KR101643237B1

KR101643237B1 - 피리미딘 치환된 퓨린 유도체

Info

Publication number: KR101643237B1
Application number: KR1020107009977A
Authority: KR
Inventors: 해리쉬 쿠마 마이소르 나가라지; 메르디스 윌리암즈
Original assignee: 베라스템, 인코포레이티드
Priority date: 2007-10-05
Filing date: 2008-10-03
Publication date: 2016-07-27
Also published as: MX2010003668A; RU2681081C2; IL235555A0; JP2010540625A; JP2014139159A; BRPI0817503A2; WO2009045175A1; HK1145832A1; CA2701581A1; ES2406129T3; DK2209786T3; CA2701581C; IL235555B; EP2209786B1; KR20160116045A; EP2209786A1; US20100298319A1; KR20150063171A; RU2014110894A; CN104119336B

Abstract

본 발명은 키나아제 저해제로서 유용한 퓨린 화합물들에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 퓨린 화합물들, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 증식성 병태(병태) 또는 장애(장애)의 치료에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 종양 및 암뿐만 아니라 PI3 및/또는 mTOR 키나아제와 관련된 다른 병태 또는 장애를 포함하는 많은 증식성 병태 또는 장애의 치료용 약제로서 유용할 수 있다. 화학식(Ⅰ).

Description

피리미딘 치환된 퓨린 유도체{PYRIMIDINE SUBSTITUTED PURINE DERIVATIVES}

본 발명은 키나아제 저해제로서 유용할 수 있는 퓨린 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2-(모르폴린-4-일), 6-(피리미딘-5-일)이 치환된 퓨린 유도체, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 바람직한 키나아제 관련 장애/병태의 치료에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

키나아제 저해제에 대한 연구는 약학적으로 활성인 유용한 물질의 개발을 위한 실용성 있는 분야인 것으로 입증되었다. 포스포트랜스페라아제(phosphotransferase)로도 알려진 키나아제는 인산화(phosphorrylation) 단계에서 고에너지 공여체 분자(예를 들어 ATP)에서 특정 타겟 분자(주로 기질)로 인산염 기를 전달하는 효소이다. 키나아제에서 가장 큰 기 중 하나는 특정 단백질의 활성에 작용하고, 이를 변화시키는 단백질 키나아제이다.

이와 같은 활성의 결과로서, 이러한 키나아제는 물질대사에서 생화학적 반응을 위하여 세포에 신호를 전달하고, 세포를 준비시키는 것과 같은 수많은 세포적 반응에 관여한다. 특정 세포 신호 전달 과정은 수많은 의학적 병태 및 특정 세포 신호 전달 과정의 효과적인 저해에 중요하게 연관되어 있고, 이에 따라 이와 같은 병태의 진행을 저지할 가능성을 제공한다.

따라서, 키나아제의 제공은 특정 신호 전달 과정을 조절하게 되어 특정 의학적 병태를 조절할 수 있도록 할 가능성이 있으므로, 키나아제는 의약화학자들에게 매력적인 대상이다.

신체에서 바람직하지 않은 의학적 병태와 관련된 일군의 키나아제는 세포 이동, 세포 확산, 발암성 변이, 세포 생존, 신호 전달 및 단백질의 세포 내 이동과 같은 광범위한 부분의 세포 활동에 관여하는 키나아제의 포스포이노시타이드 3-키나아제(phosphoinositide 3-kinase)(PI3) 군이다. 최근, 이와 같은 키나아제 군은 암과 같은 확산성 질환, 면역 및 염증성 질환, 과도한 신혈관 형성 및 이식 거부에서 유래하는 질환과 같은 분야의 질환에 대한 치료방법의 개발을 위한 연구의 핵심이다.

포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K) 군은 포스파티딜리노시톨(phosphatidylinositol) '2차 전달자'를 생성하는 효소 군이다. 이와 같은 지질은 그 후 다양한 범위의 생리적 작용에 연관된다. 포유동물의 세포에서, 큰 PI3K 군은 각각 I, II, 및 III으로 구분되는 3 가지로 분류되며, 이들 각각은 분자 구조 및 기질 특이성의 관점에서 특이성이 있다. 체내 기질에서 선호되는 분류 I PI3K는 포스파티딜리노시톨-4,5-비스포스페이트(phosphatidylinositol-4,5 bisphosphate)이고, 이는 인산화되어 포스파티딜 이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(phosphatidyl inositol-3,4,5-triphosphate)가 된다. 이들은 분류 IA 및 IB PI3K로 더욱 분류된다. 분류 IA효소는 '조절' 서브유닛(p85α, p85β 또는 p55γ)의 일종과 복합체를 형성하는 '촉매' 서브유닛(p110α, p110β, 또는 p110δ)의 일종을 포함한다. 한가지 분류의 IB PI3K만이 존재하며, p110γ 촉매 및 p101 조절 서브유닛으로 구성된다. 이들은 또한 3 가지 분류의 Ⅱ PI3K (Cllα, Cllβ, 및 Cllγ) 및 1 가지 분류의 Ⅲ PI3K (Vps34)이다.

분류 I PI3K가 이와 같은 군에서 가장 잘 알려져 있고, 많은 성장 인자들에 의하여 촉발되는 다양한 종류의 신호를 통합하는 복수의 세포내 신호전달 네트워크의 중요한 요소이다. 분류 IA 효소는 티로신 키나아제(예를 들어, 성장 인자 수용체), 항원 수용체, 및 싸이토카인 수용체에 의하여 활성화되는 반면, 분류 IB 효소는 'G 단백질이 커플링된 수용체(GPCRs)'에 의하여 활성화된다. 활성화에 반응하여, PI3K는 지질 2차 전달자를 생성하고, 이는 특정 신호 전달 경로에서 특정 단백질에 결합되고, 이들을 활성화시킨다. 신호 전달 경로는 특히 종양 PTEN과 같은 포스파타아제 효소가 PI3K 지질 2차 전달자를 탈인산화할때 까지 활성을 유지한다.

PI3K 신호 전달 경로는 세포 사이클의 진행, 분화, 전사, 번역, 및 세포 사멸을 포함하는 다양한 생리적 작용의 조절을 통하여 세포의 성장 및 생존의 다양한 부분에서 결정적 역할을 한다. PI3K 경로의 구조적 활성은 다양한 종류의 암의 발생 및 전이 모두에 연관되어 있으며, PI3K 신호 전달이 종종 암에서의 비조절을 결론적으로 보여주는 증거들이 빠르게 축적되고 있다. PI3K 신호전달의 비조절은 2 가지의 서로 다른 방법으로 일어나는 것으로 생각된다. 제 1의 방법은 유전자 돌연변이를 활성화시킴에 의하여 유발되는 PI3K 신호전달의 증가, PI3K 또는 이를 활성화시키는 상류 수용체의 증폭 및 과발현이다. 예를 들어, PI3Kα 촉매 서브유닛은 난소암 및 자궁경부암에서 증폭 및 과발현된다. 유사하게, PI3K를 활성화시키는 상류 수용체 티로신 키나아제는 예를 들어 유방암 난소암 및 폐암에서 EGFR과 같이 변이되고, 증폭 및 과발현된다.

나아가, PI3K의 효과기 하류의 활성은 PI3K 경로의 비조절에 영향을 줄 수 있으며, 예를 들어, Akt/PKB (단백질 키나아제 B)는 유방암, 췌장암 및 난소암에서 과발현 및 활성화된다.

또한, PI3K 활성에 관여하는 Ras 군에 속하는 것들은 예를 들어 직장암 및 췌장암에서 종종 변이된다. PI3K 비조절의 제 2의 메커니즘은 종양 억제 포스파타아제 PTEN의 상실을 포함하고, 이는 많은 악성 뇌종양, 자궁암 및 유방암, 및 흑색종에서 발생한다.

키나아제의 PI3 군에 의하여 조절되는 한가지 특정 세포 신호 전달 경로는 포스파티딜리노시톨 3-키나아제(PI3K)Akt 경로이다. 이러한 경로는 세포 생존의 조절에 중요하게 관여하며, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(RTKs)의 주된 신호전달 요소 하류이다. 성장 인자 RTKs는 분류-IA PI3K를 이용하며, 이는 p85 조절 서브유닛 및 p110 촉매 서브유닛을 포함하는 헤테로 2량체이다. 작은 GTPase Ras는 또한 p110에 대한 직접적인 결합을 통하여 PI3K를 모으고 활성화시킬 수 있다. 세포막에서, PI3K는 지질 2차 전달자인 포스파티딜리노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3)의 생산을 촉진시킨다. 그 후, PIP3은 플렉스트린-호몰로지(pleckstrin-homology)(PH) 영역에의 결함을 통하여 특히 세린-트레오닌 키나아제 Akt 및 PDK1과 같은 다른 하류 분자들을 포집한다. 막에서, Akt는 PDK1에 의하여 이의 활성 루프 내의 트레오닌 308에서 인산화를 통하여 부분적으로 활성화된다. Akt의 C 말단 내의 세린 473에서의 부가적 인산화는 이의 완전한 활성화를 초래한다. 다시 Akt는 다양한 범위의 타겟 단백질을 조절하고, 이들 중 하나는 라파마이신(Rapamycin)(일반적으로 mTOR로 알려짐)의 포유동물 타겟이다. 세포 내에서 PIP3의 수준은 정확하게 조절되며, 수개의 지질 포스파타아제는 이를 제거하기 위하여 바로 작용한다. 특히 흥미로운 것은 포스파타아제 PTEN이고, 이는 PIP3을 다시 PIP2로 전환시키며, 이에 따라 PI3K 신호 전달을 차단한다. PI3K-Akt 신호 전달 경로는 종양형성에 크게 관여하는 세포 증식, 생존, 성장, 및 운동성과 같은 많은 정상적인 세포 작용을 조절한다.

또한, 종양형성에서 PI3K/Akt 경로의 기능은 많이 연구되어 왔으며, 대부분의 경로에 있어서 성분들의 변이 또는 변이된 발현은 수많은 암에서 나타나 왔다. p110의 유전자 증폭은 인간의 난소암의 특정 경우에 발생하며, Akt의 증폭은 난소암, 유방암, 및 결장암에서 발견된다. 나아가, p85에서 변이의 활성화는 난소암 및 결장암에서 관찰되어왔다. 가장 중요한 PTEN은 주된 인간 종양의 억제자로 관찰되었으며, PTEN 유전자의 기능상실 변이는 산바적 교아종, 흑색종, 전립선암, 및 자궁내막암에서 매우 일반적이고, 또한, 유방 종양, 폐암, 및 림프종의 많은 경우는 PTEN 변이를 포함한다. 따라서, 다양한 메커니즘을 통하여, 인간 암의 많은 경우는 활성화된 PI3K 신호 전달을 포함한다. mTOR이 PI3K 및 Akt에 의하여 유도되는 세포의 종양 전환에서 중요하다는 것이 알려졌다.

상기한 관련 데이터에 더하여, 암에서 비조절된 PI3K 신호 전달의 관여에 대한 직접적인 증거는 마우스 유전자 모델에서 제시된다. 예를 들어, PI3K의 구조적으로 활성화된 p85 조절 서브유닛을 갖는 마우스는 p53-녹아웃 마우스와 교차될 때 악성 림프종이 진행된다. 더욱이, Akt 및 Ras의 레트로바이러스 도입은 마우스에서 교아종을 초래하였다. 이와 함께, 모든 이와 같은 데이터는 PI3K와 관련된 새로운 항암 접근법의 개발을 위한 강력한 유효성을 제공하고 있다. 실제로, 최근의 PI3K 저해제에 대한 관심은 동물 모델에서 항종양 활성을 보이는 최근 개발된 수많은 화합물들을 통하여 알 수 있다. 가장 진보한 화합물들은 현재 단계 I의 임상실험에서 평가를 받고 있다. 따라서, PI3K 저해제가 PI3K/Akt 신호 전달 경로를 차단하는 가능성이 있으며, 이를 통하여 이와 같은 경로의 비조절을 포함하는 질환에 있어서 치료의 기초를 형성하므로 PI3K 저해제인 화합물들은 흥미로운 생물적 활성을 보여줄 것으로 기대된다.

더욱이, PI 3-키나이제 아이소형인 p110δ 및 p110γ는 면역 및 염증성 반응의 서로 다른 면들을 조절한다. 따라서, 이식 거부 뿐만 아니라 면역 및 염증성 질환의 범위에서도 PI 3-키나아제 신호 전달의 기능과 관련한 관심이 크다.

관심을 받는 또 다른 분야는 세린/트레오닌 키나아제이다. 특히 큰 관심을 받는 하나의 세린/트레오닌 키나아제는 mTOR이다.

mTOR은 289 kDa의 세린/트레오닌 키나아제이고, 미토겐 자극 및 영양 상태를 세포 성장 및 분할과 연관시키는 PI3K 유사 키나아제이다. mTOR은 라파마이신(rapamycin)의 활동에 대한 메커니즘을 이해하기 위하여 수행된 연구 과정에서 발견되었다. 세포에 도입되는 과정에서, 라파마이신은 이의 세포내 타겟 FKBP12에 결합되고, 이러한 복합체는 그 후 mTOR과 결합되어 이를 저해한다. 따라서, mTOR은 또한 FKBP-RAP 관련 단백질(FRAP), RAP FKBP12 타겟(RAFT1) 및 RAP 타겟(RAPT1)이라고도 한다. 장기 거부에 관련된 세포는 mTOR에 의하여 조절되는 동화 작용의 신호를 억제하는 라파마이신의 작용에 의하여 성장이 멈춘다. 세포 성장의 저해는 암을 치료하기 위한 유효한 방법이므로, mTOR을 억제하는 신약을 디자인하는 것은 치료학적으로 가치가 있을 것이다.

인간에 있어서, mTOR은 세포로 도입되는 영양분 및 활성화된 성장 인자 수용체와 같은 2 가지 원으로부터 동화 작용의 신호를 조절한다. 이는 적어도 2 가지의 서로 구분되는 복합체로서 존재한다: mTOR 복합체 1(mTORC1)라고 명명되며, 보조 단백질 랩터(raptor)(mTOR의 조절 관련 단백질)와의 상호작용에 의하여 정의되는 라파마이신 민감성 복합체. mTORC1이 번역 조절자 진핵 초기화 인자인 4-E 결합 단백질 1 및 리보솜 p70 S6 키나아제를 인산화시키고, 할성화시키므로, mTOR의 정상적인 활성화는 단백질의 번역을 증가시키는 결과를 초래한다. 따라서, mTOR을 억제함에 의하여, 라파마이신은 이와 같은 효과기의 인산화의 감소를 초래하고, 단백질의 합성을 감소시켜, 효과적으로 mTOR의 후성장 활동을 차단한다.

제2 복합체, mTOR 복합체 2(mTORC2)는 라파마이신 비민감성이고, 릭터(rictor)(mTOR의 라파마이신 비민감성 유사체)와 상호반응함에 의하여 정의된다. mTORC2는 후생존 키나아제 Akt/PKB를 S473 상에서 인산화시킴에 의하여 이를 조절하는데 관여한다. PDK1에 의한 T308의 인산화와 함께, S473 인산화가 Akt의 완전한 활성을 위하여 필요하다. 최근의 문헌은 특정 세포에 대한 라파마이신을 이용한 장기간의 치료 또한 TORC2의 조합 및 기능을 억제하여 Akt를 저해하고, 이와 같은 라파마이신의 특성은 약의 항사멸 효과에 영향을 준다는 점을 기술하고 있다. mTOR은 또한 포스파티딜리노시톨 3-키나아제 (PI3K)/Akt에서 주된 하류 효과기들 중 하나이고, 따라서, mTOR의 저해는 적어도 부분적으로는 PI3K/Akt 경로를 억제하는 기회를 제공한다.

