CN106543140A - 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型H及其制备方法，该晶型比之现有晶型在溶解度，熔点，稳定性、溶出度、生物有效性以及加工性能等方面中的至少一方面上存在优势，对于药物开发具有非常重要的意义。

Description

5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型及其制备 方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺(式Ⅰ化合物)，又名BKM120(Buparlisib)，是由诺华(Novartis)公司研发的乳腺癌新药。目前该药治疗转移性乳腺癌研究正处于III期临床和验证性I/II期临床阶段。BKM120是Ⅰ类磷酸肌醇-3激酶(PI3K)可逆性抑制剂，研究结果显示其对ER阳性乳腺癌细胞系和种植瘤有抗肿瘤活性，可单独应用或联合内分泌治疗。
专利CN103140479A公开了式I化合物的结晶形式及其盐的结晶形式。具体的，专利公开了式I化合物半水合物和无水物，式I化合物单盐酸盐的一水合物形式Ha、无水物形式A、形式B及溶剂合物形式Sa、形式Sb、形式Sc、形式Sd及形式Se。
如本领域技术人员所知，已知化学物质的新的固体多晶型形式的存在是不可预见的。多晶型的存在或多晶型形式的数量均不可预见。另外，在什么条件下发生结晶并得到特定的形式，以及所述多晶型形式的特性如何，也都是不可预测的。由于每种多晶型的特性(例如溶解度、稳定性)以及因此引起的应用与储存的适用性不同，因此研究药物物质的所有固态形式，包括所有的多晶型形式，对于提供具有改善的储存稳定性或良好的溶解度特性的药物是必要的。
本申请发明人在研究过程中发现，5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐存在性质更优的另一种晶型，该晶型比之现有晶型在溶解度，熔点，稳定性、溶出度、生物有效性以及加工性能等方面中的至少一方面上存在优势，对于药物开发具有非常重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的新晶型。
本发明同时还提供所述新晶型的制备方法和用途。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型，命名为晶型H，其25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为16.6°±0.2°、15.8°±0.2°、18.5°±0.2°处具有特征峰。
进一步的，晶型H的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.2°±0.2°、15.0°±0.2°、7.4°±0.2°的一处或多处具有衍射峰。
进一步的，晶型H的X射线粉末衍射图还在2theta值为10.5°±0.2°、22.7°±0.2°、29.6°±0.2°的一处或多处具有衍射峰。
根据本发明的一个具体且优选方面，晶型H的X射线粉末衍射图基本如图1所示。进一步地，该X射线衍射图中显示了共27个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表1所示。
根据本发明的另一个具体且优选方面，晶型H的X射线粉末衍射图中显示了共32个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表2所示。
优选地，晶型H，在加热至81℃、160℃、263℃附近开始出现吸热峰，加热至200℃附近开始出现放热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
优选地，晶型H，加热至157℃时，具有约7.4％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
优选地，晶型H通过如下方法制得：将5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺游离碱与盐酸在溶剂体系中反应，在-20℃-25℃温度下搅拌析晶得到。
进一步的，溶剂体系优选卤代烃与芳香烃的混合溶剂体系，更优选二氯甲烷和甲苯的混合溶剂体系。
进一步的，所述二氯甲烷和甲苯的体积比优选1:3至1:1，更优选2:3。
进一步的，所述温度条件优选5℃。
所述5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺游离碱可以是式(I)化合物的固体、半固体、蜡或油形式。
本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型H和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型H与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的，本发明所述的药用组合物中，5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型H可用于制备治疗转移性乳腺癌药物制剂中的用途。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本申请发明人意外发现了5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的新晶型，与现有技术相比，在溶解度，熔点，稳定性、溶出度、生物有效性以及加工性能等方面中的至少一方面上存在优势，对于药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
图1为晶型H的XRPD图
图2为晶型H的DSC图
图3为晶型H的TGA图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺游离碱的起始原料通过现有技术制备方法合成得到。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
实施例1
晶型H的制备方法：
将20.6mg 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺游离碱溶解于0.4mL二氯甲烷和0.6mL甲苯中，加入0.024mL的2mol/L盐酸乙醇溶液，置于5℃搅拌48小时，离心取下层固体，室温下恒温干燥过夜，所得固体为盐酸盐水合物晶型H。
本实施例得到的晶型H的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定，2theta值为16.63°、15.78°、18.46°处的衍射峰为特征峰，2theta值为9.18°、14.99°、7.44°处的衍射峰为重要的峰，2theta值为10.46°、22.66°、29.57°处的衍射峰为次重要的峰。
表1
2theta d间隔 强度％
