BRPI0817503B1

BRPI0817503B1 - derivados de purina substituídos por pirimidina, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma condição proliferativa

Info

Publication number: BRPI0817503B1
Application number: BRPI0817503-9A
Authority: BR
Inventors: Kumar Mysore Nagaraj Harish; Williams Meredith
Original assignee: Sstarbio Pte Ltd; Verastem Inc
Priority date: 2007-10-05
Filing date: 2008-10-03
Publication date: 2019-10-29
Also published as: IL235555A0; MX2010003668A; JP5479346B2; CN104119336A; HK1145832A1; CN104119336B; RU2518098C2; ES2406129T3; ZA201003118B; US8247410B2; EP2209786B1; JP5885729B2; EP2209786A1; CA2701581A1; RU2014110894A; JP2014139159A; CA2701581C; BRPI0817503A2; CN101889015B; IL204804A

Abstract

derivados de purina substituídos por pirimidina, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma condição proliferativa a presente invenção diz respeito a compostos de purina que são usados como inibidores de quinase. mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos de purina, métodos para sua preparação, composições farmacêuticas que contêm estes compostos e usos destes compostos no tratamento de condições ou distúrbios proliferativos. estes compostos podem ser usados como medicamentos para o tratamento de inúmeras condições ou distúrbios proliferativos incluindo tumores e cânceres bem como outros distúrbios ou condições relacionadas ou associadas a pi3 e/ou mtor quinases.

Description

[001]A presente invenção diz respeito a compostos de purina que podem ser usados como inibidores de quinase. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a derivados de purina substituídos por 2-(morfolin-4-ila), 6-(pirimidin-5-ila), métodos para sua preparação, composições farmacêuticas que contêm estes compostos e usos destes compostos no tratamento de certos distúrbios/condições relacionados à quinase.

Antecedentes da invenção [002]Comprovou-se que a pesquisa de inibidores de quinase é uma área propícia para o desenvolvimento de substâncias farmaceuticamente ativas usadas. Quinases, que são alternativamente conhecidas como fosfotransferases, são enzimas que transferem grupos fosfato de moléculas doadoras de alta energia (por exemplo, ATP) às moléculas alvo específicas (tipicamente denominadas de substratos) em um processo denominado fosforilação. Um dos maiores grupos de quinases são as proteínas quinases que agem e modificam a atividade de proteínas específicas.

[003]Em decorrência desta atividade, estas quinases estão envolvidas em inúmeros processos celulares, tais como na sinalização e na preparação da célula para reações bioquímicas no metabolismo. Certos processos de sinalização celular estão envolvidos como importante em inúmeras condições médicas e, portanto, a inibição efetiva de certos processos de sinalização celular fornece o potencial para parar estas condições de desenvolvimento.

[004]Dessa maneira, quinases representam um alvo atraente para compos

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2/97 tos químicos medicinais, já que o fornecimento de inibidores de quinase permite potencialmente que certos processos de sinalização sejam controlados levando ao controle de certas condições médicas.

[005]Uma família de quinases associadas a condições médicas indesejáveis no corpo são a família fosfoinositida 3-quinase (PI3) de quinases que estão envolvidas em uma ampla faixa de eventos celulares tais como migração celular, proliferação celular, transformação oncogênica, sobrevivência celular, transdução de sinal e tráfego intracelular de proteínas. Esta família de quinases foi recentemente o foco de muitas pesquisas que objetivavam desenvolver terapias para uma faixa de indicações tais como doenças proliferativas, por exemplo, câncer, doenças imunes e inflamatórias, doenças suportadas por neovascularização excessiva e rejeição ao transplante.

[006]A família fosfoinositida 3-quinase (PI3K) é um grupo de enzimas que gera “segundos mensageiros” de fosfatidilinositol. Estes lipídeos estão subsequentemente envolvidos em uma ampla faixa de processos fisiológicos. Em células de mamíferos, a grande família PI3K foi categorizada em três classes, referidas como I, II, e III, cada uma das quais apresenta suas próprias características em termos de estrutura molecular e especificidade de substrato. PI3K de classe I preferida em substrato in vivo é bisfosfato de fosfatidilinositol-4,5, que é fosforilado para produzir trifosfato de fosfatidilinositol-3,4, 5. Estes são subdivididos adicionalmente em PI3Ks de classe IA e IB. Enzimas de classes IA consistem em qualquer uma das subunidades “catalíticas” (p110a, p110p, ou p110õ) complexadas com qualquer uma das subunidades “regulatórias” (p85a, p85p ou p55y). Apenas uma enzima de classe IB PI3K existe, e é composta da subunidade catalítica p110y e da subunidade regulatória p101. Existem também três classes Il PI3Ks (Clla, Cllp, e Clly) e uma classe III PI3K (Vps34).

[007]Os PI3Ks de classe I são os elementos mais conhecidos desta família e

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3/97 são peças chaves de redes de sinalização intracelular múltiplas que integram uma variedade de sinais iniciados por muitos fatores de crescimento. As enzimas de classe IA são ativadas por tirosina quinases (por exemplo, receptores de fator de crescimento), receptores de antígeno e receptores de citocina, enquanto a enzima de classe IB é ativada por “receptores acoplados à proteína G” (GPCRs). Em resposta à ativação, os PI3Ks geram segundos mensageiros lipídicos, que se ligam e ativam proteínas específicas a transdução distinta de caminhos de sinal. A transdução de caminhos de sinal permanece ativa até que as enzimas fosfatase, em particular o oncogene PTEN, desfosforilam os segundos mensageiros lipídicos PI3K.

[008]O caminho de sinalização PI3K é crucial para muitos aspectos de crescimento e sobrevivência celular por meio de sua regulação de processos fisiológicos amplamente divergentes, que incluem progressão, diferenciação, transcrição, tradução do ciclo celular e apoptose. A ativação constitutiva do caminho PI3K implicou tanto na patogênese quanto na progressão de uma grande variedade de cânceres e existe agora um rápido acúmulo corporal de evidência que demonstra conclusivamente que a sinalização de PI3K é frequentemente desregulada no câncer. Sabe-se que a desrregulação de sinalização de PI3K ocorre de duas maneiras diferentes. A primeira é um aumento na sinalização de PI3K que resulta de mutações de gene de ativação, amplificação e superexpressão de PI3Ks ou de receptores à montante que ativam PI3Ks. Por exemplo, a subunidade catalítica PI3Ka é amplificada e superexpressa em cânceres ovariano e cervical. Similarmente, o receptor à montante de tirosina quinases que ativam PI3K são comumente mutados, amplificados e superexpressos, por exemplo, EGFR, em câncer de mama, ovário e pulmão.

[009]Além do mais, a ativação dos efetores à jusante de PI3K também pode contribuir para a desregulação do caminho PI3K, por exemplo, Akt/PKB (Proteína Quinase B) é superexpressa e ativada em cânceres de mama, pancreático e ovariano entre outros. Também, os elementos da família Ras, que estão envolvidos na ati

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4/97 vação de PI3K, são frequentemente mutados, por exemplo, no câncer colorretal e pancreático. O segundo mecanismo de desregulação de PI3K envolve perda da fosfatase supressora de tumor, PTEN, que ocorre em muitos tumores cerebrais agressivos, cânceres endometriais e de mama, e melanomas.

[0010]Um caminho de sinalização celular específico mediado pela família PI3 de quinases é o caminho fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt. Este caminho está criticamente envolvido na mediação de sobrevivência celular e é um componente de sinalização principal à jusante do receptor de fator de crescimento tirosina quinases (RTKs). O fator de crescimento RTKs exige o PI3K de classe IA, que é um heterodímero compreendido da subunidade regulatória p85 e da subunidade catalítica p110. A pequena Ras GTPase também pode recrutar e ativar PI3K por meio de ligação direta à p110. Na membrana celular, PI3K catalisa a produção do segundo mensageiro lipídico fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PlP3). Subsequentemente, PIP3 recruta outras moléculas à jusante - particularmente a serina- treonina quinases Akt e PDK1 - por meio da ligação aos seus domínios de homologia a plecstrina (PH). Na membrana, Akt é parcialmente ativada por meio da fosforilação em treonina 308 na sua alça de ativação por PDK1. A fosforilação adicional em serina 473 no terminal C de Akt resulta na sua ativação completa. Akt regula, uma após o outra, uma ampla faixa de proteínas alvo, uma das quais é o alvo de rapamicina em mamífero (comumente conhecida como mTOR). Os níveis de PlP3 na célula são rigorosamente regulados e várias lipídeo fosfatases agem para removê-lo rapidamente. De particular interesse é a fosfatase PTEN, que converte PIP3 à PIP2 e encerra assim a sinalização de PI3K. O caminho de sinalização PI3K-Akt regula muitos processos celulares normais incluindo proliferação, sobrevivência, crescimento e motilidade celular - processos que são críticos para tumorigênese.

[0011]O papel do caminho PI3K/Akt na oncogênese também foi extensivamente investigado e as mutações ou expressão alterada da maioria dos componen

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5/97 tes do caminho foram amplamente implicadas em muitos cânceres. A amplificação de gene de p110 ocorre em muitos casos de câncer ovariano humano, e a amplificação de Akt é observada em câncer de ovário, de mama e de cólon. Além do mais, mutações de ativação em p85 foram identificadas em câncer de ovário e de cólon. PTEN mais importante foi identificado como um tumor supressor principal em humanos e mutações de perda de função no gene PTEN são extremamente comuns entre glioblastomas, melanomas, cânceres de próstata e carcinomas endometriais esporádicos, e um percentual significativo de tumores de mama, cânceres de pulmão, e linfomas também carregam mutações em PTEN. Assim, por meio de uma variedade de mecanismos, um alto percentual de cânceres humanos possuem sinalização ativada de PI3K. Significativamente, observa-se que mTOR é importante para a transformação oncogênica induzida por PI3K e Akt.

[0012]Além dos dados correlativos obtidos apresentados anteriormente, a prova direta do envolvimento de sinalização desregulada de PI3K no câncer resulta de modelos genéticos de camundongo. Por exemplo, camundongos com uma subunidade regulatória p85 constitutivamente ativada de PI3K progridem para linfoma maligno quando cruzados com camundongos knockout p53. Adicionalmente, a introdução retroviral de Akt e Ras causou glioblastomas em camundongos. Juntos, todos estes dados fornecem validação forte para o desenvolvimento de estratégias inéditas anti-câncer alvejadas em PI3Ks. Certamente, o interesse recente em inibidores de PI3K foi intenso com inúmeros compostos agora em desenvolvimento, apresentando atividade anti-tumor demonstrada em modelos animais. Os compostos mais avançados são agora submetidos à avaliação em testes clínicos de fase I. Dessa maneira, espera-se que compostos que são inibidores de PI3K mostrem atividade biológica interessante, já que inibidores de PI3K apresentam o potencial para bloquear o caminho de sinalização PI3K/Akt e forma por meio disso a base da terapia na doença que envolve a desregulação deste caminho.

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6/97 [0013]Além do mais, isoformas ρΙΙΟδ e ρΙΙΟγ de Pl3-quinase regulam diferentes aspectos de respostas imunes e inflamatórias. Consequentemente, existe grande interesse no papel de sinalização de Pl3- quinase em uma variação de doenças imunes e inflamatórias, bem como na rejeição ao transplante.

[0014]Uma outra área que recebeu atenção foi a das serina/treonina quinases. Uma serina/treonina quinase que apresentou interesse significativo é mTOR.

[0015]A mTOR é uma serina/treonina quinase de 289 kDa e é uma quinase semelhante à PI3K que liga estímulo mitogênico e estado nutriente para crescimento e divisão celular. A mTOR foi descoberta durante estudos conduzidos para entender o mecanismo de ação de rapamicina. Mediante entrada nas células, a rapamicina se liga ao seu alvo intracelular FKBP12 e o complexo então se liga e inibe especificamente mTOR. A mTOR foi, portanto, também denominada proteína associada a FKBP-RAP (FRAP), RAP FKBP12 alvo (RAFT1) e RAP alvo (RAPT1). As células responsáveis por rejeição a órgão param o crescimento em virtude de a capacidade da rapamicina inibir os sinais anabólicos coordenados por mTOR. Uma vez que a inibição do crescimento celular representa um alvo válido para tratar câncer, a designação de novos medicamentos que inibem mTOR apresentará potencialmente valor terapêutico.

[0016]Em humanos, mTOR medeia sinais anabólicos de 2 fontes, a saber, nutrientes que passam pela célula e receptores ativados do fator de crescimento. Existem em pelo menos dois complexos distintos: um complexo sensível à rapamicina, referido como complexo 1 mTOR (mTORCI), definido por sua interação com o receptor acessório de proteína (proteína de mTOR associada ao regulatório). A ativação normal de mTOR resulta em um aumento na translação de proteína em decorrência de mTORCI fosforilar e ativar a proteína de ligação 1 e a quinase p70 S6 ribossomal do fator 4E de iniciação eucariótica de reguladores de translação. Portanto, inibindo mTOR, a rapamicina causa uma diminuição na fosforilação destes efeto

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7/97 res, e uma diminuição na síntese protéica, bloqueia efetivamente as ações de prócrescimento de mTOR.

[0017]O segundo complexo, complexo 2 mTOR (mTORC2), é insensível à rapamicina e é definido por sua interação com rictor (combinação insensível à rapamicina de mTOR). A mTORC está envolvida na regulação da pró-sobrevivência de quinase Akt/PKB fosforilando em S473. Junto com a fosforilação de T308 por PDK1, a fosforilação S473 é necessária para completa ativação de Akt. Relatos recentes indicam que o tratamento prolongado com rapamicina em algumas células também suprime a montagem e função de TORC2 de inibir Akt e que esta propriedade da rapamicina contribui para os efeitos anti-apoptóticos do medicamento. A mTOR também é um dos principais efetores à montante no caminho fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt e, portanto, a inibição de mTOR fornece uma oportunidade adicional de inibir, pelo menos em parte, o caminho PI3K/Akt.

[0018]Um caminho adicional influenciado por mTOR que parece ser particularmente importante em carcinoma de célula renal envolve o fator indutível de hipóxia (HIF). Com a perda da função do gene Von Hippel-Lindau (VHL) comumente observada em câncer de célula renal clara, existe o acúmulo dos fatores de transcrição sensíveis ao oxigênio HIF-1 e HIF-2. Um acúmulo destes fatores produz maior estimulação de fator endotelial vascular de crescimento (VEGF), fator de crescimento derivado de plaqueta, e fator de crescimento de transformação. Este efeito aumenta pela ativação de mTOR, que estimula tanto uma função de estabilização protéica quanto uma função translacional protéica e, assim, aumenta a atividade de HIF- 1.

[0019]Determina-se também que os produtos do gene do complexo de esclerose tuberosa, TSC1 e TSC2, funcionam juntos para inibir a sinalização à jusante mediada por mTOR. As mutações destes genes ocorrem em esclerose tuberosa e sua perda de função produz ainda um outro caminho, que leva à maior

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8/97 atividade de mTOR e induz a produção de VEGF. TSC2 também regula HIF. Assim, estudos que avaliam o impacto de mutações de TSC1 e TSC2 demonstram a conexão de maior VEGF e caminhos mTOR ativados para angiogênese.

[0020]Assim, quatro inibidores mTOR foram testados em testes clínicos: o protótipo de rapamicina e três derivados de rapamicina, CCI-779 (temsirolimus), RAD001 (everolimus) e AP23573. Rapamicina, também denominada sirolimus, é um antibiótico natural produzido por Streptomyces hygroscopicus. Foi desenvolvido inicialmente como um medicamento antifúngico contra Candida albicans, Cryptococcus neoformans e Aspergillus fumigatus. Posteriormente, a rapamicina foi desenvolvida como um agente imunossupressor e todos estes auxiliaram o entendimento no mecanismo de ação deste agente. Como um agente anti-câncer, a rapamicina mostrou inibir o crescimento de várias linhagens celulares de câncer em murino e humano de uma maneira dependente da concentração, tanto em cultura de tecidos quanto em modelos de xenoenxerto. Nas sessenta linhagens celulares de tumor selecionadas no Instituto Nacional do câncer nos Estados Unidos, a sensibilidade geral ao medicamento foi observada em doses abaixo de 2.000 ng/mL, mais evidente em linhagens celulares de leucemia, câncer de ovário, mama, sistema nervoso central e célula pequena de pulmão. Além do mais, a rapamicina inibe a transformação oncogênica de células humanas induzidas tanto por PI3K quanto por Akt e mostrou inibição de crescimento de tumor metastático e efeitos antiangiogênicos em modelos de camundongos in vivo.

[0021]Com base nestes resultados pré-clínicos, testes clínicos com rapamicina como um medicamento anticâncer foram realizados e análogos de rapamicina com mais propriedades farmacêuticas favoráveis foram desenvolvidos. CCI-779, um derivado de éster de rapamicina mais solúvel em água foi identificado por investigadores em Wyeth Ayerst como um agente não citotóxico que retarda a proliferação celular do tumor. Em várias doses não citotóxicas, CCI- 779 demonstrou

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9/97 atividade anti-tumor sozinho ou em combinação com agentes citotóxicos em uma variedade de modelos de câncer humano tais como gliomas, rabdomiossarcoma, tumor neuroectodérmico primitivo tais como meduloblastoma, células cancerosas de cabeça e pescoço, próstata, pancreáticas e de mama. O tratamento de camundongos com CCI-779 inibe a atividade de p70S6K e reduz a proliferação neoplásica. Tal como a rapamicina, os tumores humanos deficientes de PTEN são mais sensíveis à inibição do crescimento mediado por CCI-779 do que células que expressam PTEN. Especificamente, estudos in vitro em um painel de oito linhagens celulares de câncer de mama humana mostraram que seis das oito linhagens de câncer estudadas foram inibidas por CCI-779 com IC50 na faixa nanomolar baixa. Observa-se, entretanto, que duas linhagens são resistentes à IC50>1pM. As linhagens celulares sensíveis foram positivas para receptor de estrogênio ou superexpressas em HER-2/Neu, ou perderam o produto PTEN do gene supressor de tumor. As principais toxicidades de CCI-779 incluíram toxicidades dermatológicas e mielosupressão branda (principalmente trombocitemia).

