TWI307339B

TWI307339B - Quinazoline ditosylate salt comprounds

Info

Publication number: TWI307339B
Application number: TW090115773A
Authority: TW
Inventors: Scott Mcclure Michael; Howard Osterhout Martin; Roschangar Frank; Joseph Sacchetti Mark
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2009-03-11
Also published as: CZ300945B6; DK1294715T3; EP1294715B1; PL365637A1; HU229624B1; KR100815681B1; CN1305872C; AU7307101A; BR0111947A; CA2413134C; US7157466B2; ES2280382T3; NO20026196D0; AU2010274106A1; JP2004502687A; HUP0303022A3; IL153111A0; CZ20024223A3; DE60126611T2; PT1294715E

Description

1307339 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明領域本發明是有關邊峻p林化合物，其無水化物及水合物二甲苯磺酸鹽，以及彼之用法及製法。特言之，本發明是有關 4-喹唑啉胺類之二曱苯磺酸鹽。這些化合物爲erbB族之各種蛋白質路胺酸激酶（PTKs)之抑制劑，因此可用於治療由異常之此激酶活性所調介之失調症。先前技藝背景 PTKs可催化涉及於細胞生長及分化調控作用中各種蛋白質中特異酪胺醯基殘基之磷醯化作用。（A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111 ； S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64 ; J.A. Cooper, Semin, Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387 ; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277 ; A.C. Chan, Curr, Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401 )。已尹出許多 PTKs 不適當或未受控之活化作用，即異常的PTK活性，如過度表現或突變作用，可造成未受控之細胞生長。異常的蛋白質酪胺酸激酶（ΡΤΚ)活性涉及於各樣的失調症中，包括牛皮癖，類風濕性關節炎，支氣管炎以及癌症。此類失調症有效治療之發展是醫學界不斷且永續的企圖。PTKs 之 erbB 族，包括 c-erbB-2，EGFr 及 erbB-4，爲 PTKs之一組在充作治療標的上已吸引了注目。目前最被感興趣的是erbB族PTKs在過度增殖失調症，特別是人類惡性腫瘤上之角色。例如，提高的EGFr活性已涉及於非小細胞肺，膀胱，及頭及頸部癌症。再者，増加的c - erbB - 2活性 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（2 涉及於乳房，卵巢，胃及騰臟癌症。因此，erbB族PTKs之抑制作用應可對特徵爲異常erbB族PTK活性之失調症提供治療。erbB族PTKs之生物學角色及其在各種疾病狀態中之涉入，已述於如 U_S. Pat. 5,773,476 ; Int. Pat. Appl_ WO 99/35146 ； M.C. Hung et al., Seminars in Oncology, 26 ： 4, Suppl. 12(August) 1999, 51-59 ； Ullrich et al., Cell 61 ： 203-212, April, 20, 1990 ； Modjtahedi et al., Int'l, J. Of Oncology, 13 : 335-342，1998 ;及 J_ R_ Woodburn,

Pharmacol. Ther·, 82 : 2-3, 241-250，1999。國際案PCT/EP99/00048，公告於1999年1月8日，及以 WO 99/35146，發表於1999年7月15日，討論包括erbB族 PTK3在内之PTKs。此已發表之案件中揭示二雜環芳族化合物’包括N-{3 -氯- 4- [(3 -氟爷基）氧基]苯基}_6-[5_ ({[2-(甲燒續酿基）乙基]胺基}甲基）-..2-咬喃基]_4_峻嗅淋胺；4-(3-氟-苄氧基）-3-氣苯基）-(6-(2-((2-甲烷磺醯基-乙胺基）-曱基）-p塞嗅-4-基）<»奎岭琳-4-基）-胺；及（4-(3 -氟 -苄氧基）-3 -溴苯基）-(6-(5-((2 -甲烷磺醯基-乙胺基曱基）-吱喃-2-基）ι»奎处琳-4 -基）-胺，以及其鹽酸鹽。這些化合物顯示對抗erbB族PTKs之抑制活性。然而，以二鹽酸鹽時存在有問題，即其在其可能曝露（如20-75%相對濕度 (R Η))之濕度下可吸收大量水份，此指若利用於藥物中時。結果’化合物充作藥物時之適當性會有所危害，除非有特殊的處理及貯存步驟建立起來。本發明目前已鑑定出4 -峻咬琳胺類新穎的二曱苯績酸 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

裝訂

1307339 A7 ____ B7 五、發明説明（3 ) 鹽’其適合充作erbB族PTKs抑制劑《這些二甲苯磺酸鹽具有優於技藝中所揭示之4 -峻唑琳胺類二鹽酸鹽之水汽吸收特性。再者，化合物可製成晶型，且因此有加強之物理穩定性。即’本發明之二甲苯磺酸鹽當曝露於大的濕氣範圍下可吸收較少量的水，且可製成物理上穩定的晶型，因此在充作藥物上可加強其適用性。發明揭示在本發明的第一方面，在此提出式（I)化合物：

⑴ 及其無水化合物或水合物型式，其中1^是（：1或Br ; X是 CH，Ν或CF ;且Het是嘍唑或呋喃。在本發明的第二方面，在此提出式（II)化合物 -6- 本纸張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（4 )

及其無水化合物或水合物型式。在本發明的第三方面，提出一種藥學組合物，其中包括治療·.有效劑量之式I化合物及其無水化合物或水合物型式。在本發明的第四方面’提出一種藥學組合物，其中包括治療有效劑量之式（II)化合物及其無水化合物或其水合物型式。在本發明的第五方面，提出治療哺乳動物失調症之方去，此失调症之特徵在於至少_個erbB族pTK之異常活性，包括：對該哺乳動物投予治療有效劑量之式（T)化合物’或其無水化合物或水合物型式。在本發明的第六方面’在此提出治療哺乳動物中，由異常蛋白質㈣酸激酶活性所調介之疾病之方法，此方法包括對該哺乳動物投予可有效抑制至少—種e⑽族蛋白質之式（I)化合物或其無水化合物或水合物型式。在本發明的弟七方面，提出可捉KT用於治繚之式（1)化合物，

1307339 A7 —________B7 五、發明説明（5 ) 或其無水化合物或水合物型式。在本發明的第八方面，提出可製成藥物之式（1)化合物，及其典水化合物或水合物型式之用法，以用於治療特徵爲異常的erbB族PTK活性之失調症。附圖說明圖1示出N-{3 -氯-4-[(3_氟苄基）氧基]苯基}_6_[5_ ({[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）_2_呋喃基]·4_喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽無水化合物之粉末射線繞射型式。圖2示出Ν-{3 -氯- 4-[(3·氟芊基）氧基]苯基卜6_[5_ ({[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）_2_呋喃基]_4_喹唑啉胺一甲苯續酸鹽-水合物之粉末χ_射線繞射型式。圖'3(a)及（b)示出（a)N-{3 -氯-4-[(3 -氟；基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基丨甲基）_2•呋喃基]-4-喹唑啉胺-水合物二甲苯磺酸，鹽及（b)N_{3·氯_4_ [(3-氟苄基）氧基]苯基}-6·[5-({[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2 -吱喃基]-4 -峻唑淋胺二_ HC1鹽之水扮吸著曲線。圖4示出Ν-{3 -氯- 4-[(3 -氟芊基）氧基]苯基}_6·[5-({[2-(甲娱:續酿基）乙基]胺基}曱基）_2_吱喃基] 胺-水合物二甲苯磺酸鹽及二-HC1鹽之水份吸著曲線比較。圖5示出N-{3-氣- 4-[(3-氟芊基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}曱基）-2-吱喃基]_4-喹唑啉胺無水化合物及一水合物晶型，在穩定性測試前及後之粉 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1307339 A7 B7 五、發明説明（6 ) 末X -射線繞射型式。上圖示出純的結晶型式。中圖示出水活性相當於7 % R Η之淤漿之最初及1天結果。下圖示出水活性相當於1 5 % RH之淤漿之最初及1天結果。詳細説明如此中所用的，所謂，，有效劑量"表示可誘生出组織，系統，動物或人類生物學或醫學反應之藥物或藥學作用物之劑量，且其係研究者或醫師所尋求的。再者，所謂”治療有效劑量"表示與未接受此劑量之相當個體比較下，在疾病或失調症進展速率上可造成疾病，失調症或副作用改進的治療，癒合，預防或舒緩之任何劑量。此術語在其範圍内包括有效加強正常生理功能之劑量。如:此中所用的，"烷基"指具有一至十二個碳原子之直或分支鏈碳水化合物。”烷基”實例如此中所用的包括：甲基’乙基，異丙基’正丙基’正丁基，正戊基，異丁基等，但不限於此。應了解以下具體實例指在式（I)及式（ΙΙ)，（III)或（IV)範圍内之化合物，如此中所定義除非由各化式定義特異地限制或另外特異限制。也應了解，本發明具體實例，包括用法，組合物，及製法，並參考式（1)化合物所述，可應用至式（II)，（III)及（IV)化合物。如上文所示，本發明化合物包括式（丨）化合物或其無水化合物或水合物，其中^是匸丨或Br ; X是CH，Ν或CF ;且 Het是味喃或Ρ塞唑。式（I)化合物之側鏈(：私502(：112(：^>^(：出可鏈結至Het基 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1307339 A7

B7 之任何適合位置。類似地，喹唑啉核心之苯基可鏈結至Het 基任何適合位置。在一個具體實例中，R 1是C 1 ; X是c Η ;且Het是吱喃；較好式（II)化合物及其無水化合物或水合物型式。式（II)化合物具有化學名N_{3 -氣- 4- [(3 -呋喃苄基）氧基] 苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-吱喃基]-4.-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽。在一個具體實例中，化合物是式Π化合物之一水合物。在—個具體實例中，—水合物型式具有1.5至3〇之水含量’較好1.7至2.5，又較好u-2.2%按重計。在另一具體實例中，化合物是式（II)化合物之無水型式-在一個具體實例中，無水化合物型式具有少於丨5之水含量，較好少於1.0，又較好少於05 %按重計。在進一步具體實例中，化合物是式（II)化合物特徵爲包括有表1各峰之粉末χ —射線繞射型式。

表I 二個β (度)* ____ d-空間(人1 _ 4.8 18 — 8.7 10 _ 18.0 4.9 18.9 4.7 21.0 4.2 22.3__ 4.0 依Cu Κα放射作用爲準。Κα2在峰定位前移去。 -10-

1307339 A7 B7 五、發明説明（8 ) 在另一具體實例中，化合物是式（11)化合物，特徵爲包括表II各峰之粉末X-射線繞射型式。

表II 二個Θ (度)* d-空間(人） 6.6 13 8.3 10 11.5 7.7 18.1 4.9 21.1 4.2 *依Cu Κα放射作用爲準。Κπ2在峰定位前移去。在另一具體實例中，RiSCI ; X是CH ;且Het是嘍唑；較好式（III)化合物及其無水化合物或其水合型式。

-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1307339 A7 _B7 五、發明説明（9 ) 式III化合物是（4-(3 -氟·芊氧基）-3 -氣苯基）-(6-(2-((2 -甲烷磺醯基-乙胺基）-甲基）塞唑_4 -基）-喹唑啉-4 -基）胺二甲苯磺酸鹽。在進一步另一具體實例中，RiSBr ; X是CH ;且Het是咬喃；較好，式（IV)化合物及其無水化合物或水合物。

