CN104987321A - 制造嘧啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制造嘧啶衍生物的方法，特别地涉及制造式5化合物，

Description

制造嘧啶衍生物的方法
本发明专利申请是申请号为201180047753.2，国际申请日为2011年9月29日，名称为“制造嘧啶衍生物的方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及嘧啶衍生物的新颖制造方法、其中间体及中间体的制造。本发明另外涉及嘧啶衍生物5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(化合物A，参看下文)、其水合物、其盐及其盐的水合物及溶剂合物的特定固体形式的新颖制造方法，其此类特定固体形式，含有此类固体形式的药物组合物，制备含有此类固体形式的药物组合物的方法，使用此类固体形式的方法，及用于治疗性处理温血动物(尤其人类)的药物组合物。
背景技术
WO 2007/084786(优先权日期：2006年1月20日)描述具有PI3K抑制特性的特定嘧啶衍生物、其用作药物的用途及其制造方法。WO 2007/084786中所揭示的一种嘧啶衍生物为选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺，下文称为“化合物A”或“式A化合物”。
WO 2007/084786中描述游离形式及盐酸盐形式的化合物A。用于制备化合物A的制造方法描述于此文献的实施例10中。其中所述的制造方法尽管适合，但被认为不利于商业化生产。
由于嘧啶衍生物，具体是PI3K抑制剂的高效能，因此需要此类化合物的改良的制造方法。具体是，需要提供满足以下一或多个准则的方法：与已知方法相比可规模化；更安全；更简单；产率更高；及更经济。
亦需要用于治疗癌症的新颖固体形式。
发明内容
因此，本发明提供用于制造式5的嘧啶衍生物的改良方法，适用于此类方法的新颖中间体及制造此类中间体的方法。
因此，在一个方面，本发明涉及一种用于制造式5化合物，
或其立体异构体、互变异构体或盐的方法，其中
W为CRw或N，其中Rw选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)卤素、(4)甲基、(5)三氟甲基、(6)磺酰胺基；
R1选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；
R2选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)羟基、(6)胺基、(7)经取代及未经取代的烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b独立地选自下组：(a)氢及(b)经取代或未经取代的烷基；
R3选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR3a、(13)-NR3aR3b、(14)-NR3aCOR3b、(15)-NR3aSO2R3b、(16)-OR3a、(17)-SR3a、(18)-SOR3a、(19)-SO2R3a，且其中R3a及R3b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；及
R4选自下组：(1)氢及(2)卤素。
此方法(“方法步骤c”)包含使式4化合物
其中Y2B-表示非环状硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯，较佳非环状或环状硼酸酯，R1及R2如针对式5所定义，与式4a化合物
其中Hal表示卤素，W、R3及R4如针对式5化合物所定义，在铃木条件(Suzukicondition)下反应以获得式5化合物的步骤。
任选地，方法步骤c)可随后进行一或多个成盐反应(亦即方法步骤d)。因此，此方法步骤c)可与如下文所述的方法步骤d)组合。或者或另外，方法步骤c)可与方法步骤b)或方法步骤a)及b)组合。因此，本发明提供用于制造化合物5的方法，其包含方法步骤c)或方法步骤b)及c)或方法步骤a)、b)及c)，在各情形中，任选地随后进行方法步骤d)。方法的组合指藉由施用前述方法获得起始物质，例如如图1中所述。该起始物质可直接采用(亦即无需分离及/或纯化)或在适当处理步骤后采用。本发明涵盖所有此类替代方案。
发现本文所述的方法(亦包括特定方法步骤)满足一或多个以下准则：与用于制造式5化合物的已知方法比较时更安全；更简单；产率更高；及更经济。此外，本文所述的方法视为可规模化，使其适于商业化生产。
在另一方面，本发明涉及一种用于制造式4化合物的方法，
其中
Y2B-表示硼酸酯；
R1选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；
R2选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)羟基、(6)氨基、(7)经取代及未经取代的烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b独立地选自下组：(a)氢及(b)经取代或未经取代的烷基。
此方法(“方法步骤b”)包含使式3化合物
其中
R1如针对式5化合物所定义，
R2如针对式5化合物所定义，且
Hal表示卤素，
与式6的硼酸酯或其衍生物
Y2B-X   6
其中
Y2B表示硼酸酯，
X表示氢、羟基、C1-C4烷氧基或Y2B，较佳Y2B，
任选地在催化剂诸如Pd2(dba)3/PCy3的存在下，任选地在稀释剂存在下，任选地在反应助剂存在下反应以获得式4化合物的步骤。
在另一方面，本发明涉及一种用于制造式3化合物的方法
其中
R1为经取代或未经取代的杂环，
R2如针对式5化合物所定义，
Hal表示卤素。
此方法(“方法步骤a”)包含使式1化合物
其中
R2如针对式5化合物所定义，
Hal表示卤素，
与式2化合物或不同式2化合物的混合物
H-R1   2
其中R1为经取代或未经取代的杂环基或其混合物，在两相条件下，任选地在反应助剂存在下，任选地在稀释剂存在下反应的步骤，任选地随后进行处理及/或分离步骤。
在另一方面，本发明涉及一种式4化合物
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中
R1选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；
R2选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)羟基、(6)氨基、(7)经取代及未经取代的烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b独立地选自下组：(a)氢及(b)经取代或未经取代的烷基；
Y2B表示硼酸酯。
在另一方面，本发明涉及用于制造式5a化合物的成盐反应：
其中
W、R1、R2、R3及R4如针对式5化合物所定义，且
HX为用于形成酸加成盐的酸性化合物。
在一个方面，本文提供用于制造式5化合物，
或其立体异构体、互变异构体或盐的另一方法，其中，
W、R1、R2、R3及R4如上文针对式5化合物所定义；
该方法包含使式3化合物：
其中Hal表示卤素，且R1及R2如针对式5化合物所定义；
与式B3化合物
其中-BY2表示硼酸、非环状硼酸酯、环状硼酸酯或三氟硼酸盐，及
W、R3及R4如针对式5化合物所定义；且
其中R5选自下组：(1)氢、(2)经取代或未经取代的烷基、(3)经取代或未经取代的烷氧基、(4)经取代或未经取代的芳基、(5)经取代或未经取代的芳氧基、(6)经取代或未经取代的芳基烷氧基；
在铃木条件下反应的步骤，且随后移除R5C(O)-部分，以获得式5化合物；
任选地随后进行成盐反应。
在另一方面，本发明亦提供一种式B3化合物
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中W、R3、R4及R5如上文所定义且BY2表示硼酸、非环状硼酸酯、环状硼酸酯或三氟硼酸盐。
在另一方面，本发明亦提供一种用于制造式5化合物，
或其立体异构体、互变异构体或盐的方法，其包含一或多个以下步骤：
步骤A：使式B1化合物
与包含溶剂及酸酐(R5C＝O)2O的反应混合物接触，从而产生式B2化合物
步骤B：i)使式B2化合物与包含第一溶剂、第一碱及任选存在的醇添加剂的反应混合物接触，ii)使步骤(i)的混合物与第二溶剂及第二碱接触，iii)使步骤(ii)的混合物与硼酸衍生物接触，iv)任选地使步骤(iii)的混合物与第三溶剂及第三碱接触，接着使所得混合物与硼酸衍生物接触，及v)任选地使步骤(iii)或步骤(iv)的混合物与水及酸接触，从而产生式B3化合物：
步骤C：使式B3化合物与包含溶剂、碱、催化剂及式3化合物的反应混合物接触
从而产生化合物B5
步骤D：使式B5化合物与包含溶剂及用于移除R5C(＝O)-部分的试剂的反应混合物接触，从而产生式5化合物；
任选地随后进行成盐反应；
其中W、R1、R2、R3、R4及R5如上文所定义；
其中Hal表示卤素；且
其中-BY2表示硼酸、非环状硼酸酯、环状硼酸酯或三氟硼酸盐。
在其他方面，本发明涉及式A化合物、其水合物、其盐及其盐的水合物及溶剂合物的特定固体形式、较佳为结晶形式，及形成此类特定固体形式、较佳为结晶形式的方法。本发明化合物A的固体形式识别为多晶型物形式HA及无水多晶型物形式A，且本发明化合物A的单盐酸盐的固体形式识别为多晶型物形式Ha、多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式SA、多晶型物形式SB、多晶型物形式SC、多晶型物形式SD及多晶型物形式SE。
在另一方面，本发明涉及一种为需要此等治疗的个体治疗由PI3K活化介导的病况、病症或疾病的方法(诸如上文所述)，该方法包含向该个体给予有效量的式A化合物或其单盐酸盐的固体形式，较佳为结晶形式(例如多晶型物形式HA、无水多晶型物A、多晶型物形式Ha、多晶型物形式A、多晶型物形式B、多晶型物形式SA、多晶型物形式SB、多晶型物形式SC、多晶型物形式SD及多晶型物形式SE)。
附图简要说明
本发明的前述方面及许多附带优势将更容易了解，因为当结合附图时，参照以下发明详述可获得更佳理解。
图1描绘制造式5化合物的一般方法；
图2显示用于特定化合物5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的本发明方法。
图3显示用于相同化合物5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基-吡啶-2-胺的已知方法。
在下文所述的X射线图中，衍射角2θ绘制于水平轴(x轴)上且相对谱线强度(原始峰强度)绘制于垂直轴(y轴)上。
图4描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺半水合物的多晶型物形式HA的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的Bruker AXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊(Madison,WI,USA))测量。
图5描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的无水多晶型物形式A的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的BrukerAXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊)测量。
图6描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐单水合物的多晶型物形式Ha的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的Bruker AXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊)测量。
图7描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式A(盐酸盐多晶型物形式A)的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的Bruker AXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊)测量。
图8描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式B的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的BrukerAXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊)测量。
图9描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐溶剂合物的多晶型物形式SA的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的Bruker AXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊)测量。
图10描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐溶剂合物的多晶型物形式SB的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的Bruker AXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊)测量。
图11描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐溶剂合物的多晶型物形式SC的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的Bruker AXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊)测量。
图12描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐溶剂合物的多晶型物形式SD的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的Bruker AXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊)测量。
图13描绘5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐溶剂合物的多晶型物形式SE的X射线粉末衍射图。X射线粉末数据系以具有Cu Kα辐射源、步长0.02°、运作时间2分钟、2步骤、范围2.00-40.00(θ°)(所有2θ值为+/-0.3)的Bruker AXS Discover D8仪器(美国威斯康星州麦迪逊)测量。
图14描绘制造化合物5的方法。
发明详述
本文所述的化合物已知具有PI3K抑制特性。因此，此等化合物对治疗多种疾病，尤其预防或治疗增殖疾病有价值。因此，强烈需要提供此类化合物的改良制造方法。
当考虑以下发明详述(包括以下词汇表、推断实施例及附图)时，将更佳地理解本发明且除上文所述者之外的目标将显而易见。除非另外说明，否则本说明书中将应用以下一般定义：
“卤素”(或“卤”或“卤基”)表示氟、溴、氯或碘，尤其溴或氯。经卤素取代的基团及部分(诸如经卤素取代的烷基(卤素烷基))可为单卤化、多卤化或全卤化。
杂原子为碳及氢以外的原子，较佳氮(N)、氧(O)或硫(S)，尤其氮。
含碳基团、部分或分子含有1至12个，较佳1至6个，更佳1至4个，最佳1或2个碳原子。具有1个以上碳原子的任何非环状含碳基团或部分为直链或分支链。
前缀“低级”或“C1-C7”表示具有高达且包括最多7个，尤其高达且包括最多4个碳原子的基团，所论述基团为直链或具有单个或多个分支的分支链。
“烷基”指不含杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其类似基团。该术语亦包括直链烷基的分支链异构体，包括(但不限于)以下以实例方式提供的烷基：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2.CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)及其他。因此，“烷基”一词包括伯烷基、仲烷基及叔烷基。较佳烷基包括具有1至12个碳原子或1至6个碳原子的直链及分支链烷基。
“亚烷基”指与上文针对“烷基”所注释相同的残基，但具有两个连接点。示例性亚烷基包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)及环己基亚丙基(-CH2CH2CH(C6H13)-)。
“烯基”指2至约20个碳原子的直链、分支链或环状基团，诸如关于如上文定义的烷基所述者，但具有一或多个碳-碳双键。实例尤其包括(但不限于)乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基及己二烯基。较佳烯基包括具有2至12个碳原子或2至6个碳原子的直链及分支链烯基及环状烯基。
“炔基”指2至约20个碳原子的直链、分支链或环状基团，诸如关于如上文定义的烷基所述者，但具有一或多个碳-碳三键。实例尤其包括(但不限于)及较佳炔基包括具有2至12个碳原子或2至6个碳原子的直链及分支链炔基。
烷基、亚烷基、烯基及炔基可经取代。“经取代烷基”指如上文所定义的烷基，其中一或多个与碳或氢的键置换为与非氢且非碳原子的键，诸如(但不限于)卤素原子，诸如F、Cl、Br及I；诸如羟基、烷氧基、芳氧基及酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、烷基硫化物及芳基硫化物基团、砜基、磺酰基及亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺及烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基及三芳基硅烷基的基团中的硅原子；及多种其他基团中的其他杂原子。经取代烷基亦包括一或多个与碳或氢原子的键置换为与杂原子的高阶键(例如双键或三键)的基团，杂原子诸如为氧代、羰基、羧基及酯基中的氧；诸如亚胺、肟、腙及腈的基团中的氮。经取代烷基进一步包括一或多个与碳或氢原子的键置换为与芳基、杂芳基、杂环基或环烷基的键的烷基。较佳经取代烷基尤其包括一或多个与碳或氢原子的键置换为一或多个与氟基、氯基或溴基的键的烷基。另一较佳经取代烷基为三氟甲基及含有三氟甲基的其他基团。其他较佳经取代烷基包括一或多个与碳或氢原子的键置换为与氧原子的键使得经取代烷基含有羟基、烷氧基或芳氧基的烷基。其他较佳经取代烷基包括具有氨基、或经取代或未经取代的烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、(烷基)(芳基)胺基、二芳基胺基、杂环基胺基、二杂环基胺基、(烷基)(杂环基)胺基或(芳基)(杂环基)胺基的烷基。其他较佳经取代烷基包括一或多个与碳或氢原子的键置换为与芳基、杂芳基、杂环基或环烷基的键的烷基。经取代烷基的实例为：-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2-CH2C(＝CH2)CH2NH2、CH2C(＝O)CH2NH2、-CH2S(＝O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CO2H、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(＝O)CH3、-OC(＝O)NH2-OC(＝O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(＝O)OCH3、-NHSO-2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、卤基。