[0022]RAD001, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, é um outro análogo de rapamicina que pode ser administrado oralmente. Sua atividade anti-neoplásica foi avaliada em diferentes linhagens celulares de câncer humano in vitro e em modelos de xenoenxerto in vivo com IC50 variando de 5 a 1.800nM. A inibição de p70S6K e os efeitos anti-neoplásicos foram mostrados nestes modelos, com um efeito ideal sendo atingido com 2,5 mg/kg/dia em melanoma, carcinoma de pulmão, do pâncreas e do cólon. Similarmente, RAD001 demonstrou uma atividade anti-tumor dependente de concentração em um modelo de carcinoma de pâncreas em rato singênico com uma escala de dosagem intermitente. RAD001 também mostrou atividade antiangiogênica e inibe a proliferação celular endotelial vascular humana (HUVEC). A toxicidade relatada para RAD001 inclui hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, leucocitopenia branda e trombocitopenia. Em um teste de fase I realizado em

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10/97 pacientes com câncer avançado, RADO01 exibiu um bom perfil de segurança com toxicidade na pele e mucosa branda a moderada até 30 mg por semana. Os resultados de eficácia preliminares mostraram uma resposta objetiva em um paciente com carcinoma de pulmão de célula não pequena.

[0023]AP23573 é o último análogo de rapamicina a ser relatado no desenvolvimento clínico. É um composto contendo fósforo sintetizado com o auxílio de estudos de modelagem computacional. Observa-se que AP23573 é estável em solventes orgânicos, soluções aquosas em uma variedade de pHs e no plasma e todo o sangue tanto in vitro quanto in vivo e mostrou potente inibição de diversas linhagens celulares de tumor humano in vitro, e como xenoenxertos implantados em camundongos nude, sozinho ou em combinação com agentes citotóxicos ou alvos. Nos testes de fase I, AP23573 foi administrado intravenosamente todos os dias por 5 dias a cada 2 semanas. A toxicidade limitante por dose é mucosite oral severa de grau 3 que ocorre durante o primeiro ciclo. Observa-se que outros efeitos colaterais são moderados, incluindo episódios menores a moderados de mucosite, fadiga, náusea, exantema, anemia, neutropenia, diaréia, hiperlipidemias e trombocitopenia. A atividade anti-tumor preliminar é observada em todos os níveis de dose.

[0024]Assim, existe uma pletora de estudos que demonstram que os inibidores de mTOR podem melhorara a sobrevivência do paciente com câncer. Entretanto, a rapamicina e seus análogos não mostram ter atividade anti-tumor universal em testes clínicos precoces. As taxas de resposta variam entre os tipos de câncer de uma redução menor que 10% em pacientes com glioblastomas e câncer de célula renal avançado a uma elevação de cerca de 40% em pacientes com linfoma de célula do manto. O conhecimento do estado dos caminhos ligados à PTEN e PI3K/Akt/mTOR tem que auxiliar na seleção de tipos de tumores que responderão aos inibidores de mTOR. Além do mais, em decorrência de muitos tipos de tumores ainda não responderem à terapia de agente único com derivados de

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11/97 rapamicina, é importante continuar a pesquisa por fatores preditivos de resistência ou sensibilidade aos inibidores de mTOR. De particular interesse serão moléculas qe inibem diretamente a atividade de mTOR quinase, a suposição sendo que tais moléculas inibirão tanto mTORCI quanto mT0RC2. Um inibidor como este tem que ser benéfico para tratar tumores com elevada fosforilação de Akt e tem que infrarregular os efeitos de crescimento, proliferação e sobrevivência que estão associados à ativação de Akt. Se mTOR- rictor for um ativador crucial de processos de sobrevivência dependentes de Akt, um medicamento como este tem que promover apoptose em células de tumor que foram adaptadas aos mecanismos regulatórios dependentes de Akt.

[0025]Além do mais, inibidores de mTOR mostraram ser muito efetivos em prevenir rejeição de órgão após transplantação por meio de um efeito nas respostas imunes, que demonstram um potencial para tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias, bem como câncer.

[0026]Por meio do papel de isoformas de PI3 K como componentes chave dos caminhos de sinalização à jusante de fatores de crescimento angiogênicos, tais como VEGF, FGFe PDGF e igualmente citocinas angiogênicas, e em decorrência do papel de mTOR na regulação de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), PI3 K e inibidores de mTOR também apresentam potencial para tratar doenças relacionadas à neovascularização patológica. Isto ocorre durante a tumorigênese, condições inflamatórias tais como artrite reumatóide e doenças oculares neovasculares, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade (AMD), doenças vasculares da retina (oclusão de veia e retinopatia diabética) e outros possíveis distúrbios proliferativos vasculares.

[0027]A mTOR e PI3 foram identificadas como proteínas quinases que estão envolvidas em inúmeros distúrbios, e compostos que alvejam uma ou mais destas quinases podem exibir atividade biológica utilizada. Dessa maneira, compostos que

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12/97 são inibidores de mTOR e/ou PI3K apresentam o potencial de fornecer compostos biologicamente ativos adicionais utilizados e espera-se que apresentem melhores propriedades farmacêuticas no tratamento de distúrbios proliferativos tais como câncer, doenças imunes e inflamatórias, doenças relacionadas à neovascularização excessiva e rejeição à transplante de órgão.

[0028]Espera-se que os compostos que inibem tanto mTOR quanto PI3K simultaneamente forneçam atividade anti-proliferativa, anti-angiogênica e antitumor consideráveis, uma vez que estes compostos agem em pontos múltiplos no caminho PI3K/Akt/mTOR. Inúmeros inibidores deste tipo estão sendo agora investigados em um ambiente clínico pela primeira vez (por exemplo, BEZ235, XL765, GDC0941, PX866, SF1126).

Sumário da invenção [0029]A presente invenção fornece compostos da fórmula (I):

^(RZ)q Fórmula (I), em que:

R¹ é selecionado do grupo que consiste em: H, halogênio e alquila C1-C6 opcionalmente substituída;

R² é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, OH, NO2, CN, NH2, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12

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13/97 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, alquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, alquinilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquilóxi C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, arilóxi C6-C18 opcionalmente substituído, heteroarilóxi C1-C18 opcionalmente substituído, alquilamino C1-C12 opcionalmente substituído, SR⁸, SO3H, SO2NR8R⁹, SO2R⁸, SONR8R⁹, SOR⁸, COR⁸, COOH, COOR⁸, CONR8R⁹, NR8COR⁹, NR8COOR⁹, NR8SO2R⁹, NR8CONR8R⁹, NR⁸R⁹, e acila;

R³, e R4 são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H,

F, Cl, Br, OH, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, OR⁸, OCOR⁸, CH2OH, NH2, NR⁸R⁹, NR8COR⁹, e NR8SO2R⁹;

R⁶ é selecionado do grupo que consiste em H, OH, OR⁸, OP9⁰, OCOR⁸, CH2OH, NH2, NR⁸R⁹, NR⁸Pg^N, N(Pg^N)2, NR8COR⁹, e NR8SO2R⁹;

cada R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C10 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, e heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída; ou

R⁸ e R⁹ quando tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados formam uma fração cíclica opcionalmente substituída;

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Pg° é um grupo protetor for oxigênio;

cada Pg^N é independentemente um grupo protetor para nitrogênio;

cada R^z é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6, halo-alquila C1-C6, hidróxi-alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6-alquila C1-C6, cianoalquila C1-C6, aminoalquila C1-C6, alquilamino C1-C6-alquila C1-C6, e di(alquil C1C6)aminoalquila C1-C6;

q é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1,2, 3, e 4;

X é um grupo da fórmula (CR¹⁰2)m;

cada R¹⁰ é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e alquila C1-C6 opcionalmente substituída;

m é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1 , 2, 3 e 4;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido, ou pró-medicamento deste.

[0030]Como em qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados que possuem uma utilidade particular, certas modalidades de variáveis dos compostos da fórmula (I) são particularmente usados em sua aplicação de uso final.

[0031]Em várias modalidades q é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, e 4. Em algumas modalidades q é 4. Em algumas modalidades q é 3. Em algumas modalidades q é 2. Em algumas modalidades q é 1. Em algumas modalidades q é 0.

[0032]Em algumas modalidades em que q é sem ser 0, cada R^z pode ser selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, metila, trifluormetila e etila. O substituinte R^z pode ser anexado na posição 2, 3, 5 ou 6 do anel morfolina e em circunstâncias onde existem substituintes R^z múltiplos, cada substituinte R^Z está localizado independentemente dos outros, de maneira tal que onde existem substituintes R^Z múltiplos então dois dos substituintes R^Z podem estar localizados no mesmo carbono no anel morfolina, ou cada substituinte pode estar localizado em um

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15/97 carbono diferente.

[0033]Em algumas modalidades q é 1 e o substituinte R^Z está located na posição 3 do anel morfolina. Isto fornece compostos da fórmula (Ia).

Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento deste;

em que R¹, R2, R³, R4, R6, R^z e X são da maneira definida anteriormente.

[0034]Em algumas modalidades dos compostos da invenção, q é 0. Isto

em que R¹, R2, R³, R⁴, R6 e X são da maneira definida anteriormente.

[0035]Em algumas modalidades R³ é selecionado do grupo que consiste em H, OR8, e alquila C1-C6 opcionalmente substituída.

[0036]Em algumas modalidades R³ é OR8 onde R8 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída. Exemplos de grupos R³ deste tipo incluem metóxi, trifluormetóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi e butóxi. Em algumas modalidades, R³ é metóxi.

[0037]Em algumas modalidades R³ é alquila C1-C6 opcionalmente

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16/97 substituída. Exemplos de grupos R³ deste tipo incluem metila, trifluormetila, etila, propila, isopropila e butila. Em algumas modalidades R³ é metila.

[0038]Em algumas modalidades R³ é selecionado do grupo que consiste em H, metóxi e metila. Em algumas modalidades R³ é H.

[0039]Em algumas modalidades R4 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, OH e NH2. Em algumas modalidades R4 é H.

[0040]Em algumas modalidades dos compostos e especificamente os compostos da fórmula (I), (Ia) e (Ib), R³ e R⁴ são ambos H.

[0041]Em algumas modalidades da invenção q = 0, R³ é H e R⁴ é H. Isto fornece compostos da fórmula (Ic):

R⁶

Fórmula (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento deste;

em que R¹, R², R⁶, e X são da maneira definida anteriormente.

[0042]Em algumas modalidades dos compostos que contêm o grupo R⁸, R⁸é selecionado de H e alquila C1-C6. Em algumas modalidades R⁸ é metila. Em algumas modalidades R⁸ é H.

[0043]Em algumas modalidades dos compostos que contêm o grupo R⁹, R⁹é selecionado de H e alquila C1-C6. Em algumas modalidades R⁹ é metila. Em algumas modalidades R⁹ é H.

[0044]Da maneira declarada anteriormente, X é um grupo da fórmula (CR¹⁰2)m. Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I), (Ia), (Ib) e (Ic) m é selecionado do grupo que consiste em 0, 1 , e 2. Em algumas modalidades m é 0 ou

1. Em algumas modalidades m é 0. Em algumas modalidades m é 1.

[0045]Em algumas modalidades q = 0, R³ é H, R⁴ é H e m é 0. Isto fornece

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17/97 compostos da fórmula (II):

Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento deste; em que R¹, R², e R⁶, são da maneira definida anteriormente.

[0046]Em algumas modalidades q = Oi R3 é Hi R⁴ é H e m é 1. Isto fornece compostos da fórmula (III):

Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento deste;

em que R¹, R², R⁶ e R¹⁰ são da maneira definida anteriormente.

[0047]Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I), (Ia)1 (Ib)1 (Ic) e (III) cada R¹⁰ é H. Em algumas modalidades cada R¹⁰ é independentemente uma alquila C1-C6 opcionalmente substituída. Em algumas modalidades um R¹⁰ é H e o outro é CH3. Em algumas modalidades um R¹⁰ é H e o outro R¹⁰ é H ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída.

[0048]Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I)i (Ia), (Ib)1 (Ic) e (III) m é 1, um R¹⁰ é H e X é um grupo da fórmula:

H [0049]Em algumas modalidades da invenção R³ e R⁴ são Hi m é 1 , q é 0 e

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18/97 um R¹⁰ é H. Isto fornece compostos da fórmula (IV):

R⁶

Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento deste, em que R¹, R2, R⁶ e R¹⁰ são da maneira definida anteriormente.

[0050]Em algumas modalidades dos compostos que contêm R¹⁰, e especificamente compostos da fórmula (I)i (Ia), (Ib)1 (Ic)i (III) e (IV), R¹⁰ é selecionado do grupo que consiste em H, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6 e alquila C1-C6. Em algumas modalidades R¹⁰ é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, e butila. Em algumas modalidades R¹⁰ é selecionado do grupo que consiste em H1 metila e etila.

[0051]Em algumas modalidades dos compostos da invenção e especificamente dos compostos da fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic)i (M)i (III) e (IV), R¹ é selecionado do grupo que consiste em H, Br, metila, etila, isopropila, propila, 3,3 dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila e hexila. Em algumas modalidades R¹ é selecionado do grupo que consiste em H, metila e etila. Em algumas modalidades R¹ é H. Em algumas modalidades R¹ é metila. Em algumas modalidades R¹ é etila. Em algumas modalidades R¹ é Br.

[0052]Em algumas modalidades dos compostos da invenção, e especificamente os compostos da fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic)i (II), (III) e (IV), R⁶ é selecionado do grupo que consiste em H, NH2 e NR⁸R⁹, em que R⁸ e R⁹ são da maneira definida anteriormente. Em algumas modalidades R⁶ é NH2.

[0053]Em algumas modalidades dos compostos da invenção, e especificamente dos compostos de (I), (la)1 (lb)1 (Ic)i (II), (III) e (IV), R² é

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19/97 selecionado do grupo que consiste em H, ciano, alquila C2-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída e heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída.

[0054]Em algumas modalidades R² é uma arila C6-C18 opcionalmente substituída. Em algumas modalidades de R², a arila C6-C18 opcionalmente substituída é um grupo da fórmula:

em que p é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1,2, 3, 4, e 5;

cada R¹³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, OH, NO2, CN1 NH2, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C6-C18 opcionalmente substituída, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, alquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, alquinilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, cicloalquilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, arilóxi C6-C18 opcionalmente substituído, heteroarilóxi C6C18 opcionalmente substituído, alquilamino C1-C12 opcionalmente substituído, SR⁸, SO3H, SO2NH2, SO2R⁸, SONH2, SOR⁸, COR⁸, COOH1 COOR⁸, CONR8R⁹, NR8COR⁹, NR8COOR⁹, NR8SO2R⁹, NR8CONR8R⁹, NR⁸R⁹, e acila;

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20/97 onde R⁸ e R⁹ são da maneira definida anteriormente.

[0055]O grupo fenila pode ser não substituído ou pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes adequados. Se o grupo fenila for substituído, então podem ser 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes. Em algumas modalidades p é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades p é 1. Em algumas modalidades p é 2.

[0056]Em algumas modalidades de R², a arila C6-C18 opcionalmente substituída é um grupo da fórmula:

em que R é da maneira definida anteriormente;

s é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1,2, 3 e 4; r é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 1,2, e 3.

[0057]Em algumas modalidades r é 1 e a arila C6-C18 opcionalmente substituída é um grupo da fórmula:

em que R¹³ e s são da maneira definida anteriormente.

[0058]Em algumas modalidades r é 2 e arila C6-C18 opcionalmente substituída é um grupo da fórmula:

em que R¹³ e s são da maneira definida anteriormente.

[0059]Em algumas modalidades s é selecionado do grupo que consiste em 0, 1 e 2. Em algumas modalidades s é 1. Em algumas modalidades s é 1. Em algumas modalidades s é 2.

[0060]Cada R¹³ substituinte pode ser selecionado de qualquer substituinte

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21/97 adequado. Em algumas modalidades, cada R¹³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, F, CH3, CH2CH3, OCH3, CN1 OCF3, CO2CH3, NO2, NH2, NHCOCH3, NHSO2CH3, NHCH2CH3, e CF3.

[0061]Em algumas modalidades R¹ é H, R³ é H, R4 é H, R⁶ é NH2, X é (CH2)m

em que m é O, e R² é um grupo da fórmula:

[0062]Isto fornece compostos da fórmula (V):

Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento deste;

em que R¹³ e p são da maneira definida anteriormente.

[0063]Em algumas modalidades R¹ é H, R³ é H1 R4 é H1 R⁶ é NH2, X é (CH2)m em que m é 1, e R² é um grupo da fórmula:

Isto fornece compostos da fórmula (Va):

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22/97

Fórmula (Va), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento deste; em que R¹³, R¹⁰ e p são da maneira definida anteriormente.

[0064]Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I), (Ia), (Ib)1 (Ic), (II), (III) e (IV) R² é selecionado do grupo que consiste em ciano, alquila C1-C12 opcionalmente substituída e heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída.

[0065]Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I), (Ia)1 (Ib)1 (Ic)i (II), (III) e (IV) R² é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, isopropila, propila, 3,3-dimetil-propila, butila, sec-butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, hexila, heptila e octila.

[0066]Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III) e (IV) R² é um grupo metila opcionalmente substituído da fórmula:

em que R²⁰, R²¹ e R²² são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H, CIi Br, F, OH, NO2, CN, NH2, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, arila

C6-C18 opcionalmente substituída e heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída; ou quaisquer dois ou mais de R²⁰, R²¹ e R²² quando tomados juntos com o átomo de carbono no qual eles estão anexados formam uma fração cíclica.

[0067]Em algumas modalidades, cada R²⁰, R²¹ e R²² são

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23/97 independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, OH, NO2, CN, NH2, metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 2- etoxietila, 3-etoxipropila, aminometila, 2-aminoetila, 3aminopropila, 4-aminobutila, 5 aminopentila, metilaminometila, 2-metilaminoetila, 3metilaminopropila, 4- metilaminobutila, 5-metilaminopentila, etilaminometila, 2etilaminoetila, 3- etilaminopropila, 4-etilaminobutila, 5-etilaminopentila, dimetilaminometila, 2- dimetilaminoetila, 3-dimetilaminopropila, 4-dimetilaminobutila, 5- dimetilaminopentila, dietilaminometila, 2-dietilaminoetila, 3-dietilaminopropila, 4dietilaminobutila e 5-dietilaminopentila.

[0068]Em algumas modalidades, R² é cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída. Em algumas modalidades R² é selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Em algumas modalidades R² é ciclopropila.

[0069]Em algumas modalidades R² é heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída.