신장 세포암에서 특히 중요한 것으로 알려진 mTOR에 의하여 영향을 받는 부가적인 경로는 저산소증을 유발하는 인자(HIF)를 포함한다. 세포 신장 세포암에서 일반적으로 보여지는 Von Hippel-Lindau(VHL) 유전자 기능의 상실과 함께, 산소 민감성 전사 인자 HIF-1 및 HIF-2의 축적이 존재한다. 이와 같은 인자들의 축적은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 혈소판에서 유도된 성장 인자, 및 전환 성장 인자에 대한 자극의 증가를 초래한다. 이와 같은 효과는 mTOR의 자극에 의하여 증가되며, 이는 단백질 안정화 기능 및 단백질 번역 기능을 모두 자극하고, HIF-1 활성을 증가시킨다.

또한, 결절 경화증 복합체 유전자, TSC1 및 TSC2가 mTOR에 의하여 조절되는 하류 신호 전달을 억제하는데 함께 작용하는 것으로 알려졌다. 이와 같은 유전자들의 변이는 결절 결절 경화증에서 발생하고, 이들의 기능 상실은 mTOR 활성의 증가 및 VEGF 생상의 유도를 초래하는 또 다른 경로를 유발시킨다. 또한, TSC2는 HIF를 조절한다. 따라서, TSC1 및 TSC2 변이의 영향을 평가하는 연구는 증가된 VEGF 및 활성화된 mTOR과 혈관형성과의 상관관계를 보여준다.

현재까지, 4 가지의 mTOR 저해제가 임상실험에서 실험되었다: 프로토타입 라파마이신 및 3 종류의 라파마이신 유도체, CCI-779(temsirolimus), RAD001(everolimus) 및 AP23573. 시롤리머스(Sirolimus)로도 명명되는 라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)에서 생산된 천연 항생제이다. 이는 초기에 칸디다 알비칸(Candida albicans), 크립토코커스 네오포만(Cryptococcus neoformans), 및 아스페길러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus)에 적용되는 항진균제로서 개발되었다. 이후, 라파마이신이 면역저해제로서 개발되었으며, 이와 같은 연구는 이러한 저해제의 활동에 대한 메커니즘을 이해하는데 이바지하였다. 항암제로서, 라파마이신은 조직 배양 및 이종이식 모델 모두에서 농도 의존성의 방법으로 생쥐 및 인간의 암 세포 라인의 성장을 억제하는 효과를 보여주었다. 미국 국립 암센터에서 조사된 60 개의 종양 세포에서, 라파마이신에 대한 일반적인 민감도는 2000 ng/ml 미만의 도스에서 보여졌으며, 백혈병, 난소암, 유방암, 중추신경계통 암 및 소세포 폐암 세포 라인에서 보다 분명하였다. 더욱이, 라파마이신은 PI3K 또는 Akt에 의하여 유도되는 인간 세포의 종양 전환을 저해하고, 생체 내 마우스 모델에서 전이 종양의 성장 저해 및 혈관신생억제 효과를 보여주었다.

이와 같은 전임상시험의 결과에 기초하여, 항암제로서 라파마이신의 임상실험이 수행되었으며, 보다 바람직한 약학적 특성을 갖는 라파마이신 유사체가 개발되었다. 보다 가용성인 라파마이신의 에스터 유도체인 CCI-779가 종양 세포 증식을 지연시키는 세포 비독성 약제로서 Wyeth Ayerst에 있는 조사자에 의하여 확인되었다. 수회의 비독성 도스에 있어서, CCI-779는 신경교종, 횡문근육종, 수모세포종과 같은 원시 신경외배엽 종양, 뇌, 목, 전립샘,췌장 및 유방암 세포와 같은 다양한 종류의 인간 암 모델에서 단독으로 또는 독성 약제와의 조합으로 항종양 활성을 보여주었다. CCI-779를 이용한 마우스의 치료는 p70S6K의 활성을 저해하고, 종양의 증식을 감소시킨다. 라파마이신에서와 같이, PTEN-결핍 인간 종양은 PTEN발현 세포보다 CCI-779 조절 성장 저해에 더욱 민감하다. 구체적으로, 8 개의 인간 유방암 세포 라인에 대한 생체 외 연구에 따르면, 연구된 8 개의 암 세포 라인 중 6 개는 낮은 농도(nanomolar) 범위의 IC₅₀를 갖는 CCI-779에 의하여 억제되었다. 그러나, 2 개의 라인은 IC₅₀>1μM에서 억제되지 않았다. 민감한 세포 라인은 에스트로겐 수용제 양성 또는 과발현 HER-2/Neu였고, 또는 종양 억제자 유전자 산물 PTEN을 상실하였다. CCI-779의 주된 독성은 피부에 대한 독성 및 약한 골수억제(주로 고혈소판혈증)를 포함하였다.

4O-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신인 RADOO1는 경구투여가 가능한 또 다른 라파마이신의 유사체이다. 이의 항종양 활성(anti-neoplastic activity)은 상이한 생체 외 인간 암 세포주와 생체 내 이종 이식 모델(xenograft models)에서 5-1800 nM 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 평가되었다. p70S6K 저해 및 항종양(anti-neoplastic) 효과는 흑색종(melanoma), 폐암(lung carcinoma), 췌장암(pancreas carcinoma) 및 대장암(colon carcinoma)에서 2.5 mg/kg/day으로 달성되는 최적의 효과를 갖는 이들 모델에서 나타났다. 유사하게, RAD001은 간헐적 투여 스케줄에 따른 동계 쥐 췌장암 모델(syngenic rat pancreas carcinoma model)에서 농도 의존적 항암 활성이 증명되었다. 또한, RAD001은 항신생혈관 활성을 나타내고, 인간 혈관 내피 세포(HUVEC) 증식을 저해한다. RAD001에 대해 보고된 독성은 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 과트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia), 양성의 백혈구 감소증(mild leukocytopenia) 및 혈소판 감소증(thrombocytopenia)을 포함한다. 진행된 암 환자에게 수행된 임상 I 시험에서, RAD001은 매주 30 mg 정도까지의 경증-중등도(mild to moderate)의 피부 및 점막 독성을 갖는 우수한 안정성 프로파일을 나타내었다. 예비적 효능 결과는 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 환자에 있어서, 객관적 반응(objective response)를 나타내었다.

AP23573은 임상 개발에 있어서 가장 최근에 보고된 라파마이신 유사체이다. 상기 화합물은 컴퓨터 모델링 연구의 도움으로 합성된 인 함유(phosphorus-containing) 화합물이다. AP23537은 단독으로 또는 세포독성 또는 타겟 물질과 결합하여, 생체 외 및 생체 내 모두 다양한 pH를 갖는 유기 용매, 수성용매, 및 혈장(plasma) 및 전혈(whole blood)에서 안정한 것으로 밝혀졌고, 누드 마우스에 이식된 이종 이식으로서, 그리고 생체 외에서 다양한 인간 암 세포주의 잠재적 저해를 나타내었다.

그러므로, mTOR 저해제는 암 환자 생존을 향상시킬 수 있음을 증명하는 많은 연구가 있다. 그러나, 라파마이신 및 이의 유사체는 초기 임상 시험에서 보편적인 항암 활성을 나타내지는 않았다. 반응율(response rate)은 교아세포종(glioblastomas) 및 진행된 신장세포 암(renal-cell cancer) 환자에서 10% 이하부터 덮개 세포 림프종(mantle cell lymphoma) 환자에서 약 40%의 높은 반응율까지 다양하다. PTEN 및 PI3K/Akt/mTOR 연결 경로의 상태에 관한 지식은 mTOR 저해제에 반응하는 종양 유형의 선택에 도움이 될 것이다. 나아가, 많은 종양 유형은 라파마이신 유도체의 단일 약물 치료법에는 여전히 반응하지 않기 때문에, mTOR 저해제에 저항 또는 민감한 것으로 예측되는 인자의 조사를 지속하는 것이 중요하다. mTOR 키나아제 활성을 직접적으로 저해하는 분자들은 특별한 관심의 대상이고, 그러한 분자들은 mTORC1 및 mTORC2 모두를 저해할 것이다. 그러한 저해제는 향상된 Akt 인산화로 종양을 치료하는데 유용할 수 있을 것이고, Akt 활성화와 관련된 성장, 증식 및 생존 효과를 저하시킬 수 있다. 만약, mTOR-릭터(mTOR-rictor)가 Akt 의존성 생존 과정의 중요한 활성화제라면, 그러한 약물은 Akt 의존성 조절 메카니즘에 순응하는 종양세포의 세포사멸을 촉진시킬 것이다.

나아가 mTOR 저해제는 암뿐만 아니라 자가면역질환 및 염증성 질환의 치료가 가능함을 증명하는, 면역반응에 대한 효과를 통해서 이식 후 조직 거부를 예방하는데 매우 효과적인 것으로 나타났다.

혈관신생 사이토카인뿐만 아니라, VEGF, FGF 및 PDGF와 같은 혈관신생 성장 인자의 하류 신호전달 경로의 주요 구성요소로서 PI3K 이성구조(isoform)의 역할을 통해서 그리고 혈관내피성장인자(VEGF)의 조절에 있어서 mTOR의 역할로 인하여, PI3K 및 mTOR 저해제는 또한 병적 신혈관형성(pathological neovascularization)에 의해 지지되는 질환을 치료하는 가능성을 갖는다. 이는 종양형성(tumorigenesis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은 염증성 질환(inflammatory diseases), 및 안구 혈관신생 질환(ocular neovascular diseases), 예를 들면 노화관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 망막혈관질환(retinal vascular diseases) (정맥 패쇄(vein occlusion) 및 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy))) 및 다른 가능한 증식성 혈관 질환 중에 발생한다.

mTOR 및 PI3은 수많은 장애들에 포함되는 단백질 키나아제, 및 이와 같은 키나아제들 하나 이상의 타겟이 유용한 생물학적 활성을 보이는 화합물로 확인되었다. 따라서, mTOR 및/또는 PI3K 저해제인 화합물들은 과도한 신혈관형성 및 장기 이식 거부에 의하여 발생하는 질환, 암, 면역 및 염증성 질환과 같은 확산성 장애들의 치료에서 유용하고, 향상된 약학적 특성을 가질 것으로 기대되는 보다 생물학적으로 활성을 갖는 화합물을 제공할 것으로 기대된다.

mTOR 및 PI3K 모두를 동시에 억제하는 화합물은 PI3K/Akt/mTOR 경로에서 복수의 지점에서 작용을 하기 때문에, 이와 같은 화합물들은 강력한 확산 억제, 혈관신생 억제의 역할을 수행할 것으로 기대된다. 이와 같은 종류의 수많은 저해제들은 현재 처음으로 임상현장에서 조사되고 있다(예를 들어, BEZ235, XL765, GDC0941, PX866, SF1126).

본 발명의 목적은 2-(모르폴린-4-일), 6-(피리미딘-5-일)이 치환된 퓨린 유도체, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 바람직한 키나아제 관련 장애/병태의 치료에 있어서 이들 화합물의 용도를 제공하는 데 있다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 또는 이의 프로드럭을 제공한다.

[화학식 Ⅰ]

이때,

R¹은 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R²는 H, 할로겐, OH, NO₂, CN, NH₂, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂ 헤테로사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬아미노, SR⁸, SO₃H, SO₂NR⁸R⁹, SO₂R⁸, SONR⁸R⁹, SOR⁸, COR⁸, COOH, COOR⁸, CONR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, NR8COOR⁹, NR⁸SO₂R⁹, NR⁸CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹, 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 이루어지는 H, F, Cl, Br, OH, 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬, OR⁸, OCOR⁸, CH₂OH, NH₂, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, 및 NR⁸SO₂R⁹로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R⁶은 H, OH, OR⁸, OP_g ⁰, OCOR⁸, CH₂OH, NH₂, NR⁸R⁹, NR⁸P_g ^N, N(P_g ^N)₂, NR⁸COR⁹, 및 NR⁸SO₂R⁹로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는

R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되는 원자와 함께 취하여 선택적으로 치환된 고리 일부분을 형성하고;

각 R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂ 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂ 헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

P_g ⁰는 산소를 위한 보호기이고;

각 P_g ^N은 독립적으로 질소를 위한 보호기이고;

각 R^z는 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로-C₁-C₆알킬, 하이드록시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬, 시아노C₁-C₆알킬, 아미노C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬아미노C₁-C₆알킬, 및 디(C₁-C₆알킬)아미노C₁-C₆알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

q는 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이고;

X는 화학식 (CR¹⁰ ₂)_m의 기이고;

각 R¹⁰은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이다.

특정 유용성을 갖는 화합물과 구조적으로 연관된 기와 함께, 상기 화학식 (I)의 화합물들의 변형들의 바람직한 실시형태들은 이들의 최종 용도 적용에 특히 유용하다.

다양한 실시형태에서 q는 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이다. 어떤 실시형태에서 q는 4이다. 어떤 실시형태에서 q는 3이다. 어떤 실시형태에서 q는 2이다. 어떤 실시형태에서 q는 1이다. 어떤 실시형태에서 q는 0이다.

어떤 실시형태에서 이때 q는 0은 아니고 각 R^z는 F, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 R^z 치환기는 모르폴린 고리의 2, 3, 5 또는 6번 위치에 부착될 수 있고, 다수의 R^z 치환기가 존재하는 환경에서는 각 R^z 치환기는 다른 것들과 독립적으로 위치할 수 있으며, 일례로 다수의 R^z 치환기가 있는 곳에서 두 R^z 치환기들은 모르폴린 고리 상의 동일한 탄소 위에 위치할 수 있거나 각각 다른 탄소 위에 위치할 수 있다.

어떤 실시형태에서 q는 1이고 상기 R^z 치환기는 모르폴린 고리의 3번 위치에 위치될 수 있다. 이는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.

[화학식 Ⅰa]

이때 R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^z 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물의 어떤 실시형태에서 q는 0이다. 이는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.

[화학식 Ⅰb]

이때 R¹, R², R³, R⁴, R⁶ 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.

어떤 실시형태에서 R³은 H, OR⁸, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

어떤 실시형태에서 R³은 OR⁸이고, 이때 R⁸은 선택적으로 치환된 C₁-C₆알콕시이다. 이런 형태의 R³의 예로는 메톡시, 트리플루오로-메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다. 어떤 실시형태에서 R³은 메톡시이다.

어떤 실시형태에서 R³은 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 이런 형태의 R3의 예로는 메틸, 트리플루오로-메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸을 포함한다. 어떤 실시형태에서 R³은 메틸이다.

어떤 실시형태에서 R³은 H, 메톡시 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R³은 H이다.

어떤 실시형태에서 R⁴는 H, F, Cl, Br, OH 및 NH₂로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R⁴는 H이다.

상기 화합물, 구체적으로 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 어떤 실시형태에서 R³ 및 R⁴는 모두 H이다.

q=0인 본 발명의 어떤 실시형태에서, R³은 H이고 R⁴는 H이다. 이는 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.

[화학식 Ⅰc]

이때 R¹, R², R³, R⁶ 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.

R⁸기를 함유하는 상기 화합물의 어떤 실시형태에서, R⁸은 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R⁸은 메틸이다. 어떤 실시형태에서 R⁸은 H이다.

R⁹기를 함유하는 상기 화합물의 어떤 실시형태에서, R⁹는 H 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R⁹는 메틸이다. 어떤 실시형태에서 R⁹는 H이다.

