JP5885729B2 - ピリミジン置換プリン誘導体 - Google Patents
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Description
ラパマイシンの作用機序を理解するために行われた研究中に発見された。細胞に入ったとたん、ラパマイシンは、その細胞内標的FKBP12に結合して、次に、この複合体はmTORに結合して、それを特異的に阻害する。それ故に、mTORはまた、FKBP−RAP結合タンパク質(FRAP)、RAP FKBP12標的(RAFT1)及びRAP標的(RAPT1)とも命名された。臓器拒絶に関与する細胞は、mTORにより調整される同化作用シグナルを阻害するラパマイシンの能力によって成長が停止される。細胞成長の阻害剤は、癌を処置するための有効な標的となるので、mTORを阻害する新薬をデザインすることは、治療的価値を潜在的に有するであろう。
式(I):
R1は、H、ハロゲン及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され:
R2は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリール、場合により置換されているC1−C12アルキルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルキニルオキシ、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC6−C18アリールオキシ、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているC1−C12アルキルアミノ、SR8、SO3H、SO2NR8R9、SO2R8、SONR8R9、SOR8、COR8、COOH、COOR8、CONR8R9、NR8COR9、NR8COOR9、NR8SO2R9、NR8CONR8R9、NR8R9、及びアシルからなる群より選択され;
R3、及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、場合により置換されているC1−C6アルキル、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
R6は、H、OH、OR8、OPg O、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8Pg N、N(Pg N)2、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
それぞれのR8及びR9は、独立して、H、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、及び場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールからなる群より選択されるか;又は、R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状基を形成し;
Pg Oは、酸素のための保護基であり;
それぞれのPg Nは、独立して、窒素のための保護基であり;
それぞれのRzは、独立して、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、及びジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキルからなる群より選択され;
qは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数であり;
Xは、式(CR10 2)mの基であり;
それぞれのR10は、独立して、H及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数である]
で示される化合物又は薬学的に許容される塩、N−オキシド、又はそれらのプロドラッグを提供する。
式(Ia):
式(Ib):
式(Ic):
式(II):
式(III):
式:
式(IV):
式:
(式中、
pは、0、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される整数であり;
各R13は、独立して、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C 12 ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリール、場合により置換されているC1−C12アルコキシ、場合により置換されているC2−C12アルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルキニルオキシ、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルコキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルコキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルコキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC6−C18アリールオキシ、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているC1−C12アルキルアミノ、SR8、SO3H、SO2NH2、SO2R8、SONH2、SOR8、COR8、COOH、COOR8、CONR8R9、NR8COR9、NR8COOR9、NR8SO2R9、NR8CONR8R9、NR8R9、及びアシルからなる群より選択され;
R8及びR9は、上記に定義したとおりである)
で示される基である。
式:
式:
R1はHであり、R3はHであり、R4はHであり、R6はNH2であり、Xは(CH2)m(ここで、mが1である)であり、そしてR2は
式:
式:
(式中、
R20、R21及びR22は、それぞれ独立して、H、Cl、Br、F、OH、NO2、CN、NH2、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC6−C18アリール、及び場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールからなる群より選択され;又は、R20、R21及びR22の任意の2個以上の基は、それらが結合している炭素原子と一緒の場合、環状基を形成する)
で示される場合により置換されているメチル基である。
(式中、
R23は、独立してH、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリール、場合により置換されているC1−C12アルコキシ、場合により置換されているC2−C12アルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルキニルオキシ、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルコキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルコキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルコキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC6−C18アリールオキシ、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているC1−C12アルキルアミノ、SO2NR24R25、SOR24、SO2R24、SONR24R25、SOR24、COR24、COOH、COOR24、及びCONR24R25からなる群より選択され;