[0070]Em algumas modalidades R² é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída, pirrolidin-2-ila opcionalmente substituída, pirrolidin-3-ila opcionalmente substituída, dioxolan-2-ila opcionalmente substituída, dioxolano-3-ila opcionalmente substituída, tetraidrofuran-2-ila opcionalmente substituída, tetraidrofuran-3-ila opcionalmente substituída, piperidina-1-ila opcionalmente substituída, piperidina-2-ila opcionalmente substituída, piperidina-3-ila opcionalmente substituída, piperidina-4-ila opcionalmente substituída, morfolina-2-ila opcionalmente substituída, morfolina-3-ila opcionalmente substituída, 1 ,4,dioxolano2-ila opcionalmente substituída, tiomorfolina-2-ila opcionalmente substituída, tiomorfolina-3-ila opcionalmente substituída, tiomorfolina-4-ila opcionalmente substituída, piperazina-1-ila opcionalmente substituída e piperazina-2-ila opcionalmente substituída.

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24/97 [0071]Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituído é selecionado do grupo que consiste em:

\ /^N~^R²³ \ e ^R23, em que R²³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila Cg-Cib opcionalmente substituída, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituída, alquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, alquinilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, cicloalquilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, arilóxi C6-C18 opcionalmente substituído, heteroarilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, alquilamino C1-C12 opcionalmente substituído, SO2NR²⁴R²⁵, SOR²⁴, SO2R²⁴, SONR²⁴R²⁵, SOR²⁴, COR²⁴, COOH, COOR²⁴, e CONR²⁴R²⁵;

cada R²⁴ e R²⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C10 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, e heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída.

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25/97 [0072]Em algumas modalidades o grupo heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituído é selecionado do grupo que consiste em:

em que R²³ é da maneira definida anteriormente.

[0073]Em algumas modalidades R²³ é selecionado do grupo que consiste em H, COR²⁴, e COOR²⁴.

[0074]Em algumas modalidades, R²⁴ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, arila Ce-Cis opcionalmente substituída, e heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída. Em algumas modalidades R²⁴ é alquila Ci-Ce.

[0075]Em algumas modalidades R² é um grupo heteroarila C2-C12 opcionalmente substituído. Em algumas modalidades 0 grupo heteroalquila C2-C12 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi-alquila Ci-Ce, alquilóxi Ci-Ce-alquila C1-C6, amino-alquila Ci-Ce, alquilamino Ci-Ce-alquila Ci-Ce, e di(alquila C1Cejamino-alquila Ci-Ce. Exemplos de valores possíveis de R² como heteroalquila C2C12 incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, hidroxipentila, metoximetila, 2-metoxietila, 3- metoxipropila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, aminometila, 2-aminoetila, 3- aminopropila, 4-aminobutila, 5 aminopentila, metilaminometila, 2metilaminoetila, 3-metilaminopropila, 4-metilaminobutila, 5-metilaminopentila, etilaminometila, 2- etilaminoetila, 3-etilaminopropila, 4-etilaminobutila, 5etilaminopentila, dimetilaminometila, 2-dimetilaminoetila, 3-dimetilaminopropila, 4dimetilaminobutila, 5-dimetilaminopentila, dietilaminometila, 2-dietilaminoetila, 3dietilaminopropila, 4-dietilaminobutila e 5-dietilaminopentila.

[0076]Em algumas modalidades R² é COOR⁸, em que R⁸ é da maneira definida anteriormente. Em algumas modalidades R² é COOR⁸ e R⁸ é alquila C1-C12. Exemplos de grupos deste tipo incluem COOCH3, COOCH2CH3 e similares.

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26/97 [0077]Em algumas modalidades R² é CONR8R⁹, em que cada R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C10 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, e heteroarila C6-C18 opcionalmente substituída, ou

[0078]Em algumas modalidades onde R² é CONR⁸R⁹, então R⁸ e R⁹ são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1C12, C3-C12 cicloalquila e arila C1-C18. Exemplos de grupos R² deste tipo incluem CONHCH(CH3)2, CONHciclopropila, e CONHfenila.

[0079]Em algumas modalidades onde R² é CONR⁸R⁹, então R⁸ e R⁹ quando tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados formam uma fração cíclica. Exemplos de grupos R² deste tipo incluem:

[0080]Em que R²⁶ são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12

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27/97 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, alquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, alquinilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, cicloalquilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, arilóxi C6-C18 opcionalmente substituído, heteroarilóxi C1-C18 opcionalmente substituído, alquilamino C1-C12 opcionalmente substituído, H, SO2NR²⁷R²⁸, SO2R²⁷, SONR²⁷R²⁸, SOR²⁷, COR²⁷, COOH, COOR²⁷, e CONR²⁷R²⁸;

cada R²⁷ e R²⁸ são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C2-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C10 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, e heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída.

[0081]Em algumas modalidades R² é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, isopropila, propila, 3,3-dimetil-propila, ciclopropila, ciclopentila, 3meticiclopentila, cicloexila, 4-metilcicloexila, butila, sec-butila, isobutila, 3,3- dimetilbutila, 2-etil-butila, pentila, pent-4-enila, hexila, heptila, octila, ciano, metoximetila, butoximetila, t-butoximetila e tetraidrofuran-3-ila.

[0082]Muitas, se não todas as variáveis discutidas anteriormente podem ser opcionalmente substituídas. Se a variável for opcionalmente substituída, então, em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, =O, =S, - CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila,

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28/97 alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarilalquila, arilalquila, cicloalquilalquenila, heterocicloalquilalquenila, arilalquenila, heteroarilalquenila, cicloalquilaheteroalquila, heterocicloalquilaheteroalquila, aril-heteroalquila, heteroarilheteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquilóxi, alquilóxialquila, alquilóxicicloalquila, alquilóxi-heterocicloalquila, alquiloxiarila, alquilóxi-heteroarila, alquiloxicarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, sulfinila, alquilsulfinila, arilsulfinila, aminossulfinilaminoalquila, -C(=O)OH, - C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=NOH)R^a, C(=NR^a)NR^bR^c, NR^aR^b, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)OR^b, NR^aC(=O)NR^bR^c, NR^aC(=NR^b)NR^cR^d, NR^aSO2R^b,-SR^a, SO2NR^aR^b, OR^a, OC(=O)NR^aR^b, OC(=O)R^a e acila, em que R^a, R^b, R^c e R^d são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-C12, haloalquila C1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, heteroalquila C1-C10, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, heterocicloalquila C1-C12, heterocicloalquenila C1-C12, arila C6-C18, heteroarila C6C18, e acila, ou quaisquer dois ou mais de R^a, R^b, R^c e R^d, quando tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados formam um sistema de anel heterocíclico com 3 a 12 átomos do anel.

[0083]Alternativamente, dois substituintes adjacentes opcionais, quando tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados, podem formar uma fração cíclica tal como uma fração cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída ou uma fração heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída.

[0084]Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é

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29/97 independentemente selecionado do grupo que consiste em: F, Cl, Br, =O, =S, -CN, NO2, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alquilamino, aminoalquila, acilamino, fenóxi, alcoxialquila, benzilóxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, -C(O)OR^a, COOH, SH, e acila.

[0085]Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado do grupo que consiste em: F, Br, Cl, =O, =S, -CN metila, trifluormetila, etila, 2,2,2-trifluoretila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, pent-4-enila, hexila, heptila, octila, fenila, NH2, -NO2, fenóxi, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, etóxi, e metilenedióxi.

[0086]Além dos compostos da fórmula I, as modalidades reveladas também dizem respeito à sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, pró-medicamento s farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farmaceuticamente ativos de tais compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais metabólitos.

[0087]A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas incluindo um composto da invenção com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0088]Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de inibir uma proteína quinase selecionada do grupo que consiste em uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta e uma PI3 quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta, o método incluindo expor a proteína quinase ou um fragmento ou complexo desta ou um equivalente funcional desta e/ou co-fator(s) desta a uma quantidade efetiva de um composto da invenção.

[0089]Os compostos aqui revelados podem agir diretamente ou exclusiva

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30/97 mente na molécula quinase ou um complexo ou fragmento desta para inibir atividade biológica. Entretanto, entende-se que os compostos também podem agir pelo menos parcialmente em co-fatores que estão envolvidos no processo de fosforilação. Os co-fatores de quinase conhecidos incluem espécies iônicas (tais como zinco e cálcio), lipídeos (tal como fosfatidilserina) e diacilgliceróis.

[0090]Em algumas modalidades, a proteína quinase é uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em algumas modalidades, a proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou complexo desta é uma proteína quinase mTOR ou um fragmento desta, ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em algumas modalidades, a proteína serina/treonina quinase é mTORC1 ou um fragmento ou complexo desta ou um equivalente funcional desta.

[0091]Em algumas modalidades, a proteína quinase é uma PI3 quinase ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em algumas modalidades, a PI3 quinase ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta, é uma PI3K de classe I ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta.

[0092]Em uma modalidade, o método de expor uma ou mais proteínas quinases ao composto inclui administrar o composto a um mamífero que contém uma ou mais proteínas quinases.

[0093]Ainda em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de um composto da invenção para inibir uma ou mais proteínas quinases selecionadas do grupo que consiste em uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta e uma PI3 quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta.

[0094]Em algumas modalidades, a proteína quinase é uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente fun

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31/97 cional desta. Em algumas modalidades, a proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou complexo desta é uma proteína quinase mTOR ou um fragmento desta, ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em algumas modalidades, a proteína serina/treonina quinase é mTORC1 ou um fragmento ou complexo desta ou um equivalente funcional desta.

[0095]Em algumas modalidades, a proteína quinase é uma PI3 quinase ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em algumas modalidades, a PI3 quinase ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta é uma PI3K de classe I ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta.

[0096]Ainda em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir uma condição em um mamífero no qual a inibição de uma ou mais proteínas quinases selecionadas do grupo que consiste em uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta e uma PI3 quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta previne, inibe ou melhora uma patologia ou uma sintomatologia da condição, o método incluindo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção.

[0097]Em algumas modalidades, a proteína quinase é uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em algumas modalidades, a proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou complexo desta é uma proteína quinase mTOR ou um fragmento desta, ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em algumas modalidades, a proteína serina/treonina quinase é mTORC1 ou um fragmento ou complexo desta ou um equivalente funcional desta.

[0098]Em algumas modalidades, a proteína quinase é uma PI3 quinase ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em

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32/97 algumas modalidades, a PI3 quinase ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta é uma PI3K de classe I ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta.

[0099]Em algumas modalidades, a condição é câncer. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer hematológico tais como distúrbios mieloproliferativos (mielofibrose idiopática, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia mielóide crônica), metaplasia mielóide, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, doença de Hodgkin e não Hodgkin, linfoma de célula B, leucemia de célula T aguda, síndromes mielodisplásticas, distúrbio de plasmócito, leucemia de células pilosas, sarcoma de kaposi, linfoma e condições hiperproliferativas tais como psoríase e restenose; câncer ginecológico tais como carcinoma de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer vaginal e da vulva, hiperplasia endometrial; câncer do trato grastrointestinal tais como carcinoma colorretal, pólipos, câncer hepático, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer de vesícula biliar; câncer do trato urinário tais como câncer de próstata, câncer renal; câncer da bexiga urinária, câncer uretral, câncer peniano; câncer de pele tal como melanoma; tumor cerebral tais como glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, ependinoma, gliomas do tronco encefálico, meduloblastoma, menigiomas, astrocitoma, oligodendroglioma; câncer de cabeça e pescoço tais como carcinoma nasofaringeano, carcinoma da laringe; câncer do trato respiratório tal como carcinoma de pulmão (NSCLC e SCLC), mesotelioma; doença ocular tal como retinoblastoma; doenças musculoesqueléticas tais como osteosarcoma, neoplasma musculoesquelético; carcinoma de célula escamosa e tumor fibróide. Em outras modalidades, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar condições pré-câncer ou hiperplasia incluindo polipose adenomatosa familiar, pólipos adenomatosos colônicos, displasia mielóide, displasia endometrial, hiperplasia endometrial com atipia, displasia cervical, neoplasia intra-epitelial vaginal, hiperpla

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33/97 sia prostática benigna, papilomas da laringe, ceratose actínica ou solar, ceratose seborréica e ceratoacantoma.

[00100]Em algumas modalidades, a condição é uma doença autoimune ou inflamatória ou uma doença relacionada à neovascularização excessiva. Doenças que foram atribuídas com algum grau de etiologia autoimune, ou que envolvem respostas patológicas inflamatórias e de neovascularização, incluem o seguinte: encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, agamaglobulinemia, agranulocitose, asma alérgica, encefalomielite alérgica, rinite alérgica, alopecia areata, alopecia senilis, aneritroplasia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolípide, síndrome de aortite, anemia aplástica, dermatite atópica, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, ooforite autoimune, doença de BaIo, doença de Basedow, doença de Behcet, asma brônquica, síndrome de Castleman, doença celíaca, doença de Chagas, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogans, córnea cônica, leucoma cônico, miocardite de Coxsackie, doença CREST, doença de Crohn, eosinofilia cutânea, linfoma de célula T cutânea, eritema multiforme de dermatite, dermatomiosite, retinopatia diabética, síndrome de Dressler, distrofia epitelial corneana, dermatite eczematosa, faciíte eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, epidermólise bolhosa, síndrome de Evans, alveolite fibrosante, penfigóide gestacional, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, doença enxerto versus hospedeiro, doença de Graves, síndrome de GuillainBarre, doença de Hashimoto, síndrome hemolítica-urética, ceratite herpética, ictiose vulgar, pneumonia idiopática intersticial, púrpura idiopática trombocitopênica, doenças intestinais inflamatórias, doença de Kawasaki, ceratite, ceratoconjuntivite, síndrome de Lambert-Eaton, leucoderma vulgar, líquen plano, líquen escleroso, doença de Lyme, doença IgA linear, degeneração macular, anemia megaloblástica, doença de Meniere, úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, miosite múltipla, esclerose múltipla, miastenia grave, enterocolite necrotizante, neuromielite ótica, pênfi

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34/97 go ocular, síndrome opsoclono-mioclono, tireoidite de Ord, hemoglubinúria paroxística noturna, síndrome de Parsonnage-Tumer, pênfigo, periodontite, anemia perniciosa, alergia a pólen, síndrome autoimune poliglandular, uveíte posterior, cirrose biliar primária, proctite, colite pseudomembranosa, psoríase, enfisema pulmonar, pioderma, síndrome de Reiter, doença aérea obstrutiva reversível, febre reumática, artrite reumatóide, sarcoidose, esclerite, síndrome de Sezary, síndrome de Sjogren, endocardite bacteriana subaguda, lupus eritematoso sistêmico, arterite de Takayasu, arterite temporal, síndrome de Tolosa-Hunt, diabetes mellitus tipo I, colite ulcerativa, urticária, conjuntivite vernal, vitiligo, síndrome de Vogy-Koyanagi-Harada e granulomatose de Wegener.

[00101]Ainda em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para tratar uma condição em um animal no qual a inibição de uma ou mais proteínas quinases selecionadas do grupo que consiste em uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta e uma PI3 quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta previne, inibe ou melhora uma patologia ou uma sintomatologia da condição.

[00102]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido ou prómedicamento deste no tratamento de uma condição na qual a inibição de uma ou mais proteínas quinases selecionadas do grupo que consiste em uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta e uma PI3 quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta previne, inibe ou melhora uma patologia ou uma sintomatologia da condição.

[00103]Em algumas modalidades, a proteína quinase é uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente

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35/97 funcional desta. Em algumas modalidades, a proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou complexo desta é uma proteína quinase mTOR ou um fragmento desta, ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em algumas modalidades, a proteína serina/treonina quinase é mTORCI ou um fragmento ou complexo desta ou um equivalente funcional desta.

[00104]Em algumas modalidades, a proteína quinase é uma PI3 quinase ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta. Em algumas modalidades, a PI3 quinase ou um fragmento desta, ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta, é uma PI3K de classe I ou um fragmento desta ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta.

[00105]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de prevenção ou tratamento de uma condição proliferativa em um sujeito, o método incluindo administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção.

[00106]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para tratar uma condição proliferativa em um sujeito.

[00107]Em algumas modalidades, a condição é câncer. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer hematológico tais como distúrbios mieloproliferativos (mielofibrose idiopática, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia mielóide crônica), metaplasia mielóide, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, doença de Hodgkin e não Hodgkin, linfoma de célula B, leucemia de célula T aguda, síndromes mielodiplásicas, distúrbio de plasmócito, leucemia de células pilosas, sarcoma de kaposi, linfoma; câncer genicológico tais como carcinoma de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer vaginal e da vulva, hiperplasia endometrial; câncer do trato grastrointestinal tais como carcinoma

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36/97 colorretal, pólipos, câncer hepático, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer de vesícula biliar; câncer do trato urinário tais como câncer de próstata, câncer renal; câncer da bexiga urinária, câncer uretral, câncer peniano; câncer de pele tais como melanoma; tumor cerebral tais como glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, ependinoma, gliomas do tronco encefálico, meduloblastoma, menigiomas, astrocitoma, oligodendroglioma; câncer de cabeça e pescoço tais como carcinoma nasofaringeano, carcinoma da laringe; câncer do trato respiratório tal como carcinoma de pulmão (NSCLC e SCLC), mesotelioma; doença ocular tal como retinoblastoma; doenças músculo-esqueléticas tais como osteosarcoma, neoplasma musculo-esquelético; carcinoma de célula escamosa e tumour fibróide.

[00108]Estas e outras características dos presentes preceitos são apresentadas a seguir.

Descrição detalhada [00109]Nesta especificação, inúmeros termos que são usados são bem conhecidos dos versados na técnica. Contudo, com os propósitos de esclarecer, inúmeros termos serão definidos.

[00110]Da maneira aqui usada, a palavra insubstituído significa que não existe nenhum substituinte ou que os substituintes são apenas hidrogênio.