앞에서 상술한 바와 같이 X는 화학식 (CR¹⁰ ₂)_m의 기이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물의 어떤 실시형태에서 m은 0, 1, 및 2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 m은 0 또는 1이다. 어떤 실시형태에서 m은 0이다. 어떤 실시형태에서 m은 1이다.

q=0인 어떤 실시형태에서, R³은 H이고, R⁴는 H이며 m은 0이다. 이는 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.

[화학식 Ⅱ]

이때 R¹, R², 및 R⁶은 상기에서 정의된 바와 같다.

q=0인 어떤 실시형태에서, R³은 H이고, R⁴는 H이며 m은 1이다. 이는 화학식 (Ⅲ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.

[화학식 Ⅲ]

이때 R¹, R², R⁶ 및 R¹⁰은 상기에서 정의된 바와 같다.

화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ⅲ)의 화합물의 어떤 실시형태에서 각 R¹⁰은 H이다. 어떤 실시형태에서 각 R¹⁰은 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬이다. 어떤 실시형태에서 한 R¹⁰은 H이고 다른 것은 CH₃이다. 어떤 실시형태에서 한 R¹⁰은 H이고 다른 R¹⁰은 H 또는 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬이다.

화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ⅲ)의 화합물의 어떤 실시형태에서 m은 1이고, 한 R¹⁰은 H이고 X는 하기 화학식의 기이다.

본 발명의 어떤 실시형태에서 R³ 및 R⁴는 H이고, m은 1이고, q는 0이며 한 R¹⁰은 H이다. 이는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.

[화학식 IV]

이때 R¹, R², 및 R¹⁰은 상기에서 정의된 바와 같다.

R¹⁰을 포함하는 화합물, 구체적으로 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ⅲ) 및 (IV)의 화합물의 어떤 실시형태에서 R¹⁰은 H, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆하이드록시알킬 및 C₁-C₆알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R¹⁰은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R¹⁰은 H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물, 구체적으로 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (IV)의 화합물의 어떤 실시형태에서 R¹은 H, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 및 헥실로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R¹은 H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R¹은 H이다. 어떤 실시형태에서 R¹은 메틸이다. 어떤 실시형태에서 R¹은 에틸이다. 어떤 실시형태에서 R¹은 Br이다.

본 발명의 화합물, 구체적으로 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (IV)의 화합물의 어떤 실시형태에서 R⁶은 H, NH₂ 및 NR⁸R⁹로 이루어지는 군으로부터 선택되고 이때 R⁸ 및 R⁹는 상기에서 정의된 바와 같다. 어떤 실시형태에서 R⁶은 NH₂이다.

본 발명의 화합물, 구체적으로 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (IV)의 화합물의 어떤 실시형태에서 R²는 H, 시아노, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂ 알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈ 아릴, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

어떤 실시형태에서 R²는 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴이다. R²의 어떤 실시형태에서 상기 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴은 하기 화학식의 기이다.

이때 p는 O, 1, 2, 3, 4, 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이고;

각 R¹³은 독립적으로 H, 할로겐, OH, NO₂, CN, NH₂, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬아미노, SR⁸, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂R⁸, SONH₂, SOR⁸, COR⁸, COOH, COOR⁸, CONR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, NR⁸COOR⁹, NR⁸SO₂R⁹, NR⁸CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹, 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

이때 R⁸ 및 R⁹는 상기에서 정의된 바와 같다.

상기 페닐기는 비치환되거나 선택적으로 1 이상의 적합한 치환기들로 치환될 수 있다. 만일 상기 페닐기가 치환된다면 그 때에는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기일 수 있다. 어떤 실시형태에서 p는 0, 1 또는 2이다. 어떤 실시형태에서 p는 1이다. 어떤 실시형태에서 p는 2이다.

R²의 어떤 실시형태에서 상기 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴은 하기 화학식의 기이다.

이때 R¹³은 상기에서 정의된 바와 같고;

s는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이고;

r은 1, 2, 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이다.

어떤 실시형태에서 r은 1이고 상기 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴은 하기 화학식의 기이다.

이때 R¹³은 상기에서 정의된 바와 같다.

어떤 실시형태에서 r은 2이고 상기 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴은 하기 화학식의 기이다.

이때 R¹³은 상기에서 정의된 바와 같다.

어떤 실시형태에서 s는 O, 1, 및 2로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 s는 0이다. 어떤 실시형태에서 s는 1이다. 어떤 실시형태에서 s는 2이다.

각 R¹³ 치환기는 적합한 치환기로부터 선택될 수 있다. 어떤 실시형태에서 각 R¹³은 독립적으로 H, F, CH₃, CH₂CH₃, OCH₃, CN, OCF₃, CO₂CH₃, NO₂, NH₂, NHCOCH₃, NHSO₂CH₃, NHCH₂CH₃, 및 CF₃으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

어떤 실시형태에서 R¹은 H이고, R³은 H이고, R⁴는 H이고, R⁶은 NH₂이고, X는 (CH₂)_m이며 이때 m은 O이고, R²는 하기 화학식의 기이다.

이는 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.

[화학식 V]

이때 R¹³ 및 p는 상기에서 정의된 바와 같다.

어떤 실시형태에서 R¹은 H이고, R³은 H이고, R⁴는 H이고, R⁶은 NH₂이고, X는 (CH₂)_m이며 이때 m은 1이고, R²는 하기 화학식의 기이다.

이는 화학식 (Va)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 제공한다.

[화학식 Va]

이때 R¹³, R¹⁰ 및 p는 상기에서 정의된 바와 같다.

화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (IV)의 화합물의 어떤 실시형태에서 R²는 시아노, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 및 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (IV)의 화합물의 어떤 실시형태에서 R²는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (IV)의 화합물의 어떤 실시형태에서 R²는 하기 화학식의 선택적으로 치환된 메틸기이다.

이때 R²⁰, R²¹ 및 R²²는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, OH, NO₂, CN, NH₂, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 R²⁰, R²¹ 및 R²² 중 둘 이상은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 취하여 고리 일부분을 형성한다.

어떤 실시형태에서 각 R²⁰, R²¹ 및 R²²는 독립적으로 H, Cl, Br, F, OH, NO2, CN, NH₂, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5 아미노펜틸, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필. 4-메틸아미노부틸, 5-메틸아미노펜틸, 에틸아미노메틸, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 4-에틸아미노부틸, 5-에틸아미노펜틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 5-디메틸아미노펜틸, 디에틸아미노메틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-디에틸아미노프로필, 4-디에틸아미노부틸 및 5-디에틸아미노펜틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

어떤 실시형태에서 R²는 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬이다. 어떤 실시형태에서 R²는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R²는 사이클로프로필이다.

어떤 실시형태에서 R²는 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬이다.

어떤 실시형태에서 R²는 선택적으로 치환된 피롤리딘-1-일, 선택적으로 치환된 피롤리딘-2-일, 선택적으로 치환된 피롤리딘-3-일, 선택적으로 치환된 디옥솔란-2-일, 선택적으로 치환된 디옥솔란-3-일, 선택적으로 치환된 테트라하이드로퓨란-2-일, 선택적으로 치환된 테트라하이드로퓨란-3-일, 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일, 선택적으로 치환된 피페리딘-2-일, 선택적으로 치환된 피페리딘-3-일, 선택적으로 치환된 피페리딘-4-일, 선택적으로 치환된 모르폴린-2-일, 선택적으로 치환된 모르폴린-3-일, 선택적으로 치환된 1 ,4,디옥솔란-2-일, 선택적으로 치환된 티오모르폴린-2-일, 선택적으로 치환된 티오모르폴린-3-일, 선택적으로 치환된 티오모르폴린-4-일, 선택적으로 치환된 피페라진-1-일 및 선택적으로 치환된 피페라진-2-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

어떤 실시형태에서 상기 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬기는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

이때 R²³은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬아미노, SO₂NR²⁴R²⁵, SOR²⁴, SO2R²⁴, SONR²⁴R²⁵, SOR²⁴, COR²⁴, COOH, COOR²⁴, 및 CONR²⁴R²⁵로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

각 R²⁴ 및 R²⁵는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

이때 R²³은 상기에서 정의된 바와 같다..

어떤 실시형태에서 R²³은 H, COR²⁴, 및 COOR²⁴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

어떤 실시형태에서 R²⁴는 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시형태에서 R²⁴는 C₁-C₆알킬이다.

어떤 실시형태에서 R²는 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂헤테로알킬기이다. 어떤 실시형태에서 상기 C₁-C₁₂헤테로알킬기는 하이드록시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬, 아미노C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬아미노C₁-C₆알킬, 및 디(C₁-C₆알킬)아미노C₁-C₆알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. C₁-C₁₂헤테로알킬로서 R²의 가능한 값의 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5 아미노펜틸, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 5-메틸아미노펜틸, 에틸아미노메틸, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 4-에틸아미노부틸, 5-에틸아미노펜틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 5-디메틸아미노펜틸, 디에틸아미노메틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-디에틸아미노프로필, 4-디에틸아미노부틸 및 5-디에틸아미노펜틸을 포함한다.

어떤 실시형태에서 R²는 COOR⁸이고 이때 R⁸은 상기에서 정의된 바와 같다. 어떤 실시형태에서 R²는 COOR⁸이고 R⁸은 C₁-C₁₂알킬이다. 이러한 형태의 기의 예로는 COOCH₃, COOCH₂CH₃ 등을 포함한다.

어떤 실시형태에서 R²는 CONR⁸R⁹이고 이때 각 R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된C₆-C₁₈아릴, 및 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되는 원자와 함께 취하여 선택적으로 치환된 고리 일부분을 형성하고;

어떤 실시형태에서 R²가 CONR⁸R⁹일 때 R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₂알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬 및 C₁-C₁₈아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이러한 형태의 R²기의 예로는 CONHCH(CH₃)₂, CONH사이클로프로필, 및 CONH페닐을 포함한다.

어떤 실시형태에서 R²가 CONR⁸R⁹일 때 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되는 원자와 함께 취하여 선택적으로 치환된 고리 일부분을 형성한다. 이러한 형태의 R²기의 예로는 하기를 포함한다.

이때 R²⁶은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 선택적으로 치환된 C1-C18헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬아미노, H, SO₂NR²⁷R²⁸, SO₂R²⁷, SONR²⁷R²⁸, SOR²⁷, COR²⁷, COOH, COOR²⁷, 및 CONR²⁷R²⁸로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

각 R²⁷ 및 R²⁸은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂ 헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

어떤 실시형태에서 R²는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 3,3-디메틸-프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 3-메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸, 옥틸, 시아노, 메톡시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸 및 테트라하이드로퓨란-3-일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

다 그런 것은 아니지만 상술한 많은 변형들은 선택적으로 치환될 수 있다. 만일 상기 변형이 선택적으로 치환된다면 이때 어떤 실시형태에서 각 선택적 치환기는 독립적으로 할로겐, =0, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시사이클로알킬, 알킬옥시헤테로사이클로알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아미노설피닐아미노알킬, -C(=O)OH, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=NOH)R^a, C(=NR^a)NR^bR^c, NR^aR^b, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)OR^b, NR^aC(=O)NR^bR^c, NR^aC(=NR^b)NR^cR^d, NR^aSO₂R^b, -SR^a, SO₂NR^aR^b, -OR^a, OC(=O)NR^aR^b, OC(=O)R^a 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

이때 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₂알킬, C₁-C₁₂할로알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐, C₁-C₁₀헤테로알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, C₃-C₁₂사이클로알케닐, C₁-C₁₂헤테로사이클로알킬, C₁-C₁₂헤테로사이클로알케닐, C₆-C₁₈아릴, C₁-C₁₈헤테로아릴, 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 어느 둘 이상의 R^a, R^b, R^c 및 R^d가 결합될 원자들과 함께 취하여질 때, 3 내지 12 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릭 고리계를 형성한다.

대안적으로, 두 인접한 선택적 치환기들은 이들이 결합될 원자와 함께 취하여질 때, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬 일부분(moiety) 또는 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬 일부분과 같은 사이클릭 일부분을 형성한다.

어떤 실시형태에서 각 선택적 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, =0, =S, -CN, -NO₂, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 페녹시, 알콕시알킬, 벤질옥시, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, -C(O)OR^a, COOH, SH, 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

어떤 실시형태에서 각 선택적 치환기는 독립적으로 F, Br, Cl, =0, =S, -CN 메틸, 트리플루오로-메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸-펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸, 옥틸, 페닐, NH₂, -NO₂, 페녹시, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로-메톡시, 에톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물에 부가하여, 개시된 상기 실시형태들은 또한 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 이러한 화합물의 약학적으로 활성 대사 산물, 및 이러한 대사 산물의 약학적으로 허용가능한 염과 직접적으로 관련된다.

본 발명은 또한 상기 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

추가적인 양상에 있어서 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효적인 양에 단백질 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물 및/또는 이의 보조인자(들)를 노출시키는 단계를 포함하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물 및 PI3 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 단백질 키나아제를 저해하는 방법을 제공한다.

본 명세서에 기재된 화합물들은 생물학적 활성을 저해시키기 위해 키나아제 분자 또는 이의 복합체 또는 단편(fragment) 상에 직접적으로 그리고 단독으로 작용할 수 있다. 그러나, 상기 화합물은 또한 인산화과정(phosphorylation process)에서 포함되는 보조인자에 최소한 부분적으로 작용할 수 있는 것으로 이해된다. 알려진 키나아제 보조인자는 이온 종류(예를 들면 아연 및 칼슘), 인지질류(예를 들면 포스파티딜세린), 및 디아실글리세롤류를 포함한다.

어떤 실시형태에서 상기 단백질 키나아제는 세린/트레오닌 단백질 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물이다. 어떤 실시형태에서 상기 세린/트레오닌 단백질 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체는 mTOR 단백질 키나아제 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물이다. 어떤 실시형태에서 상기 세린/트레오닌 단백질 키나아제는 mTORC1 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물이다.

어떤 실시형태에서 상기 단백질 키나아제는 PI3 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물이다. 어떤 실시형태에서 상기 PI3 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물은 분류 I PI3K 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물이다.

상기 방법의 일실시형태에 있어서, 상기 화합물에 1 이상의 단백질 키나아제(들)를 노출시키는 단계는 상기 화합물을 상기 1 이상의 단백질 키나아제(들)를 포함하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

더 추가적인 양상에 있어서, 본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물 및 PI3 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 단백질 키나아제(들)를 저해하는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

더 추가적인 양상에 있어서, 본 발명은 화합물의 치료적으로 유효적인 양의 투여를 포함하는, 세린/트레오닌 단백질 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물 및 PI3 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 단백질 키나아제(들)의 저해로 병태의 병리 또는 증상을 예방, 저해 또는 개선하는 포유동물의 병태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

어떤 실시형태에서 상기 병태는 암이다. 어떤 실시형태에서 상기 암은 상기 암은 골수증식성 장애들(특발성 골수 섬유증, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 만성 골수성 백혈병), 골수 화생, 만성 골수성 단구 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 및 비 호지킨 질환, B-세포 림프종, 급성 T-세포 백혈병, 골수이형성 증후군, 형질 세포 장애, 모발상 세포 백혈병, 카포시 육종, 림프종과 같은 혈액암; 유방암, 난소암, 자궁경부암, 질 및 외음부 암, 자궁내막 증식증과 같은 부인암; 대장암, 폴립, 간암, 위암, 췌장암, 담낭암과 같은 위장관 암; 전립선암, 신장암과 같은 요로암; 방광암, 요도암, 음경암; 흑색종과 같은 피부암; 교아종, 신경아 세포종, 성상 세포종, 상의 세포종, 뇌간교 세포종, 수모 세포종, 수막종, 성상 세포종, 핍지교 세포종과 같은 뇌종양; 비인두암, 후두암과 같은 두경부암; 폐암(NSCLC 및 SCLC), 중피종과 같은 기도암; 망막아종과 같은 안과 질환; 골육종, 근골격 종양과 같은 근골격 질환; 편평 세포암 및 섬유성 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물들은 가족성 용종증, 대장 선종성 폴립, 골수증식종양, 자궁내막 증식, 자궁내막선암, 자궁 경부 이형성, 질 상피내 신생물, 전립선 비대증, 후두 유두종, 광선 및 일광 각화증, 지루 각화증 및 각화극세포종을 포함하는 전(前)암 병태 또는 증식(hyperplasia)을 치료하는 데 사용될 수 있다.