式（IV)化合物是（4-(3 -氟-苄氧基）-3 -溴苯基）-(6-(5-((2 -曱烷磺醯基-乙胺基）-曱基）-呋喃-2-基）喹唑啉- 4-基）-胺二曱苯磺酸鹽。式(I)化合物，包括式（II)，（III)及（IV)化合物，包括在其範圍内實質上純的無水化合物或水合物型式，以及水合物及無水化合物之混合物。也要了解，此化合物包括晶型或無晶型及晶型及無晶型之混合物。在治療應用上，雖然治療有效劑量之式（I)化合物，以及 -12- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（10 其無水化合物或水合物型式，可以原料化學也可呈藥學組合物之活性組份型式。因此:步提出藥學组合物，其中包括治療有效劑量之式（1)化合物及其無水化合物或水合物，及一種以上藥學上可接受之載劑，稀釋劑或賦形劑。式（I)化合物及其無水化合物或水合物型式，如上文所述。載劑，稀釋劑或職形劑就可與調和物中其他组份相容而言必須是可被接受的，且不危害到其梵者。依據本發明另一方面，也提出製備藥學調和物之方法，包括摻和式（1)化合物，或其無水化合物或水合物，以一種以上藥學上可接受之載劑，稀釋劑或賦形劑。式（I)化合物及其無水化合物或水合物可予以調和以娘由任何路徑投藥，且適合的路徑依欲治療之疾病以及欲治療的個體而定。適合的藥學調和物包括可供口服，埵肛門，，鼻’局部（包括頸須’舌下’及穿皮），經陰道切外方二括肌内’皮下’靜脈内及直接施加至受害组織)投 2或呈適於吸人或吹人之投藥型式。當適當時，調和物二二宜：呈不連續劑量單位型式，且可以藥學技藝任何万法製備。調和物可呈不連續單位型式，如膠囊劑 =，散劑或顆粒劑；溶液劑或懸液劑於水性或非水性 t ’可含之泡沫劑或起泡劑；或油水液淡體乳劑。巧4水油 :如，呈錠劑或膠囊劑型式投予時，活性合以口服，無毒性藥學上可接受之惰性載劑， -13-

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油，水等。散劑之製備是將化合物粉碎至適合之細小尺 '並'昆w以類似磨碎之藥用載劑，如可食之碳水化合物，如澱粉或甘露醇。也可存在有芳香劑，保藏劑，分散劑及著色劑。膠囊劑i製備可先備妥如上述之粉末混合物，並充填已成型的明膠殼。在充填操作之前，可在粉末混合物中加入助流劑及潤滑劑，如膠態矽石，滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。也可加入崩散劑或助溶溶解劑，如瓊脂-瓊脂’碳酸鈣或碳酸鈉，當膠囊被呑服時可改進藥物之可運用性。再者’當欲求或必要時，適合的黏合劑，潤滑劑，崩散劑及著色劑也可纳入混合物中。適合的黏合劑包括澱粉，明膠，天然糖類如葡萄糖或点·乳糖，玉米甜味劑，天然及合成的膠質，如阿拉伯膠’西黃耆膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素’聚乙二醇’蠟質等。用於這些劑型之潤滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，醋酸鈉，氯化鈉等。朋散劑在不受限下包括如澱粉，甲基纖維素，瓊脂，皀土’蒼黃膠等。錠劑之調和是先製成粉末混合物，製粒或擊塊’添加潤滑劑及崩散劑，並壓製成錠。粉末混合物之製備係混合化合物’適度银磨，加上稀釋劑或鹼基如上述’並視所需加上黏合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠或聚乙烯吡咯啶酮，溶液阻滞劑如石蟻，再吸收促進劑如如四級鹽及/或吸收劑如包土，高嶺土或鱗酸二妈。粉末混合物可以黏合劑沾濕而製粒，如糖漿，澱粉糊，阿拉伯黏 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 装

k 1307339 A7 _____B7____ 五發明説明（12 ) ~~ 膠，或纖維質或聚合物質之溶液，及強迫過篩。至於另— 製粒法’粉末混合物可經由製粒機運作，丑結果是不適當地形成淤漿並打破成顆粒。顆粒可加以潤滑，以避免沾黏至製鍵模，此可利用硬脂酸，硬脂酸鹽，滑石或礦油而成。經潤滑的混合物再壓製成錠。本發明化合物也可混合以自由流動之惰性載劑，並直接壓製成錠，而不經由製粒或擊塊步驟。澄清或不透明之保護性衣劑，包括蟲膠之密封衣劑，糖或聚合物質之衣劑及蠟質之粉光衣劑。在這些衣劑中也可加入染料以區別不同的單位劑量。口服流體，如溶液劑，糖漿劑及跳劑可製成劑量單位型式’如此特定劑量下可含有預定量之化合物。糖漿劑之製備可:將化合物溶於經適當芳香化之水性溶液中，同時經由無毒性醇性溶媒之使用而製成酏劑。懸液劑之調和是將化合物分散在無毒性之溶媒中。也可加_入助溶落解劑及乳化劑’如乙乳（匕之異硬脂基醇及聚氧乙烯·山梨醇酸，保藏劑’芳香添加物如薄荷油或天然的甜味劑或糖精或其他人工甘味劑，等。當適當時，供口服之單位劑量調和物可予以微包膠。調和物也可製成可延長或持續釋出，例如塗佈或包埋粒予物質於聚合物，蠟質等中間。式（I)化合物，及其無水化合物或水合物型式，也可以脂質體遞送系統型式投予，如小的早層囊，大的單層囊及多層囊。脂質體可自各樣磷脂中形成，如膽固醇，硬脂基胺或磷脂醯基膽鹼。 -15-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公D

裝玎

1307339 A7 B7 五、發明説明（13 ) 式（I)化合物及其無水化合物及水合物型式，可以單株抗體之使用而遞送，其呈個別載劑型式且其上偶合有化合物分子。化合物也可偶合以可溶性聚合物爲可對準目標之藥物載劑。此聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮，吡喃共聚物，聚輕丙基異丁 #基醢胺，’聚乙基天冬疏胺酚，或以標櫚醯基殘基取代之聚乙烯氧聚賴胺酸。再者，化合物可偶合至可生物降解之聚合物上，以達到藥物之控制性釋出，如聚乳酸，聚己内醯胺，聚羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚一氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯及,交聯的或親兩性的水 | 凝膠成塊共聚物β 適於穿皮投藥之藥學調和物可呈不連續貼劑型式，以與又者之表皮保持緊忠接觸長時期。例如，活性组份可經由離子電滲法自貝占劑中釋送，如Pharmaceutical Research 3⑹， 318 (1986)中所述。適於局部投予之藥學調和物可調和成油膏，乳劑，懸液劑’洗劑’散劑，溶液劑，糊劑，凝膠劑，噴霧劑，氣霧劑或油劑纟處理眼或其他外在組織時，％口及皮膚，調和物較好以局部油膏或乳劑型式運用。當調和成油膏，活性組份可配合以石蛾或水-可相溶混之油膏基劑。另外，活性组份可調和成有油水乳劑基劑或水油基劑之乳劑型式。適&局部投予至眼部之藥學調和物，包括點眼劑，其中活丨生組伤洛解或懸浮在適合的載劑中，尤其是水性溶劑。適0局邵投予於口之藥學調和物包括糖錠，軟錠劑及漱 -16- 本纸張尺度“ _冢_哪）Α·(—公爱)

裝訂

1307339 A7 B7 五、發明説明（14 適合供肛門投藥之藥學調和物’可呈栓劑或灌腸劑型式。適合以鼻投藥之藥學調和物，其中載劑是固體包括粗粒私末’具有範圍在20 - 500微米之粒子大小，其投藥方式是採以鼻聞方式，即快速吸入，經由鼻通道由粉末容器靠近鼻邵方式。其中載劑是液體之適合的調和物，如呈鼻噴霧劑或鼻滴劑型式投予，包括活性組份之水性或油性溶液劑。適合經吸入投予之藥學調和物，包括細碎粒子之粉塵或霧劑’其產生是利用各種計量，劑量加壓之氣霧劑，噴霧器或吹入器。適合經陰道投藥之藥學調和物，可呈陰道拴劑，棉球，乳劑，凝膠，糊劑，泡沫劑或噴霧調和物型式。適合腸外投藥之藥學調和物，包括水性及非水性無菌注射溶液劑，其可含有抗氧化劑，緩衝物質，制菌劑及溶質，使調和物與受者之血液呈等滲；及水性及非水性無菌懸液劑，其可包括有助懸劑及稠厚劑。調和劑可在單位一劑量或多重-劑量容器中，如密封之安瓿劑及小瓶，且可在冷束乾燥狀況下貯存，只需加入無菌液體載劑，如注射用水，在使用前才加入。暫時的注射溶液劑及懸液劑可由無菌散劑’顆粒劑及錠劑中製備。應了解，除了上文特別描述之组份，_調和物可含有其他技藝中傳統之作用物，就討論中之調和物型式而言，如適 -17- 本紙張尺度適财@ S家料(CNS) A4規格(21GX 297公I)

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1307339 A7 B7 -- -~ 五、發明説明（）合口服者可包括有芳香劑。在本發明中也提出治療哺乳動物中特徵爲至少一種erbB 族PTK異常活性之失調症之方法，此方法包括對哺乳動物投予治療上有效劑量之式（I)化合物，及其無水化合物或水合物。式（I)化合物及其無水化合物或水合物型式如上文所異常的PTK活性在此是指於特定哺乳動物個體中預期的正常erbB族蛋白質激酶活性中偏出之任何的erbB族PTK活性。異常的erbB族PTK活性，可呈如在活性上之不正常增加，或PTK活性在時效及/或控制上之異常。此異常活性可肇始自如蛋白質激酶之過度表現或突變，造成不適當或未可控：制之活化作用。再者，也要了解非欲求之PTK活性可駐留在不正常來源，如惡性腫瘤。即，PTK活性水平未必是不正常時才視爲異常，反而可能是由不正常來源衍生之活性。 — 式（I)化合物及其無水化合物或水合物型式，爲一種以上 erbB族PTKs之抑制劑，且如此其在哺乳動物失調症之治療上有利用價値，此特徵在於異常之PTK活性，特別指在人類。在本發明的一個具體實例中，接受治療之失調症特徵爲選自EGFr，c-erb-B2及c-erb-B4之至少一種erbB族 PTK，呈現出異常活性。在另一具體實例中，接受治療之失i周症特徵在於’選自EGFr，c - erb - B 2及c - erb - B 4的至少二種erbB族PTKs，呈現出異常活性。在治療方法的一個具體實例中’式（I)化合物或其無水化合物或水合物型式， -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1307339 A7 B7 五、發明説明（16 可抑制選自EGFr ’ c _ erb _ b 2及c - erb - B 4中至少一種erbB 族PTK。在治療方法的另一個具體實例中，式I化合物或其無水化合物或水合物可抑制選自EGFr，c_erb_B2&c-erb_ B4中至少二種erbB族pTKs。因此’在此也提出治療在哺乳動物中由異常蛋白質酪胺酸激酶活性所調介之失調症之方法，此方法包括：對該哺乳動物投予某劑量之式（丨）化合物或其無水化合物或水合物型式，足以有效抑制至少一種erbB族蛋白質。在一個具體實例中，本方法包括投予某劑量之式（1)化合物或其無水化合物或水合物型，足以有效抑制至少二種erbB族蛋白質。失調症指特徵爲異常ρΤΚ活性之任何失調症。如上文所不弗失調症包括癌症及牛皮癖’但不限於此。在一個較佳具體實例中，失調症是癌症。在又較佳具體實例中，癌症是非小細胞肺，膀胱，前列腺，腦，，頭及頸部，乳房，印巢’ sj ’結腸肛門，或月夷臟癌。式（I)化合物及其無水化合物或水合物型式，其治療有效劑量依許多因素而定，包括哺乳動物之年齡及體重，需要治療之精確失調症及其嚴重度，調和物之本質，及投藥路徑’且最終在於主治醫師或獸醫師之判斷。典型而言，式 (I)化合物及其無水化合物或水合物型式，可投予以治療之範圍爲每天每公斤受者體重O.i至10〇毫克（哺乳動物），且通常在每天每公斤體重1至10毫克。可接受的每天劑量，可在每天由約〇.丨至約1000毫克，且較佳是每天由約01至約100毫克。 19- 本紙張尺度適用中國國家標A4規格(210 x 297公釐) 1307339 A7 ___ B7 五、發明説明（17 ) 上述之式（I)化合物及其無水化合物或水合物型式，可用於治療及製成藥物以治療哺乳動物之失調症，其特徵爲至少一種erbB族PTK之異常活性。在本發明的—個具體實例中’製成之藥物可用於治療特徵爲選自EGFr，c - erb - B 2及 c-erb-B 4之至少一種erbB族PTK呈現異常活性之失調症。在另一具體實例中，所製成之藥物可用於治療特徵在於選自 EGFr ’ c - erb - B 2 及 c - erb - B 4 至少二種 erbB 族 PTK 呈現異常活性之失調症。在用法的一個具體實例中，式（1)化合物或其無水化合物或水合物型式，其可用於形成藥物，抑制選自 EGFr，c-erb-B2 及 c-erb-B4 至少一種 erbB 族 PTK。在用法的另一具體實例中，式（1)化合物或其無水化合物或水合物，可用來形成藥物，抑制選自EGFr，c - erb _ B 2 及 c - erb - B 4 至少二種 erbB 族 PTKs。所治療之失調症如上文所述。 ’ 式（I)，（II)，（III)及（IV)化合物之自由態絵·及HC1鹽，可依國際專利案No. PCT/EP99/00048(公告於1999年1月8日）及以WO 99/35146發表於1999年7月15日之步驟而製備。此步驟之圖示列於下流程A中。所示出之特殊頁數參考指的是WO 99/35146。式II化合物之自由態鹼基可充作—般流程之實例使用。