R24及びR25は、それぞれ独立して、H、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、及び場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールからなる群より選択される)
からなる群より選択される。
R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状基を形成する)であり;
(式中、
R26は、独立して、H、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリール、場合により置換されているC1−C12アルコキシ、場合により置換されているC2−C12アルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルキニルオキシ、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルコキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルコキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルコキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC6−C18アリールオキシ、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているC1−C12アルキルアミノ、H、SO2NR27R28、SO2R27、SONR27R28、SOR27、COR27、COOH、COOR27、及びCONR27R28からなる群より選択され;
R27及びR28は、それぞれ独立して、H、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、及び場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールからなる群より選択される)
を含む。
ここで、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、C1−C12アルキル、C1−C12ハロアルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、C1−C10ヘテロアルキル、C3−C12シクロアルキル、C3−C12シクロアルケニル、C1−C12ヘテロシクロアルキル、C1−C12ヘテロシクロアルケニル、C6−C18アリール、C1−C18ヘテロアリール、及びアシルからなる群より選択されるか、又はRa、Rb、Rc及びRdの任意の2個以上の基が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜12個の環原子を有する複素環系を形成する。
を含む。
ここで、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、C1−C12アルキル、C1−C12ハロアルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、C2−C10ヘテロアルキル、C3−C12シクロアルキル、C3−C12シクロアルケニル、C2−C12ヘテロシクロアルキル、C2−C12ヘテロシクロアルケニル、C6−C18アリール、C1−C18ヘテロアリール、及びアシルからなる群より選択されるか、又は任意の2個以上のRa、Rb、Rc及びRdの任意の2個以上の基が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜12個の環原子を有する複素環系を形成する。
三置換体プリンの広い範囲は、多くの供給源から市販されているか、又は例えば、塩化ホスホリルを使用してプリン自身から調製し得る2,6−ジクロロプリンから出発する容易な3工程手順で製造することができる。一般の代表的となる手順を、スキーム1に示す。
下記に記載された実施例において、特にことわりがない限り、以下の詳細におけるすべての温度は、摂氏温度であり、特にことわりがない限り、すべての部及びパーセントは、重量による。
2,6−ジクロロ−9−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−9H−プリンの合成
9−sec−ブチル−2,6−ジクロロ−9H−プリンの合成
2,6−ジクロロ−9−m−トリル−9H−プリンの合成
{3−[6−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−2−モルホリン−4−イル−プリン−9−イル]−ピロリジン−1−イル}−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−メタノンの合成
5−(8−ブロモ−9−sec−ブチル−2−モルホリン−4−イル−9H−プリン−6−イル)−ピリミジン−2−イルアミンの合成
mTORアッセイ
短縮mTORキナーゼ及びHisタグ4eBP1を、社内で製造した。[γ33P]−ATPを、Amersham(GE Healthcare)から購入した。特にことわりがない限り、すべての化学品を、Sigma-Aldrichから購入した。
組み換えPI3K p110a/p85を、社内で調製した。ホスファチジルイノシトール(PtdIns)、ホスファチジルセリン(PtdSer)及びその他すべての不特定化学物質を、Sigma-Aldrichから購入した。[γ33P]ATP及びOptiphase scintillantを、Perkin Elmerから得た。
本発明の生物学的有効性を、以下のアッセイにより明示した。ヒト癌細胞系PC3及びDU145(ヒト前立腺癌細胞系)を、ATCCから入手した。それらを、ATCC作業指針にしたがった培地中で培養した。PC3及びDU145細胞を、それぞれ96ウェルプレート中の1,000細胞/ウェルで播種した。プレートを、37℃で、5% CO2、24時間インキュベートした。細胞を、さまざまな濃度の化合物で96時間処理した。次に、細胞増殖を、Promega(Madison Wisconsin)から購入したCelltiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assayを使用して、定量化した。用量反応曲線をプロットして、XL−fit(ID Business Solution, Emeryville, CA)を使用して化合物に対するIC50値を測定した。IC50を、細胞増殖の50%阻害に必要な化合物の濃度として定義した。この発明の化合物は、下記の表3に示すように、細胞増殖を阻害した。データは、この発明の化合物が癌細胞増殖の阻害活性があることを示した。IC50のデータを、下記の表3に示した。
次に、本発明の化合物の有効性は、インビボ動物異種移植試験を使用して決定することができる。動物異種移植モデルは、最も一般に使用されるインビボ癌モデルの1つである。
Claims (27)
- 式(I):
の化合物を製造する方法であって、式(II):
の化合物を、式(III):
のモルホリンと反応させて、それによって式(I)の化合物を与えることを含む方法
[式中、
R1は、H、ハロゲン及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群よ
