JP5998145B2 - ピリミジン誘導体の製造プロセス - Google Patents
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Description
本発明は、ピリミジン誘導体の新たな製造プロセス、それらの中間体および中間体の製造に関する。本発明は、さらに、ピリミジン誘導体5−(2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジニル)−4−トリフルオロメチルピリジン−2−アミン(化合物A、以下参照)、その水和物、その塩ならびにその塩の水和物および溶媒和物の特定の固体形態の新たな製造プロセス、それらの前記特定の固体形態、前記固体形態を含有する医薬品組成物、前記固体形態を含有する医薬品組成物の調製のためのプロセス、前記固体形態を使用する方法および温血動物、特にヒトの治療処置のための医薬品組成物に関する。
WO2007/084786(優先日:2006年1月20日)は、PI3K阻害特性を有するいくつかのピリミジン誘導体、医薬品としてのそれらの使用およびそれらの製造プロセスについて記載している。WO2007/084786に開示されている1つのピリミジン誘導体は、選択的なホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害化合物5−(2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジニル)−4−トリフルオロメチルピリジン−2−アミンであり、本明細書では以後「化合物A」または「式Aの化合物」と称される。
従って、本発明は、式5のピリミジン誘導体を製造するための改良された方法、かかるプロセスにおいて役立つ新たな中間体およびかかる中間体を製造するための方法を提供する。
Wは、CRwまたはNであり、Rwは、(1)水素、(2)シアノ、(3)ハロゲン、(4)メチル、(5)トリフルオロメチル、(6)スルホンアミドからなる群から選択され、
R1は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR1a、(13)−CO2R1a、(14)−CONR1aR1b、(15)−NR1aR1b(17)−NR1aSO2R1b、(18)−OCOR1a、(19)−OR1a、(21)−SOR1aからなる群から選択され、R1a、およびR1bは、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR2a、および(9)−NR2aCOR2bからなる群から選択され、R2a、およびR2bは、(a)水素、および(b)置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
R3は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR3a、(13)−NR3aR3b、(14)−NR3aCOR3b、(15)−NR3aSO2R3b、(16)−OR3a、(17)−SR3a、(18)−SOR3a、(19)−SO2R3aからなる群から選択され、R3a、およびR3bは、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4は、(1)水素、および(2)ハロゲンからなる群から選択される]
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスに関する。
の化合物を、
式4a
の化合物と鈴木条件の下で反応させて式5の化合物を得るステップを含む。
Y2B−は、ボロン酸エステルを表し、
R1は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR1a、(13)−CO2R1a、(14)−CONR1aR1b、(15)−NR1aR1b(17)−NR1aSO2R1b、(18)−OCOR1a、(19)−OR1a、(21)−SOR1aからなる群から選択され、R1a、およびR1bは、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR2a、および(9)−NR2aCOR2bからなる群から選択され、R2a、およびR2bは、(a)水素、および(b)置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択される]
の化合物を製造するためのプロセスに関する。
R1は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
R2は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
Halは、ハロゲンを表す)
の化合物を、式6
Y2B−X 6
(式中、
Y2Bは、ボロン酸エステルを表し、
Xは、水素、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシまたはY2B、好ましくはY2Bを表す)のボロン酸エステルまたはその誘導体と、
場合によってPd2(dba)3/PCy3等の触媒の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で、場合によって反応助剤の存在下で反応させて式4の化合物を得るステップを含む。
R1は、置換または非置換の複素環であり、
R2は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
Halは、ハロゲンを表す)
の化合物を製造するためのプロセスに関する。
R2は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
Halは、ハロゲンを表す)
の化合物を、式2
H−R1 2
(式中、R1は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはその混合物である)の化合物または式2の異なる化合物の混合物と場合によって反応助剤が存在し、場合によって希釈剤が存在する二相条件下で反応させ、場合によってその後仕上げおよび/または単離ステップが続くステップを含む。
R1は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR1a、(13)−CO2R1a、(14)−CONR1aR1b、(15)−NR1aR1b(17)−NR1aSO2R1b、(18)−OCOR1a、(19)−OR1a、(21)−SOR1aからなる群から選択され、R1a、およびR1bは、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR2a、および(9)−NR2aCOR2bからなる群から選択され、R2a、およびR2bは、(a)水素、および(b)置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Y2Bは、ボロン酸エステルを表す]
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩に関する。
W、R1、R2、R3およびR4は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