“经取代烯基”关于烯基的含义与经取代烷基关于未经取代烷基的含义相同。经取代烯基包括其中非碳或非氢原子键结于与另一碳以双键键结的碳的烯基，及其中非碳或非氢原子中的一者键结于与另一碳的双键无关的碳的烯基。
“经取代炔基”关于炔基的含义与经取代烷基关于未经取代烷基的含义相同。经取代炔基包括其中非碳或非氢原子键结于与另一碳以三键键结的碳的炔基，及其中非碳或非氢原子键结于与另一碳的三键无关的碳的炔基。
“烷氧基”指R为烷基的RO-。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基及其类似基团。
本文中，“氨基”指基团-NH2。本文中，术语“烷基胺基”指基团-NRR'，其中R为烷基且R'为氢或烷基。本文中，术语“芳基胺基”指基团-NRR'，其中R为芳基且R'为氢、烷基或芳基。本文中，术语“芳烷基胺基”指基团-NRR'，其中R为芳烷基且R'为氢、烷基、芳基或芳烷基。
“烷氧基烷基”指基团-alki-O-alk2，其中alki为烷基或烯基，且alk2为烷基或烯基。术语“芳氧基烷基”指基团-烷基O-芳基。术语“芳烷氧基烷基”指基团-亚烯基-O-芳烷基。
本文中，“烷氧基烷基胺基”指基团-NR-(烷氧基烷基)，其中R通常为氢、芳烷基或烷基。
本文中，“氨基羰基”指基团-C(O)-NH2。本文中，“经取代氨基羰基”指基团-C(O)-NRR'，其中R为烷基且R1为氢或烷基。本文中，术语“芳基氨基-羰基”指基团-C(O)-NRR'，其中R为芳基且R'为氢、烷基或芳基。本文中，“芳烷基氨基羰基”指基团-C(O)-NRR1，其中R为芳烷基且R1为氢、烷基、芳基或芳烷基。
本文中，“氨基磺酰基”指基团-S(O)2-NH2。本文中，“经取代氨基磺酰基”指基团-S(O)2-NRR'，其中R为烷基且R'为氢或烷基。本文中，术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”指基团-芳基-S(O)2-NH-芳烷基。
“羰基”指二价基团-C(O)-。
“羰氧基”一般指基团-C(O)-O。此类基团包括酯-C(O)-O-R，其中R为烷基、环烷基、芳基或芳烷基。本文中，术语“羰氧基环烷基”一般指“羰氧基碳环烷基”及“羰氧基杂环烷基”，亦即其中R分别为碳环烷基或杂环烷基。本文中，术语“芳基羰氧基”指基团-C(O)-O-芳基，其中芳基为单环或多环碳环芳基或杂环芳基。本文中，术语“芳烷基羰氧基”指基团-C(O)-O-芳烷基。
本文中，“磺酰基”指基团-SO2-。“烷基磺酰基”指结构-SO2R-的经取代磺酰基，其中R为烷基。本发明化合物中采用的烷基磺酰基通常为主链结构中具有1至6个碳原子的烷基磺酰基。因此，本发明化合物中采用的典型烷基磺酰基包括例如甲基磺酰基(亦即其中R为甲基)、乙基磺酰基(亦即其中R为乙基)、丙基磺酰基(亦即其中R为丙基)及其类似基团。本文中，术语“芳基磺酰基”指基团-SO2-芳基。本文中，术语“芳烷基磺酰基”指基团-SO2-芳烷基。本文中，术语“磺酰胺基”指-SO2NH2。
“羰基胺基”指二价基团-NH-C(O)-，其中羰基胺基的酰胺氮的氢原子可为经置换烷基、芳基或芳烷基。此类基团包括诸如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)及酰胺-NH-C(O)-R的部分，其中R为直链或分支链烷基、环烷基、或芳基或芳烷基。术语“烷基羰基胺基”指R为主链结构中具有1至约6个碳原子的烷基的烷基羰基胺基。术语“芳基羰基胺基”指R为芳基的基团-NH-C(O)-R。类似地，术语“芳烷基羰基胺基”指R为芳烷基的羰基胺基。
“胍基”指衍生自胍H2N-C(＝NH)-NH2的部分。此类部分包括在具有形式双键的氮原子处键结的那些部分(胍的“2”位，例如二氨基甲烯基胺基(H2N)2C＝NH-))及在具有形式单键的任一氮原子处键结的那些部分(胍的“1”及/或“3”位，例如H2N-C＝NH)-NH-))。任何氮处的氢原子可置换为适合取代基，诸如烷基、芳基或芳烷基。
“甲脒基”指部分R-C(＝N)-NR'-(基团在“N1”氮处)及R(NR')C＝N-(基团在“N2”氮处)，其中R及R'可为氢、烷基、芳基或芳烷基。
“环烷基”指单环或多环、杂环或碳环烷基取代基。代表性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基，且此类环经如上文所定义的直链及分支链烷基取代。典型环烷基取代基具有3至8个主链(亦即环)原子，其中各主链原子为碳或杂原子。本文中，术语“杂环烷基”指环结构中具有1至5个，且更通常1至4个杂原子的环烷基取代基。本发明化合物中采用的适合杂原子为氮、氧及硫。代表性杂环烷基部分包括例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基及其类似物。碳环烷基为所有环原子均为碳的环烷基。当结合环烷基取代基使用时，本文的术语“多环”指稠合及非稠合烷基环状结构。
如本文所用的“经取代杂环”、“杂环基”或“杂环”指含有选自氮、氧及硫的杂原子的任何3或4元环，或含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元环；其中5元环具有0-2个双键且6元环具有0-3个双键；其中氮及硫原子可任选地经氧化；其中氮及硫杂原子可任选地经季化；且包括任何双环基团，其中任何上述杂环与苯环或上文独立定义的另一5或6元杂环稠合。杂环基的实例包括(但不限于)：含有1至4个氮原子的不饱和3至8元环，诸如(但不限于)吡咯基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基)；含有1至4个氮原子的缩合不饱和杂环基，诸如(但不限于)异吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、喹啉基、吲唑基；含有1至2个氧原子及1至3个氮原子的不饱和3至8元环，诸如(但不限于)二唑基(例如1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基)；含有1至2个氧原子及1至3个氮原子的饱和3至8元环，诸如(但不限于)吗啉基；含有1至2个氧原子及1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并二唑基、苯并嗪基(例如2H-1,4-苯并嗪基)；含有1至3个硫原子及1至3个氮原子的不饱和3至8元环，诸如(但不限于)噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,-噻二唑基)；含有1至2个硫原子及1至3个氮原子的饱和3至8元环，诸如(但不限于)噻唑啶基；含有1至2个硫原子的饱和及不饱和3至8元环，诸如(但不限于)二氢二噻吩基、二氢二亚硫酰基、四氢噻吩基、四氢硫哌喃基；含有1至2个硫原子及1至3个氮原子的不饱和缩合杂环，诸如(但不限于)苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如2H-1,4-苯并噻嗪基)、二氢苯并噻嗪基(例如2H-3,4-二氢苯并噻嗪基)、含有氧原子的不饱和3至8元环，诸如(但不限于)呋喃基；含有1至2个氧原子的不饱和缩合杂环，诸如苯并间二氧杂环戊烯基(例如1,3-苯并间二氧杂环戊烯基)；含有氧原子及1至2个硫原子的不饱和3至8元环，诸如(但不限于)二氢氧杂噻吩基；含有1至2个氧原子及1至2个硫原子的饱和3至8元环，诸如1,4-氧硫杂环己烷；含有1至2个硫原子的不饱和缩合环，诸如苯并二噻吩基；及含有氧原子及1至2个氧原子的不饱和缩合杂环，诸如苯并氧杂噻吩基。较佳杂环包括例如：二氮基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮杂环丁烷基、N-甲基氮杂环丁烷基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑啶基、异唑基、异唑啶基、吗啉基、噻唑基、噻唑啶基、异噻唑基、异噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基及苯并噻吩基。杂环基亦包括上文所述者，其中环中的一或多个S原子与一或两个氧原子双键键结(亚砜及砜)。举例而言，杂环基包括四氢噻吩、四氢噻吩氧化物及四氢噻吩1,1-二氧化物。较佳杂环基含有5或6个环成员。更佳的杂环基包括哌嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、硫代吗啉基、吗啉基、高哌嗪基、唑烷-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、奎宁环基及四氢呋喃基。
杂环部分可未经取代、经多种独立选自以下的取代基单取代或二取代：羟基、卤基、氧代(C＝O)、烷基亚胺基(RN＝，其中R为烷基或烷氧基)、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、酰基胺基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、聚烷氧基、烷基、环烷基或卤烷基。“未经取代的杂环基”包括缩合杂环诸如苯并咪唑基，但不包括具有与一个环成员键结的其他基团(诸如烷基或卤基)的杂环基，诸如2-甲基苯并咪唑基的化合物为经取代杂环基。
杂环基可在熟知有机及药物化学技术者结合本文揭示内容显而易知的多个位置处连接。如本文所述，代表性杂环基包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、噻唑基、呋喃基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吲哚基、萘啶基、吲唑基、喹嗪基及WO 2007/084786第154段中所揭示者，其中R为H或杂环基取代基。
“芳基”指具有3至14个主链碳或杂原子的任选地经取代的单环及多环芳族基团，且包括碳环芳基及杂环芳基。举例而言，该术语指(但不限于)诸如苯基、联苯基、蒽基、萘基的基团。碳环芳基为芳族环中的所有环原子均为碳的芳基。本文中，术语“杂芳基”指在芳族环中具有1至4个杂原子作为环原子且其余环原子为碳原子的芳基。
“未经取代的芳基”包括含有缩合环的基团，诸如萘基。其不包括具有与一个环成员键结的其他基团(诸如烷基或卤基)的芳基，诸如甲苯基的芳基在本文中视为如下文所述的经取代的芳基。较佳未经取代的芳基为苯基。然而，未经取代的芳基可与母体化合物中的一或多个碳原子、氧原子、氮原子及/或硫原子键结。
“经取代芳基”关于未经取代芳基的含义与经取代烷基关于未经取代烷基的含义相同。然而，经取代芳基亦包括一个芳族碳键结于一个上文所述的非碳或非氢原子的芳基且亦包括芳基的一或多个芳族碳与如上文所定义的经取代及/或未经取代的烷基、烯基或炔基键结的芳基。此包括芳基的两个碳原子与烷基、烯基或炔基的两个原子键结以限定稠合环系统(例如二氢萘基或四氢萘基)的键结排列。因此，“经取代的芳基”一词尤其包括(但不限于)甲苯基及羟基苯基。
如本文所用的“经取代杂芳基”指藉由将其上1个、2个或3个氢原子独立置换为Cl、Br、F、I、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、经芳基取代的C1-C6烷氧基、卤烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基、巯基、硝基、醛基、羧基、烷氧羰基及羧酰胺基而经取代的如本文所定义的杂芳基。此外，任一个取代基可为芳基、杂芳基或杂环烷基。
当与芳基取代基结合使用时，本文的术语“多环芳基”指稠合及非稠合环状结构，其中至少一个环状结构为芳族结构，诸如苯并间二氧杂环戊烯基(其具有与苯基稠合的杂环结构)、萘基及其类似基团。在本发明化合物中用作取代基的示例性芳基或杂芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基及苯并咪唑基及其类似基团。
“芳烷基”或“芳基烷基”指经芳基取代的烷基。通常，本发明化合物中采用的芳烷基具有1至6个并入芳烷基的烷基部分中的碳原子。本发明化合物中采用的适合芳烷基包括例如苯甲基、吡啶甲基及其类似基团。
代表性杂芳基包括例如下文所示者。此等杂芳基可进一步经取代且在熟习有机及药物化学技术者结合本文揭示内容显而易知的多个位置处连接。如本文所述，代表性杂芳基包括例如咪唑基、吡啶基、噻唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基及苯并唑基，及WO 2007/084786第162段中所揭示者，其中R为H或杂环基取代基。
“联芳基”指结合两个未彼此缩合的芳基的基团或取代基。示例性联芳基化合物包括例如苯基苯、二苯基二氮烯、4-甲基硫基-1-苯基苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯、苯基苯甲基胺、(苯基甲氧基)苯及其类似物。较佳任选地经取代的联芳基包括：2-(苯基胺基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]乙酰胺、1,4-二苯基苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[苯甲基-氨基]-乙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基-乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(环丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-[(2-甲基-丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、5-苯基-2H-苯并-[d]1,3-间二氧杂环戊烯、2-氯-1-甲氧基-4-苯基苯、2-[(咪唑基甲基)-氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-氨基-乙基)-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-甲酰胺、2-{[(4-氟苯基)甲基]-氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基-乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-(三氟甲基)-苯、1-丁基-4-苯基-苯、2-(环己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基-甲基-氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-乙酰胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基-乙炔基)-苯基]乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-2-(4-吡啶基氨基)-乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎宁环-3-基氨基)-乙酰胺、N-[4-(2-苯基-乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基甲酰胺、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基-乙炔基)-苯基]丁酰胺、4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯基胺、2-(二甲基-氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)-苯基]乙酰胺、4-乙基-1-苯基苯、1-[4-(2-苯基-乙炔基)-苯基]乙-1-酮、N-(1-胺甲酰基-2-羟基丙基)[4-(4-苯基丁-1,3-二炔基)-苯基]-甲酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、4-甲氧基-苯基苯基酮、苯基-N-苯甲酰胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)-甲基]-甲酰胺、2-(3-苯基-苯氧基)乙异羟肟酸、丙酸3-苯基苯酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯及[4-(2-苯基乙炔基)-苯基]吡咯。
“任选地经取代”或“经取代”指以一或多个单价或二价基团置换氢。适合取代基团包括例如羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤基、硫基、磺酰基、硫代酰胺基、甲脒基、亚脒基(imidino)、氧代、氧脒基(oxamidino)、甲氧基甲脒基、亚脒基、胍基、磺酰胺基、羧基、甲酰基、烷基、经取代的烷基、卤烷基、烷基胺基、卤基烷基胺基、烷氧基、卤烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、氨基-羰基、芳基-羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基、苯甲基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、咪唑基及其类似基团。
取代基本身可经取代。取代至取代基上的基团可为羧基、卤基、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰胺基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R通常为氢、羟基或烷基。
当经取代的取代基包括直链基团时，取代可发生于链内(例如2-羟基丙基、2-氨基丁基及其类似基团)或链末端(例如2-羟基乙基、3-氰基丙基及其类似基团)。经取代的取代基可为共价键结的碳或杂原子的直链、分支链或环状排列。
代表性经取代的氨基羰基包括例如下文所示者。如熟习有机及药物化学技术者结合本文揭示内容将显而易知，此等基团可经杂环基及杂芳基进一步取代。较佳氨基羰基包括：N-(2-氰基乙基)-甲酰胺、N-(3-甲氧基丙基)-甲酰胺、N-环丙基-甲酰胺、N-(2-羟基-异丙基)-甲酰胺、2-羰基氨基-3-羟基丙酸甲酯、N-(2-羟基丙基)-甲酰胺、N-(2-羟基-异丙基)-甲酰胺、N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-甲酰胺、N-(2-羰基氨基乙基)乙酰胺、N-(2-(2-吡啶基)乙基)-甲酰胺、N-(2-吡啶基甲基)-甲酰胺、N-(氧杂环戊烷-2-基甲基)-甲酰胺、N-(4-羟基吡咯烷-2-基)-甲酰胺、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-甲酰胺、N-(4-羟基环己基)-甲酰胺、N-[2-(2-氧代-4-咪唑啉基)乙基]-甲酰胺、N-羰基氨基甲基乙酰胺、N-(3-吡咯烷基丙基)-甲酰胺、N-[1-(羰基氨基甲基)吡咯烷-3-基]-乙酰胺、N-(2-吗啉-4-基乙基)-甲酰胺、N-[3-(2-氧代吡咯烷基)丙基]-甲酰胺、4-甲基-2-氧代哌嗪-甲醛、N-(2-羟基-3-吡咯烷基丙基)甲酰胺、N-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-甲酰胺、N-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}-甲酰胺、3-(二甲基氨基)-吡咯烷-甲醛、N-[(5-甲基哌嗪-2-基)甲基]-甲酰胺、2,2,2-三氟-N-(1-甲酰基吡咯烷-3-基)-乙酰胺及WO 2007/084786第170段所示的基团。