어떤 실시형태에서 상기 병태는 자가면역 또는 염증 질환 또는 과도한 혈관신생에 의해 유발되는 질환이다. 어느 정도의 자가면역 병인에 기여하는 질환, 또는 병적 염증 및 신혈관형성 반응을 포함하는 질환은 급성 산재성 뇌척수염, 에디슨 질환, 무감마글로불린혈증, 무과립구증, 알레르기 천식, 알레르기 뇌척수염, 알레르기 비염, 원형 탈모증, 노인성 탈모증, 무적색 비후증, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군, 대동맥염 증후군, 재생불량성 빈혈, 아토피성 피부염, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 발로 질환, 바제도 질환, 베체트 질환, 기관지 천식, 캐슬만 증후군, 실리악 질환, 샤가스 질환, 만성 염증성 수초탈락성 다발성 신경병증, 척-스트라우스 증후군, 코간 증후군, 원추 각막, 원추 각막 백반, 콕사키 심근염, 크레스트 질환, 크론 질환, 피부 호산구 증가증, 피부 T-세포 림프종, 피부염 다형 홍반, 피부근염, 당뇨병성 망막증, 드레슬러 증후군, 각막 상피 변성, 습진성 피부염, 호산구성 근막염, 호산구성 위장염, 수포성 표피 박리증, 에반 증후군, 섬유화 폐포염, 임신성 유천포창, 사구체 신염, 굿파스처 증후군, 이식 편대 숙주 질환, 갑상선 기능 항진증, 길랑-바레 증후군, 하시모토 질환, 용혈성 요독 증후군, 포진성 각막염, 심상성 어린선, 특발성 간질성 폐렴, 특발성 혈소판감소성 자반, 염증 장 질환, 가와사키 질환, 각막염, 각결막염, 람베르트-이튼 증후군, 백반, 편평태선, 경화태선, 라임 질환, 선상 IgA 질환, 황반 변성, 거대적아구성 빈혈, 메니에르 질환, 무렌 궤양, 무카-하베르만 질환, 다발성 근염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 괴사성 장염, 시신경 척수염, 안구 천포창, 안구간대경련 근육간대경련 증후군, 오드 갑상선염, 발작성 야간 혈색소뇨증, 파소나제-터너 증후군, 천포창, 치주염, 악성 빈혈, 화분 알레르기, 다선성 자가면역 증후군, 후포도막염, 원발성 담즙성 간경변증, 직장염, 가막성 대장염, 건선, 폐기종, 농피증, 레이터 증후군, 가역적 기도 폐쇄 질환, 류마티스 열, 류마티스성 관절염, 유육종증, 공막염, 세자리 증후군, 스조그렌 증후군, 아급성 세균성 심내막염, 전신 홍반성 루프스, 다카야수 동맥염, 측두 동맥염, 톨로사-헌트 증후군, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 두드러기, 춘계 각결막염, 백피, 보그트-고야나기-하라다 증후군 및 베게너 육아종증을 포함한다.

더 추가적인 양상에 있어서, 본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물 및 PI3 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 단백질 키나아제(들)의 저해로 병태의 병리 또는 증상을 예방, 저해 또는 개선하는, 동물 내 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물 및 PI3 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 단백질 키나아제(들)의 저해로 병태의 병리 또는 증상을 예방, 저해 또는 개선하는, 병태의 치료에 있어서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 N-옥사이드 또는 이의 프로드럭의 용도를 제공한다.

또 다른 양상에 있어서 본 발명은 치료적으로 유효적인 양의 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는 대상 내 증식성 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양상에 있어서 본 발명은 대상 내 증식성 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

어떤 실시형태에서 상기 병태는 암이다. 어떤 실시형태에서 상기 암은 골수증식성 장애들(특발성 골수 섬유증, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 만성 골수성 백혈병), 골수 화생, 만성 골수성 단구 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 및 비 호지킨 질환, B-세포 림프종, 급성 T-세포 백혈병, 골수이형성 증후군, 형질 세포 장애, 모발상 세포 백혈병, 카포시 육종, 림프종과 같은 혈액암; 유방암, 난소암, 자궁경부암, 질 및 외음부 암, 자궁내막 증식증과 같은 부인암; 대장암, 폴립, 간암, 위암, 췌장암, 담낭암과 같은 위장관 암; 전립선암, 신장암과 같은 요로암; 방광암, 요도암, 음경암; 흑색종과 같은 피부암; 교아종, 신경아 세포종, 성상 세포종, 상의 세포종, 뇌간교 세포종, 수모 세포종, 수막종, 성상 세포종, 핍지교 세포종과 같은 뇌종양; 비인두암, 후두암과 같은 두경부암; 폐암(NSCLC 및 SCLC), 중피종과 같은 기도암; 망막아종과 같은 안과 질환; 골육종, 근골격 종양과 같은 근골격 질환; 편평 세포암 및 섬유성 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 교시(teaching)의 이러한 및 다른 특징들은 본 명세서에서 상세하게 설명된다.

본 발명의 화합물은 종양 및 암뿐만 아니라 PI3 및/또는 mTOR 키나아제와 관련된 다른 병태 또는 장애를 포함하는 많은 증식성 병태 또는 장애의 치료용 약제로서 유용할 수 있다.

본 명세서에서는 많은 용어가 당업자들에게서 사용된다. 그럼에도 불구하고 명확하게 하기 위해 많은 용어들은 정의될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비치환된"이란 치환체가 없거나 치환체가 수소뿐인 것을 의미한다.

명세서 전체에서 사용되는 "선택적으로 치환된"은 1 이상의 수소가 아닌 치환기를 이용하여 기(group)가 추가적으로 치환 또는 접합(축합 다환 계를 형성하기 위하여)될 수 있거나 되지 않을 수 있는 것을 나타낸다. 바람직한 실시형태에 있어서 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, =0, =S, -CN, -NO2, -CF₃, -OCF₃, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시사이클로알킬, 알킬옥시헤테로사이클로알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아미노설피닐아미노알킬, -C(=O)OH, -C(=0)R^a, -C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=NOH)R^a, C(=NR^a)NR^bR^c, NR^aR^b, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)OR^b, NR^aC(=O)NR^bR^c, NR^aC(=NR^b)NR^cR^d, NR^aSO₂R^b, -SR^a, SO₂NR^aR^b, -OR^a, OC(=O)NR^aR^b, OC(=O)R^a 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

어떤 실시형태에서 각 선택적 치환기는 독립적으로 할로겐, =0, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, -COOH, -SH, 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

구체적으로 적합한 선택적 치환기의 예로는 F, Cl, Br, I, CH₃, CH₂CH₃, OH, OCH₃, CF₃, OCF₃, NO₂, NH₂, 및 CN을 포함한다.

하기 많은 치환기들의 정의에 있어서 "상기 기는 말단(terminal) 기 또는 다리원자단(bridging)일 수 있다"고 언급된다. 이는 상기 기가 분자의 두 다른 위치 간에 링커(linker)일 경우뿐만 아니라 말단의 일부분인 경우의 상황을 포함하는 것으로 의도되는 것을 의미한다. 일례로써 용어 알킬의 사용은 어떤 공개문헌에서는 다리원자단를 위하여 용어 "알킬렌"으로 사용할 수 있으나, 다른 공개문헌에서는 용어 "알킬"(말단 기) 및 "알킬렌"(다리원자단) 간에 구분이 있다. 본 출원에서는 이러한 구분 없이 사용되며 대부분의 기들은 다리원자단일 수도 있고 말단 기일 수도 있다.

"아실"은 R-C(=O)- 기를 의미하며, 이때 상기 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 아실의 예로는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 카보닐 탄소를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"아실아미노"는 R-C(=O)-NH- 기를 의미하며, 이때 상기 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 질소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

기 또는 기의 부분으로서 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 나타내고, 이는 노르말사슬 내에 바람직하게는 2-12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 상기 기는 노르말사슬 내에 복수의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각에 대한 배향(orientation)은 독립적으로 E 또는 Z이다. 대표적인 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 노네닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"알케닐옥시"는 알케닐-O- 기를 나타내고, 이때 알케닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알케닐옥시기는 C₁-C₆ 알케닐옥시기이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

기 또는 기의 부분으로서 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 지방성 탄화수소기를 나타내며, 별도로 표시되지 않는 한 바람직하게는 C₁ _-C₁₂ 알킬, 더욱 바람직하게는 C₁-C₁₀ 알킬, 가장 바람직하게는 C₁-C₆을 나타낸다. 적절한 직쇄 및 측쇄 C₁-C₆ 알킬 치환체의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실 등을 포함한다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"알킬아미노"는 특정하지 않는 한 모노-알킬아미노 및 디알킬아미노 모두를 포함한다. "모노-알킬아미노"는 알킬-NH- 기를 의미하며, 이때 알킬은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. "디알킬아미노"는 (알킬)₂N- 기를 의미하며, 이때 각 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게 C₁-C₆ 알킬기이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 질소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"알킬아미노카보닐" 화학식 (알킬)_x(H)_yNC(=O)- 인 기를 나타내고, 이때 상기 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, x는 1 또는 2이고, X+Y=2이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 카보닐 탄소를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"알킬옥시"는 알킬-O- 기를 나타내고 이때 상기 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 상기 알킬옥시는 C₁-C₆알킬옥시이다. 예로는 메톡시 및 에톡시를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"알킬옥시알킬"은 알킬옥시-알킬- 기를 나타내고 이때 상기 알킬옥시 및 알킬 일부분(moieties)은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"알킬옥시아릴"은 알킬옥시-아릴- 기를 나타내고 이때 상기 알킬옥시 및 아릴 일부분(moieties)은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 아릴기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"알킬옥시카보닐"은 알킬-O-C(=O)- 를 나타내고 이때 상기 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게는 C₁-C₆알킬기이다. 예로는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 카보닐 탄소를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"알킬옥시사이클로알킬"은 알킬옥시-사이클로알킬- 를 나타내고 이때 상기 알킬옥시 및 사이클로알킬 일부분(moieties)은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 사이클로알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"알킬옥시헤테로아릴"은 알킬옥시-헤테로아릴- 기를 나타내고 이때 상기 알킬옥시 및 헤테로아릴 일부분(moieties)은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 헤테로아릴기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"알킬옥시헤테로사이클로알킬"은 알킬옥시-헤테로사이클로알킬- 기를 나타내고 이때 상기 알킬옥시 및 헤테로사이클로알킬 일부분(moieties)은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 헤테로사이클로알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"알킬설피닐"은 알킬-S-(=O)- 기를 나타내고 이때 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게는 C₁-C₆알킬기이다. 예로는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 황 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"알킬설포닐"은 알킬-S(=O)₂- 기를 나타내고 이때 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게는 C₁-C₆알킬기이다. 예로는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 황 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

기 또는 기의 일부분으로서 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 의미하고, 이는 노르말사슬 내에 바람직하게는 2-12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자, 더욱더 바람직하게는 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 대표적인 구조로는 에티닐 및 프로피닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"알키닐옥시"는 알키닐-O- 기를 나타내고 이때 알키닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"아미노알킬"은 NH₂-알킬- 기를 나타내고 이때 상기 알킬기는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"아미노설포닐"은 H₂-S(=O)₂- 기를 나타낸다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 황 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

기 또는 기의 일부분으로서 "아릴" 은 (i) 바람직하게 고리당 5-12개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 단일고리, 또는 접합 다환, 방향족 카르보사이클(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 나타낸다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함한다; (ii) 선택적으로 치환된 부분적으로 포화된 두고리 방향족 카르보사이클릭 일부분을 나타내고, 이때 페닐 및 C₅ _-7 사이클로알킬 또는 C₅ _-7 사이클로알케닐기는 테트라하이드로나프틸, 인데닐(indenyl) 또는 인다닐(indanyl)과 같은 고리 구조를 형성하기 위해 함께 접합된다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 일반적으로 아릴기는 C₆-C₁₈ 아릴기이다.

"아릴알케닐"은 아릴-알케닐- 기를 나타내고 이때 상기 아릴 및 알케닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 대표적인 아릴알케닐기는 페닐알릴을 포함한다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알케닐기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"아릴알킬"은 아릴-알킬- 기를 나타내고 이때 상기 아릴 및 알킬 일부분(moieties)은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴알킬기는 C₁ _- ₅알킬 일부분을 포함한다. 대표적인 아릴알킬기는 벤질, 페네틸, 1-나프탈렌메틸 및 2-나프탈렌메틸을 포함한다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"아릴알킬옥시"는 아릴-알킬-O- 기를 나타내고 이때 상기 알킬 및 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"아릴아미노"는 특정하지 않는 한 모노-아릴아미노 및 디-아릴아미노 모두를 포함한다. 모노-아릴아미노는 화학식이 아릴NH-인 기를 의미하며, 이때 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 디-아릴아미노는 화학식이 (아릴)₂N-인 기를 의미하며, 이때 각 아릴은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 아릴에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 질소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"아릴헤테로알킬"은 아릴-헤테로알킬- 기를 나타내고 이때 상기 아릴 및 헤테로알킬 일부분(moieties)은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 헤테로알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"아릴옥시"는 아릴-O- 기를 나타내고 이때 상기 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴옥시는 C₆-C₁₈아릴옥시, 더욱 바람직하게는 C₆-C_1O아릴옥시이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"아릴설포닐"는 -S(=O)₂- 기를 나타내고 이때 상기 아릴기는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 황 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"결합"은 화합물 또는 분자 내의 원자들 간의 연결이다. 상기 결합은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합일 수 있다.

"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비(非)방향족 단일고리 또는 다중고리계를 의미하며, 바람직하게 고리당 5-10개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 단일고리 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함한다. 상기 사이클로알케닐기는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일반적으로 사이클로알케닐기는 C₃-C₁₂ 알케닐기이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"사이클로알킬"은 특정하지 않는 한 고리당 바람직하게 3 내지 9개의 탄소를 함유하는 포화된 단일고리(monocyclic) 또는 접합 또는 스피로 다환(polycyclic) 카르보사이클, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 나타낸다. 이는 사이클로프로필 및 사이클로헥실과 같은 단일고리계, 데칼린(decalin)과 같은 두고리(bicyclic)계, 및 아다만탄(adamantane)과 같은 다환계를 포함한다. 일반적으로 사이클로알킬기는 C₃-C₁₂ 알킬기이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬- 기를 의미하고 이때 상기 사이클로알킬 및 알킬 일부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 대표적인 모노사이클로알킬알킬기는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸메틸을 포함한다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"사이클로알킬알케닐"은 사이클로알킬-알케닐- 기를 의미하고 이때 상기 사이클로알킬 및 알케닐 일부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알케닐기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"사이클로알킬헤테로알킬"은 사이클로알킬-헤테로알킬- 기를 의미하고 이때 상기 사이클로알킬 및 헤테로알킬 일부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 헤테로알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O- 기를 의미하고 이때 상기 사이클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 상기 사이클로알킬옥시는 C₁-C₆사이클로알킬옥시이다. 예로는 사이클로프로판옥시 및 사이클로부탄옥시를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"사이클로알케닐옥시"는 사이클로알케닐-O- 기를 의미하고 이때 상기 사이클로알케닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 상기 사이클로알킬옥시는 C₁-C₆사이클로알케닐옥시이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"할로알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 1 이상의 수소 원자가 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타낸다. 할로알킬기는 일반적으로 화학식 C_nH_(2n+1-m)X_m을가지며 이때 각 X는 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이런 형태의 기에 있어서 n은 일반적으로 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 3이다. m은 일반적으로 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 to 3이다. 할로알킬의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.