HXは、酸付加塩の形成のための酸性化合物である)
の化合物を製造するための塩形成反応に関する。
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するための別のプロセスであって、式3
の化合物を、式B3
W、R3およびR4は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
式中、R5は、(1)水素、(2)置換もしくは非置換アルキル、(3)置換もしくは非置換アルキルオキシ、(4)置換もしくは非置換アリール、(5)置換もしくは非置換アリールオキシ、(6)置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択される)
の化合物と鈴木条件の下で反応させ、その後R5C(O)−部分の除去が続いて式5の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続くプロセスである。
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を提供する。
ステップA:式B1
ステップB:i)式B2の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ii)ステップ(i)の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、iii)ステップ(ii)の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、iv)場合によってステップ(iii)の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、およびv)場合によってステップ(iii)またはステップ(iv)の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式B3:
ステップC:式B3の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式3
ステップD:式B5の化合物を、溶媒およびR5C(=O)−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式5の化合物が生成されるステップ、
のうちの1つまたは複数を含み、
場合によってその後塩形成反応が続き、
上式中、W、R1、R2、R3、R4およびR5が、上で定義された通りであり、
上式中、Halが、ハロゲンを表し、
上式中、−BY2が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表す、プロセスを提供する。
本明細書に記載されている化合物は、PI3K阻害特性を有することが知られている。それ故、これらの化合物は、さまざまな疾患の治療に対して、特に増殖性疾患の予防または治療に対して役立つ。従って、かかる化合物のための改良された製造方法を提供することの大きな必要性がある。
1つの態様において、本発明は、式5、
Wは、CRwまたはNであり、Rwは、(1)水素、(2)シアノ、(3)ハロゲン、(4)メチル、(5)トリフルオロメチル、(6)スルホンアミドからなる群から選択され、
R1は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR1a、(13)−CO2R1a、(14)−CONR1aR1b、(15)−NR1aR1b(17)−NR1aSO2R1b、(18)−OCOR1a、(19)−OR1a、(21)−SOR1aからなる群から選択され、R1a、およびR1bは、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR2a、および(9)−NR2aCOR2bからなる群から選択され、R2a、およびR2bは、(a)水素、および(b)置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
R3は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR3a、(13)−NR3aR3b、(14)−NR3aCOR3b、(15)−NR3aSO2R3b、(16)−OR3a、(17)−SR3a、(18)−SOR3a、(19)−SO2R3aからなる群から選択され、R3a、およびR3bは、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4は、(1)水素、および(2)ハロゲンからなる群から選択される]
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスに関する。
の化合物を、式4a
の化合物と、鈴木条件の下で反応させて式5の化合物を得るステップを含む。
Wが、CHを表し、
R1が、置換または非置換のヘテロシクリルを表し、
R2が、水素を表し、
R3が、置換または非置換のアルキルを表し、
R4が、水素を表す
プロセスステップc)によるプロセスに関する。
Wが、CHを表し、
R1が、N−モルホリニルを表し、
R2が、水素を表し、
R3が、トリフルオロメチルを表し、
R4が、水素を表す
プロセスステップc)によるプロセスに関する。
Y2B−は、ボロン酸エステルを表し、
R1は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR1a、(13)−CO2R1a、(14)−CONR1aR1b、(15)−NR1aR1b(17)−NR1aSO2R1b、(18)−OCOR1a、(19)−OR1a、(21)−SOR1aからなる群から選択され、R1a、およびR1bは、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR2a、および(9)−NR2aCOR2bからなる群から選択され、R2a、およびR2bは、(a)水素、および(b)置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択される]
の化合物を製造するためのプロセスに関する。
R1は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
R2は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
Halは、ハロゲンを表す)
の化合物を、式6
Y2B−X 6
(式中、
Y2Bは、ボロン酸エステルを表し、
Xは、水素、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシまたはY2B、好ましくはY2Bを表す)
のボロン酸エステルまたはその誘導体と、場合によってPd2(dba)3/PCy3等の触媒の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で、場合によって反応助剤の存在下で反応させて、式4の化合物を得るステップを含む。
Y2B−BY2 6a
(式中、該置換基は本明細書に定義されている通りである)
のものであるプロセスステップb)によるプロセスに関する。
R1は、置換または非置換の複素環であり、
