以下通过实施例方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ的制备一
取式(Ⅰ)化合物(3g,5.9mmol)，置于圆底烧瓶中，加入乙腈(45mL)，升温至回流，溶液澄清后自然降至室温后析出固体，过滤，真空干燥，50℃真空干燥16h，固体测试XRPD，为晶型Ⅰ。
①粉末X-射线衍射(XRPD衍射，参见图1)：
X衍射测定的条件(Cu-Kα线、
Figure BDA0001704185040000161
(单色器)、通过D2PHASER型X射线衍射仪测得)，
使用Cu-Kα辐射，以衍射角度(2θ)表示的X-射线粉末衍射以下位置有特征峰：6.7、7.9、8.6、12.0、13.9、15.9、17.3、18.3、18.7、21.0、23.0处有较强的特征峰；并且在23.0、23.4、25.3、26.0、26.5、27.7、28.0处有特征峰；还在13.6、21.5、21.9、32.2处有特征峰。
②DSC测定(参见图3)：
DSC测定条件(仪器型号Q2000TA差示扫描量热仪，氮气保护，升温速率5℃/分钟)
DSC在75-150℃存在吸热转变峰，最大吸热转变温度在113.85℃。
③TGA检测(结晶水测定，参见图2)：
TGA检测条件(仪器型号Q50TA，测定条件是10℃每分钟升温至350℃)
根据TGA图谱显示晶型Ⅰ在101.91℃脱水2.901％，在149.2℃脱水0.312％，共失水3.213％，与理论含水量3.4％相近。
实施例2式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ的制备二
取式(Ⅰ)化合物(3g,5.9mmol)，置于圆底烧瓶中，加入乙腈(30mL)，升温至回流，溶液澄清后，再加入水(1.5mL)，立即有固体析出，降温后过滤，固体测试XRPD，为晶型Ⅰ。
实施例3式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ的制备三
取式(Ⅰ)化合物(15g,29.4mmol)，置于圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯与异丙醇(EA/IPA＝10:1,90mL)的混合溶剂，加热回流，溶液澄清，降至70℃，加入水(18mL)，搅拌下有大量固体析出，继续在60～65℃搅拌3h，降至25℃搅拌12h，过滤，50℃真空干燥得到固体(11.6g,产率77％)，固体测试XRPD，为晶型Ⅰ。
实施例4式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ的制备四
将式(Ⅰ)化合物(15g,29.4mmol)加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯与异丙醇(EA/IPA＝10:1,90mL)的混合溶剂，加热回流，溶液澄清，加入水(0.75mL,样品量5％)，降至60-70℃，滴加正庚烷(90mL)，40-45℃搅拌4h，25℃搅拌析晶12h，抽滤，50℃真空干燥得到固体(13.5g,产率90％)，固体测试XRPD，为晶型Ⅰ。
实施例5式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅱ的制备一
取式(Ⅰ)化合物(3g,5.9mmol)，置于圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯(35mL)，升温至回流，溶液澄清后自然降至室温后析出固体，过滤，50℃真空干燥16h，固体测试XRPD，为晶型Ⅱ。
将甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯替换上述实施例1中的溶剂乙酸乙酯，相同的操作方法也可以得到晶型Ⅱ。
①粉末X-射线衍射(XRPD衍射，参见图4)：
X衍射测定的条件(Cu-Kα线、
Figure BDA0001704185040000171
(单色器)、通过D2PHASER型X射线衍射仪测得)，
使用Cu-Kα辐射，以衍射角度(2θ)表示的X-射线粉末衍射以下位置有特征峰：6.9、8.5、14.8、15.6、16.7、17.1、17.9、18.7、19.1、21.5、23.5、25.7处有较强的特征峰；并且在11.6、17.3、22.1、26.1、28.3处有特征峰；还在14.0、16.0、19.7、20.6、22.4、24.5、28.6、31.7、34.6处有特征峰。
②DSC测定(参见图5)：
DSC测定条件(仪器型号Q2000TA差示扫描量热仪，氮气保护，升温速率5℃/分钟)
DSC在75-169℃存在吸热转变峰，最大吸热转变温度在123.54℃。
③TGA检测(结晶水测定，参见图6)：
TGA检测条件(仪器型号Q50TA，测定条件是10℃每分钟升温至350℃)
根据TGA图谱显示晶型Ⅱ在121℃脱水2.389％、在170℃脱水0.9164％，总计脱水3.3％，与理论含水量3.4％相近。
实施例6式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅱ的制备二
取式(Ⅰ)化合物(3g,5.9mmol)，置于圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯与甲醇(EA/MeOH＝20:1,14mL)的混合溶剂，升温70℃，加入水(0.15mL，样品量5％)，降温至40℃时变浑浊，慢慢析出固体，继续降温至室温，过滤，50℃真空干燥16h，得到固体(1.357g,产率45.2％)，固体测试XRPD，样品为晶型Ⅱ。
实施例7式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅱ的制备三
取式(Ⅰ)化合物(200mg,0.4mmol)，置于圆底烧瓶中，加入甲苯(30mL)，升温至90℃，溶液澄清，降温后析出固体，过滤，50℃真空干燥，固体测试XRPD，为晶型Ⅱ。
