RU2681081C2 - Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ, и способ лечения пролиферативных заболеваний - Google Patents
Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ, и способ лечения пролиферативных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2681081C2 RU2681081C2 RU2014110894A RU2014110894A RU2681081C2 RU 2681081 C2 RU2681081 C2 RU 2681081C2 RU 2014110894 A RU2014110894 A RU 2014110894A RU 2014110894 A RU2014110894 A RU 2014110894A RU 2681081 C2 RU2681081 C2 RU 2681081C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 54
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 49
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title description 31
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title description 7
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title description 7
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 200
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 boronic acid ester Chemical class 0.000 claims description 144
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical group CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 65
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 61
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 abstract description 42
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 5
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 abstract description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 63
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 60
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 42
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 42
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 33
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 28
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 25
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 21
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 14
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 14
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 101001024630 Drosophila melanogaster RNA cytidine acetyltransferase Proteins 0.000 description 11
- 101000652705 Drosophila melanogaster Transcription initiation factor TFIID subunit 4 Proteins 0.000 description 11
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 11
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 11
- 101000996915 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Nucleoporin NSP1 Proteins 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 8
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 7
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 7
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSJKEBIPLOCMKU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-9-[(2,6-difluorophenyl)methyl]purin-6-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2CC1=C(F)C=CC=C1F XSJKEBIPLOCMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 4
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 4
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CGCSTMCZMMIPLE-UHFFFAOYSA-N 5-(9-butan-2-yl-2-morpholin-4-ylpurin-6-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C2N(C(C)CC)C=NC2=C(C=2C=NC(N)=NC=2)N=C1N1CCOCC1 CGCSTMCZMMIPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMVPJWLFADIXCB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-9-(3-methylphenyl)purin-6-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N2C3=NC(Cl)=NC(=C3N=C2)C=2C=NC(N)=NC=2)=C1 NMVPJWLFADIXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 description 3
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 3
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 3
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PNPIODMPDCGVOY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-(3-methylphenyl)purine Chemical compound CC1=CC=CC(N2C3=NC(Cl)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1 PNPIODMPDCGVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-7h-purine Chemical group ClC1=NC=C2NC(Cl)=NC2=N1 XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- LCNUCBDNJHKSGS-UHFFFAOYSA-N 5-(9-butan-2-yl-2-chloropurin-6-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(C(C)CC)C=NC2=C1C1=CN=C(N)N=C1 LCNUCBDNJHKSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRDPEAYCIFBSSJ-UHFFFAOYSA-N 9-butan-2-yl-2,6-dichloropurine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(C(C)CC)C=NC2=C1Cl NRDPEAYCIFBSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 2
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 2
- 208000017843 C syndrome Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010066968 Corneal leukoma Diseases 0.000 description 2
- 206010011258 Coxsackie myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 2
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 2
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 2
- 240000008187 Erythrina edulis Species 0.000 description 2
- 235000002757 Erythrina edulis Nutrition 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 2
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 2
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010024380 Leukoderma Diseases 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 2
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000204801 Muraenidae Species 0.000 description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 2
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 2
- 208000000766 Pityriasis Lichenoides Diseases 0.000 description 2
- 208000021738 Plummer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 2
- 206010051526 Tolosa-Hunt syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 206010046905 Vaginal dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 102100024148 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006424 autoimmune oophoritis Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001096 hypoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N 0.000 description 1
- WAWOKPNVABOLMK-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=CC(C)=C1 WAWOKPNVABOLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)phenol Chemical compound CNC1=CC=CC(O)=C1 KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane Chemical compound CCC(C)CC PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XLSZENRVQPEAHK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dimethylbenzoic acid Chemical group CC1=C(C)C(C(O)=O)=CC=C1N XLSZENRVQPEAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XWRFMTICDBYTFE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-yl-9-pyrrolidin-3-ylpurin-6-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC2=C1N=CN2C1CNCC1 XWRFMTICDBYTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOIMIGGQRWORP-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-9-butan-2-yl-2-morpholin-4-ylpurin-6-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C2N(C(C)CC)C(Br)=NC2=C(C=2C=NC(N)=NC=2)N=C1N1CCOCC1 ANOIMIGGQRWORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQDIVHBAYDUZAT-UHFFFAOYSA-N 5-(9-butan-2-yl-8-methyl-2-morpholin-4-ylpurin-6-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C2N(C(C)CC)C(C)=NC2=C(C=2C=NC(N)=NC=2)N=C1N1CCOCC1 DQDIVHBAYDUZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXBGEJHUPKCPBO-UHFFFAOYSA-N 5-[9-(3-methylphenyl)-2-morpholin-4-ylpurin-6-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N2C3=NC(=NC(=C3N=C2)C=2C=NC(N)=NC=2)N2CCOCC2)=C1 IXBGEJHUPKCPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)S1 VCNGNQLPFHVODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTNQWFIFOIPTQB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1CCN Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1CCN VTNQWFIFOIPTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000623857 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase mTOR Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150037263 PIP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150073900 PTEN gene Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 101100262439 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UBA2 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFERQBCJERZPAF-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylpurin-9-yl]pyrrolidin-1-yl]-(5-methylthiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C(C)=CC=C1C(=O)N1CC(N2C3=NC(=NC(=C3N=C2)C=2C=NC(N)=NC=2)N2CCOCC2)CC1 VFERQBCJERZPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UMRSVAKGZBVPKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;copper Chemical compound [Cu].CC(O)=O UMRSVAKGZBVPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N benzo[f][1]benzothiole Chemical compound C1=CC=C2C=C(SC=C3)C3=CC2=C1 CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- JWOSTXBESVWMJW-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl sulfamate Chemical class NS(=O)(=O)OC1CCCCC1 JWOSTXBESVWMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000001037 lung lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 208000016847 malignant urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000002073 mitogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N profenamine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002262 profenamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004569 thiomorpholin-2-yl group Chemical group N1CC(SCC1)* 0.000 description 1
- 125000004570 thiomorpholin-3-yl group Chemical group N1C(CSCC1)* 0.000 description 1
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004435 urinary system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006711 vascular endothelial growth factor production Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000013298 xenograft nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I)осуществлением реакции соединения формулы (II)с морфолином формулы (III)с получением тем самым соединения формулы (I), где Rвыбран из группы, состоящей из Н, галогена и C-Салкила; Rвыбран из группы, состоящей из Н, CN, С-Салкила, С-Сциклоалкила, С-Сциклоалкила, замещенного C-Салкилом, С-Сгетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода; фенила, фенила, замещенного C-Салкилом или галогеном; и С-Салкилокси; Rи Rкаждый независимо выбран из группы, включающей Н, С-Салкил и OR; Rвыбран из группы, включающей Н, NHи NRR; каждый Rи Rнезависимо выбран из группы, включающей Н и С-Салкил; q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0 и 1; X представляет собой группу формулы (CR); каждый Rнезависимо выбран из группы, включающей Н и C-Салкил; и m представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3. Соединения могут быть полезными в качестве лекарств для обработки множества пролиферативных заболеваний или нарушений, включая опухоли и раковые образования, так же как и других нарушений или заболеваний, связанных с PI3K и/или mTOR киназами. 4 н. и 23 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям пурина, которые могут использоваться в качестве ингибиторов киназ. В частности, настоящее изобретение относится к 2-(морфолин-4-ил), 6-(пиримидин-5-ил) замещенным производным пурина, способам их получения, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения и использованию указанных соединений при лечении некоторых заболеваний/физиологических состояний, связанных с киназами.
Уровень техники
Поиск ингибиторов киназ показал себя плодотворной областью для исследования полезных фармацевтически активных веществ. Киназы, которые также известны как фосфотрансферазы, являются ферментами, которые передают фосфорнокислые группы от высокоэнергетических молекул донора (например АТФ) к определенным целевым молекулам (обычно называемыми субстратами) в процессе, который называют фосфорилированием. Одна из наиболее больших групп киназ-протеинкиназы, которые действуют на и модифицируют активность определенных белков.
В результате указанной активности протеинкиназы вовлечены во многие клеточные процессы такие как передача сигналов и подвержение клетки биохимическим реакциям в метаболизме. Определенные клеточные сигнальные процессы были определены как важные во многих заболеваниях, поэтому эффективное ингибирование определенных процессов передачи сигналов клетки обладает потенциалом для остановки развития указанных физиологических условий. Соответственно, киназы представляются привлекательными для лекарственных химиков, поскольку условия для ингибиторов киназы потенциально позволяют контролировать определенные сигнальные процессы, приводя таким образом к контролю определенных заболеваний.
Одно семейство киназ, связанных с нежелательными физиологическими условиями в организме, является семейством фосфатидилинозитол 3-киназ (PI3K), которые вовлечены в широкий диапазон клеточных событий, таких как миграция клеток, клеточная пролиферация, онкогенная трансформация, выживание клеток, сигнальная трансдукция и внутриклеточное перемещение белков. Указанное семейство киназ недавно было центром крупного исследования, направленного на развивающиеся методы лечения для ряда симптомов, таких как пролиферативные заболевания, например рак, имунные и воспалительные заболевания, заболевания вызываемые чрезмерной неоваскуляризацией и отторжением трансплантата.
Семейство фософотидилинозитол 3-киназ (PI3K) - группа ферментов, которые производят фосфатидилинозитоловые "вторичные мессенджеры". Эти липиды впоследствии включаются в широкий диапазон физиологических процессов. В клетках млекопитающих большое семейство PI3K было разделено на три класса, называемые как I, II, и III, у каждого из которых есть свои собственные особенности с точки зрения молекулярной структуры и субстрат-специфичности. Предпочтительным субстратом in vivo для класса I PI3K является фосфатидилинозитол-4,5 бифосфат, который фосфорилируется с получением фосфатидилинозитол-3,4,5 трифосфата. Далее класс I подразделены на классы IA и IB PI3K-киназ. Класс ферментов IA состоит из любой из 'каталитических' субъединиц (p110 α, р110 β, или р110 δ) связанных в комплекс с любой из 'регулирующих' субъединиц (р85 α, р85 β или р55 γ). Существует только один фермент класса IB PI3K, он состоит из р110 γ каталитической и р101 регуляторной субъединиц. Есть также три класса II PI3K-киназ (CII α, CII β, и CII γ) и один класс III PI3K-киназ (Vps34).
Класс I PI3K-киназ являются наиболее изученными членами семейства и являются ключевыми участниками множества внутриклеточных сигнальных путей, которые интегрируют множество сигналов, инициированных многими факторами роста. Ферменты IA класса активируются тирозинкиназами (например, рецепторами фактора роста), антиген-рецепторами и цитокиновыми рецепторами, в то время как класс ферментов IB активируется рецепторами, сопряженными с G-белками' (GPCR рецепторы). В ответ на активацию PI3K-киназы генерируют липидные вторичные мессенджеры, которые связываются с и активизируют, определенные белки в различных путях трансдукции сигнала. Пути трансдукции сигнала остаются активными до дефосфорилирования вторичных липидных мессенджеров PI3K ферментами фосфатаз, в частности онкоген-PTEN.
Сигнальный путь PI3K крайне важен для многих аспектов роста клеток и выживания через его регулирование широко расходящихся физиологических процессов, которые включают развитие клеточного цикла, дифференцирование, транскрипцию, трансляцию и апоптоз. Конститутивная активация пути PI3K вовлечена и в патогенез и в прогрессирование широкой разновидности раковых новообразований и сечас есть быстро накапливающиеся данные, которые окончательно демонстрируют, что передача сигналов PI3K часто дерегулирована при раковых заболеваниях. Считается, что дерегуляция передачи сигналов PI3K происходит двумя различными способами. Первым является увеличение передачи сигналов PI3K в результате активации генных мутаций, увеличения и сверхэкспрессии PI3K-киназ или обратных рецепторов, которые активизируют PI3K-киназы.Например, PI3K α каталитическая субъединица увеличена и сверхэкспрессируется при раке яичек и раке шейки матки. Точно так же обратные рецепторы тирозинкиназ, которые активизируют PI3K, обычно мутируют, возрастает их количество и сверхэкспрессируются, например, EGFR при раке груди, яичек или легких.
Кроме того, активация эффекторов влияющих на PI3K может также способствовать дерегуляции пути PI3K, например, Akt/PKB (протеинкиназа В) сверхэкспрессирована и активирована при раке груди, раке поджелудочной железы и раке яичек. Кроме того, члены Ras-семейства, которые вовлечены в активацию PI3K, часто мутируют, например, при колоректальном раке и раке поджелудочной железы. Второй механизм разрегуляции PI3K включает потерю фосфатазы супрессора опухоли PTEN, которая происходит при многих агрессивных опухолях головного мозга, эндометриальном раке и раке молочной железы, а также при меланоме.
Одним из специфичных клеточных сигнальных путей, опосредованных семейством PI3 киназ, является путь фосфатидилинозитол 3-киназный (PI3K)/Akt путь. Этот путь критически вовлечен в опосредование продолжительности жизни клетки и является главным сигнальным компонентом регулирующимся тирозинкиназами рецептора клеточного роста (RTK-киназы). RTK-киназы фактора клеточного роста активируют класс-IA PI3K, который является гетеродимером, состоящим из р85 регулирующей и p110 каталитической субъединиц. Малый ОТРазный Ras-белок может также рекрутировать и активизировать PI3K через прямое связывание с р110. В клеточной мембране PI3K катализирует генерацию липидного вторичного мессенджера фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). Впоследствии, PIP3 включает другие влияющие молекулы - в частности серин-треониновые киназы Akt и PDK1 посредством связывания с их плекстрин-гомологичными (РН) доменами. В мембране Akt частично активируется посредством фосфорилирования треонина в 308 положении в его петле активации PDK1. Дополнительное фосфорилирование по серину 473 в С-конце Akt приводит к ее полной активации. Akt в свою очередь регулирует широкий диапазон целевых белков, один из которых является относящейся к млекопитающему целью Рапамицина (известный как mTOR). Уровни PIP3 в клетке строго отрегулированы и действие некоторых липидных фосфатаз быстро его уменьшают. Особенно интересна фосфатаза PTEN, которая преобразовывает PIP3 обратно в PIP2 и таким образом отключает передачу сигналов PI3K. Сигнальный путь PI3K-Akt регулирует множество нормальных клеточных процессов, включая клеточную пролиферацию, продолжительность жизни клеток, клеточный рост и подвижность - процессы, которые важны для образования опухолей.
Роль пути PI3K/Akt в онкогенезе была также экстенсивно исследована и было установлено, что мутации или альтернативная экспрессия большинства компонентов указанного пути были широко вовлечены во многие раковые образования. Амплификация гена p110 происходит при некоторых случаях рака яичек человека, также увеличение Akt найдено при раке яичников, груди, и раке ободочной кишки. Кроме того, активирование мутаций в р85 были обнаружены при раке яичников и раке ободочной кишки. Наиболее важный белок PTEN был идентифицирован как главный супрессор человеческих опухолей, и мутации потери функции в гене PTEN чрезвычайно распространены при спорадической глиобластоме, меланоме, раке простаты, эндометриальных карциномах, и значительный процент опухолей груди, рака легких и лимфомы также несут мутации PTEN. Таким образом, через множество механизмов, высокий процент человеческих раковых образований обладает активированной передачей сигналов PI3K. Значительно, что показана важная роль mTOR при онкогенной трансформации вызванной PI3K и Akt.
В дополнение к основательным коррелятивным данным, представленным выше, прямое доказательство участия разрегулированной РБК сигнализации при раке получено на генетических моделях мышей. Например, у мышей с конститутивно активизированной р85 регуляторной субъединицей PI3K развивается злокачественная лимфома когда совпадает с р53-нокаутированными мышами. Также, ретровиральное введение Akt и Ras вызывало развитие глиобластом у мышей. Объединенные, все эти данные дают твердую проверку правильности для развития новых противораковых стратегий на PI3K-киназы.
Действительно недавний интерес к ингибиторам PI3K связанный со многими соединениями развивающийся и теперь, продемонстрировал противоопухолевую активность на моделях животных.Наиболее передовые соединения теперь проходят клинические испытания фазы I. Соответственно соединения, которые являются ингибиторами PI3K, как ожидали бы, покажут интересную биологическую активность, поскольку у ингибиторов PI3K есть потенциал для блокировки PI3K/Akt сигнального пути и, таким образом, создания основы для терапии в заболеваниях включающих разрегуляцию этого пути.
Кроме того, изоформы PI3k-киназ р110 δ и р110 γ регулируют различные аспекты имунных и воспалительных ответов. Следовательно есть большой интерес к роли передача сигналов PI3k-киназ в области имунных и воспалительных заболеваний, так же как и в области отторжения трансплантатов.
Другая область, которая вызвала интерес, была область серин-треониновых протеинкиназ. Одной из серин-треониновых протеинкиназ, которая вызвала значительный интерес, является mTOR.
mTOR - серин-треониновая протеинкиназа с молекулярной массой 289 килодальтон, которая является PI3K-подобной киназой, связанная с митогенетические стимулами и питательным статусом при клеточном росте и делении. mTOR была обнаружен во время исследований, проводимых, для понимания механизма действия рапамицина. После входа в клетки рапамицин связывается с его внутриклеточной мишенью FKBP12, и затем образовавшийся комплекс связывается и специфично ингибирует mTOR. mTOR, был, поэтому, также назван FKBP-RAP ассоциированный белок (FRAP), RAP FKBP12 (RAFT1) мишень и RAP мишень (RAPT1). Клетки, ответственные за отторжение органа, прекращают расти из-за способности рапамицина замедлять анаболические сигналы, скоординированные mTOR. Так как ингибирование роста клеток представляет собой эффективную цель для лечения рака, проектирование новых лекарств, которые ингибируют mTOR, потенциально будет иметь терапевтическое значение.
У человека mTOR опосредует анаболические сигналы из 2 источников а именно, питательные вещества, которые проходят в клетку и активированные рецепторы фактора роста. mTOR существует по крайней мере в двух различных комплексных соединениях: рапамицин-чувствительное комплексное соединение, называемое, как mTOR комплекс 1 (mTORC1), определяемый его взаимодействием со вспомогательным белковым "раптором" (регулирующий вспомогательный белок mTOR).Нормальная активация mTOR приводит к увеличению трансляции белка, потому что mTORC1 фосфорилирует и активизирует регуляторы трансляции: эукариотический инициирующий фактор 4Е-связывающий белок 1 и рибосомную р70 S6 киназу. Таким образом, ингибируя mTOR, рапамицин вызывает уменьшение фосфорилирования этих эффекторов, и снижение синтеза белка, эффективно блокируя предростовые действия mTOR.
Второе комплексное соединение, mTOR комплекс 2 (mTORC2), является рапамицин-нечувствительным и определяется его взаимодействием с "риктором" (рапамицин-нечувствительный компаньон mTOR). mTORC2 вовлечен в регулировании киназы про-выживания Akt/PKB, фосфорилируя ее по положению S473. Вместе с фосфорилированием PDK1 по положению Т308, фосфорилирование S473 необходимо для полной активации Akt. Недавние исследования указывают, что пролонгированная обработка рапамицином, в некоторых клетках также подавляет трансляцию и функцию TORC2 по ингибированию Akt и что это свойство рапамицина способствует антиапоптотическим эффектам препарата. mTOR - также один из главных даунстрим эффекторов пути фосфатидилинозитол 3-киназ (PI3K)/Akt, и поэтому ингибирование mTOR обеспечивает дальнейшую возможность ингибировать, по крайней мере частично, путь PI3K/Akt.