R2は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
Halは、ハロゲンを表す)
の化合物を製造するためのプロセスに関する。
R2は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
Halは、ハロゲンを表す)
の化合物を、式2
H−R1 2
(式中、R1は、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたはその混合物である)
の化合物または式2の異なる化合物の混合物と、二相条件の下で、場合によって反応助剤の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で反応させ、場合によってその後仕上げおよび/または単離ステップが続くステップを含む。
R1は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR1a、(13)−CO2R1a、(14)−CONR1aR1b、(15)−NR1aR1b(17)−NR1aSO2R1b、(18)−OCOR1a、(19)−OR1a、(21)−SOR1aからなる群から選択され、R1a、およびR1bは、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR2a、および(9)−NR2aCOR2bからなる群から選択され、R2a、およびR2bは、(a)水素、および(b)置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Y2Bは、ボロン酸エステルを表す]
の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩に関する。
R1は、好ましくは置換および非置換ヘテロシクリルを表す。
R1は、特に好ましくはN−モルホリニルを表す。
R2は、好ましくは水素を表し、
Y2Bは、好ましくは環状ボロン酸エステルを表す。
Y2Bは、特に好ましくは、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルを表す。
W、R1、R2、R3およびR4は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
HXは、酸付加塩の形成のための酸性化合物である)
の化合物を製造するための塩形成反応に関する。
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのさらに別のプロセスであって、式3
の化合物を、式B3
の化合物と鈴木条件の下で反応させ、その後R5C(O)−部分の除去が続いて式5の化合物を得るステップを含み、場合によってその後塩形成反応が続くプロセスを提供する。
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を提供する。
ステップA:式B1
ステップB:i)式B2の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ii)ステップ(i)の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、iii)ステップ(ii)の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、iv)場合によってステップ(iii)の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、およびv)場合によってステップ(iii)またはステップ(iv)の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式B3
ステップC:式B3の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式3
ステップD:式B5の化合物を、溶媒およびR5C(=O)−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式5の化合物が生成されるステップ
の1つまたは複数を含み、
場合によってその後塩形成反応が続き、上式中、W、R1、R2、R3、R4が、式5の化合物に対して上で定義された通りであり、上式中、Halが、ハロゲンを表し、上式中、−BY2が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表すプロセスを提供する。
なおも他の態様において、本発明は、特定の固体形態、好ましくは、結晶形態のピリミジン誘導体5−(2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジニル)−4−トリフルオロメチルピリジン−2−アミン(「化合物A」または「式Aの化合物」)
以下の実施例は、本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。本発明は、ここで説明される実施形態に限定されることはなく、この開示の範囲に入る全てのそれらのかかる形態を包含することが理解される。
熱電対、機械撹拌器、窒素注入口/排出口および冷却槽を備えた500mLの丸底3つ口フラスコに、202.8g(0.622モル)の炭酸セシウムおよび260g(260mL)の水を仕込む。撹拌し得られた溶液を22±3℃に冷却する。その溶液を滴下漏斗に移す。頭上撹拌器、コンデンサー、pHプローブ、窒素注入口/排出口および500mLの滴下漏斗を備えた窒素置換した3Lの反応器に、50.0g(0.207モル)の5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン4a、190.9g(0.456モル)の4,4’[6(4,4,5,5テトラメチル1,3,2ジオキサボロラン2イル)ピリミジン2,4ジイル]ジ[モルホリン]4、6.75g(0.0103モル)の1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドおよび556g(625mL)のテトラヒドロフランを仕込む。このスラリーを22±3℃で撹拌する。そのスラリーに該炭酸セシウム水溶液を滴下漏斗によって1〜2分間かけて加える。急速に撹拌し(良好な混合を確保するため)、15分間かけて45±3℃に加熱し、この温度で少なくとも30分間保つ。反応の完全性をチェックする。22±3℃に冷却する。相分離させる。濃縮して部分的にTHFを除き(25℃、90ミリバール)、400mLの容積にする。654g(750mL)の酢酸イソプロピルを加え、真空蒸留を再開し、400mLの容積まで濃縮する。610g(700mL)の酢酸イソプロピルを加え、撹拌して、濁りを帯びた溶液を25gのCeliteのパッドを通して濾過する。反応器およびフィルターケーキを87g(100mL)の酢酸イソプロピルで洗浄し、その洗浄液をバッチに加える。1Lの0.125NのN−アセチル−L−システイン水溶液を加え、60±3℃で1時間撹拌する。22±3℃まで冷却し、その水洗浄液を抜き取る。1Lの0.25NのN−アセチル−L−システインのpH=7の水溶液を加え、60±3℃で1時間撹拌する。22±3℃まで冷却し、その水洗浄液を抜き取る。