流程A 步驟A-反應胺與含有4-氣嘧啶環之二環類（p. 55，2卜 3 3 列，p. 6 9，3 0 - 3 4 歹1J，p. 7 4，3 5 列-p. 7 4，4 列）。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（18 )

步骤B -反應步驟A產物與雜芳基錫試劑（P. 55 ’ 33列-ρ· 5 6，9 列）。

步驟C-移去1,3-二哼茂烷-2-基保護基以釋出路（Ρ_ 56 ’ 1 1 -1 8 列）

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 1307339 A7 B7 19 五、發明説明（列，實例29-p. 100，18-29列）

OMC

12 ^ 2-甲烷磺醯基乙胺 J〇C: +

式（II)化合物，及N-(3-氣·4_[(3_氟苄基）氧基]苯基}_ 6-[5-[{[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基）甲基卜2呋喃基]-4_ 喳唑啉胺二曱苯磺酸鹽，據報告有二種不同型式，無水化合物型式（流程Β中之式II，）及—水合物型式（流程Β中之式 11 )。.這些型式之相互關係於下流程Β中説明。Ν _丨3 _氯_ 4·[(3 -氟芊基）氧基]苯基(甲烷磺醯基）乙基] 胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二，甲苯磺酸鹽之無水化合物型式製備。係由（a)反應5_(4_[3_氣_4_(3_氟苄氧基）-苯胺基]-6-喹唑啉基）-呋喃_2_醛（流程B中之式B)之曱苯續酸鹽與2-(甲基颯）乙胺，於四氫吱喃中並有二異丙基乙胺之存在’繼以（b)將此溶液引入三乙醯氧基硼氫化鈉於四氫呋喃之於漿中，於室溫下，（c)加入5N氫氧化鈉以調整pH值在10-11範圍内，（d)分出有機四氫呋喃相，再 (e)加對位_甲苯磺酸-水合物至有機相以生成二甲苯磺酸鹽揉水化合物。本發明化合物交互轉換成一水合物並再回至二甲苯磺酸鹽無水化合物，可如流程B所示。5 - (4 - [ 3 -氯· 4-(3 -氟苄氧基.）_苯胺基]-6 -峻峻琳基）_吱喃-2-趁之甲苯 -22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（磺酸鹽，製備自醛之HC1鹽（流程B之式A )。N - { 3 -氣-4 -[(3 -氟芊基）氧基]苯基卜6-[5-[{[2-(甲炫續醯基）乙基]胺基}甲基）-2 -呋喃基]-4 -喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽及其無水化合物及-水合物型式之製備，利用充作實例。如精藝者所確認的，式I其他化合物及其無水化合物及水合物型式’均可以類似方法製備。

4:1 THF/H2O 65°C 至rt. 80%

CI

MeOH, rt ΙΓ-無水化合物 _ 水，rt -23- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210x 297公董） 1307339 A7 B7 五、發明説明（）流程B之化合物A可由上文流程A所示策略以外之各種合成策略製備，利用鈀（〇)調介之喹唑啉及經取代之P夫喃中間物之偶合作用。流程C示出五種由鈀（0 )調介之偶合策略，以合成流程B 之A化合物。合成（1)，先前技藝方法，涉及在Suzuki反應中使用商品化之5 -甲醯基-2-呋喃基硼酸。合成（2)至（5) 代表本發明各種具體實例，其中包括：（2)產生5-(二乙氧基甲基）-2 -呋喃基硼酸，及其在Suzuki偶合中之原位用法，（3)自2 -糠醛，經由甲醯基部份與n，〇 -二甲基羥胺之在原位保護作用，生成5 -甲酿基-2-p夫喃基棚酸，及其在 Suzuki偶合中之在原位之用法，（4)自5_溴_2糠醛經由甲越基與N，0_二甲基羥胺之在原位保護作用產生5_甲醯基· 2 -嗅喃基硼酸，及其在Suzuki偶合中之原位用法，及最後 (5 )逆向Suzuki偶合以在原位產生4 - { 3 -氣_ 4 [ (3 氣午基）氧基]苯胺基}-6-喹唑琳硼酸（製備自N-{3 -氣_4-[(3_氣罕基）乳基]苯基}-6 -埃-4-峻峻胺與5-漠_2 -祿酸。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1307339 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（

在流程C之（1)中，商品化之5 -甲醛基-2 -呋喃基硼酸，及式（A)化合物，其中r是_c(〇)H且z是-B(OH)2 (Frontier Scientific, Inc. ; Logan UT).，進行催化之把（0)- 碉介的偶合作用（pur Appl. Chem. 1994, 66, 213 ; Synth, Commun. 1981，11，513)，以高產率產生式（C)欲求化合物。特言之’式（C)化合物之製備是混合以式（B)化合物，其中L是碘或溴，較好碘及u是如此中所述之有機基團，與 1.0-1.5莫耳濃度當量的5-甲醯基-2-吱喃基硼酸，於乙醚溶劑中，如二乙醚，四氫吱喃，二，号燒，乙二醇二乙醚（也稱之爲1,2 -二乙氧基乙烷）及乙二醇二甲醚（也稱之爲1，2-二曱氧基乙烷或DME )，但不限於此。再加入鈀催化劑’ 選自下列包括：醋酸鈀（II)，氣化鈀（Π)，鈀/炭，二氯 [1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（Π)，肆（三苯膦）鈀（〇)，叁 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐〉 1307339 A7 B7 五、發明説明（） (二苄叉基丙酮）二鈀（0)，反式-二氯雙（三苯膦）鈀（π)。較佳的催化劑是鈀/炭。反應再加熱至2 5 °C及120。(：之間，歷1 - 2 4小時’再冷卻至環境溫度並過遽。溶液再以無機酸或有機酸處理，如對位-甲苯績酸-水合物，再以高產率分離式（C)化合物，呈其無機酸鹽或對位-甲苯磺酸鹽型式。至於式（C)化合物的另一途徑是應用式（A)化合物之粗製溶液，其中z是B(OH)2aR是-C(Q)(T)W，其中Q及τ是〇 -燒基，其中垸基如此中所定義且較好是乙基，且w是氫’在把（0)調介之聯芳基偶合中（Suzuki交叉偶合以在原位產生之硼酸（如J. Org. Chem. 1996，61，9556及此中之參考文獻所述），與式（B)化合物，其中L是碘或溴且U是有機基團·.，利用"配體-較少"之異質P d/ C催化作用。"配體-較少”的鈀之此種用法述於Org. Lett.，1999，1，965 ; Org. Process Res. Dev. 1999，3，248 ;及 Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3277)。此途徑的較佳具體實例，部份示於流程c之（2) 中，可生成：（i)原位產生呋喃基鋰化物，式（A)化合物，其中Z是Li且R是C(Q)(T)W，其中Q及τ爲0-烷基，較好是乙氧基，且W是氫，（ii)接下來產生相當的硼酸，其中z 是B(0H)2，且R是-C(Q)(T)W，其中Q及T是0-烷基，較好是乙氧基，且W是氳，及（i i i)鈀（0)催化的聯芳基偶合以構築欲求的式（C )化合物。方法中利用醚化物溶劑。這些醚溶劑包括下列：二乙鍵，四氫吱喃，二，号燒，1,2 -二乙氧基乙燒及DME，但不限於此。較佳的溶劑是DME。此較佳的溶劑經觀察可提供較已發表步驟更爲顯著之改進 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐) 1307339 A7 ___B7 五、發明説明（25 ) ~~ (Synth· Commun. 1998, 28, 1013 )由二乙醇縮2_糠醛合成5_ 甲醛基-2-呋喃基硼酸。對原位產生5_曱醛基呋喃基硼酸之另一適合的前軀體包括2-(2 -呋喃基）_ι,3 -二呤茂烷。此方法的優點包括式（A)化合物之去質子化作用，其中z是氫且R是-C(Q)(T)W，其中q及丁是〇_烷基，較好是乙氧基，且W是氫，利用烷基鋰，較好是正· 丁基鋰，在較高溫度下（-2 0 C於DME ’與- 40C在四氫吱喃中比較）。接下來式（A)化合物之處理，其中z是Li且R是-C(Q)(T)W，其中Q及T是0 -烷基，較好是乙氧基，且w是氫，利用硼酸三烷基酯’較好是硼酸三異丙基酯，於DME，對於轉化成式（A)化合物之删酸醋可提供較高之產率，其中z是b(〇_異丙綦）3Li且R是-C(Q)(T)W，其中Q及τ是〇-烷基，較好是乙氧基，且w是氫。在製備接下來的Suzuki偶合作用中，在原位產生之硼酸酯水解成式（A)化合物之硼酸，其中Z是B(OH)2且R是-C(Q)(T)W，其中Q及τ是〇-烷基，其中烷基如此中所定義’較好是乙基，且W是氫，係先與醋酸處理再於室溫下以該特殊次序加水。也可觀察到，使用DME可有絕佳之過程改進，此與四氫呋喃比較，延伸至鈀（0) -調介之聯芳基與硼酸中間物之偶合，生成式（c)化合物。此過程之改進包括較一致的產率，較短的反應時間及加強之純度概況。在另一具體實例中，式（C)化合物可自式（A)化合物，5-曱醯基-2 -呋喃基硼酸，其中z是-B( OH)2，於原位產生，與式（B)化合物，其中L是碘或溴且U是有機基團，之鈀（〇) -28- 本紙張尺度適财@ S家料(CNS) A4規格(21GX297公董) ' ------