[00111]O termo opcionalmente substituído da maneira usada em toda a especificação denota que o grupo pode ou não ser substituído ou fundido adicionalmente (de maneira a formar um sistema policíclico condensado), com um ou mais grupos substituintes não hidrogênio. Em certas modalidades, os grupos substituintes são um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilaalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarilalquila, arilalquila, cicloalquilalquenila,

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37/97 heterocicloalquilalquenila, arilalquenila, heteroarilalquenila, cicloalquila-heteroalquila, heterocicloalquila-heteroalquila, aril-heteroalquila, heteroaril-heteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquilóxi, alquilóxialquila, alquilóxicicloalquila, alquilóxiheterocicloalquila, alquiloxiarila, alquilóxi-heteroarila, alquilóxicarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, sulfinila, alquilsulfinila, arilsulfinila, aminossulfinilaminoalquila, -C(=O)OH, -C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=NOH)R^a, C(=NR^a)NR^bR^c, NR^aR^b, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)OR^b, NR^aC(=O)NR^bR°, NR^aC(=NR^b)NR^cR^d, NR^aSO2R^b,-SR^a, SO2NR^aR^b, OR^a, OC(=O)NR^aR^b, OC(=O)R^a e acila, em que R^a, R^b, R^c e R^d são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila C1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, heteroalquila C2-C10, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, heterocicloalquila C2C12, heterocicloalquenila C2-C12, arila Cs-Cis, heteroarila C1-C6 e acila, ou quaisquer de dois ou mais de R^a, R^b, R^c e R^d, quando tomados juntos com os átomos aos quais eles são anexados, formam um sistema de anel heterocíclico com 3 a 12 átomos de anel.

[00112]Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alquilóxi, alquilóxialquila, alquilóxiarila, alquilóxiheteroarila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino,

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38/97 aminoalquila, arilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, aminoalquila, -COOH, -SH, e acila.

[00113]Exemplos de substituintes opcionais particularmente adequados incluem F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2, e CN.

[00114]Nas definições de inúmeros substituintes a seguir declare-se que o grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Pretende-se que isto signifique que o uso do termo é pretendido para incluir a situação onde o grupo é um ligante entre duas outras porções da molécula, bem como onde é uma fração terminal. Usando a palavra alquila, por exemplo, algumas publicações usariam a palavra alquileno para um grupo ponte e, consequentemente, nestas outras publicações existe uma distinção entre as palavras alquila (grupo terminal) e alquileno (grupo ponte). No presente pedido, nenhuma distinção como esta é realizada e a maioria dos grupos pode ser tanto um grupo ponte quanto um grupo terminal.

[00115]Acila significa um grupo R-C(=O)- no qual o grupo R pode ser um grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila da maneira aqui definida. Exemplos de acila incluem acetila e benzoíla. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal, ele é ligado ao restante da molécula por meio do carbono carbonila.

[00116]Acilamino significa um grupo R-C(=O)-NH- no qual o grupo R pode ser um grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de nitrogênio.

[00117]Alquenila, como um grupo ou parte de um grupo denota um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser reta ou ramificada, preferivelmente com 2-12 átomos de carbono, mais

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39/97 preferivelmente, 2-10 átomos de carbono, acima de tudo preferivelmente 2-6 átomos de carbono, na cadeia normal. O grupo pode conter uma pluralidade de ligações duplas na cadeia normal e a orientação de cerca de cada um é independentemente E ou Z. Grupos alquenila exemplares incluem, mas sem limitações, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila e nonenila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00118]Alquenilóxi refere-se a um grupo alquenila-O no qual a alquenila é da maneira aqui definida. Grupos alquenilóxi preferidos são grupos alquenilóxi CiC6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de oxigênio.

[00119]Alquila como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático reto ou ramificado, preferivelmente uma alquila C1-C12, mais preferivelmente uma alquila C1-C10, acima de tudo preferivelmente C1-C6 a menos que de outra forma declarada. Exemplos de substituintes retos ou ramificados adequados de alquila C1-C6 incluem metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, secbutila, t- butila, hexila e similares. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00120]Alquilamino inclui tanto mono-alquilamino quanto dialquilamino, a menos que especificado. Mono-alquilamino significa um grupo alquil-NH, no qual a alquila é da maneira aqui definida. Dialquilamino significa um grupo (alquil)2N, no qual cada alquila pode ser a mesma ou diferente e são cada qual da maneira aqui definida por alquila. O grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de nitrogênio.

[00121]Alquilaminocarbonila refere-se a um grupo da fórmula (Alquil)x(H)yNC(=O)- na qual alquila é da maneira aqui definida, x é 1 ou 2, e a soma de X+Y =2. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for

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40/97 um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do carbono carbonila.

[00122]Alquilóxi refere-se a um grupo alquil-O no qual alquila é da maneira aqui definida.

[00123]Preferivelmente o alquilóxi é um alquilóxi C1-C6. Exemplos incluem, mas sem limitações, metóxi e etóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00124]Alquiloxialquila refere-se a um grupo alquilóxi-alquil- no qual as frações alquilóxi e alquila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquila.

[00125]Alquiloxiarila refere-se a um grupo alquilóxi-aril- no qual as frações alquilóxi e arila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo arila.

[00126]Alquiloxicarbonila refere-se a um grupo alquil-O-C(=O)- no qual a alquila é da maneira aqui definida. O grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila C1-C6. Exemplos incluem, mas sem limitações, metoxicarbonila e etoxicarbonila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do carbono carbonila.

[00127]Alquiloxicicloalquila refere-se a um alquilóxi-cicloalquila- grupo no qual as frações alquilóxi e cicloalquila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo cicloalquila.

[00128]Alquiloxi-heteroarila refere-se a um grupo alquilóxi-heteroaril- no qual as frações alquilóxi e heteroarila são da maneira aqui definida. O grupo pode

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41/97 ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo heteroarila.

[00129]Alquiloxi-heterocicloalquila refere-se a um grupo alquilóxiheterocicloalquila- no qual as frações alquilóxi e heterocicloalquila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo heterocicloalquila.

[00130]Alquilsulfinila significa um grupo alquil-S-(=O)- no qual alquila é da maneira aqui definida. O grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila C1-C6. Grupos alquilsulfinila exemplares incluem, mas sem limitação, metilsulfinila e etilsulfinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de enxofre.

[00131]Alquilsulfonila refere-se a um grupo alquil-S(=O)2- no qual a alquila é da maneira definida anteriormente. O grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila C1-C6. Exemplos incluem, mas sem limitação, metilsulfonila e etilsulfonila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de enxofre.

[00132]Alquinila, como um grupo ou parte de um grupo, significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser reta ou ramificada, preferivelmente com 2-12 átomos de carbono, mais preferivelmente 2-10 átomos de carbono, mais preferivelmente 2-6 átomos de carbono na cadeia normal. Estruturas exemplares incluem, mas sem limitações, etinila e propinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00133]Alcinilóxi refere-se a um grupo alquinila-O- no qual alquinila é da maneira aqui definida. Grupos alquinilóxi preferidos são grupos alquinilóxi C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo

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42/97 terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de oxigênio.

[00134]Aminoalquila significa um grupo NH2-alquil- no qual o grupo alquila é da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquila.

[00135]Aminossulfonila significa um grupo NH2-S(=O)2-. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de enxofre.

[00136]Arila, como um grupo ou parte de um grupo, denota (i) um carbociclo aromático policíclico fundido ou monocíclico opcionalmente substituído (estrutura do anel com átomos de anel que são todos carbono) preferivelmente com 5 a 12 átomos por anel. Exemplos de grupo arilas incluem fenila, naftila e similares; (ii) uma fração carbocíclica aromática bicíclica parcialmente saturada opcionalmente substituída, na qual uma fenila e um grupo cicloalquila C5-7 ou cicloalquenila C5-7 são fundidos juntos para formar uma estrutura cíclica, tais como tetraidronaftila, indenila ou indanila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Tipicamente, um grupo arila é um grupo arila C6-C1S.

[00137]Arilalquenila significa um grupo aril-alquenil- no qual a arila e alquenila são da maneira aqui definida. Grupos arilalquenila exemplares incluem fenilalila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquenila.

[0013S]Arilalquila significa um grupo aril-alquil- no qual as frações arila e alquila são da maneira aqui definida. Grupos arilalquila preferidos contêm uma fração alquil C1-5. Grupos arilalquila exemplares incluem benzila, fenetila, 1naftalenometila e 2-naftalenometila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquila.

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43/97 [00139]Arilalquilóxi refere-se a um grupo aril-alquil-O- no qual a alquila e arila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de oxigênio.

[00140]Arilamino inclui tanto mono-arilamino quanto di-arilamino a menos que especificado. Mono-arilamino significa um grupo da fórmula arilNH-, no qual arila é da maneira aqui definida, di-arilamino significa um grupo da fórmula (aril)2N- onde cada arila pode ser a mesma ou diferente e são cada qual da maneira aqui definida por arila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de nitrogênio.

[00141]Aril-heteroalquila significa um grupo aril-heteroalquila- no qual as frações arila e heteroalquila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do heteroalquila grupo.

[00142]Arilóxi refere-se a um grupo aril-O- no qual a arila é da maneira aqui definida. Preferivelmente, o arilóxi é um arilóxi Cs-Cis, mais preferivelmente, um arilóxi C6-C10. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de oxigênio.

[00143]Arilsulfonila significa um grupo aril-S(=O)2- no qual o grupo arila é da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de enxofre.

[00144]Uma ligação é uma ligação entre átomos em um composto ou molécula. A ligação pode ser uma ligação simples, uma ligação dupla, ou uma ligação tripla.

[00145]Cicloalquenila significa um sistema de anel multicíclico ou

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44/97 monocíclico não aromático contendo pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono e preferivelmente com 5-10 átomos de carbono por anel. Anéis de cicloalquenila monicíclica exemplares incluem ciclopentenila, cicloexenila ou cicloeptenila. O grupo cicloalquenila pode ser substituído por um ou mais grupos substituintes. Um grupo cicloalquenila é tipicamente um grupo alquenila C3- C12. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00146]Cicloalquila refere-se a um carbociclo policíclico espiral ou fundido ou monocíclico saturado preferivelmente contendo de 3 a 9 carbonos por anel, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e similares, a menos que de outra forma declarada. Ela inclui sistemas monocíclicos tais como ciclopropila e cicloexila, sistemas bicíclicos tal como decalina, e sistemas policíclicos tal como adamantano. Um grupo cicloalquila tipicamente é um grupo alquila C3-C12. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00147]Cicloalquilalquila significa um grupo cicloalquil-alquil- no qual as frações cicloalquila e alquila são da maneira aqui definida. Grupos monocicloalquilalquil incluem ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila e cicloeptilmetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquila.

[00148]Cicloalquilalquenila significa um grupo cicloalquil-alquenil- no qual as frações cicloalquila e alquenila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquenila.

[00149]Cicloalquila-heteroalquila significa um grupo cicloalquil-heteroalquilno qual as frações cicloalquila e heteroalquila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do heteroalquila grupo.

[00150]Cicloalquilóxi refere-se a um grupo cicloalquil-O- no qual a

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45/97 cicloalquila é da maneira aqui definida. Preferivelmente, o cicloalquilóxi é um cicloalquilóxi C1-C6. Exemplos incluem, mas sem limitações, ciclopropanóxi e ciclobutanóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de oxigênio.

[00151]Cicloalquenilóxi refere-se a um grupo cicloalquenila-O- no qual a cicloalquenila é da maneira aqui definida. Preferivelmente, a cicloalquenilóxi é um cicloalquenilóxi C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de oxigênio.

[00152]Haloalquila refere-se a um grupo alquila da maneira aqui definida, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo. Um grupo haloalquila apresenta tipicamente a fórmula CnH{2n+1-m)Xm, em que cada X é independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br e I. Nos grupos deste tipo, n é tipicamente de 1 a 10, mais preferivelmente de 1 a 6, acima de tudo preferivelmente de 1 a 3. M é tipicamente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 3. Exemplos de haloalquila incluem fluormetila, difluormetil e trifluormetila.

[00153]Haloalquenila refere-se a um grupo alquenila da maneira aqui definida no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br e I.

[00154]Haloalquinila refere-se a um grupo alquinila da maneira aqui definida, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br e I.

[00155]Halogênio representa cloro, flúor, bromo ou iodo.

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46/97 [00156]Heteroalquila refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada, preferivelmente com 2 a 12 carbonos, mais preferivelmente 2 a 6 carbonos na cadeia, na qual um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos associados de hidrogênio) são cada qual independentemente substituídos por um grupo heteroatômico selecionado de S, O, P e NR', onde R' é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída e heteroarila C6-C18 opcionalmente substituída. Heteroalquilas exemplares incluem éteres de alquila, alquilaminas secundárias e terciárias, amidas, sulfetos de alquila e similares. Exemplos de heteroalquila também incluem hidróxi-alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6alquila C1-C6, aminoalquila C1-C6, alquilamino C1-C6-alquila C1-C6, e di(alquil C1C6)aminoalquila C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00157]Heteroalquilóxi refere-se a um grupo heteroalquila-O- no qual a heteroalquila é da maneira aqui definida. Preferivelmente, o heteroalquilóxi é um heteroalquilóxi C2-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00158]Heteroarila, tanto sozinha quanto parte de um grupo, refere-se a grupos contendo um anel aromático (preferivelmente um anel aromático de 5 ou 6 membros), com um ou mais heteroátomos como átomos de anel no anel aromático, com o restante dos átomos do anel sendo átomos de carbono. Heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heteroarila incluem tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3- bitiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, 1Hindazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, issooxazol, furazana, fenoxazina, 2-, 3- ou 4- piridil, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 8- quinolil, 1-, 3-, 4-, ou 5- isoquinolinil 1-, 2-, ou 3- indolil, e 2-, ou 3-tienil. Um grupo heteroarila é

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47/97 tipicamente um grupo heteroarila C1-C18. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00159]Heteroarilalquila significa um grupo heteroaril-alquila no qual as frações heteroarila e alquila são da maneira aqui definida. Grupos heteroaril-alquil preferidos contêm uma fração de alquila inferior. Grupos heteroaril-alquila exemplares incluem piridilmetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquila.

[00160]Heteroarilalquenila significa um grupo heteroaril-alquenil- no qual as frações heteroarila e alquenila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquenila.

[00161]Heteroaril-heteroalquila significa um grupo heteroaril-heteroalquilno qual as frações heteroarila e heteroalquila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo heteroalquila.

[00162]Heteroarilóxi refere-se a um grupo heteroaril-O- no qual a heteroarila é da maneira aqui definida. Preferivelmente, o heteroarilóxi é um heteroarilóxi C1-C18. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de oxigênio.

[00163]Heterocíclico refere-se à sistema de anel policíclico, bicíclico, monocíclico saturado, parcialmente não saturado ou completamente não saturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio como um átomo do anel.

[00164]Exemplos de frações heterocíclicas incluem heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila.

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48/97 [00165]Heterocicloalquenila refere-se a um grupo heterocicloalquila da maneira aqui definida, mas contendo pelo menos uma ligação dupla. Um grupo heterociclo-alquenila é tipicamente um grupo heterociclo-alquenila C2-C12. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00166]Heterocicloalquila refere-se a um anel policíclico, bicíclico ou monocíclico saturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre, oxigênio, preferivelmente de 1 a 3 heteroátomos em pelo menos um anel. Cada anel é preferivelmente de 3 a 10 membros, mais preferivelmente 4 a 7 membros. Exemplos de substituintes adequados de heterocicloalquila incluem pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotiofuranila, piperidila, piperazila, tetraidropiranila, morfolino, 1 ,3-diazapano, 1 ,4-diazapano, 1 ,4- oxazepano, e 1 ,4-oxatiapano. Um grupo hetero-cicloalquila é tipicamente um grupo heterocicloalquila C2-C12. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00167]Heterocicloalquilalquila refere-se a um grupo heterocicloalquilaalquil- no qual as frações heterocicloalquila e alquila são da maneira aqui definida. Grupos heterocicloalquil-alquila exemplares incluem (2-tetraidrofuril)metila, (2tetraidrotiofuranil) metila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquila.

[00168]Heterocicloalquilalquenila refere-se a um grupo heterocicloalquilalquenil- no qual as frações heterocicloalquila e alquenila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do grupo alquenila.

[00169]Heterocicloalquila-heteroalquila significa um grupoheterocicloalquila-heteroalquil- no qual as frações heterocicloalquila e heteroalquila são da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da

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49/97 molécula por meio do grupo heteroalquila.

[00170]Heterocicloalquilóxi refere-se a um grupo heterocicloalquil-O- no qual a heterocicloalquila é da maneira aqui definida. Preferivelmente, o heterocicloalquilóxi é um heterocicloalquilóxi C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de oxigênio.

[00171]Heterocicloalquenilóxi refere-se a um grupo heterocicloalquenil-Ono qual a heterocicloalquenila é da maneira aqui definida. Preferivelmente, o heterocicloalquenilóxi é um heterocicloalquenilóxi C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de oxigênio.

[00172]“Hidroxialquila refere-se a um grupo alquila da maneira aqui definida no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um grupo OH. Um grupo hidróxi-alquila apresenta tipicamente a fórmula CnH(m+I-X)(OH)x. Nos grupos deste tipo, n é tipicamente 1 a 10, mais preferivelmente 1 a 6, acima de tudo preferivelmente 1 a 3. X é tipicamente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 3.

[00173]Alquila inferior, como um grupo, significa, a menos que de outra forma declarada, um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser reto ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, mais preferivelmente 1 a 4 carbonos, tais como metila, etila, propila (n-propila ou isopropila) ou butila (n-butila, isobutila ou butila terciária). O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte.

[00174]Sulfinila significa um grupo R-S(=O)- no qual o grupo R pode ser OH, grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de enxofre.

[00175]Sulfinilamino significa um grupo R-S(=O)-NH- no qual o grupo R

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50/97 pode ser OH, grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de nitrogênio.

[00176]Sulfonila significa um grupo R-S(=O)2- no qual o grupo R pode ser OH, grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila da maneira aqui definida. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de enxofre.

[00177]Sulfonilamino significa um grupo R-S(=O)2-NH-. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo ponte. Se o grupo for um grupo terminal ele é ligado ao restante da molécula por meio do átomo de nitrogênio.

[00178]Sabe-se que estão incluídas na família de compostos da fórmula (I) formas isoméricas, incluindo diastereoisômeros, enantiômeros, tautômeros, e isômeros geométricos no isômero configuracional E ou Z ou uma mistura de isômeros E e Z. Sabe-se também algumas formas isoméricas tais como diastereômeros, enantiômeros e isômeros geométricos podem ser separadas por métodos físicos e/ou químicos e pelos versados na técnica.

