CZ300945B6 - Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu - Google Patents

Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu Download PDF

Info

Publication number
CZ300945B6
CZ300945B6 CZ20080227A CZ2008227A CZ300945B6 CZ 300945 B6 CZ300945 B6 CZ 300945B6 CZ 20080227 A CZ20080227 A CZ 20080227A CZ 2008227 A CZ2008227 A CZ 2008227A CZ 300945 B6 CZ300945 B6 CZ 300945B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
chloro
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
CZ20080227A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott McClure@Michael
Howard Osterhout@Martin
Roschangar@Frank
Joseph Sacchetti@Mark
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26910112&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300945(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ300945B6 publication Critical patent/CZ300945B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu jako meziproduktu pro ditosylátové soli 4-chinazolinaminu použitelných pro lécení onemocnení charakterizovaných odchylnou aktivitou proteinových kináz ze skupiny ErbB reakcí sloucenin vzorcu AA a BB.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy 5-(ó-chÍnazolinyl)-furan-2-karbaldehydú jako meziproduktů pro ditosylátové soli 4-chinazolinaminů použitelných pro léčení onemocnění charakterizovaných odchylnou aktivitou proteinových kináz ze skupiny ErbB.
Dosavadní stav techniky
Proteinové tyrosinkínázy (kinázy PTK) katalyzují fosforylaci specifických tyrosylových zbytků v různých proteinech, které se účastní regulace růstu a diferenciace buněk (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 2: 97-111, 1990; S. A. Courtneidge, Dev. dod. 1: 57-64, 1993; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol, 5(6): 377-387, 1994; R. F, Paulson, Semin. Immunol, 7(4): 267-277, 1995; A. C. Chán, Curr. Opin. Immunol., 8(3): 394-401, 1996). Nesprávná nebo neřízená aktivace mnoha kináz PTK, tj. odchylná aktivita PTK, způsobená například nadměrnou expresí nebo mutací, vede podle výzkumů k nekontrolovanému růstu buněk.
Předpokládá se, že odchylná aktivita proteinových tyrosinkináz (PTK) má podíl na řadě poruch včetně lupénky, revmatoidní artritidy, bronchitidy i rakoviny. Vývoj účinných způsobů léčení těchto onemocnění má v oboru lékařství trvalý a stoupající trend. Skupina ErbB kináz PTK, která zahrnuje c-ErbB-2, homolog 2 virového onkogenu erythroblastické leukemie, EGFr, epidermální růstový faktor, a ErbB-4, homolog 4 virového onkogenu erythroblastické leukemie, je skupina kináz PTK, která vyvolává pozornost jako cíl terapeutického působení. V současnosti je zvláště zajímavé studium úlohy skupiny ErbB kináz PTK v hyperproliferativních onemocněních, zvláště lidských maligních onemocněních. Zvýšená aktivita EGFr se například předpokládá při rako25 vinách jiných než malých plicních buněk, močového měchýře, hlavy a krku. Navíc se předpokládá úloha zvýšené aktivity c-ErbB-2 při rakovině mléčné žlázy, vaječníků, žaludku a pankreatu.
Inhibice skupiny ErbB kináz PTK by mohla tedy poskytnout cestu k léčení onemocnění charakterizovaných odchylnou aktivitou skupiny ErbB kináz PTK. Biologická úloha skupiny ErbB kináz jo PTK a jejich předpokládaná účast v různých stavech onemocnění se diskutuje například v patentu
US 5 773 476; mezinárodní patentové přihlášce WO 99/35146; článcích M.C. Hung a další,
Seminars in Oncology, 26:4, dod. 12 (srpen) 1999, 51-59; UHrich a další, Cell, 61: 203-212,
20. duben 1990; Modjtahedi a další, Inťl. J. of Oncology, 13: 335-342,1998; a J. R. Woodbum,
Pharmacol. Ther., 82: 2-3, 241-250, 1999.
Mezinárodní patentová přihláška WO 99/35146 (15. července 1999) diskutuje kinázy PTK včetně skupiny ErbB kináz PTK. Tato zveřejněná přihláška popisuje bicyklické heteroaromatické sloučeniny včetně N- -{3-chlor-4_[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}—6—[5—({[24methansulfonyI)ethylj-amino} methy l)-2-furyl]-4-chinazolínaminu; N-{3-chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}40 6-[2-( {[2-( methansulfonyl)ethy ljamino} methy l)-thiazol-4-yl]^t-chinazolínaminu; a N-{3brom-4-[(3-fl uorbenzy l)oxy ] feny I }-6-[5-( {[2-(methansulfony l)ethy l]amino} methy l)-ťuran-2yl]^í—chinazolinaminu, včetně jejich hydrochloridových solí. Tyto sloučeniny se vyznačují inhibiční aktivitou proti skupině ErbB kináz PTK. Problémy se však vyskytují udihydrochloridových solí, které sorbují značná množství vody v rozmezí vlhkostí, kterým mohou být vystaveny (např. 20 až 75 % relativní vlhkosti (RH)), pokud se použijí jako farmaceutické prostředky. V důsledku toho se snižuje vhodnost této sloučeniny jako farmaceutického prostředku, pokud se nezavedou zvláštní opatření při manipulaci a skladování.
Autoři předkládaného vynálezu identifikovali nové ditosylátové soli 4-chinazolinaminů, které jsou vhodné jako inhibitory skupiny ErbB kináz PTK. Tyto ditosylátové soli mají daleko lepší vlastnosti z hlediska sorpce vlhkosti ve srovnání s dihydrochloridovými solemi 4-chinazolinaminů popsanými v oboru. Navíc mohou být tyto sloučeniny připraveny v krystalické formě, a proto mají zlepšenou fyzikální stabilitu. To znamená, že ditosylátové soli podle předkládaného vynálezu sorbují mnohem nižší množství vody, pokud jsou vystaveny širokému rozmezí vlhkostí, a mohou být připraveny ve fyzikálně stabilní krystalické formě, což zlepšuje jejich vhodnost jako farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Byla popsána sloučenina obecného vzorce I
a její bezvodé nebo hydrátové formy, kde R| je Cl nebo Br; X je CH, N, nebo CF; a Het je thiazol nebo furan.
Dále byla popsána sloučenina obecného vzorce II
a její bezvodé nebo hydrátové formy.
Dále byla popsána sloučenina vzorce III, ditosylát N-{3-chlor-4-[(3-xfluorbenzyl)oxy]fenyl}6--[2 {{[2 {methansulťonyl)ethyl]amino}tnethyl)thiazol-4 -yl}-4'-chinazolinaminu, kde Rj je Cl;
X je CH; a Het je thiazol; s výhodou sloučenina vzorce III bezvodé nebo hydrátové formě.
z (Ul)
Dále byla popsána sloučenina vzorce IV ditosylátN-{3-brom-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6[5-( {[2-(methansulťonyl)ethyl]amino} methy l)furan-2-yl]-4-chinazolinam inu, kde Rt je Br; X je CH; a Het je furan; s výhodou sloučenina vzorce IV v bezvodé nebo hydrátové formě.
Volné báze a hydrochloridové soli sloučenin vzorců I, II, III a IV, mohou být připraveny způsoby popsanými v mezinárodní patentové přihlášce publikované jako WO 99/35146 15. července 1999, která již byla uvedena výše. Schéma těchto postupuje uvedeno v následujícím schématu A. Odkazy na stránky uvedené v příkladech se týkají dokumentu WO 99/35146. Volná báze sloučeniny vzorce II se používá jako příklad obecného schématu.
Schéma A
Postup A - Reakce aminu sbicyklickou sloučeninou obsahující 4-chlorpyrimidinový kruh (str. 55, řádky 21 až 33, str. 69, řádky 30 až 34 a str. 74, řádek 35 až str. 75, řádek 4).
(str. 60, řádky 15 až 16) (str, 64 až 65)
Postup B - Reakce produktu z postupu A s heteroarylovou sloučeninou cínu (str. 55, řádek 33 20 str. 56, řádek 9).
Postup C - Odstranění 1,3-dioxolan-2-ylové ochranné skupiny pro uvolnění aldehydové skupi25 ny (str. 56, řádky 11-18).
.
Postup D - Reakce aldehydu s aminem redukční aminací (str. 56, řádky 20-32; příklad 29 str. 100, řádky 18-29).