代表性经取代烷氧羰基包括例如WO 2007/084786第171段及第172段中所示者。如熟习有机及药物化学技术者结合本文揭示内容将显而易知，此等烷氧羰基可经进一步取代。
关于羟基、氨基及巯基的术语“经保护”指此等官能基以熟习此项技术者已知的保护基保护免于非所要反应的形式，保护基诸如Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基),Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,JohnWiley&Sons,New York,NY(第3版，1999)中所述者，其可使用本文所述的程序添加或移除。经保护羟基的实例包括(但不限于)硅烷基醚，诸如藉由使羟基与以下试剂，诸如(但不限于)叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷；经取代甲基及乙基醚，诸如(但不限于)甲氧基甲基醚、甲基硫基甲基醚、苯甲基氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢哌喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苯甲基醚；酯，诸如(但不限于)苯甲酰基甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯及三氟乙酸酯反应获得的那些。经保护氨基的实例包括(但不限于)酰胺，诸如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺及苯甲酰胺；酰亚胺，诸如邻苯二甲酰亚胺及二硫基丁二酰亚胺；及其他。经保护巯基的实例包括(但不限于)硫醚，诸如S-苯甲基硫醚及S-4-吡啶甲基硫醚；经取代S-甲基衍生物，诸如半硫基、二硫基及氨基硫基缩醛；及其他。
“羧基保护基”指已经一种通常使用的羧酸保护酯基酯化的羰基，该羧酸保护酯基用于在进行涉及化合物的其他官能位点的反应时阻断或保护羧酸官能基。此外，羧基保护基可连接于固体支撑物，藉此化合物保持以羧酸酯形式与固体支撑物连接直至藉由水解法裂解以释放相应游离酸。代表性羧基保护基包括例如烷基酯、仲酰胺及其类似基团。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明嘧啶化合物的无毒酸或碱土金属盐。此等盐可在嘧啶化合物的最终分离及纯化期间原位制备，或分别使碱或酸官能基与适合有机或无机酸或碱单独反应。代表性盐包括(但不限于)以下：乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过氧硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可经以下试剂季铵化，诸如烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、十四烷基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物；及其他。藉此获得水溶性或油溶性或可分散性产物。
碱加成盐可在嘧啶化合物的最终分离及纯化期间原位制备，或藉由使羧酸部分与适合碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或氨、或有机伯胺、仲胺或叔胺)单独反应制备。药学上可接受的盐包括(但不限于)基于碱金属及碱土金属的阳离子，诸如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐及其类似物，以及无毒铵、季铵及胺阳离子，包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺及其类似物。适用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺及其类似物，及碱性氨基酸，诸如精氨酸、离氨酸及鸟氨酸。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”指活体内水解的酯，且包括容易在人体内分解留下母体化合物或其盐的那些。适合酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸、尤其烷酸、链烯酸、环烷酸及链烷双酸的那些，其中各烷基或烯基部分宜具有不超过6个碳原子。特定酯的代表性实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯。
本文给出的任何化学式欲代表具有结构式所描绘的结构以及特定变体或形式的化合物。具体是，本文给出的任何化学式的化合物可具有不对称中心及因此以不同对映异构形式存在。若式A化合物中存在至少一个不对称碳原子，则该化合物可以光学活性形式或光学异构体混合物形式存在，例如外消旋混合物形式。所有光学异构体及其混合物(包括外消旋混合物)均为本发明的部分。因此，本文给出的任何既定化学式欲代表外消旋物、一或多种对映异构形式、一或多种非对映异构形式、一或多种滞转异构形式及其混合物。此外，特定结构可以几何异构体(亦即顺及反异构体)、互变异构体或阻转异构体形式存在。
本文给出的任何化学式欲代表此类化合物的水合物、溶剂合物及多晶型物、及其混合物，除非本文中明确确定。
本文给出的任何化学式亦欲代表化合物的未经标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式描述的结构，但一或多个原子置换为具有选定原子质量或质量数的原子。可并入本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。多种同位素标记的本发明化合物，例如并入放射性同位素(诸如3H、13C及14C)的那些。此类同位素标记化合物适用于代谢研究(较佳使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、侦测或成像技术[诸如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子放射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或受质组织分布检定)，或用于患者的放射性治疗。具体是，18F或经标记化合物可尤其较佳用于PET或SPECT研究。此外，以诸如氘(亦即2H)的较重同位素取代可因较大代谢稳定性而产生特定治疗优势，例如增加活体内半衰期或降低剂量需要。同位素标记的本发明化合物及其前药一般可藉由进行流程或实施例中所揭示的程序及下文所述的制备，藉由以易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂制备。
当提及本文给出的任何化学式时，自用于指定变量的可能种类列表中选出具体部分不会限制别处出现的变量的部分。换言之，若变量出现一次以上，则自特定列表的种类选择与别处化学式中同一变量的种类选择无关(上下文中表征为较佳的实施方式中一或多个至所有更一般表述可换为更特定定义，因此分别产生本发明的更佳实施方式)。
若使用复数形式(例如化合物、盐)，则此包括单数(例如单个化合物、单个盐)。“一化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在一种以上式A化合物(或其盐)。
若使用单数形式(例如溶剂、碱)，则此包括复数(例如溶剂、碱)。“一溶剂”、“该溶剂”、“一碱”或“该碱”不排除(例如在反应混合物中)存在一种以上溶剂或碱。
式A化合物的盐较佳为药学上可接受的盐；此类盐为此项领域中已知。
合成式5化合物的方法
在一个方面，本发明涉及用于制造式5化合物，
或其立体异构体、互变异构体或盐的方法，其中，
W为CRw或N，其中Rw选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)卤素、(4)甲基、(5)三氟甲基、(6)磺酰胺基；
R1选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；
R2选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)羟基、(6)氨基、(7)经取代及未经取代的烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b独立地选自下组：(a)氢及(b)经取代或未经取代的烷基；
R3选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR3a、(13)-NR3aR3b、(14)-NR3aCOR3b、(15)-NR3aSO2R3b、(16)-OR3a、(17)-SR3a、(18)-SOR3a、(19)-SO2R3a，且其中R3a及R3b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；及
R4选自下组：(1)氢及(2)卤素。
此方法称为“方法步骤c)”。方法步骤c)可藉由以下流程描绘：
方法步骤c)包含使式4化合物
其中Y2B-表示非环状硼酸、非环状硼酸酯、环状硼酸酯，较佳非环状或环状硼酸酯，R1及R2如针对式5所定义，与式4a化合物
其中Hal表示卤素，W、R3及R4如上文针对式5化合物所定义，在铃木条件下反应以获得式5化合物的步骤。
任选地，方法步骤c)可随后进行一或多个成盐反应(亦即方法步骤d)。因此，此方法步骤c)可与如下文所述的方法步骤d)组合。或者或另外，方法步骤c)可与方法步骤b)或方法步骤a)及b)组合。因此，本发明提供用于制造化合物5的方法，其包含方法步骤c)或方法步骤b)及c)或方法步骤a)、b)及c)，在各情形中，任选地随后进行方法步骤d)。方法的组合指藉由施用前述方法获得起始物质，例如如图1中所述。该起始物质可直接采用(亦即无需分离及/或纯化)或在适当处理步骤后采用。本发明涵盖所有此类替代。
有利地，用于铃木条件的催化剂/预催化剂选自Pd(0)及Pd(II)化合物，任选地在膦存在下。尤其适合为Pd(dbpf)Cl2及Pd(dppf)Cl2，较佳为Pd(dbpf)Cl2。催化剂的适合量在0.1至10mol％，较佳3至6mol％范围中。
有利地，稀释剂选自下组：极性有机溶剂，较佳醚(诸如THF、二烷、环戊基甲基醚、2-甲基THF、DMF)。
有利地，其他反应助剂选自一或多种碱，诸如碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、醇盐、有机胺，较佳为碳酸铯。
典型反应时间为1分钟至2天，较佳10分钟至10小时，尤其较佳1至3小时范围。
典型反应温度为20℃至回流条件，较佳30℃至90℃，尤其较佳40-60℃范围。
在一个实施方式中，本发明涉及方法步骤c)的方法，其中
W表示CH；
R1表示经取代或未经取代的杂环基；
R2表示氢；
R3表示经取代或未经取代的烷基；
R4表示氢。
在一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤c)的方法，其中
W表示CH；
R1表示N-吗啉基；
R2表示氢；
R3表示三氟甲基；
R4表示氢。
在另一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤c)的方法，其中Y2B-表示环状硼酸酯(具体是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)及非环状硼酸及其酯。
在另一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤c)的方法，其中Hal表示氯或溴，尤其溴。
在另一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤c)的方法，其中铃木条件涉及Pd催化剂，具体是Pd(dbpf)Cl2的存在。
在另一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤c)的方法，其中4、4a及催化剂悬浮于如上文所定义的稀释剂中，且添加如上文所定义的反应助剂。
在另一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤c)的方法，其中初始获得的反应混合物的处理包含以下步骤：i)分离不溶性物质(例如藉由过滤不溶物，较佳藉由使用过滤助剂(诸如硅藻土垫)过滤)，ii)分离有机相，且任选地由另一溶剂(诸如乙酸异丙酯)置换溶剂，iii)移除残余钯，及iv)催化产物(较佳在水性酸萃取及pH值控制沉淀之后)。
此方法步骤中使用的起始物质、反应助剂及催化剂为已知的或可类似于已知方法获得。有利地，如上文所述获得起始物质。
在另一方面，本发明涉及用于制造式4化合物的方法，
其中
Y2B-表示硼酸酯；
R1选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；
R2选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)羟基、(6)氨基、(7)经取代及未经取代的烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b独立地选自下组：(a)氢及(b)经取代或未经取代的烷基。
此用于制造式4化合物的方法称为“方法步骤b)”。用于合成式4化合物的方法步骤b)可藉由以下流程描绘：
方法步骤b)包含使式3化合物
其中
R1如针对式5化合物所定义，
R2如针对式5化合物所定义，且
Hal表示卤素，
与式6的硼酸酯或其衍生物
Y2B-X   6
其中
Y2B表示硼酸酯，
X表示氢、羟基、C1-C4烷氧基或Y2B，较佳Y2B，
任选地在诸如Pd2(dba)3/PCy3的催化剂存在下，任选地在稀释剂存在下，任选地在反应助剂存在下反应以获得式4化合物的步骤。
在一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤b)的方法，其中R1表示N-吗啉基。
在一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤b)的方法，其中Hal表示氯。
在一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤b)的方法，其中化合物6具有式6a：
Y2B-BY2   6a
其中取代基如本文所定义。
有利地，催化剂/预催化剂选自Pd(0)及Pd(II)化合物，任选地在膦存在下。尤其适合为Pd2(dba)3/PCy3。催化剂的适合量在0.1至20mol％，较佳1至10mol％范围中。
有利地，稀释剂选自有机溶剂，较佳THF、二烷、乙腈、丙腈等。
有利地，其他反应助剂选自一或多种碱，诸如碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐，较佳为乙酸钾。
典型反应时间为1分钟至2天，较佳10分钟至10小时，尤其较佳2至4小时范围。
典型反应温度为20℃至回流条件，较佳30℃至90℃，尤其较佳80℃至90℃范围。
此方法步骤中使用的起始物质、反应助剂及催化剂为已知的或可类似于已知方法获得。有利地，如上文所述获得起始物质。
在另一方面，本发明涉及用于制造式3化合物的方法
其中
R1为经取代或未经取代的杂环，
R2如针对式5化合物所定义，
Hal表示卤素。
此用于制造式3化合物的方法称为“方法步骤a)”。用于合成式3化合物的方法步骤a)可藉由以下流程描绘：
方法步骤a)包含使式1化合物
其中
R2如针对式5化合物所定义，
Hal表示卤素，
与式2化合物或不同式2化合物的混合物
H-R1   2
其中R1为经取代或未经取代的杂环基或其混合物，在两相条件下，任选地在反应助剂存在下，任选地在稀释剂存在下反应的步骤，任选地随后进行处理及/或分离步骤。
本发明亦关于方法步骤a)的方法，其中R1表示经取代或未经取代的杂环基。
有利地，方法步骤a)可在两相条件下执行。此术语表示存在第一及第二液相的反应条件。该第一相含有水(“水相”)，该第二相含有有机溶剂/稀释剂(“有机相”)。此项技术中已知该两相系统，较佳为水/甲苯。应理解起始物质、中间体、产物、副产物根据其分布系数存在于两相中。发现此等两相条件相较于非两相条件提供较高产率、较高选择率及改良的分离。
在一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤a)的方法，其中R2表示氢。
在另一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤a)的方法，其中R1表示吗啉基。因此，较佳的式2化合物为吗啉。
在另一有利实施方式中，本发明涉及方法步骤a)的方法，其中Hal表示氯。
2宜过量添加，较佳相较于1为至少4当量。
在一替代实施方式中，两种组分2-1与2-2的混合物亦可用作起始物质2，其中2-1表示吗啉基且2-2表示经取代或未经取代的杂环基，较佳为含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子的经取代或未经取代的5或6元环；其中5元环具有0-1个双键且6元环具有0-2个双键。在此情形中，获得通常混合的式3的经取代衍生物，其可根据已知程序(例如层析或结晶)分离。由于所需的处理程序，此方法欠佳。
典型反应时间为1分钟至2天，较佳10分钟至10小时，尤其较佳1至3小时范围。
典型反应温度为0℃至100℃，较佳20℃至回流，尤其较佳80-85℃范围。
此步骤中获得的物质可直接用于进一步反应中，例如如本文所述的方法步骤b)。或者，物质可例如藉由转化为水溶性盐(诸如盐酸盐)，随后在添加碱(诸如NaOH水溶液)之后沉淀，从而纯化及分离。
此方法步骤中使用的起始物质及反应助剂为已知的且市面有售或可类似于已知方法获得。
在另一方面，本发明涉及式4化合物
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中
R1选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；
R2选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)羟基、(6)氨基、(7)经取代及未经取代的烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b独立地选自下组：(a)氢及(b)经取代或未经取代的烷基；
Y2B表示硼酸酯。
在一较佳实施方式中，式4化合物的较佳定义提供如下：
R1较佳表示经取代及未经取代的杂环基。
R1尤其较佳表示N-吗啉基。
R2较佳表示氢；
Y2B较佳表示环状硼酸酯。
Y2B尤其较佳表示4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基。