[00179]Alguns dos compostos das modalidades reveladas podem existir como estereoisômeros simples, racematos, e/ou misturas de enantiômeros e /ou diastereômeros. Pretende-se que todos os estereoisômeros, racematos e misturas destes estejam no escopo do assunto em questão descrito e reivindicado.

[00180]Adicionalmente, pretende-se que a fórmula (I) cubra, onde aplicável, formas solvatadas bem como não solvatadas dos compostos. Assim, cada fórmula inclui compostos com a estrutura indicada, incluindo as formas hidratadas, bem como as não hidratadas.

[00181]O termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais que

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51/97 mantêm a atividade biológica desejada dos compostos identificados anteriormente, e incluem sais de adição ácida e sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados de classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos carboxílicos e sulfônicos, exemplos dos quais são ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maléico, alquilsulfônico, arilsulfônic. Informação adicional em sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser observada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. No caso de agentes que são sólidos, é entendido pelos versados na técnica que os compostos, agentes e sais inventivos podem existir em formas diferentes cristalinas ou polimórficas, todas as quais são pretendidas para estar no escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.

[00182]Pró-medicamento significa um composto que submetem-se à conversão de um composto da fórmula (I) em um sistema biológico, em geral por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise, redução ou oxidação). Por exemplo, um pró-medicamento éster de um composto da fórmula (I) contendo um grupo hidroxila pode ser convertido por hidrólise in vivo à molécula mãe. Ésteres adequados de compostos da fórmula (I) contendo um grupo hidroxila são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-p-hidroxinaftoatos, gestisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, cicloexilsulfamatos e quinatos. Como um outro exemplo, um pró-medicamento éster de um composto da fórmula (I) contendo um grupo carbóxi pode ser convertido por hidrólise in vivo à molécula mãe.

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52/97 (Exemplos de pró-medicamento s ésteres são aqueles descritos por F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987). Similarmente, um pró-medicamento acila de um composto da fórmula (I) contendo um grupo amino pode ser convertido por hidrólise in vivo à molécula mãe (Muitos exemplos de pró-medicamento s para estes e outros grupos funcionais, incluindo aminas, são descritos em Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 e 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R.OIiyai, H. Maag e J Tilley; Springer, 2007) [00183]O termo grupo protetor de oxigênio significa um grupo que pode prevenir a reação da fração de oxigênio durante derivação adicional do composto protegido e que pode ser facilmente removido quando desejado. Em uma modalidade, o grupo protetor é removível no estado fisiológico por processos metabólicos naturais. Exemplos de grupos protetores de oxigênio incluem grupos acila (tal como acetila), éters (tais como éter metóxi metílico (MOM), éter B-metóxi etóxi metílico (MEM), éter p-metóxi benzílico (PMB), éter metiltio metílico, Pivaloil (Piv), Tetraidropirano (THP)), éteres de andsilila (tais como Trimetilsilila (TMS) tercbutil dimetil silila (TBDMS) e triisopropilsilila (TIPS).

[00184]O termo grupo protetor de nitrogênio significa um grupo que pode prevenir a reação da fração de nitrogênio durante derivação adicional do composto protegido e que pode ser facilmente removido quando desejado. Em uma modalidade, o grupo protetor é removível no estado fisiológico por processos metabólicos naturais. Exemplos de grupos protetores de nitrogênio adequados que podem ser usados incluem formila, tritila, ftalimidoacetila, tricloroacetila, cloroacetila, bromoacetila, iodoacetila; grupos bloqueadores do tipo uretano tais como benziloxicarbonila (“CBz”), 4-fenilbenziloxicarbonila, 2-metilbenziloxicarbonila, 4metoxibenziloxicarbonila, 4-fluorbenziloxicarbonila, 4-clorobenziloxicarbonila, 3clorobenziloxicarbonila, 2-clorobenziloxicarbonila, 2,4-diclorobenziloxicarbonila, 4bromobenziloxicarbonila, 3- bromobenziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, 4

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53/97 cianobenziloxicarbonila, t- butoxicarbonila (“tBoc”), 2-(4-xenil)-isopropoxicarbonila, 1 ,1-difeniletil-iloxicarbonila, 1,1-difenilprop-1 -iloxicarbonila, 2-fenilprop-2-iloxicarbonila, 2-(p- toluil)-prop-2-iloxicarbonila, ciclopentaniloxi-carbonila, 1metilciclopentaniloxicarbonila, cicloexaniloxicarbonila, 1- metilcicloexaniloxicarbonila, 2-metilcicloexaniloxicarbonila, 2-(4- toluilsulfono)-etoxicarbonila, 2(metilsulfono)etoxicarbonila, 2- (trifenilfosfino)-etoxicarbonila, fluorenilmetoxicarbonil (FMOC), 2- (trimetilsilil)etoxicarbonila, aliloxicarbonila, 1-(trimetilsililmetil)prop-1eniloxicarbonila, 5-benzisoxalilmetoxicarbonila, 4-acetoxibenziloxicarbonila, 2,2,2tricloroetoxicarbonila, 2-etinil-2-propoxicarbonila, ciclopropilmetoxicarbonila, 4(decicloxi)benziloxicarbonila, isoborniloxicarbonila, 1-piperidiloxicarbonlila e similares; grupo benzoilmetilsulfono, 2-nitrofenilsulfenila, óxido de difenilfosfina e similares. O grupo protetor de nitrogênio atual empregado não é crítico enquanto o grupo nitrogênio derivado é estável na condição de reação(s) subsequente(s) e pode ser removido seletivamente da maneira exigida sem romper substancialmente o restante da molécula, incluindo qualquer(s) outro(s) grupo(s) protetor(s) de nitrogênio. Exemplos adicionais destes grupos são encontrados em: Greene, T. W. e Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition; Wileylnterscience: 1991; Chapter 7; McOmie, J. F. W. (ed.), Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973; e Kocienski, P. J., Group protetors, Second Edition, Theime Medical Pub., 2000.

[00185]O termo quantidade terapeuticamente efetiva ou quantidade efetiva é uma quantidade suficiente para efeito benéfico ou resultados clínicos desejados. Uma quantidade efetiva pode ser administrada em uma ou mais administrações. Uma quantidade efetiva é tipicamente suficiente para paliar, melhorar, estabilizar, inverter, reduzir ou retardar a progressão do estágio da doença.

[00186]Pretende-se que o termo equivalente funcional inclua variantes da

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54/97 espécie de proteína quinase específica aqui descrita. Sabe-se que as quinases podem apresentar isoformas, de maneira tal que, enquanto a estrutura primária, secundária, terciária ou quaternária de uma dada isoforma de quinase é diferente da quinase prototípica, a molécula mantém atividade biológica como uma proteína quinase. As isoformas podem originar de variação alélica normal em uma população e incluem mutações tais como substituição, deleção, adição, truncação ou duplicação de aminoácido. São também incluídos no termo equivalente funcional variantes gerados no nível de transcrição. Muitas quinases (incluindo JAK2 e CDK2) apresentam isoformas que originam-se de variação transcrita. Sabe-se também que FLT3 apresenta uma isoforma que é o resultado de éxon saltador. Outros equivalentes funcionais incluem quinases com modificação pós-translacional alterada tal como glicosilação.

[00187]Compostos específicos da invenção incluem o seguinte:

F

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ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento deste.

[00188]Os compostos da invenção têm a capacidade de inibir a atividade de certas proteínas quinases. A capacidade de inibir atividade quinase pode ser um resultado dos compostos da invenção que agem direta e unicamente na molécula de quinase para inibir atividade biológica. Entretanto, entende-se que os compostos podem também agir pelo menos parcialmente nos cofatores da quinase em questão que estão envolvidos no processo fosforilação.

[00189]Os compostos podem ter atividade contra proteínas quinases PI3 ou um fragmento ou um complexo ou um equivalente funcional destes.

[00190]Os compostos podem têm atividade contra certas quinases serina/treonina tal como mTOR ou um fragmento ou complexo ou equivalente funcional destas.

[00191]A inibição da proteína quinase pode ser realizada em quaisquer dos inúmeros meios bem conhecidos na tecnologia. Por exemplo, se inibição da proteína quinase in vitro for desejada, uma quantidade apropriada do composto da invenção pode ser adicionada a uma solução contendo a quinase. Em circunstâncias onde deseja-se inibir a atividade da quinase em um mamífero, a inibição da quinase tipicamente envolve administrar o composto a um mamífero contendo a quinase.

[00192]Consequentemente os compostos da invenção podem encontrar

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60/97 inúmeras aplicações nas quais sua capacidade de inibir proteínas quinases do tipo supramencionado pode ser utilizada. Por exemplo, os compostos podem ser usados para inibir proteínas quinases de serina/treonina. Os compostos podem também ser usados para tratar ou prevenir uma condição em um mamífero na qual a inibição de uma proteína quinase e/ou cofator desta previne, inibe ou melhora uma patologia ou uma sintomologia da condição.

[00193]Os compostos revelados têm a capacidade de ser usados no tratamento de distúrbios proliferativos. Um exemplo de um distúrbio como esse é câncer. Antecipou-se que os compostos teriam a capacidade de tratar tanto tumores sólidos quanto líquidos. Em algumas modalidades os cânceres que podem ser tratados por compostos da presente invenção incluem tumores sólidos e cânceres hematológicos.

[00194]Da maneira aqui usada, o termo câncer é um termo geral destinado a englobar as inúmeras condições que são caracterizadas por crescimento descontrolado anormal de células. Antecipou-se que os compostos da invenção seriam usados no tratamento de vários cânceres incluindo, mas sem limitações, cânceres ósseos, cerebrais e tumores de CNS, cânceres de mama, cânceres colorretais, cânceres endócrinos incluindo carcinoma adrenocortical, câncer pancreático, câncer pituitário, câncer da tireóide, câncer da paratireóide, câncer do timo, cânceres gastrintestinais, câncer de fígado, câncer do duto biliar extra hepático, tumor gastrintestinal carcinóide, câncer da vesícula biliar, cânceres genitourinátio, cânceres ginecológicos, cânceres da cabeça e pescoço, leucemias, mielomas, distúrbios hematológicos, cânceres do pulmão, linfomas, cânceres do olho, cânceres de pele, sarcomas de tecido macio, sarcoma do tecido macio adulto, sarcoma de Kaposi, cânceres do sistema urinário.

[00195]Cânceres exemplares que podem ser tratados por compostos desta invenção incluem Câncer hematológico tais como distúrbios mieloproliferativos (mi

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61/97 elofibrose idiopática, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia mielóide crônica), metaplasia mielóide, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, doença de Hodgkin e não Hodgkin, linfoma da célula B, leucemia de célula T aguda, síndromes mielodispláticas, distúrbios da célula plasmática, leucemia da célula capilar, sarcoma de kaposi, linfoma e condições hiperproliferativas tais como psoríase e restenose; câncer ginecológico tais como carcinoma de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer da vaginal e vulva, hiperplasia do endométrio; câncer do trato gastrintestinal tais como carcinoma colorretal, pólipos, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer da vesícula biliar; câncer do trato urinário tais como câncer de próstata, câncer do rim e renal; câncer de bexiga urinária, câncer da uretra, câncer do pênis; câncer de pele tal como melanoma; tumor cerebral tais como glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, ependinoma, gliomas da haste do cérebro, meduloblastoma, menigiomas, astrocitoma, oligodendroglioma; câncer da cabeça e pescoço tais como carcinoma nasofaringeal, carcinoma laringeal; câncer do trato respiratório tais como carcinoma do pulmão (NSCLC e SCLC), mesotelioma; doença do olho tal como retinoblastoma; doenças do músculo esquelético tais como osteosarcoma, neoplasma musculoesquelético; carcinoma de célula escamosa e tumor fibróide. Compostos desta invenção podem também ser usados para tratar condições pré-cancerígenas ou hiperplasia incluindo pólipos adenomatosos familiares, pólipos adenomatosos colônicos, displasia mielóide, displasia do endométrio, hiperplasia do endométrio com atípia, displasia cervical, neoplasia vaginal intra-epitelial, hiperplasia prostática benigna, papilomas da laringe, ceratose actínica e solar, ceratose ceborréica e ceratoacantoma.

[00196]Previu-se também que os compostos da invenção seriam usados no tratamento de doença autoimune ou inflamatória ou doenças suportadas por neovascularização excessiva. Doenças que foram atribuídas com algum grau de etiologia autoimune, ou que envolvem e respostas de neovascularização inflamatória pa

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62/97 tológica, incluem, mas sem limitações, o seguinte: encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, agamaglobulinemia, agranolucitose, asma alérgica, encefalomielite alérgica, rinite alérgica, alopecia areata, alopecia senilis, aneritroplasia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolípide, síndrome de aortite, anemia aplástica, dermatite atópica, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, ooforite autoimune, doença de BaIo, doença de Basedow, doença de Behcet, asma bronquial, síndrome de Castleman, doença celíaca, doença de Chagas, polineuropatia de desmielinização inflamatória crônica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogans, córnea cornical, leucoma cornical, miocardite Coxsackie, doença de CREST, doença de Crohn, eosinofilia cutânea, linfoma célula T cutânea, dermatite eritrema multiforme, dermatomiosite, retinopatia diabética, síndrome de Dressler, distrofia epitelial da córnea, dermatite eczematosa, fasciíte eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, epidermólise bolhosa, síndrome de Evans, alveolite fibrosante, penfigóide gestacional, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, doença do enxerto contra hospedeiro, doença de Graves, Síndrome de Guillain-barre, doença de Hashimoto, síndrome hemolítica urética, ceratite herpética, ictiose vulgar, pneumonia intersticial idiopática, púrpura trombocitopênica idiopática, doenças do intestino inflamatório, doença de Kawasak, ceratite, ceratoconjuntivite, síndrome de LambertEaton, leucoderma vulgar, líquen plano, líquen escleroso, doença de Lyme, doença da IgA linear, degeneração macular, anemia megaloblástica, doença de Meniere, úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, miosite múltipla, esclerose múltipla, miastenia grave, enterocolite necrotizante, neuromielite ótica, pênfigo ocular, síndrome de opsoclonia-mioclonia, tireoidite de Ord, hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome de Parsonnage-Turner, pênfigo, periodontite, anemia perniciosa, alergias ao pólen, síndrome poliglandular autoimune, uveíte posterior, cirrose biliar primária, proctite, colite pseudomembranosa, psoríase, enfisema pulmorar, pioderma, síndrome de Reiter, doença das vias aéreas obstrutivas reversíveis, febre reu

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63/97 mática, artrite reumatóide, sarcoidose, esclerite, síndrome de Sezary, síndrome de Sjogren, endocardite subaguda bacteriana, lupus sistêmico eritematoso, artrite de Takayasu, artrite temporal, síndrome de Tolosa-Hunt, diabetes melito Tipo I, colite ulcerativa, urticária, conjuntivite vernal, vitiligo, síndrome de Vogy-Koyanagi-Harada e granulomatose de Wegener.

[00197]Os compostos da invenção podem também ser usados na preparação de um medicamento para tratar uma condição em um animal em que inibição de uma proteína quinase pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia ou sintomologia da condição. Os compostos da invenção podem também ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado a quinase.

[00198]A administração de compostos na Fórmula (I) para humanas pode ser por qualquer dos modos aceitos para administração enteral tais como oral ou retal, ou por vias de administração parenteral tais como subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. Injeção pode ser bolo ou por meio de infusão constante ou intermitente. O composto ativo é tipicamente incluído em um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade suficiente para distribuir para o paciente uma dose terapeuticamente efetiva. Em várias modalidades o composto inibidor pode ser seletivamente tóxico ou mais tóxico para células que proliferaram rapidamente, por exemplo, tumores cancerígenos, do que as células normais.

[00199]No uso dos compostos da invenção eles podem ser administrados de qualquer forma ou modo que torne o composto biodisponível. Versados na tecnologia de preparar formulações podem prontamente selecionar a forma e modo de administração adequada dependendo das características particulares do composto selecionado, da condição a ser tratada, do estágio da condição a ser tratada e outras circunstâncias relevantes. O leitor deve fazer referência a Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19^th edition, Mack Publishing Co. (1995) para mais informação.

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64/97 [00200]Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção, embora efetivos por si mesmos, são tipicamente formulados e administrados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis uma vez que essas formas são tipicamente mais estáveis, mais facilmente cristalizadas e têm maior solubilidade.

[00201]Os compostos são, entretanto, tipicamente usados na forma de composições farmacêuticas que são formuladas dependendo do modo desejado de administração. Tal como em algumas modalidades a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um composto da fórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições são preparadas de maneiras bem conhecidas na tecnologia.

[00202]A invenção em outras modalidades fornece um pacote ou estojo farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. Em um pacote ou estojo como esse pode ser encontrado um recipiente que tem uma dosagem única do(s) agente(s). Os estojos podem incluir uma composição compreendendo um agente efetivo tanto como concentrados (incluindo composições liofilizadas), que podem ser diluídos ainda mais antes do uso quanto eles podem ser fornecidos na concentração de uso, onde os frascos podem incluir um ou mais dosagens. Convenientemente, nos estojos, dosagens únicas podem ser fornecidas em frascos estéreis de maneira que o médico possa empregar os frascos diretamente, onde os frascos terão a quantidade e concentração desejadas de agente(s). Associado com tal(s) recipiente(s) pode estar vários materiais escritos tais como instruções para uso, ou uma notícia na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cuja notícia reflete aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para administração a humano.

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65/97 [00203]Os compostos da invenção podem ser usados ou administrados na combinação com um ou mais medicamento(s) adicional(s) para o tratamento do distúrbio/doenças mencionados. Os componentes podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações separadas. Se administrados em formulações separadas os compostos da invenção podem ser administrados sequencial ou simultaneamente com o outro(s) medicamento(s).

[00204]Além de poder ser administrados em combinação com um ou mais medicamentos adicionais, os compostos da invenção podem ser usados em uma terapia de combinação. Quando isto é feito os compostos são tipicamente administrados em combinação um com o outro. Assim, um ou mais dos compostos da invenção podem ser administrados tanto simultaneamente (como uma preparação combinada) quanto sequencialmente a fim de alcançar um efeito desejado. Isto é especialmente desejável onde o perfil terapêutico de cada composto é diferente de maneira tal que o efeito combinado dos dois medicamentos forneça um melhor resultado terapêutico.