? Sloučenina vzorce II, tj. N-{3-chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl}-2-furylpl-chinazolin-aminditosylát, byla připravena ve dvou odchylných formách, bezvodé formě (vzorec ΙΓ ve schématu B) a ve formě monohydrátu (vzorec II ve schématu B). Vztah těchto forem je znázorněn na následujícím schématu B. Bezvodá forma N{3-chlor-4-[(3-fluorbenzy l)oxy]fenyl }-6-[5-( {[2-(methansulfony l)ethyl]amino} methyl)-2lo furyl]-4-chinazolin-aminďitosylátu se může připravit (a) reakcí tosylátové soli 5-(4-[3-chlor-4~ (3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-karbaldehydu (vzorec B ve schématu B) s 2-(methylsulfon)ethylaminem v tetrahydrofuranu v přítomnosti diisopropylethylaminu s následným (b) zavedením tohoto roztoku do kaše triacetoxyborohydridu sodného v tetrahydrofuranu při teplotě laboratoře, přidáním (c) 5N hydroxidu sodného pro úpravu pH na 10 až 11, (d) oddělí lením organické tetrahydrofuranové fáze, a potom (e) přidáním hydrátu kyseliny paratoulensulfonové k organické fázi, za získání bezvodého ditosylátu. Vnitřní přeměna na monohydrát a zpět na bezvodou formu ditosylátových solí podle vynálezu je znázorněna ve schématu B. Tosylátová sůl 5-{4-[3-chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinaz.olinyl)furan-2-karbaIdehydu se připraví z hydrochloridové soli karbaldehydu (vzorec A schématu B). Příprava N-{3-chIor-4-[(3zo fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]^l-chinazo]inaminditosylátu a jeho bezvodých a monohydrátových forem se používá jako příklad. Jak je odborníkům v oboru zřejmé, podobnými způsoby lze připravit i jiné sloučeniny vzorce I a jejich bezvodé a hydrátové formy.
Schéma B
I.THFňMHaOH Z. separace
J^TíOK
IP - bezvodý
Sloučenina A ve schématu B může být připravena použitím různých strategií syntézy, které mohou být odchylné od strategie uvedené ve schématu A výše, s použitím vazby zprostředkované palladiem(O) chinazolinu a substituovaných furanových meziproduktů.
Schéma C znázorňuje pět strategií reakcí prostřednictvím palladia(O) pro syntézu sloučeniny A podle schématu B. Syntéza (1), což je způsob podle dosavadního stavu techniky, zahrnuje použití komerčně dostupné kyseliny 5-formyl-2-furylboronové v Suzukiho reakci. Syntéza (2) až (5) ío představuje různá provedení předkládaného vynálezu, která zahrnují: (2) vytvoření kyseliny
5^diethoxymethyl>-2-furylboronové ajejí použití in sítu při Suzukiho reakci, (3) tvorbu kyseliny 5-formyl-2-furylboronové z 2-furaldehydu prostřednictvím ochrany formylové skupiny in šitu pomocí Ν,Ο-ditnethylhydroxylaminu, a její použití in šitu při Suzukiho reakci, (4) tvorbu kyseliny 5-formyl-2-furylboronové z 5-brom-2-furaldehydu chráněním formylové skupiny in šitu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem ajejí použití in šitu při Suzukiho reakci, a konečně (5) reverzní Suzukiho reakci kyseliny 4-{3-chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]anilino}-6-chinazolinylboronové (připravené z N-{3-chlor-4[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6-jod-4-chinazotinaminu) vytvářené in šitu s 5-brom-2-furaldehydem.
Schéma C
Následně jsou popsány reakce ze schématu C, přičemž se odkazuje na vzorce C, AA a BB.
(BB).
V případu (1) schématu C podléhá komerčně dostupná kyselina 5-fcrmyl-2-furylboronová, tj. sloučenina vzorce AA, kde R je -C(O)H a zje -B(OH)2, (Frontier Scientific, lne.; Logan UT) katalytické reakci zprostředkované palladiem(O) (Pure Appl. Chem. 66:213,1994; Synth. Commun. 11:513, 1981) za vytvoření požadované sloučeniny C s vysokým výtěžkem. Konkrétně se sloučenina vzorce C vyrobí mícháním sloučeniny vzorce BB, kde L je jod nebo brom, s výhodou jod, a U znamená organickou skupinu jak se zde popisuje a 1,0 až 1,5 molámího ekvivalentu kyseliny 5-formyl-2-furylboronové v etherovém rozpouštědle jako je bez omezení diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldíethylether známý také jako 1,2-diethoxyethan a ethylenglykoldimethylether, známý také jako 1,2-dimethoxyethan nebo DME. Potom se přidá io palladiový katalyzátor ze skupiny octan palladnatý, chlorid palladnatý, palladium na uhlí, dichlor—[ 1,1 -bis(difenylfosfino)ferocen]palladium(II), tetrakis(trifenyIfosfin)-palladium(0), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O), transdichlorbis(trifenylfosfin)palladiurn(II). Výhodným katalyzátorem je palladium na uhlí, Reakční směs se potom zahřívá na teplotu mezi 25 a 120 °C 1 až 24 h a potom se ohladí na laboratorní teplotu a zfiltruje. Roztok se potom smísí s minerální kyselinou nebo organickou kyselinou, jako je monohydrát kyseliny p-toluensulfonové, a sloučenina vzorce C se izoluje ve vysokém výtěžku jako sůl s minerální kyselinou nebo sůl s kyselinou p-toluensulfonovou.
Další přístup pro získání sloučeniny vzorce C používá přivedení surového roztoku sloučeniny vzorce AA, kde Z je B(OH)2 a R je -C(Q)(T)W, kde Q a T jsou O-alkyl, kde alkyl je jak je zde definováno a s výhodou ethyl, a W je atom vodíku, při biarylové reakci zprostředkované palladiem(O) (Suzukiho cross-coupling reakce s boronovými kyselinami vytvářenými in šitu se popisuje v J. Org. Chem., 61: 95-56, 1996 a tam uvedených odkazech) do reakce se sloučeninou vzorce BB, kde L je jod nebo brom, a U znamená organickouskupinu, s použitím „bezligandové“ (ligand-less) heterogenní katalýzy palladiem na uhlí. Toto použití „bezligandového“ palladia se popisuje v článcích Org. Lett. 1: 965, 1999; Org. Process Res. Dev. 3: 248, 1999; a Tetrahedron Lett. 35: 3 277, 1994. Výhodné provedení tohoto způsobu, které je částečně znázorněno v části (2) schématu C, poskytuje (i) tvorbu furanyllithiátu in sítu, sloučeniny vzorce AA kde Z je Li a R je -C(Q)(T)W, kde Q a T jsou O-alkyl, s výhodou ethoxy, a W je atom vodíku, (ii) následnou ao tvorbu odpovídající boronové kyseliny, kde Zje B(OH)2 a R je -O(Q)(T)W, kde Q a T jsou Oalkyl, s výhodou ethoxy, a W je atom vodíku, a (iii) biarylovou reakci zprostředkovanou palladiem(O) pro konstrukci požadované sloučeniny vzorce C. Při tomto postupu se používají etherová rozpouštědla. Tato etherová rozpouštědla mohou bez omezení zahrnovat diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-d i ethoxy ethan a DME. Výhodné rozpouštědlo je DME. Bylo pozorováno, že toto výhodné rozpouštědlo poskytuje významná zlepšení ve srovnání se zveřejněnými postupy (Synth. Commun. 28: 1 013, 1998) při vytváření kyseliny 5-formyI-2-furylboronové syntetizované z 2-furaldehyddiethylacetalu. Další vhodný prekurzor pro kyselinu 5formyl-2-furylboronovou vytvářenou in šitu zahrnoval 2-(2-furyl)-l,3“dioxolan. Výhody tohoto postupu spočívají vdeprotonaci sloučeniny vzorce AA, kde Zje atom vodíku a R je 40 C(Q)(T)W, kde Q a T jsou O-alkyl, s výhodou ethoxy, a W je atom vodíku, s alkyllithiovými sloučeninami, s výhodou n-butyllithiem, při vyšších teplotách (-20 °C v DME ve srovnání s 40 °C v tetrahydrofuranu). Následné zpracování sloučeniny vzorce AA, kde Z je Li a R je C(Q)(T)W, kde Q a T jsou O-alkyl, s výhodou ethoxy, a W je atom vodíku, s trialkylborátem, s výhodou triisopropylborátem v DME, poskytlo také vyšší konverzi na borátový ester sloučeniny vzorce AA, kde Zje B(O-isopropyl)3Li a R je -C(Q)(T)W, kde Q a T jsou O-alkyl, s výhodou ethoxy, a W je atom vodíku. Při přípravě na následující Suzukiho reakci byl borátový ester vytvářený in šitu hydrolyzován na kyselinu boronovou sloučeniny vzorce AA, kde Zje B(OH)2 a R je C(Q)(T)W, kde Q a T jsou O-alkyl, kde alkyl je jak definováno výše, s výhodou ethyl, a W je atom vodíku, nejprve působením kyselinou octovou a následným přidáním vody v tomto uvedeném pořadí při teplotě laboratoře. Bylo také pozorováno, že významná zlepšení procesu způsobená použitím DME ve srovnání s tetrahydrofuranem se projevila i pri biarylové reakci zprostředkované palladíem(O) s meziproduktem kyseliny boronové za poskytnutí sloučeniny vzorce C. Tato zlepšení způsobu poskytují reprodukovatelnější výsledky, kratší doby reakce a zlepšené profily z hlediska čistoty.