り選択され;
R2は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリール、場合により置換されているC1−C12アルキルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルキニルオキシ、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC6−C18アリールオキシ、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているC1−C12アルキルアミノ、SR8、SO3H、SO2NR8R9、SO2R8、SONR8R9、SOR8、COR8、COOH、COOR8、CONR8R9、NR8COR9、NR8COOR9、NR8SO2R9、NR8CONR8R9、NR8R9、及びアシルからなる群より選択され;
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、場合により置換されているC1−C6アルキル、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
R6は、H、OH、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
それぞれのR8及びR9は、独立して、H、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、及び場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールからなる群より選択されるか;又は
R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状部分を形成し;
それぞれのRZは、独立して、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、及びジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキルからなる群より選択され;
qは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数であり;
Xは、式(CR10 2)mの基であり;
それぞれのR10は、独立して、H及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数である]。 - 請求項1記載の方法であって、前記式(III)のモルホリンの付加が昇温で行われる方法。
- 請求項1記載の方法であって、前記式(II)の化合物と前記式(III)のモルホリンの反応が溶媒の存在下で行われる方法。
- 請求項3記載の方法であって、前記溶媒がジメチルアセトアミド、DMF又はTHFである方法。
- 請求項1記載の方法であって、前記式(II)の化合物と前記式(III)のモルホリンの反応がマイクロ波照射の存在下で行われる方法。
- 式(I):
の化合物を製造する方法であって、該方法が、
1)式(VI):
の化合物を、ハライド、アルコール、アリールボロン酸、又はヘテロアリールボロン酸と反応させて、
2)式(IV):
の化合物を、式(V’):
のボロン酸エステルと反応させて、
3)式(II):
の化合物を、式(III):
のモルホリンと反応させて、それらによって式(I)の化合物を与えることを含む方法
[式中、
R1は、H、ハロゲン及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R2は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリール、場合により置換されているC1−C12アルキルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルキニルオキシ、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC6−C18アリールオキシ、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているC1−C12アルキルアミノ、SR8、SO3H、SO2NR8R9、SO2R8、SONR8R9、SOR8、COR8、COOH、COOR8、CONR8R9、NR8COR9、NR8COOR9、NR8SO2R9、NR8CONR8R9、NR8R9、及びアシルからなる群より選択され;
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、場合により置換されているC1−C6アルキル、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
R6は、H、OH、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
それぞれのR8及びR9は、独立して、H、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、及び場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールからなる群より選択されるか;又は
R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状部分を形成し;
それぞれのRZは、独立して、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、及びジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキルからなる群より選択され;
qは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数であり;
Xは、式(CR10 2)mの基であり;
それぞれのR10は、独立して、H及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数である]。 - 式(I):
の化合物を製造する方法であって、
式(VII):
の化合物を、有機金属試薬と反応させて、それによって式(I)の化合物を与えることを含む方法
[式中、
R1は、H、ハロゲン及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R2は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリール、場合により置換されているC1−C12アルキルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルキニルオキシ、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC6−C18アリールオキシ、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているC1−C12アルキルアミノ、SR8、SO3H、SO2NR8R9、SO2R8、SONR8R9、SOR8、COR8、COOH、COOR8、CONR8R9、NR8COR9、NR8COOR9、NR8SO2R9、NR8CONR8R9、NR8R9、及びアシルからなる群より選択され;
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、場合により置換されているC1−C6アルキル、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