实施例8式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅱ的制备四
取式(Ⅰ)化合物(4g,7.8mmol)，加入乙酸乙酯与异丙醇(EA/IPA＝15:1,30mL)的混合溶剂，加热回流，溶液澄清，加入水(0.2mL,样品量5％)，缓慢降温至45-50℃，析晶4h，继续缓慢降温至25℃搅拌12h，抽滤，50℃真空干燥，得产品(2.8g,产率70％)，固体测试XRPD，为晶型Ⅱ。
实施例9式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅱ的制备五
取式(Ⅰ)化合物(5.8g,11.4mmol)，置于圆底烧瓶中，加入乙酸异丙酯(90mL)与异丙醇(20mL)的混合溶剂，加热回流，溶液澄清，缓慢降温至45-50℃，析晶4h，继续缓慢降温至25℃搅拌12h，抽滤，50℃真空干燥，得产品(2.7g,产率46.6％)，固体测试XRPD，为晶型Ⅱ。
实施例10式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅲ的制备一
取式(Ⅰ)化合物(3.0g)，溶于60℃异丙醇(30mL)中，立即溶清。半小时后降至室温，搅拌2h后析出固体，50℃真空干燥16h，固体测试XRPD，为晶型Ⅲ。
①晶型Ⅲ的粉末X-射线衍射
X-射线衍射测定的条件：Cu-Kα线、
Figure BDA0001704185040000191
(单色器)、通过D2PHASER型X射线衍射仪测得。
XRPD衍射：XRPD衍射图中，以衍射角度(2θ)表示的X-射线粉末衍射在4.9、6.1、7.4、11.4、12.2、16.6、18.4处有较强的特征峰；并且在11.2、13.4、14.8、19.2、20.4、20.8、23.2、23.8、25.7、27.5处有特征峰；还在9.2、22.4、30.1处有特征峰，结果见图7。
②晶型Ⅲ的DSC测定
DSC测定条件：仪器型号Q2000TA差示扫描量热仪，氮气保护，升温速率5℃/分钟。
DSC图谱分析：在50-125℃存在吸热转变峰，最大吸热转变温度在96.79℃，具体结果见图9。
③晶型Ⅲ的TGA含水量测定
TGA测定条件：Q50TA热重分析仪，首先40℃平衡10分钟，之后以10℃/分钟升温至240℃。
TGA测得含水量：根据TGA图谱显示晶型Ⅲ在50-100℃脱水2.686％，为结晶水，与理论含水量3.4％相近，结果见图8。
实施例11式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅲ的制备二
取式(Ⅰ)化合物(2.0g)，常温下溶于丙酮(50mL)中，向其中滴加环己烷(400mL)，析出固体，搅拌3h，抽滤，固体在45℃下真空干燥16h，固体测试XRPD，为晶型Ⅲ。
实施例12式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅲ的制备三
取式(Ⅰ)化合物(3.0g)，置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)，升温至回流，溶液澄清后，自然降至室温，析出固体，过滤，所得固体于50℃下真空干燥16h，固体测试XRPD，为晶型Ⅲ。

Claims (26)

1.下述式(Ⅰ)所示的N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的晶型Ⅰ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.7±0.2°、7.9±0.2°、8.6±0.2°、12.0±0.2°、13.9±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.3±0.2°、18.7±0.2°、21.0±0.2°、23.0±0.2°处有特征峰，
Figure FDA0002449810260000011
2.如权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在16.2±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、26.5±0.2°、27.7±0.2°、28.0±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的晶型Ⅰ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在13.6±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、32.2±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，其DSC图谱在75-150℃存在吸热转变峰，最大吸热转变温度在113-114℃。
5.如权利要求1所述的晶型Ⅰ，其为水合物，且含水量为2.5％-4％。
6.如权利要求1所述的晶型Ⅰ，其为含有1分子水的水合物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，将喹唑啉衍生物N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺通过低级腈类有机溶剂或通过低级酯类有机溶剂与低级醇类有机溶剂组成的混合溶剂溶解后加入不良溶剂或者重结晶得到晶体，过滤，干燥，即得晶型Ⅰ；所述低级腈类有机溶剂选自乙腈，低级酯类有机溶剂选自乙酸乙酯或甲酸乙酯，低级醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，不良溶剂选自水和/或正庚烷。