再び、1Lの0.25NのN−アセチル−L−システインのpH=7の水溶液を加え、60±3℃で1時間撹拌する。22±3℃まで冷却し、その水洗浄液を抜き取る。34.5gのSi−チオール官能化シリカゲルを仕込み、その懸濁液を60±3℃で1時間撹拌する。22±3℃まで冷却し、濾過してシリカゲルを除去する。1Lの1Nの塩酸水溶液を加え、15分間撹拌する。相分離させ、今や生成物を含有する水相を保持する。500mLの1Nの塩酸水溶液を加え、15分間撹拌することによって有機相を再び抽出する。相分離させ、水抽出液を混ぜ合わせる。約280mLの4Nの水酸化ナトリウムの水溶液の添加によってpHを2.3±0.2に調整する。17.2gのSi−チオール官能化シリカゲルを仕込み、その懸濁液を50±3℃で1時間撹拌する。22±3℃まで冷却し、濾過してシリカゲルを除去する。約75mLの4Nの水酸化ナトリウムの水溶液を、バッチ温度を15±3℃に維持しながらゆっくり添加することによってpHを5.0±0.2に調整する。生成物が完全に固まることを可能にするために、そのスラリーを少なくとも16時間22±3℃で撹拌する。その固体を濾別し、そのフィルターケーキを一回250g(250mL)の水で洗浄する。その固体を16時間乾燥させて(50℃、35ミリバール)、黄褐色固体として75g(89%の収率)の5を得る。この手順に従うと、化合物5は、式Aの化合物の半水和物多形形態HAである。
頭上撹拌器、コンデンサー、窒素注入口/排出口および500mLの滴下漏斗を備えた窒素置換した2Lの反応器に82.08g(0.20モル、1当量)の5および792g(1.0L)のアセトンを仕込む。そのスラリーを25℃で15分間撹拌する。34.3mL(0.206モル、1.03当量)の水中の6Nの塩化水素の溶液を加える。3mgのシードを加える。固体が形成される。20mLの水を加える。バッチを還流まで(55〜56℃)加温して、還流で15分間維持する。1.5時間かけて20℃まで冷却する。1時間かけて5℃まで冷却し、固体を濾別する。そのフィルターケーキを80mLの5℃のアセトンで洗浄し、固体を、40℃、35ミリバールで16時間乾燥させ、黄色の結晶性固体としての70.4g(75.7%の収率)の表題化合物を与える。この手順に従うと、得られる化合物は、式Aの化合物の一塩酸塩の一水和物(多形形態Ha)である。
4,4’−(6−クロロピリミジン−2,4−ジイル)ジ[モルホリン]の製造
窒素下の乾燥容器に室温で5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンB1(200g、830ミリモル)および酢酸エチル(200ml)を仕込んだ。この反応混合物を0℃に冷却した。この溶液にN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.01g、8.29ミリモル)を加えた。ヘプタン(400ml)を加え、その混合物を0℃まで冷却した。無水酢酸(109.6ml、1162ミリモル)を60分間にわたって加えた。この反応混合物を60分の範囲内で50℃に温めた。この反応混合物を50℃で18時間撹拌した。約300mlの残留物が得られるまで溶媒(330g)を蒸留(540〜250ミリバール、50℃)によって除去した。その反応混合物をそのまま20℃まで冷却した。ヘプタン(800ml)を加え、その混合物を30分間撹拌した。沈殿物を濾過によって集めた。そのフィルターケーキをヘプタン(100ml)で洗浄した。その生成物を箱形乾燥器中40℃、<20ミリバールで16時間乾燥し、わずかに褐色の固体としての212g(90%)のB2を生じた。
反応器に5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(197.04g、817.564ミリモル)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.999g、8.176ミリモル)を仕込んだ。酢酸エチル(200ml)を加え、その混合物を10分間撹拌した。ヘプタン(400ml)を加えた。その混合物を20分以内で80℃まで温めた。無水酢酸(107.994ml、1144.590ミリモル)を4時間以内で連続して加えた。その反応混合物を80℃で出発材料がもはや検出されなくなるまで撹拌した。溶媒を、300mlの残留容積が得られるまで蒸留(80℃、700〜450ミリバール)することによって除去した。その混合物を0℃まで冷却した。ヘプタン(800ml)を加え、その混合物を0℃で一晩撹拌した。生成物を濾過によって集めた。残留物をヘプタン(100ml)で洗浄し、箱形乾燥器中40℃、<20ミリバールで16時間乾燥し、わずかに褐色の固体としての215g(92%)のB2を生じた。
反応器に25.6gのリチウムアミドおよび60mlのTHFを20℃で仕込んだ。60.0gのN−(5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミドB2の280mlのTHF中の溶液を0℃で30分以内に加えた。その懸濁液を20℃で4.5時間撹拌した。残余のリチウムアミドを濾過によって除去した。フィルターケーキを240mlのTHFにより洗浄した。溶媒を蒸留(30℃、250〜85ミリバール)によって290mLの残留容積まで除去した。360mlのTHFを加えた。溶媒を蒸留(30℃、180〜85ミリバール)によって200mLの残留容積まで除去した。160mlのTHFを加えた。その反応混合物を−78℃まで冷却し、93.3mlのnBuLi(ヘキサン中2.5M)を、−78℃≦T≦−75℃で4時間以内に加えた。87.7gのホウ酸トリイソプロピルの30mlのTHF中の溶液を−78℃≦T≦−75℃で30分以内に加えた。その反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。その反応混合物を4時間以内に20℃まで加温し、20℃で30分間撹拌した。15.3gの水を20℃で30分以内に加えた。45.4mlのHCl(iPrOH中5〜6N)を20℃で15分以内に加えた。その反応混合物を20℃で15分間撹拌した。480mlのトルエンを加えた。溶媒を360mlの残留容積が残るまで蒸留(30℃、150〜60ミリバール)によって除去した。480mlのトルエンを加えた。溶媒を360mlの残留容積が残るまで蒸留(30℃、150〜60ミリバール)によって除去した。480mlのトルエンを加えた。溶媒を360mlの残留容積が残るまで蒸留(30℃、150〜60ミリバール)によって除去した。