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1307339 A7 B7 — 五、發明説明（）調介之聯芳基聯合而形成。（見流程C之（3))。此方法中應用醛官能基以胺醛鋰化物型式之原位保護作用（Synlett, 1992, 615)，如同2-糠醛與二級胺之鋰陰離子之反應，而此二級胺可選自：嗎福啉，N，0-二曱基羥胺，1-曱基六氫吡畊或N^N^N2 -三甲基-1,2 -乙烷二胺。在此過程中較佳的胺是Ν,Ο -二甲基羥胺。胺鋰化物之形成可以烷基鋰試劑處理胺而成，較好是正丁基鋰，於醚性溶劑中，如四氫呋喃或DME，在低溫下。胺鋰陰離子之溶液再混合以2 -糠醛以在原位形成胺越化物，式（Α)化合物，其中ζ是氫，R 是-C(Q)(T)W，其中Q是NR’R"，其中R’是〇-烷基，較好是甲氧基且R”是如此中定義之坑基，較好是甲基或R’及R，，是柄立的燒基，如此中所定義；T是Ο-Li且W是Η。此溶液再以額外莫耳濃度當量之烷基鋰處理，較好是正丁基鋰，在低溫下以形成呋喃鋰化物，式（Α)化合物，其中ζ是 Li且R是-C(Q)(T)W，其中Q是NR’R”，其中R，是〇_烷基，較好是甲氧基，且R"是烷基，較好是甲基或R，及R，，是獨立的燒基，如此中所定義，T是O-Li且W是Η。此溶液再於低溫下以三烷基硼酸酯處理，較好是三異丙基硼酸酯，以形成式（Α)化合物，其中Ζ是Β(0 -異丙基）3Li，R是 -C(Q)(T)W，其中Q是NRR·，其中R’可爲〇_烷基，較好是甲氧基，且R”是院基如此中所定義，較好是甲基或R1及 R"是獨立的燒基，如此中所定義，· T是Ο _ L i且W是氫，水解成5 -曱醛基-2-呋喃基硼酸，在溶液中係加入無機或有機酸，如醋酸。此在原位產生之5 -甲醯基_2_吱喃基硼酸 -29- 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1307339 A7 B7 五、發明説明（）可容易地進行鈀（〇)-調介之聯芳基偶合，以形成式（c)化合物。在前段所述之方法中所得之式（C)化合物，當應用画（z 是溴或碘）取代之2 -糠醛衍生物時，較好是5_溴_2_甲酿基吱喃’也可被應用。即，式（A)化合物，其中z是溴且尺是 -C(0)H(見流程 C 之（4))。另外，式（C)化合物另一合成策略可構築自N -雜芳基硼酸，如式（B)化合物，其中L是B(〇H)2且U是有機基團，與 5 -鹵-2-甲龜基吱喃衍生物，即式（a)化合物，其中z是漠或琪，且R是- C(0)H，之鈀（〇)調介之聯芳基偶合作用（見流程C之（5))。製備式（B)N-雜芳基硼酸中間物之方法涉及式（B)化合物，其中L是碘且U是有機基團，與烷基鎂化鹵試劑之處理，較好是乙基鎂化溴。反應在醚性溶劑中進行，如四氫呋喃或DME，在低溫下。此混合物再以三烷基棚酸酯處理，.較好是三異丙基硼酸酯，繼之緩緩加入烷基鐘，較好是正丁基鋰，同時反應維持在低溫下。之後此再加入無機酸或有機酸，較好是醋酸。此可生成式（B)之N-雜芳基硼酸中間物，其中L是B( OH) 2且U是有機基團於溶液中。在此中再加入5 -鹵-2-糠醛（鹵是溴或碘），較好是5-溴-2 -糠醛，潛溶劑如N, n -二甲替乙醯胺，水性鹼基如碳酸鈉及鈀催化劑，如二氯[1，1，·雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀 (II)二氣曱烷加合物。此溶液再加熱至充份溫度，以可轉化成式（C)欲求的化合物。構築式（C)化合物的不同的合成策略是使用Heck -型反應 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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線. 1307339 A7 _____B7____ 五、發明説明~)~· " (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 1220 ； Heterocycles 1990, 31, 1951 ; Synthesis, 1984, 488 ； J. Org. Chem., 1985, 50, 5272)以偶合2·糠醛，一種式（A)化合物，其中z是氫且R 是-C(0)H，以區域選擇方式偶合以式b之中間物，其中L 是或溴，且u是有機基團。2-糠醛之區域選擇性鈀催化的芳基化作用，在5 -位置上於化學文獻上是未有前例的。在此方法中，2 -糠醛其他適合的取代物包括2 -糠醛二乙基縮搭’ 2 - ( 2 -呋喃基）_ 1，3 -二哼茂烷，2 -呋喃酸及其酯，如2 -吱喃酸甲酯或2 _呋喃酸乙酯。應用此策略之式（c )化合物之合成法，需將適合的溶劑，如Ν,Ν -二甲替曱醯胺， Ν -甲基吡咯啶酮’甲苯，二甲替乙醯胺，水，乙腈或其混合物-，較好是Ν,Ν -二甲替甲醯胺，混合以有機胺鹼，如三乙胺’及二異丙基乙胺或驗金屬叛化物驗，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸铯，碳酸鈣，醋酸鈉及酷酸鉀，較好是醋酸鉀’及2-糠醛。之後再加入三烷基-或三芳基膦，如三-鄰位'甲苯基騰’二豕騰’三-第三丁基鱗，三-2-咬喃基鱗，三環己基膦，較好是三環己基膦。加入之鈀催化劑選自下列包括：醋酸鈀（II) ’氯化鈀（II) ’鈀/碳，二氣[(1，1，-雙 (二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)，肆（三苯膦）鈀（〇)，肆（二_又基丙酮）二鈀（〇)，反式-二氯雙（三苯膦）鈀（11)，較好是氣化鈀（II)。此混合物再加熱，並缓緩加入式（Β)化合物，其中L是碘或溴’較好是碘，之溶液。此反應混合物再加熱 1 0 - 2 0小時，此時反應混合物冷卻至環境溫度並過濾。加入無機酸或有機酸，如對位-曱苯磺酸，可生成呈鹽型式之 -31 - 本紙張尺度迷用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1307339

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1307339 A7 B7 ' HQ — 五、發明説明（）其中u是有機基團；且式（A)化合物在原位產生，且 L是碘或溴； R是-C(Q)(T)W，其中Q及T獨立選自- 〇CH3，或 -OCH2CH3，且W是氫；且 Z 是 B(OH)2 ;或式（A)化合物於原位產生，且 L是琪或溴； R是-C(0)H，且 z是b(oh)2 ;或式（B)化合物於原位產生，且 L 是 B(OH)2 ; R是-C(0)H ;且 Z是溴；或式（B)化合物與式（A)化合物反應，區域選擇性的，其中弋 (A)或（B)化合物均未在原位產生，及 L是破或溴； R是-C(0)H ;且 Z是氫。如上示，U可爲任何適合的有機基團。在一個具體實例中，U代表表基，峨淀基，3 Η _味峻基，丨嗓基，異4丨嗓基，吲哚啉基，異吲哚啉基，1 Η -嗒唑基，2,3 _二氫-1 Η -'•合唑基，1Η_苯並咪唑基，2,3 -二氫.Hi -苯並咪唑基或 1H -私並二咬基，爲r2取代，及視所需爲至少一個獨立選 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（）出之R4基所取代。 R2選自下列包括：芊基，鹵-，二鹵-及三鹵芊基，芊醯基，吡啶基甲基，吡啶基曱氧基，笨氧基，苄氧基，鹵-，二鹵·及三南宇氧基及苯續酿基；或R2代表三鹵曱基芊基或三鹵甲基苄氧基；或R2代表下式基團

其中各R3獨立選自氫，Ci-4烷基及(：丨_4烷氧基；且!1是0至 3 0 在較佳具體實例中，U代表苯基，吲嗓基或1H-嗒唑基，爲R2所取代且視所需爲至少一個獨立選擇之R4基所取代。在較佳具體實例中，U代表苯基或1 Η -峭唑基，爲R2基所取代，且視所需爲至少一個獨立選擇之R4基所取代。 R4選自下列：經基，卣，Ci.4坑基，C2_4晞基，C2-4炔基，Cu4烷氧基，胺基，Ci_4烷胺基，二[(^-4烷基]胺基’ Ci_4姨*硫基’（^1.4炫> 基亞績酿基’ Ci_4燒基績酿基， Cu烷基羰基，羧基，胺甲醯基，Cu烷氧羰基，Ci-4烷醯基胺基，N-CCid烷基）胺甲醯基，N，N-二（Ci_4烷基）胺甲醯基，氰基，硝基及三氟甲基。在一個較佳具體實例中，其中U代表苯基，且R2基相較本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1307339 五、發明説明（ 32 A7 B7 於ϋ鏈結至NH基之鍵結係位於對位上。在進一步較佳具體實例中，其中U代表丨H _嗒唑基，且 R2基在嗒唑基之1-位置。在較佳具體實例中，R2代表芊基，吡啶基甲基，苯氧基，卞氧基，自，二及三_苄氧基及苯磺醯基。又在進一步較佳具體實例中，R2代表三鹵甲基苄氧基。又在進一步較佳具體實例中，R2代表下式化合物

N

Hal Ο ，其中Hal是Br或Cl，特別是ci，較特別是其中Hal取代基在圖上環中標以星號之位置。在較佳具體實例中，R2代表笮氧基，氟苄氧基（尤其是 3 -氟芊氧基），芊基，苯氧基及苯磺酿基。在進一步較佳具體實例中，R2代表溴苄氧基（尤其是3-溴苄氧基）及三氟甲基芊氧基。在進一步較佳具體實例中，環U不爲r4基所取代；在一個尤其佳之具體實例中，U是苯基或嗒唑基不爲R4基所取代。在進一步較佳具體實例中，環U爲R4所取代’選自函或 C!-4燒氧基；尤其是氣，氟或甲氧基。 -35 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1307339 A7 B7 五、發明説明（33) ' 在較佳具體實例中，環U爲R4基所取代，其中R4代表鹵5尤其是3 -氟。在尤佳之具體實例中，U加上R4代表甲氧苯基，氟苯基，三氟甲基苯基或氯苯基。在尤更佳具體實例中，U加上R4代表甲氧苯基或氟苯基。在尤佳之具體實例中，U基加上取代基代表苄氧苯基，（氟苄氧基）苯基，（苯磺醯基）苯基，苄基嗒唑基或苯氧苯基。 ^ 在尤佳之具體實例中，U基加上取代基尺2及尺4代表苄氧苯基，（3 -氟芊氧基）苯基，（苯磺醯基）苯基或苄基戍唑基。·' 在另一尤佳具體實例中，ϋ基加上取代基R2及R4代表（3 _ 溴苄氧基）苯基，（3_三氟甲基芊氧基）苯基，或（3_氟苄氧基）-3 -甲氧基-苯基。在另又較佳具體實例中’ U基加上取代基R2及R4代表 3-氟卞氧基-3-氯苯基，芊氧基_3_氯苯基，苄氧基_3_三氟甲基苯基，（笮氧基）_3_氟苯基，（3_氟芊氧基）_3_氟苯基或（3 -氟节基）〃荅峻基。在最佳具體實例中，U基加上取代基尺2及尺4代表芊氧苯基或（3-氟苄氧基）苯基。鹵如··氟，氣，溴或碘；較好是氟，氣或溴，更好是氟或氯。 C!-4烷基如··甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁 -36- I紙張尺度適财S S家標準(CNS) Μ規格(21QX 297公爱) 1307339 A7 _B7 五、發明説明（34~) 基，第二丁基或第三丁基；較好是甲基，乙基，丙基，異丙基或丁基，較好是甲基。 ' c2_4烯基是如：乙晞基，丙-；ι_缔基或丙-2_烯基；較好是乙烯基。 C2_4炔基如乙块基，丙-1-块基或丙-2-炔基；較好是乙块基。

Ci·4烷氧基，如曱氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基’異丁氧基，第二丁氧基或第三丁氧基；較好是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或丁氧基；較好是甲氧基。

Ci-4烷胺基是如：甲胺基，乙胺基或丙胺基；較好是甲胺基? 一 [Ci-4燒基]胺基疋如：二甲胺基’二乙胺基，N-甲基· N -乙胺基或二丙胺基；較好是二甲胺基。 C i _ 4燒硫基是如甲硫基，乙硫基，丙硫基或異丙硫基，較好是甲硫基。