8.下述式(Ⅰ)所示的喹唑啉衍生物N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的晶型Ⅱ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.9±0.2°、8.5±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、17.1±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、21.5±0.2°、23.5±0.2°、25.7±0.2°处有特征峰，
Figure FDA0002449810260000021
9.如权利要求8所述的晶型Ⅱ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在11.6±0.2°、17.3±0.2°、22.1±0.2°、26.1±0.2°、28.3±0.2°处有特征峰。
10.如权利要求9所述的晶型Ⅱ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在14.0±0.2°、16.0±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、22.4±0.2°、24.5±0.2°、28.6±0.2°、31.7±0.2°、34.6±0.2°处有特征峰。
11.如权利要求8所述的晶型Ⅱ，其特征在于，其DSC图谱在75-169℃存在吸热转变峰，最大吸热转变温度在123-124℃。
12.如权利要求8所述的晶型Ⅱ，其为水合物，且含水量为3％-4％。
13.如权利要求8所述的晶型Ⅱ，其为含有1分子水的水合物。
14.如权利要求8-13中任一项所述的晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，将N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺通过低级酯类有机溶剂、芳香烃类有机溶剂、低级酯类有机溶剂与低级醇类有机溶剂的混合溶剂溶解后加入不良溶剂或者重结晶得到晶体，过滤，干燥，即得晶型Ⅱ；所述低级酯类有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯，低级醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，芳香烃类有机溶剂选自甲苯，不良溶剂选自水。
15.下述式(Ⅰ)所示的N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的晶型Ⅲ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.9±0.2°、6.1±0.2°、7.4±0.2°、11.4±0.2°、12.2±0.2°、16.6±0.2°、18.4±0.2°处有特征峰，
Figure FDA0002449810260000031
16.如权利要求15所述的晶型Ⅲ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在11.2±0.2°、13.4±0.2°、14.8±0.2°、19.2±0.2°、20.4±0.2°、20.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、25.7±0.2°、27.5±0.2°处有特征峰。
17.如权利要求16所述的晶型Ⅲ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在9.2±0.2°、22.4±0.2°、30.1±0.2°处有特征峰。
18.如权利要求15所述的晶型Ⅲ，其特征在于，其DSC在50-125℃存在吸热转变峰，最大吸热转变温度在96-97℃。
19.如权利要求15所述的晶型Ⅲ，其特征在于，其为水合物，其含水量为2.5％-4％。
20.如权利要求15所述的晶型Ⅲ，其特征在于，其为水合物，其含有一分子水。
21.如权利要求15-20中任一项所述的晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，将N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺用低级醇类有机溶剂或低级卤代烃类有机溶剂通过重结晶方法得到固体，过滤，干燥，即得晶型Ⅲ；所述低级醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，低级卤代烃类有机溶剂选自二氯甲烷。
22.如权利要求15-20中任一项所述的晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，将N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺用低级酮类有机溶剂溶解后，滴加脂环烃类有机溶剂，得到固体，过滤，干燥，即得晶型Ⅲ；所述低级酮类有机溶剂选自丙酮或丁酮，脂环烃类有机溶剂选自环戊烷或环己烷。
23.药物制剂，其特征在于，含有权利要求1-6中任一项所述的晶型Ⅰ、权利要求8-13中任一项所述的晶型Ⅱ或权利要求15-20中任一项所述的晶型Ⅲ以及一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
24.权利要求1-6中任一项所述的晶型Ⅰ、权利要求8-13中任一项所述的晶型Ⅱ或权利要求15-20中任一项所述的晶型Ⅲ在制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病药物中的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述过度增生疾病选自癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
26.如权利要求24所述的用途，其中所述过度增生疾病为中枢神经系统肿瘤。
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