"할로알케닐"은 1 이상의 수소 원자가 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐 원자로 치환된 알케닐기를 나타낸다.

"할로알키닐"은 1 이상의 수소 원자가 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐 원자로 치환된 알키닐기를 나타낸다.

"할로겐"은 염소, 플루오린, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

"헤테로알킬"은 사슬 내에 바람직하게 2-12개의 탄소, 더욱 바람직하게는 2-6개의 탄소를 갖고, 이때 1 이상의 탄소 원자(및 연관된 수소 원자)는 각각 독립적으로 S, O, P 및 NR'로부터 선택되는 헤테로원자 기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고, 이때 R'은 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 대표적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드, 알킬 설파이드 등을 포함한다. 대표적인 헤테로알킬은 또한 하이드록시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬, 아미노C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬아미노C₁-C₆알킬, 및 디(C₁-C₆알킬)아미노C₁-C₆알킬을 포함한다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"헤테로알킬옥시"는 헤테로알킬-O- 기를 의미하고 이때 상기 헤테로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 상기 헤테로알킬옥시 C₂-C₆헤테로알킬옥시이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

단독 또는 기의 일부분으로서 "헤테로아릴"은 방향족 고리 내 고리 원자로서 1 이상의 헤테로원자를 갖고 상기 고리 원자의 나머지 부분은 탄소 원자로 되어있는 방향족 고리(바람직하게 5 또는 6개의 원자로 이루어진 방향족 고리)를 나타낸다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 헤테로아릴의 예로는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퓨란, 이소인돌리진, 크산톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 시놀린, 카바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 퓨라잔, 페녹사진, 2-, 3- 또는 4- 피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 8- 퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 또는 5- 이소퀴놀리닐 1-, 2-, 또는 3- 인돌릴, 및 2-, 또는 3-티에닐을 포함한다. 일반적으로 헤테로아릴기는 C₁-C₁₈헤테로아릴기이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬 기를 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 및 알킬 일부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는 저급 알킬 일부분을 함유한다. 대표적인 헤테로아릴알킬기는 피리딜메틸을 포함한다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"헤테로아릴알케닐"은 헤테로아릴-알케닐- 기를 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 및 알케닐 일부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알케닐기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"헤테로아릴헤테로알킬"은 헤테로아릴-헤테로알킬- 기를 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 및 헤테로알킬 일부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 헤테로알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직하게 상기 헤테로아릴옥시는 C₁-C₁₈헤테로아릴옥시이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"헤테로고리"는 고리 원자로서 질소, 황 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화된 단일고리(monocyclic)계, 두고리(bicyclic)계, 또는 다환(polycyclic)계를 나타낸다. 헤테로 고리 일부분(moieties)의 예로는 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴을 포함한다.

"헤테로사이클로알케닐"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 헤테로사이클로알킬기이나 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 헤테로사이클로알킬기를 의미한다. 일반적으로 헤테로사이클로알케닐기는 C₂-C₁₂ 헤테로사이클로알케닐기이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 고리 내에 질소, 황, 산소로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 단일고리, 두고리 또는 다환 고리를 나타낸다. 각 고리는 바람직하게 3-10개의 원자로 이루어지고, 더욱 바람직하게는 4-7개의 원자로 이루어진다. 적절한 헤테로사이클로알킬 치환체의 예로는 피롤리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로티오퓨라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 모필리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판, 및 1,4-옥사티아판을 포함한다. 일반적으로 헤테로사이클로알킬기는 C₂-C₁₂ 헤테로사이클로알킬기이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬-알킬- 기를 나타내고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬 및 알킬 일부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 대표적인 헤테로사이클로알킬알킬기는 (2-테트라하이드로퓨릴)메틸, (2-테트라하이드로티오퓨라닐)메틸을 포함한다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"헤테로사이클로알킬알케닐"은 헤테로사이클로알킬-알케닐- 기를 나타내고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬 및 알케닐 일부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 알케닐기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"헤테로사이클로알킬헤테로알킬"은 헤테로사이클로알킬-헤테로알킬- 기를 나타내고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로알킬 일부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 헤테로알킬기를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"헤테로사이클로알킬옥시"는 헤테로사이클로알킬-O- 기를 나타내고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직하게 상기 헤테로사이클로알킬옥시는 C₁-C₆헤테로사이클로알킬옥시이다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 산소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"하이드록시알킬"은 1 이상의 수소 원자가 OH로 치환된 알킬기를 나타낸다. 일반적으로 하이드록시알킬기는 화학식 C_nH_(2n+1-x)(OH)_x을 가진다. 이러한 형태의 기에 있어서 n은 일반적으로 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 3이고, x는 일반적으로 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 3이다.

기로서 "저급 알킬"은 특정하지 않는 한, 지방족 탄화수소기를 의미하고, 사슬 내 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸)과 같은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다.

"설피닐"은 R-S(=O)- 기를 나타내고, 이때 상기 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 헤테로사이클로알킬은 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 황 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"설피닐아미노"는 R-S(=O)-NH- 기를 나타내고, 이때 상기 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 헤테로사이클로알킬은 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 질소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"설포닐"은 R-S(=O)₂- 기를 나타내고, 이때 상기 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 헤테로사이클로알킬은 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 황 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

"설포닐아미노"는 R-S(=O)₂-NH- 기를 나타낸다. 상기 기는 말단 기 또는 다리원자단일 수 있다. 만일 상기 기가 말단 기일 경우, 상기 기는 질소 원자를 통해 상기 분자의 잔여분에 결합된다.

화학식 (I)의 화합물 패밀리 내에 포함되는 것으로는 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 토토머, 및 "E" 또는 "Z" 배위 이성질체 또는 E 및 Z 이성질체의 혼합물의 기하 이성질체를 포함하는 이성질체 형태가 있다는 것으로 이해된다. 또한, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 기하 이성질체와 같은 어떤 이성질체 형태는 당업자에 의해 물리적 및/또는 화학적 방법에 의해 분리될 수 있는 것으로 이해된다.

기재된 실시형태의 어떤 상기 화합물은 단일 입체 이성질체, 라세미체, 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물은 설명 및 청구된 기술적 내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

추가적으로, 화학식 (I)은 적용시 용매화뿐만 아니라 비용매화 형의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서 각 화학식은 수화뿐만 아니라 비수화형을 포함하는 특정 구조를 갖는 화합물을 포함한다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 상기 규명된 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고 있는 염을 나타내고, 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 황산 및 인산이 있다. 적절한 유기산은 지방산, 사이클로지방산, 방향산, 헤테로사이클릭 카르복실산 및 설폰산류, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 알킬설폰산, 아릴설폰산으로부터 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 부가적인 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995에서 찾을 수 있다. 고체인 제제의 경우, 본 발명의 화합물, 제제 및 염은 다른 결정 또는 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명 및 명시된 화학식의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

"프로드럭"은 물질 대사 수단(예를 들면 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 생체 내에서 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들면 하이드록실기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르 프로드럭은 생체 내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다. 하이드록실기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적절한 에스테르는 예를 들면 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 게스티세이트(gestisates), 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트가 있다. 다른 예로써 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르 프로드럭은 생체 내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다(이를 위한 많은 예시들의 프로드럭 및 아민을 포함하는 다른 관능기들은 Prodrugs: Challenges and Rewards(Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag and J Tilley; Springer, 2007에 개시되어 있다).

"산소 보호기"는 보호되는 화합물의 추가적인 유도체화(derivatisation) 동안 상기 산소 부분의 반응을 방지할 수 있고, 원할 시에 용이하게 제거될 수 있는 기를 의미한다. 일실시형태에 있어서 상기 보호기는 자연적인 대사 과정에 의해 생리적인 상태에서 제거가능하다. 대표적인 산소 보호기는 아실기류(예를 들면 아세틸), 에테르류(예를 들면 메톡시 메틸 에테르(MOM), B-메톡시 에톡시 메틸 에테르(MEM), p-메톡시 벤질 에테르(PMB), 메틸티오 메틸 에테르, 피발로일(PiV), 테트라하이드로피란(THP)), 및 실릴 에테르류(예를 들면 트리메틸실릴(TMS), t-부틸 디메틸 실릴(TBDMS) 및 트리이소필실일(TIPS))를 포함한다.

"질소 보호기"는 보호되는 화합물의 추가적인 유도체화 동안 상기 질소 부분의 반응을 방지할 수 있고, 원할 시에 용이하게 제거될 수 있는 기를 의미한다. 일실시형태에 있어서 상기 보호기는 자연적인 대사 과정에 의해 생리적인 상태에서 제거가능하다. 사용가능한 대표적인 적합한 질소 보호기는 포르밀, 트리틸, 프탈이미도, 아세틸, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 브로로아세틸, 아이오도아세틸; 우레탄 형태의 보호기 예를 들면 벤질옥시카보닐('CBz'), 4-페닐벤질옥시카보닐, 2-메틸벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-플루오로벤질옥시카보닐, 4-클로로벤질옥시카보닐, 3-클로로벤질옥시카보닐, 2-클로로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 3-브로모벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-시아노벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐('tBoc'), 2-(4-제닐)-이소프로폭시카보닐, 1,1-디페닐에트-1-일옥시카보닐, 1,1-디페닐프로필옥시카보닐, 2-페닐프로프-2-일옥시카보닐, 2-(p-톨루일)-프로프-2-일옥시카보닐, 사이클로펜탄일옥시-카보닐, 1-메틸사이클로펜탄일옥시카보닐, 사이클로헥산일옥시카보닐, 1-메틸사이클로헥산일옥시카보닐, 2-메틸사이클로헥산일옥시카보닐, 2-(4-톨루일설포노)-에톡시카보닐, 2-(메틸설포노)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스피노)-에톡시카보닐, 플루오로에닐메톡시카보닐("FMOC"), 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카보닐, 4-아세톡시벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카보닐, 사이클로프로필메톡시카보닐, 4-(데사이클옥시)벤질옥시카보닐, 이소보닐옥시카보닐, 1-피페리딜옥시카보닐 등; 벤조일메틸설포노기, 2-니트로페닐설페닐, 디페닐포스핀 옥사이드 등을 포함한다. 실제 사용되는 질소 보호기는 유도화된 질소 기가 후속 반응(들)의 상태에서 안정하기만 하면 위험하지 않고, 요구에 따라 다른 질소 보호기(들)이 포함되는 분자의 나머지 부분에 상당한 방해를 주지 않고 선택적으로 제거될 수 있다. 또한 대표적인 이들 기는 Greene, T. W. 및 Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition; Wiley-lntersC1ence: 1991; Chapter 7; McOmie, J. F. W. (ed.), Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973; 및 KoC1enski, P. J., Protecting Groups, Second Edition, Theime Medical Pub., 2000.에서 발견된다.

"치료적으로 유효한 양" 또는 "유효량"은 유익한 또는 바람직한 임상 결과를 이루기 위한 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상 투여될 수 있다. 유효량은 일반적으로 질병 상태의 진행을 완화, 개선, 안정화, 후퇴, 느리게 또는 지연시키는 데 충분하다.

"기능적 동등물"은 본 명세서에 기재된 구체적인 단백질 키나아제 종류의 변이를 포함하는 것을 의도된다. 주어진 키나아제 이성질체의 1차, 2차, 3차 또는 4차 구조는 고전 키나아제와 다르지만, 그 분자는 단백질 키나아제로서 생물학적 활성을 유지하는 것과 같이 키나아제들은 이성질체를 가질 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 이성질체들은 개체수(population) 내에 일반 대립 변이(normal allelic variation)로부터 일어날 수 있으며, 아미노산 치환, 삭제, 첨가, 절단(truncation) 또는 복제와 같은 변이(mutation)를 포함한다. 또한, "기능적 동등물" 내에는 전사 수준에서 발생되는 변이들도 포함된다. 많은 키나아제(JAK2 및 CDK2를 포함하는)는 전사 전이에서 일어나는 이성질체들을 갖는다. FLT3가 엑손 건너뛰기(eⅩon-skipping)의 결과로 나타나는 이성질체를 가진다는 것 또한 알려져 있다. 다른 기능적 동등물은 글리코실화 반응(glycosylation)과 같은 대안적인 번역후변형(post-translational modification)을 갖는 키나아제를 포함한다.

본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드럭을 포함한다:

.

본 발명의 화합물은 바람직한 단백질 키나아제류의 활성을 저해하는 능력을 갖는다. 상기 키나아제 활성을 저해하는 능력은 생물학적 활성을 저해하기 위하여 상기 키나아제 분자 상에 직접적으로 그리고 단독으로 작용하는 본 발명의 화합물의 결과일 수 있다. 그러나, 상기 화합물은 또한 인산화 과정 내에 포함되는 논의중인 상기 키나아제의 보조인자 상에서 적어도 부분적으로 작용할 수 있다.

상기 화합물은 PI3 단백질 키나아제 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물에 대한 활성을 가질 수 있다.

상기 화합물은 mTOR과 같은 세린/트레오닌 키나아제 또는 이의 단편 또는 이의 복합체 또는 이의 기능적 동등물에 대한 활성을 가질 수 있다.

상기 단백질 키나아제의 저해는 당업계에 알려진 많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면 만일 생체 외에서 단백질 키나아제의 저해가 요구된다면 적절한 양의 본 발명의 화합물이 상기 키나아제를 포함하는 용액에 첨가될 수 있다. 포유동물 내의 키나아제의 활성을 저해하는 것이 요구되는 경우에 있어서 상기 킨아제의 저해는 일반적으로 상기 키나아제를 함유하는 포유동물에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

따라서 본 발명의 화합물은 상술한 형태의 단백질 키나아제를 저해하는 이들의 능력이 유용하게 이용될 수 있는 많은 적용들을 찾아낼 수 있다. 예를 들면 상기 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나아제류를 저해하는 데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 단백질 키나아제 및/또는 이의 보조인자의 저해로 인해 병태의 병리 또는 증상을 예방, 저해 또는 개선하여 포유동물 내의 병태를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.

개시된 상기 화합물은 증식성 장대들의 치료에 사용될 수 있는 능력이 있다. 이러한 장애의 일례로는 암이다. 상기 화합물은 고형 및 액체 종양 모두를 치료할 수 있는 능력이 있다. 어떤 실시형태에서 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 상기 암은 고형 종양 및 혈액암을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "암"은 세포의 통제되지 않는 비정상 증식에 의해 특징되는 많은 병태들을 포함하는 일반적인 용어이다. 본 발명의 화합물은 골수암, 뇌 및 CNS 종양, 유방 암, 결장암, 내분비 암 포함하는 부신피질 암, 췌장암, 뇌하수체 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 흉선 암, 위암, 간암, 간외 담관 암, 위 암 종양, 담낭암, 비뇨생식기 암, 부인 암, 두경부암, 백혈병, 골수종, 혈액 장애들, 폐암, 림프종, 안암, 피부암, 연조직 육종, 성인 연조직 육종, 카포시 육종, 비뇨생식계 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 암을 치료하는 데 유용할 것이라 예상된다.