140mlのTHF中のリチウムアミド(5.6g、233.2ミリモル)の懸濁液に、2−プロパノール(1.3g、21.2ミリモル)を室温で加えた。その反応混合物をIT=2℃まで冷却した。280mlのTHF中のB2(60.0g、212ミリモル)の溶液を、温度をIT2℃に保ちながら加えた。その反応混合物をIT=2℃で90分間撹拌した。THF(240ml)を加え、溶媒(約380ml)を蒸留によって除去した。THF(360ml)を加え、溶媒(約380ml)を蒸留によって除去した。THF(200ml)を加え、その反応混合物をIT=−85℃まで冷却した。ヘキサン中の2.5MのnBuLiの溶液(76ml、190ミリモル)を−85℃で加え、続いてTHF(17ml)中のホウ酸トリイソプロピル(31.9g、170ミリモル)の溶液を加えた。ヘキサン中の2.5MのnBuLiの溶液(17.3ml、43.3ミリモル)を−85℃で加え、続いてTHF(13ml)中のホウ酸トリイソプロピル(23.9g、127ミリモル)の溶液を加えた。その反応混合物をそのまま室温まで温め、室温で一晩撹拌した。水(15.3g)および2−プロパノール中のHCl、5〜6M(36.7g)を室温で加えた。酢酸イソプロピル(480ml)を加え、溶媒を約360mlの容積が得られるまで蒸留によって除去した。酢酸イソプロピル(480ml)を加え、約360mlの容積が得られるまで蒸留によって溶媒を除去した。酢酸イソプロピル(480ml)を加え、その混合物をIT=0℃まで冷却した。水(480g)を加え、1NのNaOHを加えることによってpHをIT=0℃でpH11に調整した。沈殿物を濾過によって除去した。水層をIT=0℃で分離した。水を加え、その水層をIT=0℃で分離した。混ぜ合わせた水層をIT=0℃に冷却し、そのpHを1NのHClを加えることによってpH3に調整した。沈殿物を集め、一定の重量が得られるまで30℃/40〜45ミリバールで乾燥させた。48.9g(93%)の6−アセトアミド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルボロン酸B3が得られた。
40mgの実施例4の5を、バイアル中の0.5mLのアセトニトリル中25±0.1℃で24時間の平衡化時間(一定の撹拌を伴う)の間平衡させる。得られる固体を濾過によって集め、残留する過剰の溶媒を除去するために空気乾燥させ、その後X線粉末回折によって分析し、式Aの化合物の無水の多形形態Aを生じさせる。
40mgの実施例6の5−(2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン一水和物一塩酸塩を、バイアル中の0.5mLのエタノール中25±0.1℃で3週間の平衡化時間(一定の撹拌を伴う)の間平衡させる。得られる固体を濾過によって集め、残留する過剰の溶媒を除去するために空気乾燥させ、その後X線粉末回折によって分析し、式Aの化合物の一塩酸塩の無水の多形形態Bを生じさせる。
40mgの実施例6の5−(2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン一水和物一塩酸塩を、バイアル中の0.5mLのアセトニトリル中25±0.1℃で3日間の平衡化時間(一定の撹拌を伴う)の間平衡させる。得られる固体を濾過によって集め、残留する過剰の溶媒を除去するために空気乾燥させ、その後X線粉末回折によって分析して、式Aの化合物の一塩酸塩の多形形態SAを生じさせる。
40mgの実施例6の5−(2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン一水和物一塩酸塩を、バイアル中の0.4mLのメタノール中25±0.1℃で24時間の平衡化時間(一定の撹拌を伴う)の間平衡させる。その溶液を室温で窒素流により乾燥するまで蒸発させる。得られる固体を完全に乾燥する前に集め、X線粉末回折によって分析し、式Aの化合物の一塩酸塩の多形形態SBを生じさせる。
40mgの実施例6の5−(2,6−ジ−4−モルホリニル−4−ピリミジニル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン一水和物一塩酸塩を、バイアル中の0.5mLの酢酸イソプロピル中25±0.1℃で24時間の平衡化時間(一定の撹拌を伴う)の間平衡させる。得られる固体を濾過によって集め、残留する過剰の溶媒を除去するために空気乾燥させ、その後X線粉末回折によって分析して、式Aの化合物の一塩酸塩の多形形態SCを生じさせる。
40mgの実施例5の6を、バイアル中のエタノールと水を1:1の比率で有する溶液またはアセトニトリルと水を1:1の比率で有する溶液中で、25±0.1℃で24時間の平衡化時間(一定の撹拌を伴う)の間撹拌する。得られる固体を濾過によって集め、式Aの化合物の一塩酸塩の多形形態SDを生じさせる。
40mgの実施例5の6を、バイアル中のアセトンと水を1:1の比率で有する溶液中で、25±0.1℃で24時間の平衡化時間(一定の撹拌を伴う)の間撹拌する。得られる固体を濾過によって集め、式Aの化合物の一塩酸塩の多形形態SEを生じさせる。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
式5、
[式中、
Wは、CR w またはNであり、R w は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ハロゲン、(4)メチル、(5)トリフルオロメチル、(6)スルホンアミドからなる群から選択され、
R 1 は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR 1a 、(13)−CO 2 R 1a 、(14)−CONR 1a R 1b 、(15)−NR 1a R 1b (17)−NR 1a SO 2 R 1b 、(18)−OCOR 1a 、(19)−OR 1a 、(21)−SOR 1a からなる群から選択され、R 1a 、およびR 1b は、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R 2 は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR 2a 、および(9)−NR 2a COR 2b からなる群から選択され、R 2a 、およびR 2b は、(a)水素、および(b)置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
R 3 は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR 3a 、(13)−NR 3a R 3b 、(14)−NR 3a COR 3b 、(15)−NR 3a SO 2 R 3b 、(16)−OR 3a 、(17)−SR 3a 、(18)−SOR 3a 、(19)−SO 2 R 3a からなる群から選択され、R 3a 、およびR 3b は、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R 4 は、(1)水素、および(2)ハロゲンからなる群から選択される]
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、
式4
(式中、Y 2 B−は、非環式ボロン酸、非環式ボロン酸エステルまたは環状ボロン酸エステルを表し、R 1 およびR 2 は、式5に対して定義されている通りである)
の化合物を、
式4a
(式中、Halは、ハロゲンを表し、W、R 3 およびR 4 は、式5の化合物に対して定義されている通りである)
の化合物と鈴木条件の下で反応させて、式5の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。
[2]
Wが、CHを表し、
R 1 が、N−モルホリニルを表し、
R 2 が、水素を表し、
R 3 が、トリフルオロメチルを表し、
R 4 が、水素を表す、
上記[1]に記載のプロセス。
[3]