Дополнительный метаболический путь, на который влияет mTOR, который особенно важен при почечной клеточной карциноме, включает в себя гипоксия-индуцируемый фактор (HIF). Обычно, при заболевании фон Гиппеля-Линдау в чистых клетках рака почки можно наблюдать, что происходит накопление чувствительных к кислороду факторов транскрипции HIF-1 и HIF-2.Накопление этих факторов приводит к увеличенной стимуляции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста тромбоцитов, и трансформирующего фактора роста. Этот эффект увеличивается активацией mTOR, который стимулирует и функцию стабилизации белка и функцию трансляции белков и, таким образом, увеличивает активность HIF-1.
Также было установлено, что продукты гена туберозно-склерозного комплекса TSC1 и TSC2 функционируют вместе, ингибируя mTOR-зависимую передачу сигналов старения. Мутации этих генов происходят при туберозном склерозе и потеря их функции представляет собой еще один путь, который приводит к увеличенной активности mTOR и увеличивает продуцирование VEGF. TSC2 также регулирует HIF. Таким образом, исследования оценивающие воздействие TSC1 и TSC2 мутаций демонстрируют связь увеличенного VEGF и активизированных mTOR путей, приводящих к регенерации тканей.
В настоящее время четыре mTOR ингибитора были проверены в клинических исследованиях: прототип рапамицина и три рапамицин производных, CCI-779 (темсирлимус), RAD001 (эверолимус) и АР23573. Рапамицин, который также называют сирлимус, является естественным антибиотиком, продуцированным Streptomyces hygroscopicus. Первоначально он был разработан как фунгицидный препарат, направленный против Candida albicans, Cryptococcus neoformans, и Aspergillus fumigatus. Позже, рапамицин был исследован как иммунодепрессивный агент, и эти исследования помогли в понимании механизма его действия. Как противораковое средство, рапамицин показал способность ингибирования роста нескольких крысиных и человеческих линий раковых клеток с дозозависимым характером, а также в культурах ткани и в моделях ксенотрансплантата. Для шестидесяти линий опухолевых клеток, скринированных в Национальном Онкологическом институте США, общая чувствительность к препарату была замечена при дозах менее чем 2000 нанограммов/мл, наиболее достоверных в клеточных линиях опухоли при лейкемии, опухоли яичников, раке груди, раке центральной нервной система и мелкоклеточном раке легкого. Кроме того, рапамицин ингибирует онкогенную трансформацию клеток человека, вызванных PI3K или Akt, и показывает ингибирование метастатического роста опухоли и антиангиогенные эффекты in vivo на моделях мыши.
Основанные на этих доклинических результатах, были проведены клинические испытания рапамицина в качестве лекарства от рака, а также были разработаны аналоги рапамицина с более благоприятными фармацевтическими свойствами. CCI-779, более растворимое в воде эфирное производное рапамицина было идентифицировано исследователями фармацевтической компании Вайет Айерст (Wyeth Ayerst) как нецитотоксический агент, который задерживал пролиферацию опухолевых клеток. В нетоксичных дозах CCI-779 сам продемонстрировал противоопухолевую активность или в комбинации с цитостатическими агентами во множестве моделей рака человека, таких как глиомы, рабдомиосаркома, примитивная нейроэктодермальная опухоль, такая как медуллобластома, линии клеток рака органов, расположенных в области головы и шеи, простаты, рака молочной железы и рака поджелучной железы. Обработка мышей CCI-779 замедляет активность p70S6K и уменьшает неопластическую пролиферацию. Как с рапамицин, PTEN-дефицитные человеческие опухоли более чувствительны к CCI-779-зависимому ингибированию роста, чем PTEN-экспрессирующие клетки. В частности, исследования in vitro в группе восьми человеческих клеточных линий рака молочной железы показали, что шесть из восьми изученных линий рака ингибировались CCI-779 с IC50 в диапазоне ниже наномолярного. Две линии, однако, показали резистентность с IC50>1 мкМ. Восприимчивые клеточные линии были эстроген-рецептор положительными или сверхэкспрессирующими HER-2/Neu, или у них отсутствовал продукт гена супрессора опухоли PTEN. Основная токсичность CCI-779 включала дерматологическую токсичность и умеренную миелосупрессию (главным образом тромбоцитемию).
RAD001, 40-О-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, является другим аналогом рапамицина, который можно принимать перорально. Его противоопухолевая активность была исследована в различных человеческих линиях раковых клеток in vitro и в моделях ксенотрансплантата in vivo с IC50 в пределах от 5-1800 нМ. В данной модели были показаны p70S6K ингибирование и противоопухолевые эффекты, с оптимальным действием достигнутым при приеме 2,5 мг/кг/день при меланоме, раке легких, раке поджелудочной железы и карциноме ободочной кишки. Точно так же RAD001 продемонстрировал зависимую от концентрации противоопухолевую активность в сингенной модели карциномы поджелудочной железы крысы с нерегулярным планом дозирования. RAD001 также показал антиангиогенную активность и ингибирование пролиферации эндотелиальных сосудистых клеток человека. Токсичность, о которой сообщают для RAD001, включает гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, умеренную лейкоцитопению и тромбоцитопению. В исследованиях фазы I, выполненных на пациентах с развитым раком, RAD001 показал хороший профиль безопасности с умеренной токсичностью смягчения кожи и слизистой токсичностью до 30 мг еженедельно. Предварительные результаты эффективности показали объективный ответ у пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого.
АР23573 - наиболее новый аналог рапамицина, о котором сообщат в клинических исследованиях. Это - содержащее фосфор соединение, синтезированное при помощи моделируемых вычислительных исследований. АР23573, как открыли, был устойчив в органических растворителях, водных растворах при множестве значений рН и в плазме и цельной крови, in vitro и in vivo и обладал сильным ингибированием разнообразных человеческих линий опухолевых клеток как in vitro так и в ксенотрансплантатах, внедренные в чистых мышей, один или в комбинации с цитостатическими или целенаправленными агентами. В клинических исследованиях фазы I АР23573 назначали внутривенно ежедневно в течение 5 дней каждые 2 недели. Дозолимитируемая токсичность - 3 ротовых мукозита серьезной степени, случившиеся во время первого цикла. Другие побочные эффекты более мягки, включая меньшинство более мягких случаем мукозита, усталость, тошноту, сыпь, анемию, нейтрофилопению, диарею, гиперлипидемию и тромбоцитопению. Предварительная противоопухолевая активность наблюдалась при всех значениях доз.
Таким образом существует множество исследований, которые демонстрируют, что mTOR ингибиторы могут улучшить выживание больного раком. Однако, рапамицин и его аналоги не показали универсальную противоопухолевую активность в ранних клинических исследованиях. Ответы на лечение варьируются среди различных типов рака от низкого от меньше чем 10% у пациентов с глиобластомами и поздней стадии рака клеток почки до высокого, приблизительно для 40% у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны. Знание статуса PTEN и PI3K/Akt/mTOR-связанного метаболического пути могли бы помочь при выборе типов опухоли, которые ответят на mTOR ингибиторы. Кроме того, вследствие того, что много типов опухоли до сих пор не отвечают на терапию только рапамицин производными, важно продолжить поиск факторов, предсказывающих устойчивость или чувствительность к mTOR ингибиторам. Особенно интересными будут молекулы, которые непосредственно ингибируют активность mTOR киназы, предполагается, что такие молекулы будут ингибировать и mTORC1 и mTORC2. Такой ингибитор мог бы быть полезным для лечения опухолей с увеличенным фосфорилированием Akt, и мог бы уменьшать рост, пролиферацию и эффекты выживания, которые связаны с активацией Akt. Если mTOR-риктор - главный активатор Akt-зависимых процессов выживания клеток, такой препарат мог бы запустить апоптоз в опухолевых клетках, которые адаптированы к Akt-зависимым регулирующим механизмам.
Кроме того mTOR ингибиторы показали высокую эффективность при профилактике резекции органов после трансплантации посредством воздействия на иммунные реакции, демонстрируя потенциал для обработки аутоиммунных и воспалительных заболеваний наравне с раком.
Принимая во внимание роль изоформ PI3K-киназы в качестве ключевых компонентов нисходящих сигнальных путей ангиогенных факторов роста, таких как VEGF, FGF и PDGF, также как и ангиогенных цитокинов, и принимая во внимание роль mTOR в регулировании сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), PI3K-киназные и mTOR ингибиторы обладают потенциалом для лечения заболеваний обусловленных патологической неоваскуляризацией. Это происходит во время опухолегенеза, воспалительных состояниях таких как ревматоидный артрит и глазные неоваскулярные заболевания, например, возрастная макулярная дегенерация (AMD), ретинальные сосудистые заболевания (окклюзия вен и диабетическая ретинопатия) и другие всевозможные пролиферативные сосудистые нарушения.
mTOR и PI3K были идентифицированы как протеинкиназы, которые вовлечены во многие нарушения, и соединения, которые направлены на одну или несколько этих киназ должны показать полезную биологическую активность. Соответственно, соединения, которые являются mTOR и/или PI3K ингибиторами, есть потенциал для разработки на их основе биологически активных соединений, которые, как ожидается, будут иметь улучшенные полезные фармацевтические свойства при лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак, имунные и воспалительные заболевания, заболевания вызванные чрезмерной неоваскуляризацией и отторжение трансплантата органа.
Составы, которые ингибируют и mTOR и PI3K одновременно, как ожидается, обеспечат сильный антипролиферативный, ангиогенный и противоопухолевый эффекты так как эти соединения действуют сразу на нескольких этапах PI3K/Akt/mTOR метаболического пути. Несколько ингибиторов этого типа в настоящее время исследуется в клинических условиях впервые (например, BEZ235, XL765, GDC0941, РХ866, SF1126).
Раскрытие изобретения
Существующее изобретение предусматривает пиримидинзамещенные производные пурина формулы (I):
где:
R1 выбран из группы, включающей: Н, галоген или необязательно замещенный C1-C6 алкил;
R2 выбран из группы, включающей Н, галоген, О, NO2, CN, NH2, необязательно замещенный C1-C12 алкил, необязательно замещенный C2-C12 алкенил, необязательно замещенный C2-C12 алкинил, необязательно замещенный C2-C12 гетероалкил, необязательно замещенный C3-C12 циклоалкил, необязательно замещенный C3-C12 циклоалкенил, необязательно замещенный C2-C12 гетероциклоалкил, необязательно замещенный C2-C12 гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C6-C18 арил, необязательно замещенный C1-C18 гетероарил, необязательно замещенный C1-C12 алкилокси, необязательно замещенный C2-C12 алкенилокси, необязательно замещенный C2-C12 алкинилокси, необязательно замещенный C2-C10 гетероалкилокси, необязательно замещенный C3-C12 циклоалкилокси, необязательно замещенный C3-C12 циклоалкенилокси, необязательно замещенный C2-C12 гетероциклоалкилокси, необязательно замещенный C2-C12 гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенный C6-C18 арилокси, необязательно замещенный С1-С18 гетероарилокси, необязательно замещенный C1-C12 алкиламино, SR8, SO3H, SO2NR8R9, SO2R8, SONR8R9, SOR8, COR8, COOH, COOR8, CONR8R9, NR8COR9, NR8COOR9, NR8SO2R9, NR8CONR8R9, NR8R9 или арил;
R3, и R4 каждый независимо выбраны из группы, включающей Н, F, О, Br, О, необязательно замещенный C1-C6 алкил, OR8, OCOR8, CH2OH, NH2, NR8R9, NR8COR9, и NR8SO2R9;
каждый R8 и R9 независимо выбраны из группы, включающей Н, необязательно замещенный C1-C12 алкил, необязательно замещенный C2-C12 алкенил, необязательно замещенный C2-C12 алкинил, необязательно замещенный C2-C10 гетероалкил, необязательно замещенный C3-C12 циклоалкил, необязательно замещенный С3-С12 циклоалкенил, необязательно замещенный C2-C12 гетероциклоалкил, необязательно замещенный C2-C12 гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C6-C18 арил, и необязательно замещенный C1-C18 гетероарил; или
R8 и R9 когда взяты вместе с атомами, к которым они присоединены формируют необязательно замещенную циклическую часть;
каждый Rz независимо выбран из группы, включающей C1-C6 алкил, гало-C1-C6aлкил, гидрокси-C1-C6алкил, C1-C6 алкилокси C1-C6 алкил, цианоC1-C6 алкил, аминоC1-C6 алкил, C1-C6 алкиламиноС1-С6алкил, и ди(C1-C6алкил) аминоС1-С6алкил;
q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3, и 4;
каждый R10 независимо выбран из группы, включающей: Н и необязательно замещенный C1-C6алкил;
m является целым числом, выбранным из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4;
или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, или пролекарство.
Как с любой группой структурно связанных соединений, которые обладают специфической полезностью, некоторые воплощения вариантов соединений Формулы (I), особенно полезны в их практическом применении по настоящему изобретению.
В различных воплощениях q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3, и 4. В некоторых воплощениях q равно 4. В некоторых воплощениях q равно 3. В некоторых воплощениях q равно 2. В некоторых воплощениях q равно 1. В некоторых воплощениях q равно 0.
В некоторых воплощениях где q отлично от 0, каждый Rz может быть выбран из группы, включающей F, О, Br, метил, трифторометил, и этил. Rz заместитель может быть присоединен в 2, 3, 5 или 6 положении морфолинового кольца и при условиях, когда есть множественные Rz заместители, каждый Rz заместитель находится независимо от других таким образом, чтобы, где есть многократные Rz заместители тогда, два из Rz заместителей могли быть расположены на том же самом углероде на морфолиновом кольце, или каждый заместитель может быть находится на различных атомах углерода.
В некоторых воплощениях q равно 1, и Rz заместитель находится в 3 положении морфолинового кольца. Это предусматривают соединения формулы (Ia).
или их фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
где R1, R2, R3, R4, R6, Rz и X определены выше.
В некоторых воплощениях соединений изобретения q равно 0. Это предусматривают соединения формулы (1b).
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
где R1, R2, R3, R4, R6 и X определены выше.
В некоторых воплощениях R3 выбран из группы, включающей Н, OR8, и необязательно замещенный C1-C6алкил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой OR8, где R8 представляет необязательно замещенный C1-C6алкил. Примеры групп R3 этого типа включают метокси, трифторометокси, этокси, изопропокси, пропокси или бутокси. В некоторых воплощениях представляет собой метокси.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкил. Примеры групп R3 этого типа включают метил, трифторометил, этил, пропил, изопропил или бутил. В некоторых воплощениях R3 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R3 выбран из группы, включающей Н, метокси или метил. В некоторых воплощениях R3 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях R4 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, ОН и NH2. В некоторых воплощениях R4 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях соединений, в особенности соединения формулы (I), (1а) и (1b), R3 и R4 оба представляют собой Н.
В некоторых воплощениях изобретения q равно O, R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой Н. Это предусматривают соединения формулы (Ic):
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
где R1, R2, R6, и X как определено выше.
В некоторых воплощениях соединений, содержащих группу R8, R8 выбран из Н или C1-С6алкил. В некоторых воплощениях R8 представляет собой метил. В некоторых воплощениях R8 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях соединений, содержащих группу R9, R9 выбран из Н или C1-С6алкил. В некоторых воплощениях R9 представляет собой метил. В некоторых воплощениях R9 представляет собой Н.
Как заявлено выше X представляет собой группу формулы (CR102)m. В некоторых воплощениях соединений формулы (I), (Ia), (Ib) и (Ic) m выбрано из группы, включающей 0, 1, и 2. В некоторых воплощениях m представляет собой 0 или 1. В некоторых воплощениях m представляет собой 0. В некоторых воплощениях m представляет собой 1.
В некоторых воплощениях q равно 0, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, и m представляет собой 0. Это предусматривают соединения формулы (II):
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
где R1, R2, и R6, как определено выше.
В некоторых воплощениях q равно 0, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, и m представляет собой 1. Это предусматривают соединения формулы (III):
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
где R1, R2, R6 и R10 как определено выше.
В некоторых воплощениях соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (III) каждый R10 представляет собой Н. В других воплощениях каждый R10 независимо представляет собой необязательно замещенный C1-C6алкил. В некоторых воплощениях один R10 представляет собой Н, и другой СН3. В некоторых воплощениях один R10 представляет собой Н, и другой R10 представляет собой Н или необязательно замещенный C1-С6алкил.
В некоторых воплощениях соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) и III m представляет собой 1, один R10 представляет собой Н, и X представляет собой группу формулы:
В некоторых воплощениях изобретения R3 и R4 представляют собой Н, m представляет собой 1, q равно 0, и один R10 представляет собой Н. Это предусматривают соединения формулы (IV):
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства,
где R1, R2, R6 и R10 как определено выше.
В некоторых воплощениях соединений, содержащих R10, в особенности соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (III) и (IV), R10 выбран из группы, включающей Н, C1-С6галоалкил, C1-C6гидроксиалкил и C1-C6алкил. В некоторых воплощениях R10 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил и бутил. В некоторых воплощениях R10 выбран из группы, включающей Н, метил и этил.
В некоторых воплощениях соединений изобретения, в особенности соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III) и (IV) R1 выбран из группы, включающей Н, Br, метил, этил, изопропил, пропил, 3,3-пропил-этан, бутил, изобутил, 3,3-бутил-этан, 2-бутил-этил, пентил и гексил. В некоторых воплощениях R1 выбран из группы, включающей Н, метил и этил. В некоторых воплощениях R1 представляет собой Н. В некоторых воплощениях R1 представляет собой метил. В некоторых воплощениях R1 представляет собой этил. В некоторых воплощениях R1 представляет собой Br.
В некоторых воплощениях соединений изобретения, в особенности соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III) и (IV) R6 выбран из группы, включающей Н, NH2 и NR8R9 где, R8 и R9 как определено выше. В некоторых воплощениях R6 представляет собой NH2.
В некоторых воплощениях соединений изобретения, в особенности соединений (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III) и (IV) R2 выбран из группы, включающей Н, циано, необязательно замещенный С1-С12алкил, необязательно замещенный C2-C12 алкенил, необязательно замещенный C2-C11гетероалкил, необязательно замещенный C3-C12 циклоалкил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкил, необязательно замещенный C6-C18арил и необязательно замещенный C1-C18гетероарил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой необязательно замещенный С6-C18варил. В некоторых воплощениях R2 представляет собой необязательно замещенный С6-C18арил представляет собой группу формулы:
где р представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4, и 5;
каждый R13 независимо выбран из группы, включающей Н, галоген, О, NO2, CN, NH2, необязательно замещенный C1-C12алкил, необязательно замещенный C2-C12 алкенил, необязательно замещенный C2-C12алкинил, необязательно замещенный С2-С1 гетероалкил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкенил, необязательно замещенный С6-C18арил, необязательно замещенный С1-С18гетероарил, необязательно замещенный C1-С12алкилокси, необязательно замещенный C2-C12алкенилокси, необязательно замещенный C2-C12алкинилокси, необязательно замещенный С2-C10гетероалкилокси, необязательно замещенный C3-C12циклоалкилокси, необязательно замещенный С3-С12циклоалкенилокси, необязательно замещенный C2-C12 гетероциклоалкилокси, необязательно замещенный C2-С12гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенный C6-C18 арилокси, необязательно замещенный C1-C18гетероарилокси, необязательно замещенный C1-C12 алкиламино, SR8, SO3H, SO2NH2, SO2R8, SONH2, SOR8, COR8, СООН, COOR8, CONR8R9, NR8COR9, NR8COOR9, NR8SO2R9, NR8CONR8R9, NR8R9, и арил;
где R8 и R9 как определено выше.