V dalším provedení mohou být vytvořeny sloučeniny vzorce C zbiarylové reakce zprostředkované palladiem(O) kyseliny 5-formyl-2-furylboronové, tedy sloučeniny vzorce AA, kde Z je -B(OH)2, vytvořené in šitu, a sloučeniny vzorce BB, kde L je jod nebo brom a U znamená organickou skupinu (viz část (3) schématu C). Tento způsob využívá ochrany aldehydové funkční skupiny in silu ve formě aminalového lithiátu (Synlelt. 615: 1992), jako například reakcí 2luraldehydu s lithiovým aníontem sekundárního aminu ze skupiny morfolin, N,O-dímethylhydroxylamin, 1-methylpiperizin nebo N1.Nl,N2-trimethyl-l ,2-ethandiamin. Výhodný amin při tomto procesuje Ν,Ο-dimethylhydroxylamin. Tvorba aminového lithiátu se provede reakcí aminu s alkylIithným činidlem, s výhodou n-butyl lithiem, v etherovém rozpouštědle jako je tetraio hydrofuran nebo DME při nízké teplotě. Roztok amin 1 ith iového an iontu se potom smíchá s 2-furaldehydem za vytvoření aminalového lithiátu in šitu, sloučeniny vzorce AA, kde Z je atom vodíku, R je -C(Q)(T)W, kde Q je NR'R, kde R' je O-alkyl, s výhodou methoxy a R je alkyl jak je zde definováno, s výhodou methyl, nebo R' a R jsou nezávisle alkyl, jak je zde definováno; T je Ο-Li a W je H. Tento roztok se potom ponechá reagovat s dalším molámím ekvivalen15 tem alkyl lithia, s výhodou n-butyl lithiem, při nízké teplotě za vytvoření furanyllithátu, sloučeniny vzorce AA, kde Z je Li a R je -C(Q)(T)W, kde Q je NRR”, kde R' je O-alkyl, s výhodou methoxy a R” je alkyl, s výhodou methyl nebo R a R” jsou nezávisle alkyl jak je zde definováno, T je O~Li a W je H. Tento roztok se potom smísí pri nízké teplotě s trialkylborátem, s výhodou triisopylborátem, za vytvoření sloučeniny vzorce AA, kde Zje B (O-isopropyl)3Li, R je
-C(Q)(T)W, kde Q je NRR', kde R' může být O-alkyl, s výhodou methoxy a R” je alkyl jak je zde definováno, s výhodou methyl nebo R' a R” jsou nezávisle alkyl jak je zde definováno; T je Ο-Li a W je atom vodíku, a provede se hydrolýza na kyselinu 5-formyl-2-furylboronovou v roztoku přidáním buď minerální, nebo organické kyseliny jako je kyselina octová. Kyselina 5-formyl-2-furylboronová vytvářená in šitu snadno podléhá biarylové reakci zprostředkované palladiem(O) za vytvoření sloučeniny vzorce C.
Tento způsob popsaný v předcházejícím odstavci pro získání sloučeniny vzorce C je možno také použít, jestliže se použijí halogenem (Zje brom nebo jod) substituované deriváty 2-furaldehydu, s výhodou 5-brom-2-formylfuran. V tomto případě je ve sloučenině vzorce AA skupina Z atom jo bromu a R je -C(O)H (viz část (4) schématu C).
Alternativně je možno vytvořit jinou strategii syntézy vedoucí ke sloučeninám vzorce C, vytvořených z biarylové reakce N-heteroarylboronových kyselin jako je sloučenina vzorce BB, kde L je B(OH)2 a U znamená organickou skupinu, zprostředkované palladíem(O) s deriváty
5-halogen-2-formylfuranu, tj. sloučeninou vzorce AA, kde Zje brom nebo jod a R je -C(O)H (viz část (5) schématu C). Způsob výroby meziproduktu kyseliny N-heteroarylboronové vzorce BB zahrnuje zpracování sloučeniny vzorce BB, kde L je jod a U znamená organickou skupinu, alkylmagnesiumhalogenidovým činidlem, s výhodou ethylmagnesium-bromidem. Tato reakce se provádí v etherovém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo DME při nízké teplotě. Tato směs se potom smísí s trialkylborátem, s výhodou triisopropylborátem a následně se pomalu přidá alky II ighium, s výhodou n-butyl lithium, přičemž se udržuje nízká teplota reakční směsi. Potom se přidá minerální kyselina nebo organická kyselina, s výhodou kyselina octová. Tak se získá meziprodukt N-heteroarylboronové kyseliny vzorce BB, kde L je B(OH)2 a L znamená organickou skupinu v roztoku. K tomuto roztoku se potom přidá 5-halogen-2-furaldehyd (halogen je brom nebo jod), s výhodou 5-brom-2-furaldehyd, pomocné rozpouštědlo jako je N,N-dimethylacetamid, vodná báze jako je uhličitan sodný a palladiový katalyzátor, jako je dichlormethanový addukt dichlor[l,l-bis-(difenylfcsfino)ferocen]palladia(II). Tento roztok se potom zahřívá na dostatečnou teplotu pro dosažení konverze na požadovanou sloučeninu vzorce C.
Rozdílná strategie syntézy pro vytvoření sloučeniny vzorce C je použití reakce Heckova typu (Bull. Chem. Soc. Jpn. 46: 1 220, 1973; Heterocycles, 31: 1 951, 1990; Synthesis, 488: 1984; J. Org. Chem. 50: 5 272, 1985) pro vazbu 2-furaldehydu, sloučeniny vzorce AA, kde Zje atom vodíku a Rje -(2(0)11, prostorově selektivním způsobem s meziproduktem vzorce BB, kde L je jod nebo brom a U znamená organickou skupinu. Prostorově selektivní ary láce 2-furaldehydu katalyzovaná palladiem v poloze 5 nebyla ještě v chemické literatuře popsána. Další vhodné náhrady za 2-furaldehyd při tomto postupu jsou 2-ftiraldehyddiethylacetal, 2-(2-furyl)—1,3—dioxolan, kyselina 2-furanová estery kyseliny 2-furanové jako je methyl-2-furanoát nebo ethyl-2-ťuranoát. Postup syntézy sloučeniny vzorce C využívající této strategie zahrnuje míchání ve vhodném rozpouštědle jako je MA-dimethylformamid, N-methylpyrrolidinon, toluen, dimethylacetamid, voda, acetonitril nebo jejich směsi, s výhodou N,N-dimethylformamid. s organickou aminovou bází, jako je triethylamin a diisopropylethylamin, nebo karboxylátovou bází alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, uhličitan vápenatý, octan sodný a octan draselný, s výhodou octan draselný, a 2-furaldehyd. Potom následuje přidání trialkyI- nebo triarylfosfinu, jako je tri-o-tolylfosfin, trifenylfosfin, tri—terč—butylio fosfin, tri-2-furylfosfm, tricyklohexylfosfín, $ výhodou tricyklohexylfosfín. Přidá se palladiový katalyzátor, který je zvolený ze skupiny bez omezení octan palladnatý, chlorid palladnatý, palladium na uhlí, dichlor[l,r-bis(difenylfosfino)ferocen]palladium(II), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), trans-ňichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II), s výhodou chlorid palladnatý. Tato směs se potom zahřeje a pomalu se přidá roztok slouče15 niny vzorce BB, kde L je jod nebo brom, s výhodou jod. Tato reakční směs se potom zahřívá 10 až 20 h a reakční směs se potom ochladí na laboratorní teplotu a zfiltruje. Přídavek minerální kyseliny nebo organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, poskytne izolovanou sloučeninu vzorce C ve formě soli.
Podstatou předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce C,
kde
U znamená skupinu fenyl nebo ΙΗ-indazolyl substituovanou skupinou R2 a popřípadě substi25 tuovanou alespoň jednou nezávisle zvolenou skupinou R4; kde R2 je zvolena ze skupiny zahrnující benzyl, halo-, dihalo- a trihalobenzyl, benzoyl, pyridylmethyl, pyridylmethoxy, fenoxy, benzyloxy, halo-, dihalo- a trihalobenzyloxy a benzensulfonyl; a každá R4 je zvolena ze skupiny hydroxy, halo, Cm alkyl, C2m alkenyl, C2_4 alkynyl, Ci_4 alkoxy, amino, Q 4 alkylamino, di[CM alkyljamino, CiMaíkylthio, CiMalkylsulfinyl, Ci_4alkylsulfonyl, Ck
4 alkylkarbonyl, karboxy, karbamoyl, C,.4 alkoxykarbonyl, C,„4 alkanoylamino, N-{Cim alkyl)karbamoyl, N,N-di(CiMalkyl)karbamoyl, kyano, nitro a trifluormethyl;
v případě, že ve sloučenině vzorce BB kde skupina L znamená jod nebo brom a U má shora uvedený význam,
o se sloučenina vzorce AA
kde R je -C(Q)(T)W, kde Q a T jsou nezávisle zvoleny z-OCtK nebo -OCH2CH3 5 a W je atom vodíku; a
Z je B(OH)2, která se vytvoří in šitu, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce BB, a odstraní se ochranná skupina aldehydu ze skupiny R, nebo v případě, že ve sloučenině vzorce BB
L a U mají shora uvedený význam se sloučenina vzorce AA, kde
R je ~C(O)H, a 25 Z je B(OH)2, která se vytvoří in šitu, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce BB, kde L a U mají shora uvedený význam nebo v případě, že ve sloučenině vzorce BB
L je B(OH)2 a
U má shora uvedený význam, se sloučenina vzorce AA, kde Rje-C(O)H, a Z je brom, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce BB, kde
L je B(OH)2 a
U má shora uvedený význam, která se vytvoří in šitu.