此等化合物例如适用于合成式5的PI3K抑制剂。因此，本发明亦关于式4化合物用于制造式5化合物的用途。本发明另外关于如本文所定义用作中间体的式4化合物。
在另一方面，本发明涉及用于制造式5a化合物的成盐反应：
其中
W、R1、R2、R3及R4如针对式5化合物所定义，且
HX为用于形成酸加成盐的酸性化合物。
用于合成式5a化合物的此方法(“方法步骤d”)可藉由以下流程描绘：
有机化学中熟知游离化合物至其相应盐的转化。本发明中，可藉由添加酸性化合物(HX)(例如溶解于有机或水性介质中、呈气体形式或在实物中)使碱性化合物转化为各别盐。当使用如本文所述的特定起始物质/反应条件(其中因此形成新颖及本发明方法)时，此反应仍无法应用。
此步骤较佳用于由式5化合物制造药学上可接受的酸加成盐。较佳的药学上可接受的酸加成盐包括i)无机酸，具体是选自下组：盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸及磷酸，ii)有机酸，具体是选自下组：甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、酒石酸、乙二酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、丁二酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸、柠檬酸，及iii)酸性氨基酸，具体是诸如选自下组：天冬氨酸及麸氨酸。尤其较佳的酸为盐酸。
此方法步骤中使用的起始物质、反应助剂为已知的或可类似于已知方法获得。有利地，如上文所述获得起始物质。
本发明提供用于制造式5化合物，
或其立体异构体、互变异构体或盐的另一方法，其中W、R1、R2、R3及R4如上文针对式5化合物所定义；其包含使式3化合物
其中Hal表示卤素且R1及R2如针对式5化合物所定义；与式B3化合物
其中-BY2表示硼酸、非环状硼酸酯、环状硼酸酯或三氟硼酸盐，及
W、R3及R4如针对式5化合物所定义；且其中R5选自下组：(1)氢、(2)经取代或未经取代的烷基、(3)经取代或未经取代的烷氧基、(4)经取代或未经取代的芳基、(5)经取代或未经取代的芳氧基、(6)经取代或未经取代的芳基烷氧基；在铃木条件下反应的步骤，且随后移除R5C(O)-部分，获得式5化合物；任选地随后进行成盐反应。
在一特定实施方式中，三氟硼酸盐为钾盐。
许多上文所述反应中使用的铃木反应原则上为有机化学中的已知反应，且表示两种反应物的钯催化的偶合，其中一种反应物含有反应性卤化物部分且另一反应物含有反应性硼酸酯或硼酸部分。用于此反应的适合条件(“铃木条件”)为熟习此项技术者所已知且与催化剂选择、稀释剂选择、其他反应助剂选择、反应时间选择及反应温度选择特定相关。此反应仍未使用如本文所述的特定起始物质(其中因此形成新颖及本发明方法)应用。在该方法的一特定实施方式中，Pd催化剂为Pd(PPh3)4。
在该方法的一个实施方式中，藉由使式B1化合物
与酸酐(R5C＝O)2O反应，从而产生式B2化合物
使式B2化合物与包含第一溶剂、第一碱及任选存在的醇添加剂的反应混合物反应；使所得混合物与第二溶剂及第二碱反应；使所形成的混合物与硼酸衍生物反应；任选地使所形成的混合物与第三溶剂及第三碱反应，随后与硼酸衍生物反应；且任选地使所形成的混合物与水及酸反应，从而产生B3。
适合硼酸衍生物的非限制性实例包括硼酸酯，诸如硼酸三异丙酯。
在另一实施方式中，用于制备B3的方法包含将B3的硼酸或硼酸酯部分转化为三氟硼酸盐的其他步骤。
在另一实施方式中，B1与羧酸衍生物(R5C＝O)-Z反应，其中Z选自Hal及O(C＝OR5)。
在此方法的另一实施方式中，W表示CRw；R1表示经取代或未经取代的杂环基；R2表示氢；R3表示经取代或未经取代的烷基；R4表示氢；且R5表示经取代或未经取代的烷基，或经取代或未经取代的烷氧基。在另一实施方式中，W表示CH；R1表示N-吗啉基；R2表示氢；R3表示三氟甲基；R4表示氢；且R5表示甲基。在一特定实施方式中，-BY2表示硼酸。
在特定实施方式中，Hal表示氯或溴。在一特定实施方式中，Hal表示氯。
在另一方面，本发明亦提供式B3化合物
或其立体异构体、互变异构体或盐，其中W、R3、R4及R5如上文所定义且BY2表示硼酸、非环状硼酸酯、环状硼酸酯或三氟硼酸盐。
在一个实施方式中，W表示CRw；R1表示经取代或未经取代的杂环基；R2表示氢；R3表示经取代或未经取代的烷基；R4表示氢；且R5表示经取代或未经取代的烷基，或经取代或未经取代的烷氧基。在另一实施方式中，W表示CH；R1表示N-吗啉基；R2表示氢；R3表示三氟甲基；R4表示氢；R5表示甲基，且-BY2表示硼酸。
本发明亦提供以下用于制造式5化合物，
或其立体异构体、互变异构体或盐的方法，其包含一或多个以下步骤：
步骤A：使式B1化合物
与包含溶剂及酸酐(R5C＝O)2O的反应混合物接触，从而产生式B2化合物
步骤B：i)使式B2化合物与包含第一溶剂、第一碱及任选存在的醇添加剂的反应混合物接触，ii)使步骤(i)的混合物与第二溶剂及第二碱接触，iii)使步骤(ii)的混合物与硼酸衍生物接触，iv)任选地使步骤(iii)的混合物与第三溶剂及第三碱接触，接着使所得混合物与硼酸衍生物接触，及v)任选地使步骤(iii)或步骤(iv)的混合物与水及酸接触，从而产生式B3化合物：
步骤C：使式B3化合物与包含溶剂、碱、催化剂及式3化合物的反应混合物接触
从而产生化合物B5：
步骤D：使式B5化合物与包含溶剂及用于移除R5C(＝O)-部分的试剂的反应混合物接触，从而产生式5化合物；
任选地随后进行成盐反应；其中W、R1、R2、R3、R4如上文针对式5化合物所定义；其中Hal表示卤素；且其中-BY2表示硼酸、非环状硼酸酯、环状硼酸酯或三氟硼酸盐。
在步骤A的一个实施方式中，R5为经取代或未经取代的C1-6烷基、经取代或未经取代的C1-6烷氧基、经取代或未经取代的苯甲氧基或经取代或未经取代的苯基。在另一实施方式中，R5为甲基。在步骤A的另一实施方式中，B1与羧酸衍生物(R5C＝O)-Z反应，其中Z选自Hal及O(O＝CR5)。
在另一实施方式中，其中步骤A及B的溶剂独立地包含一或多种选自以下的溶剂：芳族溶剂、脂族溶剂、卤化溶剂、极性非质子性溶剂及醚溶剂。
在另一实施方式中，步骤A的溶剂包含一或多种选自以下的溶剂：芳族溶剂、脂族溶剂、卤化溶剂、极性非质子性溶剂、酯溶剂及醚溶剂。在另一实施方式中，步骤A的溶剂包含一或多种选自乙酸乙酯及庚烷的溶剂。
在步骤A的另一实施方式中，反应混合物包含二甲基氨基吡啶(DMAP)。
在一个实施方式中，步骤B的溶剂包含一或多种选自以下的溶剂：芳族溶剂、脂族溶剂、极性非质子性溶剂及醚溶剂。在另一实施方式中，步骤B的第一及第二溶剂独立地包含一或多种选自THF及己烷的溶剂。在另一实施方式中，步骤B的第一、第二及第三溶剂若存在则独立地包含一或多种选自THF及己烷的溶剂。
在一特定实施方式中，步骤B的第一溶剂为THF。在另一特定实施方式中，步骤B的第二溶剂为己烷。在另一特定实施方式中，步骤B的第三溶剂为己烷。
在另一实施方式中，步骤B的第一碱选自烃、氨、胺、醇及二氢的共轭碱。此类碱的非限制性实例包括正丁基锂、正己基锂、氢化钠、氯化叔丁基镁、氨基锂、异丙醇锂及二异丙基氨基锂。其他此类碱为熟习此项技术者已知。在一特定实施方式中，步骤B的第一碱包含一或多种选自以下的碱：氨基锂、二烷基氨基锂、烷醇锂及丁基锂异构体。在另一特定实施方式中，步骤B的第一碱包含氨基锂。在另一特定实施方式中，步骤B的第一碱包含氨基锂及异丙醇锂。
在另一实施方式中，步骤B的第二及第三碱选自烃的共轭碱。此类碱的非限制性实例包括正丁基锂、正己基锂及氯化叔丁基镁。其他此类碱为熟习此项技术者已知。在特定实施方式中，步骤B的第二及第三碱存在时选自丁基锂异构体及格林纳试剂(Grignard reagent)。格林纳试剂的非限制性实例包括氯化叔丁基镁。在一特定实施方式中，步骤B的第二及第三碱存在时为正丁基锂。
应理解，步骤B的第二及第三碱为促进B2的卤素原子与有机金属试剂的金属原子交换的有机金属试剂。
在一特定实施方式中，步骤B的第一碱包含氨基锂及异丙醇锂，步骤B的第二碱为正丁基锂，且步骤B的第三碱为正丁基锂。在一较佳实施方式中，在低于-75℃的温度下添加正丁基锂。
在另一实施方式中，步骤B的硼酸衍生物为三异丙基硼酸酯。
在另一实施方式中，步骤B的醇添加剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇及叔丁醇。在一特定实施方式中，醇添加剂为2-丙醇。
在一较佳实施方式中，步骤B的第一溶剂包含四氢呋喃，步骤B的第一碱包含氨基锂，步骤B的第二及第三溶剂为己烷且步骤B的第二及第三碱为正丁基锂。有利地，连续添加正丁基锂、三异丙基硼酸酯、正丁基锂、及三异丙基硼酸酯导致副产物的量减少。
在步骤B的另一实施方式中，用于制备B3的方法包含将B3的硼酸或硼酸酯部分转化为三氟硼酸盐的其他步骤。
在一个实施方式中，步骤C的溶剂包含一或多种选自以下的溶剂：芳族溶剂、脂族溶剂、卤化溶剂、极性非质子性溶剂、酯溶剂、醚溶剂及水。在另一实施方式中，步骤C的溶剂包含一或多种选自以下的溶剂：二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二烷、2-甲基-四氢呋喃及水。在一特定实施方式中，步骤C的溶剂包含二甲氧基乙烷及水。
在另一实施方式中，步骤C的碱选自乙酸酯、磷酸酯及碳酸酯。在一特定实施方式中，步骤C的碱为碳酸钾。
在另一实施方式中，步骤C的催化剂包含钯。在特定实施方式中，步骤C的催化剂选自四(三苯膦)钯(0)及二氯化双(三苯膦)钯(II)。在其他实施方式中，步骤C的钯催化剂藉由组合Pd(OAc)2与膦配位体形成。适合膦配位体为熟习此项技术者所已知；非限制性实例包括三苯膦及三(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦。在一特定实施方式中，步骤C的催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
在步骤C的另一实施方式中，在反应过程中向反应混合物中持续添加式B3化合物。
在一个实施方式中，步骤D的溶剂包含一或多种选自以下的溶剂：芳族溶剂、脂族溶剂、卤化溶剂、极性非质子性溶剂、酯溶剂、醚溶剂及水。在一特定实施方式中，步骤D的溶剂为水。在另一特定实施方式中，步骤D的溶剂为二烷。
在步骤D中，移除R5C(＝O)-部分亦需要以氢原子置换此部分。可藉由熟习此项技术者已知的方法移除R5C(＝O)-部分。此类方法的非限制性实例包括酸、碱及金属介导的反应。此类方法的特定实例为酸介导的水解。在步骤D的一个实施方式中，用于移除R5C(＝O)-部分的试剂选自酸、碱及金属催化剂。在步骤D的一特定实施方式中，用于移除R5C(＝O)-部分的试剂为盐酸。在步骤D的另一特定实施方式中，用于移除R5C(＝O)-部分的试剂为硫酸。
在特定实施方式中，步骤A-D独立地包含如本文实施例中详细描述的其他步骤或程序(例如移除反应副产物，或处理、分离或纯化反应产物)。
在特定实施方式中，步骤A-D可随后进行方法步骤d)。
熟练从业者将了解前述方法的若干参数，此类参数可有利地变化以获得所要结果。此等参数包括例如纯化反应组分及溶剂的方法及构件；向反应混合物中添加此类反应组分及溶剂的顺序；此类反应组分及溶剂的反应持续时间；及反应组分及试剂在该反应期间的温度及搅拌、混合或搅动速率。
发现由步骤A-D具体化的方法(亦包括特定方法步骤)满足一或多个以下准则：与用于制造式5化合物的已知方法比较时更安全；更简单；产率更高；及更经济。此外，本文所述的方法视为可规模化，使其适于商业化生产。
5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的固体形式
在其他方面，本发明涉及嘧啶衍生物5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(“化合物A”或“式A化合物”)
其水合物、其盐及其盐的水合物及溶剂合物的特定固体形式，较佳为结晶形式，且涉及形成此类特定固体形式，较佳为结晶形式的方法。
已发现式A化合物及其盐的固体形式令人惊奇地具有尤其有益的药物动力学特性，使其尤其适于制备包含式A化合物及其盐的药物组合物。独特的晶体形式具有不同的物理特性，诸如熔点、吸湿性、溶解度、流动特性或热力学稳定性，且因此独特的晶体形式允许选择用于特定用途或方面的最适合形式，例如用作药物制造制程中的中间体或呈独特给予形式，如片剂、胶囊、软膏或溶液。
化合物A最初描述于WO2007/084786中，其内容以引用的方式并入本文中。化合物A为PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)抑制剂且在生物化学以及细胞检定中调节AKT的磷酸化。因此，化合物A及其药学上可接受的盐及包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于预防、改善或治疗依赖于PI3K的疾病。如本文所述，化合物A的游离碱可为以一或多种多晶型物形式(包括无水物及水合物)存在的固体形式。化合物A的单盐酸盐可为以一或多种多晶型物形式(包括无水物、水合物及溶剂合物)存在的固体形式。此等多晶型物形式(或者此项技术中称为多晶型形式或晶体形式)的X射线粉末衍射图、光谱分析、生理化学及药物动力学特性，以及其热力学稳定性均不同。
现已惊奇地发现，在特定条件下可发现化合物A、其水合物、其盐及其盐的水合物或溶剂合物的新颖特定固体形式，其在下文中描述且具有有利效用及特性。出于若干原因，需要可以使用固体化合物A、其水合物、其盐及其盐的水合物或溶剂合物的不同多晶型物形式。举例而言，独特多晶型物形式在结晶后可并入独特杂质，亦即并入化合物A的半水合物形式中的杂质并非必然并入化合物的无水多晶型物形式A中。并入化合物A的单盐酸盐的多晶型物形式A或B中的杂质并非必然亦并入多晶型物形式SA、SB、SC、SD或SE中。因此，反复制备化合物A的独特多晶型物形式可用于提高最终获得形式的纯度。此外，独特多晶型物形式可展现不同物理特性，诸如熔点、吸湿性、溶解度、流动特性或热力学稳定性，且因此独特多晶型物形式允许选择用于既定用途或方面的最适合形式，例如用作药物制造制程的中间体、呈独特给予形式(诸如片剂、胶囊、软膏、悬浮液或溶液)或用于制造具有最佳药物动力学特性的药物形式。
因此，在一个方面，本文提供式A化合物、或式A化合物的水合物、或式A化合物的盐、或式A化合物的盐的水合物或溶剂合物的固体形式，较佳为结晶形式。
在一个实施方式中，式A化合物为化合物A的多晶型物形式HA。多晶型物形式HA为半水合物且可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图4的X射线粉末衍射图。多晶型物形式HA亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，多晶型物形式HA展现具有以角度19.2°+/-0.3°及18.7°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式HA展现具有以角度15.5°+/-0.3°及16.7°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，形式HA展现具有以角度7.7°+/-0.3、22.0°+/-0.3°及22.0°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式HA展现具有以角度19.2°+/-0.3°及18.7°+/-0.3°、15.5°+/-0.3°及16.7°+/-0.3°、及7.7°+/-0.3°、22.0°+/-0.3°及22.0°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式HA展现实质上根据图4及表1的X射线粉末衍射图。
已发现，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A展现低于游离碱或单盐酸盐单水合物的水分摄入。在实验中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A在25℃及高达92％相对湿度下展现小于0.1％的最大水分摄入。式A化合物的半水合物多晶型物形式HA在25％相对湿度下展现1.9％的水分摄入，且式A化合物的无水多晶型物形式A在85％相对湿度下展现8.9％的水分摄入，且式A化合物的单盐酸盐单水合物在75％相对湿度下展现4.4％的水分摄入且在95％相对湿度下展现4.9％的水分摄入。式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A令人惊奇地仅略微吸湿，因此提供稳定制剂同时使固有化学分解的风险最小化。
在一个实施方式中，式A化合物为化合物A的无水多晶型物形式A。无水多晶型物形式A可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图5的X射线粉末衍射图。无水多晶型物形式A亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，无水多晶型物形式A展现具有以角度14.8°+/-0.3°及10.2°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，无水多晶型物形式A展现具有以角度17.4°+/-0.3°及21.8°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，无水多晶型物形式A展现具有以角度14.8°+/-0.3°及10.2°+/-0.3°及17.4°+/-0.3°及21.8°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，无水多晶型物形式A展现实质上根据图5及表2的X射线粉末衍射图。
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐单水合物具有多晶型物形式Ha。多晶型物形式Ha可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图6的X射线粉末衍射图。多晶型物形式Ha亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，多晶型物形式Ha展现具有以角度9.3°+/-0.3°及15.8°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式Ha展现具有以角度7.2°+/-0.3°及18.6°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式Ha展现具有以角度9.3°+/-0.3°及15.8°+/-0.3°及7.2°+/-0.3°及18.6°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式Ha展现实质上根据图6及表3的X射线粉末衍射图。