Ci_4燒基亞續酿基是如甲基亞績酿基，乙基亞項酿基，丙基亞續酿基或異丙基亞確酿基，較好是甲基亞績酿基。

Ci-4烷基磺醯基是如甲烷磺醯基，乙基磺醯基，丙基磺酿基，或異丙基續酿基，較好是甲燒續酿基。

Cu4烷基羰基是如甲基羰基，乙基羰基或丙基羰基。

Ci -4烷氧基羰基是如曱氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基或第三丁氧羰基。 CL4烷醯胺基（其中碳原子數目包括CO官能基），如甲醯 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公藿) 1307339 A7 B7 五、發明説明（35 ) 胺基，乙醯胺基，丙醯胺基或丁醯胺基。 N-CCii烷基）胺曱醯基是如N -曱基胺甲醯基或N -乙基胺曱醯基。 Ν,Ν -二（Cw烷基）胺曱醯基是如N，N -二曱基胺曱醯基，N -甲基-N -乙基胺甲醯基或N，N-二乙基胺甲醯基。以下實例僅用以説明，且不欲限制本發明任一方面。示範化合物之物理數據與這些化合物之指定結構符合。實例如此中所用的，在這些方法，流程及實例中所用的符號及習慣符合科學文獻中所用的，如the Journal of the American Chemical Society 或 the Journal of Biological Chemistry。標準的單字母或三字母縮寫通常用來指定胺基酸殘基，除非另有所示其係呈L -構型。除非另有所示，所有起始物質得自商業供應商且勿需純化即可使用。特言之，以下縮窝可用於實例及整個説明書中： g(克）； mg(毫克）； L(升）； mL(毫升）； V L(微升）； psi(每平方寸之碲數) Μ(莫耳濃度）； mM(毫莫耳濃度）； Ν(莫耳當量）； Kg(公斤）； i.v.(靜脈内）； Hz(赫）； MHz(百萬赫）； mol(莫耳）； mmol(毫莫耳）； RT(室溫）； min(分）； h(小時）； -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1307339 A7 B7 五、發明説明（36 mp(溶點）；

Tr(滯留時間）； THF(四氫呋喃）；

EtOAc(乙酸乙酯）； DCM(二氯曱烷）； DMF(N，N-二甲替甲醯胺) TLC(薄層層析）； RP(逆相）； PMSO(二甲亞颯）； DME(1,2-二甲氧乙烷）； DCE(二氣乙坑）； HOAc(醋酸）； TMSE(2-(三甲基矽烷基）乙基）TMS(三甲基矽烷基） TIPS(三異丙基矽烷基）； TBS(第三丁基二甲基矽烷基）； HPLC(高壓液相層析）；除非另有所示，所有溫度均以。C表示（攝氏度數）。所有反應在惰性大氣，室溫下進行，除非另有所示。 1 H: NMR 光譜在 Varian VXR-300， Varian Unity-300， Varian Unity-400 儀器上，或 General Electric QE-300 上記錄。化學位移以每百萬之部份（ppm，β單位）表示。偶合常數是赫單位(Hz)。分裂型式是描述表現的多重性，且設計爲s(單峰）’ d(雙峰），t(三峰），q(四峰），m(多峰）， br(寬峰）。低解析質譜儀（MS)記錄在JOEL JMS-AX505HA上，JOEL SX-102 或 SCIEX-Apliii分光計；高解析MS利用 JOELSX-102A分光計獲得。所有的質量光譜在電子噴灑離子化作用 (ESI)，化學離子化作用（CI)，電子撞擊（EI)或快速原子撞擊（FAB)法下取得。紅外（IR)光譜在Nicolet 510 FT-IR 分光計上利用1毫米之NaCl池獲得。所有反應均以薄層層析在0.25毫米E. Merck矽膠板（60F-254)上追腙，以UV燈 -39- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐) 1307339 A7 _____B7____ 五、發明説明（37~) " ' 具象化’ 5 /ό乙醇性鱗麵酸或對位一茴香酸溶液。在夺膠 (230-400孔篩’Merck)上進行快速管柱層析。利用PeΓkin Elmer Model 241 P〇larimeter獲得旋光度。熔點則利用Mel_ Temp II裝置決定，且未予以校正。實例1 製備5-[4-[3 -氣-4-[(3 -氟芊氧基）苯胺基卜6_喹唑啉基）_ 峡喃_ 2 ·链在反應容器中加入N-{3-氯-4-[(3-氟芊基）氧基]苯基卜 6- 碘-4-喹唑啉胺（1〇〇毫克；0.198毫莫耳），2-甲醯基呋喃 -5 -棚酸（Frontier Scientific，42 毫克；〇_297 毫莫耳）， 1 0% Pd/C(5 毫克；〇.〇5 wt)，DME(2.0 毫升），MeOH( 1.0

愛升.）及二乙胺（83微升）。在5〇C下加熱14小時後，HPLC 顯示 98.5% 清楚的轉化。4 NMR (d6-DMSO) Θ : 11.44 (s， 1H), 9.38 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H, J=8 及 4 Hz), 7.89 (d，1H，J=12 Hz)，7.84 (d，1H，J=4 Hz)， 7- 60 (dd，1H，J=8 及 4HZ)，7.47-7.42 (m, 2H)，7_44 (ΑΑΈΒ，， 2H, Jab=8 Hz), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J=4 Hz), 7.16 (dt，1H, J=8及4 Hz), 7·06 (ΑΑΈΒ，，2H，JAB=8 HZ，6.84 (d, 1H, J=4 Hz), 5.27 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.47-3.36 (m，2H), 3.09 (s，3H)，2.23 (s, 6H)。實例2 製備5-(4-[3 -氯- 4- (3 -氟芊氧基）-苯胺基]_6_峻峡琳基）_ 呋喃-2 -醛 (i)原位製備2 -二乙基縮醛-吱喃-5 -硼酸 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（38 ) 在20升反應容器中加入67體積之dmE及0.67 wt(740 克，410毫升，4.35莫耳）二乙醇縮2-糠醛，並在反應/内容物控制下冷卻至-4 0。(：。以約4 0分鐘，利用含有陶瓷頭部之ChemTech CP120計量泵加入正丁基鋰，1 32 wt(2.5M於己统，1.45公斤，5_22莫耳）。内部溫度上升至_3i°c。反應混合物轉至極暗，但是均質的。一旦反應完全，管線以約〇_ 17體積之己烷，直接加至反應容器中沖洗之。當内部溫度下降至-4 0°C，反應混合物再攪拌2.5小時。2.5小時後，經計量泵以20分鐘加入1.1倍體積（0 89 wt，982克， 5.22莫耳）三異丙基硼酸酯。在加入一半時可觀察到有略放熱現象，其可上升至約-31 °C。再以額外的〇·ΐ5倍體積的己烷.沖洗泵管線直接至反應槽内^ 2小時後（在-4 0 °C下3 0分鐘），反應溫度加溫至25 °C歷60分鐘。當内部溫度上升至 2 3 C，移去1份1毫升以進行檢查。[樣品製備：二滴反應混合物以1.毫升CHsCN及100微升in HC1稀釋，再接受 L C，於280 nM下]。棚酸/ 2 -糠遂比率爲119 : 1。在此點下’加入0.29倍體積之醋酸，且反應混合物攪拌3〇分鐘。 3 0分鐘後加〇_36倍體積之水。此反應混合物可直接用於下一步驟。 (11)製備5-(4-[3 -氣- 4- [(3 -氟苄氧基）_苯胺基]_6_^咬琳基吱喃-2-越·4 -甲基苯續酸鹽，利用在原位製備之二乙基縮醛-5 -硼酸對來自上文之反應混合物，以5分鐘期間經由眞空之加入加上3·4倍體積（3·7升）乙醇。加入三乙胺，〇 69倍體積 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1307339 A7 ____ B7_____ 五、發明^明（39~) (760毫升’ 5.45莫耳），再加1 wt (1100克，2.18莫耳）N-{3_氣-4-[(3-氟芊基）氧基]苯基卜6-碘-4-喹唑啉胺，及3 wt% l〇%P d/C [鈀，10 wt%(乾重計）在活化碳上，5 0% 水，Wet Degussa Type E101NE/W]。反應器，在反應器控制模式下，定在6 2 °C。可觀察到内部溫度在2小時内上升至5 8 °C。在約1 4小時後，取出一份檢查。[樣品製備：5 微升以1毫升MeOH及250微升1 N HC1稀釋，再接受Fast LC，220 nM下]。在此時，反應槽冷卻至25 X：。暗色反應混合物轉移至第二反應槽，利用鐵氟隆_安裝之不銹鋼套層轉移管，其裝備有連線的5.0微米濾膜筒（Pall part N〇

Rlf050，l〇t No. EJ0807)及連線的 0.45 微米濾膜（Meisner CLMF 0·4-662，lot No. 4087-R4F)。第一反應槽以 0.5 倍體積DME潤洗，並通過轉移管以洗滌經由過濾筒之固體粒子。對位-曱苯磺酸單水合物，1 55 wt(17〇〇克，8_72莫耳）溶於2.27倍體積去離子水，溶液再加至反應混合物中歷5分鐘。在25C下攪拌1小時後，產物收集在陶瓷濾器中，其裝置有中級濾膜。反應器及濾塊以〇 9倍體積的i : i DME / 水溶液潤洗。吸乾達4小時後，黃色濾塊轉移至二個玻璃殘盤中，再置於家用眞空（18汞柱）下之乾燥烘箱中（5〇_55 C)，其中並充有氮氣。移出烘箱内二個破璃淺盤，令其冷卻至室溫再依此取樣。標題化合物之分離產率爲1230克 (1.12 wt，87%理論値；141〇克理論値），其呈微黃固體。 1 H NMR (d6-DMS0)d : 11.44 (s，1H)，9.38 (s，2H)，9.11 (s， 1H)，8.90 (s，1H)，8.39 (dd，1H，J=8 及 4 Hz)，7.89 (d，1H, -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210x 297公董)一 1307339 A7 ___ B7 五、發明説明（4Q~) J=12 Hz)，7.84 (d，1H，J=4 Hz)，7.60 (dd，1H，J=8及4 Hz)， 7.47-7.42 (m, 2H), 7.44 (ΑΑΈΒ', 2H, JAB=8 Hz), 7.35-7.25 (m，3H)，7.24 (d, 1H，J=4 Hz), 7.16 (dt, 1H，J=8及4 Hz)，7.06 (AA'BB', 2H, Jab=8 Hz, 6.84 (d, 1H, J=4 Hz), 5.27 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.23 (s, 6H)。實例3 製備5-(4-[3 -氣- 4- (3 -氟爷氧基）_苯胺基]基）· 吱喃-2 -糠毯，利用在原位保護之2 _糠搭 N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（629毫克；6 32毫莫耳）懸浮於 THF中（19毫升；40體積），在燒瓶冷卻至_4〇。〇(低溫冷卻 -控制之異丙醇浴）。正丁基鋰（2.5M於己烷之溶液；5.3毫升；13.2毫莫耳）以逐滴速率加入，且内部溫度上升至 °C。然而，混合物快速再冷卻至·4(Γ(：。在_4〇。(：下3〇分鐘後，2-糠搭（481微升；5.74毫莫耳）快速加至混合物中，並使内部溫度上升至_28eC。再次，溫度快速下降至_4〇°c。以逐滴方式加入正丁基鋰（2.5河於己烷之溶液；2.8毫升； 6.89毫莫耳），同時内部溫度維持在-35 ^下。在加入過程中，混合物可回轉至黃。一旦完全加完後，令混合物在 -40 C攪拌1小時。以逐滴速率加入三異丙基硼酸酯〇毫升；8_62毫莫耳）’同時内部溫度維持在_35»Ct。一旦完全加完後，停止冷卻。HPLC顯示欲求的硼酸有86 7%，起始物6.2%。當内部溫度到達_2〇。(：時，混合物加醋酸（462 微升；8.04毫莫耳）驟冷，並令其加溫至環境溫度。物質勿 -43- 本紙張尺度逋用中國困冢標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' ------—- 1307339 A7 B7_______ 玉、發明説明（41 ) 需純化或分離，可直接到達Suzuki偶合反應。在含有粗製硼酸之反應容器中，加入N，N -二甲基乙醯胺 (13毫升），l·l6MNa2C03水溶液（7.3毫升；7·38毫莫耳） N-{3 -氣-4-[(3 -氟芊基）氧基]苯}-6-碘-4-喳唑啉胺（1.87 克；3.69毫莫耳）及二氣[ΐ，ι'_雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II) 二氣曱規加合物（15毫克；0.0185毫莫耳）。一旦加入驗，内部溫度可上升至約2 8 °C。反應混合物加熱至5 0 °C (内部溫度），利用油浴。反應混合物經由塞里之壓縮盤過;慮，再以THF洗滌固體粒子。分離之溶液再以乙酸乙酯稀釋，再加入鹽酸水溶液。分層且水層中和再以乙酸乙酯稀釋。分層且有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾並在眞空下濃縮以生成標題化合物。標題化合物之LC滯留時間爲4.9分鐘。實例4 製備5-(4-[3·氣- 4- (3 -氟苄氧基）苯胺基]-6 -喹唑啉基）-呋喃-2-醛鹽酸鹽，利用在原位保護之5_溴_2_糠醛 Ν，0·二甲基羥胺鹽酸鹽（3 04克；3〇 49毫莫耳）懸浮在 THF (4 0毫升）’且燒瓶冷卻至_ 7 8 »c (乾冰丙酮浴）。正丁基錢（2.5M於己烷之溶液；24.4毫升；60.98毫莫耳）逐滴加至此冷的懸液中’其變得均質。丙酮/c〇2浴以水/冰浴（〇。匸）取代，且混合物回轉至淺黃色。在下攪拌15分鐘後，溶液再回冷至-78°C，並以逐滴方式加入5_溴-2_糠醛 (5_00克溶於10毫升THF ; 27_72毫莫耳）。加完後約15分鐘，令反應混合物在水/冰浴中加溫至〇»c，之後15分鐘，再回冷至- 78°C。1〇分鐘後，加三異丙基硼酸酯（18 8毫 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（42 ) 升，83.16毫莫耳）至冷的混合物中，以一次份加入，再逐滴加入正丁基鋰（2.5M溶液於己烷；27.7毫升；69.30毫莫耳）。在-78 °C下30分鐘後，在冷的反應混合物中加入醋酸 (6.5毫升；102.6毫莫耳），再令其加溫至環境溫度。物質勿需純化或分離可直接至Suzuki偶合反應。在含有粗製硼酸之反應容器中加入N，N -二甲替乙醯胺 (54愛升），水（η毫升），1{3_氯_4_[(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺（1〇78克，2132毫莫耳），固體 Na2C03(6.85克，63.97毫莫耳）及二氯，·雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)二氣甲烷加合物（174毫克；0 η毫莫耳）以生成橘色反應混合物。反應混合物加熱至8(rc，並無顏色的變.化。在共28.5小睁之反應時間後，令反應混合物冷卻至環境溫度。混合物以THF稀釋（54毫升），以100孔篩之