Y 2 B−が、環状ボロン酸エステル4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルを表す、上記[1]に記載のプロセス。
[4]
鈴木条件が、Pd触媒、特にPd(dbpf)Cl 2 の存在を伴う、上記[1]から[3]のいずれかに記載のプロセス。
[5]
式4
(式中、Y 2 B、R 1 およびR 2 は、上記[1]で定義されている通りである)
の化合物を製造するためのプロセスであって、式3
(式中、R 1 およびR 2 は、上記[1]で定義されている通りであり、Halは、ハロゲン、特にクロロを表す)
の化合物を、式
Y 2 B−X 6
(式中、Y 2 Bは、上記[1]で定義されている通りであり、Xは、水素、ヒドロキシル、C 1 〜C 4 アルコキシまたはY 2 B、好ましくはY 2 Bを表す)
のボロン酸エステルまたはその誘導体と、
場合によってPd 2 (dba) 3 /PCy 3 等の触媒の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で、場合によって反応助剤の存在下で反応させて、式4の化合物を得るステップを含む、プロセス。
[6]
式4
(式中、
R 1 は、N−モルホリニルを表し、
R 2 は、水素を表し、
Y 2 Bは、環状ボロン酸エステル、特に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルを表す)
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。
[7]
結晶形態の、式A
の化合物、または式Aの化合物の水和物もしくは溶媒和物、または式Aの化合物の塩、または式Aの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物。
[8]
多形形態H A である上記[7]に記載の化合物Aの半水和物であって、前記半水和物が、X線回折で19.2+/−0.3°および18.7+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す、半水和物。
[9]
多形形態A無水物である上記[7]に記載の化合物Aの結晶形態であって、前記化合物Aの結晶形態が、X線回折で14.8+/−0.3°および10.2+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す、結晶形態。
[10]
多形形態Haである上記[7]に記載の化合物Aの一塩酸塩の一水和物であって、前記一水和物が、X線回折で9.3°+/−0.3°および15.8+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す、一水和物。
[11]
多形形態Aである上記[7]に記載の化合物Aの一塩酸塩。
[12]
X線回折で9.9°+/−0.3°および20.0°+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す、上記[11]に記載の化合物Aの一塩酸塩。
[13]
多形形態Bである上記[7]に記載の化合物Aの一塩酸塩。
[14]
X線回折で18.7°+/−0.3°および21.8°+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す、上記[13]に記載の化合物Aの一塩酸塩。
[15]
多形形態S A 、多形形態S B 、多形形態S C 、多形形態S D 、または多形形態S E である上記[7]に記載の化合物Aの一塩酸塩の溶媒和物。
[16]
溶媒和物が、X線回折で16.6°+/−0.3°および28.4°+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す多形形態S A の形態である、上記[15]に記載の溶媒和物。
[17]
溶媒和物が、X線回折で19.8°+/−0.3°および17.5°+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す多形形態S B の形態である、上記[15]に記載の溶媒和物。
[18]
溶媒和物が、X線回折で9.9°+/−0.3°および20.0°+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す多形形態S C の形態である、上記[15]に記載の溶媒和物。
[19]
溶媒和物が、X線回折で9.9°+/−0.3°および23.5°+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す多形形態S D の形態である、上記[15]に記載の溶媒和物。
[20]
溶媒和物が、X線回折で4.3°+/−0.3°および17.6°+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す多形形態S E の形態である、上記[15]に記載の溶媒和物。
[21]
本質的に純粋な形態で存在する上記[7]から[20]のいずれか一項に記載の固体形態の化合物A、または化合物Aの水和物もしくは溶媒和物、または化合物Aの塩、または化合物Aの塩の水和物もしくは溶媒和物。
[22]
上記[7]から[20]のいずれか一項に記載の固体形態の化合物A、その水和物または溶媒和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物、ならびに場合によって少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含む、医薬品組成物。
[23]
良性腫瘍または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌(gastrointestinal cancer)、特に、結腸癌または結腸直腸腺腫または頸部および頭部腫瘍、表皮過剰増殖(epidermal hyperproliferation)、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮形質の新形成、リンパ腫、乳癌または白血病から選択される増殖性疾患、他の疾患としては、カウデン症候群、Lhermitte−Dudos病およびバナヤン−ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群、またはPI3K/PKB経路が異常に活性化される疾患が挙げられる疾患の処置のための薬剤の調製のための、上記[7]から[20]のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物A、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物の使用。
[24]
式5、
[式中、
Wは、CR w またはNであり、R w は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ハロゲン、(4)メチル、(5)トリフルオロメチル、および(6)スルホンアミドからなる群から選択され、