본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 대표적인 암은 골수증식성 장애들(특발성 골수 섬유증, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 만성 골수성 백혈병), 골수 화생, 만성 골수성 단구 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 및 비 호지킨 질환, B-세포 림프종, 급성 T-세포 백혈병, 골수이형성 증후군, 형질 세포 장애, 모발상 세포 백혈병, 카포시 육종, 림프종과 같은 혈액암; 유방암, 난소암, 자궁경부암, 질 및 외음부 암, 자궁내막 증식증과 같은 부인암; 대장암, 폴립, 간암, 위암, 췌장암, 담낭암과 같은 위장관 암; 전립선암, 신장암과 같은 요로암; 방광암, 요도암, 음경암; 흑색종과 같은 피부암; 교아종, 신경아 세포종, 성상 세포종, 상의 세포종, 뇌간교 세포종, 수모 세포종, 수막종, 성상 세포종, 핍지교 세포종과 같은 뇌종양; 비인두암, 후두암과 같은 두경부암; 폐암(NSCLC 및 SCLC), 중피종과 같은 기도암; 망막아종과 같은 안과 질환; 골육종, 근골격 종양과 같은 근골격 질환; 편평 세포암 및 섬유성 종양을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 가족성 용종증, 대장 선종성 폴립, 골수증식종양, 자궁내막 증식, 자궁내막선암, 자궁 경부 이형성, 질 상피내 신생물, 전립선 비대증, 후두 유두종, 광선 및 일광 각화증, 지루 각화증 및 각화극세포종을 포함하는 전(前)암 병태 또는 증식(hyperplasia)을 치료하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 자가면역 또는 염증 질환 또는 과도한 혈관신생에 의해 유발되는 질환을 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다. 어느 정도의 자가면역 병인에 기여하는 질환, 또는 병적 염증 및 신혈관형성 반응을 포함하는 질환은 급성 산재성 뇌척수염, 에디슨 질환, 무감마글로불린혈증, 무과립구증, 알레르기 천식, 알레르기 뇌척수염, 알레르기 비염, 원형 탈모증, 노인성 탈모증, 무적색 비후증, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군, 대동맥염 증후군, 재생불량성 빈혈, 아토피성 피부염, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 발로 질환, 바제도 질환, 베체트 질환, 기관지 천식, 캐슬만 증후군, 실리악 질환, 샤가스 질환, 만성 염증성 수초탈락성 다발성 신경병증, 척-스트라우스 증후군, 코간 증후군, 원추 각막, 원추 각막 백반, 콕사키 심근염, 크레스트 질환, 크론 질환, 피부 호산구 증가증, 피부 T-세포 림프종, 피부염 다형 홍반, 피부근염, 당뇨병성 망막증, 드레슬러 증후군, 각막 상피 변성, 습진성 피부염, 호산구성 근막염, 호산구성 위장염, 수포성 표피 박리증, 에반 증후군, 섬유화 폐포염, 임신성 유천포창, 사구체 신염, 굿파스처 증후군, 이식 편대 숙주 질환, 갑상선 기능 항진증, 길랑-바레 증후군, 하시모토 질환, 용혈성 요독 증후군, 포진성 각막염, 심상성 어린선, 특발성 간질성 폐렴, 특발성 혈소판감소성 자반, 염증 장 질환, 가와사키 질환, 각막염, 각결막염, 람베르트-이튼 증후군, 백반, 편평태선, 경화태선, 라임 질환, 선상 IgA 질환, 황반 변성, 거대적아구성 빈혈, 메니에르 질환, 무렌 궤양, 무카-하베르만 질환, 다발성 근염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 괴사성 장염, 시신경 척수염, 안구 천포창, 안구간대경련 근육간대경련 증후군, 오드 갑상선염, 발작성 야간 혈색소뇨증, 파소나제-터너 증후군, 천포창, 치주염, 악성 빈혈, 화분 알레르기, 다선성 자가면역 증후군, 후포도막염, 원발성 담즙성 간경변증, 직장염, 가막성 대장염, 건선, 폐기종, 농피증, 레이터 증후군, 가역적 기도 폐쇄 질환, 류마티스 열, 류마티스성 관절염, 유육종증, 공막염, 세자리 증후군, 스조그렌 증후군, 아급성 세균성 심내막염, 전신 홍반성 루프스, 다카야수 동맥염, 측두 동맥염, 톨로사-헌트 증후군, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 두드러기, 춘계 각결막염, 백피, 보그트-고야나기-하라다 증후군 및 베게너 육아종증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 단백질 키나아제의 저해로 병태의 병리 또는 증상을 예방, 저해 또는 개선할 수 있는, 동물 내 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 키나아제 관련 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

화학식 (I) 내의 화합물의 사람에 대한 투여는 경구 또는 직장과 같은 소화관 내 투여(enteral administration)를 위해 허용되는 방식에 의해, 또는 피하(sub피부), 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous) 및 피내(intradermal) 경로와 같은 비경구 투여에 의해 될 수 있다. 주사는 한꺼번에(bolus) 또는 지속적 또는 간헐적 주입을 통하여 수행될 수 있다. 상기 활성 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 및 치료적으로 유효한 투여량을 환자에게 운반하는 데 충분한 양으로 포함된다. 다양한 실시형태에 있어서, 상기 저해제 화합물은 일반 세포에 비해 급격하게 증식하는 세포, 예를 들면 암 종양에 선택적으로 독성이 있거나 더욱 독성이 있을 수 있다.

본 발명의 화합물을 이용하는 데 있어서 이들은 상기 화합물을 생체이용가능하도록 하는 어떤 형태(form) 또는 방법(mode)으로도 투여될 수 있다. 제형(formulation)를 제조하는 당업자는 선택된 화합물의 특정 성질, 치료될 병태, 치료될 병태의 단계 및 다른 관련 환경에 따라 적절한 투여 형태 및 방법을 용이하게 선택할 수 있다. 추가적 정보는 Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19^th edition, Mack Publishing Co. (1995)에 있다.

본 발명의 화합물은 단독 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 결합하여 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 자체적으로 유효하더라도, 일반적으로 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제형화 및 투여되는데, 이는 이러한 형태가 일반적으로 더욱 안정하고, 더욱 결정화되며, 증가된 용해도를 갖기 때문이다.

그러나, 상기 화합물은 일반적으로 바람직한 투여 방법에 따라 제형화된 약학적 조성물의 형태로 사용된다. 이러한 바 어떤 실시형태에 있어서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조된다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물의 1 이상의 성분으로 채워진 1 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩(pack) 또는 키트(kit)를 제공한다. 이러한 팩 또는 키트는 제제(agent)의 단위 투여량을 갖는 용기에서 발견될 수 있다. 상기 키트는 농축물로서 유효적 제제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있으며(동결건조된 조성물 포함), 이는 사용 전에 추가적으로 희석될 수 있거나 유리병(vial)에 1 이상의 투여량이 포함될 때 사용 농도로 제공될 수 있다. 편리하게도, 상기 키트에 있어서, 단일 투여량은 의사가 상기 유리병을 직접적으로 이용할 수 있도록 멸균 유리병에 제공될 수 있으며 이때, 상기 유리병은 제제의 바람직한 양 및 농도를 가질 수 있다. 이러한 용기와 함께 사용설명서, 또는 약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 관장하는 정부기관에 의해 지정된 형식의 안내와 같은 다양한 기재 품목이 조합될 수 있으며, 이러한 안내는 인간 투여를 위하여 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한다.

본 발명의 화합물은 상기 언급된 장애/질환의 치료를 위하여 1 이상의 부가적 약물(들)과 조합하여 사용되거나 투여될 수 있다. 상기 성분들은 동일한 제형 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있다. 만일 별개의 제형으로 투여시 본 발명의 화합물은 다른 약물(들)과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

1 이상의 부가적 약물과 조합하여 투여가능한 것을 부가할 때, 본 발명의 화합물은 병합요법에서 사용될 수 있다. 이것이 완료될 때 상기 화합물은 일반적으로 서로 조합하여 투여된다. 따라서 1 이상의 본 발명의 화합물은 바람직한 효과를 달성하기 위하여 동시에(복합제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 상기 두 약물의 결합 효과가 향상된 치료적 결과를 제공하는 것과 같이 각 화합물의 치료적 특징이 다른 경우 특히 바람직하다 .

비경구 주사용 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액 내에 재구성용 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수용성 및 비수용성 담체, 희석제, 용매 또는 용액(vehicle)는 물, 에탄올, 폴리올류(예를 들면 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), 및 적절한 이의 혼합물, 식물성 오일류(예를 들면 올리브유), 및 에틸올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시킴에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤(paraben), 클로로부탄올, 페놀 솔빈산, 등의 포함에 의해 확보될 수 있다. 이는 또한 당, 염화나트륨, 등과 같은 등장화제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 약학적 형태의 장기 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 일어날 수 있다.

더욱 효과적인 분포를 위하여 필요하다면, 상기 화합물은 서방출(slow release) 또는 고분자 매트릭스(polymer matrices), 리포좀(liposomes), 및 미소구체(microspheres)와 같은 표적 전달계에 혼입될 수 있다.

상기 주사가능한 제형은 예를 들면, 박테리아 보류 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질(medium)에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태인 멸균제를 통합함으로써 멸균될 수 있다.

경구 투여용 고형 복용 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 복용 형태에 있어서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 예컨데 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨데 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아, c) 흡습제(humectant) 예컨데 글리세롤, d) 붕해제 예컨데 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분, 알긴산, 임의의 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제 예컨데 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨데 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제 예컨데 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨데 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 복용 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토스 또는 밀크 당(糖)뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 이용될 수 있다.

정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고형 복용 형태는 코팅제 및 쉘, 예컨대 장용 코팅제, 및 약학적 제형 기술에 공지된 다른 코팅제로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 바람직하게는 어떤 장관(腸管)의 일부에서, 지연 방식으로 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예는 고분자성 물질 및 왁스를 포함한다

상기 활성 화합물은 또한 필요에 따라 1 이상의 상기 언급된 부형제를 갖는 미소캡슐화 형태일 수 있다.

경구 투여용 액체 복용 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)를 포함한다. 상기 활성 화합물에 부가하여, 상기 액체 복용 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용액, 용해제 및 유화제 예컨데 에틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일류(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 캐스터, 및 참깨오일), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

상기 활성 화합물에 부가하여, 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드로옥사이드, 벤토나이트, 한천, 및 트라가칸스, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 발명의 화합물을 상온에서는 고체이나 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용해되고 상기 활성 화합물을 방출하는 적절한 비자극 부형제 또는 담체 예컨데 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 바람직한 좌제이다.

본 발명의 화합물의 국소 투여용 복용 형태는 분말, 패치, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 상기 활성 화합물은 멸균 상태에서 약학적으로 허용가능한 담체 및 어떤 필요 보존제, 완충용액, 또는 임의의 추진제와 혼합된다.

화합물의 투여량은 바람직하게 상기 병태를 치료 및 경감 또는 완화시킬 것이다. 치료적으로 유효한 양은 종래 기술의 사용 및 유사 상황에서 얻은 관찰 결과로 주치의(attending diagnostician)에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 치료적으로 유효한 양의 결정에 있어서 제한되지 않으나, 환자의 종류, 크기, 연령, 전반적인 건강, 관련된 구체적인 병태, 상기 병태의 심각도, 치료에 대한 환자의 반응, 투여된 특정 화합물, 투여 방식, 투여된 제제의 생체이용가능성, 선택된 투약방법(dose regime), 다른 의약의 사용 및 다른 관련 상황을 포함하는 수많은 인자가 고려된다.

바람직한 복용량은 약 0.01 내지 300 mg/체중(kg)/일의 범위일 것이다. 더욱 바람직한 복용량은 0.1 내지 100 mg/체중(kg)/일, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 80 mg/체중(kg)/일, 더욱더 바람직하게는 0.2 내지 50 mg/체중(kg)/일이다. 적절한 복용량은 다중 서브(sub) 복용/일로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 합성

다양한 실시형태의 시약들은 하기에 설명된 바와 같이 용이하게 이용가능한 출발 물질을 사용하여 당업계에서 이용가능한 기술을 이용하는 반응 경로 및 합성 반응식을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 실시형태의 특정 화합물의 제조는 하기 실시예에서 상세하게 설명되나, 당업자는 설명되는 화학 반응이 다양한 실시형태의 많은 다른 시약들을 제조하는데 용이하게 적용될 수 있음을 인식할 수 있다. 예를 들면, 비전형적인(non-exemplified) 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변경에 의해, 예를 들면, 간섭 기(interfering group)를 적절하게 보호함으로써. 당업계에 알려진 다른 적합한 시약으로 바꿈으로써 또는 반응조건의 통상적인 변경을 행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다.

유기합성에서 적합한 보호기의 목록은 T.W. Greene's Protective Groups in organic Synthesis, 3rd Editon, John Wiley & Sons, 1991.에서 찾을 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 다른 반응들 또는 당업계에 알려진 다른 반응들이 다양한 실시형태의 다른 화합물을 제조하는데 응용될 것으로 인식될 수 있다.

화합물들의 합성에 유용한 시약은 당업계에 알려진 기술에 따라 제조되거나 얻을 수 있다.

일반적인 합성 반응식

광범위하게 트리치환된 퓨린은 많은 원료로부터 상업적으로 이용가능한 2,6-디클로로퓨린으로부터 시작하여 3단계 공정을 거침으로써 제조되거나 또는 예를 들면 포르포릴클로라이드를 사용하여 퓨린 자체로부터 제조될 수 있다. 일반적인 대표 공정을 반응식 1에 나타내었다.

[반응식 1]

나타낸 바와 같이 2,6-디클로로퓨린 또는 이의 8 유도체와 알킬 할라이드의 초기 반응은 9번 위치에 우세하게 알킬화가 진행되는 결과를 낳는다(Tetrahedron Letters 1995, 36, 11 , 1945). 일반적인 과정은 포타슘 카보네이트와 같은 적당한 염기의 존재하에 알킬 브로마이드를 사용한다. 대안적으로, 유사한 알킬화의 효과를 나타내기 위해 포스핀과 디에틸아조디카복실레이트와 같은 활성화제의 존재하에 알콜은 2,6-디클로로퓨린과 반응할 수 있다. N-아릴화도 디클로로퓨린의 9번 위치에서 수행될 수 있다. 이러한 형태의 구리 촉매화 커플링은 Gundersen et al., Tetrahedron letters 2003, 44, 3359-3362에 기술되어 있다. 다음으로 화학식 2의 화합물에 적합한 아릴 보론산 또는 에스테르를 팔라듐 촉매 커플링시켜 중간체 화합물(3)을 제조한다(Collect . Czech . Chem . Commun. 2002, 67, 325). 다음으로 상승된 온도에서, DMA, DMF 또는 THF와 같은 적합한 용매하에서, 모르폴린(morpholine)을 첨가함으로써 바람직한 트리-치환된 퓨린을 얻을 수 있다. 치환된 모르폴린기가 첨가되는 경우, 반응은 마이크로파 방사선을 사용함으로써 용이하게 진행된다. R¹ 치환기는 8-치환된 디클로로퓨린을 출발 물질(반응식 1)로 사용함으로써 다양화될 수 있거나, 나중에 합성 과정(반응식 2)에 의해서도 도입될 수 있다. 예를 들면, 화학반응은 상기 반응식 1에서 나타낸 과정이 완결된 뒤에 8-위치에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 4의 화합물의 8번 위치는 브롬화되어 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 이후 브롬은 유기아연과 같은 유기 금속 시약에 의해 화학식 6 내의 R¹로 치환될 수 있다.

[반응식 2]

실시예

하기 실시예에 있어서, 달리 언급하지 않는 한, 하기 명세서 내의 모든 온도는 ℃이고, 달리 언급하지 않는 한 모든 부(part) 및 %는 중량에 의한다.