V dalším provedení se popisuje způsob popsaný výše, ve kterém se použije sloučenina vzorce BB, kde ve skupině U substituent R2 znamená 3-fluorbenzyloxy.
V dalším provedení se popisuje způsob popsaný výše, ve kterém se použije sloučenina vzorce 10 BB, kde fenyl nebo IH-indazolyl skupiny U je substituován skupinou R4, kde R4 znamená halo.
V dalším provedení se popisuje způsob popsaný výše, ve kterém se použije sloučenina vzorce BB, kde skupina Ú je zvolena ze skupiny, kterou tvoří 3-fluorbenzyloxy-3-chIorfenyl, benzy loxy-3-chlorfenyl, benzyloxy-3-trifluormethylfenyl, (benzyloxy)-3-fluorfenyl, (3-fluor15 benzy loxy )-3-fluorfeny 1 nebo (3-fluorbenzy l)indazolyl.
V dalším provedení se popisuje způsob popsaný výše, ve kterém v případě, že ve sloučenině vzorce BB skupina L znamená jod nebo brom a U má význam uvedený výše, se sloučenina vzorce AA kde R je -C(Q),(T)W, kde Q a T mají význam uvedený výše, nebo kde R je -C(O)H; a Z je B(OH)2;
která se vytvoří in šitu, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce (BB), za vytvoření, popřípadě po odstranění ochranné skupiny aldehydu ze skupiny R, sloučeniny 35 vzorce (C).
V dalším provedení se popisuje způsob popsaný výše, ve kterém v případě, že ve sloučenině vzorce (BB) skupina L znamená jod a U má význam uvedený výše, se sloučenina vzorce (AA) kde R je -C(Q)(T)W, kde Q a T mají význam uvedený výše, nebo kde R je _C(O)H; a Z je B(OH)2;
která se vytvoří in šitu, ponechá reagovat se sloučeninou vzorce (BB), za vytvoření, popřípadě po odstranění ochranné skupiny aldehydu ze skupiny R, sloučeniny 55 vzorce C.
i _
V ještě dalším provedení se popisuje způsob popsaný výše, ve kterém sloučenina vzorce C je 5 (4-(3-chlor-4-(3'-tluorben7\/loxy)anilinoj-'6-chinazolinyl)-furan-2- karbaldehyd.
? Halo je například fluor, chlor, brom nebo jod; s výhodou fluor, chlor nebo brom, výhodněji fluor nebo chlor.
C| 4—alkyl je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl nebo terc-butyl; s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo butyl, výhodněji methyl.
io
C2 4—alkenyl je například ethenyl, prop-l-enyl nebo prop-2-enyl; s výhodou ethenyl.
C2_.}-aIkvnyl je například ethynyl, prop-l-ynyl nebo prop-2-ynyl; s výhodou ethynyl.
Ci_4-alkoxy je například methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek-butoxy nebo terc-butoxy; s výhodou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy nebo butoxy; výhodněji methoxy.
Ci 4-alkylamino je například methylamino, ethylamino nebo propylamino; s výhodou methyl20 amino.
Di[C]_4-alkyl]amino je například dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino nebo dipropylamino; s výhodou dimethylamino.
C|_4—alkylthio je například methylthio, ethylthio, propylthio nebo isopropylthio, s výhodou methylthio.
Ct 4- alkylsulfmyl je například methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl nebo isopropylsulfinyl, s výhodou methylsulfinyl.
Ci 4-alkyIsulfonyl je například methansuIfonyI, ethylsulfonyl, propylsuífonyl nebo isopropylsulfonyl, s výhodou methansu Ifony 1.
Ci 4-alky I karbony 1 je například methy lkarbonyl, ethylkarbonyl nebo propyl karbony I.
Cj 4-alkoxykarbonyl je například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxy karbony I, butoxykarbonyl nebo terc-butoxykarbonyl.
Ci_4-alkanoylamino (kde počet atomů uhlíku zahrnuje funkční skupinu CO) je například form40 amido, acetamido, propionamido nebo butyramído.
N-(C, 4-alkyI)karbamoyl je například N-methylkarbamoyl nebo N-ethylkarbamoyl.
N,N-di(Ci4-alky i)karbamoyl je například N,N-di methy Ikarbamoyl, N-methyl-N-ethyl45 karbamoyl nebo Ν,Ν-diethylkarbamoyl.
Následující příklady jsou určeny pouze pro ilustraci, a nemají jakýmkoli způsobem omezovat rozsah vynálezu. Fyzikální údaje uvedené pro sloučeniny v příkladech jsou v souladu se stanovenou strukturou těchto sloučenin.
Příklady provedení vynálezu
Jak se zde používá, symboly a běžné značky používané v těchto postupech, schématech a příkladech jsou v souladu se značkami používanými v současné vědecké literatuře, jako je například
Journal of the American Chemical Society nebo Journal of Biological Chemistry. Pro označení aminokyselinových zbytků se obecně používají standardní jednopísmenové nebo třípísmenové zkratky, přičemž aminokyseliny se považují za sloučeniny s konfigurací L, pokud není uvedeno jinak. Pokud není uvedeno jinak, veškeré výchozí látky byly získány od komerčních dodavatelů a byly používány bez dalšího čištění. V příkladech a popisu mohou být konkrétně použity násle10 dující zkratky:
g (gramy) mg (miligramy)
1 (litry); ml (mililitry)
μΐ (mikrolitry); M (molámí)
mM (milimolámí) N (normální)
kg (kilogram) i. v. (intravenózní)
Hz (Hertz) MHz (megahertz)
TLC (chromatografie na tenké vrstvě)
Tr (retenční čas) RP (reverzní (obrácené) fáze)
THF (tetrahydrofuran)
DMSO (dimethylsulfoxid)
EtOAc (ethylacetát)
DME (1,2-dimethoxyethan)
DCM (dichlormethan)
DCE (dichlorethan)
DMF (N,N-dimethylformamid)
HOAc (kyselina octová)
TMSE (2-(trimethylsilyl)ethyl)
TMS (trimethylsilyl)
TIPS (triisopropylsilyl)
TBS (t-butyldimethylsilyl)
HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie)
Pokud není uvedeno jinak, všechny teploty jsou vyjádřeny ve stupních Celsia. Všechny reakce se 35 provádějí v inertní atmosféře při laboratorní teplotě, pokud není uvedeno jinak.
Spektra *HNMR byla zaznamenávána na přístrojích Varian VXR-300 a Varian Unity-300 a Varian Unity-400, nebo General Electric QE-300. Chemické posuvy jsou vyjádřeny v částech na milion (ppm, jednotky δ). Vazebné konstanty jsou v jednotkách Hertz (Hz). Obrazy štěpení popisují zdánlivé muItiplicity a jsou označeny jako s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), br (široký).
Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) byla zaznamenávána na spektrometru JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102, nebo a SCIEX-APliíi; hmotnostní spektra s vysokým rozliše45 ním byla získána na spektrometru JOEL SX-102A. Všechna hmotnostní spektra byla prováděna s elektrorozprašovací ionizací (ESI), chemickou ionizací (Cl), ionizací nárazem elektronů (El) nebo nárazem rychlých atomů (FAB). Infračervená (IR) spektra byla získána na spektrometru Nicolet 510FT-IR s použitím 1 mm kyvety NaCl, Všechny reakce byly monitorovány chromatografií na tenké vrstvě na 0,25 mm deskách silikagelu E. Merck (60F-254), s vizualizací UV svět50 lem, 5% ethanolickou fosfomolybdenovou kyselinou nebo roztokem panisaldehydu. Blesková chromatografie na koloně byla prováděna na silikagelu (230 až 400 mesh, Merck). Optické rotace byly měřeny na polarimetru Perkin Elmer Model 241. Teploty tání byly zjištěny na zařízení MelTemp II a jsou nekorigované.