Фенильная группа может быть незамещена или может быть необязательно замещена по меньшей мере одной подходящей группой заместителей. Если фенильная группа замещена тогда может быть 1, 2, 3, 4 или 5 групп заместителей. В некоторых воплощениях р равно 0, 1 или 2. В других воплощениях р равно 1. В некоторых воплощениях р равно 2.
В некоторых воплощениях R2 необязательно замещенный C6-C18арил представляет собой группу формулы
где R13 как определено выше;
s представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4;
r представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 1, 2, и 3.
В некоторых воплощениях r равно 1, и необязательно замещенный С6-C18арил представляет собой группу формулы:
где R13 и s как определено выше.
В некоторых воплощениях r равно 2, и необязательно замещенный С6-С18арил представляет собой группу формулы:
где R13 и s как определено выше.
В некоторых воплощениях s выбрано из группы, включающей 0, 1, и 2. В некоторых воплощениях s равно 0. В некоторых воплощениях s равно 1. В некоторых воплощениях s равно 2.
Каждый заместитель R13 может быть любым подходящим заместителем. В некоторых воплощениях каждый R13 независимо выбран из группы, включающей Н, F, СН3, СН2СН3, ОСН3, CN, OCF3, CO2CH3, NO2, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, NHCH2CH3, и CF3.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R6 представляет собой NH2, X представляет сбой (СН2)m где, m равно 0, и R2 представляет собой группу формулы:
Это предусматривают соединения формулы (V):
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
где R13 и р как определено выше.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н, R6 представляет собой NH2, X представляет собой (СН2)m где, m равно 1, и R2 представляет собой группу формулы:
Это предусматривают соединения формулы (Va):
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
где R13, R10 и р как определено выше.
В некоторых воплощениях соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III) и (IV) R2 выбран из группы, включающей циано, необязательно замещенный C1-C12 алкил, и необязательно замещенный C2-C12гетероалкил.
В некоторых воплощениях соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III) и (IV) R2 выбран из группы, включающей метил, этил, изопропил, пропил, 3,3-пропил-этан, бутил, сек-бутил, изобутил, 3,3-бутил-этан, 2-бутил-этил, пентил, гексил, гептил и октил.
В некоторых воплощениях соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III) и (IV) R2 представляет собой необязательно замещенную метиловую группу формулы:
где R20, R21 и R22 каждый независимо выбраны из группы, включающей Н, Cl, Br, F, О, NO2, CN, NH2, необязательно замещенный C1-C12 алкил, необязательно замещенный C2-C12гетероалкил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкил, необязательно замещенный С6-C18арил, и необязательно замещенный C1-C18гетероарил; или любые по меньшей мере два из R20, R21 и R22 когда взяты вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены формируют циклический остаток.
В некоторых воплощениях каждый R20, R21 и R22 независимо выбраны из группы, включающей Н, Cl, Br, F, О, NO2, CN, NH2, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 5 аминопентил, метиламинометил, 2-метиламиноэтил, 3-метиламинопропил, 4-метиламинобутил, 5-метиламинопентил, этиламинометил, 2-этиламиноэтил, 3-этиламинопропил, 4-этиламинобутил, 5-этиламинопентил, диметиламинометил, 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, 4-диметиламинобутил, 5-диметиламинопентил, диэтиламинометил, 2-диэтиламиноэтил, 3-диэтиламинопропил, 4-диэтиламинобутил и 5-диэтиламинопентил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой необязательно замещенный C3-С12циклоалкил. В некоторых воплощениях R2 выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В некоторых воплощениях R2 представляет собой циклопропил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкил.
В некоторых воплощениях R2 выбран из группы, включающей необязательно замещенный пирролидин-1-ил, необязательно замещенный пирролидин-2-ил, необязательно замещенный пирролидин-3-ил, необязательно замещенный диоксолан-2-ил, необязательно замещенный диоксолан-3-ил, необязательно замещенный тетрагидрофуран-2-ил, необязательно замещенный тетрагидрофуран-3-ил, необязательно замещенный пиперидин-1-ил, необязательно замещенный пипперидин-2-ил, необязательно замещенный пипперидин-3-ил, необязательно замещенный пипперидин-4-ил, необязательно замещенный морфолин-2-ил, необязательно замещенный морфолин-3-ил, необязательно замещенный 1,4, диоксолан-2-ил, необязательно замещенный тиоморфолин-2-ил, необязательно замещенный тиоморфолин-3-ил, необязательно замещенный тиоморфолин-4-ил, необязательно замещенный пиперазин-1-ил и необязательно замещенный пиперазин-2-ил.
В некоторых воплощениях необязательно замещенная С2-С12гетероциклоалкил группа выбрана из группы, включающей:
где R23 независимо выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный C1-С12алкил, необязательно замещенный C2-C12алкенил, необязательно замещенный C2-C12 алкинил, необязательно замещенный C2-C12гетероалкил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкенил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C6-C18арил, необязательно замещенный C1-C18гетероарил, необязательно замещенный C1-C12 алкилокси, необязательно замещенный C2-C12алкенилокси, необязательно замещенный C2-C12алкинилокси, необязательно замещенный C2-C10гетероалкилокси, необязательно замещенный C3-C12циклоалкилокси, необязательно замещенный C3-C12циклоалкенилокси, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкилокси, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенный C6-C18арилокси, необязательно замещенный C1-C18гетероарилокси, необязательно замещенный C1-C12 алкиламино, SO2NR24R25, SOR24, SO2R24, SONR24R25, SOR24, COR24, COOH, COOR24, и CONR24R25;
каждый R24 и R25 независимо выбраны из группы, включающей Н, необязательно замещенный C1-C12 алкил, необязательно замещенный C2-C12алкенил, необязательно замещенный C2-C12 алкинил, необязательно замещенный C2-C10гетероалкил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный C3-C12циклоалкенил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкенил, необязательно замещенный C6-C18арил, и необязательно замещенный C1-C18гетероарил.
В некоторых воплощениях необязательно замещенная C2-C12гетероциклоалкил группа выбрана из группы, включающей:
где R23 как определено выше.
В некоторых воплощениях R23 выбран из группы, включающей Н, COR24, и COOR24.
В некоторых воплощениях R24 выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный C1-C12алкил, необязательно замещенный C6-C18варил, и необязательно замещенный C1-C18гетероарил. В некоторых воплощениях R24 представляет собой C1-C6алкил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой необязательно замещенный С2-С1гетероалкил. В некоторых воплощениях C2-C12гетероалкил группа выбрана из группы, включающей гидроксиC1-C6алкил, C1-C6алкилоксиC1-C6алкил, аминоC1-C6алкил, C1-C6алкиламиноC1-C6алкил, и ди(C1-C6алкил) аминоC1-C6алкил. Примеры возможных значений R2 представляющим собой C2-C12гетероалкил включают гидроксиметил, оксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 5 аминопентил, метиламинометил, 2-метиламиноэтил, 3-метиламинопропил, 4-метиламинобутил, 5-метиламинопентил, этиламинометил, 2-этиламиноэтил, 3-этиламинопропил, 4-этиламинобутил, 5-этиламинопентил, диметиламинометил, 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, 4-диметиламинобутил, 5-диметиламинопентил, диэтиламинометил, 2-диэтиламиноэтил, 3-диэтиламинопропил, 4-диэтиламинобутил и 5-диэтиламинопентил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой COOR8 где, R8 как определено выше. В некоторых воплощениях R2 представляет собой COOR8, и R8 представляет собой C1-C12 алкил. Примеры групп этого типа включают СООСН3, СООСН2СН3 и т.п.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой CONR8R9 где, каждый R8 и R9 независимо выбраны из группы, включающей Н, необязательно замещенный C1-C12алкил, необязательно замещенный C2-C12алкенил, необязательно замещенный С2-С12алкинил, необязательно замещенный С2-С10гетероалкил, необязательно замещенный С3-С12циклоалкил, необязательно замещенный С3-C12циклоалкенил, необязательно замещенный С2-С12гетероциклоалкил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкенил, необязательно substitutedC6-С18арил, и необязательно замещенный C1-C18гетероарил, или
R8 и R9 когда взято вместе с атомами, к которым они присоединены формируют необязательно замещенный циклический остаток.
В некоторых воплощениях изобретения, когда R2 представляет собой CONR8R9 тогда, R8 и R9 каждый независимо выбраны из группы, включающей Н, C1-C12 алкил, C3-С12 циклоалкил и С1-С18арил. Примеры групп R2 этого типа включают CONHCH (СН3)2, CONHциклопропил, и CONHфенил.
В некоторых воплощениях, когда R2 представляет собой CONR8R9, тогда R8 и R9 когда взяты вместе с атомами, к которым они присоединены формируют циклический остаток. Примеры групп R2 этого типа включают:
где R26 независимо выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный C1-С12алкил, необязательно замещенный C2-С12алкенил, необязательно замещенный C2-С12алкинил, необязательно замещенный C2-С12гетероалкил, необязательно замещенный C3-С12циклоалкил, необязательно замещенный C3-С12циклоалкенил, необязательно замещенный C2-С12гетероциклоалкил, необязательно замещенный C2-С12гетероциклоалкенил, необязательно замещенный С6-C18арил, необязательно замещенный C1-С18гетероарил, необязательно замещенный C1-С12алкилокси, необязательно замещенный C2-С12алкенилокси, необязательно замещенный C2-С12алкинилокси, необязательно замещенный C2-С10гетероалкилокси, необязательно замещенный C3-С12циклоалкилокси, необязательно замещенный C3-С12циклоалкенилокси, необязательно замещенный C2-С12гетероциклоалкилокси, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенный C6-С18арилокси, необязательно замещенный C1-С18гетероарилокси, необязательно замещенный C1-C12 алкиламино, Н, SO2NR27R28, SO2R27, SONR27R28, SOR27, COR27, COOH, COOR27, и CONR27R28;
каждый R27 и R28 независимо выбраны из группы, включающей Н, необязательно замещенный C1-С12алкил, необязательно замещенный C2-С12алкенил, необязательно замещенный C2-C12алкинил, необязательно замещенный C2-C10гетероалкил, необязательно замещенный С3-C12циклоалкил, необязательно замещенный C3-С12циклоалкенил, необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкил, необязательно замещенный C2-С12гетероциклоалкенил, необязательно замещенный С6-C18арил, и необязательно замещенный С1-С18гетероарил.
В некоторых воплощениях R2 выбран из группы, включающей метил, этил, изопропил, пропил, 3,3-пропил-этан, циклопропил, циклопентил, 3-метилциклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, бутил, сек-бутил, изобутил, 3,3-бутил-этан, 2-бутил-этил, пентил, пент-4-енил, гексил, гептил, октил, циано, тэтоксиметил, бутоксиметил, t-бутоксиметил и тетрагидрофуран-3-ил.
Многие, если не все варианты, обсужденные выше, могут быть необязательно замещены. Если переменная необязательно замещена, тогда в некоторых воплощениях, каждый дополнительный заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил, арилалкил, циклоалкилалкенил, гетероциклоалкилалкенил, арилалкенил, гетероарилалкенил, циклоалкилгетероалкил, гетероциклоалкилгетероалкил, арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкилокси, алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, алкилоксигетероциклоалкил, алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, алкилоксикарбонил, алкиламиносаrbоnил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкил, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, сульфинил, алкилсульфинил, арилсульфинил, аминосульфиниламиноалкил, -С (=O) О, -C(=O)Pa, -C(=O) ORa, C(=O)NRaRb, C(=NOH)Pa, C(=NRa)NRbRc, NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb, NRaC(=O) NRbRc, NRaC(=NRb) NRcRd, NRaSO2Rb, -SRa, SO2NRaRb, -ORa, ОС(=O)NRaRb, ОС(=O)Pa и арил.
где Pa, Pb, Rc и Rd каждый независимо выбран из группы, включающей Н, C1-С12алкил, C1-С12галоалкил, C2-С12алкенил, C2-С12алкинил, C1-С10гетероалкил, C3-С12циклоалкил, C3-С12циклоалкенил, C1-С12гетероциклоалкил, C1-C12гетероциклоалкенил, C6-С18варил, C1-С18гетероарил, и арила, или любые по меньшей мере два Ра, Pb, Rc и Rd, когда взяты вместе с атомами, к которым они присоединены формируют гетероциклическое ядро с 3-12 кольцевыми атомами.
Альтернативно, два смежных необязательных заместителя могут, когда взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, формировать циклическую систему, такую как необязательно замещенный C3-C12циклоалкил или необязательно замещенный C2-C12гетероциклоалкил.
В некоторых воплощениях каждый дополнительный заместитель независимо выбран из группы, включающей: F, О, Br, =O, =S, -CN, -NO2, алкил, алкенил, гетероалкил, галоалкил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, алкиламино, аминоалкил, ациламино, фенокси, алкоксиалкил, бензилокси, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, -C(O)ORa, СООН, SH, и арил.
В некоторых воплощениях каждый дополнительный заместитель независимо выбран из группы, включающей: F, Br, О, =O, =S, метил-CN, трифторометил, этил, 2,2,2-трифтороэтил, изопропиловый, пропил, 2 пропила этил, 3,3 пропила этана, бутил, изобутил, 3,3 бутила этана, 2 бутила этил, пентил, 2-метил-пентил, пент-4-енил, гексил, гептил, октил, фенил, NH2, -NO2, фенокси, гидрокси, метокси, трифторометокси, этокси, и метилендиокси.
В дополнение к соединениям Формулы I раскрытые воплощения настоящего изобретения также направлены на их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые N-оксиды, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты заявленных соединений, и фармацевтически приемлемым солям таких метаболитов.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем, растворителем или инертным наполнителем.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает метод ингибирования протеинкиназы, выбранной из группы, включающей серин-треониновую протеинкиназу или ее фрагмента или комплекса или функционального эквивалента и PI3K киназы или ее фрагмента или комплекса или функционального эквивалента, способа, включающего обработку протеинкиназы или ее фрагмента или комплекса или функционального эквивалента и/или ее кофактора(ов) эффективным количеством соединений по изобретению.
Соединения, раскрытые здесь, могут действовать непосредственно и исключительно на молекулу киназы или ее комплекс или фрагмент, с целью ингибирования биологической активности. Однако, подразумевается, что соединения по изобретению могут также действовать по крайней мере частично на кофакторы, которые вовлечены в процесс фосфорилирования. Известные кофакторы киназы включают различные ионы (такие как цинк и кальций), липиды (такие как фосфатидилсерин), и диацилглицеролы.
В некоторых воплощениях протеинкиназа представляет собой серин-треониновую протеинкиназу или фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях изобретения серин-треониновая протеинкиназа или ее фрагмент или комплекс представляет собой mTOR протеинкиназу или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях серин-треониновая протеинкиназа представляет собой mTORC1 или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент.
В некоторых воплощениях протеинкиназа представляет собой PI3K киназу или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях PI3K киназа или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент представляет собой PI3K киназу класса I или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент.
В одном воплощении способ воздействия на по меньшей мере одну протеинкиназу соединением по изобретению, включает введение указанного соединения в млекопитающее, содержащее по меньшей мере одну указанную протеинкиназу.
В еще одном дополнительном аспекте изобретение предусматривает использование соединений по изобретению для ингибирование по меньшей мере одной протеинкиназы, выбранной из группы включающей серин-треониновую протеинкиназу или фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент и PI3K киназу или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент.
В некоторых воплощениях протеинкиназа представляет собой серин-треониновую протеинкиназу или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях серин-треониновая протеинкиназа или ее фрагмент или комплекс представляет собой mTOR протеинкиназу или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях серин-треониновая протеинкиназа представляет собой mTORC1 или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент.
В некоторых воплощениях протеинкиназа представляет собой PI3K киназа или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях PI3K киназа или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент, класс I PI3K или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент.
В еще одном дополнительном аспекте изобретение предусматривает способ лечения или профилактики заболеваний у млекопитающего, при которых ингибирование по меньшей мере одной протеинкиназы, выбранной из группы, включающей серин-треониновую протеинкиназу или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалента и киназу PI3K или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент, предотвращает, ингибирует или улучшает патологию или симптоматику патологических состояний, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
В некоторых воплощениях протеинкиназа представляет собой серин-треониновую протеинкиназу или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях серин-треониновая протеинкиназа или ее фрагмент или комплекс представляет собой mTOR протеинкиназу или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях серин-треониновая протеинкиназа представляет собой mTORC1 или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент.
В некоторых воплощениях протеинкиназа представляет собой PI3K киназу или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях PI3K киназа или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент представляет собой PI3K киназу класса I или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент.
В некоторых воплощениях указанное заболевание представляет собой рак. В некоторых воплощениях рак выбран из группы, включающей рак крови, такой как миелопролиферативные нарушения (идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, хроническая миелоидная лейкемия), миелоидная метаплазия, хроническая миеломоноцитарная лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, острая эритробластическая лейкемия, Ходжкинская и Неходжкинская лимфома, лимфома В-клеток, острая лейкемия Т-клеток, миелодиспластический синдром, нарушения клеток плазмы, лейкоз ворсистых клеток, саркома калоши, лимфома и гиперпролиферативные заболевания, такие как псориаз и рестеноз; рак гинекологических органов, такой как карцинома груди, рак яичников, рак шейки матки, рак влагалища и рак вульвы, эндометриальная гиперплазия; рак желудочнокишечного тракта, такой как колоректальный рак, полипы, рак печени, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря; рак мочевых путей, такой как рак простаты, рак почки; рак мочевого пузыря, рак мочеиспускательных путей, рак мужского полового члена; рак кожи, такой как меланома; мозговая опухоль, такая как глиобластома, нейробластома, астроцитома, эпендинома, глиома ствола мозга, медуллобластома, менингиома, астроцитома, олигодендроглиома; рак органов, расположенных в области головы и шеи, такой как носоглоточная карцинома, гортанная карцинома; рак дыхательных путей, такой как карцинома легкого (крупноклеточный и мелкоклеточный рак легкого), мезотелиома; болезни глаз, такие как ретинобластома; мышечноскелетные заболевания, такие как остеосаркома, мышечноскелетная неоплазма; плоскоклеточная карцинома и фиброидная опухоль. В других воплощениях соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения предраковых состояний или гиперплазии включая семейный аденоматозный полипоз, колоректальные аденоматозные полипы, миелоидную дисплазию, внутриматочную дисплазию, внутриматочную гиперплазию с атипией, цервикальную дисплазию, влагалищную интраэпителиальную неоплазию, доброкачественную гиперплазию простаты, папилломы гортани, актинический кератоз и кератоз, возникающий от старческих бородавок, себорейный кератоз и кератоакантому.