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐具有多晶型物形式A。式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A为无水的且可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图7的X射线粉末衍射图。式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A展现具有以角度9.9°+/-0.3°及20.0°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A展现具有以角度18.0°+/0.3°及20.7°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A展现具有以角度8.8°+/-0.3°及25.0°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A展现具有以角度9.9°+/-0.3°及20.0°+/-0.3°、18.0°+/-0.3°及20.7°+/-0.3°、及8.8°+/-0.3°及25.0°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A展现实质上根据图7及表4的X射线粉末衍射图。
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐具有多晶型物形式B。式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式B为无水的且可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图8的X射线粉末衍射图。式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式B亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式B展现具有以角度18.7°+/-0.3°及21.8°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式B展现具有以角度18.3°+/-0.3°及20.1°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式B展现具有以角度16.7°+/-0.3°及26.8°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式B展现具有以角度18.7°+/-0.3°及21.8°+/-0.3°、18.3°+/-0.3°及20.1°+/-0.3°、及16.7°+/-0.3°及26.8°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式B展现实质上根据图8及表5的X射线粉末衍射图。
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐具有多晶型物形式SA。多晶型物形式SA为溶剂合物且可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图9的X射线粉末衍射图。多晶型物形式SA亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，多晶型物形式SA展现具有以角度16.6°+/-0.3°及28.4°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SA展现具有以角度15.2°+/-0.3°及22.4°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SA展现具有以角度14.8°+/-0.3°及23.8°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SA展现具有以角度16.6°+/-0.3°及28.4°+/-0.3°、15.2°+/-0.3°及22.4°+/-0.3°、及14.8°+/-0.3°及23.8°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SA展现实质上根据图9及表6的X射线粉末衍射图。
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐具有多晶型物形式SB。多晶型物形式SB为溶剂合物且可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图10的X射线粉末衍射图。多晶型物形式SB亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，多晶型物形式SB展现具有以角度19.8°+/-0.3°及17.5°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SB展现具有以角度14.8°+/-0.3°及23.5°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SB展现具有以角度19.8°+/-0.3°及17.5°+/-0.3°及14.8°+/-0.3°及23.5°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SB展现实质上根据图10及表7的X射线粉末衍射图。
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐具有多晶型物形式SC。多晶型物形式SC为溶剂合物且可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图11的X射线粉末衍射图。多晶型物形式SC亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，多晶型物形式SC展现具有以角度9.9°+/-0.3°及20.0°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SC展现实质上根据图11及表8的X射线粉末衍射图。
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐具有多晶型物形式SD。多晶型物形式SD为溶剂合物且可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图12的X射线粉末衍射图。多晶型物形式SD亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，多晶型物形式SD展现具有以角度9.9°+/-0.3°及23.5°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SD展现具有以角度8.1°+/-0.3°及17.6°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SD展现具有以角度9.9°+/-0.3°及23.5°+/-0.3°及8.1°+/-0.3°及17.6°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SD展现实质上根据图12及表9的X射线粉末衍射图。
在一个实施方式中，式A化合物的单盐酸盐具有多晶型物形式SE。多晶型物形式SE为溶剂合物且可藉由参考由分析型测量产生的一或多个特征信号来定义，此类测量包括(但不必限于)图13的X射线粉末衍射图。多晶型物形式SE亦可藉由参考一或多个以下特征信号来定义：
在一个实施方式中，多晶型物形式SE展现具有以角度4.3°+/-0.3°及17.6°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SE展现具有以角度7.3°+/-0.3°及9.9°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SE展现具有以角度4.3°+/-0.3°及17.6°+/-0.3°及8.3°+/-0.3°及9.9°+/-0.3°的2θ°表示的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一实施方式中，多晶型物形式SD展现实质上根据图13及表10的X射线粉末衍射图。
在一个实施方式中，多晶型物形式A含有小于1重量％的总杂质。在另一实施方式中，多晶型物形式A含有小于0.5重量％的总杂质。在另一实施方式中，多晶型物形式A含有小于0.1重量％的总杂质。
在本发明的情形中，术语“基本上纯”理解为尤其指本发明的特定晶体形式中存在至少90重量％、较佳至少95重量％及最佳至少99重量％的式A化合物、其水合物、其盐或其盐的水合物或溶剂合物的晶体。
在陈述式A化合物、其水合物、其盐或其盐的水合物或溶剂合物的晶体形式展现基本上如各图中的一者所述的X射线衍射图的上下文中，术语“实质上”指至少必需存在该图中描绘的线图的主要谱线，亦即具有相较于线图中的最强烈谱线超过20％，尤其超过30％的相对谱线强度的那些谱线。
在一个较佳实施方式中，式A化合物、其水合物、其盐或其盐的水合物或溶剂合物的晶体形式展现实质上如各图中的一者中所述的X射线衍射图。
尤其较佳为可如实施例中所述获得的式A化合物、或水合物、其盐或其盐的水合物或溶剂合物的固体形式(较佳为结晶形式)。本发明的术语“固体形式”包括结晶形式。较佳固体形式为结晶形式。
本发明亦关于制备式A化合物、其水合物、其盐及其盐的水合物或溶剂合物的特定固体形式(较佳为结晶形式)的方法。现可根据经验决定形成此类特定固体形式的精确条件，且许多方法实务上适合，包括用于制造如本文所述的式5化合物的方法，且使用本文实施例4至12中所述的其他条件。
在另一方面，本发明亦提供为需要此等治疗的个体治疗诸如上文所述的由活化PI3K介导的病况、病症或疾病的方法，该方法包含向该个体给予有效量的式A化合物或其单盐酸盐的固体形式(较佳为结晶形式)。可用于该治疗的式A化合物或其单盐酸盐的固体形式包括本文所述者，包括(但不限于)式A化合物的多晶型物形式HA及无水形式A、及式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式Ha、形式A、形式B、形式SA、形式SA、形式SB、形式SC、形式SD及形式SE。较佳为式A化合物的多晶型物形式HA及无水形式A、及式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式Ha、形式A、及形式B SE。最佳为式A化合物的单盐酸盐的形式A。
式A化合物、其水合物、其盐及其盐的水合物或溶剂合物的固体形式(较佳为结晶形式)较佳可用于治疗细胞增殖性疾病，诸如PI3K介导的肿瘤及/或癌细胞生长。具体是，式A化合物、其水合物、其盐及其盐的水合物或溶剂合物适用于治疗人类或动物(例如鼠类)癌症，包括例如肺癌及支气管癌；前列腺癌；乳癌；胰脏癌；结肠癌及直肠癌；甲状腺癌；肝癌及肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；神经胶质瘤/神经胶母细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾癌及肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球性白血病；骨髓白血病；脑癌；口腔癌及咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；及绒毛结肠腺瘤。
在一个实施方式中，本发明涉及5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式A用于治疗癌症的用途。
本发明尤其关于5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式A，其用于治疗此类本文所述疾病中的一者或用于制备为需要此等治疗的个体治疗此类疾病的药物组合物。
在一个实施方式中，本发明涉及式A化合物或其单盐酸盐的结晶形式(尤其单盐酸盐的形式A)的用途，其用于制备治疗由PI3K介导的病症的药物。在该用途的一个实施方式中，病症为细胞增殖性疾病，诸如上文所列病症。
在另一实施方式中，本发明涉及结晶式A化合物或其单盐酸盐、尤其单盐酸盐的形式A、及药学上可接受的载剂或稀释剂用于治疗癌症的用途。
本发明亦关于用于治疗罹患此类疾病的温血动物(包括人类)的方法，其中向有治疗需要的温血动物给予对所关注疾病有效的量，尤其具有抗增殖功效的量的式A化合物、其水合物、其盐或其盐的水合物或溶剂合物的固体形式(较佳为结晶形式)。
本发明情形中的“治疗”指缓解与病症或疾病有关的症状、或暂停那些症状的进一步进展或恶化、或预防或防治疾病或病症。举例而言，在治疗需要PI3K抑制剂的患者的情形中，成功治疗可包括降低供给肿瘤或患病组织的毛细管增殖、缓解与癌症生长或肿瘤、毛细管增殖或患病组织相关的症状、或暂停毛细管增殖、或暂停疾病(诸如癌症)进展或癌细胞生长。治疗亦可包括给予与其他疗法组合的本发明的药物制剂。举例而言，可在手术程序及/或放射疗法之前、期间或之后给予本发明的化合物及药物制剂。本发明化合物亦可结合其他抗癌药物(包括用于反义及基因疗法中的那些)给予。
如本文所用，“处理”与“治疗”为互换使用的术语，且如本文所用包括预防(例如防治)及缓解性治疗或提供预防或缓解性治疗的作用。
术语“PI3K介导的病症”指可藉由抑制PI3K有益治疗的病症。
术语“细胞增殖性疾病”指包括例如癌症、肿瘤、增生、再狭窄、心肥大、免疫病症及发炎的疾病。
术语“癌症”指可藉由抑制PI3K有益治疗的癌症疾病，包括例如肺癌及支气管癌；前列腺癌；乳癌；胰脏癌；结肠癌及直肠癌；甲状腺癌；肝癌及肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；神经胶质瘤/神经胶母细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾癌及肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴球性白血病；骨髓白血病；脑癌；口腔癌及咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；及绒毛结肠腺瘤。
本文所述的式A化合物、其水合物、其盐或其盐的水合物或溶剂合物的固体形式(较佳为结晶形式)可用于制备稳定药物剂型。因此，本发明亦关于药物组合物，其含有用于治疗本文所述疾病中的一者的一定量，尤其治疗有效量的式A化合物、其水合物、其盐、或其盐的水合物或溶剂合物的固体形式(较佳为结晶形式)，连同其他药学上可接受的赋形剂、载剂、填充剂、稀释剂及其类似物。
如本文所用，表述“药物组合物”包括适于向哺乳动物(例如人类)给予的制剂。当本发明化合物以药物制剂形式向哺乳动物(例如人类)给予时，其可自身给予或以含有例如与药学上可接受的载剂组合的0.1％至99.9％(更佳0.5至90％)活性成分的药物组合物形式给予。
化合物可单独使用或与药学上可接受的载剂或赋形剂一起在组合物中使用。本发明的药物组合物包含治疗有效量的本文所述的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物，其与一或多种药学上可接受的载剂一起调配。如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封物质或调配助剂。可用作药学上可接受的载剂的物质的一些实施例为糖，诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉状黄蓍；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂及栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁及氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等张生理食盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相同润滑剂，诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂及芳香剂，防腐剂及抗氧化剂亦可根据配方设计师的判断存在于组合物中。其他适合药学上可接受的赋形剂描述于《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，马克出版公司(MackPub.Co.)，新泽西州(New Jersey)，1991中，其以引用的方式并入本文中。
组合物中亦可存在湿润剂、乳化剂及润滑剂(诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)，以及着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及其类似物；油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血基棕榈酸酯、丁基化羟基甲氧苯(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚及其类似物；及金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其类似物。
本发明化合物可在视需要含有习知无毒药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂的剂量单位制剂中向人类及其他动物经口、非经肠、舌下、藉由喷雾化或吸入喷雾、经直肠、脑池内、阴道内、腹膜内、经面或局部给予。局部给予亦可涉及使用经皮给予，诸如透皮贴剂或离子电泳装置。如本文所用的术语非经肠包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。
调配方法为此项技术中所熟知且揭示于例如《雷明顿：药学科学和实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，马克出版公司(MackPublishing Company)，宾夕法尼亚州以斯顿(Easton,Pa.)，第19版(1995)中。用于本发明的药物组合物可呈无菌、无热原质液体溶液或悬浮液、包衣胶囊、栓剂、冻干散剂、透皮贴剂形式或此项技术中已知的其他形式。
可根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂及悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂亦可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丙二醇或1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂及溶剂中，可使用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油习知用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备可注射制剂。可对可注射制剂进行灭菌，例如，藉由经细菌截留过滤器过滤，或藉由并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂，此类组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物作用，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来达成。药物的吸收速率则视其溶解速率而定，而溶解速率又可视晶体大小及结晶形式而定。或者，非经肠给予的药物形式的延迟吸收可藉由将药物溶解或悬浮于油媒剂中来达成。藉由在生物可降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质来制得可注射的储槽形式。视药物与聚合物的比率及所用特定聚合物的性质而定，药物释放速率可控制。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由以与身体组织兼容的脂质体或微乳液截留药物来制备储槽式可注射制剂。