IQ _
Příklad 1
Příprava 5-(4-[3-chIor-4-(3-f1uorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-karbaldehydu
Do reakční nádoby byly přidány N-{3~chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxyJfenyl}-6-jod-4-chinazolinamtn (100 mg; 0,198 mmol), kyselina 2-formylfuran-5-boronová (Frontier Scientific, 42 mg; 0,297 mmol), 10% palladium na aktivním uhlí (5 mg; 0,05 hmotnostních dílů), DME (2,0 ml), MeOH (1,0 ml) a triethylamin (83 μΐ). Po zahřívání na 50 °C 14 h ukázala HPLC 98,5 % čisté konverze. 'H NMR (d,,-DMSO)δ: 11,44 (s, IH), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, IH), 8,90 (s, IH), 8,39 (dd, IH, J = 8 a 4Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12Hz), 7,84 (d, 1H, J - 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 a 4 Hz), 7,47 až 7,42 (m. 2H), 7,44 (AABB', 2H, JAB = 8Hz), 7,35 až 7,25 (m, 3H), 7,24 (d, IH, J = 4 Hz), 7,16 (dl, IH, J = 8 a 4 Hz), 7,06 (AABB', 2H, JAB = 8 Hz, 6,84 (d, IH, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61 až 3,50 (m, 2H), 3,47 až 3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
Příklad 2
Příprava 5-(4-[3-chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilinoJ-6-chinazolinyl)furan-2-karbaldehydu (i) Příprava kyseliny 2-diethylacetalfuran-5-boronové in šitu
Do dvaceti litrové reakční nádoby bylo vloženo 6,7 objemu DME a 0,67 hmotnostního dílu (740 g, 410 ml, 4,35 mol) 2-furaldehyddiethylacetalu a byla ochlazena na -40 °C za kontroly průběhu reakce/obsahu. V průběhu přibližně 40 min bylo přidáno n-butyllithium, 1,32 hmotnost25 ního dílu (2,5M v hexanech, 1,45 kg, 5,22 mol) s použitím odměřovacího čerpadla ChemTech CPI20 s keramickou hlavou. Vnitřní teplota stoupla na -31 °C. Reakční směs značně ztmavla, ale byla homogenní. Po ukončení přidávání byla potrubí propláchnuta přibližně 0,17 objemy hexanu přímo do reakční nádoby. Když poklesla vnitřní teplota na -40 °C, reakční směs byla míchána další 2,5 h. Po 2,5 h bylo přidáno odměřovacím čerpadlem během 20 min 1,1 objemu (0,89 hmotnostního dílu, 982 g, 5,22 mol) triisopropylborátu. V první polovině přidávání byl pozorován mírně exotermický průběh reakce, přičemž maximální teplota byla přibližně -31 °C. Pro propláchnutí potrubí čerpadla do reakčního tanku bylo použito dalších 0,15 objemu hexanu. Po 2 h (30 min při -40 °C) byla zvyšována reakční teplota na 25 °C v průběhu 60 min. Když dosáhla vnitřní teplota 25 °C byl odstraněn 1 ml alikvot pro kontrolu procesu (příprava vzorku:
dvě kapky reakční směsi byly zředěny 1 ml CH3CN a 100 μΐ IN HCI a testovány chromatografií LC při 280 nm). Poměr boronová kyselina:2~furfural byl 119:1. V tomto okamžiku bylo přidáno 0,29 objemu kyseliny octové a reakční směs byla míchána 30 min. Po 30 min byla přidána voda, 0,36 objemu. Tato reakční směs byla ihned použita v dalším kroku.
(ii) Příprava 5-(4-[3-chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolÍnyl)furan-2-karbaldehyd-4-inethylbenzensulťonátu s použitím 2-diethyl-acetal-5-boronové kyseliny připravené in šitu
Do výše získané reakční směsi bylo přidáno 3,4 objemu (3,71) ethanolu v průběhu 5 min přidá45 váním ve vakuu. Byl přidán triethylamin, 0,69 objemu (760 ml, 5,45 mol) a potom 1 hmotnostní díl (1100 g, 2,18 mol) N-{3-chloM-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6-jod^-chinazolmaminu a 3 % hmotnostní 10% Pd/C [palladium, 10 % hmotnostních (vztaženo na sušinu) na aktivním uhlí, 50% namočení vodou, Degussa Type E101NE/W]. Reaktor byl nastaven na řízení na teplotu 62 °C. Bylo zjištěno, že vnitřní teplota stoupla v průběhu přibližně 2 h na 58 °C. Po přibližně
5ϋ 14 h byl odebrán alikvot pro kontrolu v průběhu procesu. (Příprava vzorku: 15 μΐ bylo zředěno 1 ml MeOH a 250 μΐ 1NHC1 a testováno metodou Fast LC při 220 nm.) Reaktor byl potom ochlazen na 25 °C. Tmavá reakční směs byla převedena do druhého reaktoru nerezavou trubkou vyloženou teflonem opatřenou průtokovým patronovým filtrem 5,0 gm (Pall part no. RlfD50, lot no, FJ0807) a průtokovým 0,45 gm filtrem (Meisner CLMF 0,4-662, lot no. 4087 R-#F). První reaktor byl vypláchnut 0,5 objemy DME a byl převeden pomocí potrubí tak, aby se promyly pevné podíly přes filtrační patrony. Monohydrát kyseliny p-toluensulfonové, 1,55 hmotnostního dílu (1700 g, 8,72 mol) byl rozpuštěn v 2,27 objemu deionizované vody a roztok byl přidán do reakční směsi v průběhu 5 min. Po míchání při 25 °C 1 h byl produkt oddělen na keramickém filtru vyloženém středním filtračním papírem. Reaktor a filtrační koláč byly propláchnuty 0,9 objemu roztoku 1:1 DME: voda. Po odsátí do sucha v průběhu 4 h byl žlutý filtrační koláč převeden na dva skleněné tácy a umístěn v sušárně (50 až 55 °C) pod vakuem z laboratorního rozvodu (61 kPa) s proplachováním dusíkem. Tyto dva skleněné tácy byly vyjmuty ze sušárny a ponechány ochladit na laboratorní teplotu a byly odebrány příslušné vzorky. Izolovaný výtěžek ío sloučeniny uvedené v názvu byl 1 230 g (1,12 hmotnostního dílu, 87 % teorie; 1 410 g teoretický výtěžek) žlutavé pevné látky. ’H NMR (d$-DMSO) 5: 11,44 (s, IH), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, IH), 8,90 (s, IH), 8,39 (dd, IH, J = 8 a 4 Hz), 7,89 (d, IH, J = 12 Hz), 7,84 (d, IH, J = 4 Hz), 7,60 (dd, IH, J - 8 a 4 Hz), 7,47 až 7,42 (m, 2H), 7,44 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, Jab = 8 Hz), 7,35 až 7,25 (m, 3H), 7,24 (d, IH, J = 4Hz), 7,16 (dt, IH, J = 8a4Hz), 7,06 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, JaB = 8Hz, 6,84 (d, IH,
J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61 až 3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
Příklad 3
Příprava 5~(4~[3-chlor-4~(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazDlinyl)furan-2-karbaldehydu s použitím in šitu chráněného 2-furaldehydu
Hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (629 mg; 6,32 mmol) byl suspendován v THF (19 ml; 40 objemů) a baňka byla ochlazena na -40 °C (isopropanolová lázeň se systémem řízení teploty Cryocool). Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (2,5M roztok v hexanech; 5,3 ml; 13,2 mmol), přičemž vnitřní teplota stoupla na -12 °C. Směs se však rychle ochladila zpět na -40 °C. Po 30 min při -40 °C byl rychle přidán 2-furaldehyd (481 μί; 5,74 mmol) ke směsi, což způsobilo zvýšení vnitřní teploty na -28 °C. Teplota opět rychle klesla zpět na -40 °C. Po 15 min při -40 °C bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (2,5M roztok v hexanech; 2,8 ml; 6,89 mmol), přičemž vnitřní teplota byla udržována nižší než -35 °C. V průběhu přidávání směs zežloutla. Po ukončení přidávání byla směs ponechána míchat při -40 °C 1 h. Po kapkách byl přidán triisopropylborát (2,0 ml; 8,62 mmol), přičemž vnitřní teplota byla udržována nižší než -35 °C. Po ukončení přidávání bylo chlazení vypnuto. HPLC ukázala 83,7 % požadované boronové kyseliny, 6,2 % výchozího materiálu. Když vnitřní teplota dosáhla -20 °C, reakce byla ukončena přidáním kyseliny octové (462 μΐ; 8,04 mmol) a ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Materiál byl použit dále bez čištění nebo izolace přímo pro Suzukiho reakci.
Do reakční nádoby s obsahem surové kyseliny boronové byl přidán N,N-dimethylacetamid (13 ml), 1,16M vodný roztok Na2CO3 (7,3 ml; 7,38 mmol), N-{3-chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6-jod-4-chinazolinamin (1,87 g; 3,69 mmol) a dichlormethanový addukt [1,1bis(difenylfosfíno)ferocen]palladia(II) (15 mg; 0,0185 mmol). Po přidání báze vzrostla vnitřní teplota na přibližně 28 °C. Reakční směs byla zahřáta na 50 °C (vnitřní teplota) v olejové lázni. Reakční směs byla zfíltrována přes stlačené lože celitu a pevné podíly byly promyty THF. Izolo45 váný roztok byl potom zředěn ethylacetátem a byla přidána vodná kyselina chlorovodíková. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla neutralizována a zředěna ethylacetátem. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfíltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. LC retenční čas v názvu uvedené sloučeniny: 4,9 min.