다양한 출발 물질 및 다른 시약들은 달리 언급하지 않는 한 상업적 공급처(commercial supplier), 예컨데 Aldrich Chemical Company 또는 Lancaster Synthesis Ltd.로부터 구입되었고, 추가 정제 없이 사용되었다. 테트라하이드로퓨란(THF) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)는 SureSeal bottles에 있는 Aldrich에서 구입되었으며, 입수된 대로 사용되었다. 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한 당업계의 표준 방법을 사용함으로써 정제되었다.

하기에 따른 반응은 질소, 아르곤의 양압(positive pressure)하에서 또는 건조관을 이용하여, 실온에서(달리 언급하지 않는 한), 무수 용매에서 수행되었고, 반응 플라스크에는 기질 도입용 고무 셉타(septa) 및 주사기를 통한 시약이 구비되어 있다. 유리제품은 오븐건조 및/또는 열건조되었다. 분석용 박막 크로마토그래피는 GB (glass-backed) 실리카겔 60 F 254 플레이트(E Merck (0.25 mm)) 상에서 수행되었고, 적절한 용매비(v/v)로 용출되었다. 반응물은 TLC로 분석되었고, 출발물질의 소비로 판단하여 종결되었다.

상기 TLC 플레이트는 UV 흡수에 의해 또는 p-아니스알데이드 분무시약 또는 열에 의해 활성화된 포스포몰리브덴산 시약(Aldrich Chemical, 에탄올 중 20 중량%)으로, 또는 요오드 챔버 내 염색에 의해 시각화되었다.

마무리(work-up)는 일반적으로 반응 용매 또는 추출 용매로 반응 부피의 2배를 넣은 다음, 상기 추출 부피의 25 부피%를 사용하여 지시 수용액으로 세척하였다(달리 언급하지 않는 한). 생성물 용액을 여과 전에 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매의 증발은 감압하에서 회전 증발기 상에서 수행되었고 진공에서 제거된 용매로서 간주되었다.

달리 언급되지 않는 한, E Merck-등급 플래시 실리카겔(47-61 mm)을 사용하고 실리카겔:조생성물 비를 약 20:1 내지 50:1로 하여 플래시 컬럼 크로마토그래피[Still et al, J. org. Chem., 43, 2923 (1978)]를 수행하였다. 가수소분해는 지시된 압력 또는 상압에서 수행되었다.

¹H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 장치에서 기록되었고, ¹³C-NMR 스펙트럼은 100 MHz에서 작동, 기록되었다. NMR 스펙트럼은 참조 표준물질로서 클로로포름(7.27 ppm 및 77.00 ppm) 또는 CD₃OD(3.4 및 4.8 ppm 및 49.3 ppm), 또는 필요에 따라 내부 테트라메틸실란 표준물질(0.00 ppm)을 사용하여 CDCl₃ 용액(ppm으로 기록됨)에 대해 얻는다. 필요시 다른 NMR 용매들도 사용되었다. 피크 다중도가 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, br = broadened, dd = doublet of doublets, dt = doublet of triplets. 주어진 결합상수(coupling constant)는 Hertz로 보고된다. 질량 스펙트럼은 ESI 또는 APCI에서 LC/MS를 사용하여 얻었다. 모든 녹는점은 보정되지 않는다. 모든 최종 생성물은 90% 초과의 순도를 가졌다(220 nm 및 254 nm의 파장에서 HPLC에 의해).

하기 실시예는 기재된 실시형태를 설명하기 위해 의도되나 이에 제한되는 것은 아니다. 하기 기재된 것 이외의 추가 화합물은 하기 기재된 반응식 또는 이의 적절한 변화 또는 변형을 사용하여 제조될 수 있다.

반응식 3은, 퓨린 골격의 9번 위치에서 다양한 치환기를 도입하기 위해 제1 단계에서 다른 조건이 사용되는 3단계 과정에 대한 세 가지 변형을 설명하고 있다. 그러나, 원칙적으로 당업자는 질소가 이탈기를 대신해 들어가서 화합물을 형성하고 나서 9번 위치에 있는 질소가 부분으로 기능화되는 반응에서 퓨린의 9번 위치에 있는 질소 부분이 할로겐화물 같은 적당한 이탈기를 포함하는 부분과 반응할 수 있는 반응식 1에 나타내는 일반적인 반응식을 변형할 수 있다. 그런 반응들에서 질소에 의해 대체되는, 이런 형태의 반응에 사용되는 적당한 이탈기는 선행 기술에 알려져 있고, 일반적으로 이런 형태의 반응에 사용되는 이런 종류의 이탈기를 포함하는 부분의 합성 또한 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.

반응식 3에서 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 만들기 위한 3개의 가장 단순한 방법은 디클로로퓨린과, 9번 위치에 아릴 또는 헤테로아릴 치환 메틸기를 도입하기 위한 벤질 할라이드와 같은 아릴알킬 할라이드 또는 헤테로아릴알킬 할라이드의 반응, 9번 위치에 두 개의 치환된 메틸기 도입을 위한 알코올 또는 아릴 또는 헤테로아릴기를 직접 도입하기 위한 아릴 또는 헤테로 아릴 보론산을 포함한다.

[반응식 3]

실시예 1 (화합물 1)

2,6- 디클로로 -9-(2,6- 디플루오로 -벤질)-9H-퓨린의 합성

10 ml 무수 DMSO에 있는 2,6-디클로로퓨린(5.3 mmol) 교반 용액에 상온에서 무수 포타슘 카보네이트(6.34 mmol) 및 2,6-디플루오로벤질브로마이드(6.34 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물은 20시간 동안 이 온도에서 유지되었다. 반응은 TLC 또는 LC/MS를 사용하여 모니터링할 수 있다. 반응 혼합물을 얼음물이 있는 비커에 부었다. 물층은 pH 5-6으로 산성화되었다. 물층을 3×75 ml 에틸 아세테이트로 추출하고 미정제 생성물을 얻었다. 이것은 실리카겔 칼럼으로 정제되었고(페트롤리움 에테르에 있는 10-70% 에틸 아세테이트,스텝-그레이언트) 61%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.

5-[2- 클로로 -(2,6- 디플루오로 -벤질)-9H-퓨린-6-일]-피리미딘-2- 일아민의 합성

디클로로메탄(0.15 mmol)과 복합된 2,6-디클로로-9-(2,6-디플루오로-벤질)-9H-퓨린(1.59 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일아민(1.59 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로신 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 용액을 퍼옥사이드 없는 다이옥산의 혼합물(40 ml)에 녹인 후 2 M의 소디움 카보네이트(6.4 mmol) 수용액을 추가하였다. 반응 혼합물에서 가스를 제거하고 질소로 정화하였다. 이후 이 반응 혼합물은 65 ℃로 유지되는 오일 베스에서 3시간 동안 교반되었다. 반응은 LC/MS에 의해 출발물질인 퓨린이 소실됨을 모니터링하였다.

반응 혼합물은 상온으로 냉각하고 용매를 감압하여 제거하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 유기상은 분리되고 물층은 추가적으로 3×100 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 복합 에틸 아세테이트 층은 소금물(25 ml)로 한번 세척하였다. 유기물은 소디움 설페이트로 건조되었고 용매는 진공에서 제거되어 60% 수율의 5-[2-클로로-(2,6-디플루오로-벤질)-9H-퓨린-6-일]-피리미딘-2-일아민을 얻었다.

5-[2- 클로로 -(2,6- 디플루오로 -벤질)-2- 몰포린 -4-일-9H-퓨린-6-일]피리미딘-2-일 아민 의 합성

디메틸 아세트아마이드(18 ml)에 있는 5-[2-클로로-(2,6-디플루오로-벤질)-9H-퓨린-6-일]-피리미딘-2-일아민(1.12 mmol) 용액에 모르폴린(3.5 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물은 94 ℃로 유지되는 오일 베스에서 12시간 동안 가열되었다. 반응은 5-[2-클로로-(2,6-디플루오로-벤질)-9H-퓨린-6-일]-피리미딘-2-일아민이 제거되는지 LC-MS로 관찰되었다. 미정제 물질을 바로 준비해둔 HPLC 칼럼에 넣고 크로마토그레피로 정제되어 70% 수율로 목적 화합물을 얻었다.

¹H NMR, DMSO: 9.48(s,2H); 8.29(s,1H); 7.45(m,2H); 7.31(s,2H); 7.14(t,1H); 5.42(s,2H); 3.75(m,4H); 3.67(m,4H). m/z: 425.27 [MH]+.

실시예 2 (화합물 2)

9- sec -부틸-2,6- 디클로로 -9H-퓨린의 합성

40 ml 무수 테트라하이드로퓨란에 있는 2,6-디클로로퓨린(5.3 mmol), 2-부탄올(9.01 mmol), 트리페닐포스핀(7.95 mmol)에 상온에서 30분 동안 디아이소프로필아지도다이카르복실레이트(7.95 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응은 TLC 또는 LC/MS로 관찰되었다. 반응 혼합물을 얼음물이 있는 비커에 부었다. 물층을 3×100 ml 에틸 아세테이트로 추출하고 미정제 생성물을 얻었다. 이것은 실리카겔 칼럼으로 정제되었고(페트롤리움 에테르에 있는 10-80% 에틸 아세테이트, 기울기 용리) 50%의 수율로 목적 화합물을 얻었다.

5-(9- sec -부틸-2- 클로로 -9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2- 일아민의 합성

디클로로메탄(0.15 mmol)과 9-sec-부틸-2,6-디클로로-9H-퓨린(1.59 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로린-2-일아민(1.59 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로신 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드용액을 과산화물이 없는 다이옥산 혼합물(40 ml)에 녹인 후 2 M의 소디움 카보네이트(6.4 mmol) 수용액을 추가하였다. 반응 혼합물에서 가스를 제거하고 질소로 정화하였다. 이후 이 반응 혼합물은 80 ℃로 유지되는 오일 베스에서 3시간 동안 교반되었다. 반응은 출발 퓨린의 제거를 위해 LC/MS로 관찰되었다.

반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고 용매는 감압에 의해 제거되었다. 잔여물은 에틸아세테이트 및 물에 녹였다. 유기상은 분리되고 물층은 추가적으로 3×100 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 복합 에틸 아세테이트 층은 소금물(25 ml)로 한번 세척하였다. 유기물은 소디움 설페이트로 건조되었고 용매는 진공에서 제거되어 60% 수율의 5-(9-sec-부틸-2-클로로-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일아민을 얻었다.

5-(9- sec -부틸-2- 몰포린 -4-일-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2- 일아민의 합성

디메틸 아세트아마이드(18 ml)에 있는 5-(9-sec-부틸-2-클로로-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일아민(1.12 mmol) 용액에 몰포린(3.5 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물은 94 ℃로 유지되는 오일 베스에서 12시간 동안 가열되었다. 반응은 5-(9-sec-부틸-2-클로로-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일아민이 없는지 LC-MS로 관찰되었다. 미정제 물질은 바로 준비해둔 HPLC 칼럼에 넣고 크로마토그레피로 정제되어 70% 수율로 목적 화합물을 얻었다.

¹H NMR, DMSO-d₆: 9.52(s,2H); 8.27(s,1H); 7.28(s,2H); 4.5(m,2H); 3.8(m,4H); 3.70(m,4H); 2.0(m,1H); 1.9(m,1H); 1.6(d,3H); 0.79(t,3H). m/z: 355.45 [MH]+.

실시예 3 (화합물 27)

2,6- 다이클로로 -9-m- 톨릴 -9H-퓨린의 합성

2,6-다이클로로퓨린(1.3 mmol), m-톨릴 보로닉산(4.0 mmol), 무수 아세테이트(1.32 mmol), 4 분자체(1 g) [1 ,10]-페난트롤린(2.64 mmol)이 있는 무수 디클로로메탄 25 ml를 둥근 바닥 플라스크에서 상온으로 교반하였다. 반응 혼합물은 상온에서 교반되었고 TLC, LC-MS로 관찰되었다. 반응은 24시간 후에 완료되었다. 분자체 및 무기물은 셀라이트 베드를 통해 여과되어 정제되었다. 베드는 메탄올로 완전히 세척하였다. 복합 유기물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되고 50%의 수율로 목적하는 화합물을 얻었다.

m/z: 279.02 [MH]+.

5-(2- 클로로 -9-m- 토릴 -9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일- 아민의 합성

디클로로메탄(0.018 mmol)과 복합된 2,6-다이클로로-9-m-토릴-9H-퓨린(0.182 mmol), 5-(4,4,5,5-테트레메틸-[1,3,2] 다이옥사보로란-2-일아민(0.182 mmol) 및 1 ,1'-비스(디페닐포스피노) 페로신 팔라듐(II) 클로라이드를 과산화물이 없는 다이옥산 혼합물(40 ml)에 녹인 후 2 M의 소디움 카보네이트(0.730 mmol) 수용액을 추가하였다. 반응 혼합물에서 가스를 제거하고 질소로 정화하였다. 이후 이 반응 혼합물은 40 ℃로 유지되는 오일 베스에서 2시간 동안 교반되었다. 반응은 출발 퓨린의 제거를 위해 LC/MS로 관찰되었다.

반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고 용매는 감압에 의해 제거되었다. 잔여물은 에틸아세테이트 및 물에 녹였다. 유기상은 분리되고 물층은 추가적으로 3×100 ml 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기물은 소디움 설페이트로 건조되었고 용매는 진공에서 제거되어 5-(2-클로로-9-m-토릴-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일-아민을 얻었다. 이러한 미정제 물질은 추가적인 정제 없이 바로 다음 단계로 진행한다.

5-(2- 몰포린 -4-일-9-m- 토릴 -9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일- 아민의 합성

5-(2-클로로-9-m-토릴-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일-아민(0.182 mmol)이 있는 디메틸 아세트아마이드(4 ml) 용액에 몰포린(0.4 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물은 94 ℃로 유지되는 오일 베스에서 12시간 동안 가열되었다. 반응은 5-(2-클로로-9-m-토릴-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일-아민이 없는지 LC-MS로 관찰되었다. 미정제 물질은 바로 준비해둔 HPLC 칼럼에 넣고 크로마토그레피로 정제되어 목적 화합물을 얻었다.

m/z: 389.2 [MH]+.

실시예 4 (화합물 33)

{3-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2- 몰포린 -4-일-퓨린-9-일]- 피롤리딘 -1-일}-(5-메틸-티오펜-2-일) 메타논의 합성

표준 탈보호 프로토콜을 이용해 Boc로 보호된 화합물(3-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-몰포린-4-일-퓨린-9-일]-피롤리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르)에 상응하는 것으로부터 {3-[6-(2-아미노-피리미딘-5-일)-2-몰포린-4-일-퓨린-9-일]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-티오펜-2-일)-페타논을 제조하였다.

이러한 중간체는 상업적으로 이용 가능한 Boc 보호 아미노 알콜 3-하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르로 시작하여 5-(9-sec-부틸-2-몰포린-4-일-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일아민(화합물 2)의 제조에 사용된 동일한 세단계 절차에 따라 차례로 제조되었다.

5-(2-몰포린-4-일-9-피롤리딘-3-일-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일아민(37 mg, 0.08 mmol)이 있는 DMF 용액에 5-메틸-티오펜-2-카르복실산(15 mg, 0.104 mmol, 1.3 eq), EDC(20 mg, 0.104 mmol, 1.3 eq), HOBt(14 mg, 0.104 mmol, 1.3 eq) 및 다이아이소프로필에틸아민(32 μㅣ, 0.184 mmol, 2.3 eq)을 추가하였다. 혼합물은 50 ℃에서 16시간 동안 교반되었다. 이후 NaHCO₃가 추가되었고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 두번 추출되었다. 복합 유기물층은 Na₂SO₄로 건조되기 전에 소금물로 추가 세척되었다. 미정제 생성물은 크로마토그래피로 정제되었고, 노란색 고체의 목적 화합물을 얻었다(14.4 mg).