R 1 は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR 1a 、(13)−CO 2 R 1a 、(14)−CONR 1a R 1b 、(15)−NR 1a R 1b (17)−NR 1a SO 2 R 1b 、(18)−OCOR 1a 、(19)−OR 1a 、(21)−SOR 1a からなる群から選択され、R 1a 、およびR 1b は、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R 2 は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR 2a 、および(9)−NR 2a COR 2b からなる群から選択され、R 2a 、およびR 2b は、(a)水素、および(b)置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
R 3 は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR 3a 、(13)−NR 3a R 3b 、(14)−NR 3a COR 3b 、(15)−NR 3a SO 2 R 3b 、(16)−OR 3a 、(17)−SR 3a 、(18)−SOR 3a 、(19)−SO 2 R 3a からなる群から選択され、R 3a 、およびR 3b は、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R 4 は、(1)水素、および(2)ハロゲンからなる群から選択される]
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、
式3
(式中、Halは、ハロゲンを表し、R 1 およびR 2 は、式5の化合物に対して定義されている通りである)
の化合物を、
式B3
(式中、−BY 2 は、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、W、R 3 およびR 4 は、式5の化合物に対して定義されている通りであり、
式中、R 5 は、(1)水素、(2)置換もしくは非置換アルキル、(3)置換もしくは非置換アルキルオキシ、(4)置換もしくは非置換アリール、(5)置換もしくは非置換アリールオキシ、(6)置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択される)
の化合物と鈴木条件の下で反応させ、その後R 5 C(O)−部分の除去が続いて、式5の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。
[25]
B3が、式B1
の化合物を、式B2
の化合物が生成されるように、酸無水物(R 5 C=O) 2 Oと反応させ、
式B2の化合物を第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と反応させ、得られた混合物を第二の溶媒および第二の塩基と反応させ、そのようにして形成された混合物をホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を第三の溶媒および第三の塩基と、続いてホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を水および酸と反応させ、その結果、式B3
の化合物が生成されることによって調製される、上記[24]に記載のプロセス。
[26]
Wが、CHを表し、
R 1 が、N−モルホリニルを表し、
R 2 が、水素を表し、
R 3 が、トリフルオロメチルを表し、
R 4 が、水素を表し、
R 5 が、メチルを表す、
上記[24]に記載のプロセス。
[27]
−BY 2 が、ボロン酸を表す、上記[25]または上記[26]に記載のプロセス。
[28]
鈴木条件が、Pd触媒の存在を伴う、上記[24]から[27]のいずれか一項に記載のプロセス。
[29]
Pd触媒が、Pd(PPh 3 ) 4 である、上記[28]に記載のプロセス。
[30]
式B3
(式中、W、R 3 、R 4 、R 5 およびBY 2 は、上記[24]において定義されている通りである)
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。
[31]
Wが、CHを表し、
R 3 が、トリフルオロメチルを表し、
R 4 が、水素を表し、
R 5 が、メチルを表し、
BY 2 が、ボロン酸を表す、
上記[30]に記載の化合物。
[32]
式5
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、次のステップ:
ステップA:式B1
の化合物を、溶媒および酸無水物(R 5 C=O) 2 Oを含む反応混合物と接触させ、その結果、式B2
の化合物が生成されるステップ、
ステップB:i)式B2の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ii)ステップ(i)の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、iii)ステップ(ii)の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、iv)場合によってステップ(iii)の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ならびにv)場合によってステップ(iii)またはステップ(iv)の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式B3
の化合物が生成されるステップ、
ステップC:式B3の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式3
の化合物を含む反応混合物と接触させ、その結果、B5
の化合物が生成されるステップ、
ステップD:式B5の化合物を、溶媒ならびに酸、塩基および金属触媒から選択されるR 5 C(=O)−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式5の化合物が生成されるステップ
のうちの1つまたは複数を含み、
場合によって、その後塩形成反応が続き、
上式中、
Wが、CR w またはNであり、R w が、(1)水素、(2)シアノ、(3)ハロゲン、(4)メチル、(5)トリフルオロメチル、および(6)スルホンアミドからなる群から選択され、
R 1 が、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR 1a 、(13)−CO 2 R 1a 、(14)−CONR 1a R 1b 、(15)−NR 1a R 1b (17)−NR 1a SO 2 R 1b 、(18)−OCOR 1a 、(19)−OR 1a 、(21)−SOR 1a からなる群から選択され、R 1a 、およびR 1b が、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R 2 が、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR 2a 、および(9)−NR 2a COR 2b からなる群から選択され、R 2a 、およびR 2b が、(a)水素、および(b)置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