κ _
Příklad 4
Příprava hydrochloridu 544-[3-chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilÍno]-6-chinazolÍnyl)furan-2karbaldehydu s použitím 5-brom-2-furaldehydu chráněného in silu
Hydrochlorid N/3-dimethylhydroxylaminu (3,04 g; 30,49 mmol) byl suspendován v THF (40 ml) a baňka byla ochlazena na-78 °C (lázeň suchý led-aceton). N-butyllithium (2,5M roztok v hexanech; 24,4 ml; 60,98 mmol) bylo přidáno po kapkách k chladné suspenzi, která se stala homogenní. Lázeň aceton/CCb byla nahrazena lázní voda/led (0 °C) a směs změnila barvu na io bledě žlutou. Po míchání 15 min při 0 °C byl roztok ochlazen znovu na -78 °C, a po kapkách byl přidán 5-brom-2- furaldehyd (5,00 g rozpuštěných v 10 ml THF; 27,72 mmol). Patnáct minut poté bylo přidávání ukončeno a reakční směs byla ponechána ohřát na 0°C v lázni voda/led a o 15 min později byla směs ochlazena znovu na -78 °C. O 10 min později byl k chladné směsi najednou přidán triisopropylborát (18,8 ml; 83,16 mmol), potom po kapkách n-butyllithium i? (2,5M roztok v hexanech; 27,7 ml; 69,30 mmol). Po 30 min při -78 °C byla přidána kyselina octová (6,5 ml; 102,6 mmol) k chladné směsi, která byla potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Materiál byl použit bez čištění nebo izolace přímo pro Suzukiho reakci.
Do reakční nádoby obsahující surovou kyselinu boronovou byl přidán AjV-imethylacctamid
2o (54 ml), voda (11 ml), A-{3-chlor-^-[(3-fluorbenzyl)oxy]feny1}-6-jod-4~chinazolinamin (10,78g; 21,32 mmol), pevný Na2CO3. (6,85 g; 63,97 mmol), a dichlormethanový addukt [1,1'-bis(difenylfosfino)ferocen]palladia(ll) (174 mg; 0,21 mmol) za získání oranžové reakční směsi, Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a nebyla zaznamenána změna barvy. Po 28,5 h. celkového reakčního času byla reakční směs ponechána ochladit na laboratorní teplotu. Směs byla zředěna THF (54 ml), smísena s aktivním uhlím 100 mesh (150pm) Darco®G-60 Activated Carbon (696 mg), Hyflo Super Cel® (348 mg) a míchána při teplotě laboratoře >2 h. Sraženiny byly odstraněny odsátím s filtrací přes nálevku s fritou, na které byl nanesen Hyflo Super Cel® a promyty THF (5 x 22 ml), dokud nebyl již THF zbarven. Filtrát byl smísen s koncentrovanou vodnou HCI (7,1 ml; 85,3 mmol) a vodou (80 ml) a ponechán míchat při teplotě laboratoře 2 h.
Sraženina byla odfiltrována přes nálevku s fritou a propláchnuta 33% směsí isopropanol/voda (54 ml), vodou (54 ml) a 33% směsí isopropanol/voda (54 ml), a potom ponechána sušit na vzduchu 2 h. Žlutavě hnědá pevná látka byla převedena do vakuového exsikátoru a ponechána sušit ve vakuu přes noc. Reakce poskytla 9,01 g v názvu uvedené sloučeniny (83% výtěžek) jako běžovohnědého prášku. LC retenční čas v názvu uvedené sloučeniny: 4,9 min.
Příklad 5
Příprava 5(4-[3-ch(or-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-karbaldehydu s použitím in šitu vytvořené kyseliny 4-{3-chlor-4-[(3-fluorbenzyI)oxy]anilino}6-chinazolinylboronové
A-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6-jod^t-chinazolinamin (200 mg; 0,395 mmol) byl rozpuštěn v THF (2,0 ml) za získání žlutavého roztoku. Směs byla ochlazena na 0°C (lázeň voda/led) a potom smísena s ethylmagnesiumbromidem (l,0M roztok v THF; 475 μΐ; 0,475 mmol) za získání homogenního jasně žlutého roztoku, který byl ochlazen na -78 °C. Rychle byl přidán triisopropylborát (373 μΐ; 1,582 mmol), potom pomalu n-butyllithium (2,5M roztok v hexanech; 395 μΐ; 0,989 mmol). Když byla reakce podle HPLC u konce, byla přidána kyselina octová (84 μΙ; 1,463 mmol) pro zastavení reakce. Do surové žluté kaše kyseliny boronové v THF byl přidán 5-brom-2-furaldehyd (107 mg; 0,593 mmol), potom .Υ,Λ'-dimethyl· acetamid (2,0 ml), což způsobilo přechod směsi na homogenní, 1,016N vodný Na2CO3 (1,2 ml; 1,185 mmol) a nakonec dichlormethanový addukt [l,r-bis(difenylfosfino)ferocen]palladia(n) (16 mg; 0,020 mmol). Směs byla zahřáta na 80 °C. Kontrola pomocí HPLC po 15 h ukázala 95% čistou konverzi na v názvu uvedenou sloučeninu. LC retenční čas: t = 4,9 min.
SS
Příklad 6
Prostorově selektivní příprava 5-(4~[3-chlor-^l-(3-fl uorbenzy loxy )anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-karbaldehyd-A-methylbenzensulfonátu
Směs 2-furaldehydu (5,7 ml, 69 mmol), octanu draselného (1,4 g, 14 mmol), chloridu palladnatého (61 mg, 0,35 mmol) v 35 ml DMF byla odplyňována 10 min důkladným probubláváním N? směsí za míchání. Katalytická směs byla postupně ohřátá na 110 °C. Roztok N-{3-chloM~[(3fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6-jod^T-ehinazolinaminu (3,5 g, 6,9 mmol) v 55 ml DMF byl odplyněn ío podobným způsobem a potom přidán ke katalytické směsi pomocí pístové pumpy v průběhu
h. Když bylo přidávání ukončeno, byla teplota reakční směsi udržována na 110 °C 2 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře byla reakční směs vlita do 125 ml vody. Sraženina byla oddělena na hrubém filtračním papíru a promyta vodou (přibližně 7 ml). Pevná látka byla znovu rozpuštěna v horkém (50 °C) DME. Do tohoto roztoku byl přidán monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (2,0 g; 10,4 mmol). Teplota byla snížena na 35 °C a směs byla míchána pri této teplotě přes noc. Byla přidána voda (60 ml) pro vyvolání dalšího srážení. Produkt byl oddělen na hrubém filtračním papíru a potom promyt 30 až 40 ml směsi DME.voda (1:1). Filtrační koláč byl sušen při 50 °C s použitím laboratorního rozvodu vakua přes noc za poskytnutí 2,5 g (55 %) v názvu uvedené sloučeniny. *H NMR (d6-DMSO) δ: 11,44 (s, IH), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s,
IH), 8,90 (s, IH), 8,39 (dd, IH, J = 8 a 4 Hz), 7,89 (d, IH, J = 12 Hz), 7,84 (d, IH, J = 4 Hz), 7,60 (dd, IH, J = 8 a 4 Hz), 7,47 až 7,42 (m, 2H), 7,44 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, JAb = 8 Hz), 7,35 až 7,25 (m, 3H), 7,24 (d, IH, J = 4 Hz), 7,16 (dt, IH, J = 8 a 4 Hz), 7,06 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, Jab = 8 Hz, 6,84 (d, IH, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61 až 3,50 (m, 2H), 3,47 až 3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
Příklad 7
Příprava 5-(4-[3-chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-karbaldehyd-430 methylbenzensulfonátu
Do dvoulitrové trojhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem bylo umístěno 74,95 g HCI soli 5-(4-[3-chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anílino]-6-chinazolinyl)furan-2-karbaldehydu (připravený podobně jako v postupu C, str, 56 WO 99/35146: viz schéma A, postup C výše) a 749,5 ml THF. Do kaše bylo vloženo 84,45 ml 2M NaOH a reakční směs byla míchána 30 min. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 160 ml H2O. Organická vrstva byla rozetřena na kaši s 3,75 g Darco G60 a zfiltrována přes celit. Filtrát byl oddělen a pomalu byl přidán k 33,54 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny za důkladného míchání. Pevné podíly se pomalu vysrážely při teplotě laboratoře. Směs byla ochlazena na 0 °C a míchána 10 min. Směs byla zfiltrována a vymačkána do sucha gumovou přepážkou, potom sušena ve vakuu pri 50 °C přes noc. Výtěžek 5-(4-[3-chlor-443-fiuorbenzyloxy)anilino]-6-chinazoIinyl)furan-2-karbaldehyd-4-methylbenzensulfonátu byl 84,25 g (88,8 %).