用于经直肠或经阴道给予的组合物较佳为栓剂，其可藉由将本发明化合物与在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载剂诸如柠檬酸钠或磷酸二钙及/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶(acacia)；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如乙醇(acetyl alcohol)及单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂情形中，剂型亦可包含缓冲剂。
亦可使用相似类型的固体组合物作为软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂，此类胶囊使用赋形剂，例如，乳糖以及高分子量聚乙二醇及其类似物。
可以包衣剂及结壳剂(诸如肠溶衣及药物调配技术中熟知的其他包衣剂)制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型。其可任选地含有遮光剂，且亦可为仅在或较佳在肠道某特定部分释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
活性化合物亦可与一或多种上述赋形剂一起存在于微胶囊形成中。可以包衣剂及结壳剂(诸如肠溶衣、控制释放包衣剂及药物调配技术中熟知的其他包衣剂)制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混杂。在通常实践中，此类剂型亦可包含惰性稀释剂之外的其他物质，例如压片润滑剂及其他压片助剂，诸如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情形中，剂型亦可包含缓冲剂。其可任选地含有遮光剂，且亦可为仅在或较佳在肠道某特定部分释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
用于经口给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有通常用于此项技术中的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、EtOAc、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物亦可包括助剂，诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载体及任何所需防腐剂或缓冲剂按要求混杂。眼用制剂、滴耳剂及其类似物亦涵盖于本发明的范畴内。
软膏、糊剂、乳霜及凝胶除本发明活性化合物之外可含有赋形剂，诸如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅酮、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌、或其混合物。
本发明组合物亦可经调配以作为液体气雾剂或可吸入干粉来传递。可将液体气雾剂制剂主要雾化成为可传递至末端及呼吸性细支气管的粒度。
本发明的喷雾化制剂可使用气雾剂形成装置(诸如喷口、振荡式多孔板或超音波喷雾器)传递，该装置较佳经选择以允许形成平均质量中值直径主要为1至5μm的气雾剂颗粒。此外，制剂较佳具有平衡容积莫尔渗透浓度离子强度及氯化物浓度，且最小可喷雾化体积能够向注射部位传递有效剂量的本发明化合物。此外，喷雾化制剂较佳不会不利削弱气管功能且不会引起不良副作用。
适于给予本发明的气雾剂制剂的喷雾化装置包括例如喷口、振荡式多孔板、超音波喷雾器及通电干粉吸入器，其能够使本发明制剂成为气雾剂粒径主要在1-5μm的尺寸范围的雾状。“主要”在本申请案中指至少70％但较佳超过90％所有产生的气雾剂颗粒在1-5μm范围内。喷口喷雾器藉由空气压力起作用以将液体溶液破裂成气雾剂液滴。振荡式多孔板喷雾器藉由迅速振荡多孔板产生的音波真空起作用以将溶剂液滴挤过多孔板。超音波喷雾器藉由将液体剪切成小气雾剂液滴的压晶体管起作用。多种适合装置可用，包括例如AERONEB及AERODOSE振荡式多孔板喷雾器(美国加州AG公司(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California))、SIDESTREAM喷雾器(英国西苏塞克斯的MA公司(Medic-Aid Ltd.,West Sussex,England))、PARI LC及PARI LC STAR喷口喷雾器(弗吉尼亚州利克蒙德的PR设备公司(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia))及AEROSONIC(德国海登的DVM产品公司(DeVilbissMedizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany))及ULTRAAIRE(伊利诺斯州是欧姆龙公司(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois))超音波喷雾器。
本发明化合物亦可经调配以用作局部散剂或喷雾，其除本发明化合物之外可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末，或此等物质的混合物。喷雾可另外含有惯用推进剂，诸如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供化合物至身体的控制传递的额外优势。可藉由将化合物溶解或分散于适当介质中来制造此类剂型。亦可使用吸收增进剂来增加化合物的透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。本发明化合物亦可以脂质体形式给予。如此项技术中已知，脂质体一般源自磷脂或其他脂质物质。脂质体由分散于水性介质中的单或多层水合液晶形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受且可代谢的脂质。除本发明的化合物外，脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂及其类似物。较佳脂质为磷脂及磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的及合成的。此项技术中已知形成脂质体的方法。参看例如Prescott(编)，“Methods in CellBiology”(细胞生物学中的方法)，第XIV卷，纽约州学术出版社(Academic Press,New York)，1976，第33页及随后页。
本发明化合物的有效量一般包括足以可藉由本文所述的任何检定、一般技术人员已知的其他PI3K活性检定、或侦测癌症症状的抑制或缓解侦测的抑制PI3K活性的任何量。可与载剂物质组合以制造单一剂型的活性成份的量将视所治疗宿主及特定给予模式而变化。然而，应理解，任何特定患者的特定剂量水平将视包括所采用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率、药物组合及正经受治疗的特定疾病的严重程度在内的诸多因素而定。对于既定状况的治疗有效量容易藉由常规实验确定且在一般临床医师的技术及判断范围内。
根据本发明的治疗方法，藉由向诸如人类或低级哺乳动物的患者给予治疗有效量的本发明化合物降低或预防肿瘤生长，该给予以实现所要结果必需的量及时间进行。“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比治疗肿瘤生长的足够量的化合物。然而，应理解，本发明的化合物及组合物的每日总用量将由主治医师在正确医学判断范畴内来决定。针对任何特定患者的特定治疗有效剂量将视多种因素而定，此类因素包括所治疗的病症及该病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；给予时间、给予途径及所采用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间，与所采用特定化合物组合或一致的药物；医学技术中熟知的类似因素。
对于本发明，治疗有效剂量一般将为以单独或分开剂量向宿主给予的每日总剂量，其可为例如每日每公斤体重0.001至1000mg及更佳每日每公斤体重1.0至30mg的量。剂量单位组合物可含有由形成每日剂量的次倍量组成的量。一般而言，本发明的治疗方案包含向有治疗需要的患者每天给予单独或多个剂量的约10mg至约2000mg本发明化合物。
如本文所用的“非经肠给予”一词指除经肠给予及局部给予以外，一般藉由注射的给予模式，且包括(但不限于)静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内以及胸骨内注射及输注。
此等化合物可藉由任何适合给予途径向人类及其他动物给予以供治疗，此类给予途径包括经口、经鼻(例如藉由喷雾)、经直肠、阴道内、非经肠、脑池内及局部(如藉由散剂、软膏或滴剂，包括经颊及舌下)。
以本身已知的方式制备需要时可含有其他药理学活性物质的本发明药物制剂，例如借助于习知混合、粒化、涂覆、溶解或冻干制程，且含有约1％至100％，尤其约1％至约20％活性物质。
本发明亦关于用于制备药物组合物的方法，其包含混合本发明的式A化合物、其水合物或溶剂合物、其盐或其盐的水合物或溶剂合物的固体形式(较佳为结晶形式)与至少一种药学上可接受的载剂或稀释剂。
在本发明的另一方面，提供包含一或多种本发明化合物的药盒。代表性药盒包括PI3K抑制剂本发明化合物(例如式5化合物)及包括藉由给予PI3K抑制量的化合物治疗细胞增殖疾病的指导的药品说明书或其他标签。
如本文所用的术语“药盒”包含用于容纳药物组合物的容器且亦可包括分隔容器，诸如分隔小瓶或分隔铝箔封包。该容器可呈如此项技术中已知由药学上可接受的物质制成的任何习知形状或形式，例如纸或硬纸板盒、玻璃或塑料瓶或广口瓶、自封袋(resealable bag)(例如用于容纳片剂的“再填充物”以置于不同容器中)或具有个别剂量以根据治疗进程自包装压出的发泡包装。所采用的容器可视所涉及的确切剂型而定，例如习知硬纸板盒一般将不会用于固持液体悬浮液。可将一个以上容器一起用于单独封装中以销售单一剂型，此切实可行。举例而言，片剂可容纳于小瓶中，而该小瓶又容纳于盒中。
本发明的药盒除PI3K抑制剂之外亦可包含一或多种其他药物活性化合物。较佳地，其他化合物为另一PI3K抑制剂或适用于治疗癌症、血管新生或肿瘤生长的另一化合物。其他化合物可以与PI3K抑制剂相同的剂型或不同剂型给予。同样，其他化合物可与PI3K抑制剂同时或在不同时间给予。
实施例
以下实施例说明本发明但不限制其范畴。应理解，本发明不限于本文所述的实施方式，而是涵盖其在本发明范畴内的所有此类形式。
实施例1：4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉](3)
制备22g(0.12mol)2,4,6-三氯嘧啶1于95.2g(110mL)甲苯中的溶液且将其装入125mL加料漏斗中。向氮气吹扫的装备有冷凝器、加热套、热电偶、125mL加料漏斗、机械搅拌器及氮气入口/出口的500mL圆底4颈烧瓶中装入62.7g(63mL，0.72mol)吗啉2、95.2g(110mL)甲苯及44g(44mL)水。经10分钟添加甲苯溶液1。将反应混合物加热至83±3℃。在83±3℃下搅拌2小时。检验反应进展。冷却至30±3℃。将2相混合物转移至1L分液漏斗中。分离各相。以200mL(2×100mL)温(30℃)水洗涤有机相(顶部)两次。每次洗涤后分离各相。将有机(顶部)相转移回装备有冷凝器、加热套、热电偶、125mL加料漏斗、机械搅拌器及氮气入口/出口的500mL反应烧瓶中。搅拌及添加50.0mL 10.0N盐酸水溶液。将溶液加热至53±3℃且搅拌12-18小时。检验反应进展。冷却至22±3℃。将2相混合物转移至1L分液漏斗中。分离各相。将水(底部)相转移至装备有冷却浴、热电偶、加料漏斗、pH值探针、机械搅拌器及氮气入口/出口的500mL圆底4颈烧瓶中。搅拌且冷却至0±3℃。经30分钟逐滴添加85.0g 25％氢氧化钠水溶液，在添加过程中保持浴槽温度为10±10℃。升温至20±3℃且搅拌30分钟。藉由真空过滤分离固体。滤饼以3×100mL水洗涤。干燥固体(55℃，30毫巴)24小时获得30.9g(91.9％产率)呈白色结晶固体的3。
实施例2：4,4'-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基]二[吗啉](4)
向氮气吹扫的装备有冷凝器、加热套、热电偶、橡胶隔片、机械搅拌器及氮气入口/出口的2L圆底4颈烧瓶中装入100.0g(0.351mol)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]3及943g(1200mL)乙腈。搅拌且加热至60±3℃。此溶液保持为60±3℃以装入批料。向氮气吹扫的装备有顶置式搅拌器、冷凝器、氮气入口/出口及橡胶隔片的3L反应器中装入115.9g(0.457mol)双(频哪醇根基)-二硼、51.7g(0.527mol)乙酸钾、12.9g(0.014mol)三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)、7.9g(0.029mol)三环己基膦及393g(500mL)乙腈。搅拌且使浆料加热至84±3℃(回流)。收集100mL馏出物。将3的温乙腈溶液经30分钟经蠕动泵转移至含有反应混合物的3L反应器中，且继续收集馏出物。以79g(100mL)乙腈洗涤2L烧瓶及转移管且将洗涤液转移至批料中。使蒸馏保持为84±3℃且收集额外900mL馏出物(批料体积约1100mL)。开始添加3的2小时后检验反应进展。使反应混合物冷却至70±3℃且经1-2分钟装入693g(800mL)甲苯。在添加甲苯之后，批料将冷却。将反应混合物进一步冷却至50±3℃。向干净1L烧瓶中装入347g(400mL)甲苯且使其升温至50℃。此将用作滤饼洗涤。经15g硅藻土545垫过滤反应混合物。以温(50℃)甲苯(400mL)洗涤滤饼且自各批分别收集此洗涤液。在加工后期，此洗涤液将装入蒸馏残余物中。将滤液转移回3L反应器中。浓缩批料(25℃至40℃内部温度，50毫巴)直至达到250mL的批料体积。装入留下的甲苯滤饼洗涤液(约400mL)且继续浓缩批料(37℃至43℃内部温度，50毫巴)直至达到250mL的批料体积。使用所述加工操纵控制检验乙腈的完全移除。升温至50℃且搅拌15分钟。经30分钟添加164g(240mL)庚烷，添加过程中保持为50℃。搅拌所得悬浮液1小时。使浆料经1小时冷却至23±3℃，且在此温度下保持至少1小时。以氮气覆盖用于分离产物的过滤漏斗(避免潮湿)且迅速过滤固体。以22g(25mL)甲苯及51g(75mL)庚烷的混合物洗涤滤饼两次。在50℃，35毫巴下干燥固体持续16小时，获得114.4g(72.7％校正产率)呈砂质的米色固体的4。
实施例3：5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4a)
向氮气吹扫的装备有顶置式搅拌器、冷凝器、氮气入口/出口及橡胶隔片的3L反应器中装入112.14g(0.63mol)N-溴丁二酰亚胺(NBS)及645g(725mL)四氢呋喃。搅拌且冷却至-5±3℃。向氮气吹扫的装备有热电偶、机械搅拌器及氮气入口/出口的1L圆底4颈烧瓶中装入97.26g(0.6mol)2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶、4b及511g(575mL)四氢呋喃。搅拌以溶解4b。将4b溶液转移至反应器上的加料漏斗中，且将溶液经2小时添加至NBS浆料中，在添加过程中保持内部温度为0±3℃。以44g(50mL)四氢呋喃冲洗1L烧瓶及加料漏斗且将洗涤液添加至反应混合物中。使溶液经30分钟升温至20±3℃。检验反应完全性。藉由经10分钟装入24.6g硫代硫酸钠五水合物溶解于475mL水中的溶液淬灭，在添加过程中保持批料温度为20±3℃。在淬灭后搅拌1小时。浓缩(内部温度＝25℃，50毫巴)以移除四氢呋喃。添加379g(500mL)叔丁基甲醚。搅拌且使所得溶液/悬浮液升温至30±3℃且搅拌15分钟。分离各相。以32g氯化钠溶解于768g(768mL)水中的溶液洗涤萃取物4次(每次洗涤4×200mL)，在每次洗涤后分离各相。最终，以150g(150mL)水洗涤萃取物。分离各相。装入152g(200mL)叔丁基甲醚。部分浓缩(57±3℃)至350mL的体积。冷却至50℃且添加265g(350mL)叔丁基甲基醚。恢复浓缩(57±3℃)直至达到350mL的批料体积。冷却至50℃且添加265g(350mL)叔丁基甲基醚。再恢复浓缩(57±3℃)直至达到350mL的批料体积。冷却至50℃且添加103g(150mL)叔丁基甲基醚以使批料体积升至500mL。经15分钟装入1026g(1500mL)庚烷，添加过程中保持为45±3℃。缓慢提高真空且浓缩(内部温度＝40℃至50℃)直至1000mL的批料体积。释放真空且接种批料。恢复蒸馏，进一步提高真空(缓慢)且浓缩(内部温度＝25℃至40℃)直至500mL的批料体积。在0℃下搅拌所得悬浮液30分钟。过滤固体。以68g(100mL)冷(0℃)庚烷(含有30ppm Octastat)洗涤滤饼。干燥固体(40℃，50毫巴)16小时获得109.8g(78.0％产率)呈橙色固体的4a。
实施例4：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(5)
向装备有热电偶、机械搅拌器、氮气入口/出口及冷却浴槽的500mL圆底3颈烧瓶中装入202.8g(0.622mol)碳酸铯及260g(260mL)水。搅拌且使所得溶液冷却至22±3℃。将溶液转移至加料漏斗中。向氮气吹扫的装备有顶置式搅拌器、冷凝器、pH值探针、氮气入口/出口及500mL加料漏斗的3L反应器中装入50.0g(0.207mol)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺4a、190.9g(0.456mol)4,4'-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基]二[吗啉]4、6.75g(0.0103mol)二氯化1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁钯及556g(625mL)thf。在22±3℃下搅拌浆料。经1-2分钟经加料漏斗向浆料中添加碳酸铯水溶液。迅速搅拌(确保良好混合)，经15分钟加热至45±3℃且在此温度下固持至少30分钟。检验反应完全性。冷却至22±3℃。分离各相。部分浓缩THF(25℃，90毫巴)至400mL的体积。添加654g(750mL)乙酸异丙酯，恢复真空蒸馏且浓缩至400mL的体积。添加610g(700mL)乙酸异丙酯，搅拌且经25g硅藻土垫过滤混浊溶液。以87g(100mL)乙酸异丙酯洗涤反应器及滤饼且将洗涤液添加至批料中。添加1L 0.125N的N-乙酰基-L-半胱氨酸水溶液且在60±3℃下搅拌1小时。冷却至22±3℃且排出水性洗涤液。添加1L 0.25N N-乙酰基-L-半胱氨酸(pH＝7)水溶液且在60±3℃下搅拌1小时。冷却至22±3℃且排出水性洗涤液。再添加1L 0.25N的N-乙酰基-L-半胱氨酸(pH＝7)水溶液且在60±3℃下搅拌1小时。冷却至22±3℃且排出水性洗涤液。装入34.5g Si-硫醇官能化硅胶且在60±3℃下搅拌悬浮液1小时。冷却至22±3℃且过滤以移除硅胶。添加1L 1N盐酸水溶液且搅拌15分钟。分离各相且保留现含有产物的水相。藉由添加500mL 1N HCl水溶液再次萃取有机相且搅拌15分钟。分离各相且组合水性萃取物。藉由添加约280mL 4N氢氧化钠水溶液将pH值调整至2.3±0.2。装入17.2g Si-硫醇官能化硅胶且在50±3℃下搅拌悬浮液1小时。冷却至22±3℃且过滤以移除硅胶。藉由缓慢添加约75mL 4N氢氧化钠水溶液将pH值调整至5.0±0.2，保持批料温度为15±3℃。在22±3℃下搅拌浆料至少16小时，使产物完全固化。过滤固体且以250g(250mL)水洗涤滤饼一次。干燥固体(50℃，35毫巴)16小时获得75g(89％产率)呈棕褐色固体的5。遵照此程序，化合物5为式A化合物的半水合物多晶型物形式HA。