7.44 11.89 27.92
9.18 9.64 75.97
10.46 8.46 16.56
14.99 5.91 51.33
15.78 5.62 68.34
16.63 5.33 100.00
18.46 4.81 70.16
19.77 4.49 21.15
20.57 4.32 59.60
22.26 3.99 85.36
22.66 3.92 55.47
23.33 3.81 79.44
23.81 3.74 85.65
23.99 3.71 81.45
24.52 3.63 58.02
25.00 3.56 42.45
26.77 3.33 52.94
27.73 3.22 27.20
28.62 3.12 34.83
29.57 3.02 43.51
30.76 2.91 13.65
31.68 2.82 49.59
32.50 2.75 15.86
34.03 2.63 22.93
36.22 2.48 12.18
37.48 2.40 9.91
38.09 2.36 6.77
晶型H的DSC图如图2所示，在加热81℃、160℃、263℃附近开始出现吸热峰，加热至200℃附近开始出现放热峰。
晶型H的TGA图如图3所示，加热至157℃时，具有约7.4％的重量损失梯度。
实施例2
晶型H的制备方法：
将100.7mg 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺游离碱溶解于2.0mL二氯甲烷和3.0mL甲苯中，加入0.12mL的2mol/L盐酸乙醇溶液，置于5℃搅拌48小时，离心取下层固体，室温下恒温干燥过夜，所得固体为晶型H。
本实施例得到的晶型H的X射线粉末衍射数据如表2所示。综合考虑d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素确定，2theta值为16.68°、15.81°、18.49°处的衍射峰为特征峰，2theta值为9.18°、15.03°、7.51°处的衍射峰为重要的峰，2theta值为10.52°、22.62°、29.62°处的衍射峰为次重要的峰。
表2
2theta d间隔 强度％
7.51 11.77 40.10
9.18 9.64 100.00
10.52 8.41 16.24
13.11 6.75 2.15
13.38 6.62 1.29
15.03 5.89 30.89
15.81 5.61 45.33
16.68 5.32 58.29
17.68 5.02 3.32
18.04 4.92 3.13
18.49 4.80 39.06
19.33 4.59 5.97
19.92 4.46 2.07
20.64 4.30 4.14
22.07 4.03 9.65
22.62 3.93 18.90
23.39 3.80 8.56
23.86 3.73 10.14
24.63 3.61 7.51
25.10 3.55 5.00
25.91 3.44 7.34
26.86 3.32 6.43
27.22 3.28 5.97
27.81 3.21 3.88
28.61 3.12 11.47
29.62 3.02 14.73
30.48 2.93 5.39
31.75 2.82 12.21
32.63 2.74 3.35
34.09 2.63 4.55
36.26 2.48 4.32
37.51 2.40 2.31
实施例3
晶型H与专利CN103140479A公开的水合物晶型Ha的稳定性对比研究：
取10.0mg晶型H与专利CN103140479A公开的水合物晶型Ha以1:1混合加入0.5mL溶剂中搅拌，制成悬浊液，置于5℃以500转每分钟的速率磁力搅拌24小时，离心，取固体测试XRPD。结果如表3。
表3
结果表明，专利CN103140479A公开的水合物晶型Ha转为本发明的晶型H。本发明的晶型H在特定条件下比专利CN103140479A公开的水合物晶型Ha更稳定。
实施例4
晶型H中游离碱与盐酸摩尔比的确定：
取0.993mg晶型H配成乙腈和水(1:9)混合溶液10mL，通过高效液相色谱测定游离碱的浓度，通过离子色谱测定氯离子的浓度，结果如表4所示。
表4
结果表明，晶型H中游离碱与盐酸摩尔比为1:1。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种式Ⅰ化合物的单盐酸盐晶型H，
其特征在于，其25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为16.6°±0.2°、15.8°±0.2°、18.5°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型H，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.2°±0.2°、15.0°±0.2°、7.4°±0.2°的一处或多处具有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的晶型H，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为10.5°±0.2°、22.7°±0.2°、29.6°±0.2°的一处或多处具有衍射峰。
4.根据权利要求1所述的晶型H，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
5.根据权利要求1～4中任一项权利要求所述的晶型H，其特征在于，所述晶型H通过如下方法制得：将式Ⅰ化合物游离碱与盐酸在溶剂体系中反应，在-20℃-25℃温度条件下搅拌析晶得到。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述溶剂体系为卤代烃与芳香烃的混合溶剂体系或卤代烃、芳香烃和C1-C6醇三者的混合溶剂体系。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述溶剂体系为二氯甲烷和甲苯的混合溶剂体系或二氯甲烷、甲苯和乙醇的混合溶剂体系。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述二氯甲烷和甲苯的体积比介于1:3至1:1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，所述二氯甲烷和甲苯的体积比为2:3。
10.根据权利要求5所述的制备方法，所述温度条件为5℃。
11.一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1～5的晶型H及药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求11所述的药用组合物，其特征在于，所述的晶型H可用于制备治疗转移性乳腺癌药物制剂中的用途。
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