_ 17 _

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob přípravy 5 (6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydů vzorce C,
U znamená skupinu fenyl nebo IH-indazolyl substituovanou skupinou R2 a popřípadě substituovanou alespoň jednou nezávisle zvolenou skupinou R4; kde R2 je zvolena ze skupiny zahrnující benzyl, halo-, dihalo— a trihalobenzyl, benzoyl, pyridylmethyl, pyridylmethoxy, fenoxy, benzy loxy, halo-, dihalo- a trihalobenzyl oxy a benzensulfonyl; a každá R4 je zvole15 na ze skupiny hydroxy, halo, CM alkyl, C2 4 alkenyl, C2 4 alkynyl, CM alkoxy, amino, Ct_4 alkylamino, di[CM alkyljamino, CM alkylthio, alkylsulfinyl, Cj 4 alkylsulfonyl, CM alkyl karbony 1, karboxy, karbamoyl, C(_4 alkoxykarbonyl, CM alkanoylamino, N-(CM alkyl)karbamoyl, N,N-di(CMalkyl)karbamoyl, kyano, nitro a trifluormethyl;
20 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce BB kde skupina L znamená jod nebo brom a U má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou vzorce AA kde R je C(Q)(T)W, kde Q a T jsou nezávisle zvoleny z -OCH3, nebo -OCH2CH3 a W je atom vodíku; a
Z je B(OH)2, která se vytvoří in šitu, a odstraní se ochranná skupina aldehydu ze skupiny R, nebo j o se sloučenina vzorce BB, kde
L a G mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou vzorce AA, kde 15
R je -€(O)H, a Z je B(OH)2,
20 která se vytvoří in silu, nebo se sloučenina vzorce BB, kde
L je B(OH)2 a U má shora uvedený význam,
30 která se vytvoří in šitu, nechá reagovat se sloučeninou vzorce AA, kde
R je-C(O)H,a 35
Z je brom,
2. Způsob podle nároku l, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce BB, kde ve skupině U substituent R2 znamená 3-fluorbenzyloxy.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce BB, kde fenyl nebo 1 H-indazolyl skupiny U je substituován skupinou R4, kde R4 znamená halogen.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije slou45 cenina vzorce BB, kde skupina U je zvolena ze skupiny, kterou tvoří 3-f1uorbenzyloxy-3-chlorfenyl, benzyloxy-3-chlorťenyl, benzyloxy-3-trifluormethyIfeny 1, (benzy!oxy)-3-fluorfenyl, (3fluorbenzyloxy)-3-fluorfenyl nebo (3-fluorbenzyl)indazolyl.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se sloučenina 50 vzorce BB, kde skupina L znamená jod nebo brom a U má význam uvedený v nároku 1, _ io_ nechá reagovat se sloučeninou vzorce AA kde R je -C(Q)(T)W, kde Q a T mají význam uvedený v nároku 1, nebo kde R je -C(O)H; a
Z je B(OH)2;
která se vytvoří in šitu.
ío za vytvoření, po případném odstranění ochranné skupiny aldehydu ze skupiny R, sloučeniny vzorce C.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se t í m, že se sloučenina vzorce BB, kde skupina L znamená jod a U má význam uvedený v nároku 1,
20 nechá reagovat se sloučeninou vzorce AA kde R je -43(Q)(T)W, kde Q a T mají význam uvedený v nároku 1, nebo kde R je -C(O)H; a
25 Z je B(OH)2;
která se vytvoří in šitu, za vytvoření po případném odstranění ochranné skupiny aldehydu ze skupiny R, sloučeniny vzor30 ce C.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce C je 5-(4-[3-chlor—4-(3-f!uorbenzyloxy)anilinoJ-6—chinazolinyl)furan-2-karbaldehyd.
5 výkresů ?ι .
Obraz rentgenové práškové difrakce monohydrátu N-{3-chlor-4’[(3-nuorbenzyí)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyJ)ethyí]amfno}methyl)2--furyl]-4-chinazoíinaminditosylátu
-2S
CM c
Xi o
hicjíhin ,—
CZ 300945 Bó
Obr. 3 (a) f—o—Acsorpce •—Qgsgrpce
Křivka sorpce vody pro monohydrát N-{3*chlor-4-[(3-fluorbenzyl)o)fyJ-fonyl]-6-[5-{{[2-(methansulfony!)ehty!]amino}rnethyí)-2-fjryJ]-4-chinazoHnaminditosylát
Obr. 3 (b) i o-Ádsorpče
Desofoce
Křivka sorpce vody pro dibydrochloridovou sůl N-3~chlor-4-[<3-fluorbenzyl)oxylfenyI}-6-{5-(([2-(ínethansulfonyl)ethyl]amino}metbyí)
2-furyl]-4-chtnazolinaminu
ΊΊ
Porovnání křivek sorpce vody pro monohydrát ditosylátu a pro dihydrochlorid N-{3-chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}-8-[5-({[2-(methansulfony[)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4“Chinazolinaminu % relativní vlhkosti
Obr. 4
Obr. 6
Obrazy rentgenové práškové difrakoe pro bezvodé a monohydrátové krystalické formy N-{3-ch i or-4-[(3-fluor benzyl )cxy]řeny l}-645-({[2. (methan sulfony i)othyl] a mi no}methyJ)2-f'jryl]-4-chínaz:olinam inu před a po testováni stability cpj=pulsy/s, DEG - ‘ (K J33J g»,
23tó1SB7 t Monohydrát i 012
Beevůdé formě
CZ20080227A 2000-06-30 2001-06-28 Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu CZ300945B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21550800P 2000-06-30 2000-06-30
US27184501P 2001-02-27 2001-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ300945B6 true CZ300945B6 (cs) 2009-09-23

Family

ID=26910112

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024223A CZ299561B6 (cs) 2000-06-30 2001-06-28 Chinazolinaminový derivát a farmaceutický prostredek
CZ20080227A CZ300945B6 (cs) 2000-06-30 2001-06-28 Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024223A CZ299561B6 (cs) 2000-06-30 2001-06-28 Chinazolinaminový derivát a farmaceutický prostredek

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7157466B2 (cs)
EP (1) EP1294715B1 (cs)
JP (2) JP4102185B2 (cs)
KR (2) KR100815681B1 (cs)
CN (2) CN1211382C (cs)
AR (1) AR031248A1 (cs)
AT (1) ATE353891T1 (cs)
AU (3) AU2001273071B2 (cs)
BR (1) BR0111947A (cs)
CA (1) CA2413134C (cs)
CY (1) CY1107054T1 (cs)
CZ (2) CZ299561B6 (cs)
DE (1) DE60126611T2 (cs)
DK (1) DK1294715T3 (cs)
ES (1) ES2280382T3 (cs)
HU (1) HU229624B1 (cs)
IL (3) IL153111A0 (cs)
MX (1) MXPA02012681A (cs)
MY (1) MY133667A (cs)
NO (2) NO324637B1 (cs)
NZ (1) NZ522989A (cs)
PL (1) PL204958B1 (cs)
PT (1) PT1294715E (cs)
TW (2) TWI307339B (cs)
WO (1) WO2002002552A1 (cs)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
JP2004509876A (ja) * 2000-09-20 2004-04-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４−アミノ−キナゾリン
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
ES2282673T3 (es) 2002-07-15 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Analogos 3-furanilo de toxoflavina como inhibidores de quinasas.
US20060122240A1 (en) * 2002-11-05 2006-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof
BRPI0410021A (pt) * 2003-05-02 2006-04-25 Globopharm Pharmazeutische Pro preparação farmacêutica sólida, que contém sais levotiroxina e/ou liotironina como substáncia ativa
MXPA05013366A (es) 2003-06-17 2006-04-05 Arena Pharm Inc Derivados de benzazepina utiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor 5ht2c.
WO2005016902A1 (en) * 2003-06-20 2005-02-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP1653986A4 (en) 2003-08-01 2007-03-14 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CANCERS EXPRESSING P95 SP ERBB2 / SP
MXPA06001767A (es) * 2003-08-14 2006-05-12 Array Biopharma Inc Analogos de quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa receptora.
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
US7799772B2 (en) * 2003-12-18 2010-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents
BRPI0511754A (pt) * 2004-06-03 2008-01-02 Smithkline Beechman Cork Ltd uso de um composto ou sais ou solvatos do mesmo
CN1984656B (zh) * 2004-06-04 2010-05-26 史密丝克莱恩比彻姆（科克）有限公司 癌症治疗药物
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
JP2008511632A (ja) * 2004-08-27 2008-04-17 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド 癌治療法
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
CN102631349A (zh) 2004-12-23 2012-08-15 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
MX2007009960A (es) * 2005-02-18 2008-03-11 Abraxis Bioscience Inc Combinaciones y metodos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion.