Darco G-60 Activated Carb〇n(696 毫克），Hyflo Super Cel® (348毫克）處理，並在環境溫度下攪拌>2小時。沉澱物以吸空過濾經由多孔漏斗移去，其填加有Hyfl〇 Super Cel®，並以THF(5 X22毫升）洗滌’直到THF溶劑無更多顏色呈現爲止。濾液以濃的HC1水溶液處理（入丨毫升，85 3毫莫耳）再加水（80毫升）令其在環境溫度下攪拌2小時。沉澱物經多孔漏斗過濾，以33%異丙醇/水（54毫升），水（54毫升）及33%異丙醇/水（54毫升）潤洗，再令其風乾2小時。微黃棕色固體轉移至眞空乾燥器，再令其於眞空下乾燥一夜。反應可得9.01克標題化合物（83%產率），呈灰褐_棕色粉末。標題化合物之LC滞留時間爲4.9分鐘。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公袭) 1307339 A7 B7 五、發明説明（43 實例5 製備5-(4-[3 -氣- 4- (3 -氟^氧基）苯胺基]-6-0奎咬》林基）-咬喃-2-醛，利用在原位產生之4-{3-氣-4-[(3-氟苄基）氧基] 苯胺基}·6 -峻峻淋基硼酸 Ν-{3 -氣- 4- [(3 -氟爷基）氧基]苯基}-6 -破- 4-ρ奎咬林胺 (200毫克；0.395毫莫耳）溶於THF(2.0毫升），可生成微黃溶液。混合物冷卻至0 °c (水/冰浴）再以乙基鎂化溴處理 (1.0m溶液於THF ; 475微升；0.475毫莫耳）可生成均質的亮黃色溶液，其再冷卻至-78 °C。快速加入三異丙基硼酸酯（373微升，1.582毫莫耳），再緩緩加入正丁基鋰（2.5M於己烷之溶液，395微升，0.989毫莫耳）。當反應以HPLC證實已完全時，加醋酸（84微升，1.463毫莫耳）以驟冷反應。在硼酸於THF之粗製黃色淤漿中，加入5-溴-2-糠醛（107毫克；0.593毫莫耳），再加Ν,Ν-二甲替乙醯胺（2.0毫升），可造成混合物變得均質，再加1.016Ν Na2C03水溶液（1.2毫升；1.185毫莫耳）及最後的二氣[Li'-雙（二苯膦基）二茂鐵]免（II)二氣甲烷加合物（16毫克；0.020毫莫耳）。混合物在8 0 °C下加熱^ 1 5小時後以HPLC檢查顯示9 5 %清楚地轉化成標題化合物。LC滯留時間=t : 4.9分鐘。實例6 區域選擇性製備5-(4-[3-氯-4-(3 -氟芊氧基）苯胺基]-6-喹唑啉基）-呋喃-2-醛-4-甲基苯磺酸鹽 2 -糠越 (5.7毫升，6 9毫莫耳），醋酸_ ( 1 · 4克，14毫莫耳）及氣化鈀（11)(61毫克，0.35毫莫耳）於35毫升DMF之混合 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X·297公釐) — 1307339 A7 B7 五、發明説明（44 ) 物，經由將N 2劇烈沸騰至混合物並攪拌而脱氣1 0分鐘。催化劑混合物再加溫至110。(：。N - { 3 -氯_ 4 - [ ( 3 -氟苄基）氧基] 苯基}-6-破奎峻琳胺（3·5克，6.9毫莫耳）於55毫升 DMF之溶液，以類似方式脱氣，再加入催化劑混合物，經由注射泵歷1 0小時。一旦完全加完後，反應混合物維持在 110 °C下再2小時。一旦冷卻至室溫，混合物倒入125毫升水中。沉澱物收集在粗濾膜上，並以水洗（約7毫升）。固體再溶於溫的（50 °C)DMF中。在此溶液中加入（2.〇克；1〇,4 毫莫耳）對位-甲苯績酸一水合物。溫度下降至35 °C，且混合物在此溫度下攪拌一夜。加水（60毫升）以誘生進一步的沉澱。產物收集在粗濾紙上，再以3 〇 _ 4 〇毫升DME /水（i : 1)洗ί滌。濾塊在5 0 °C及家用眞空下乾燥一夜，以生成2.5 克（55%)標题化合物。4 NMR (d6-DMS〇) : 11.44 (s， 1H), 9.38 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H, J=8 及 4 Hz)，7.89 (d，1H，J=12 Hz)，7.84 (d, 1H, J=4 Hz), 7.60 (dd, 1H, J=8及4 Hz), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.44 (AA'BB'， 2H, JAb=B Hz), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J=4 Hz), 7.16 (dt，1H, J=8及4 HZ), 7.06 (AA’BB，，2H, JAB=8 Hz, 6.84 (d, 1H， J=4Hz)，5.27(s，2H)，4.43(s，2H),3.61-3.50(m，2H)，3.47-3.36 (m，2H)，3.09 (s，3H)，2.23 (s，6H)。實例7 製備5-(4-[3 -氣- 4- (3 -氟苄氧基）苯胺基卜奎咬琳基）_吹喃-2-醛-4-甲基苯磺酸鹽在裝置有機械攪拌子之2升，3頸圓底燒瓶中，加入74.95 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1307339 A7 _B7_ 五、發明説明（45 ) 克5-(4-[3 -氯- 4- (3 -氟苄氧基）苯胺基]林基）_.唉喃 -2-醛之HC1鹽（依W0 99/35146製備C p56製備；見上流程 A ’步驟C)及749.5毫升THF。對此淤漿中加入84 45毫升的2M NaOH，且反應物攪拌30分鐘。分層，且有機層以 160毫升HaO洗滌。有機層以3.75克Darco G60於衆之並經由Celite過滤。遽液收集’並在快速擾拌下，緩緩加至 33 _54克甲苯磺酸-水合物中。在環境溫度下，固體粒子可緩緩沉澱出來。混合物冷卻至0 °C，並攪拌丨〇分鐘，混合物過遽並以橡皮閘拖乾，再於50 °C之眞空下乾燥—夜。5_ (4-[3 -氯- 4- (3 -氣+乳基）-苯胺基]-6-1»奎峻琳基）_吱喃_2_ 醛_4·甲基苯磺酸鹽之產率是84.25克。（88.8%)。實例^ 製備N-{3 -氯- 4- [(3 -氟爷基）氧基]苯基卜6-[5-[{[2-(甲燒崎酿基）乙基]胺基}甲基）-2 -咬喃基]-4 -峻咬琳胺二甲苯磺酸鹽無水化> 物（式11化合物之無水型式）在20升反應器中加入13.3倍體積的THF，.再加0.62倍重量（2.93莫耳）NaBH(OAc)3。20升反應器定溫使内容物維持在20 C。第二個20升反應器中加入1〇〇〇克（1· 5.5莫耳）5_ (4-[3 -氣- 4- (3 -氟爷氧基）苯胺基]-6-4唾琳基）_吱喃_2_ 醛甲基苯磺酸鹽，依實例7之步驟製備，及6_7倍體積的 THF。在5-(4-[3 -氯- 4- (3 -氟+氧基）苯胺基]-ό-»1 奎唾琳基）-呋喃-2-醛-4-甲基苯磺酸鹽之THF溶液中，加入0.325 倍體積（1.86莫耳）二異丙基乙胺，及〇 32重量比之2-(甲基諷）乙胺（321克，2.6莫耳）及0.15倍體積之ΙΡΑ。1小時後， -48- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1307339 A7 _ B7 五、發明説明（46 ) 預形成的亞胺/ THF溶液以眞空轉移至NaBH(OAc)3攪拌懸液於第一個20升反應器中，歷1〇分鐘。90分鐘中，以40 分鐘經由泵加入4倍體積的5N NaOH。令此溶液攪拌1 5分鐘’之後關掉攪拌器，再令其分層。水層自反應器底部排空，有機層再轉移至空的20升反應器内，經由鐵弗隆-安裝之不銹鋼套層轉移管，其裝配有連線的0.45微米濾膜。在此溶液中加入2倍體積之4重量比（1180克，6.2莫耳）對位-甲苯績酸一水合物之THF溶液，歷5分鐘。可觀察到微黃沉澱物自溶液中析出，令其在室溫下攪拌丨2小時。反應自反應器底部瀝乾，並經有安裝濾紙之陶瓷濾器過濾。黃色濾塊以1倍體積之9 5 : 5 THF /水溶液洗滌，並令养風乾一夜：。-在吸空乾燥12小時後，黃色濾塊轉移至二個玻璃淺盆上’並置乾燥烘箱中（42 °C)及家用眞空中（18汞柱）及充有氮氣下。自烘箱中移出二個玻璃淺盤，令其冷卻至室溫再因此取樣。N-{3-氯-4-[(3 -氟芊基）氧基]苯基}-6-[5-[{[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喳唑啉胺二甲苯績酸鹽（無水化合物），爲1264克（1.3 wt，88% ; 1443克理論値）且呈黃色固體。約5 0毫克產物轉移至Karl Fisher計量濕氣裝置中（機型 DL35 ’ Mettler，Hightstown, NJ)，其依廠商操作指示進行。無水化合物之水含量爲0.3 1 %。實例9 無水化合物二甲苯磺酸鹽之X -射線繞射依實例8製備的無水化合物二甲苯績酸鹽樣品，撒在 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（47 )