В некоторых воплощениях указное заболевание представляет собой аутоиммунное или воспалительное заболевание или заболевание, вызванное чрезмерной неоваскуляризацией. Болезни, которые были соотнесены с некоторой степенью аутоиммунной этиологии, или включающие патологическое воспаление и реакции образования новых сосудов, выбраны из группы, включающей следующие заболевания: острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, агаммаглобулинемия, агранулоцитоз, аллергическая астма, аллергический энцефаломиелит, аллергический ринит, очаговая алопеция, сенильная алопеция, анеритроплазия, анкилозирующий спондилит, синдром антитела антифосфолипида, синдром аортита, апластическая анемия, аллергический дерматит, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, болезнь Балу, диффузный токсический зоб, болезнь Бехчета, бронхиальная астма, болезнь Кастлемана, глютеновая болезнь, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая мультиневропатия, синдром Черга-Страусса, синдром Когана, воспаление роговицы, корническая лейкома, миокардит Коксаки, склеродерма, болезнь Крона, кожная эозинофилия, кожная Т-лимфоцитарная лимфома, дерматит мультиформная эритрема, дерматомиозит, диабетическая ретинопатия, постинфарктный синдром (аутоиммунное осложнение инфаркта миокарда-синдром Дресслера), эпителиальная дистрофия роговицы, экзематозный дерматит, эозинофильный фасциит, эозинофильный гастроэнтерит, буллезный эпидермолиз, синдром Эванса, фиброзный альвеолит, гестациозный пемфигоид, гломерулонефрит, синдром Гудпасчура, РТПХ (реакция "трансплантант против хозяина"), болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, синдром Хашимото, гемолитический мочевой синдром, герпетический кератит, ихтиоз обыкновенный, идиопатическая интерстициальная пневмония, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, воспалительные заболевания кишечника, синдром Кавасаки, кератит, кератоконъюнктивит, синдром Ламберта-Итона, лейкодермия обыкновенная, плоский лишай, склерозирующий лишай, болезнь Лайма, зависимый линейный дерматоз (герпертиформный дерматит), дистрофия желтого пятна сетчатки, мегалобластическая анемия, болезнь Меньера, язва Мурена, болезнь Муча-Хаберманна, дерматомиозит, рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, некротический энтероколит, глазной нейромиелит, буллезный мукосинехиальный атрофический дерматит, синдром пляшущих глаз (миоклония), тиреоидит Орда, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, острая невропатия (радикулит) плечевого сплетения, пемфигус, периодонтит, болезнь Аддисона-Бирмера (пернициозная анемия), пыльцевая аллергия (поллиноз), плюригландулярный аутоиммунный синдром, задний увеит, первичный желчный цирроз, проктит, псевдомембранозный колит, псориаз, легочная эмфизема, пиодермия, синдром Рейтера, хронические заболевания нарушения функций (проводимости) дыхательных путей, ревматизм, инфектартрит, саркоидоз, склерит, синдром Сезари, ксеродерматоз (синдром Шегрена или синдром сухого рта), подострый септический эндокардит, системная эритрематозная волчанка, синдром Такаясу (неспецифический аортоартериит), височный артериит, синдром Толоса-Ханта, сахарный диабет 1-го типа, язвенный колит, крапивница, весенний конъюнктивит, витилиго, синдром Вогта-Каянаги-Харада и гранулематоз Вегенера.
В еще одном аспекте изобретение обеспечивает использование соединений изобретения в получении лекарства для лечения заболевания у животного, при котором ингибирование одной или более протеинкиназ, выбранных из группы, включающей серин-треониновую протеинкиназу или ее фрагмента или комплекса или функционального эквивалента и киназы PI3K или ее фрагмента или комплекса или функционального эквивалента, предотвращает, замедляет или дает улучшение патологии или симптоматики такого заболевания.
В другом аспекте существующее изобретение обеспечивает использование соединений изобретения или фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или пролекарства для лечения заболеваний, при которых ингибирование одной или более протеинкиназ, выбранных из группы, включающей серинтреонина или ее фрагмента или комплекса или функционального эквивалента и киназы PI3K или ее фрагмента или комплекса или функционального эквивалента, предотвращает, замедляет или дает улучшение патологии или симптоматики такого заболевания.
В некоторых воплощениях изобретения протеинкиназа это серин-треониновая протеинкиназа или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях серин-треониновая протеинкиназа или ее фрагмент или комплекс это mTOR протеинкиназа или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях серин-треониновая протеинкиназа представляет собой mTORC1 или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент.
В некоторых воплощениях протеинкиназа это киназа PI3K или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент. В некоторых воплощениях киназа PDK или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент представляет собой РБК киназу класса I или ее фрагмент или комплекс или функциональный эквивалент.
В другом аспекте существующее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний у пациентов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединений изобретения.
В другом аспекте существующее изобретение обеспечивает использование соединений изобретения в приготовлении лекарства для лечения пролиферативных заболеваний у пациентов.
В некоторых воплощениях заболевание представляет собой рак. В некоторых воплощениях рак выбран из группы, включающей рак крови, такой как миелопролиферативные нарушения, такие как идиопатический миелофиброз, истинная полицитемия (болезнь Вакеза-Ослера), эссенциальная тромбоцитемия, хроническая миелоидная лейкемия, миелоидная метаплазия, хроническая миеломоноцитарная лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, острая эритробластическая лейкемия, Ходжкинская и Неходжкинская лимфома, лимфома В-клеток, острая лейкемия Т-клеток, миелодиспластический синдром, нарушения клеток плазмы, лейкоз ворсистых клеток, саркома Капоши, лимфома и гиперпролиферативные заболевания, такие как псориаз и рестеноз; рак гинекологических органов, таких как карцинома груди, рак яичников, рак шейки матки, рак влагалища и рак вульвы, эндометриальная гиперплазия; рак желудочнокишечного тракта, такой как злокачественное новообразование толстой кишки, полипы, рак печени, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря; рак мочевых путей, такой как рак простаты, рак почки; рак мочевого пузыря, рак мочеиспускательных путей, рак мужского полового члена; рак кожи, такой как меланома; мозговая опухоль, такая как глиобластома, нейробластома, астроцитома, эпендинома, глиома ствола мозга, медуллобластома, менингиома, астроцитома, олигодендроглиома; рак органов, расположенных в области головы и шеи, такой как носоглоточная карцинома, гортанная карцинома; рак дыхательных путей, такой как карцинома легкого (крупноклеточный и мелкоклеточный рак легких), мезотелиома; глазные болезни, такие как ретинобластома; мышечноскелетные заболевания, такие как остеосаркома, мышечноскелетная неоплазма; сквамозноклеточная карцинома и фиброидная опухоль.
Эти и другие признаки существующего изобретения охватываются настоящим изобретением как было описано и для указанной цели.
Осуществление изобретения
В настоящем описании использовано множество терминов, которые известны квалифицированному специалисту. Однако в целях ясности большинству терминов ниже дано определение.
Использующийся в настоящем изобретении, термин "незамещенный" означает, что нет никакого заместителя или что единственный заместитель представляет собой водород.
Термин "необязательно замещенный" используемый в настоящем изобретении обозначает, что группа может или не может быть дополнительно замещена или присоединена (для того, чтобы сформировать конденсированную полициклическую систему), одной или более неводородными группами заместителей. В определенных воплощениях замещающие группы представляют собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, включающей галоген, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарилалкил, арилалкил, циклоалкилалкенил, гетероциклоалкилалкенил, арилалкенил, гетероарилалкенил, циклоалкилгетероалкил, гетероциклоалкилгетероалкил, арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкилокси, алкилоксиалкил, алкилоксициклоалкил, алкилоксигетероциклоалкил, алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, алкилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ариламино, аминоалкил, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, сульфинил, алкилсульфинил, арилсульфинил, аминосульфиниламиноалкил, -С(=O)ОН, -С(=O)Rа, -С(=O)ОRа, C(=O)NRaRb, C(=NOH)Ra, C(=NRa)NRbRc, NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb, NRaC(=O)NRbRc, NRaC(=NRb)NRcRd, NRaSO2Rb, -SRa, SO2NRaRb, -ORa, OC(=O)NRaRb, OC(=O)Ra и арил,
в чем Ra, Rb, Rc и Rd каждый независимо выбраны из группы, включающей Н, C1-С12алкил, C1-С12галоалкил, C2-С12алкенил, C2-С12алкинил, C2-C10гетероалкил, C3-С12циклоалкил, C3-С12циклоалкенил, C2-С12гетероциклоалкил, C2-C12гетероциклоалкенил, C6-С18арил, C1-С18гетероарил, и ацил, или любые два или больше из Ra, Rb, Rc и Rd, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены и формирующие гетероциклическое ядро с 3-12 кольцевыми атомами.
В некоторых воплощениях каждый дополнительный заместитель независимо выбран из группы, включающей: галоген, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, гидрокси, гидроксиалкил, алкилокси, алкилоксиалкил, алкилоксиарил, алкилоксигетероарил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, арилалкилокси, амино, алкиламино, ариламино, аминоалкил, ариламино, сульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, аминоалкил, -СООН, -SH, и ацил.
Примеры предпочтительных дополнительных заместителей включают F, Cl, Br, I, СН3, СН2СН3, О, ОСН3, CF3, OCF3, NO2, NH2, и CN.
Определение многих заместителей в изобретении включает понятие "группа может быть концевой группой или сшивающей группой". Это означает ситуацию, когда группа представляет собой линкер между двумя другими частями молекулы так же как и тот случай, когда группа является терминальным остатком. Например, используя термин алкил некоторые публикации использовали бы термин "алкилен" для связывающей группы и следовательно в этих других публикациях есть различие между условиями "алкил" (концевая группа) и "алкилен" (связывающая группа). В настоящем изобретении нет такого различия, и каждая из используемых групп может быть или связывающей группой или концевой группой.
"Арил" означает R-C(=O) - группу, в которой группа R может представлять собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил группа как определено в настоящем изобретении. Примеры арила включают ацетил и бензоил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через углерод карбонила.
"Ариламино" означает R-C (=O)-NH- группу, в которой группа R может представлять собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил группу как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом азота.
"Алкенил" как группа или часть группы обозначает группу алифатического углеводорода, содержащую по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод и который может быть прямым или разветвленным, предпочтительно имеющим 2-12 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода, наиболее предпочтительно 2-6 атомов углерода, в нормальной цепи. Группа может содержать множество двойных связей в нормальной цепи, и ориентация каждой может быть независимо Е или Z. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничены, винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и ноненил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Алкенилокси" относится к алкенил-О- группе, в которой алкенил как определено выше. Предпочтительные алкенилокси группы - C1-Сб алкенилокси группы. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа является концевой группой, она присоединена к остатку молекулы через кислородный атом.
"Алкил" как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной группе алифатического углеводорода, предпочтительно C1-С12алкил, более предпочтительно C1-С10алкил, наиболее предпочтительно C1-С6 если иначе не отмечено. Примеры подходящего прямого и разветвленного C1-C6алкильного заместителя включают метил, этил, n-пропил, 2-пропил, н-бутил, вторичный бутил, t-бутил, гексил, и т.п. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Алкиламино" включает и моно-алкиламино и диалкиламино, если не указано другого. "Моно-алкиламино" означает алкил-Н-группу, в которой алкил как определено в настоящем изобретении. "Диалкиламино" означает (алкил)2N-группа, в которой каждый алкил может быть одинаковым или различным и каждый как определено в настоящем изобретении для алкила. Алкил группа - предпочтительно C1-C6алкил группа. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом азота.
"Алкиламинокарбонил" относится к группе формулы (Алкил)х (H)yNC (=O) - в которой алкил как определено в настоящем изобретении, х означает 1 или 2, и сумма X+Y=2. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через углерод карбонила.
"Алкилокси" относится к алкил-О- группе, в которой алкил как определено в настоящем изобретении. Предпочтительно алкилокси - C1-C6алкилокси. Примеры включают, но не ограничены, метокси и этокси группы. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Алкилоксиалкил" относится к алкилокси-алкил-группе, в которой алкилокси и алкил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкил группу.
"Алкилоксиарил" относится к алкилокси-арил-группе, в которой алкилокси и арил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через арил группу.
"Алкилоксикарбонил" относится к алкил-О-С (=O)- группе, в которой алкил как определено в настоящем изобретении. Алкил группа предпочтительно C1-C6алкил группа. Примеры включают, но не ограничены, метоксикарбонил и этоксикарбонил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через углерод карбонила.
"Алкилоксициклоалкил" относится к алкилокси-циклоалкил-группе, в которой алкилокси и циклоалкил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через циклоалкил группу.
"Алкилоксигетероарил" относится к алкилокси-гетероарил- группе, в которой алкилокси и гетероарил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через гетероарил группу.
"Алкилоксигетероциклоалкил" относится к алкилокси-гетероциклоалкил - группе, в которой алкилокси и гетероциклоалкил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через гетероциклоалкил группу.
"Алкилсульфинил" означает Алкил-S-(=О)- группу, в которой алкил как определено в настоящем изобретении. Алкил группа предпочтительно C1-C6алкил группа. Примеры алкилсульфинил групп включают, но не ограничены, метилсульфинил и этилсульфинил группами. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом серы.
"Алкилсульфонил" относится к Алкил-S(=O)2- группе, в которой алкил как определено выше. Алкил группа предпочтительно С1-C6алкил группа. Примеры таких групп включают, но не ограничены метилсульфонил и этилсульфонил группы. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом серы.
"Алкинил" как группа или часть группы означает группу алифатического углеводорода, содержащую тройную связь углерод-углерод и который может быть прямым или разветвленным предпочтительно имеющим 2-12 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода, более предпочтительно 2-6 атомов углерода в нормальной цепи. Примеры таких групп включают, но не ограничены, этинил и пропинил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Алкинилокси" относится к алкинил-О- группе, в которой алкинил как определено в настоящем изобретении. Предпочтительные алкинилокси группы - группы C1-C6алкинилокси. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через кислородный атом.
"Аминоалкил" означает NH2-алкил- группу, в которой алкил группа как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкил группу.
"Аминосульфонил" означает NH2-S(=O)2- группу. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом серы.
"Арил" как группа или часть группы обозначает (i) произвольно замещенный моноциклический, или конденсированный полициклический, ароматический карбоцикл (кольцевая структура, имеющая кольцевые атомы, которые все являются углеродом), предпочтительно имеющий от 5 до 12 атомов в кольце. Примеры арил групп включают фенил, нафтил, и т.п.; (ii) произвольно замещенный частично насыщенный бициклический ароматический карбоциклический остаток, в котором фенил и С5-7 циклоалкил или С5-7циклоалкенил группы конденсированы вместе и формируют циклическую структуру, такую как тетрагидронафтил, инденил или инданил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Обычно группа арила - группа арила C6-С18.
"Арилалкенил" означает арил-алкенил- группу, в которой арил и алкенил как определено в настоящем изобретении. Примеры арилалкенил групп включают фенилаллил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкенил группу.
"Арилалкил" означает арил-алкил- группу, в которой арил и алкил группы как определено в настоящем изобретении. Предпочтительные арилалкил группы содержат группу С1-5алкил. Типичные арилалкил группы включают бензил, этоксифенил, 1-нафталенметил и 2-нафталенметил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкил группу.
"Арилалкилокси" относится к арил-алкил-О- группе, в которой алкил и арил как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через кислородный атом.
"Ариламино" включает и моно-ариламино и ди-ариламино группу если не указано иначе. Моно-ариламино означает группу формулы арилNH-, в которой арил как определено в настоящем изобретении. Ди-ариламино означает группу формулы (арил)2N-, где каждый арил может быть одинаковым или различным и каждый как определено в настоящем изобретении для арила. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом азота.
"Арилгетероалкил" означает арил-гетероалкил- группу, в которой арил и гетероалкил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через гетероалкил группу.
"Арилокси" относится к арил-O- группе, в которой арил как определен в настоящем изобретении. Предпочтительно арилокси представляет собой C6-C18арилокси, более предпочтительно C6-С10арилокси. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через кислородный атом.
"Арилсульфонил" означает арил-S-(=O)2- группу, в которой группа арила как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом серы.
"Связь" - связь между атомами в соединении или молекуле. Связь может быть одинарной связью, двойной связью, или тройной связью.
"Циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод и предпочтительно имеющую от 5-10 атомов углерода в кольце. Типичные моноциклические циклоалкенил кольца включают циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. циклоалкенил группа может быть замещена одной или более группами заместителей, циклоалкенил группа обычно представляет собой C3-C12 алкенил группу. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Циклоалкил" относится к насыщенному моноциклическому или конденсированному или спиро полициклическому карбоциклу предпочтительно содержащему от 3 до 9 атомов углерода в кольце, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., если не указано иначе. Он включает моноциклические системы, такие как циклопропил и циклогексил, бициклические системы, такие как декагидронафталин, и полициклические системы, такие как адамантан. циклоалкил группа обычно представляет собой C3-C12 алкил группу. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Циклоалкилалкил" означает циклоалкил-алкил - группа, в которой циклоалкил и алкил группы как определено в настоящем изобретении. Типичные моноциклоалкилалкил группы включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкил группу.
"Циклоалкилалкенил" означает циклоалкил-алкенил- группу, в которой циклоалкил и алкенил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкенил группу.
"Циклоалкилгетероалкил" означает циклоалкил-гетероалкил- группу, в которой циклоалкил и гетероалкил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через гетероалкил группу.
"Циклоалкилокси" относится к циклоалкил-O- группе, в которой циклоалкил как определено в настоящем изобретении. Предпочтительно циклоалкилокси представляет собой C1-C6циклоалкилокси. Примеры указанных групп включают, но не ограничены, циклопропапокси и циклобутанокси. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через кислородный атом.
"Циклоалкенилокси" относится к циклоалкенил-O- группе, в которой циклоалкенил как определено в настоящем изобретении. Предпочтительно циклоалкенилокси представляет собой C1-C6Циклоалкенилокси. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через кислородный атом.
"Галоалкил" относится к алкил группе как определено в настоящем изобретении, в которой один или больше водородных атомов были замещены атомом галогена, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, Вr и иода. У галоалкил группы обычно формула CnH(2n+1-m)Xm где каждый X независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br и I. В группах этого типа n обычно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, наиболее предпочтительно 1-3. m обычно 1-6, более предпочтительно 1-3. Примеры галоалкил групп включают фторометил, дифторометил и трифторометил.
Талоалкенил" относится к алкенил группе как определено в настоящем изобретении, в которой один или больше водородных атомов были замещены атомом галогена, независимо выбранным из группы, состоящей из F, O, Br и I.
"Галоалкинил" относится к алкинил группе как определено в настоящем изобретении, в которой один или больше водородных атомов были замещены атомом галогена, независимо выбранным из группы, состоящей из F, О, Br и I.
"Галоген" представляет собой хлор, фтор, бром или иод.
"Гетероалкил" относится к прямой или разветвленной алкил группе, предпочтительно имеющей от 2 до 12 углеродных атомов, более предпочтительно 2-6 углеродных атомов в цепи, в которой один или больше атомов углерода (и любых связанных водородных атомов) каждый независимо замещен гетероатомной группой, выбранной из С, О, P и NR', где R' выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный C1-С12алкил, необязательно замещенный C3-С12циклоалкил, необязательно замещенный C6-С18арил, и необязательно замещенный C1-С18гетероарил. Типичные гетероалкилы включают алкил эфиры, вторичные и третичные алкил амины, амиды, алкил сульфиды, и т.п. Примеры гетероалкилов также включают гидроксиC1-С6алкил, C1-С6алкилоксиC1-С6алкил, аминоC1-С6алкил, C1-C6алкиламиноC1-С6алкил, и ди-(C1-С6алкил)-аминоC1-С6алкил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Гетероалкилокси" относится к гетероалкил-O- группе, в которой гетероалкил как определено в настоящем изобретении. Предпочтительно гетероалкилокси представляет собой C2-С6гетероалкилокси. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
Тетероарил" сам по себе или как часть группы относится к группам, содержащим ароматическое кольцо (предпочтительно 5 или 6 членное ароматическое кольцо), имеющее один или более гетероатомов в качестве кольцевых атомов в ароматическом кольце вместе с остальными кольцевыми атомами, являющимися атомами углерода. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород и серу. Примеры гетероарила включают тиофен, бутиле, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, фуран, изоиндолизин, ксантолен, ксантолен, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тетразол, индол, изоиндол, 1Н-индазол, пурин, хинолин, изохинолин, фталазине, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, базол, фенантридин, акридин, феназин, тиазол, изотиазол, фентиазин, оксазол, изооксазол, фуразан, феноксазин, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3-, 4-, 5-, или 8-квинолил, 1-, 3-, 4-, или 5-изоквинолинил 1-, 2-, или 3-индолил, и 2-, или с 3 тиенилами. Гетероарил группа - обычно C1-C18гетероарил группа. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Гетероарилалкил" означает гетероарил-алкил группу, в которой гетероарил и алкил группы как определено в настоящем изобретении. Предпочтительные гетероарилалкил группы содержат более остаки низших алкилов. Типичные гетероарилалкил группы включают пиридилметил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкил группу.
"Гетероарилалкенил" означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкенил группу.
"Гетероарилгетероалкил" означает гетероарил-гетероалкил-группу, в которой гетероарил и гетероалкил группы как определены в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через гетероалкил группу.
"Гетероарилокси" относится к гетероарил-O- группе, в которой гетероарил как определено в настоящем изобретении. Предпочтительно гетероарилокси представляет собой C1-С18гетероарилокси. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через кислородный атом.
"Гетероциклический" относится к насыщенному, частично ненасыщенному или полностью ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или полициклическому кольцу, содержащему по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, серы и кислорода в качестве кольцевых атомов. Примеры гетероциклических групп включают гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил.
"Гетероциклоалкенил" относится к гетероциклоалкил группе как определено в настоящем изобретении, но содержащему по крайней мере одну двойную связь, гетероциклоалкенил группа обычно представляет собой C2-C12гетероциклоалкенил группу. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Гетероциклоалкил" относится к насыщенному моноциклическому, бициклическому, или полициклическому кольцу, содержащему по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, серы, кислорода, состоящему предпочтительно из от 1 до 3 гетероатомов по крайней мере в одном кольце. Каждое кольцо предпочтительно 3-10 членное, более предпочтительно 4-7 членное. Примеры подходящих гетероциклоалкил заместителей включают пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофуранил, пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, морфилино, 1,3-диазапан, 1,4-диазапан, 1,4-оксозепан, и 1,4-оксотиапан. гетероциклоалкил группа обычно - C2-C12гетероциклоалкил группа. Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Гетероциклоалкилалкил" относится к гетероциклоалкил-алкил - группе, в которой гетероциклоалкил и алкил группы как определено в настоящем изобретении. Типичные гетероциклоалкилалкил группы включают (2-тетрагидрофурил) метил, (2-тетрагидротиофуранил) метил. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкил группу.
"Гетероциклоалкилалкенил" относится к гетероциклоалкил-алкенил - группе, в которой гетероциклоалкил и алкенил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через алкенил группу.
"Гетероциклоалкилгетероалкил" означает гетероциклоалкил-гетероалкил - группу, в которой гетероциклоалкил и гетероалкил группы как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через гетероалкил группу.
"Гетероциклоалкилокси" относится к гетероциклоалкил-O- группе, в которой гетероциклоалкил как определено в настоящем изобретении. Предпочтительно гетероциклоалкилокси - C1-C6гетероциклоалкилокси. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через кислородный атом.
"Гетероциклоалкенилокси" относится к гетероциклоалкенил-O- группе, в которой гетероциклоалкенил как определено в настоящем изобретении. Предпочтительно Гетероциклоалкенилокси - C1-C6гетероциклоалкенилокси. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через кислородный атом.
Тидроксиалкил" относится к алкил группе как определено в настоящем изобретении, в которой один или больше водородных атомов замещены ОН группой, гидроксиалкил группа обычно имеет формулу CnH(2n+1-x)(O)x. В группах этого типа n обычно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, наиболее предпочтительно 1-3. х обычно 1-6, более предпочтительно 1-3.
"Низший алкил" в качестве группы подразумевает если иначе не указано, группу алифатического углеводорода, который может быть прямым или разветвленным имеющим 1-6 атомов углерода в цепи, более предпочтительно 1-4 атомов углерода, таких как метил, этил, пропил (n-пропил или изопропил) или бутил (н-бутил, изобутил или трет-бутил). Группа может быть концевой группой или связывающей группой.
"Сульфинил" означает R-S(=O)-группу, в которой группа R может быть O, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил; арил или гетероарил группа как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом серы.
"Сульфиниламино" означает R-S(=O)-NH- группу, в которой группа R может быть О, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил; арил или гетероарил группа как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом азота.
"Сульфонил" означает R-S(=O)2-группу, в которой группа R может быть О, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил; арил или гетероарил группа как определено в настоящем изобретении. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом серы.
"Сульфониламино" означает R-S(=O)2-H-группу. Группа может быть концевой группой или связывающей группой. Если группа - концевая группа, она присоединена к остатку молекулы через атом азота.
Подразумевается, что в семейство соединений Формулы (I) входят изомерные формы, включая диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, и геометрические изомеры в "Е" или "Z" конфигурации или смесь Е и Z изомеров. Также подразумевается, что некоторые изомерные формы, такие как диастереоизомеры, энантиомеры, и геометрические изомеры могут быть разделены физическими и/или химическими методами любым квалифицированными в области техники специалистом.
Некоторые из соединений раскрытых воплощений могут существовать как единственные стереоизомеры, рацематы, и/или смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Все указанные единственные стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Дополнительно, формула (I) используется для того, чтобы охватить, где это возможно, форму сольватов так же как и форму несольватированных соединений. Таким образом, каждая формула включает соединения, имеющие обозначенную структуру, включая как гидратированные так и негидратированные формы.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют желательную биологическую активность вышеупомянутых соединений, и включают фармацевтически приемлемые кислотные соли и основные соли. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотные соли соединений Формулы (I) могут быть получены с помощью минеральной кислоты или органической кислоты. Примеры таких минеральных кислот - соляная, серная и фосфорная кислота. Соответствующие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, гетероциклических карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, оксиянтарная, винная, лимонная, фумаровая, малеиновая, алкилсульфоновая, арилсульфоновая кислоты. Дополнительная информация относительно фармацевтически приемлемых солей может быть найдена в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. В случае средств, которые являются твердыми частицами, квалифицированному специалисту очевидно, что соединения по изобретению, средства и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, каждая из которых находятся в рамках существующего изобретения и специфических формул.
"Пролекарство" означает соединение, которое подвергается преобразованию в соединение формулы (I) внутри биологической системы, обычно метаболическими средствами (например, гидролизом, отщеплением или окислением).Например, эфирное пролекарство соединения формулы (I) содержащее гидроксильную группу может быть конвертируемым гидролизом in vivo в родительскую молекулу. Подходящие сложные эфиры соединений формулы (I) содержащие гидроксильные группы, включают, например ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гестисаты, изотианаты, ди-р-толуолтартраты, метансульфонаты, гестисатсульфонаты, бензолсульфонаты, р-толуенсульфонаты, циклогексилсульфаматы и квинаты. Как другой пример эфирного пролекарства соединений формулы (I) содержащего карбоксильную группу может быть конвертируемым гидролизом in vivo в родительскую молекулу. (Примеры эфирных пролекарств - описаны F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18: 379, 1987). Точно так же арильное пролекарство соединений формулы (I) содержащее аминогруппы может быть конвертируемым гидролизом в естественных условиях до родительской молекулы (множество примеров пролекрств для этих и других функциональных групп, включая амины, описаны в Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag and J Tilley; Springer, 2007)
Термин "кислород блокирующая группа" означает группу, которая может предотвратить реакцию кислородной группы во время промежуточных реакций защищенного соединения и которая может быть с легкостью удалена когда необходимо. В одном воплощении блокирующая группа является удаляемой при физиологических условиях естественными метаболическими процессами. Примеры кислород блокирующих групп включают ацильные группы (такие как ацетил), эфиры (такие как метоксиметиловый эфир, β-метоксиэтоксиметиловый эфир, р-метоксибензиловый эфир, метилтиометиловый эфир, пивалоил, тетрагидропиран и эфиры силила (такие как триметилсилил, трет-бутил диметиловый силил и триизопропил силил.
Термин "азотная блокирующая группа" означает группу, которая может предотвратить реакцию азотной группы во время промежуточных реакций защищенного соединения и которая может быть с легкостью удалена когда необходимо. В одном воплощении блокирующая группа является удаляемой при физиологических условиях естественными метаболическими процессами. Примеры подходящих азотных блокирующих групп, которые могут использоваться, включают формил, тритил, фталимидо, ацетил, трихлороацетил, хлороацетил, бромоацетил, иодоацетил; группы блокирования уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-фторобензилоксикарбонил, 4-хлоробензилоксикарбонил, 3 -хлоробензилоксикарбонил, 2-хлоробензилоксикарбонил, 2,4-дихлоробензилоксикарбонил, 4-бромобензилоксикарбонил, 3-бромобензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, 2-изопропоксикарбонил (с 4 фенилфениленами), 1,1-дифенилэт-1-илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1-илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(р-толуил)-проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилокси-карбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2- метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфоно)-этоксикарбонил, 2-(метилсульфоно) этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)-этоксикарбонил, фторилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил) этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил) проп-1-енилоксикарбонил, 5-бензизоксалилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлороэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(дециклокси) бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил и т.п.; группа бензоилметилсульфоно, 2-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфин оксид, и т.п.. Фактическая используемая азот блокирующая группа не важна, пока промежуточная азотная группа устойчива к условиям последующей реакции или реакций и может быть выборочно удалена при необходимости, в основном не разрушая остаток молекулы, включая другие азот блокирующие группы. Другие примеры этих групп можно найти в: Greene, Т.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, Second editiоn; Wiley-Interscience: 1991; Chapter 7; McOmie, J. F. W. (ed.), Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973; and Kocienski, P. J., Protecting Groups, Second Edition, Theime Mediсаl Pub., 2000.
Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" является количеством, достаточным для полезного эффекта или желательных клинических результатов. Эффективное количество можно вводить в одном или более введении. Эффективное количество обычно достаточно для того, чтобы смягчить, улучшить, стабилизировать, полностью обратить, замедлить или задержать прогрессию заболевания.
Термин "функциональный эквивалент" используется для включения вариантов определенных разновидностей протеинкиназ, описанных в настоящем изобретении. Подразумевается, что у киназ могут быть изоформы, такие, что, несмотря на то, что первичная, вторичная, третичная или четверичная структура данной изоформы киназы отличается от основной формы киназы, молекула тем не менее обладает такой же биологической активностью как основная форма протеинкиназы. Изоформы могут быть результатом нормальных аллельных вариаций в пределах популяции и включать мутации, такие как аминоксилотная замена, делеция, вставка, усечение или дублирование. Также в значение термина "функциональный эквивалент" включены варианты, получившиеся на уровне транскрипции. У многих киназ (включая JAK2 и CDK2) есть изоформы, которые происходят из различных вариантов транкриптов. Также известно, что у FLT3 есть изоформа, которая является результатом пропуска экзона при транскрипции. Другие функциональные эквиваленты включают киназы, подвергнутые посттрансляционным модификациям, таким как гликозилирование.
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Соединения изобретения обладают способностью ингибировать активность определенных протеинкиназ. Способность ингибировать активность протеинкиназы может быть результатом действия соединений изобретения непосредственно и исключительно на молекулу киназы для ингибирования биологической активности. Однако, подразумевается, что соединения могут также действовать по крайней мере частично на кофакторы рассматриваемой киназы, которые вовлечены в процесс фосфорилирования. Соединения могут обладать активностью против протеинкиназы PI3K или ее фрагмента или комплекса или функционального эквивалента.
Соединения изобретения могут обладать активностью против определенных серин-треониновых протеинкиназ, таких как mTOR или их фрагмента или комплекса или функционального эквивалента.
Ингибирование протеинкиназы может быть определено любым из многих известных из уровня техники способов. Например, если ингибирование протеинкиназы проводится in vitro, желательно чтобы соответствующее количество соединений изобретения могло быть добавлено к раствору, содержащему киназу. При необходимых условиях, для ингибирования активности киназы у млекопитающего, ингибирование киназы обычно включает введение соединений по изобретению млекопитающему, содержащему киназу.
Соответственно соединения изобретения могут найти множество применений, в которых может быть использована их способность ингибировать протеинкиназы упомянутого выше типа. Например, соединения могут использоваться для того, чтобы ингибировать серин-треониновую протеинкиназу. Соединения также могут использоваться в лечении или профилактики заболеваний у млекопитающего, у которого ингибирование протеинкиназы и/или ее кофактора предупреждает, ингибирует или улучшает состояние патологии или симптоматики заболевания.
Раскрытые составы обладают свойствами, полезными при лечении пролиферативных заболеваний. Пример такого заболевания - рак. Предполагается, что у соединений будет способность лечить как твердые так и жидкие опухоли. В некоторых воплощениях изобретения рак, который могут лечить соединения существующего изобретения, включает солидные опухоли и рак крови.
Использующийся здесь термин "рак" является общим термином, предназначенным для того, чтобы охватить обширное количество заболеваний, которые характеризуются нерегулируемым ненормальным ростом клеток. Ожидается, что соединения изобретения будут полезны в лечении различных видов рака включая, но не ограничиваясь рак костей, мозга и опухолей ЦНС, рак молочной железы, злокачественное новообразование толстой кишки, рак эндокринной системы, включая рак коры надпочечников, рак поджелучной железы, рак гипофиза, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак тимуса, рак желудочно-кишечных органов, рак печени, рак внепеченочных желчных протоков, карциноидная опухоль желудочно-кишечных органов, рак желчного пузыря, рак мочеполовых органов, рак гинекологических органов, рак органов, расположенных в области головы и шеи, лейкемии, миеломы, гематологические нарушения, рак легкого, лимфомы, глазной рак, рак кожи, саркомы мягкой ткани, саркома Капоши, рак мочевой системы.
Типичный рак, который можно лечить соединениями настоящего изобретения, включает рак крови, такой как миелопролиферативные заболевания (идиопатический миелофиброз, полицитемия истинная, эссенциальная тромбоцитопения, хроническая миелоидная лейкемия), миелоидная метаплазия, хроническая миеломоноцитарная лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, острая эритробластическая лейкемия, Ходжкинская и Неходжкинская лимфома, лимфома В-клеток, острая лейкемия Т-клеток, миелодиспластический синдром, нарушения клеток плазмы, лейкоз ворсистых клеток, саркома Капоши, лимфома и гиперпролиферативные заболевания, такие как псориаз и рестеноз; рак гинекологических органов, такой как карцинома груди, рак яичников, рак шейки матки, рак влагалища и рак вульвы, эндометриальная гиперплазия; рак желудочнокишечного тракта, такой как злокачественные новообразования толстой кишки, полипы, рак печени, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря; рак мочевых путей, такой как рак простаты, рак почки; рак мочевого пузыря, рак мочеиспускательных путей, рак мужского полового члена; рак кожи, такой как меланома; мозговая опухоль, такая как глиобластома, нейробластома, астроцитома, эпендинома, глиома ствола мозга, медуллобластома, менингиома, астроцитома, олигодендроглиома; рак органов, расположенных в области головы и шеи, такой как носоглоточная карцинома, гортанная карцинома; рак дыхательных путей, такой как карцинома легкого (круноклеточный и мелкоклеточный рак легких), мезотелиома; болезнь глаз, такая как ретинобластома; мышечноскелетные заболевания, такие как остеосаркома, мышечноскелетная неоплазма; сквамозноклеточная карцинома и фиброидная опухоль. Соединения настоящего изобретения могут также использоваться для лечения предраковых состояний или гиперплазии, включая семейный аденоматозный полипоз, колоректальные аденоматозные полипы, миелоидную дисплазию, внутриматочную дисплазию, внутриматочную гиперплазию с атипией, цервикальную дисплазию, влагалищную интраэпителиальную неоплазию, доброкачественную гиперплазию простаты, папилломы гортани, актинический кератоз и кератоз, возникающий от старческих бородавок, себорейный кератоз и кератоакантому.
Также ожидается, что соединения изобретения будут полезны в лечении аутоиммунное или воспалительное заболевание или заболевание, вызванное чрезмерной неоваскуляризацией. Болезни, которые были соотнесены с некоторой степенью аутоиммунной этиологии, или включающие патологическое воспаление и реакции образования новых сосудов, выбраны из группы, включающей следующие заболевания: острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, агаммаглобулинемия, агранулоцитоз, аллергическая астма, аллергический энцефаломиелит, аллергический ринит, очаговая алопеция, сенильная алопеция, анеритроплазия, анкилозирующий спондилит, синдром антитела антифосфолипида, синдром аортита, апластическая анемия, аллергический дерматит, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, болезнь Балу, диффузный токсический зоб, болезнь Бехчета, бронхиальная астма, болезнь Кастлемана, глютеновая болезнь, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая мультиневропатия, синдром Черга-Страусса, синдром Когана, воспаление роговицы, корническая лейкома, миокардит Коксаки, склеродерма, болезнь Крона, кожная эозинофилия, кожная Т-лимфоцитарная лимфома, дерматит мультиформная эритрема, дерматомиозит, диабетическая ретинопатия, постинфарктный синдром (аутоиммунное осложнение инфаркта миокарда-синдром Дресслера), эпителиальная дистрофия роговицы, экзематозный дерматит, эозинофильный фасциит, эозинофильный гастроэнтерит, буллезный эпидермолиз, синдром Эванса, фиброзный альвеолит, гестациозный пемфигоид, гломерулонефрит, синдром Гудпасчура, РТПХ (реакция "трансплантант против хозяина"), болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, синдром Хашимото, гемолитический мочевой синдром, герпетический кератит, ихтиоз обыкновенный, идиопатическая интерстициальная пневмония, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, воспалительные заболевания кишечника, синдром Кавасаки, кератит, кератоконъюнктивит, синдром Ламберта-Итона, лейкодермия обыкновенная, плоский лишай, склерозирующий лишай, болезнь Лайма, зависимый линейный дерматоз (герпертиформный дерматит), дистрофия желтого пятна сетчатки, мегалобластическая анемия, болезнь Меньера, язва Мурена, болезнь Муча-Хаберманна, дерматомиозит, рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, некротический энтероколит, глазной нейромиелит, буллезный мукосинехиальный атрофический дерматит, синдром пляшущих глаз (миоклония), тиреоидит Орда, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, острая невропатия (радикулит) плечевого сплетения, пемфигус, периодонтит, болезнь Аддисона-Бирмера (пернициозная анемия), пыльцевая аллергия (поллиноз), плюригландулярный аутоиммунный синдром, задний увеит, первичный желчный цирроз, проктит, псевдомембранозный колит, псориаз, легочная эмфизема, пиодермия, синдром Рейтера, хронические заболевания нарушения функций (проводимости) дыхательных путей, ревматизм, инфектартрит, саркоидоз, склерит, синдром Сезари, ксеродерматоз (синдром Шегрена или синдром сухого рта), подострый септический эндокардит, системная эритрематозная волчанка, синдром Такаясу (неспецифический аортоартериит), височный артериит, синдром Толоса-Ханта, сахарный диабет 1-го типа, язвенный колит, крапивница, весенний конъюнктивит, витилиго, синдром Вогта-Каянаги-Харада и гранулематоз Вегенера.