[00205]Composições farmacêuticas desta invenção para injeção parenteral compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais (tais como óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de agentes tensoativos.

[00206]Estas composições podem também conter adjuvantes tais como

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66/97 conservante, agentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes dispersantes. Prevenção da ação de micro-organismos pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Pode-se também ser desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pôde ser realizada pela inclusão de agentes que atrasam absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[00207]Se desejado, e para distribuição mais efetiva, os compostos podem ser incorporados em liberação lenta ou sistemas de distribuição alvejada tais como polímero matrizes, lipossomos e microesferas.

[00208]As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando-se agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.

[00209]Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em formas de dosagem sólidas com essas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) carregadores ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caolin e argila bentonita, e

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i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenos glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.

[00210]As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenos glicóis de alto peso molecular e similares.

[00211]As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que eles liberam somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras.

[00212]Os compostos ativos podem também ser em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes supramencionados.

[00213]Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes normalmente usados na tecnologia tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenos glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e mistu

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68/97 ras destes.

[00214]Com base em diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, edulcorantes, flavorizantes, e agentes perfumantes.

[00215]Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, por exemplo, como alcoóis isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, alumínio metaidróxido, bentonita, ágar- ágar, e tragacanto, e misturas destes.

[00216]As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou um supositório em cera que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura corpórea e, portanto se fundem na cavidade do reto ou vaginal e liberam o composto ativo.

[00217]Formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem pós, emplastos, aspersões, unguentos e inalantes. O composto ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes necessários que possam ser exigidos.

[00218]A quantidade de composto administrado tratará preferivelmente e reduzirá ou aliviará a condição. Uma quantidade terapeuticamente efetiva pode ser prontamente determinada por um assistente de diagnostico pelo uso de técnicas convencionais e observando-se resultados obtidos em circunstâncias análogas. Ao determinar a quantidade terapeuticamente efetiva, inúmeros fatores devem ser considerados incluindo, mas sem limitações, a espécie do animal, seu tamanho, idade e saúde geral, a condição específica envolvida, a gravidade da condição, a resposta do paciente ao tratamento, o composto administrado particular, o modo de adminis

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69/97 tração, a biodisponibilidade da preparação administrada, o regime da dose selecionada, o uso de outras medicações e outras circunstâncias relevantes.

[00219]Uma dosagem preferida será uma faixa de cerca de 0,01 a 300 mg por quilograma de peso corpóreo por dia. Uma dosagem mais preferida será na faixa de 0,1 a 100 mg por quilograma em peso corpóreo por dia, mais preferivelmente de 0,2 a 80 mg por quilograma em peso corpóreo por dia, ainda mais preferivelmente 0,2 a 50 mg por quilograma em peso corpóreo por dia. Uma dose adequada pode ser administrada em múltiplas subdoses por dia.

Síntese de Compostos da Invenção [00220]Os agentes das várias modalidades podem ser preparados usando as vias de reação e esquemas da síntese da maneira descrita a seguir, empregando as técnicas disponíveis na tecnologia usando materiais de partida que são prontamente disponíveis. A preparação de compostos particulares das modalidades é descrita com detalhes nos exemplos seguintes, mas os versados na tecnologia perceberão que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar inúmeros outros agentes das várias modalidades. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados pode ser sucessivamente realizada por modificações aparentes aos versados na tecnologia, por exemplo, protegendo-se apropriadamente grupos de interferência, mudando-se para outros reagentes adequados conhecidos na tecnologia, ou fazendo-se modificações de rotina de condições de reação. Uma lista de grupos de proteção adequados em síntese orgânica pode ser encontrada em T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, John Wiley & Sons, 1991. Alternativamente, outras reações reveladas aqui ou conhecidas na tecnologia serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos das várias modalidades.

[00221]Reagentes usados para sintetizar compostos podem ser obtidos ou preparados de acordo com técnicas conhecidas na tecnologia.

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Esquema Sintético Geral [00222]Uma ampla faixa de purinas substituídas pode ser preparada em um procedimento de três etapas direto começando de 2,6-dicloropurina que é comercialmente disponível de inúmeras fontes ou pode ser preparada de purina propriamente dita usando, por exemplo, cloreto de fosforila. O procedimento representativo geral é mostrado no esquema 1.

Esquema 1

[00223]Conforme reação inicial mostrada de 2,6-dicloropurina ou seu 8 derivado com um haleto alquila resulta em alquilação predominantemente na 9 posição (Tetrahedron Letters 1995, 36, 11, 1945). Um procedimento típico usa um brometo alquila na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio. Alternativamente, um álcool pode reagir com o 2,6-dicloropurina na presença de uma fosfina e um agente de ativação, tais como dietilazodicarboxilato, de maneira a afetar uma alquilação similar. A/-arilação pode também ser realizada na posição 9 da dicloropurina. Acoplamentos catalizados por cobre deste tipo foram descritos por Gundersen et al. in Tetrahedron Letters 2003, 44, 3359- 3362. Acoplamento catalizados paládio subsequente de 2 com um éster ou ácido borônico arila adequado então distribui o intermediário 3 (Collect. Czech. Chem. Commun. 2002, 67, 325). Adição de morfolina pode em seguida ser realizada em temperatura elevada, em um solvente

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71/97 adequado tais como DMA, DMF ou THF, para dar a purina substituída desejada. Em casos onde um grupo morfolina substituído está sendo adicionado a reação mostrou ser facilitada pelo uso de irradiação de micro ondas. O substituinte R¹ pode ser variado tanto usando-se uma dicloropurina 8-substituída ou material de partida (Esquema 1) quanto pode ser introduzido depois na sequência sintética (Esquema 2). Por exemplo, produto químico pode ser realizado na posição 8 após o término da sequência ilustrada no esquema 1 anterior. Por exemplo, a posição 8 de 4 pode ser bromada para dar 5. O brometo pode então ser deslocado, por exemplo, por um agente organometálico, tal como um organozinco, para instalar R¹ como no 6

Esquema 2

EXEMPLOS [00224]Nos exemplos descritos a seguir, a menos que de outra forma indicada, todas as temperaturas na descrição seguinte são em graus Celsius e todas as partes e porcentagens são em peso, a menos que indicada de outra forma.

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72/97 [00225]Vários materiais de partida e outros reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company ou Lancaster Synthesis Ltd., e usados sem purificação adicional, a menos que de outra forma indicada. Tetraidrofurano (THF) e N,N-dimetilformamida (DMF) foram adquiridos pela Aldrich em garrafas SureSeal e usados como recebidos. Todos os solventes foram purificados usando-se métodos padrões na tecnologia, a menos que de outra forma indicada.

[00226]As reações apresentadas a seguir foram realizadas sob uma pressão positiva de nitrogênio, argônio ou com um tubo de secagem, à temperatura ambiente (a menos que de outra forma estabelecida), em solventes anidros, e os frascos da reação são equipados com septo de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigo de vidro foi seco no forno e/ou seco no calor. Cromatografia de camada delgada analítica foi realizada em placas 60 F 254 sílica gel com fundo de vidro (E Merck (0,25 mm)) e eluída com as razões de solvente apropriadas (v/v). As reações foram ensaiadas por TLC e terminadas como julgado pelo consumo de material de partida.

[00227]As placas TLC foram visualizadas por absorção UV ou com um reagente de aspersão p-anisaldeído ou um reagente ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, 20 % em peso em etanol) que foi ativado com calor, ou por manchamento em uma câmara de iodo.

[00228]Desenvolvimentos da reação foram tipicamente feitos dobrando o volume da reação com o solvente da reação ou solvente de extração e em seguida lavando com as soluções aquosas indicadas usando 25 % em volume do volume de extração (a menos que de outra forma indicada). Soluções do produto foram secas sob sulfato de sódio anidro antes da filtração, e a evaporação dos solventes foi sob baixa pressão em um evaporador rotatório e notado como solventes removidos in vacuo.

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73/97 [00229]Cromatografia de coluna Flash [Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)] foi conduzida usando gel de sílica flash grau Merck E (47-61 mm) e uma razão sílica gel:material bruto de cerca de 20:1 a 50:1, a menos que de outra forma estabelecida. Hidrogenólise foi feita na pressão indicada ou na pressão ambiente.

[00230]Espectros RMN ¹H foram registrados em um instrumento Bruker operando a 400 MHz, e espectros RMN ¹³C foram registrados operando a 100 MHz. Espectros RMN foram obtidos como soluções de CDCI3 (reportado em ppm), usando clorofórmio como a referência padrão (7,27 ppm e 77,00 ppm) ou CD3OD (3,4 e 4,8 ppm e 49,3 ppm), ou um padrão de tetrametilsilano interno (0,00 ppm) quando apropriado. Outros solventes de RMN foram usados como necessário. Quando multiplicidades de pico são reportadas, as abreviações seguintes são usadas: s = singlete, d = duplete, t = triplete, m = multiplete, br = ampliado, dd = duplete de dupletes, dt = duplete de tripletes. Constantes de acoplamento, quando dadas, são reportadas em Hertz. Espectros de massa foram obtidos usando LC/MS tanto em ESI quanto em APCI. Todos os pontos de fusão não estão corrigidos. Todos os produtos finais tiveram pureza maior que 90 % (por HPLC em comprimentos de onda de 220 nm e 254 nm).

[00231]Os exemplos seguintes são destinados a ilustrar as modalidades reveladas e não devem ser considerados como limitações a elas. Compostos adicionais, sem ser aqueles descritos a seguir, podem ser preparados usando o seguinte esquema da reação descrito ou variações ou modificações apropriadas deste.

[00232]O esquema 3 descreve três variações no procedimento de três etapas nas quais diferentes condições são usadas na primeira etapa de maneira a introduzir diversos substituintes na posição 9 do andaime de purina. A princípio, entretanto, versados na tecnologia poderão modificar o esquema da reação geral mostrado no esquema onde a fração de nitrogênio na posição 9 da purina pode reagir com uma fração contendo um grupo abandonador adequado (tal como um haleto) em

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74/97 uma reação por meio da qual o nitrogênio desloca o grupo abandonador para formar o composto no qual o nitrogênio na posição 9 é então funcionalizado com a fração. Grupos abandonadores adequados para uso em reações deste tipo que podem ser deslocados por nitrogênio em tais reações são conhecidos na tecnologia e em geral as sínteses de frações contendo grupos abandonadores deste tipo para uso nesses tipos de reações são também bem conhecidas pelos versados na tecnologia.

[00233]Conforme mostrado no Esquema 3 as três vias simpletes para os compostos da invenção envolvem reação de dicloropurina tanto com um haleto arilalquila (tais como haleto benzila) quanto com um haleto heteroarilalquila para introduzir um grupo metila substituído por arila ou heteroarila na posição 9, um álcool (para introduzir um grupo metila di-substituído na posição 9 ou um ácido borônico arila ou heteroarila para introduzir um grupo arila ou heteroarila diretamente.

Esquema 3

Exemplo 1 (Composto 1)

Síntese de 2,6-dicloro-9-(2,6-difluor-benzil)-9H-purina

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F [00234]A uma solução agitada de 2,6-dicloropurina (5,3 mmol) em 10 mL DMSO anidro à temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio anidro (6,34 mmol) e brometo de 2,6- difluorbenzila (6,34 mmol). A mistura da reação foi mantida nesta temperatura por 20 horas. A reação pôde ser monitorada usando tanto TLC quanto LC/MS.

[00235]A mistura da reação foi vertida em to um béquer contendo água resfriada no gelo. A camada aquosa foi acidificada ao pH 5-6. A extração da camada aquosa, usando porções de 3 x 75 mL de acetato de etila, disponibilizou o produto bruto. Ele foi purificado na coluna de sílica gel (10-70 % de acetato etila em éter de petróleo, etapa-gradiente), para dar o composto desejado em um rendimento de 61 %.

Síntese de 5-[2-cloro-(2.6-difluor-benzil)-9H-purin-6-il]-pirimidin-2-ilamina ri Cl

F [00236]Uma solução de 2,6-dicloro-9-(2,6-difluor-benzil)-9H-purina (1,59 mmol), 5- (4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilamina (1,59 mmol) e 1,1'bis(difenilfosfino) cloreto paládio (II) ferroceno, complexada com diclorometano (0,15 mmol), foi captada em uma mistura de peróxido livre de dioxano (40 mL) e adicionada solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (6,4 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. Esta mistura da reação foi então agitada em um banho de óleo mantida a 65 ^oC por 3 horas. A reação foi monitorada por

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LC/MS para o desaparecimento da purina de partida.

[00237]A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os solventes removidos sob baixa pressão. O resíduo foi captado em acetato de etila e água. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa extraída adicionalmente com porções de 3 x 100 mL de acetato de etila. As camadas acetato de etila combinadas foram lavadas uma vez com solução de salmoura (25 mL). Os orgânicos foram secos sob sulfato de sódio e os solventes removidos sob vácuo para dar 5-[2-cloro(2,6-difluor-benzil)-9H-purin-6- il]-pirimidin-2-ilamina em 60 % de rendimento.

Síntese de 5-[2-cloro-(2,6-difluor-benzil)-2-morfolin-4-il-9H-purin-6-il]- pirimidin-2-ilamina ci ci^n n ci [00238]A uma solução de 5-[2-cloro-(2,6-difluor-benzil)-9H-purin-6-il]pirimidin-2- ilamina (1,12 mmol) em dimetil acetamida (18 mL) foi adicionado morfolina (3,5 mmol). A mistura da reação foi aquecida em um banho de óleo mantida a 94 ^oC por 12 horas. A reação foi monitorada pela ausência do 5-[2-cloro-(2,6-difluorbenzil)-9H-purin-6-il]- pirimidin-2-ilamina, por LC-MS. O material bruto foi diretamente carregado em uma coluna HPLC preparativa e purificado por cromatografia para obter o composto título em um rendimento de 70 %. RMN ¹H, DMSO: 9,48(s,2H); 8,29(s,1H); 7,45(m,2H); 7,31 (s,2H); 7,14(t,1H); 5,42(s,2H); 3,75(m,4H); 3,67(m,4H), m/z: 425,27 [MH]+.

Exemplo 2 (Composto 2)

Síntese de 9-sec-butil-2,6-dicloro-9H-purina

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[00239]2,6-dicloropurina (5,3 mmol), 2-butanol (9,01 mmol), trifenilfosfina (7,95 mmol) em 40 mL de tetraidrofurano anidro, ao qual foi adicionado gota a gota diisopropilazidodicarboxilato (7,95 mmol) à temperatura ambiente por um período de 30 minutos. A mistura da reação foi agitada at temperatura ambiente por 24 horas. A reação é monitorada por TLC ou LC/MS. A mistura da reação foi vertida em um béquer contendo água resfriada no gelo. Extração da camada aquosa, usando porções de 3 x 100 mL de acetato de etila, disponibilizou o produto bruto. Isto foi purificado na coluna de sílica gel (10-80 % de acetato de etila em éter de petróleo, eluição gra diente), para dar o composto desejado em um rendimento de 50 %.

Síntese de 5-(9-sec-butil-2-cloro-9H-purin-6-il)-pirimidin-2-ilamina

[00240]Uma solução de 9-sec-butil-2,6-dicloro-9H-purina(1,59 mmol), 5(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilamina (1,59 mmol) e 1,1'- bis(difenilfosfino) cloreto de paládio (II) ferroceno, complexada com diclorometano (0,15 mmol) foram captados em uma mistura de peróxido livre de dioxano (40 mL) e adicionados solução aquosa 2 M de sódio carbonato (6,4 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. Esta mistura da reação foi então agitada em um banho de óleo mantido a 80 ^oC por 3 horas. A reação foi monitorada por LC/MS para a desaparecimento da purina de partida.

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78/97 [00241]A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os solventes removidos sob baixa pressão. O resíduo foi captado em acetato de etila e água. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa extraída adicionalmente com porções de 3 x 100 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram secos sob sulfato de sódio e os solventes removidos sob vácuo para dar 5-(9-sec-butil-2-cloro-9tH-purin6-il)- pirimidin-2-ilamina em 60 % de rendimento.

Síntese de 5-(9-sec-butil-2-morfolin-4-il-9H-purin-6-il)-pirimidin-2-ilamina

[00242]A uma solução de 5-(9-sec-butil-2-cloro-9H-purin-6-il)-pirimidin-2ilamina (1,12 mmol) em dimetil acetamida (18 mL) foi adicionado morfolina (3,5 mmol). A mistura da reação foi aquecida em um banho de óleo mantida a 94 ^oC por 12 horas. A reação foi monitorada pela ausência do dado 5-(9-sec-butil-2-cloro-9Hpurin-6-il)-pirimidin- 2-ilamina, por LC-MS. O material bruto foi diretamente carregado em uma coluna HPLC preparativa e purificado por cromatografia para obter o composto título em um rendimento de 70 %. RMN 1H, DMSO-d6: 9,52(s,2H); 8,27(s,1H); 7,28(s,2H); 4,5(m,2H); 3,8(m,4H); 3,70(m,4H); 2,0(m,1H); 1,9(m,1H); 1,6(d,3H); 0,79(t,3H), m/z: 355,45 [MH]+.

Exemplo 3 (Composto 27)

Síntese de 2,6-dicloro-9-m-tolil-9H-purina

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79/97 [00243]2,6-dicloropurina (1,3 mmol), ácido m-tolil borônico (4,0 mmol), acetato cúprico anidro (1,32 mmol), peneiras moleculares 4A (1 g) [1,10]-fenantrolina (2,64 mmol) em 25 mL de diclorometano anidro foram agitados à temperatura ambiente em um frasco de fundo redondo. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente e monitorada por TLC, LC-MS. A reação foi completa após 24 horas. As peneiras moleculares e material inorgânico foram removidos por filtração através de um leito de celite. O leito foi cuidadosamente lavado com metanol. Os orgânicos combinados foram purificados por cromatografia flash para render 50 % do composto desejado como um sólido, m/z: 279,02 [MH]+.