Scintag XDS 2000繞射光度計之無矽背景盤上。在以下條件下可得到以下樣品之粉末X -射線繞射型式。幾何學： Θ I Θ

Asset : 0038018

Seifert 高電壓ID 3000發電機，S/N 90 67 1422 X -射繞射管塔：Seifert V4 型，60 kV max，40 mA max， X-射繞試管：AEG FK-60-10 銅陽極管，60 kV max，2 kW max，正常焦距（1 x 10毫米）

Scintag Peltier cooled Si(Li) Solid State Detector Model B3A 測向器半徑·· 250毫米操作條件： X 射線管電壓: 45 kV X-射線管電流： 40 mA 掃描條件：切碎機：- 0.02 度連續的掃描模式掃描率： 0.1度2 Θ /分樣品 spinner : 開（1轉/秒） DS : 1毫米；SS(i) = 2毫米 SS(d) = 0_5 毫米；RS = 0.3 毫米 DS =發散的缝（入射光束） SS(i) =散射的缝（入射的） S S (d)=散射的缝（繞射的） R S =接收缝 -50- 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1307339 A7 ___B7 五、發明説明（48 ) 數據利用DMSNT V. 1.37軟體獲得及分析，可得自Scintag, Inc.。所得之X-射線繞射型式示於圖1中。實例1 0 製備N-{3 -氣- 4- [(3 -氟节基）氧基]苯基}_6-[5-[{[2-(曱燒績酿基）乙基]胺基}甲基）-2 -吱喃基]-4- +吐》林胺二甲苯續酸鹽一水合物（式II化合物之一水合物型式） 20升反應器中加入1 wt(930克，1.0莫耳），利用實例8步驟製備之N-{3_氣·4-[(3-氟芊基）氧基]苯基}_6_[5·[{[2_ (甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-»奎唑啉胺二曱苯磺酸鹽無水化合物。在此中加入10倍體積預先混合的 8 : 2 THF :去離子水溶液，且反應器加熱至65°C。在50 C時-可觀察到完全的溶解。澄清的反應混合物轉移至另一個20升反應器中，經由鐵弗隆-安裝之不銹鋼套層轉移管，其裝配有連線的5.0微米過濾管。空的20升反應器及過濾管線以Ό.2倍體積之預先混合的8 : 2 THF :去離子水溶液洗滌。使用再1倍體積之預先混合的8 : 2 THF :去離子水溶液來洗滌至反應混合物中之物質。20升反應器加熱至約8 0 °C。反應溫度再2小時下降至5 5。(：，再以1 0小時至 4 5 °C。1 〇小時後，溫度調整至2 5 °C，並令其在室溫下攪拌4 5分鐘。黃色沉澱物自2 0升反應器底部瀝至裝配有濾紙之陶瓷濾器上。流動十分快速及平順，且過滤速率極佳。黃色濾塊以0.6倍體積之預先混合的8 : 2 THF :去離子水溶液洗滌，且黃色固體風乾4小時，再置玻璃盤上。玻璃盤置眞空烘箱中，於家用眞空（〜18汞柱），60 °C及充入氮 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（49 ) 氣二天。移去烘箱後，物質再因此採樣。產率爲743克（0.8 wt，0.8 %，930克理論値）呈亮黃色，晶狀固體。約5 0毫克產物轉移至Karl Fisher計量濕氣裝置（機型DL 3 5，Mettler, Hightstown, NJ)，其依廒商操作指示進行。一水合物之水含量決定爲1.99%，此與1.92%之理論値符合。實例1 1 一水合物二甲苯磺酸鹽之X -射線繞射依實例1 0製備之一水合物二甲苯磺酸鹽樣品，撒粉至 Scintag XDS 2000繞射分光計之無矽背景盤上。在以下條件下可得樣品之粉末X-射線繞射型式。幾何學： Θ IΘ

Asset ： 0038018

Seifert 高電歷ID 3000發電機，S/N 90 67 1422 X -射射管塔：Seifert V4 型，60 kV max，40 mA max， X-射線繞射管：AEG FK-60-10銅陽極管，60 kV max, 2 kW max，正常焦距（lx 10毫米）

Scintag Peltier cooled Si(Li) Solid State Detector Model B3A 測向器半徑：250毫米操作條件： X射線管電壓： 45 kV X射線管電流： 40 mA 掃描條件：切碎機： 0.02 度連續的掃描模式 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1307339 A7 B7____ 五、發明説明（50 ) 掃描率： 0.25度2 β /分樣品spinner : 開（1轉/秒） DS : 1毫米；SS(i) = 2毫米 SS(d) = 0.5 毫米；RS = 0.3 毫米 DS =發散的缝（入射光束） SS(i) =散射的缝（入射的） S.S(d) =散射的缝（繞射的） =接收缝所得數據利用DMSNT V. 1.37軟體獲得及分析，此可得自 Scintag, Inc.。所得之X-射線繞射型式示於圖2。實例1 2 製備(4-(3 -氟-苄氧基）-3-溴苯基）-6-(5-((2 -甲烷磺醯基乙胺基）-甲基）-呋喃-2-基唑啉-4-基）胺二曱苯磺酸鹽 (式IV)化合物 5-(4-[3 -溪- 4- (3 -氣爷氧基）-苯胺基]-6-n奎峻κ林基)_咬喃-2-醛之HC1鹽（依WO 99/35146，p56之步驟c製備）依實例7之步驟轉化成甲苯磺酸鹽。生成之呋喃-2-醛曱苯績酸鹽產物，可用來依實例8之步驟製備（4-(3-氟-苄氧基）_3_ 溴苯基）-(6-(5-((2 -甲烷磺醯基-乙胺基）-甲基）_吱喃_2_ 基）喳唑啉-4 -基）胺二曱苯磺酸鹽。實例1 3 製備（4-(3 -氟-苄氧基）-3 -氣苯基）-(6-(2 -((2 -甲烷續醯基乙胺基）-甲基）禮峻-4 -基）邊峻淋-4-基）-胺二甲苯磺酸鹽 (式III化合物） -53- 本紙法尺度適用中國國家裸準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（51 ) (4-(3ϋ氧基）_3_氯苯基）_(6，（2_((2_甲料酿基_ 乙胺基）_甲基）_嗔14_基）4心株_4_基）_胺之邮鹽，依 WO 99/3遍’ p57_59之步驟F製備，再依實例以步骤轉化成（4-(3-氟·$氧基）_3_氣苯基）_(6_(2_((2_甲燒相基乙胺基)-甲基)-嚜唑-4_基)喳唑啉_4_基)_胺二曱苯磺酸鹽0 實例1 4 N-{3-氯-4·[(3-氟芊基）氧基]苯基}_6 [5_[{[2_(曱烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4_喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物轉化成無水物依實例10步驟製備的50毫克^^{3_氣_4_[(3_氟芊基）氧基]¥基}-6-[5-[{[2-(甲境>續酿基）乙基]胺基丨甲基）_2_ 呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽—水合物，稱重至i英錢的小瓶内’此中則已加入1毫升的Me0H或2 _甲氧基乙醇。於漿在2 5 °C之水浴中攪拌4天，之後以過濾分出固體，再於4〇°C之家用眞空下乾燥一天。來自Me〇H及2-甲氧基乙醇之乾燥固體，其x_射線繞射型式與N_{3 -氣- 4-[(3 -氟爷基）氧基]苯基}-6-[5-[{[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2 -嗅喃基]-4-<4唑，林胺二甲苯績酸鹽無水物的符合0 實例1 5 轉化N-{3 -氯- 4- [(3 -氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-[{[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯續酸鹽無水化合物成一水合物 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1307339 A7 B7 五、發明説明（52 ) 對1升裝置有架空攪拌器之三頸圓底燒瓶，加入77.0克 (〇〇8莫耳）Ν-{3·氣·4-[(3 -氟芊基）氧基]苯基}-6-[5-[U2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基）甲基）_2_吱喃基]_4_喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽無水合物，此依實例12之步驟製備。對黃色固體中加入去離子水（1〇倍體積），且淤漿在RT下攪拌。在1小時時間點時’移出少量，經由布氏漏斗過濾，並在 6 〇 C之眞空烘箱中乾燥i 2小時。各樣品接受分析 [t=:45分鐘，無水合物；t = 2.5小時，無水化合物；t = 3.5 小時’無水化合物/ 一水合物之混合物；t = >丨2小時，一水合物]。反應於漿置室溫下3 6小時。淺黃物質再經布氏漏斗過遽，並風乾一夜《物質置55。〇之眞空乾燥烘箱中，並充以·氮氣歷96小時。分離產率爲74克（96%理論値）。樣品接受XRD，其顯示此是n-{3 -氣- 4- [(3 -氟芊基）氧基]苯基}-6-[5-[{[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基）甲基）_2_呋喃基]-4-喹咬琳胺二甲苯磺酸鹽無水合物一水合物。實例1 6 N-{3-氣-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物鹽之水份吸著測試依實例10製備之約12毫克的N-{3 -氣-4- [(3_氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-[{[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）_2· 呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物，稱重至水份吸著裝置之樣品盤中（模式SGA -100，由VTI製作）。樣品在60C及氮蒸汽下乾燥，直到重量之喪失在5分鐘内少 -55- 本紙張尺歧财S國家標準(CNS) A视格(2iQx297公釐) 1307339 五發明説明 0-015 %爲止。在各步驟，相對濕度（RH)再增加（吸附）至 5 ’ 15，25，35，45，55，65，75，85 及 95%-平衡的定義是重量變化在5分鐘内少於〇.〇 15%。利用相同的平衡條件’相對濕度可減低（解析）至9 〇，8 〇，7 〇，6 〇，5 0， 4〇，3 0及20%。吸著曲線（y_軸：重量變化對乂_轴：示於圖3(a)。實例1.7 N-{3-氣-4-[(3·氟芊基）氧基]苯基}-6-[5-[{[2-(甲烷磺酿基）乙基]胺基}甲基）_2 -吱喃基]-4-峻咬琳胺二鹽酸鹽之水份吸著測試約15毫克之N-{3,氣-4-[(3 -氟笮基）氧基]苯基}-6-[5-({ [2··(曱烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喳唑啉胺二鹽酸鹽，稱重至水份吸著裝置之樣品盤（模式SGA-100，由VTI製造）。樣品在60°C及氮蒸汽下乾燥，直到5分鐘内重量之沆失少於0.015%爲止。再於各步驟下，將相對濕度增加（吸附作用）至5，15，25，35，45，55，65， 75，85及95%，平衡定義爲在5分鐘内重量變化少於 0.015 %。再以相同的平衡條件，將相對濕度減低（解析）至 90，80，70，60，50，40，30 及 20%。吸著曲線（y_ 軸：重量-%變化對X-軸：％RH)示於圖3(b)。實例1 8 N-{3-氣-4-[(3·氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-[{[2-(甲烷讀醯基）乙基]胺基}曱基）-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲笨磺酸鹽無水化合物及一水合物晶型之相對物理穩定性 -56- 1307339 A7 B7 54 五、發明説明（使用淤漿平衡方法，以決定N-{3-氯- 4- [(3 -氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-[{[2-(甲烷磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4 -喳唑啉胺二甲苯磺酸鹽無水化合物及一水合物晶型之相對物理穩定性。方法涉及製備已知水活性之有機/ 水性淤漿，含有無水化合物及單水合物型式之混合物。淤漿平衡至最低自由能量型式，由此相對物理穩定性經決定知爲相對濕度之函數關係。曱醇（MeOH ) / H20混合物依體積製備，且组成物利用分子量及室溫密度（0.787克/毫升於MeOH及1.00克/毫升於 Η 2 〇 )轉化成莫耳部份（X w)。水活性（a w )估計如下： aw;0.0056 + 1_398Xw-0_647X2w-0. 1 53X3w + 0_0845X4w (Zhu, H., Yuen, C., Grant, D.J.W., 1996, Influence of water activity in organic solvent +water mixtures on the nature of the crystallizing drug phase. 1. Theophylline. Int. J. Pharm. 135, 151-160)。二種晶型以1 : 1比例加至小瓶内，並以MeOH / H 2 〇混合物重組。在最初混合後，取出一份並分裝以利用粉末X-射線繞射分析（PADV機型，Scintag, Cupertino, CA)以確保二晶型之高峰均是可測及的。樣品再攪拌，並在25 °C水浴中平衡。表111的結果説明晶型之轉化型式，爲經估計之水活性 /RH之函數關係。轉形速率極快，可由粉末X-射線繞射 -57 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1307339 A7 B7 五、發明説明（55 ) (pXRD)觀察至|J ，由1天之時間點開始算起並無變化。 pXRD型式示於圖5。上圖示出無水化合物及一水合物純晶型之結果。中圖説明1 : 1混合物在液相轉化成無水化合物，水活性相當於7 %RH。另外，下圖説明一水合物在相當於1 5 %RH水活性下是穩定型式。表III之要點説明大體上一水合物可在7-15 % RH間成爲熱力學上穩定型式，且在高達100%RH仍可保持穩定。