¹H NMR, CDCl₃: 9.74(2 H, s), 7.80(1 H, s), 7.39(3H, s), 6.77(1H, d, J = 3.3), 5.19 -5.13(1 H, m), 4.33(1H, b s),4.24 -4.19(1H, m), 4.09 -4.04(1 H, m), 4.00(1H, b s), 3.87 -3.79(8H, m), 2.61 -2.56(2H, m), 2.52(3H, s). m/z: 492 [MH]+.

실시예 5 (화합물 40)

5-(8- 브로모 -9- sec -부틸-2- 몰포린 -4-일-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2- 일아민의 합성

5 ℃에서 5-(9-sec-부틸-2-몰포린-4-일-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일아민(200 mg, 0.57 mmol)이 있는 클로로포름 15 ml 용액에 NBS(120 mg, 0.68 mmol)을 천천히 가하였다. 반응은 2시간 동안 이 온도에서 계속되었다.

간단한 후처리 이후에, 5-(8-브로모-9-sec-부틸-2-몰포린-4-일-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일아민 생성물은 플래쉬 칼럼(용매 시스템: 50% 헥산에 있는 에틸 아세테이트)으로 정제되고 목적 화합물을 49%의 수율(120 mg)로 얻었다.

5-(9- sec -부틸-8- 메틸 -2- 몰포린 -4-일-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2- 일아민의 합성

5-(8-브로모-9-sec-부틸-2-몰포린-4-알-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일아민(20 mg, 0.046 mmol), Pd(dppf)Cl₂(3 mg, 8% mmol)이 있는 무수 다이옥산 3 ml 용액에 다이메틸 징크를 천천히 가하였다(헵탄 용액에 있는 1.0 M, 230 ㎕). 혼합물은 봉인된 튜브에서 65 ℃로 가열되었다. MeOH가 적가되고 용매는 진공에서 제거되었다. 잔여물에 EtOAc가 추가되었고 최종 용액은 1 M HCl, 물, 소금물로 세척한 후 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매는 제거되었고 미정제 혼합물은 플래쉬 크로마토그래피를하여 47% 수율로 5-(9-sec-부틸-8-메틸-2-몰포린-4-일-9H-퓨린-6-일)-피리미딘-2-일아민 8 mg을 얻었다.

¹H NMR, MeOD: 9.45(s,2H); 4.55(m,1H); 3.87(m,4H); 3.80(s,4H); 2.69(s,3H); 2.43(m,1 H); 2.02(m,1H); 1.71(d,3H); 0.86(t,3H). m/z: 369.22 [MH]+.

표 1에 나타낸 화합물들은 상기 절차에 따라 또는 사용하는 출발 물질에 따른 통상적인 변동으로 합성된다.

[표 1]

합성된 화합물들

생물학적 실험

mTOR 분석

절단된 mTOR 키나아제 및 His-태그 4eBP1(His-tagged 4eBP1)를 사내에서 제조하였다. [γ³³P]-ATP는 아머샴(Amersham, GE-Healthcare)로부터 구입하였다. 모든 시약은 다른 언급이 없는 한 시그마-알드리치로부터 구입하였다.

인산화 분석은 384-웰 폴리프로필렌 플레이트(Greiner)에서 최종 부피 20 ㎕로 초기에 수행되었다. 화합물들은 2번씩, 8단계의 희석, 100 μM에서 0.006 μM의 범위에 대하여 일반적으로 시험되었다. 2×효소-기질 용액(1.5 ㎍/㎖ mTOR, 40 ㎍/㎖ 4eBP1 in 1×분석버퍼: 10 mM Hepes pH 7.5, 50 mM NaCl 및10 mM MnCl₂)을 니트 DMSO(neat DMSO)의 1 μL/well의 시험 화합물을 포함하는 시료 플레이트에 먼저 첨가하였다. 반응은 10 μL/well의 20 μM ATP 용액(최종 분석농도 10 μM ATP 및 0.4 μCi/well of [γ³³P]-ATP)을 첨가하여 시작되었다. 실온에서 1시간 배양 후, 반응을 40 μL/well의 20 mM EDTA/1 mM ATP 용액으로 종료시켰다.

50 μL/well의 상기 종료된 반응 혼합물을 50 μL/well의 1% 인산이 미리 첨가된 384-well MultiScreenHTS-PH 필터플레이트(Millipore사)에 옮겼다. 상기 플레이트를 진공 여과를 통해 120 μL/well의 0.5 % 인산으로 4회 세척하였다. 최종적으로, 10 μL/well의 Optiphase™ SuperMix 액체 섬광 보조제(liquid scintillation cocktail, Perkin Elmer사)를 첨가하였다. 최소 1시간의 배양 후, 크로스토크 보정(rosstalk correction)을 구비한 동시계수모드(coincidence counting mode)를 이용하여 Wallac MicroBeta TriLux 섬광계수기에서 계수를 수행하였다. IC₅₀은 키나아제 활성을 50% 저해하는데 요구되는 화합물의 농도로 정의된다. 하기 표 2에 IC₅₀ 값을 나타내었다.

PI3K 분석

재조합 PI3K p110α/p85를 사내에서 제조하였다. 포스파티딜이노시톨(Ptdlns), 포스포티딜세린(PtdSer) 및 모든 특정되지 않은 시약들은 시그마-알드리치로부터 구입하였다. [γ³³P]ATP 및 옵티페이즈 신틸런트(Optiphase scintillant)는 Perkin Elmer사로부터 입수하였다.

분석은 384-웰 막시소프 플레이트(Maxisorp plates, Nunc사)에서 최종 부피 25 μL에서 수행되었다. 통상 10 μM에서 시작하여 3-폴드 연속 희석(3-fold serial dilution)으로 8 농도에서 화합물을 측정하였다. 막시소프 플레이트는 20 μL/well의 Ptdlns 및 PtdSer의 1:1 혼합물[클로로포름:에탄올(3:7)에 각각 용해된 0.1 mg/mL)로 코팅되었고 건조를 위해 실온에서 흄후드(fume hood) 내에서 밤새 방치하였다.

효소반응은 5 μL/well의 화합물(2.5% DMSO 내), 10 μL/well의 효소(0.5 μg/mL p110α + 1 μg/mL p85), 및 분석버퍼 내 5 μCi/mL [γ³³P]ATP인 10 μL/well의 5 μM ATP (최종 농도: 1X 분석버퍼 내에서 0.2 μg/mL p110α, 2 μM ATP, 0.05 μCi/well [γ³³P]ATP: 100 mM Tris-HCl pH 7.0, 200 mM NaCI, 8 mM MgCl₂). 상기 반응은 실온에서 1시간 동안 배양된 후 30 μL/well의 50 mM EDTA 용액으로 종료되었다. 상기 플레이트는 TBS로 2회 세척하고, 건조시킨 다음 30 μL/well의 신틸런트(scintillant)를 마이크로베타 트리룩스(MicroBeta Trilux)에서 계수하기 전에 첨가하였다. IC₅₀은 키나아제 활성을 50% 저해하는데 요구되는 화합물의 농도로 정의된다. 하기 표 2에 IC₅₀ 값을 나타내었다.

[표 2]

생체 외 mTOR 및 PI3K 저해 활성 분석 IC ₅₀ 데이타

세포 기반 증식 분석( Cell - based proliferation assay )

본 발명의 생물학적 효능을 하기 분석으로 증명하였다. ATCC로부터 인간 암세포주 PC3 및 DU145(인간 전립선암세포주)를 얻었다. ATCC의 작업지시에 따른 배지(media)에서 상기 세포주들을 배양하였다. PC3 및 DU145 세포들은 각각 96-웰 플레이트당 1000개의 세포로 씨드(seed)되었다. 상기 플레이트는 24시간 동안 37 ℃, 5% CO₂에서 배양되었다. 96시간 동안 다양한 농도에서 화합물로 세포들을 처리하였다. 프로메가(Promega, Madison Wisconsin)사의 Celltiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay를 이용하여 세포 증식을 정량하였다. XL-fit(ID Business Solution, Emeryville, CA)를 사용하여 화합물들에 대한 IC₅₀을 결정하기 위해 용량반응곡선을 작성하였다. IC₅₀은 세포증식을 50% 저해하는데 요구되는 화합물의 농도로 정의된다. 세포증식을 저해하는 본 발명의 화합물을 하기 표 3에 나타내었다. 데이타들은 본 발명의 화합물들이 암 세포 성장의 저해에 활성이 있음을 나타낸다. IC₅₀ 데이타들은 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

세포 기반 증식 분석 IC ₅₀ 자료

생체 내 항종양 (또는 항암) 효과:

본 발명의 화합물의 효능은 생체 내 동물 이종 이식 모델(xenograft model) 연구를 이용하여 결정될 수 있다. 동물 이종 이식 모델은 생체 내 암 모델로 가장 일반적으로 사용되는 것 중에 하나이다.

상기 연구에서, 12-14 주령의 암컷 흉선 제거 누드 마우스(athymic nude mice) 옆구리(flank)에 피하로 50% 마트리겔(Matrigel, BD Biosciences사) 내의 PC-3 인간 전립선암 세포주의 5×10⁶ 세포를 이식하였다. 종양이 100 mm3 크기에 도달할 때, 이종 이식 누드 마우스는 다양한 치료군으로 짝지워졌다(paired-match). 선택된 키나아제 저해제를 적당한 담체에 용해시켜 상기 이종 이식 누드 마이스의 복강 내 또는 경구로 28일 동안 매일 투여하였다. 투여 부피는 0.01 mL/g 체중이다. 종양 크기는 V(mm³)=(W²×I)/2 (여기서, W와 I는 MV4-11 종양의 mm 단위의 넓이, 길이)의 식을 이용하여 투여 후 매주 2회 계산되었다. 측정된 본 발명의 화합물들은 담체만으로 처리된 대조군에 비하여 상대적으로 종양 크기가 상당히 감소된 것으로 측정되었다. 그러므로, 상기 결과는 본 발명의 화합물들이 암과 같은 세포증식성 질환의 치료에 효과가 있음을 나타낸다.

본 발명에서 기재된 구체적인 실시형태의 상세한 설명은 제한적인 것으로 해석되지 않는다. 다양한 등가물과 변형물들이 본 발명의 본질과 범위를 벗어남이 없이 제작될 수 있고, 그러한 등가의 실시형태들은 본 발명의 일부로 이해된다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 N-옥사이드:
[화학식 I]

(이때,
R¹은 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R²는 H, 할로겐, OH, NO₂, CN, NH₂, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬옥시, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂ 헤테로사이클로알케닐옥시, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬아미노, SR⁸, SO₃H, SO₂NR⁸R⁹, SO₂R⁸, SONR⁸R⁹, SOR⁸, COR⁸, COOH, COOR⁸, CONR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, NR8COOR⁹, NR⁸SO₂R⁹, NR⁸CONR⁸R⁹, NR⁸R⁹, 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 이루어지는 H, F, Cl, Br, OH, 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬, OR⁸, OCOR⁸, CH₂OH, NH₂, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, 및 NR⁸SO₂R⁹로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R⁶은 H, OH, OR⁸, OCOR⁸, CH₂OH, NH₂, NR⁸R⁹, NR⁸COR⁹, 및 NR⁸SO₂R⁹로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각 R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알키닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₀헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂ 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂ 헤테로사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각 R^z는 독립적으로 C₁-C₆알킬, 할로-C₁-C₆알킬, 하이드록시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시C₁-C₆알킬, 시아노C₁-C₆알킬, 아미노C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬아미노C₁-C₆알킬, 및 디(C₁-C₆알킬)아미노C₁-C₆알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이고;
X는 화학식 (CR¹⁰ ₂)_m의 기이고;
각 R¹⁰은 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이고;
여기서, 상기 선택적 치환기는 독립적으로 F, Br, Cl, =O, =S, -CN, 메틸, 트리플루오로-메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸-펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸, 옥틸, 페닐, NH₂, -NO₂, 페녹시, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로-메톡시, 에톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된다).
제1항에 있어서, q는 0인 화합물.
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제1항에 있어서, 상기 R³은 H인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R⁴은 H인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 m은 0, 1, 및 2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
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제1항에 있어서, 상기 m은 1이고, 하나의 R¹⁰은 H이고, X는 하기 화학식의 기이고:

이때 R¹⁰은 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
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제1항에 있어서, 상기 R¹⁰은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
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제1항에 있어서, 상기 R¹은 H인 화합물.
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제1항에 있어서, 상기 R⁶은 NH₂인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R²는 H, 시아노, 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C₃-C₁₂사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₁₂헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴, 및 선택적으로 치환된 C₁-C₁₈헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
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제19항에 있어서,
상기 선택적으로 치환된 C₆-C₁₈아릴은 하기 화학식의 기:

이때 p는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이고;
각 R¹³은 독립적으로 F, Br, Cl, =O, =S, -CN, 메틸, 트리플루오로-메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸-펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸, 옥틸, 페닐, NH₂, -NO₂, 페녹시, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로-메톡시, 에톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 선택되는 치환기이고;
또는 하기 화학식의 기:

이때 R¹³은 독립적으로 F, Br, Cl, =O, =S, -CN, 메틸, 트리플루오로-메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸-펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸, 옥틸, 페닐, NH₂, -NO₂, 페녹시, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로-메톡시, 에톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 선택되는 치환기이고;
s는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이고;
r은 0, 1, 2, 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수인 화합물.
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제19항에 있어서, 상기 R²는 하기 화학식의 선택적으로 치환된 C₁-C₁₂알킬기이고:

이때 R²⁰, R²¹ 및 R²²는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, =O, =S, -CN, 메틸, 트리플루오로-메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 프로필, 2-에틸-프로필, 3,3-디메틸-프로필, 부틸, 이소부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2-에틸-부틸, 펜틸, 2-메틸-펜틸, 펜트-4-에닐, 헥실, 헵틸, 옥틸, 페닐, NH₂, -NO₂, 페녹시, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로-메톡시, 에톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
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제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

.
약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체 및 제1항에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 암, 전(前)암 및 증식(hyperplasia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약학적 조성물.
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제32항에 있어서, 상기 질환은 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제63항에 있어서, 상기 암은 특발성 골수 섬유증, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 만성 골수성 백혈병과 같은 골수증식성 장애들, 골수 화생, 만성 골수성 단구 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 및 비 호지킨 질환, B-세포 림프종, 급성 T-세포 백혈병, 골수이형성 증후군, 형질 세포 장애, 모발상 세포 백혈병, 카포시 육종, 림프종과 같은 혈액암; 유방암, 난소암, 자궁경부암, 질 및 외음부 암, 자궁내막 증식증과 같은 부인암; 대장암, 폴립, 간암, 위암, 췌장암, 담낭암과 같은 위장관 암; 전립선암, 신장암과 같은 요로암; 방광암, 요도암, 음경암; 흑색종과 같은 피부암; 교아종, 신경아 세포종, 성상 세포종, 상의 세포종, 뇌간교 세포종, 수모 세포종, 수막종, 성상 세포종, 핍지교 세포종과 같은 뇌종양; 비인두암, 후두암과 같은 두경부암; 폐암(NSCLC 및 SCLC), 중피종과 같은 기도암; 망막아종과 같은 안과 질환; 골육종, 근골격 종양과 같은 근골격 질환; 편평 세포암 및 섬유성 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제32항에 있어서, 상기 질환은 전(前)암 또는 증식(hyperplasia)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제65항에 있어서, 상기 질환은 가족성 용종증, 대장 선종성 폴립, 골수증식종양, 자궁내막 증식, 자궁내막선암, 자궁 경부 이형성, 질 상피내 신생물, 전립선 비대증, 후두 유두종, 광선 및 일광 각화증, 지루 각화증 및 각화극세포종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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