Síntese de 5-(2-cloro-9-m-tolil-9H-purin-6-il)-pirimidin-2-il-amina nh₂ [00244]2,6-dicloro-9-m-tolil-9H-purina (0,182 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2] dioxaborolan-2-ilamina (0,182 mmol) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) paládio (II) ferroceno, complexado com diclorometano (0,018 mmol) foram captados em uma mistura de peróxido livre de dioxano (40 mL) e adicionados solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (0,730 mmol). A mistura da reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. Esta mistura da reação foi então agitada em um banho de óleo mantida a 40 °C por 2 horas. A reação foi monitorada por LC/MS para o desaparecimento da purina de partida. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os solventes removidos sob baixa pressão. O resíduo foi captado em acetato de etila e água. a fase orgânica foi separada e a camada aquosa extraída adicionalmente com porções de 3 x 100 mL de acetato de etila. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e os solventes removidos sob vácuo para dar 5-(2

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80/97 cloro-9-m-tolil-9H-purin-6-il)-pirimidin- 2-il-amina. Este material bruto foi captado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.

Síntese de 5-(2-morfolin-4-il-9-m-tolil-9H-purin-6-il)-pirimidin-2-il -amina

[00245]A uma solução de 5-(2-cloro-9-m-tolil-9H-purin-6-il)-pirimidin-2-ilamina (0,182 mmol) em dimetil acetamida (4 mL) foi adicionado morfolina (0,4 mmol). A mistura da reação foi aquecida em um banho de óleo mantida a 94 oC por 12 horas. A reação foi monitorada pela ausência do dado 5-(2-cloro-9-m-tolil-9Hpurin-6-il)- pirimidin-2-il-amina, por LC-MS. O material bruto foi diretamente carregado em uma coluna HPLC preparativa e purificado por cromatografia para dar o composto título, m/z: 389,2 [MH]+.

Exemplo 4 (Composto 33)

Síntese de {3-[6-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-purin-9-il]- pirrolidin -1 -il}-(5-metil-tiofen-2-il)-metanona

o [00246]{3-[6-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-purin-9-il]-pirrolidin-1-il}(5- metil-tiofen-2-il)-metanona foi preparado a partir do composto protegido Boc correspondente (éster terc-butílico do ácido 3-[6-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il

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81/97 purin-9-il]-pirrolidina-1-carboxílico) usando um protocolo de desproteção padrão. Este intermediário foi por sua vez preparado usando o mesmo procedimento de três etapas empregadas na síntese de 5-(9-sec-butil-2-morfolin-4-il-9H-purin-6-il)pirimidin-2-ilamina (composto 2) começando do aminoálcool protegido por Boc comercialmente disponível do éster terc-butílico do ácido 3- hidróxi-pirrolidina-1 carboxílico.

[00247]A uma solução de 5-(2-morfolin-4-il-9-pirrolidin-3-il-9H-purin-6-il)pirimidin-2- ilamina (37 mg, 0,08 mmol) em DMF foi adicionado ácido de 5-metiltiofeno-carboxílico (15 mg, 0,104 mmol, 1,3 eq), EDC (20 mg, 0,104 mmol, 1,3 eq), HOBt (14 mg, 0,104 mmol, 1,3 eq) e diisopropiletilamina (32 pL, 0,184 mmol, 2,3 eq). A mistura foi agitada a 50 oC por 16 horas. Em seguida NaHCO3 foi adicionado e a mistura extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas adicionalmente com salmoura antes de secagem sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo (14,4 mg). RMN ¹H, CDCI3: 9,74 (2 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,39 (3H, s), 6,77 (1H, d, J = 3,3), 5,19 - 5,13 (1 H, m), 4,33 (1H, b s),4,24 - 4,19 (1 H, m), 4,09 - 4,04 (1 H, m), 4,00 (1 H, b s), 3,87 - 3,79 (8H, m), 2,61 - 2,56 (2H, m),

2,52 (3H, s), m/z: 492 [MH]+.

Exemplo 5 (Composto 40)

Síntese de 5-(8-bromo-9-sec-butil-2-morfolin-4-il-9H-purin-6-il)-pirimidin- 2 ilamina

[00248]A uma solução de 5-(9-sec-butil-2-morfolin-4-il-9H-purin-6-il) pirimidin-2- ilamina, (200 mg, 0,57 mmol) em 15 mL de clorofórmio, foi adicionado

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82/97 lentamente NBS, (120 mg, 0,68 mmol) a uma temperatura de 5 ^oC. A reação continuou por 2 horas nesta temperatura. Após desenvolvimento da reação simples, o produto 5-(8-bromo-9-sec-butil-2-morfolin- 4-il-9H-purin-6-il)-pirimidin-2-ilamina foi purificado por coluna flash (sistema solvente: 50 % de acetato de etila em hexano) para distribuir o composto desejado em um rendimento de 49 % (120 mg).

Síntese de 5-(9-sec-butil-8-metil-2-morfolin-4-il-9H-purin-6-il)-pirimidin- 2ilamina nh₂ nh₂

[00249]A uma solução de 5-(8-bromo-9-sec-butil-2-morfolin-4-il-9H-purin-6il)- pirimidin-2-ilamina, (20 mg, 0,046 mmol), Pd(dppf)CI2, (3 mg, 8 % mmol) em 3 mL de dioxano anidro, foi adicionado lentamente dimetil zinco (230 pL, 1,0 M em solução de heptano). A mistura foi aquecida até cerca de 65 ^oC no tubo selado. MeOH foi adicionado gota a gota e os solventes foram removidos in vacuo. EtOAc foi adicionado ao resíduo e o solução resultante lavada com HCI 1 M, água, salmoura e então secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido e a mistura bruta foi submetida a cromatografia flash para obter 5-(9-sec-butil-8-metil-2-morfolin-4-il-9H-purin-6-il)- pirimidin-2-ilamina 8 mg em um rendimento de 47 %. RMN ¹H, MeOD: 9,45(s,2H); 4,55(m,1H); 3,87(m,4H); 3,80(s,4H); 2,69(s,3H); 2,43(m,1 H); 2,02(m,1H);

1,71(d,3H); 0,86(t,3H), m/z: 369,22 [MH]⁺.

[00250]Os compostos esboçados na Tabela 1 foram sintetizados seguindo os procedimentos esboçados anteriormente ou variações destes tipicamente por variação dos materiais de partida usados.

Tabela 1 Compostos sintetizados

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Compostc N °	Estrutura	1H-NMR	MS(M+1 )
5	nh₂ N^-N JO3 (θ N	(DMSO-d6) δ 9.54(s, 2 H); 8.27(s, 1H); 7.28(s, 2H); 4.6(m, 2H); 3.8(m, 4H); 3.70(m, 4H); 3.65(m, 2H); 1.55(d, 3H); 0.9(s, 9H).	413.41
6	N^N N ^N	(DMSO-d6) δ 9.97(s, 2H); 9.34(s, 1H); 8.50(s, 1H); 4.5(m, 1H); 3.9(m, 4H); 3.8(m, 4H); 2.0(m, 1H); 1.9(m, 1H); 1.6(d, 3H); 0.79(t, 3H).	340.50
7	nh₂ N^N _ W N ^N /\|	(MeOD) δ 9.28 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.34 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.85 (m, 2H).	367
8	nh₂ N^N JL J n 0^	(DMSO-d6) δ 8.74(s, 1H); 8.4(s, 1H); 7.6(bs, 2H); 4.5(01, 1H); 4.0(s, 3H); 3.8(m, 4H); 3.7(m, 4H); 2.0(m, 1H); 1.9(m, 1H); 1.6(d, 3H); 0.79(t, 3H).	385.46

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5	nh₂ n'n /05 _oO ^N Λ>^οί	(DMSO-d6) δ 9.54(s, 2 H); 8.27(s, 1H); 7.28(s, 2H); 4.6(m, 2H); 3.8(m, 4H); 3.70(m, 4H); 3.65(m, 2H); 1.55(d, 3H); 0.9(s, 9H).	413.41
6	N^N _ JO5 N ^N	(DMSO-d6) δ 9.97(s, 2H); 9.34(s, 1H); 8.50(s, 1H); 4.5(m, 1H); 3.9(m, 4H); 3.8(m, 4H); 2.0(m, 1H); 1.9(m, 1H); 1.6(d, 3H); 0.79(t, 3H).	340.50
7	nh₂ N^N _ W N ^N O^J 71	(MeOD) δ 9.28 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.34 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.85 (m, 2H).	367
8	nh₂ N^N n 0^	(DMSO-d6) δ 8.74(s, 1H); 8.4(s, 1H); 7.6(bs, 2H); 4.5(m, 1H); 4.0(s, 3H); 3.8(m, 4H); 3.7(m, 4H); 2.0(m, 1H); 1.9(m, 1H); 1.6(d, 3H); 0.79(t, 3H).	385.46

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9	nh₂ N^N Η I N ^N	(DMSO-d6) δ 9.54(s, 2H); 8.45(s, 1H); 7.42-7.22(m, 5H); 5.8(m, 1H); 3.8(m, 4H); 3.7(m, 4H); 2.0(d, 3H).	403.39
10	nh₂ N^N N N /\7	(DMSO-d6) δ 9.53(s, 2H); 8.35(s, 1H); 7.28(s, 2H); 3.86(m, 1H); 3.78(m, 4H); 3.72(m, 4H); 1.62(d, 3H); 1.5(m, 1H); 0.7(m, 1H); 0.5(m, 2H); 0.4(m, 1H).	367.46
11	nh₂ N^N Λ J N N	(DMSO-d6) δ 8.73(s, 1H); 8.5(s, 1H); 7.28(s, 2H); 4.0(s, 3H); 3.86(m, 1H); 3.78(m, 4H); 3.72(m, 4H); 1.62(d, 3H); 1.5(m, 1H); 0.7(m, 1H); 0.5(m, 2H); 0.4(m, 1H).	397.41
12	0 vH>- Χ^Ζ^,Ζ o /	(DMSO-cfe) δ 9.53 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.84 (m,4H), 3.71 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.50 (d, 3H).	371

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13	nh₂ N^N ii A > z^N N N θ	(DMSO-d6) δ 8.72(s, 1H); 8.34(s, 1H); 7.66(bs, 2H); 4.8(m, 1H); 4.0(s, 3H); 3.9(m, 1H); 3.8-3.7(m, 8H); 3.6(m, 1H); 3.3(s, 3H); 1.5(d, 3H).	401.41
14	nh₂ N^N ÍP \|^N N N /''S	(CDCI₃) δ 9.16(s, 1H); 7.84(s, 1H); 4.6(m, 1H); 3.86(m, 8H); 2.88(s, 3H); 2.0(m, 2H); 1.65(d, 3H); 0.94(t, 3H).	369.31
15	nh₂ N^N ϊ Ί I^N^JT ^N. /X7	(CDCI3) δ 9.16(s, 1H); 7.84(s, 1H); 3.86(m, 8H); 2.88(s, 3H); 1.65(d, 3H); 1.4(m,2H); 0.81 (m, 1H); 0.6(m, 1H); 0.46(m, 2H);	381.29
16	nh₂ N^N ϊ Ί VÇ^Nx> θ 0^	(CDCI3) δ 9.13(s, 1H); 7.99(s, 1H); 7.6(bs, 2H); 4.75(m, 1H); 3.9(m, 1H); 3.8-3.7(m, 8H); 3.6(m, 1H); 3.4(s, 3H); 2.8(s, 3H); 1.6(d, 3H).	385.3

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17	nh₂ N^N ? I \|^N N ^N	(CDCI₃) δ 9.16(s, 1H); 7.84(s, 1H); 7.4(m, 5H); 5.9(m, 1H); 3.86(m, 8H); 2.88(s, 3H); 2.0(d, 3H).	417.31
18	nh₂ N^N Λί V-o	(DMSO-d6) δ 9.52(s, 2H); 8.2(s, 1H); 7.3(s, 2H); 5.2(m, 1H); 4.2(m, 1H); 4.1 (m, 2H); 3.9(m, 1H); 3.8(m, 4H); 3.7(m, 4H); 2.4(m, 2H).	369.24
19	nh₂ N^N Π I ín ' Ó _v ^N V Jr-Ç) o	(MeOD) δ 9.68 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.91 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.10 (m,2H), 1.51 (s, 9H).	482
20	HN^ N^N \|l \ aÇⁿ>	(CDCI₃) δ 10.4(bs, 1H); 9.9(s, 1H); 9.6(s, 1H); 7.9(s, 1H); 4.6(m, 1H); 3.9(m, 4H); 3.8(m, 4H); 3.3(d, 3H); 2.0(m, 2H); 1.6(d, 3H); 1.0(t, 3H).	369.30

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88/97

21	NH₂ N^N II J 7 N ^N 0^ ( —\ N	(MeOD) δ 9.46 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.10 (m,5H), 1.57 (m, 2H), 0.91 (m, 3H).	452
22	nh₂N^N Η Ί w \|^N N ^N, 0^ /\	(DMSO-d6) δ 9.53(s, 2H); 8.3(s, 1H); 7.33(bs, 2H); 4.31 (m, 1H); 3.77(m, 4H); 3.72(m, 4H); 2.4(m, 1H); 1.5(d, 3H); 1.0(m, 3H); 0.7(m, 3H).	369.28
23	\^z^z	(DMSO-d6) δ 9.56(s, 2H); 8.35(s, 1H); 7.40(bs, 2H); 5.81 (t, 1H); 3.9(m, 4H); 3.8(m, 4H); 2.4(m, 2H); 0.9(t, 3H).	366.18
24	nh₂ N^N Η I íô \|^N N N 0^	(DMSO-d6) δ 9.54(s, 2H); 8.28(s, 1H); 7.37(bs, 2H); 4.3(m, 1H); 3.8(m, 4H); 3.7(m, 4H); 2.0(m, 4H); 0.7(t, 6H).	369.21

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89/97

25	nh₂ N^N Η 1 \|^N N N oX z/	(DMSO-d6) δ 9.52(s, 2H); 8.27(s, 1H); 7.28(s, 2H); 4.5(m, 2H); 3.8(m, 4H); 3.70(m, 4H); 2.0(m, 1H); 1.9(m, 1H); 1.6(d, 3H); 0.79(t, 3H).	355.45
26	0 Z /)--<\ />—z /—\ '—^M	(DMSO-d6) δ 9.52(s, 2H); 8.27(s, 1H); 7.28(s, 2H); 4.5(m, 2H); 3.8(m, 4H); 3.70(m, 4H); 2.0(m, 1H); 1.9(m, 1H); 1.6(d, 3H); 0.79(t, 3H).	355.45
27	nh₂ N^N Η Ί aX> Xn N ^N. CK	(DMSO-d6) δ 9.56(s, 2H); 8.64(s, 1H); 7.73(m, 2H); 7.50(t, 1H); 7.36(s,2H); 7.28(m,1H); 3.78(m, 4H); 3.73(m, 4H); 2.38(s,3H).	389.14
28	nh₂ N^N Λχ _ Λ X > /XnX °X A V-NH	(DMSO-d6) δ 9.46 (2 H, s); 8.25 (1 H, s); 7.35 (2H, brs); 5.21 -5.14(1 H, m); 3.73-3.60(1 OH, m); 3.58 -3.50 (1H, m); 3.393.30 (1H, m); 2.46 (2H, overlapping).	368.17

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90/97

29	A=/\=< Q	(DMSO-d6) δ 9.54(s,2H); 8.18(s,1H); 3.66(s,2H); 3.78(m,4H); 3.73(m,4H).	369.15
30	nh₂ N^N Η Ί N N <\ Wa	(DMSO-d6) δ 9.54(s,2H); 8.32 (s,1H); 7.34(bs,2H); 7.16(m,4H); 4.82(m,1H); 3.78(m,4H); 3.43(m,4H); 3.21-3.0(m,6H).	429.19
31	nh₂ N^N aX> I^N N N oA <l	(DMSO-d6) δ 9.52(s,2H); 8.21 (s,1H); 7.33(bs,2H); 7.24(m,4H); 5.35(m,1H); 3.78(m,4H); 3.63(m,4H); 3.58-3.40 (m,4H).	415.15
32	nh₂ N^N AN N N oA /Ί An^A^J 0	na	472.18

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91/97

33	nh₂ N^N Η 1 nA-A 11 1 7 0	(CDCI3) δ 9.74 (2 H, s); 7.80 (1 H, s); 7.39 (3H, s); 6.77 (1H, d); 5.19-5.13 (1H, m);4.33(1H, bs); 4.24-4.19 (1H, m); 4.09 -4.04(1H, m); 4.00 (1H, b s); 3.87 - 3.79 (8H, m); 2.61 - 2.56 (2H, m); 2.52 (3H, s).	492.19
34	nh₂ N^N Η Ί í ^{N N} H	(DMSO-d6): δ 12.83 (1H, bs, D₂O exchangeable proton); 9.51 (2H, s); 8.15 (1H, s); 7.25 (2H, s, D₂O exchangeable protons); 3.73-3.74 (4H, d); 3.693.70 (4H, d).	299.00
35	nh₂ N^N â λΧ> AN N N , o^A /—^/	(DMSO-d6): δ 9.51 (2H, s); 8.27-8.25 (1H, d); 7.25 (2H, s, D₂O exchangeable proton); 4.72-4.70 (1H, d); 4.514.46 (1H,m); 4.37-4.35 (1H, d); 3.96-3.95 (1H, d), 3.77-3.74 (1H, d); 3.65-3.63 (1H, d); 3.513.48 (1H,t); 3.23-3.19 (1H, m) ;2.05-1.85 (2H, m); 1.54-1.52 (3H, q); 1.22-1.20 (3H, q); 0.780.74 (3H, q).	369.10
36	nh₂ N^N Η 1 jjT) Α'Ν'^Ν N :	(DMSO-d6) δ 9.53 (2 H, s); 8.35 (1 H, s); 7.37 (2H, bs); 4.37-4.31 (1H, m); 3.77 (4H, m); 3.72 (4H, m); 2.31 -2.21 (2H, m); 1.99-1.91 (1H, m); 1.78 -1.65(4H, m); 1.571.52 (2H, m); 1.07 (3H, d, J = 7.1).	295.21

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92/97

37	nh₂N^N Η 1 N <1	Mixture of Diastereomers (2:1): (DMSO-d6): δ 9.50 (2H, s), 9.50 (2H, s); 8.26 (1H, s), 8.28 (1H, s); 7.26 (2H, s), 7.26 (2H, s); 4.954.92 (1H, m), 4.83^.80 (1H, m); 3.77 (4H, s), 3.77 (4H, s); 3.71-3.69 (4H, t), 3.71-3.69 (4H, t); 2.402.35 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m); 2.30-2.13 (2H, m), 2.30-2.13 (2H, m); 2.08-2.02 (3H, m), 1.891.88 (1H, m), 1.77-1.70 (2H, m); 1.55-1.53 (1H, m), 1.32-1.21 (1H, m); 1.10-1.08 (3H, d), 1.041.02 (3H, d).	381.20
38	nh₂N^N Η Ί íp I^N^hT ^N.	(DMSO-d6) δ 9.53(s,2H); 8.55(s,1H); 8.20(s,2H); 7.90(d,2H); 7.56(t,2H); 7.40(t,1H); 3.77(m,4H); 3.70(m,4H).	375.15
39	nh₂ N^N aX> N N A \^o	(DMSO-d6) δ 9.52(s, 2H); 8.20(s, 1H); 7.29(s, 2H); 5.18(m, 1H); 4.16(m, 1H); 3.96(m, 2H); 3.86(m, 1H); 3.79(m, 4H); 3.68(m, 4H); 2.43(m, 2H).	369.10
40	nh₂ N^N ítVΙ^Ν^ΙΨ'Ν , °A //	(MeOD) δ 9.45 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.71 (d, 3H), 0.86 (t, 3H).	369.22

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93/97

41	nh₂ N^N Η Ί N N O^	(MeOD) δ 9.44 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 1.61 (d, 6H), 1.21 (t, 3H).	369.21
42	nh₂ N^N \|l \ jl Ύ >-Br \|^N N N '	(MeOD) δ 9.58 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.71 (d, 3H), 0.82 (t, 3H).	434

TESTE BIOLÓGICO

Ensaio de mTOR [00251]Quinase mTOR truncada e 4eBP1 His-alvejada foram produzidos em casa.