Соединения изобретения могут также использоваться для приготовления лекарств для лечения заболеваний у млекопитающего, при которых ингибирование протеинкиназы может предотвратить, ингибировать или улучшить патологию или симптоматику заболевания. Соединения изобретения могут также использоваться для приготовления лекарств для лечения или профилактики связанных с киназой нарушений.
Введение соединений соответствующих формуле (I) людям может быть любым из принятых способов для тонкокишечного введения например, такое как оральное или ректальное, или парентеральное введение, такое как подкожное, внутримышечное, внутривенное и кожное. Ведение может быть посредством болюса или через постоянную или прерывистую инфузию. Активное соединение обычно включено в фармацевтически приемлемый носитель или растворитель в количество, достаточном для того, чтобы обеспечить пациенту терапевтически эффективную дозу. В различных воплощениях соединение ингибитора может быть избирательно или более токсичным для быстро пролиферирующих клеток, таких как, например, злокачественные опухоли, чем к нормальным клеткам.
В использовании соединений изобретения они могут вводится в любой форме или любым способом, который обеспечивает биодоступность указанных соединений. Квалифицированный в уровне техники получения соединений специалист может без труда выбрать необходимую форму и способ введения в зависимости от специфических особенностей выбранного соединения, состояния лечения, стадии состояния лечения и других соответствующих обстоятельств. Дополнительную информацию можно получить из работы Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995).
Соединения настоящего изобретения могут применяться самостоятельно или в форме фармацевтической композиции в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, растворителем или инертным наполнителем. Соединения изобретения, несмотря на самостоятельную эффективность, обычно сформулированы и применяются в форме их фармацевтически приемлемых солей, поскольку эти формы обычно более устойчивы, более легко кристаллизуются и обладают увеличенной растворимостью.
Соединения, однако, обычно используются в форме фармацевтических композиций, которые сформулированы в зависимости от желательного способа введения. Как таковое в некоторых воплощениях существующее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или инертный наполнитель. Композиции получены способами, известными в уровне техники.
Изобретение в других воплощениях обеспечивает фармацевтическую упаковку или набор, включающий одну или более емкостей, наполненных одним или более ингредиентов фармацевтических композиций изобретения. В такой упаковке или наборе может находиться емкость с дозированными единицами средств или одного средства. Наборы могут включать композицию, включающую активное вещество либо в виде концентрата (включая лиофилизированные композиции), который может быть разбавлен до использования, или им можно обеспечить концентрации необходимые для использования, например, в виде ампул, которые могут включать одну или более дозировок. Удобно, когда в наборах, одиночные дозы могут находится в стерильных ампулах так, чтобы врач мог использовать ампулы непосредственно, при этом в ампулах будут желательное количество и концентрация одного или нескольких средств. Совместно с такой емкостью или емкостями могут быть различные письменные материалы, такие как инструкции по использованию или уведомление в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, в котором отражалась бы апробация производства лекарства, его использование или продажа, в том числе и по рецептам врача.
Соединения изобретения могут использоваться или применяться в комбинации с одним или более дополнительным лекарственным средством для лечения вышеперечисленных нарушений или заболеваний. Компоненты могут выписываться как в составе композиции, так и отдельными частями этой композиции. Если применение будет осуществляться названными отдельными частями, то соединения согласно изобретения могут применяться последовательно или одновременно с другим лекарственным средством или средствами.
В дополнение к способности применяться в комбинации с одним или более дополнительными препаратами, соединения изобретения могут использоваться в комбинированной терапии. При этом соединения обычно применяются в комбинации друг с другом. Таким образом одно или более соединений изобретения могут применяться одновременно в любой комбинации (как комбинированный препарат) или последовательно для того, чтобы достигнуть желательного эффекта. Это особенно желательно, когда терапевтический профиль каждого соединения отличается таким образом, что комбинированный эффект этих двух препаратов обеспечивает улучшенный терапевтический результат.
Фармацевтические соединения настоящего изобретения для парентеральной инъекции включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, коллоидные растворы, суспензии или эмульсии так же как стерильные порошки для разведения в стерильные инъекционные растворы или коллоидные растворы непосредственно перед использованием. Примеры подходящих водных и неводных носителей, растворителей, растворителей или транспортных средств включают воду, этиловый спирт, многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, и т.п.), и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимая текучесть может быть поддержана, например, при помощи покрытия материалами, такими как лецитин, обеспечением необходимой величины частиц в случае коллоидных растворов, или при помощи поверхностно-активных веществ.
Эти композиции могут также содержать вспомогательные средства, такие как консервирующие средства, смачивающие вещества, эмульгаторы, и диспергирующие агенты. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечена включением различных антибактериальных и антифунгисидных средств, например, парааминобензойной кислоты, хлоробутанола, сорбиновой кислоты фенола, и т.п.. Также может быть желательно включать изотонические средства, такие как сахар, хлористый натрий, и т.п.. Длительная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может быть обеспечена включением средств, которые задерживают поглощение, таких как моностеарат алюминия или желатин.
Если желательно, а также для более эффективной доставки в организме, соединения могут быть инкорпорированы в системы медленного высвобождения или целевой доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.
Инъецируемые соединения могут стерилизоваться, например, фильтрацией через бактериальный фильтр или включением стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед использованием.
Твердые формы дозировки для перорального приема включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки, и гранулы. В указанных твердых формах дозировки активное соединение смешано с по крайней мере одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как лимоннокислый натрий или дикальцийфосфат и/или а) наполнители или растворители, такие как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол, и кремневая кислота, b) связывающие компоненты, такие как, например, карбоксиметилцелллоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза или камедь, с) увлажнители, такие как глицерин, d) дезинтегрирующие средства такие как агар-агар, углекислый кальций, картофель или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты или углекислый натрий, е) ингибиторы раствора такие как парафин, f) катализаторы абсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания, g) смачивающие вещества такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбирующие вещества, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) любриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, форма дозировки может также включать буферные средства.
Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягко- и твердонаполненных капсулах желатина, с использованием таких инертных наполнителей как лактоза или молочный сахар так же как высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Твердые формы дозировки таблеток, драже, капсул, пилюль, и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые оболочки и другие покрытия, известные в фармацевтической технологии изготовления таблеток. Они могут дополнительно содержать рентгеноконтрастные средства и могут также быть композициями, такими, что они высвобождают активный ингредиент(ы) только, или избирательно, в определенной части кишечника, необязательно, с пролонгированным характером высвобождения. Примеры заливки композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воск.
Активные соединения могут также быть в микрокапсульной форме, если необходимо, с одним или более вышеупомянутых инертных наполнителей.
Жидкие формы дозировки для перорального приема включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие формы дозировки могут содержать инертные растворители, обычно используемые в уровне техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этиловый эфир угольной кислоты, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло пропростков, оливковое, касторовое и кунжутные масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирной кислоты сорбита и их смеси.
Помимо инертных растворителей, композиции для перорального приема могут также включать адьюванты, такие как увлажняющие вещества, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сорбит полиэтиленоксид и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, и трагакант и их смеси.
Композиции для ректального или влагалищного использования предпочтительно представляют собой свечи, которые могут быть получены смешиванием соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими инертными наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск свечи, которые тверды при комнатной температуре, но разжижаются при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или влагалище и высвобождают активное соединение.
Формы дозировки для местного применения соединений настоящего изобретения включают порошки, пластыри, спреи, мази и летучие препараты. Активное соединение смешано при стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервирующими средствами, буферами, или газом-вытеснителем, которые требуются.
Количество применяемого соединения предпочтительно лечит и уменьшает или облегчает заболевание. Терапевтически эффективное количество может быть без труда определено лечащим врачом при помощи обычных методик и наблюдением результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. В определении терапевтически эффективного количества должны быть учтено множество факторов включая, но не ограничивая, вид животного, его размер, возраст и общее состояние здоровья, специфичные сопутствующие заболевания, серьезность заболевания, реакция пациента на лечение, особенности применяемого соединения, способ введения, биодоступность применяемой формы, выбранный режим дозирования, использование других лекарств и других значимых обстоятельств.
Предпочтительная дозировка находится в диапазоне от приблизительно 0.01 до 300 мг на килограмм веса тела в сутки. Более предпочтительная дозировка находится в диапазоне от 0.1 до 100 мг на килограмм веса тела в сутки, более предпочтительно от 0.2 до 80 мг на килограмм веса тела в сутки, еще более предпочтительно от 0.2 до 50 мг на килограмм веса тела в сутки. Подходящая доза может применяться в виде многократных суб-дозах в сутки. Средства различных воплощений изобретения могут быть получены с использованием проведения реакций и схем синтеза как описано далее, с использованием доступных способов, и исходных материалов, которые общедоступны. Получение конкретных соединений различных воплощений изобретения описано подробно в следующих примерах, но квалифицированный специалист понимает, что описанные химические реакции могут быть без особого труда адаптированы для того, чтобы получить множество других средств различных воплощений изобретения. Например, синтез неиллюстрированных соединений может быть успешно выполнен модификациями, очевидными для квалифицированных в уровне технике специалистов, например, соответствующей защитной интерферрирующей группой, заменой на другие подходящие реактивы, известные в технике, или используя обычные модификации условий реакции. Список подходящих защитных групп в органическом синтезе может быть найден в T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1991. Альтернативно, другие реакции, раскрытые здесь или известные из уровня техники, признаны как применимые для того, чтобы получать другие соединения различных воплощений изобретения.
Реактивы, используемые для синтеза соединений, могут быть получены или препарированы согласно методикам, известным в уровне техники. Общая схема синтеза
Широкий диапазон трехзамещенных пуринов может быть получен в последовательной трехшаговой процедурой, начинающейся с 2,6-дихлорпурин, который коммерчески доступен из многих источников или может быть получен из пурина непосредственно с использованием, например, фосфорилхлорида. Общая репрезентативная процедура показана на схеме 1.
Схема 1
Как показано, начальная реакция 2,6-дихлорпурина или его 8 производных с галоидалкилом приводит к алкилированию преимущественно в 9 положениях (TeTpahedron Letters 1995, 36, 11, 1945). Типичная процедура использует алкил бромид в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия. Альтернативно, спирт может реагировать с 2,6-дихлорпурин в присутствии фосфина и активирующего агента, такого как диэтилазодикарбоксилат, для достижения аналогичного алкилирования. N- арилирование может также быть выполнено в 9 положении дихлорпурина. Катализируемые медью связывания этого типа были описаны Gundersen et al. в TeTpahedron Letters 2003, 44, 3359-3362. Последующее катализируемое палладием связывание 2 с подходящей арилбороновой кислотой или эфиром приводит к промежуточному соединению 3 (Collect. Czech. Chem. Commun. 2002, 67, 325). Добавление морфолина может тогда быть выполнено при повышенной температуре, в подходящем растворителе, таком как DMA, DMF или THF, для получения желательного трехзамещенного пурина. В случаях, когда добавляется замещенная группа морфолина, реакция может быть облегчена при помощи микроволновой радиации. Заместитель R1 может быть различен также при использовании 8-замещенного дихлорпурина в качестве исходного материал (Схема 1) или может быть введен позже в синтетической последовательности (Схема 2).Например реакция может быть проведена в 8 положении после завершения последовательности реакций, проиллюстрированной в схеме 1 выше. Например, 8 положение соединения 4 может быть бромировано для того, чтобы получить соединение 5. Бромид затем может быть вытеснен, например, металл органическим агентом, таким как органоцинк для того, чтобы установить R1 как в 6.
ПРИМЕРЫ
В примерах, описанных ниже, если иначе не указано, все температуры в последующем описании приводятся в градусах Цельсия и все части и проценты обозначены по весу, если не обозначено иначе.
Различные исходные материалы и другие реактивы были куплены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company или Lancaster Synthesis Ltd., и использовались без дополнительной очистки, если не обозначено иначе. Тетрагидрофуран (THF) и N, N-диметилформамид (DMF) был куплен у Aldrich в баллонах SureSeal и использовался как был получен. Все растворители были очищены с использованием стандартных способов, известных из уровня техники, если не обозначено иначе.
Реакции, изложенные далее, были выполнены при положительном давлении азота, аргона или в сушильной трубе, при температуре окружающей среды (если иначе не заявлено), в безводных растворителях, и реакционные колбы были оснащены резиновыми перегородками для введения субстратов и реактивов через шприц. Стеклянная посуда была высушена в печи и/или высокой температурой. Аналитическая тонкослойная хроматография была выполнена на поддержанном стеклом силикагеле 60 F 254 плашках (Е Merck (0,25 мм)) и элюировалась с соответствующими отношениями растворителя (об./об.). Реакции были проанализированы TLC (тонкослойная хроматография) и завершались при определенном расходе исходного материала.
Плашки TLC визуализировались ультрафиолетовым поглощением или спреем р-анисальдегид реактива или фосфорномолибденовым кислотным реактивом (Aldrich Chemical, 20 мас. % в этиловом спирте), который был активизирован высокой температурой, или окрашиванием в иодовой камере. Реакции обычно проводились дублированием объема реакции с растворителем реакции или экстракционным растворителем и последующим отмыванием обозначенными водными растворами, используя 25% по объему экстракционного объема (если не обозначено иначе). Готовые растворы были высушены безводным сульфатом натрия до фильтрации, и испарение растворителей производилось при пониженном давлении в роторном испарителе и обозначено как растворители, удаленные в вакууме.
Флеш хроматография на колонке [Still и др., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)] проводилась, с использованием Е Merck-градуированного силикагеля для флеш хроматографии (47-61 мм) и соотношении силикагель: исследуемый материал приблизительно от 20:1 до 50:1, если иначе не указано. Гидрогенолиз проводился при указанном выше давлении или при окружающем давлении.
1Н спектры NMR были зарегистрированы на приборе Bruker, функционирующем при 400 МГц, и 13C-NMR спектры были зарегистрированы, при 100 МГц. Спектры NMR были получены как растворы CDCl3 (указаны в миллионных долях - мд.), используя хлороформ в качестве исходного эталона (7,27 мд. и 77,00 мд.) или CD3OD (3,4 и 4,8 мд. и 49,3 мд.) или внутренний тетраметилсилановый стандарт (0,00 мд.) когда было необходимо. Другие растворители NMR использовались по мере необходимости. Когда говорится о пиковых разнообразиях, используются следующие сокращения: с = синглет, d = дуплет, t = триплет, м. = мультиплет, br = расширенный, dd = дуплет дуплетов, dt = дуплет триплетов. Константы связывания, когда необходимо указывают в герцах. Масс-спектры были получены, с использованием LC/MS или в ESI или в APCI. Все точки плавления приводятся без коррекции. Все конечные продукты имели больше чем 90%-ую чистоту (HPLC при длинах волн 220 нм и 254 нм).
Следующие примеры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать раскрытые воплощения и не должны быть рассмотрены как ограничивающие воплощения изобретения. Дополнительные соединения, кроме описанных ниже, могут быть получены с использованием нижеописанных схем реакций или их соответствующих изменений или модификаций.
Схема 3 изображает три вариации на трехшаговой процедуре, в которых различные условия используются на первом шаге для введения различных заместителей в 9 положении пуринового основания. В принципе, однако, квалифицированный специалист мог изменить общую схему реакции, показанную на схеме 1, где азотный осадок в 9 положении пурина может реагировать с остатком, содержащим подходящую отсоединяемую группу (такую как галоидное соединение) в реакции, в которой азот вытесняет отсоединяемую группу для того, чтобы сформировать соединение, в котором азот в 9 положении затем функционализируется с этим остатком. Подходящие отсоединяемые группы для использования в реакциях этого типа, которые могут быть вытеснены азотом в таких реакциях, известны из уровня техники и вообще, синтез функциональных групп, содержащих отсоединяемые группы этого типа для использования в данных типах реакций также известен квалифицированному в уровне техники специалисту.
Как показано на Схеме 3 три самых простых пути получения соединений настоящего изобретения включают реакцию дихлорпурина с любым арилалкилгалоидным соединением (таким как бензилгалогенид) или гетероарилалкилгалоидным соединением для того, чтобы поместить арил или гетероарил замещенную метиловую группу в 9 положение, со спиртом (для того, чтобы поместить двузамещенную метиловую группу в 9 положение) или арил или гетероарилбороновой кислотой (для того, чтобы поместить непосредственно арил или гетероарил группу).
Пример 1 (Соединение 1)
Синтез 2,6-Дихлоро-9-(2,6-дифторо-бензил)-9-пурина
К перемешиваемому раствору 2,6-дихлорпурина (5,3 мМ) в безводном диметилсульфоксиде на 10 мл при комнатной температуре был добавлен безводный карбонат калия (6,34 мМ) и 2,6-дифторобензилбромид (6,34 мМ). Реагирующая смесь выдерживалась при этой температуре в течение 20 часов. Реакция контролировалась посредством использования TLC или LC/MS. Реагирующая смесь была влита в химический стакан, содержащий ледяную воду. Водный слой был подкислен до рН равного 5-6. В результате экстракции водного слоя, с использованием 3×75 мл этилацетата, получали Сырьевой продукт. Сырьевой продукт затем был очищен на колонке силикагеля (10-70% этилацетат в петролейном эфире, ступенчатый градиент) для получения желаемого соединения с выходом 61%.
Синтез 5-[2-хлоро-(2,6-дифторо-бензил)-9Н-пурин-6-ил]-пиримидин-2-иламина
Раствор 2,6-дихлоро-9-(2,6-дифторо-бензил)-9-пурина (1,59 мМ), 5-(4,4,5,5-этреметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-иламина (1,59 мМ) и 1,1'-бис(дифенилфосфино) хлорид ферроцена палладия (II), комплексированного с дихлорметаном (0,15 мМ), был смешан со свободным от перекиси диоксаном (40 мл) и к нему добавили 2М водный раствор углекислого натрия (6,4 мМ). Реакционная смесь была дегазирована и очищена азотом. Полученная реакционная смесь затем перемешивалась на масляной бане при температуре 65°С в течение 3 часов. Реакция наблюдалась с помощью LC/MS до исчезновения исходного пурина.
Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и растворители были удалены при пониженном давлении. Осадок был растворен в этилацетате и воде. Органическая фаза была отделена, и водный слой был экстрагирован 3×100 мл этилацетата. Комбинированные слои этилацетата были отмыты один раз концентрированным раствором хлористого натрия (25 мл). Органические вещества были осушены сульфатом натрия и растворители были удалены под вакуумом для того, чтобы получить в результате 5-[2-хлоро-(2,6-дифторо-бензил)-9Н-пурин-6-ил]-пиримидин-2-иламин с 60%-ым выходом.
Синтез 5-[2-хлоро-(2,6-дифторо-бензил)-2-морфолин-4-ил-9Н-пурин-6-ил]-пиримидин-2-иламина
К раствору 5-[2-хлоро-(2,6-дифторо-бензил)-9Н-пурин-6-ил]-пиримидин-2-иламина (1.12 мМ) в диметилацетамиде (18 мл) был добавлен морфолин (3,5 мМ). Реакционная смесь была нагрета на масляной бане при температуре 94°С в течение 12 часов. Реакция контролировалась до отсутствия 5-[2-хлоро-(2,6-дифторо-бензил)-9Н-пурин-6-ил]-пиримидин-2-иламина с помощью LC-MS. Сырьевой материал был непосредственно загружен в препаративную колонку HPLC и очищен хроматографией, для получения вышеуказанного в названии соединения с выходом 70%. 1Н NMR, DMSO: 9,48 (s, 2H); 8,29 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,31 (s, 2H); 7,14 (t, 1H); 5,42 (s, 2H); 3,75 (m, 4H); 3,67 (m, 4H), m/z: 425,27 [MH]+.
Пример 2 (Соединение 2)
Синтез 9-сек-бутил-2,6-дихлоро-9Н-пурина
К 2,6-дихлорпурину (5,3 мМ), 2-бутанолу (9,01 мМ), трифенилфосфину (7,95 мМ) в 40 мл безводного тетрагидрофурана был добавлен по каплям диизопропилазидодикарбоксилат (7,95 мМ) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реагирующая смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакция контролировалась TLC или LC/MS. Реагирующая смесь была влита в химический стакан, содержащий ледяную воду. Экстракция водного слоя, с использованием 3×100 мл этилацетата, давала в результате сырой продукт. Сырой продукт был очищен на колонке силикагеля (10-80% этилацетат в петролейном эфире, градиентная элюция) для получения в результате желательного соединения с выходом 50%.
Синтез 5-(9-сек-бутил-2-хлоро-9b-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина
Раствор 9-сек-бутил-2,6-дихлоро-9Н-пурина (1,59 мМ), 5-(4,4,5,5-этреметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-иламина (1,59 мМ) и 1,1'-бис (дифенилфосфино) хлорид ферроцена паладия (II), комплексированного с дихлорметаном (0,15 мМ), был смешан со свободным от перекиси диоксаном (40 мл) и к нему добавили 2 М водный раствор углекислого натрия (6,4 мМ). Реакционная смесь была дегазирована и очищена азотом. Полученная реакционная смесь затем перемешивалась на масляной бане при температуре 65□С в течение 3 часов. Реакция наблюдалась с помощью LC/MS до исчезновения исходного пурина.
Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры и растворители удалены при пониженном давлении. Осадок был растворен в этилацетате и воде. Органическая фаза была отделена, и водный слой далее извлечен 3×100 мл этилацетата. Органические вещества были высушены сульфатом натрия и растворители удалены под вакуумом, для получения 5-(9-сек-бутил-2-хлоро-9b-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина с 60% выходом.
Синтез 5-(9-сек-бутил-2-морфолин-4-ил-9h-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина
К раствору 5-(9-сек-бутил-2-хлоро-9h-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина (1,12 мМ) в диметилацетамиде (18 мл) был добавлен морфолин (3,5 мМ). Реакционная смесь была нагрета на масляной бане при температуре 94°С в течение 12 часов. Реакция контролировалась до отсутствия 5-(9-сек-бутил-2-хлоро-9h-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина, с помощью LC-MS. Сырьевой материал был непосредственно загружен в препаративную колонку HPLC и очищен хроматографией, чтобы получить соединение, указанное в названии с выходом 70%. 1Н NMR, DMSO-d6: 9,52 (s, 2H); 8,27 (s, 1H); 7,28 (s, 2H); 4,5 (m, 2H); 3,8 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 2,0 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6 (d, 3H); 0,79 (t, 3H), m/z: 355,45 [MH]+.
Пример 3 (Соединение 27)
Синтез 2,6-Дихлоро-9-m-толил-9Н-пурина
2,6-дихлорпурин (1,3 мМ), m-Толил бороновал кислота (4,0 мМ), безводная уксуснокислая медь (1,32 мМ), 4А молекулярные сита (lg) [1, 10] - Фенантролин (2,64 мМ) в 25 мл безводного дихлорметана перемешивались при комнатной температуре в круглодонной колбе. Реагирующая смесь была перемешана при комнатной температуре и контролировалась TLC, LC/MS. Реакция была завершена через 24 часа. Молекулярные сита и неорганический материал были удалены фильтрацией через слой целита. Слой был полностью промыт метанолом. Комбинированные органические вещества были очищены флеш хроматографией, для получения твердого желательного соединения с выходом 50%. m/z: 279,02 [МН]+.
Синтез 5-(2-хлоро-9-m-толил-9Н-пурин-6-ил)-пиримидин-2-ил-амина
2,6-Дихлоро-9-m-толил-9Н-пурин (0,182 мМ), 5-(4,4,5,5-этреметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-иламин (0,182 мМ) и 1,1'-бис(дифенилфосфино) хлорид ферроцена палладия (II), комплексированного с дихлорметаном (0,018 мМ) были растворены в смеси свободного от перекиси диоксана (40 мл) и затем добавили 2М водный раствор углекислого натрия (0,730 мМ). Реакционная смесь была дегазирована и очищена азотом. Это реакционная смесь затем перемешивалась на масляной бане при температуре 40°C в течение 2 часов. Реакция контролировалась LC/MS до исчезновения стартового пурина.
Реагирующая смесь была охлаждена до комнатной температуре и растворители удалены при пониженном давлении. Осадок был растворен в этилацетате и воде. Органическая фаза была отделена, и водный слой далее извлечен 3×100 мл этилацетата. Органические вещества были высушены сульфатом натрия и растворители удалены под вакуумом, для получения 5-(2-хлоро-9-m-толил-9Н-пурин-6-ил)-пиримидин-2-ил-амина. Этот сырьевой материал брался непосредственно на следующий этап реакции без дальнейшей очистки.
Синтез 5-(2-морфолин-4-ил-9-m-толил-9Н-пурин-6-ил)-пиримидин-2-ил-амина
К раствору 5-(2-хлоро-9-т-толил-9Н-пурин-6-ил)-пиримидин-2-ил-амина (0,182 мМ) в диметилацетамиде (4 мл) был добавлен морфолин (0,4 мМ). Реакционная смесь была нагрета на масляной бане при температуре 94°С в течение 12 часов. Реакция контролировалась до отсутствия 5-(2-хлоро-9-m-толил-9Н-пурин-6-ил)-пиримидин-2-ил-амина с помощью LC/MS. Сырьевой материал был непосредственно загружен в препаративную колонку HPLC и очищен хроматографией для получения соединения, указанного в названии, m/z: 389,2 [МН]+.
Пример 4 (Соединение 33)
Синтез {3-[6-(2-амино-пиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-ил-пурин-9-ил]-пирролидин-1-ил}-(5-метил-тиофен-2-ил)-метанона
{3-[6-(2-амино-пиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-ил-пурин-9-ил]-пирролидин-1-ил}-(5-метил-тиофен-2-ил)-метанон был получен из соответствующего Вое защищенного соединения (3-[6-(2-амино-пиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-ил-пурин-9-ил]-пирролидине-1-карбоксил сложный эфир трет-бутила) с использованием стандартного протокола депротекции. Это промежуточное соединение было в свою очередь подготовлено, с использованием той же самой трехшаговой процедуры, используемой в синтезе 5-(9-сек-бутил-2-морфолин-4-ил-9h-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина (соединение 2), начинающейся с коммерчески доступного Boc защищенного трет бутилового эфира аминоэтил-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоксиловой кислоты.
К раствору 5-(2-морфолин-4-ил-9-пирролидин-3-ил-9Н-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина (37 мг, 0,08 мМ) в DMF была добавлена 5-метил-тиофен-2-карбоксильная кислота (15 мг, 0,104 мМ, 1,3 экв.), EDC (20 мг, 0,104 мМ, 1,3 экв.), HOBt (14 мг, 0,104 мМ, 1,3 экв.) и диизопропилэтиламина (32 мкл, 0,184 мМ, 2,3 экв.). Смесь перемешивалась при 50°С в течение 16 часов Затем был добавлен NaHCO3 и смесь была дважды экстрагирована этилацетатом. Комбинированные органические слои были далее отмыты насыщенным солевым раствором прежде, чем высушены Na2SO4. Сырой продукт был очищено хроматографией для того, чтобы получить соединение, указанное в названии как твердый желтый (14,4 мг).
1Н NMR, CDCl3: 9,74 (2Н, s), 7,80 (1Н, s), 7,39 (3Н, s), 6,77 (1Н, d, J=3,3), 5,19-5,13 (1H, m), 4,33 (1H, bs), 4,24-4,19 (1H, m), 4,09-4,04 (1H, m), 4,00 (1H, bs), 3,87-3,79 (8H, m), 2,61-2,56 (2H, m), 2,52 (3H, s), m/z: 492 [MH]+.
Пример 5 (Соединение 40)
Синтез 5-(8-бромо-9-сек-бутил-2-морфолин-4-ил-9b-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина
К раствору 5-(9-сек-бутил-2-морфолин-4-ил-9h-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина, (200 мг, 0,57 мМ) в 15 мл хлороформа, медленно добавлялся NBS, (120 мг, 0,68 мМ) при температуре 5DC. Реакция проводилась в течение 2 часов при указанной температуре. После окончания реакции продукт 5-(8-бромо-9-сек-бутил-2-морфолин-4-ил-9h-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина был очищен на флеш колонке (система растворителя: 50%-ый этилацетат в гексане), для получения желаемого соединения с выходом 49% (120 мг).
Синтез 5-(9-сек-бутил-8-метил-2-морфолин-4-ил-9h-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина
К раствору 5-(8-бромо-9-сек-бутил-2-морфолин-4-ил-9b-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина, (20 мг, 0,046 мМ), Pd(dppf)Cl2, (3 мг, 8% мМ) в 3 мл безводного диоксана, медленно добавлялся диметилцинк (230 мкл, 1,0 М в растворе гептана). Смесь была нагрета до приблизительно 65°C в герметичном сосуде. МеОН был добавлен по каплям, и растворители были удалены в вакууме. Этилацетат был добавлен к осадку, и получающийся раствор был отмыт 1М HCl, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, и затем высушен Na2SO4. Растворитель был удален, и сырая смесь была подвергнута флеш хроматографии для получения 5-(9-сек-бутил-8-метил-2-морфолин-4-ил-9h-пурин-6-ил)-пиримидин-2-иламина 8 мг с выходом 47%. 1Н NMR, MeOD: 9,45 (s, 2H); 4,55 (m, 1H); 3,87 (m, 4H); 3,80 (s, 4H); 2,69 (s, 3H); 2,43 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,71 (d, 3H); 0,86 (t, 3H). m/z: 369,22 [MH]+.
Соединения, представленные в Таблице 1, синтезировались после реакций, описанных выше или их вариаций, обычно вариацией используемых исходных материалов.
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ Анализ mTOR
Процессированная mTOR киназа и гистидин-меченный 4еВР1 были получены самостоятельно. [γ33Р]- АТФ была куплена у Amersham (GE Healthcare). Все реагенты, если иначе не указано, были куплены у Sigma-Aldrich.
Анализы фосфорилирования были первоначально выполнены в заключительном объеме 20 мкл в 384-ячеечной полипропиленовой плашке (Greiner). Соединения обычно тестировались в диапазоне от 100 мкМ до 0,006 мкМ, в 8 шаговом разбавлении, в повторе. 10 мкл/ячейка 2Х раствора ферментного субстрата (1,5 мкг/мл mTOR, 40 мкг/мл 4еВР1 в IX аналитическом буфере: 10 мМ Hepes рН 7,5, 50 Мм NaCl и 10 Мм MnCl2), были сначала добавлены к плашке с образцами, содержащей 1 мкл/ячейка исследуемого соединения в чистом диметилсульфоксиде. Реакция была инициирована добавлением 10 мкл/ячейка 20 мкМ раствора АТФ (конечная концентрация в анализе составляла 10 мкМ АТФ и 0,4 мкКюри/ячейка (в системе СИ - 14,8 кБк/ячейка) [γ33Р] - АТФ). После инкубации в течение 1 часа при комнатной температуре реакция была завершена 40 мкл/ячейка 20 мМ ЭДТА/1 мМ АТФ раствора.
50 мкл/ячейка остановленной реакционной смеси были затем помещены на 384-ячеистую фильтровальную пластину MultiScreenHTS-PH (Millipore), с предварительно добавленными 50 мкл/ячейка 1%-ой фосфорной кислоты. Пластина была промыта 4 раза 120 мкл/ячейка 0,5% фосфорной кислоты через вакуумную фильтрацию. В конце было добавлено 10 мкл/ячейка Optiphaseтм SuperMix смеси жидкой сцинтиляции (Perkin Elmer). После минимум 1 часа инкубации подсчет был выполнен на Wallac MicroBeta ТриLux сцинтилляционном счетчике, с использованием способа рассчитывающего совпадения с коррекцией кроссвязи. IC50 определен как концентрация соединения, требуемая для 50%-ого ингибирования активности фермента киназы. Данные IC50 показаны в Таблице 2 ниже.
Анализ PI3K киназы
Рекомбинантная PI3K р110 α/р85 была получена самостоятельно. Фосфатидилинозитол (Ptdins), фосфатидилсерин (PtdSer) и все другие неспецифичные вещества и реагенты были куплены у Sigma-Aldrich. [γ33Р] АТФ и Optiphase сцинтиллянт были куплены у Perkin Elmer.
Исследования были выполнены в конечном объеме анализа 25 мкл в 384 - ячеистых плашках Maxisorp (Nunc). Соединения были протестированы при 8 концентрациях в 3-кратном серийном разведении, обычно начинающемся с 10 мкМ. Плашки Maxisorp были покрыты 20 мкл/ячейка 1:1 смесью Ptdins и PtdSer [0,1 мг/мл, каждый из которых был растворен в смеси хлороформ: этанол (3:7)] и оставлены на ночь в вытяжном шкафу при комнатной температуре, чтобы высохнуть.
Ферментативная реакция была создана раскапыванием 5 мкл/ячейка соединения (в 2,5% DMSO), 10 мкл/ячейка фермента (0,5 мкг/мл p110 α+1 мкг/мл р85), и 10 мкл/ячейка 5 мкМ АТФ с 5 мкКюри/мл (в системе СИ - 175 кБк/ячейка) [γ33Р] АТФ в аналитическом буфере (конечные концентрации: 0,2 мкг/мл рПОа, 2 мкМ АТФ, 0,05 мкКюри/ячейка (в то системе СИ - 1,75 кБк/ячейка) [γ33Р] АТФ в IX аналитическом буфере: 100-мМ Трис-HCl с рН 7,0, 200-мМ NaCl, 8-мМ Mgl2). Реакция была проведена в течение 1 часа при комнатной температуре и остановлена 30 мкл/ячейка 50-мМ раствора ЭДТА. Затем плашка была дважды отмыта TBS, высушена и был добавлен 30 мкл/ячейка сцинтиллянт прежде, чем она была считана в MicroBeta ТриLux. IC50 определен как концентрация соединения, требуемая для 50%-ого ингибирования активности фермента киназы. Данные IC50 показаны в Таблице 2 ниже.
Клеточно-пролиферативный анализ
Биологическая эффективность соединений изобретения продемонстрирована следующим анализом. Линии раковых клеток человека РС3 и DU145 (линии раковых клеток простаты человека) были получены из ATCC. Они культивировались в среде согласно инструкциям работы ATCC. Клетки РС3 и DU145 были помещены в концентрации 1000 клеток на ячейку в 96-ячеистых плашках, соответственно. Плашки культивировались при 37°C, 5%-ом СO2 в Течении 24 часов. Клетки были обработаны соединениями по изобретению в различных концентрациях в течение 96 часов. Затем пролиферация клеток определена количественно, с использованием Celltiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay от Promega (Madison Wisconsin). Кривые дозозависимости были построены для определения значения IC50 для указанных соединений, используя XL-выравнивание (ID Business Solution, Emeryville, CA). IС50 определен как концентрация соединения, требуемая для 50%-ого ингибирования пролиферации клетки. Соединения настоящего изобретения замедляли пролиферацию клеток как показано в Таблице 3 ниже. Данные показали, что соединения настоящего изобретения являются активными в отношении ингибирования роста опухолевых клеток. Данные IC50 приведены в Таблице 3 ниже.
In vivo антинеопластический (противоопухолевый) эффект:
Эффективность соединений настоящего изобретения может быть определена с использованием in vivo исследований на моделях ксенотрансплантатов животных. Модель ксенотрансплантата животных - одна из обычно используемых in vivo моделей рака.
В этих исследованиях, в "голых" бестимусных мышей женского пола, 12-14 недельного возраста можно имплантировать подкожно подвздошно 5×106 клеток РС-3 линии раковых клеток простаты человека в 50%-ом Matrigel (BD Biosciences). Когда опухоль достигнет размера 100 мм3, ксенотрансплантированные "голые" мыши распределяются попарно в различные группы лечения. Выбранные ингибиторы киназ растворяются в адекватных носителях и вводятся в ксенотрансплантированных "голых" мышей интраперитонеально или перорально ежедневно в течение 28 дней. Объем дозирования составляет 0,01 мл/г веса тела. Объем опухоли рассчитывается дважды в неделю после инъекции, используя формулу: Объем (мм3)=(w2×1)/2, где w = ширина и l = длина в мм опухоли MV4-11. Соединения настоящего изобретения, которые были проверены показывают значительное сокращение объема опухоли по сравнению с контрольными группами, которые обрабатывались только носителями. Результаты таким образом покажут, что соединения настоящего изобретения эффективны в лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак.
Подробности определенных воплощений, описанных в этом изобретении, не должны быть рассмотрены как ограничения. Различные эквиваленты и модификации могут быть выполнены, не отступая от духа и охвата настоящего изобретения, и подразумевается, что такие эквивалентные воплощения - часть настоящего изобретения.