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
AU2006236423B2 (en) * 2005-04-19 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical composition
ZA200804498B (en) 2005-11-15 2009-07-29 Array Biopharma Inc N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ERBB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US20100004238A1 (en) 2006-12-12 2010-01-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN101245050A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
WO2008154469A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline salt compounds
JP2010540459A (ja) * 2007-09-24 2010-12-24 トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． Ｃｏｘ‐２阻害薬及びｅｇｆｒ［ｅｒｂｂ１］とｈｅｒ‐２［ｅｒｂｂ２］の二重阻害薬を用いた癌を治療するための併用療法
WO2009079541A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate anhydrate forms
US8940771B2 (en) 2007-12-20 2015-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US8822727B2 (en) * 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US20090233937A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
DK2644204T3 (en) 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and pertuzumab
WO2009117352A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
US8252805B2 (en) 2008-05-07 2012-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US20100197915A1 (en) * 2008-08-06 2010-08-05 Leonid Metsger Lapatinib intermediates
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
US20100087459A1 (en) * 2008-08-26 2010-04-08 Leonid Metsger Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
EP2358666A1 (en) * 2008-11-03 2011-08-24 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
CN101735200B (zh) * 2008-11-17 2013-01-02 岑均达 喹唑啉类化合物
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG178439A1 (en) 2009-08-21 2012-04-27 Smithkline Beecham Cork Ltd Method of treating cancer
KR101648787B1 (ko) 2009-09-28 2016-08-17 치루 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 타이로신 키나제 억제제로서 유용한 4－（치환된 아닐리노）－퀴나졸린 유도체
WO2011039759A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Natco Pharma Limited A new process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
CN102947302A (zh) 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
CA2793742C (en) * 2010-03-23 2015-06-23 Scinopharm Taiwan Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
CA3087813A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating cancer
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
US8993579B2 (en) * 2010-04-22 2015-03-31 Apotex Pharmachem Inc Polymorphic forms of Lapatinib ditosylate and processes for their preparation
JP5858989B2 (ja) * 2010-05-21 2016-02-10 ノバルティス アーゲー 組合せ
WO2011146710A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
US9265739B2 (en) 2010-06-02 2016-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex
SG186112A1 (en) 2010-06-04 2013-01-30 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
CN102295638B (zh) * 2010-06-24 2014-07-09 齐鲁制药有限公司 拉帕替尼的制备方法
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
EP2601178A4 (en) * 2010-08-03 2013-11-13 Hetero Research Foundation SALTS OF LAPATINIB
BR112013004707A2 (pt) 2010-09-01 2016-05-10 Arena Pharm Inc administração de um composto antiobesidade a indivíduos com comprometimento renal
AU2011296003B2 (en) 2010-09-01 2015-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-HT2C agonist useful for weight management
CA2808909A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
SG188361A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
BR112013013003A2 (pt) 2010-11-24 2016-08-09 Glaxo Group Ltd proteína de ligação de antígeno, e, composição farmacêutica
CA2822923A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Apotex Pharmachem Inc. A process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
PE20140293A1 (es) 2011-01-31 2014-03-19 Novartis Ag Novedosos derivados heterociclicos
AU2012225693A1 (en) 2011-03-04 2013-09-19 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
CN103648500B (zh) 2011-03-17 2016-05-04 宾夕法尼亚大学理事会 双功能酶制钳型分子的方法和用途
ITMI20110480A1 (it) * 2011-03-25 2012-09-26 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali
WO2012135781A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
DK2710018T3 (da) 2011-05-19 2022-03-21 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Makrocykliske forbindelser som proteinkinasehæmmere
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CN102321076B (zh) * 2011-07-07 2013-08-21 中国科学技术大学 拉帕替尼中间体及其类似物的制备方法
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
PT2771342T (pt) 2011-10-28 2016-08-17 Novartis Ag Derivados de purina e o seu uso no tratamento de doença
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
CA2863287A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Smithkline Beecham (Cork) Limited Method of treating cancer
CN103304544B (zh) * 2012-03-06 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
EP2849756A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Novartis AG Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
WO2014058441A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN103819461B (zh) * 2012-11-19 2016-06-15 齐鲁制药有限公司 N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法
CN105732596B (zh) * 2012-11-19 2019-05-28 齐鲁制药有限公司 N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法
CN103819462B (zh) * 2012-11-19 2017-07-25 齐鲁制药有限公司 一种药用盐及其制备方法和用途
CN103896926A (zh) * 2012-12-27 2014-07-02 上海创诺医药集团有限公司 二对甲苯磺酸拉帕替尼溶剂化物多晶型物及其制法和用途
ITVI20130003A1 (it) 2013-01-14 2014-07-14 F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A Procedimento per la preparazione di lapatinib e suoi sali mediante nuovi intermedi.
US9024023B2 (en) 2013-01-14 2015-05-05 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
CN104981235A (zh) 2013-02-19 2015-10-14 赫克萨尔股份公司 包括n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺或其药学可接受的盐、溶剂化物或溶剂化盐的药物组合物
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
CN104098517A (zh) * 2013-04-09 2014-10-15 上海科胜药物研发有限公司 一种制备拉帕替尼中间体的方法
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
AU2014358773A1 (en) 2013-12-06 2016-06-02 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
CN104788434A (zh) * 2014-01-16 2015-07-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
WO2016059600A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Novartis Ag Combination of ceritinib with an egfr inhibitor
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
ES2908349T3 (es) 2015-07-29 2022-04-28 Shionogi & Co Sal de derivado de quinazolina o cristal de la misma, y método para producir sal de derivado de quinazolina o cristal de la misma
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
AU2016347881A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
WO2017093942A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
CN106892898B (zh) * 2015-12-18 2021-02-05 陕西师范大学 氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物
RU2603943C1 (ru) * 2016-02-01 2016-12-10 Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ N-{3-ХЛОР-4-[(3-ФТОРБЕНЗИЛ)ОКСИ] ФЕНИЛ}-6-[5-({[2-(МЕТАНСУЛЬФОНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)-2-ФУРИЛ]-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА БИС (4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА) МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ
EP3266773B1 (en) 2016-07-04 2018-04-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of lapatinib ditosylate monohydrate by means of an improved crystallization procedure
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018139626A1 (ja) 2017-01-30 2018-08-02 塩野義製薬株式会社 キナゾリン誘導体を含有する固形製剤
WO2019126136A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2019241327A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
WO2020160365A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
WO2020261097A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il1rap binding proteins
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046289A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and ipilimumab
EP4096718A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002437A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1999035146A1 (en) * 1998-01-12 1999-07-15 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002437A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1999035146A1 (en) * 1998-01-12 1999-07-15 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 22, rok 1997, str. 3841-3844, nazev: One Pot Biaryl Synthesis via in situ Boronate Formation ) *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1294715T3 (da) 2007-06-04
CY1107054T1 (el) 2012-10-24
EP1294715A1 (en) 2003-03-26
MXPA02012681A (es) 2003-04-25
HK1051041A1 (en) 2003-07-18
CN1440403A (zh) 2003-09-03
WO2002002552A1 (en) 2002-01-10
IL153111A0 (en) 2003-06-24
TW200914443A (en) 2009-04-01
KR20070100936A (ko) 2007-10-12
CN1636992A (zh) 2005-07-13
CZ299561B6 (cs) 2008-09-03
AU2010274106A1 (en) 2011-02-17
NZ522989A (en) 2005-06-24
DE60126611D1 (de) 2007-03-29
US20080058519A1 (en) 2008-03-06
MY133667A (en) 2007-11-30
JP2008050363A (ja) 2008-03-06
NO20026196D0 (no) 2002-12-23
HU229624B1 (en) 2014-03-28
HUP0303022A2 (hu) 2003-12-29
AU7307101A (en) 2002-01-14
US7157466B2 (en) 2007-01-02
PT1294715E (pt) 2007-05-31
AU2001273071B2 (en) 2005-09-08
HUP0303022A3 (en) 2009-03-30
NO20026196L (no) 2003-02-24
PL204958B1 (pl) 2010-02-26
NO324637B1 (no) 2007-11-26
AR031248A1 (es) 2003-09-17
JP4102185B2 (ja) 2008-06-18
TWI307339B (en) 2009-03-11
CA2413134A1 (en) 2002-01-10
JP2004502687A (ja) 2004-01-29
BR0111947A (pt) 2003-05-06
NO20063572L (no) 2003-02-24
CN1305872C (zh) 2007-03-21
EP1294715B1 (en) 2007-02-14
CN1211382C (zh) 2005-07-20
DE60126611T2 (de) 2007-11-22
PL365637A1 (en) 2005-01-10
KR100850393B1 (ko) 2008-08-04
IL184115A0 (en) 2007-10-31
KR100815681B1 (ko) 2008-03-20
CA2413134C (en) 2010-05-11
ATE353891T1 (de) 2007-03-15
KR20030014414A (ko) 2003-02-17
ES2280382T3 (es) 2007-09-16
CZ20024223A3 (cs) 2003-05-14
IL153111A (en) 2008-07-08
US20030220354A1 (en) 2003-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300945B6 (cs) Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu
CN107709320B (zh) 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
CA2317589C (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU2001273071A1 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
WO2007042806A1 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of cancer
WO2011082098A1 (en) Lysine and arginine methyltransferase inhibitors for treating cancer
JP2009242240A (ja) 含ホウ素キナゾリン誘導体
CN110041333A (zh) 溴结构域抑制剂化合物及其用途
CN114105887A (zh) 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN110606850A (zh) 一种3-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪-1-胺类化合物及其制备方法和应用
JP2024516289A (ja) Ｔｒｅｘ１のモジュレーター
ZA200601333B (en) Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2023281417A1 (en) Pyrimidine compounds for use as map4k1 inhibitors
CN112480116B (zh) Pkb抑制剂
AU2005203303B2 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
PL203943B1 (pl) Sposób wytwarzania związków chinazolinowych
TW202304884A (zh) 經取代之吡咯甲醯胺、其製備方法及其作為激酶抑制劑之用途
CN117417297A (zh) 一种新型杂环化合物
CN117659005A (zh) 一种吡唑并吡啶衍生物及其应用
NZ538778A (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
EP1792902A1 (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
CN110698417A (zh) 6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其关键中间体的制备方法
HK1106231A (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130628