R6は、H、OH、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
それぞれのR8及びR9は、独立して、H、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、及び場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールからなる群より選択されるか;又は
R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状部分を形成し;
それぞれのRZは、独立して、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、及びジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキルからなる群より選択され;
qは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数であり;
Xは、式(CR10 2)mの基であり;
それぞれのR10は、独立して、H及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数である]。 - 請求項8記載の方法であって、前記有機金属試薬が有機亜鉛である方法。
- 請求項11記載の方法であって、前記モルホリンの添加が昇温で行われる方法。
- 請求項11記載の方法であって、前記式(IX)の化合物と前記式(III)のモルホリンの反応が溶媒の存在下で行われる方法。
- 請求項13記載の方法であって、前記溶媒がジメチルアセトアミド、DMF、又はTHFである方法。
- 請求項11記載の方法であって、前記式(IX)の化合物と前記式(III)のモルホリンの反応がマイクロ波照射下で行われる方法。
- 請求項16記載の方法であって、前記式(X)の化合物と前記式(V’)のボロン酸エステルの反応がパラジウム触媒の存在下で行われる方法。
- 式(I):
の化合物を製造する方法であって、
1)式(XI):
の化合物を、ハライド、アルコール、アリールボロン酸、又はヘテロアリールボロン酸と反応させ、
2)式(X):
の化合物を、式(V’):
のボロン酸エステルと反応させ、
3)式(IX):
の化合物を、式(III):
のモルホリンと反応させ、
4)式(VIII):
の化合物を、N−ブロモスクシンイミドと反応させ、
5)式(VII):
の化合物を、有機金属試薬と反応させ、
それらによって式(I)の化合物を与えることを含む方法
[式中、
R1は、H、ハロゲン及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R2は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリール、場合により置換されているC1−C12アルキルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12アルキニルオキシ、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルキルオキシ、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルコキシ、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、場合により置換されているC6−C18アリールオキシ、場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールオキシ、場合により置換されているC1−C12アルキルアミノ、SR8、SO3H、SO2NR8R9、SO2R8、SONR8R9、SOR8、COR8、COOH、COOR8、CONR8R9、NR8COR9、NR8COOR9、NR8SO2R9、NR8CONR8R9、NR8R9、及びアシルからなる群より選択され;
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、OH、場合により置換されているC1−C6アルキル、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
R6は、H、OH、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9、及びNR8SO2R9からなる群より選択され;
それぞれのR8及びR9は、独立して、H、場合により置換されているC1−C12アルキル、場合により置換されているC2−C12アルケニル、場合により置換されているC2−C12アルキニル、場合により置換されているC2−C10ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、場合により置換されているC3−C12シクロアルケニル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているC2−C12ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているC6−C18アリール、及び場合により置換されているC1−C18ヘテロアリールからなる群より選択されるか;又は
R8及びR9は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されている環状部分を形成し;
それぞれのRZは、独立して、C1−C6アルキル、ハロ−C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、及びジ(C1−C6アルキル)アミノC1−C6アルキルからなる群より選択され;
qは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数であり;
Xは、式(CR10 2)mの基であり;
それぞれのR10は、独立して、H及び場合により置換されているC1−C6アルキルからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数である]。 - 請求項7記載の方法であって、前記ハライドが、アルキルハライド、アリールアルキルハライド、又はヘテロアリールアルキルハライドである方法。
- 請求項19記載の方法であって、前記アルキルハライドが臭化アルキルである方法。
- 請求項19記載の方法であって、前記アリールアルキルハライドがベンジルハライドである方法。
- 請求項7記載の方法であって、前記式(VI)の化合物とハライド、アルコール、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸の反応が塩基の存在下で行われる方法。
- 請求項22記載の方法であって、前記塩基が炭酸カリウムである方法。
- 請求項22記載の方法であって、前記式(VI)の化合物とアルコールの反応がホスフィンの存在下で行われる方法。
- 請求項22記載の方法であって、前記式(VI)の化合物とハライド、アルコール、アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸の反応が活性化剤の存在下で行われる方法。
- 請求項25記載の方法であって、前記活性化剤がアゾジカルボン酸ジエチルである方法。
- 請求項22記載の方法であって、前記式(VI)の化合物とアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸の反応が触媒量の銅の存在下で行われる方法。
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