替代程序：
向装备有热电偶、机械搅拌器、氮气入口/出口及冷却浴槽的500mL圆底3颈烧瓶中装入202.8g(0.622mol)碳酸铯及260g(260mL)水。搅拌且使所得溶液冷却至22±3℃。将溶液转移至加料漏斗中。向氮气吹扫的装备有顶置式搅拌器、冷凝器、pH值探针、氮气入口/出口及500mL加料漏斗的3L反应器中装入50.0g(0.207mol)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺4a、190.9g(0.456mol)4,4'[6(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧硼戊环2-基)嘧啶-2,4-二基]二[吗啉]4、6.75g(0.0103mol)二氯化1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁钯及556g(625mL)四氢呋喃。在22±3℃下搅拌浆料。经1-2分钟经加料漏斗向浆料中添加碳酸铯水溶液。迅速搅拌(确保良好混合)，经15分钟加热至45±3℃且在此温度下固持至少30分钟。检验反应完全性。冷却至22±3℃。分离各相。部分浓缩THF(25℃，90毫巴)至400mL的体积。添加654g(750mL)乙酸异丙酯，恢复真空蒸馏且浓缩至400mL的体积。添加610g(700mL)乙酸异丙酯，搅拌且经25g硅藻土垫过滤混浊溶液。以87g(100mL)乙酸异丙酯洗涤反应器及滤饼且将洗涤液添加至批料中。添加1L 0.125N的N-乙酰基-L-半胱氨酸水溶液且在60±3℃下搅拌1小时。冷却至22±3℃且排出水性洗涤液。添加1L 0.25N的N-乙酰基-L-半胱氨酸(pH＝7)水溶液且在60±3℃下搅拌1小时。冷却至22±3℃且排出水性洗涤液。再添加1L 0.25N的N-乙酰基-L-半胱氨酸(pH＝7)水溶液且在60±3℃下搅拌1小时。冷却至22±3℃且排出水性洗涤液。装入34.5g Si-硫醇官能化硅胶且在60±3℃下搅拌悬浮液1小时。冷却至22±3℃且过滤以移除硅胶。添加1L 1N盐酸水溶液且搅拌15分钟。分离各相且保留现含有产物的水相。藉由添加500mL 1N盐酸水溶液再次萃取有机相且搅拌15分钟。分离各相且组合水性萃取物。藉由添加约280mL 4N氢氧化钠水溶液将pH值调整至2.3±0.2。装入17.2g Si-硫醇官能化硅胶且在50±3℃下搅拌悬浮液1小时。冷却至22±3℃且过滤以移除硅胶。藉由缓慢添加约75mL 4N氢氧化钠水溶液将pH值调整至5.0±0.2，保持批料温度为15±3℃。在22±3℃下搅拌浆料至少16小时，使产物完全固化。过滤固体且以250g(250mL)水洗涤滤饼一次。干燥固体(50℃，35毫巴)16小时获得75g(89％产率)呈棕褐色固体的5。遵照此程序，化合物5为式A化合物的半水合物多晶型物形式HA。
实施例5：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单盐酸盐(6)
向氮气吹扫的装备有顶置式搅拌器、冷凝器、氮气入口/出口及500mL加料漏斗的3L反应器中装入51.3g(0.125mol，1当量)5及247g(312mL)丙酮。在25℃下搅拌浆料15分钟。经硅藻土(2-5g)过滤。以30g(37mL)丙酮洗涤反应器及滤饼且合并洗涤液与滤液。以甲醇冲洗反应器且将其以加热及真空干燥。冷却反应器且再装入滤液。使溶液升温至50℃。经2小时添加25.7mL(0.125mol，1.03当量)5N氯化氢于异丙醇及198g(250mL)丙酮中的溶液2小时。在第一次添加5％酸溶液(约25mL)之后接种。保持温度为15分钟。冷却至10℃且过滤固体。以47g(60mL)丙酮洗涤滤饼且在50℃、35毫巴下干燥固体16小时，获得49.4g(88.1％产率)呈黄色结晶固体的6。遵照此程序，化合物6为式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式A。
实施例6：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单水合物单盐酸盐
向氮气吹扫的装备有顶置式搅拌器、冷凝器、氮气入口/出口及500mL加料漏斗的2L反应器中装入82.08g(0.20mol，1当量)5及792g(1.0L)丙酮。在25℃下搅拌浆料15分钟。添加34.3mL(0.206mol，1.03当量)6N氯化氢水溶液。添加3mg晶种。形成固体。添加20mL水。将批料加热至回流(55-56℃)且在回流下保持15分钟。经1.5小时冷却至20℃。经1小时冷却至5℃且过滤固体。以80mL5℃丙酮洗涤滤饼且在40℃、35毫巴下干燥固体16小时，获得70.4g(75.7％产率)呈黄色结晶固体的标题化合物。遵照此程序，所得化合物为式A化合物的单盐酸盐(多晶型物形式Ha)的单水合物。
比较数据
制造4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]
本发明 WO 2007/0084786
产率/选择性 91％/93％ 85％/87％
分离容易程度 简单 层析法
制造5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单盐酸盐
本发明 WO 2007/0084786
方法 根据图2 根据图3
产率 39％ 4.5％
分离容易程度 简单，无层析纯化，直接沉淀 困难，含有层析纯化步骤
成本 便宜起始物质 昂贵起始物质
实施例7：制备N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(B2)
型式A
在氮气下，在室温下，向干燥容器中装入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺B1(200g，830mmol)及乙酸乙酯(200ml)。冷却反应混合物至0℃。向溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.01g，8.29mmol)。添加庚烷(400ml)且冷却混合物至0℃。经60分钟的时段添加乙酸酐(109.6ml，1162mmol)。反应混合物在60分钟内升温至50℃。在50℃下搅拌反应混合物持续18小时。藉由蒸馏(540-250毫巴，50℃)移除溶剂(330g)直至获得约300ml残余物。冷却反应混合物至20℃。添加庚烷(800ml)且搅拌混合物30分钟。藉由过滤收集沉淀物。滤饼以庚烷(100ml)洗涤。产物在盘式干燥器中在40℃、<20毫巴下干燥16小时，获得212g(90％)呈微褐色固体的B2。
型式B
向反应器中装入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(197.04g，817.564mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.999g，8.176mmol)。添加乙酸乙酯(200ml)且搅拌混合物10分钟。添加庚烷(400ml)。混合物在20分钟内升温至80℃。在4小时内连续添加乙酸酐(107.994ml，1144.590mmol)。在80℃下搅拌反应混合物直至不再侦测到起始物质。藉由蒸馏(80℃，700-450毫巴)移除溶剂直至获得300ml的残余物体积。冷却混合物至0℃。添加庚烷(800ml)且混合物在0℃下搅拌隔夜。藉由过滤收集产物。残余物以庚烷(100ml)洗涤且在盘式干燥器中在40℃、<20毫巴下干燥16小时，获得215g(92％)呈微褐色固体的B2。
实施例8：制备6-乙酰胺基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸(B3)
方法型式A
在20℃下向反应器装入25.6g氨基锂及60ml THF。在0℃下在30分钟内添加60.0g N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺B2于280ml THF中的溶液。悬浮液在20℃下搅拌4.5小时。藉由过滤移除残余氨基锂。以240ml THF洗涤滤饼。藉由蒸馏(30℃，250-85毫巴)移除溶剂直至获得290mL的残余物体积。添加360ml THF。藉由蒸馏(30℃，180-85毫巴)移除溶剂直至获得200mL的残余物体积。添加160ml THF。冷却反应混合物至-78℃且在4小时内在-78≤T≤-75℃下添加93.3ml nBuLi(2.5M己烷溶液)。在30分钟内在-78≤T≤-75℃下添加87.7g硼酸三异丙酯于30ml THF中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。反应混合物在4小时内升温至20℃且在20℃下搅拌30分钟。在30分钟内在20℃下添加15.3g水。在15分钟内在20℃下添加45.4ml HCl(5-6N iPrOH溶液)。反应混合物在20℃下搅拌15分钟。添加480ml甲苯。藉由蒸馏(30℃，150-60毫巴)移除溶剂直至剩下360ml剩余体积。添加480ml甲苯。藉由蒸馏(30℃，150-60毫巴)移除溶剂直至剩下360ml剩余体积。添加480ml甲苯。藉由蒸馏(30℃，150-60毫巴)移除溶剂直至剩下360ml剩余体积。
在10分钟内在30℃下添加600ml 2-丁酮。将反应混合物在30℃下搅拌60分钟。反应混合物在20分钟内冷却至20℃。添加12.0g硅藻土(亦称为kieselgur)(“HYO”)。反应混合物在20℃下搅拌20分钟。反应混合物在60分钟内冷却至0℃。反应混合物在0℃下搅拌60分钟。藉由过滤收集粗产物。以120ml冷(0℃)2-丁酮洗涤粗产物。真空(30℃，30-35毫巴)干燥粗产物直至获得恒定重量。机械碾碎粗产物。向反应器装入粗产物。尽可能快地添加600ml水。搅拌反应混合物30分钟。pH值为>8.5。藉由过滤移除副沉淀物。沉淀物以120ml水洗涤。藉由在10分钟内添加202g 1N HCl将滤液的pH值调整至pH 3。反应混合物在20分钟内冷却至0℃。反应混合物在0℃下搅拌60分钟。藉由过滤收集产物。产物以60ml冷(5℃)水洗涤。真空(30℃，45≤p≤30毫巴)干燥产物直至获得恒定重量。获得31.5g(59.9％)6-乙酰胺基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸B3。
方法型式B
在室温下，向氨基锂(5.6g，233.2mmol)于140ml THF中的悬浮液中添加2-丙醇(1.3g，21.2mmol)。冷却反应混合物至IT＝2℃。添加B2(60.0g，212mmol)于280ml THF中的溶液，同时保持温度为IT 2℃。将反应混合物在IT＝2℃下搅拌90分钟。添加THF(240ml)且藉由蒸馏移除溶剂(约380ml)。添加THF(360ml)且藉由蒸馏移除溶剂(约380ml)。添加THF(200ml)且冷却反应混合物至IT＝-85℃。在-85℃下添加2.5M nBuLi的己烷溶液(76ml，190mmol)，随后添加硼酸三异丙酯(31.9g，170mmol)于THF(17ml)中的溶液。在-85℃下添加2.5M nBuLi的己烷溶液(17.3ml，43.3mmol)，随后添加硼酸三异丙酯(23.9g，127mmol)于THF(13ml)中的溶液。反应混合物升温至室温，且在室温下搅拌隔夜。在室温下添加水(15.3g)及含HCl的5-6M 2-丙醇(36.7g)。添加乙酸异丙酯(480ml)且藉由蒸馏移除溶剂直至获得约360ml的体积。添加乙酸异丙酯(480ml)且藉由蒸馏移除溶剂直至获得约360ml的体积。添加乙酸异丙酯(480ml)且冷却混合物至IT＝0℃。添加水(480g)且藉由在IT＝0℃下添加1N NaOH将pH值调整至pH11。藉由过滤移除沉淀物。在IT＝0℃下分离水层。添加水且在IT＝0℃下分离水层。合并的水层冷却至IT＝0℃且藉由添加1N HCl将pH值调整至pH 3。收集沉淀物且在30℃/40-45毫巴下干燥直至获得恒定重量。获得48.9g(93％)6-乙酰胺基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸B3。
实施例9：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(5)
在20℃下向反应器中装入111.7g 4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉3、108.5gK2CO3及4.54g四(三苯膦)钯(0)。添加125ml水及500ml 1,2-二甲氧基乙烷。白色悬浮液在30分钟内升温至90℃。在41/2小时内恒定添加100g 6-乙酰胺基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸B3于450ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。漏斗以50ml1,2-二甲氧基乙烷洗涤。反应混合物在30分钟内冷却至70℃。添加1000ml水。藉由蒸馏(70℃，400毫巴至260毫巴)移除1000ml溶剂。添加1000ml水。藉由蒸馏(70℃，400毫巴至260毫巴)移除1000ml溶剂。反应混合物在30分钟内冷却至20℃。藉由过滤收集沉淀物，且以300ml水洗涤。向反应器装入沉淀物且添加1900g 1N HCl。反应混合物在30分钟内升温至75℃。在75℃下，搅拌反应混合物3小时。反应混合物在1小时内冷却至20℃且在20℃下搅拌隔夜。藉由过滤移除沉淀物，且以200ml水洗涤。向反应器装入滤液且均以100ml水冲洗。将pH值调整至pH 11.9。添加1800ml乙酸异丙酯且搅拌混合物。分离各相，且收集有机层。移除(70℃，280毫巴)溶剂直至体积减小至725ml。添加1800ml乙酸异丙酯且搅拌混合物。分离各相，且收集有机层。移除(70℃，280毫巴)溶剂直至体积减小至725ml。反应混合物在30分钟内冷却至20℃且储存过周末。反应混合物经HYO床过滤且以225ml乙酸异丙酯洗涤。向反应器装入滤液且添加735.5g溶液1(61.2g N-乙酰基-半胱氨酸及600g水，以4N NaOH将pH值调整至pH 7)。反应混合物在15分钟内升温至64℃。在64℃下搅拌反应混合物2小时。反应混合物在45分钟内冷却至20℃。分离各相，且移除水层。添加1926.5ml 1N HCl且搅拌混合物15分钟。分离各相，且收集水层。添加947ml 1N HCl且搅拌混合物15分钟。分离各相，且收集水层。自反应器移除有机层。向反应器装入合并的水层。将pH值调整至pH 2.3。添加39g Silabond。反应混合物在20分钟内升温至64℃。在64℃下，搅拌反应混合物2小时。反应混合物在30分钟内冷却至20℃。藉由过滤移除沉淀物。残余物以500g水洗涤。向反应器装入合并的滤液。以4N NaOH将pH值调整至pH 5.0。冷却反应混合物至0℃。搅拌反应混合物60分钟。藉由过滤收集产物，且以500g冷(约10℃)水洗涤。干燥产物直至获得恒定重量，获得136.8g(84.9％)5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺5。
实施例10：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的多晶型物形式A
在小瓶中，在25℃±0.1下，40mg实施例4的5在0.5mL乙腈中平衡持续24小时平衡时间(恒定搅拌)。藉由过滤收集所得固体，空气干燥以移除残余过量溶剂，接着藉由X射线粉末衍射分析获得式A化合物的无水多晶型物形式A。
实施例11：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式B
在小瓶中，在25℃±0.1下，40mg实施例6的5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单水合物单盐酸盐在0.5mL乙醇中平衡持续3周平衡时间(恒定搅拌)。藉由过滤收集所得固体，空气干燥移除残余过量溶剂，接着藉由X射线粉末衍射分析获得式A化合物的单盐酸盐的无水多晶型物形式B。
实施例12：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式SA
在小瓶中，在25℃±0.1下，40mg实施例6的5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单水合物单盐酸盐在0.5mL乙腈中平衡持续3天平衡时间(恒定搅拌)。藉由过滤收集所得固体，空气干燥移除残余过量溶剂，接着藉由X射线粉末衍射分析获得式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式SA。
实施例13：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式SB
在小瓶中，在25℃±0.1下，40mg实施例6的5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单水合物单盐酸盐在0.4mL甲醇中平衡持续24小时平衡时间(恒定搅拌)。在室温下，藉由氮气流蒸发溶液至干燥。在完全干燥的前收集所得固体，且藉由X射线粉末衍射检验式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式SB。
实施例14：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式Sc
在小瓶中，在25℃±0.1下，40mg实施例6的5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单水合物单盐酸盐在0.5mL乙酸异丙酯中平衡持续24小时平衡时间(恒定搅拌)。藉由过滤收集所得固体，空气干燥移除残余过量溶剂，接着藉由X射线粉末衍射分析获得式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式SC。
实施例15：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式SD
在小瓶中，在25℃±0.1下，40mg实施例5的6在具有1:1比率的乙醇与水的溶液或具有1:1比率的乙腈与水的溶液中搅拌24小时平衡时间(恒定搅拌)。藉由过滤收集所得固体获得式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式SD。
实施例16：5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺单盐酸盐的多晶型物形式SE