R 3 が、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR 3a 、(13)−NR 3a R 3b 、(14)−NR 3a COR 3b 、(15)−NR 3a SO 2 R 3b 、(16)−OR 3a 、(17)−SR 3a 、(18)−SOR 3a 、(19)−SO 2 R 3a からなる群から選択され、R 3a 、およびR 3b が、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリル、および(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R 4 が、(1)水素、および(2)ハロゲンからなる群から選択され、
R 5 が、(1)水素、(2)置換もしくは非置換アルキル、(3)置換もしくは非置換アルキルオキシ、(4)置換もしくは非置換アリール、(5)置換もしくは非置換アリールオキシ、(6)置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択され、
BY 2 が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、
Halが、ハロゲンを表す、プロセス。
[33]
ステップAおよびBの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒およびエーテル性溶媒から選択される1つまたは複数の溶媒を含む、上記[32]に記載のプロセス。
[34]
ステップAの溶媒が、酢酸エチルおよびヘプタンから選択される1つまたは複数の溶媒を含む、上記[33]に記載のプロセス。
[35]
R 5 がメチルである、上記[32]に記載のプロセス。
[36]
ステップBの第一、第二および第三の溶媒が、存在する場合、独立して、THFおよびヘキサンから選択される1つまたは複数の溶媒を含む、上記[33]に記載のプロセス。
[37]
ステップBの第一の塩基が、リチウムアミド、リチウムジアルキルアミド、リチウムアルコキシドおよびブチルリチウムの異性体から選択される1つまたは複数の塩基を含む、上記[32]に記載のプロセス。
[38]
ステップBの第二および第三の塩基が、独立して、ブチルリチウムの異性体およびグリニャール試薬から選択される、上記[32]に記載のプロセス。
[39]
ステップBの第一の塩基が、リチウムアミドである、上記[37]に記載のプロセス。
[40]
ステップBの第二のおよび第三の塩基が、n−ブチルリチウムである、上記[38]に記載のプロセス。
[41]
ステップBのホウ酸誘導体がホウ酸トリイソプロピルである、上記[32]に記載のプロセス。
[42]
ステップCおよびDの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル性溶媒および水から選択される1つまたは複数の溶媒を含む、上記[32]に記載のプロセス。
[43]
ステップCの溶媒が、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2−メチル−テトラヒドロフランおよび水から選択される1つまたは複数の溶媒を含む、上記[42]に記載のプロセス。
[44]
ステップCの塩基が、アセテート、ホスフェートおよびカーボネートから選択される、上記[32]に記載のプロセス。
[45]
ステップCの塩基が、炭酸カリウムである、上記[44]に記載のプロセス。
[46]
ステップCの触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドから選択される、上記[32]に記載のプロセス。
[47]
ステップDにおけるR 5 C(=O)−部分の除去のための試薬が塩酸である、上記[32]に記載のプロセス。
Claims (8)
- 結晶形態の、式A
- 前記一塩酸塩が、X線回折で9.9°+/−0.3°、20.0°+/−0.3°、18.0°+/−0.3°、20.7°+/−0.3°、8.8°+/−0.3°および25.0°+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す、請求項1に記載の結晶形態の化合物Aの一塩酸塩。
- 前記一塩酸塩が、X線回折で8.8°+/−0.3°、9.9°+/−0.3°、12.8°+/−0.3°、14.0°+/−0.3°、14.9°+/−0.3°、15.4°+/−0.3°、18.0°+/−0.3°、18.8°+/−0.3°、20.0°+/−0.3°、20.7°+/−0.3°、22.5°+/−0.3°、23.9°+/−0.3°、24.3°+/−0.3°、25.0°+/−0.3°、27.5°+/−0.3°、29.1°+/−0.3°および31.3°+/−0.3°の回折角2θにおいてピークを示す、請求項1に記載の結晶形態の化合物Aの一塩酸塩。
- 以下の図7(FIG.7):
- 本質的に純粋な形態で存在する請求項1から4のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Aの一塩酸塩。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Aの一塩酸塩、および場合によって少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 良性腫瘍または悪性腫瘍;脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫;肉腫;神経膠芽腫;多発性骨髄腫または消化器癌(gastrointestinal cancer);結腸癌;結腸直腸腺腫;頸部および頭部腫瘍;表皮過剰増殖(epidermal hyperproliferation);乾癬;前立腺肥大;新形成;上皮形質の新形成;リンパ腫;乳癌;白血病;カウデン症候群;Lhermitte−Dudos病;およびバナヤン−ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群から選択される増殖性疾患の処置のための薬剤の調製のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Aの一塩酸塩の使用。
- 良性腫瘍または悪性腫瘍;脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫;肉腫;神経膠芽腫;多発性骨髄腫または消化器癌(gastrointestinal cancer);結腸癌;結腸直腸腺腫;頸部および頭部腫瘍;表皮過剰増殖(epidermal hyperproliferation);乾癬;前立腺肥大;新形成;上皮形質の新形成;リンパ腫;乳癌;白血病;カウデン症候群;Lhermitte−Dudos病;およびバナヤン−ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群から選択される増殖性疾患の処置のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Aの一塩酸塩を含む医薬組成物。
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