Claims (124)
1. Способ получения соединения формулы (I), включающий:
осуществление реакции соединения формулы (II)
с морфолином формулы (III)
с получением тем самым соединения формулы (I), где
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и C1-С6алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, CN, С1-С12алкила, С3-С12циклоалкила, С3-С12циклоалкила, замещенного C1-С6алкилом, С2-С12гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода; фенила, фенила, замещенного C1-С6алкилом или галогеном; и С1-С12алкилокси;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, включающей Н, С1-С6алкил и OR8;
R6 выбран из группы, включающей Н, NH2 и NR8R9;
каждый R8 и R9 независимо выбран из группы, включающей Н и С1-С12алкил;
q представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0 и 1;
X представляет собой группу формулы (CR10 2)m;
каждый R10 независимо выбран из группы, включающей Н и C1-С6алкил; и
m представляет собой целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что добавление морфолина формулы (III) осуществляют при повышенной температуре.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (II) и морфолина формулы (III) осуществляют в присутствии растворителя.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что растворитель представляет собой диметилацетамид, ДМФ или ТГФ.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (II) и морфолина формулы (III) осуществляют при микроволновом излучении.
6. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение соединения формулы (II) посредством проведения реакции соединения формулы (IV)
с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты формулы (V)
с получением тем самым соединения формулы (II).
7. Способ получения соединения формулы (I), включающий
1) осуществление реакции соединения формулы (VI)
с галоидным соединением, спиртом, арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой,
2) осуществление реакции соединения формулы (IV):
с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты формулы (V)
3) осуществление реакции соединения формулы (II)
с морфолином формулы (III)
с получением тем самым соединения формулы (I),
где
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и C1-С6алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, CN, С1-С12алкила, С3-С12циклоалкила, С3-С12циклоалкила, замещенного С1-С6алкилом, С2-С12гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода; фенила, фенила, замещенного C1-С6алкилом или галогеном; и С1-С12алкилокси;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила и OR8;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, NH2 и NR8R9;
каждый R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С12алкила;
q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1;
X представляет собой группу формулы (CR10 2)m;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н и C1-C6алкила; и
m представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3.
8. Способ получения соединения формулы (I), включающий
осуществление реакции соединения формулы (VII)
с металлоорганическим реагентом,
с получением тем самым соединения формулы (I),
где
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и C1-С6алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, CN, С1-С12алкила, С3-С12циклоалкила, С3-С12циклоалкила, замещенного C1-С6алкилом; С2-С12гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода; фенила, фенила, замещенного C1-С6алкилом или галогеном; и С1-С12алкилокси;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-С6алкила и OR8;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, NH2 и NR8R9;
каждый R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С12алкила;
q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1;
X представляет собой группу формулы (CR10 2)m;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н и C1-C6алкила; и
m представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что металлоорганический реагент представляет собой цинкорганическое соединение.
10. Способ по п. 8, дополнительно включающий получение соединения формулы (VII) посредством осуществления реакции соединения формулы (VIII)
с N-бромсукцинимидом,
с получением тем самым соединения формулы (VII).
11. Способ по п. 10, дополнительно включающий получение соединения формулы (VIII) посредством осуществления реакции соединения формулы (IX)
с морфолином формулы (III)
с получением, таким образом, соединения формулы (VIII).
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что добавление морфолина осуществляют при повышенной температуре.
13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (IX) и морфолина формулы (III) осуществляют в присутствии растворителя.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что растворитель представляет собой диметилацетамид, ДМФ или ТГФ.
15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (IX) и морфолина формулы (III) осуществляют при микроволновом излучении.
16. Способ по п. 11, дополнительно включающий получение соединения формулы (IX) посредством осуществления реакции соединения формулы (X)
с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты формулы (V)
с получением, таким образом, соединения формулы (IX).
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (X) и бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты формулы (V) осуществляют в присутствии палладиевого катализатора.
18. Способ получения соединения формулы (I), включающий:
1) осуществление реакции соединения формулы (XI)
с галоидным соединением, спиртом, арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой,
2) осуществление реакции соединения формулы (X)
с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты формулы (V)
3) осуществление реакции соединения формулы (IX)
с морфолином формулы (III)
4) осуществление реакции соединения формулы (VIII)
с N-бромсукцинимидом,
5) осуществление реакции соединения формулы (VII)
с металлоорганическим реагентом,
с получением тем самым соединения формулы (I),
где
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и C1-С6алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, CN, С1-С12алкила, С3-С12циклоалкила, С3-С12циклоалкила, замещенного C1-С6алкилом, С2-С12гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода; фенила, фенила, замещенного С1-С6алкилом или галогеном; и С1-С12алкилокси;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила и OR8;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, NH2 и NR8R9;
каждый R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С12алкила;
q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1;
X представляет собой группу формулы (CR10 2)m;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С6алкила; и
m представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3.
19. Способ по п. 7, отличающийся тем, что галоидное соединение представляет собой алкилгалоидное соединение, арилалкилгалоидное соединение или гетероарилалкилгалоидное соединение.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что алкилгалоидное соединение представляет собой алкилбромид.
21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что арилалкилгалоидное соединение представляет собой бензилгалогенид.
22. Способ по п. 7, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) с галоидным соединением, спиртом, арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой осуществляют в присутствии основания.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) со спиртом осуществляют в присутствии фосфина.
25. Способ по п. 22, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) с галоидным соединением, спиртом, арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой осуществляют в присутствии активирующего агента.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой диэтилазодикарбоксилат.
27. Способ по п. 22, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (VI) с арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой осуществляют в присутствии каталитического количества меди.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97772007P | 2007-10-05 | 2007-10-05 | |
US60/977,720 | 2007-10-05 | ||
US7553208P | 2008-06-25 | 2008-06-25 | |
US61/075,532 | 2008-06-25 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010117737/04A Division RU2518098C2 (ru) | 2007-10-05 | 2008-10-03 | Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ и способ лечения пролиферативных заболеваний |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014110894A RU2014110894A (ru) | 2015-07-10 |
RU2681081C2 true RU2681081C2 (ru) | 2019-03-04 |
Family
ID=40030252
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014110894A RU2681081C2 (ru) | 2007-10-05 | 2008-10-03 | Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ, и способ лечения пролиферативных заболеваний |
RU2010117737/04A RU2518098C2 (ru) | 2007-10-05 | 2008-10-03 | Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ и способ лечения пролиферативных заболеваний |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010117737/04A RU2518098C2 (ru) | 2007-10-05 | 2008-10-03 | Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ и способ лечения пролиферативных заболеваний |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8247410B2 (ru) |
EP (1) | EP2209786B1 (ru) |
JP (2) | JP5479346B2 (ru) |
KR (3) | KR101701109B1 (ru) |
CN (2) | CN101889015B (ru) |
AU (1) | AU2008307798B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0817503B8 (ru) |
CA (1) | CA2701581C (ru) |
DK (1) | DK2209786T3 (ru) |
ES (1) | ES2406129T3 (ru) |
HK (2) | HK1145832A1 (ru) |
IL (2) | IL204804A (ru) |
MX (1) | MX2010003668A (ru) |
MY (1) | MY150993A (ru) |
RU (2) | RU2681081C2 (ru) |
WO (1) | WO2009045175A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201003118B (ru) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
DK1912675T3 (en) | 2005-07-25 | 2014-03-24 | Emergent Product Dev Seattle | B-cell reduction using specific and cd37-cd20-specific binding molecules |
CN105837690A (zh) | 2006-06-12 | 2016-08-10 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | 具有效应功能的单链多价结合蛋白 |
AU2008307798B2 (en) * | 2007-10-05 | 2013-10-03 | Verastem, Inc. | Pyrimidine substituted purine derivatives |
JP6013733B2 (ja) | 2008-04-11 | 2016-10-25 | エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル, エルエルシー | Cd37免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ |
US8513221B2 (en) | 2008-07-07 | 2013-08-20 | Xcovery Holding, LLC | PI3K isoform selective inhibitors |
TWI378933B (en) | 2008-10-14 | 2012-12-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Morpholinopurine derivatives |
ES2539478T3 (es) * | 2008-11-11 | 2015-07-01 | Xcovery Holding Company Llc | Inhibidores de PI3K/mTOR cinasa |
CN102448958B (zh) | 2009-03-27 | 2015-10-21 | 维特Dc公司 | 嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺和其在癌症治疗中的用途 |
WO2010114494A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | S*Bio Pte Ltd | 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders |
US8754080B2 (en) | 2009-04-03 | 2014-06-17 | Verastem, Inc. | Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (S) inhibitors |
CA2987503C (en) | 2009-07-07 | 2019-02-26 | Mei Pharma, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy |
DE102009049679A1 (de) * | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyrimidinderivate |
WO2011078795A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | S*Bio Pte Ltd | Bridged morpholino substituted purines |
EP3399026B1 (en) | 2010-06-14 | 2024-06-26 | The Scripps Research Institute | Reprogramming of cells to a new fate |
CA2831582C (en) | 2011-03-28 | 2019-01-08 | Mei Pharma, Inc. | (alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
WO2012172043A1 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Laboratoire Biodim | Purine derivatives and their use as pharmaceuticals for prevention or treatment of bacterial infections |
CN104105709A (zh) * | 2011-12-05 | 2014-10-15 | 诺华股份有限公司 | 抗her3的结构域ii的表皮生长因子受体3(her3)抗体 |
US9145411B2 (en) | 2012-08-02 | 2015-09-29 | Asana Biosciences, Llc | Substituted amino-pyrimidine derivatives |
MX2016004964A (es) * | 2013-10-16 | 2016-07-11 | Shanghai Yingli Pharm Co Ltd | Compuesto heterociclico fusionado, metodo de preparacion del mismo, composicion farmaceutica, y usos del mismo. |
GB201321737D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
EP3080122B1 (en) * | 2013-12-11 | 2018-10-31 | Biogen MA Inc. | Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology |
RS57662B1 (sr) * | 2013-12-11 | 2018-11-30 | Biogen Ma Inc | Biaril jedinjenja korisna za lečenje humanih bolesti u onkologiji, neurologiji i imunologiji |
WO2016109426A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-07 | Verastem, Inc. | Oral dosing regimen of a dual mtor and pi3 inhibitor |
CN105985354B (zh) * | 2015-02-09 | 2020-10-02 | 南京盖特医药技术有限公司 | 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用 |
JP6669417B2 (ja) | 2015-03-30 | 2020-03-18 | 第一三共株式会社 | 6−モルホリニル−2−ピラゾリル−9h−プリン誘導体およびpi3k阻害剤としてのそれらの使用 |
KR101589900B1 (ko) | 2015-07-30 | 2016-01-29 | 강영만 | 바닥설치용 경계구 |
JP7002446B2 (ja) | 2015-09-21 | 2022-03-04 | アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー | Cd3結合ポリペプチド |
EP3464312A4 (en) * | 2016-06-02 | 2019-11-27 | Celgene Corporation | ANTI-TRYPANOSOMA AND ANTI-LEISHMANIA AGENTS FOR ANIMALS AND HUMANS |
JP7158286B2 (ja) * | 2016-06-16 | 2022-10-21 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | PI3Kβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体 |
TWI777992B (zh) | 2016-12-02 | 2022-09-21 | 日商第一三共股份有限公司 | 新穎內-β-N-乙醯基胺基葡萄糖苷酶 |
CN110475552B (zh) * | 2017-03-31 | 2024-04-26 | 伏特戈生物有限公司 | 氨基吡嗪嘌呤基选择性激酶抑制剂的盐形式 |
JOP20190233A1 (ar) | 2017-04-14 | 2019-10-02 | Biogen Ma Inc | نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون |
KR20240097982A (ko) | 2017-05-23 | 2024-06-27 | 메이 파마, 아이엔씨. | 병용 요법 |
WO2019036489A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Mei Pharma, Inc. | COMBINATION THERAPY |
US11168072B2 (en) * | 2018-09-27 | 2021-11-09 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd | Crystal form of morpholino quinazoline compound, preparation method therefor and use thereof |
TW202421630A (zh) | 2018-12-20 | 2024-06-01 | 美商Ksq治療公司 | 經取代之吡唑并嘧啶及經取代之嘌呤以及其作為泛素特異性加工蛋白酶1(usp1)抑制劑的用途 |
AU2021371305A1 (en) | 2020-10-30 | 2023-06-15 | KSQ Therapeutics, Inc. | Solid state forms of substituted pyrazolopyrimidines and uses thereof |
CN118525011A (zh) * | 2022-08-24 | 2024-08-20 | 上海璎黎药业有限公司 | 一种吗啉基喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2191189C2 (ru) * | 1994-06-22 | 2002-10-20 | Биокем Фарма Инк | Производные замещенного пуринила, обладающие иммуномодуляторной активностью, фармацевтическая композиция и способ замедления роста опухоли |
EP1277738A1 (en) * | 2000-04-27 | 2003-01-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Condensed heteroaryl derivatives |
EP1349857A1 (en) * | 2001-01-10 | 2003-10-08 | Vernalis Research Limited | Purine derivatives as purinergic receptor antagonists |
UA62996C2 (en) * | 1998-02-26 | 2004-01-15 | Aventic Pharmaceuticals Inc | 6,9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino]purines |
WO2004048365A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Chiron Corporation | 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4617304A (en) * | 1984-04-10 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Purine derivatives |
US4772606A (en) * | 1985-08-22 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
PH30484A (en) * | 1990-02-19 | 1997-05-28 | Ciba Geigy | Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof |
US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
CN1268137A (zh) | 1997-07-03 | 2000-09-27 | 杜邦药品公司 | 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶 |
JP3810017B2 (ja) * | 2000-04-27 | 2006-08-16 | アステラス製薬株式会社 | 縮合ヘテロアリール誘導体 |
DE60135560D1 (de) * | 2000-07-19 | 2008-10-09 | Novartis Ag | Valsartan salze |
EP1578722A4 (en) | 2001-10-12 | 2006-09-06 | Irm Llc | KINASEINHIBITOR SCAFFOLD AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
GB0219054D0 (en) | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Cyclacel Ltd | New purine derivatives |
EP1551410A2 (en) | 2002-09-06 | 2005-07-13 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
WO2004035740A2 (en) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1l - 12 production |
US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
CN1735607B (zh) * | 2002-11-21 | 2010-06-09 | 诺华疫苗和诊断公司 | 2,4,6-三取代的嘧啶作为磷脂酰肌醇(pi)3-激酶抑制剂及其在治疗癌症中的应用 |
FR2851248B1 (fr) * | 2003-02-18 | 2005-04-08 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
UY29177A1 (es) * | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
MY179032A (en) * | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
US8071609B2 (en) | 2005-08-11 | 2011-12-06 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Unsaturated heterocyclic derivatives |
TW200801003A (en) | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0519245D0 (en) | 2005-09-20 | 2005-10-26 | Vernalis R&D Ltd | Purine compounds |
CL2007002866A1 (es) | 2006-10-04 | 2008-07-04 | Pharmacopeia Inc | Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m |
US7902187B2 (en) * | 2006-10-04 | 2011-03-08 | Wyeth Llc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
US20080233127A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors |
AU2008307798B2 (en) | 2007-10-05 | 2013-10-03 | Verastem, Inc. | Pyrimidine substituted purine derivatives |
WO2009045174A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | S*Bio Pte Ltd | 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k |
TW200938201A (en) | 2008-02-07 | 2009-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Pyrrolopyrimidine derivative as PI3K inhibitor and use thereof |
EP2279188B1 (en) * | 2008-05-30 | 2015-01-28 | Genentech, Inc. | Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use |
US20110105500A1 (en) * | 2008-06-27 | 2011-05-05 | S*Bio Pte Ltd. | Pyrazine substituted purines |
US8513221B2 (en) | 2008-07-07 | 2013-08-20 | Xcovery Holding, LLC | PI3K isoform selective inhibitors |
US8754080B2 (en) | 2009-04-03 | 2014-06-17 | Verastem, Inc. | Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (S) inhibitors |
WO2010114494A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | S*Bio Pte Ltd | 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders |
-
2008
- 2008-10-03 AU AU2008307798A patent/AU2008307798B2/en not_active Ceased
- 2008-10-03 US US12/681,584 patent/US8247410B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-03 CN CN200880119649.8A patent/CN101889015B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-03 CA CA2701581A patent/CA2701581C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-03 KR KR1020157013280A patent/KR101701109B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-03 KR KR1020167026687A patent/KR20160116045A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-10-03 BR BRPI0817503A patent/BRPI0817503B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-03 JP JP2010527915A patent/JP5479346B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-03 EP EP08836404A patent/EP2209786B1/en not_active Not-in-force
- 2008-10-03 ES ES08836404T patent/ES2406129T3/es active Active
- 2008-10-03 DK DK08836404.7T patent/DK2209786T3/da active
- 2008-10-03 CN CN201410185174.XA patent/CN104119336B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-03 RU RU2014110894A patent/RU2681081C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-03 MX MX2010003668A patent/MX2010003668A/es active IP Right Grant
- 2008-10-03 MY MYPI20101500 patent/MY150993A/en unknown
- 2008-10-03 KR KR1020107009977A patent/KR101643237B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-03 WO PCT/SG2008/000379 patent/WO2009045175A1/en active Application Filing
- 2008-10-03 RU RU2010117737/04A patent/RU2518098C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-28 IL IL204804A patent/IL204804A/en active IP Right Grant
- 2010-05-04 ZA ZA2010/03118A patent/ZA201003118B/en unknown
- 2010-12-10 HK HK10111517.9A patent/HK1145832A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-20 US US13/554,491 patent/US8609838B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-11-11 US US14/076,810 patent/US20140066620A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-06 JP JP2013253369A patent/JP5885729B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-11-06 IL IL235555A patent/IL235555B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-04-21 HK HK15103837.4A patent/HK1203488A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2191189C2 (ru) * | 1994-06-22 | 2002-10-20 | Биокем Фарма Инк | Производные замещенного пуринила, обладающие иммуномодуляторной активностью, фармацевтическая композиция и способ замедления роста опухоли |
UA62996C2 (en) * | 1998-02-26 | 2004-01-15 | Aventic Pharmaceuticals Inc | 6,9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino]purines |
EP1277738A1 (en) * | 2000-04-27 | 2003-01-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Condensed heteroaryl derivatives |
EP1349857A1 (en) * | 2001-01-10 | 2003-10-08 | Vernalis Research Limited | Purine derivatives as purinergic receptor antagonists |
WO2004048365A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Chiron Corporation | 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2681081C2 (ru) | Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ, и способ лечения пролиферативных заболеваний | |
US20110009403A1 (en) | 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k | |
US20110105500A1 (en) | Pyrazine substituted purines | |
WO2010114494A1 (en) | 8-substituted-2-morpholino purines for use as pi3k and/or mtor inhibitors in the treatment of proliferative disorders | |
WO2009093981A1 (en) | Triazine compounds as kinase inhibitors | |
JP2012522769A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換プリン化合物 | |
JP2019522055A (ja) | Fgfr阻害剤として使用される複素環式化合物 | |
KR101274986B1 (ko) | 이미다조피리딘 유도체, 이를 포함하는 PI3K 및/또는 mTOR 저해제용 약학 조성물 및 PI3K 및/또는 mTOR과 연관된 질환 치료용 약학 조성물 | |
JP6831324B2 (ja) | 特定のタンパク質キナーゼ阻害剤 | |
WO2011078795A1 (en) | Bridged morpholino substituted purines | |
JP6518833B2 (ja) | プリニル−n−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、並びにその調製方法および使用 | |
AU2013251254B2 (en) | Pyrimidine substituted purine derivatives | |
CN115894500B (zh) | 一种作为btk激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途 | |
JP5746777B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換プリン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201004 |