[00252][y³³P]-ATP foi adquirido pela Amersham (GE Healthcare). Todos os produtos químicos, a menos que de outra forma estabelecida, foram da Sigmaaldrich.

[00253]Ensaios de fosforilação foram inicialmente realizados em um volume final de 20 pL em placa polipropileno 384 poços (Greiner). Compostos foram tipicamente testados em uma faixa de 100 pM a 0,006 pM, em diluições de 8 etapas, em duplicata. 10 pL/poço de solução de 2X Enzima-substrato (1,5 pg/mL mTOR, 40 pg/mL 4eBP1 em tampão de ensaio 1 X: Hepes 10 mM pH 7,5, NaCI 50 mM e MnCI210 mM) foram primeiro adicionados à placa de amostra contendo 1 pL/poço de composto teste em DMSO líquido. A reação foi iniciada adicionando-se 10 pL/poço de solução de ATP 20 pM (concentração de ensaio final ATP 10 pM e 0,4 pCi/poço de [y³³P]-ATP). Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente, a reação foi terminada com 40 pL/poço de EDTA 20 mM / solução de ATP 1 mM.

[00254]50 pL/poço da mistura da reação interrompida foram então transferi

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94/97 dos para placa de filtro MultiScreenHTS-PH de 384 poços (Millipore) pré-adicionados com 50 pL/poço de 1 % de ácido fosfórico. A placa foi lavada 4 vezes com 120 pL/poço de 0,5 % de ácido fosfórico por meio de filtração a vácuo. Finalmente, 10 pL/poço de coquetel cintilação líquida Optiphase™ SuperMix (Perkin Elmer) foram adicionados. Após o mínimo de 1 hora de incubação, foi realizada contagem em um contador de cintilação Wallac MicroBeta TriLux usando modo de contagem de coincidência com correção de afonia. IC50 é definido como a concentração de composto exigida para 50 % de inibição de atividade da enzima quinase. Os dados de IC50 são mostrados na Tabela 2 a seguir.

Ensaio da PI3K [00255]PI3K p110a/p85 recombinante foi preparada em casa. Fosfatidilinositol (Ptdlns), fosfotidiserina (PtdSer) e todos os outros produtos químicos não especificados foram adquiridos pela Sigma-aldrich. [y³³P]ATP e cintilante Optiphase foram obtidos pela Perkin Elmer.

[00256]Ensaios foram realizados em um volume de ensaio final de 25 pL em placas Maxisorp de 384 poços (Nunc). Compostos foram testados a 8 concentrações em diluição serial de 3 vezes, começando no geral de 10 pM. Placas Maxisorp foram revestidas com 20 pL/poço de uma mistura 1 :1 de Ptdlns e PtdSer [0,1 mg/mL cada qual dissolvido em clorofórmio:etanol (3:7)] e deixadas por toda a noite em uma coifa de fumaça à temperatura ambiente (RT) para secar.

[00257]A reação da enzima foi criada pipetando-se 5 pL/poço de composto (em 2,5 % de DMSO), 10 pL/poço de enzima (0,5 pg/mL p110a + 1 pg/mL p85), e 10 pL/poço de ATP 5 pM com 5 pCi/mL [y³³P]ATP em tampão de ensaio (concentrações finais: 0,2 pg/mL p110a, 2 ATP pM, pCi/poço 0,05 [y³³P]ATP em 1 X tampão de ensaio: Tris- HCI 100 mM pH 7,0, NaCI 200 mM, MgCb8 mM). A reação foi incubada por 1 hora à RT e terminada com 30 pL/poço de solução de EDTA 50 mM. A placa foi em seguida lavada duas vezes com TBS, seca, e adicionada com 30

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95/97 pL/poço de cintilante antes de ela ser contada em um MicroBeta Trilux. IC50 é definido como a concentração de composto exigida para 50 % de inibição de atividade da enzima quinase. Dados IC50 são mostrados na Tabela 2 a seguir.

Tabela 2- Dados IC50 de ensaio de atividade de inibição de mTOR e PI3K in vitro

Compound	IC50	IC50
Number	(mTOR)	(PI3Ka)*
1	++	+++
2	+++	+++
3	+++	+++
4	+	+++
5	++	+++
6	++	+++
7	+++	+++
8	+++	+++
9	++	+++
10	+++	+++
11	++	+++
12	+++	+++
13	++	+++
14	+	+++
15	+	+++
16	+	+++
17	+	+++
18	+++	+++
19	+++	+++
20	+++	+++
21	+++	+++

Compound Number	ic₅₀ (mTOR)*	IC50 (PI3Ka)*
22	+++	+++
23	+++	+++
24	+++	+++
25	+++	+++
26	+++	+++
27	+++	+++
28	++	na
29	+++	+++
30	+++	+++
31	+++	+++
32	+++	+++
33	+++	+++
34	++	+++
35	+++	+++
36	+++	+++
37	+++	+++
38	+++	+++

+++ <1 pM ++ 1 pM-5 pM + >5 pM na não disponível

Ensaio de proliferação a base de célula [00258]A eficácia biológica da invenção foi demonstrada pelo seguinte ensaio. Linhagens celulares de câncer humano PC3 e DU145 (linhagens celulares de câncer de próstata humana), foram obtidas de ATCC. Elas foram cultivadas nos meios de acordo com as instruções de funcionamento de ATCC. As células PC3 e DU145 foram semeadas a 1.000 células por poço em placas de 96 poços, respectivamente. As placas foram incubadas a 37 ^oC, CO25 %, por 24 horas. As células foram tratadas com compostos em várias concentrações por 96 horas. Proliferação

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96/97 celular foi então quantificada usando Celltiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay pela Promega (Madison Wisconsin). As curvas de resposta de dose foram colocadas em gráfico para determinar os valores IC50 para os compostos usando XLfit (ID Business Solution, Emeryville, CA). IC50 é definido como a concentração de composto exigida para 50 % de inibição de proliferação celular. Os compostos desta invenção inibiram a proliferação celular conforme mostrado na Tabela 3 a seguir. Os dados indicam que os compostos desta invenção são ativos na inibição de crescimento de célula tumoral. Dados IC50 são mostrados na Tabela 3 a seguir.

Tabela 3- Dados IC50 de ensaio de proliferação com base em célula

Compound No.	PC3	DU145
2	+++	NT
3	NT	++
10	+++	NT
18	+++	NT
19	+++	NT
21	+++	NT
22	+++	NT
23	+++	NT
25	+++	NT
26	+++	NT
29	+++	NT
35	+++	NT
37	+++	NT
42	+++	NT

NT = não testado

IC50<1 pM +++ pM<IC50<5 pM ++

IC50>5 pM +

Efeito antineoplástico in vivo (ou anti-tumor):

[00259]A eficácia dos compostos da invenção pode em seguida ser determinada usando estudos de xenoenxerto animal in vivo. O modelo de xenoenxerto ani

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97/97 mal é um da maioria normalmente usado modelos câncer in vivo.

[00260]Nestes estudos, camundongos nude atímicos fêmeas, 12 a 14 semanas de idade seriam implantados subcutaneamente no flanco com células 5 x 10⁶de linhagem celular de câncer de próstata humano PC-3 em 50 % de Matrigel (BD Biosciences). Quando o tumor atinge o tamanho de 100 mm³, o xenoenxerto do camundongo nude seria pareado em vários grupos de tratamento. Os inibidores de quinase selecionados seriam dissolvidos em veículos apropriados e administrados ao xenoenxerto de camundongos nude intraperitonealmente ou oralmente diariamente por 28 dias.

[00261]O volume de dosagem será 0,01 mL/g em peso corpóreo. O volume do tumor será calculado duas vezes semanalmente pós-injeção usando a fórmula: Volume (mm³) = (w² x l)/2, onde w = largura e I = comprimento em mm de um tumor MV4-11. Compostos desta invenção que foram testados mostram redução significativa no volume do tumor com relação aos controles tratados apenas com veículo. O resultado indicará, portanto que compostos desta invenção são eficazes no tratamento de uma doença proliferativa tal como câncer.

[00262]Os detalhes das modalidades específicas descritas nesta invenção não devem ser considerados como limitações. Vários equivalentes e modificações podem ser feitos sem fugir da essência e escopo desta invenção, e deve-se entender que tais modalidades equivalentes são partes desta invenção.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I):

R⁶

N^^^N

(R^Z)q

Fórmula (I) , em que:

R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída e arila C6-C18 opcionalmente substituída;

R³ e R4 são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H, metila e metóxi;

R⁶ é selecionado do grupo que consiste em H, NH2 e NR8R9; ou cada R⁸ e R⁹ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-C12 opcionalmente substituída;

cada R^z é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6;

q é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1,2, 3 e 4;

X é um grupo da fórmula (CR¹⁰2)m;

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2/13 cada R¹⁰ é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e alquila C1-C6 opcionalmente substituída;

m é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1,2, 3 e 4;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que q é 0.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R³ é H.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R⁴ é H.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que m é selecionado do grupo que consiste em 0, 1 e 2.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que m é 1, e em que um R¹⁰ é H e X é um grupo da fórmula:

R¹⁰

H em que R¹⁰ é como definido na reivindicação 1.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R¹⁰ é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, propila, isopropila e butila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R¹ é H.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R⁶ é NH2.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,

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3/13

CARACTERIZADO pelo fato de que R² é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída e arila C6-C18 opcionalmente substituída.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a arila C6-C18 opcionalmente substituída é um grupo da fórmula:

em que p é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5;

cada R¹³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, OH, NO2, CN, NH2, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, alquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, alquinilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquilóxi C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, arilóxi C6-C18 opcionalmente substituído, heteroarilóxi C1-C18 opcionalmente substituído, alquilamino C1-C12 opcionalmente substituído, SR⁸, SO3H, SO2NH2, SO2R⁸, SONH2, SOR⁸, COR⁸, COOH, COOR⁸, CONR8R9, NR8COR9, NR8COOR9, NR8SO2R9, NR8CONR8R9, NR⁸R⁹ e acila;

em que R⁸ e R⁹ são como definidos na reivindicação 1, ou em que a arila C6C18 opcionalmente substituída é um grupo da fórmula:

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4/13 (R¹³)s em que R¹³ é como definido acima;

s é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1,2, 3 e 4;

r é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 1,2 e 3.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é um grupo alquila C1-C12 opcionalmente substituído da fórmula:

em que R²⁰, R²¹ e R²² são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, OH, NO2, CN, NH2, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6C18 opcionalmente substituída, e heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída; ou quaisquer dos dois ou mais de R²⁰, R²¹ e R²² quando tomados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam uma porção cíclica.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, isopropila, propila, 3,3-dimetil-propila, ciclopropila, ciclopentila, 3-metilciclopentila, ciclohexila, 4metilciclohexila, butila, sec-butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, pent-4-enila, hexila, heptila, octila, ciano, metoximetila, butoximetila, t-butoximetila, e tetraidrofuran-3-ila.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:

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HN^

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ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é para tratar uma condição em um animal em que inibição de uma ou mais proteínas quinases selecionadas do grupo que consiste em uma proteína serina/treonina quinase ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta e uma quinase PI3 ou um fragmento ou um complexo desta ou um equivalente funcional desta, previne, inibe ou melhora uma patologia ou uma sintomologia da condição.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é câncer.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer hematológico tal como distúrbios mieloproliferativos (mielofibrose idiopática, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia mielóide crônica), metaplasia mielóide, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, doença de Hodgkin e não Hodgkin, linfoma da célula B, leucemia de célula T aguda, síndromes mielodisplásicas, distúrbio da célula plasmática, leucemia da célula capilar, sarcoma de kaposi, linfoma e condições hiperproliferativas tais como psoríase e restenose; câncer ginecológico tais como carcinoma de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer vaginal e de vulva, hiperplasia do endométrio; câncer do trato gastrintestinal tais como carcinoma colorretal, pólipos, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer da vesícula biliar; câncer do trato urinário tais

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11/13 como câncer de próstata, câncer do rim e renal; câncer de bexiga urinária, câncer da uretra, câncer do pênis; câncer de pele tais como melanoma; tumor cerebral tais como glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, ependinoma, gliomas do tronco encefálico, meduloblastoma, menigiomas, astrocitoma, oligodendroglioma; câncer da cabeça e pescoço tais como carcinoma nasofaringeal, carcinoma laríngeo; câncer do trato respiratório tais como carcinoma do pulmão (NSCLC e SCLC), mesotelioma; doença do olho tal como retinoblastoma; doenças do músculo esquelético tais como osteosarcoma, neoplasma musculoesquelético; carcinoma de célula escamosa e tumor fibróide.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é uma condição pré-cancerígena ou hiperplasia.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é selecionada do grupo que consiste em pólipos adenomatosos familiares, pólipos adenomatosos colônicos, displasia mielóide, displasia do endométrio, hiperplasia do endométrio com atipia, displasia cervical, neoplasia vaginal intra-epitelial, hiperplasia prostática benigna, papilomas da laringe, ceratose actínica e solar, ceratose ceborréica e ceratoacantoma.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é uma doença autoimune ou inflamatória ou uma doença suportada por neovascularização excessiva.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é selecionada do grupo que consiste no seguinte: encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, agamaglobulinemia, agranulocitose, asma alérgica, encefalomielite alérgica, rinite alérgica, alopecia areata, alopecia senilis, aneritroplasia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolípide, síndrome de aortite, anemia aplásica, dermatite atópica, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, ooforite autoimune, doença de BaIo, doença de Base

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12/13 dow, doença de Behcet, asma bronquial, síndrome de Castleman, doença celíaca, doença de Chagas, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogans, córnea cornical, leucoma cornical, miocardite Coxsackie, doença de CREST, doença de Crohn, eosinofilia cutânea, linfoma de célula T cutânea, dermatite eritrema multiforme, dermatomiosite, retinopatia diabética, síndrome de Dressler, distrofia epitelial da córnea, dermatite eczematosa, fasciíte eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, epidermólise bolhosa, síndrome de Evans, alveolite fibrosante, penfigóide gestacional, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, doença do enxerto contra hospedeiro, doença de Graves, Síndrome de Guillain-barre, doença de Hashimoto, síndrome hemolítica urética, ceratite herpética, ictiose vulgar, pneumonia intersticial idiopática, púrpura trombocitopênica idiopática, doenças inflamatórias do intestino, doença de Kawasaki, ceratite, ceratoconjuntivite, síndrome de Lambert-Eaton, leucoderma vulgar, líquen plano, líquen escleroso, doença de Lyme, doença da IgA linear, degeneração macular, anemia megaloblástica, doença de Meniere, úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, miosite múltipla, esclerose múltipla, miastenia grave, enterocolite necrotizante, neuromielite ótica, pênfigo ocular, síndrome de opsoclonia-mioclonia, tireoidite de Ord, hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome de Parsonnage-Turner, pênfigo, periodontite, anemia perniciosa, alergias ao pólen, síndrome poliglandular autoimune, uveíte posterior, cirrose biliar primária, proctite, colite pseudomembranosa, psoríase, enfisema pulmorar, pioderma, síndrome de Reiter, doença das vias aéreas obstrutivas reversíveis, febre reumática, artrite reumatóide, sarcoidose, esclerite, síndrome de Sezary, síndrome de Sjogren, endocardite subaguda bacteriana, lupus sistêmico eritematoso, artrite de Takayasu, artrite temporal, síndrome de Tolosa-Hunt, diabetes melito Tipo I, colite ulcerativa, urticária, conjuntivite vernal, vitiligo, síndrome de Vogy-KoyanagiHarada e granulomatose de Wegener.

22. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que inclui um

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13/13 composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma condição proliferativa em um indivíduo.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é câncer, e em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer hematológico tais como distúrbios mieloproliferativos (mielofibrose idiopática, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia mielóide crônica), metaplasia mielóide, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, doença de Hodgkin e não Hodgkin, linfoma da célula B, leucemia de célula T aguda, síndromes mielodisplásicas, distúrbio da célula plasmática, leucemia da célula capilar, sarcoma de kaposi, linfoma; câncer ginecológico tal como carcinoma de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer vaginal e da vulva, hiperplasia do endométrio; câncer do trato gastrintestinal tais como carcinoma colorretal, pólipos, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer da vesícula biliar; câncer do trato urinário tal como câncer de próstata, câncer do rim e renal; câncer de bexiga urinária, câncer da uretra, câncer do pênis; câncer de pele tal como melanoma; tumor cerebral tal como glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, ependinoma, gliomas do tronco encefálico, meduloblastoma, menigiomas, astrocitoma, oligodendroglioma; câncer da cabeça e pescoço tal como carcinoma nasofaringeal, carcinoma laríngeo; câncer do trato respiratório tal como carcinoma do pulmão (NSCLC e SCLC), mesotelioma; doença do olho tal como retinoblastoma; doenças do músculo esquelético tais como osteosarcoma, neoplasma musculoesquelético; carcinoma de célula escamosa e tumor fibróide.