在小瓶中，在25℃±0.1下，40mg实施例5的6在具有1:1比率的丙酮及水的溶液中搅拌24小时平衡时间(恒定搅拌)。藉由过滤收集所得固体获得式A化合物的单盐酸盐的多晶型物形式SE。
表格
表1.图4的最显著峰列表(半水合物多晶型物形式HA)
2θ(度) 强度％
7.7 66
9.0 40
10.0 42
11.1 52
12.5 49
13.7 44
15.5 80
16.0 49
16.7 76
17.3 49
18.1 41
18.7 96
19.2 100
19.9 48
20.8 39
21.4 35
22.0 64
22.9 56
23.2 40
24.2 62
24.5 53
25.4 47
27.5 44
27.5 44
表2.图5的最显著峰列表(无水多晶型物形式A)
2θ(度) 强度％
7.4 15.3
10.2 93.1
10.8 18.6
12.0 19
14.8 100
16.5 16.2
17.4 90.1
19.3 20
21.1 33.5
21.8 41.8
22.3 13.5
23.4 16.9
23.9 23.3
24.3 27.1
25.0 13.5
表3.图6的最显著峰列表(单盐酸盐多晶型物形式Ha)
2θ(度) 强度％
7.2 31
9.3 100
14.5 12
15.8 96
18.6 47
21.2 15
22.2 15
23.7 18
24.7 14
25.8 16
表4.图7的最显著峰列表(单盐酸盐多晶型物形式A)
2θ(度) 强度％
8.8 58
9.9 100
12.8 50
14.0 40
14.9 37
15.4 33
18.0 87
18.8 54
20.0 87
20.7 76
22.5 38
23.9 59
24.3 58
25.0 66
27.5 48
29.1 36
31.3 39
表5.图8的最显著峰列表(单盐酸盐多晶型物形式B)
2θ(度) 强度％
8.3 29
11.7 59
12.3 35
14.6 32
16.7 87
17.3 30
18.3 88
18.7 100
19.7 33
20.1 91
21.1 29
21.8 100
23.5 41
23.9 56
24.8 68
25.1 69
26.8 59
29.5 42
表6.图9的最显著峰列表(多晶型物形式SA)
2θ(度) 强度％
7.6 37
14.8 70
15.2 98
16.6 100
17.7 55
19.0 62
20.1 54
21.2 27
22.4 78
23.4 35
23.8 70
24.1 57
26.3 54
27.3 46
28.4 97
29.7 36
30.7 40
表7.图10的最显著峰列表(多晶型物形式SB)
2θ(度) 强度％
6.6 31
8.2 31
9.6 19
13.2 21
13.8 22
14.8 28
16.3 21
17.2 31
17.5 51
19.2 23
19.8 100
20.4 19
23.5 39
25.1 19
表8.图11的最显著峰列表(多晶型物形式SC)
2θ(度) 强度％
8.8 19
9.4 24
9.9 75
12.3 18
12.8 25
14.0 21
14.9 32
15.8 37
18.0 38
18.8 34
20.0 100
20.7 31
21.1 20
24.0 23
25.1 26
27.5 26
31.4 22
24.3 19
表9.图12的最显著峰列表(多晶型物形式SD)
2θ(度) 强度％
4.3 39
6.6 95
7.4 42
8.1 90
9.6 54
13.8 35
14.8 59
16.4 31
17.6 88
19.7 66
20.0 66
20.5 36
22.0 45
22.9 62
23.5 100
25.2 40
25.7 35
表10.图13的最显著峰列表(多晶型物形式SE)
2θ(度) 强度％
4.3 91
4.9 42
6.9 67
7.3 83
8.6 39
8.8 39
9.9 91
11.9 47
12.7 40
13.9 34
14.7 63
17.6 100
18.1 61
18.8 39
19.4 45
19.8 66
20.6 54
22.0 40
22.9 46
23.5 47

Claims (18)

1.一种制造式5化合物，
或其立体异构体、互变异构体或盐的方法，其中，
W为CRw或N，其中Rw选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)卤素、(4)甲基、(5)三氟甲基、(6)磺酰胺基；
R1选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；
R2选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)羟基、(6)胺基、(7)经取代及未经取代的烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b独立地选自下组：(a)氢及(b)经取代或未经取代的烷基；
R3选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR3a、(13)-NR3aR3b、(14)-NR3aCOR3b、(15)-NR3aSO2R3b、(16)-OR3a、(17)-SR3a、(18)-SOR3a、(19)-SO2R3a，且其中R3a及R3b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；及
R4选自下组：(1)氢及(2)卤素；
该方法包含使式4化合物
其中Y2B-表示非环状硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯，R1及R2如针对式5所定义，
与式4a化合物
其中Hal表示卤素，W、R3及R4如针对式5化合物所定义；
在铃木条件(Suzuki condition)下反应以获得式5化合物的步骤；
任选地随后进行成盐反应。
2.如权利要求1的方法，其中
W表示CH；
R1表示N-吗啉基；
R2表示氢；
R3表示三氟甲基；
R4表示氢。
3.如权利要求1的方法，其中Y2B-表示环状硼酸酯4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基。
4.如前述权利要求中任一项的方法，其中铃木条件涉及Pd催化剂Pd(dbpf)Cl2的存在。
5.一种制造式5化合物
或其立体异构体、互变异构体或盐的方法，其包含一或多个以下步骤：
步骤A：使式B1化合物
与包含溶剂及酸酐(R5C＝O)2O的反应混合物接触，从而产生式B2化合物
步骤B：i)使式B2化合物与包含第一溶剂、第一碱及任选存在的醇添加剂的反应混合物接触，ii)使步骤(i)的混合物与第二溶剂及第二碱接触，iii)使步骤(ii)的混合物与硼酸衍生物接触，iv)任选地使步骤(iii)的混合物与第三溶剂及第三碱接触，接着使所得混合物与硼酸衍生物接触，及v)任选地使步骤(iii)或步骤(iv)的混合物与水及酸接触，从而产生式B3化合物：
步骤C：使式B3化合物与包含溶剂、碱、催化剂及式3化合物的反应混合物接触
从而产生化合物B5
步骤D：使式B5化合物与包含溶剂及选自酸、碱及金属催化剂的用于移除R5C(＝O)-部分的试剂的反应混合物接触，从而产生式5化合物；
任选地随后进行成盐反应；
其中，
W为CRw或N，其中Rw选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)卤素、(4)甲基、(5)三氟甲基及(6)磺酰胺基；
R1选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR1a、(13)-CO2R1a、(14)-CONR1aR1b、(15)-NR1aR1b、(17)-NR1aSO2R1b、(18)-OCOR1a、(19)-OR1a、(21)-SOR1a，其中R1a及R1b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；
R2选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)羟基、(6)胺基、(7)经取代及未经取代的烷基、(8)-COR2a及(9)-NR2aCOR2b，其中R2a及R2b独立地选自下组：(a)氢及(b)经取代或未经取代的烷基；
R3选自下组：(1)氢、(2)氰基、(3)硝基、(4)卤素、(5)经取代及未经取代的烷基、(6)经取代及未经取代的烯基、(7)经取代及未经取代的炔基、(8)经取代及未经取代的芳基、(9)经取代及未经取代的杂芳基、(10)经取代及未经取代的杂环基、(11)经取代及未经取代的环烷基、(12)-COR3a、(13)-NR3aR3b、(14)-NR3aCOR3b、(15)-NR3aSO2R3b、(16)-OR3a、(17)-SR3a、(18)-SOR3a、(19)-SO2R3a，且其中R3a及R3b独立地选自下组：(a)氢、(b)经取代或未经取代的烷基、(c)经取代及未经取代的芳基、(d)经取代及未经取代的杂芳基、(e)经取代及未经取代的杂环基及(f)经取代及未经取代的环烷基；及
R4选自下组：(1)氢及(2)卤素；
R5选自下组：(1)氢、(2)经取代或未经取代的烷基、(3)经取代或未经取代的烷氧基、(4)经取代或未经取代的芳基、(5)经取代或未经取代的芳氧基、(6)经取代或未经取代的芳基烷氧基；
BY2表示硼酸、非环状硼酸酯、环状硼酸酯或三氟硼酸盐；及
Hal表示卤素。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，
W代表CH；
R1代表N-吗啉基；
R2代表氢；
R3代表三氟甲基；
R4代表氢；和
R5代表甲基。
7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，-BY2代表硼酸。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述铃木条件涉及Pd催化剂Pd(PPh3)4的存在。
9.如权利要求5的方法，其中步骤A及B的所述溶剂独立地包含一或多种选自以下的溶剂：芳族溶剂、脂族溶剂、卤化溶剂、极性非质子性溶剂、酯溶剂及醚溶剂。
10.如权利要求5的方法，其中：
(a)步骤A的所述溶剂包含一或多种选自乙酸乙酯及庚烷的溶剂；或
(b)其中步骤B的所述第一、第二及第三溶剂若存在则独立地包含一或多种选自THF及己烷的溶剂；或
(c)其中步骤B的所述第一碱包含一或多种选自以下的碱：胺基锂、二烷基胺基锂、烷醇锂及丁基锂异构体；或
(d)其中步骤B的所述第二及第三碱独立地选自丁基锂异构体及格林纳试剂(Grignard reagent)。
11.如权利要求5的方法，其中步骤B的所述第一碱为胺基锂。
12.如权利要求11的方法，其中步骤B的所述第二及第三碱为正丁基锂。
13.如权利要求5的方法，其中步骤B的所述硼酸衍生物为硼酸三异丙酯。
14.如权利要求5的方法，其中步骤C及D的所述溶剂独立地包含一或多种选自以下的溶剂：芳族溶剂、脂族溶剂、卤化溶剂、极性非质子性溶剂、酯溶剂、醚溶剂及水。
15.如权利要求14的方法，其中步骤C的所述溶剂包含一或多种选自以下的溶剂：二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、2-甲基-四氢呋喃及水。
16.如权利要求5的方法，其中步骤C的所述碱为碳酸钾。
17.如权利要求5的方法，其中步骤C的所述催化剂选自四(三苯膦)钯(0)及二氯化双(三苯膦)钯(II)。
18.如权利要求5的方法，其中步骤D中用于移除R5C(＝O)-部分的所述试剂为盐酸。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2726074B1 (en) 2011-07-01 2018-04-04 Novartis AG Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
CN103958506B (zh) 2011-09-27 2017-02-22 诺华股份有限公司 用作突变idh抑制剂的3‑嘧啶‑4‑基‑噁唑烷‑2‑酮化合物
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
WO2014064058A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Novartis Ag Improved process for manufacturing 5-(2,6-di-4-morpholinyl-4-pyrimidinyl)-4-trifluoromethylpyridin-2-amine
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
PE20151939A1 (es) 2013-03-14 2016-01-08 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de idh mutante
US9318944B2 (en) 2013-04-29 2016-04-19 Rockwell Automation Technologies, Inc. Methods and apparatus for active front end filter capacitor degradation detection
US9294005B2 (en) 2013-10-01 2016-03-22 Rockwell Automation Technologies, Inc. Method and apparatus for detecting AFE filter capacitor degradation
WO2015055071A1 (zh) * 2013-10-16 2015-04-23 上海璎黎药业有限公司 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
JP6513105B2 (ja) * 2014-04-22 2019-05-15 ウニヴェルズィテート バーゼル トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法
CN105085476B (zh) * 2014-11-24 2018-03-09 苏州晶云药物科技有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
WO2016095833A1 (zh) 2014-12-17 2016-06-23 上海海雁医药科技有限公司 2-吗啉-4,6-二取代的嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
US9481665B2 (en) * 2015-03-13 2016-11-01 Yong Xu Process for preparing PI3K inhibitor buparsilib
US10130629B2 (en) 2015-03-25 2018-11-20 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
CN105001151B (zh) * 2015-08-28 2017-07-14 苏州明锐医药科技有限公司 布帕尼西中间体及其制备方法
CN106543140A (zh) * 2015-09-21 2017-03-29 苏州晶云药物科技有限公司 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型及其制备方法
SG11201804204QA (en) * 2015-12-16 2018-06-28 Genentech Inc Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
CN106905294A (zh) * 2016-07-08 2017-06-30 苏州科睿思制药有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法
CN107793394A (zh) * 2017-08-03 2018-03-13 上海厚璞生物科技有限公司 一种生产选择性pi3k抑制剂的系列关键中间体
CN110016142B (zh) * 2019-04-30 2021-08-03 合肥工业大学 一种含嘧啶硼酸结构的硅油及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1735598A (zh) * 2002-11-11 2006-02-15 拜耳医药保健股份公司 作为ip受体拮抗剂的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物
CN101389622A (zh) * 2006-01-20 2009-03-18 诺瓦提斯公司 用作pi-3激酶抑制剂的嘧啶衍生物
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124476A (en) 1998-04-17 2000-09-26 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalyst compositions, catalyst metal complexes and processes for cross-coupling aromatic boron compounds with aromatic halogens or perfluoroalkylsulfonates
AU2003295776B2 (en) 2002-11-21 2011-05-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
AU2007287428B2 (en) 2006-08-24 2011-08-11 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
ATE551334T1 (de) 2007-02-06 2012-04-15 Novartis Ag Pi3-kinase-hemmer und verfahren zu ihrer verwendung
MX2011012201A (es) * 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de cinasa de fosfoinositida-3 y un compuesto anti-diabetico.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1735598A (zh) * 2002-11-11 2006-02-15 拜耳医药保健股份公司 作为ip受体拮抗剂的苯基或杂芳基氨基烷烃衍生物
CN101389622A (zh) * 2006-01-20 2009-03-18 诺瓦提斯公司 用作pi-3激酶抑制剂的嘧啶衍生物
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
魏文珑等: "卤代芳烃和苯硼酸的Suzuki偶联反应研究进展", 《化工时刊》 *

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Publication number Publication date
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