表III 水體積水莫耳 C%) 分數 RH(%) 平衡型式 0 0.00 0 無水化合物 2 0.04 7 無水化合物 5 0.11 15 一水合物 10 0.20 26 一水合物 20 0.36 43 一水合物 40 0.60 66 一水合物 60 0.77 80 一水合物 80 0.90 91 一水合物 90 0.95 95 一水合物 100 1.00 100 一水合物生物學數據本發明化合物在受質磷醯化作用分析法及細胞增殖分析 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1307339 A7 _ B7 五、發明説明（56 ) 法中，進行erbB族蛋白質酪胺酸激酶抑制活性之測試。受質磷醯化作用分析受質磷酿化作用分析係使用c - erbB - 2及c - erbB - 4細胞内部份之以桿病毒表現之重组構體，其是原構上具活性的，以及由已溶解之A43 1細胞膜中分離之EGFr。方法中是偵測經分離酵素，其將ATP中之g -磷酸基轉移至經生物素化合成肽中之酪胺酸殘基之催化能力（此肽爲：生物素-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal)。依循以下二步骤中任一者可偵測受質之磷醯化作用。 a) c-erbB-2，c-erbB4 或 EGFr 在室溫下與 10 mM MnCl2，1 〇 mM ATP，5 mM肽，及受試化合物（自5 mM於 DMSO之貯液中稀釋，最終之DMSO濃度爲2 %)於40 mM HEPES缓衝溶液，pH 7.4下共培育30分鐘。反應由EDTA (終濃度〇· 15 mM)之加入而停止，樣品再轉移至塗佈有鏈抗生物素蛋白之96孔洞盤上。盤洗滌，在肽上之磷酸酪胺酸水平再利用標記有銪之抗磷酸酪胺酸抗體決定，並以時間·解析之螢光技術定量。 b) ErbB 2 在室溫下與 1 5 mM MnCl2，2 mM ATP，0.25 mCi[g-3 2 P ] ATP /孔洞，5mM肽受質，及受試化合物（自10 mM於DMSO之貯液中稀釋，最終之DMSO濃度爲2%)於50 mM MOPS，pH 7.2中共培育50分鐘。反應由200毫升PBS 之加入而中止，其中含有2.5毫克/毫升塗佈有鏈抗生物素蛋白之 SPA 珠粒（Amersham Inc.)，50 mM ATP，10 mM EDTA及0.1% TX-100。微滴定盤封好，且令SPA珠粒沉降 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公董) 1307339 A7 B7 五、發明説明（58 )

IC50 値符號 <0.10 β Μ +++ 0.10-1.0 μ Μ ++ 1.0-10.0 μ Μ + >10.0 μ Μ _ 未決定 ND 細胞分析法：甲基藍生長抑制分析法人類乳房（BT474)，頭及頸（HN5)及胃腫瘤（N87)細胞株及人類包皮（HFF )纖維母細胞，培育在含有1 0 %胚牛血清 (FBS)之低葡萄糖 DMEM 中（Life Technologies 12320-032 )，於潮濕之10% C02，9 0 %空氣培育箱中。SV40轉形之人類乳房上皮細胞株HB4a，以人類Η - ras cDNA ( HB4a r4.2)或人類 c-erbB2 cDNA(HB4a c5_2)任一者轉感。HB4a 純系培養在含有10% FBS，胰島素（5微克/毫升），氫可體松（hydrocortisone)(5微克/毫升）之RPMI中，其中並添加所選擇之作用物潮霉素B( hygromycin B)(50微克/毫升）。細胞利用胰蛋白酶/EDTA回收，以血球計數器計數，並塗佈在100毫升適合的培養基上，以下列密度塗佈在9 6 -孔洞之培養盤（Falcon 3075 ) : BT 474 10,000 細胞 / 孔洞，HN5 3,000 細胞 / 孔洞，N87 10,000 細胞 / 孔洞，HB4a c5_2 3,000 細胞/孔洞，1^4&14,2 3,000細胞/孔洞，1^? 2,500細胞/孔洞。次日，化合物稀釋於含有100毫克/毫升健大霉素之 DMEM中，爲最終所需濃度之二倍，取自於DMSO之10 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1307339 A7 B7 五、發明説明（59 ) mM貯液。這些稀釋液以1〇〇毫升/孔洞加至平舖於細胞盤内之100毫升培養基中。含有0.6% DMSO之培養基則加至控制孔洞内。稀釋於DMEM之化合物加至所有的細胞株中’包括HB4a r4.2及HB4a c5_2細胞株，在所有孔洞中， DMSΟ之終濃度均爲〇_3%。細胞培育在37°C，1〇%(^〇2中3 天。再以吸取方式移出培養基。細胞生物團之估計係以每孔洞100微升之甲基藍（Sigma M9 140，0.5%於50 : 50乙醇：水中）染細胞，再於室溫下培育至少3 〇分鐘。移去染料，且盤在緩和之水蒸汽下潤洗再風乾。爲釋出細胞中之染料，加入100微升助溶溶解溶液（i % N-月桂醯基肌胺酸，鈉鹽，Sigma L51M，於PBS)，盤子再缓和震盪約3〇分鐘力在620 ηΜ下之光密度於微量盤計讀器上偵測。再相較於溶媒處理之對照孔洞，估計出細胞生長之抑制率。將細胞生長之抑制達50%所需之化合物濃度（IC5〇)利用非線性回知内插而得（Levenberg-Marquardt)，且方程式： y = vmax* (ι-(χ/(κ + χ))) + Υ2，其中"κ"相當於 ic5。値。表V説明本發明化合物之抑制活性，係相對於腫瘤細胞株範圍下按μ Μ計之1C 5〇値。利用HFF爲代表性之人類正常細胞株，對於胞毒性之數値則記以微莫耳濃度下之丨C 5 〇値。也示出在正常及腫瘤株間選擇性之測度。 -62- 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 1307339 A7 B7

五、發明説明（6Q 表v

裝訂

k -63-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims

年案(97 請和申換利替 #圍號範 731 7專〜請月 8 8 8 8j A B CD. 1, fr 申請專利範圍 ι_ 一種式（ι)化合物 Η

Ο II/OH S夕 H3Cx^ (I) 或其無水化合物或水合物型式，其中1^是(：1或Br ; X是 C Η，N或C F ;且Het是噻唑或呋喃。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具式 (II)， H

Cl j〇s O^C (ID 或其無水化合物或水合物型式。其中化合物係呈無水 3.根據申請專利範圍第2項之化合物本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1307339 申請專利範圍化合物型式。 4.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物的㈣在於粉末X _射線繞射型式，包括以下各峰： ' _

5. 根據中請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物水合物型式。 6. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物的特在於粉末X _射線繞射型式，包括以下各峰：

-2 - A8 B8 C8 D8 1307339 六、申請專利範圍 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是下式 (111)化合物

或其無水化合物或水合物型式。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是下式 (IV)化合物

或其無水化合物或水合物型式。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ABCD 1307339 ------ 六、申請專利範園 .一種=為erbB族之蛋白㈣胺酸激酶（pTKs)之抑制劑之醫藥組合物，其含有治療有效劑量之根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，或其無水化合物或水合物型式，及-種以上醫藥上可接受之載劑，稀及二形劑。 10. 根據中請專利範圍第9項之醫藥組合物，其可用於治療哺乳動物失調症，該失調症特徵在於至少一種以吣族卩之異常活性。 ' 11. 根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物’其中該erbB族 PTK 選自 EGFr，c-erb-B2 及 c-erb-B4 所組成之群。 12. 根據申請專利範圍第〗〇項之醫藥組合物，其中選自 EGFr，c-erb-B2及C-erb-B4所組成之群之至少二種 erbB族PTKs可呈現出異常活性。 — 13. 根據申請專利範圍第1〇項之醫藥組合物，其中選自 EGFr，c-erb-B2及C-erb-B4所組成之群之至少—種 erbB族PTK可為化合物所抑制人 ^ 14. 根據申請專利範圍第丨〇項之醫藥組合物其中選自 EGFr，c-erb-B2及c-erb-B4所組成之群之至少_種 erbB族PTKs可為化合物所抑制。夕一 15. 根據申請專利範圍第丨〇項之醫藥組合物，是癌症或牛皮癬。的失調症 16·根據申請專利範圍第丨〇項之醫藥組合物，其中支錄。天調症 17.根據申請專利範圍第！至8項中任一項之化合物，戈其無 -4- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公嫠) 1307339

水=合物型式’其可用於治療特徵為至少-種蛋白質酪胺酸激酶之異常活夕裡 18. 根據申請專利範圍第丨7項之化合 S'吐。撰白FrPr 其中該erbB族PTK 選自卿〜亦B2及c-erb-B4所組成 c 19. 根=專利範圍第1 7項之化合物，其中選自EGFr， erb-B2及C-erb_B4所組成之呈現異常活性。的至乂 -個_族PTKs 2〇·根據中請專利範圍第17項之化合物，其中選自EGFr，c_ erb-B2&c_erb_B4所組成之群為該化合物所抑制。的至〆^仙族PTK可 21. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其中選自EGFr，c_ 及c-erb_B4所組成之群的至少二個_族池可為該化合物所抑制。 22. 根據中請專利範圍第17項之化合物，其中該失調症是癌症或牛皮癣。 23. 根據申請專利範圍第17項之化合物，其中該失調症是癌症0 24. —種根據申請專利範圍第1 $ 8工百+ / 月号刃耗固弗1主8項中任一項之化合物之用途’其係用於製備用於治療特徵為異常的er_pTK活性之失調症之藥物。根據申β專利範圍第2 4項之用途，其巾該族ρτκ選自 EGFr，c-erb-B2 及 c-erb-B4所組成之群。 26.根據申請專利範圍第以項之用途，其中選自£GFr，c_ erb B 2及c - erb - B 4所組成之群的至少二個erbB族pTKs -5- 1307339 申請專利範園

呈現異常活性。 27. 根據中請專利範圍第24項 —2及所組成之^途，其中選自職十為該化合物所抑制。群的至少-個erbB族PTK可 28. 根據申請專利範圍第24項 prh „ 用途，其中選自EGFr，c- erb-B2 及 C-erb_B4 所組成可為該化合物所抑制。群的至少二—B族PTKs 29. 根據申請專利範圍第24項之或牛皮癬。用途’其中該失調症是癌症 30. 根據申請專利範圍第24項症。用途，其中該失調症是癌 31. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組物或其無水化合物或水合物型式之旦^ 、中式（I)化合種erbB族蛋白質。里可有效抑制至少一 32. 根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組a物物或其無水化合物或水合物型式之^ ，其中式（I)化合二種erbB族蛋白質。 ’、可有效抑制至少 -6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐).