ES2908349T3 - Sal de derivado de quinazolina o cristal de la misma, y método para producir sal de derivado de quinazolina o cristal de la misma - Google Patents

Abstract

Un cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en el que el clorhidrato es monoclorhidrato, y que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 2θ: 8,0°±0,2°, 14,1°±0,2°, 20,6°±0,2°, 21,0°±0,2° y 25,8°±0,2°.

Description

DESCRIPCIÓN

Sal de derivado de quinazolina o cristal de la misma, y método para producir sal de derivado de quinazolina o cristal de la misma

[Campo técnico]

La presente invención se refiere a cristales específicos de la sal de adición de ácido de un derivado de quinazolina, y una composición farmacéutica que los contiene. Además, la presente divulgación se refiere a métodos para producir la sal de adición de ácido, los cristales de la sal de adición de ácido y la composición farmacéutica que los contiene.

[Antecedentes técnicos]

La tirosina cinasa es una enzima que fosforila los residuos de tirosina en proteínas de sustrato, y se sabe que desempeña una función importante en un sistema de transducción de señales que afecta a la diferenciación y proliferación celular. Espacialmente, se sabe que una tirosina cinasa receptora del factor de crecimiento (a partir de ahora en este documento tirosina cinasa receptora) tal como HER2 (también denominado ErbB2 o Neu) y el receptor de EGF etc. están implicados de manera considerable en el desarrollo del cáncer, y sus actividades están aumentadas en una diversidad de cánceres humanos (documento que no es patente 1, documento que no es patente 2 y documento que no es patente 3).

También se sabe que la coexpresión del receptor de EGF y HER2 promueve además la canceración por el receptor de EGF en solitario (documento que no es patente 4) y un inhibidor doble que inhibe la tirosina cinasa tanto del receptor de EGF como de HER2 es ventajoso al tener efecto terapéutico superior en una gama más amplia de enfermedades por efecto sinérgico de inhibición doble en comparación con un inhibidor selectivo del receptor de EGF o de HER2.

De acuerdo con el documento que es patente 1, un derivado de quinazolina representado por la siguiente fórmula:

tiene actividad inhibidora doble para el receptor de EGF y HER2, y es útil como agente terapéutico y/o profiláctico para el cáncer. El siguiente compuesto (VI II-102):

en una forma de base libre se divulga en un ejemplo del mismo, pero no se divulga específicamente ni una sal de adición de ácido ni un solvato de la misma. Además, no se divulgan específicamente cristales de la misma.

Un método para producir un derivado de quinazolina representado por la fórmula (VI'):

se describe en el documento que es patente 2. Además, el siguiente compuesto (VI-15):

en una forma de base libre se divulga en un ejemplo del mismo, pero no se divulga específicamente ni una sal de adición de ácido ni un solvato de la misma. Además, no se divulgan específicamente cristales de la misma.

Los documentos que son patente 3 y 4 divulgan cristales de hidrato y cristales de anhídrido de ditosilato de Lapatinib (sal ditosilato de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina) que tiene una acción inhibidora doble para el receptor de EGF y HER2, y se representa por la siguiente fórmula.

Además, el documento que es patente 5 divulga cristales de anhídrido de una base libre de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.

En suministro de fármacos, se desea una forma cristalina que tenga propiedades químicas y/o físicas útiles y excelentes.

[Referencias de la técnica anterior]

[Documento que es patente]

[Documento que es patente 1] publicación internacional n.° WO 2006/090717

[Documento que es patente 2] publicación internacional n.° WO 2010/074150

[Documento que es patente 3] publicación internacional n.° WO 2002/002552

[Documento que es patente 4] publicación internacional n.° WO 2009/079541

[Documento que es patente 5] publicación internacional n.° WO 2009/079547

[Documento que no es patente]

[Documento que no es patente 1] Cancer Research (Cancer Res.), 1991, vol. 51, pág. 4430-4435 [Documento que no es patente 2] Cancer Research (Cancer Res.), 1992, vol. 52, pág. 3636-3641 [Documento que no es patente 3] Cancer Chemotherapy and Pharmacology (Cancer Chemother. Pharmacol.), 1993, vol. 32, pág. 1-19

[Documento que no es patente 4] Cell, 1989, vol. 58, pág. 287-292

[Sumario de la invención]

[Problemas a resolver por la invención]

Los ingredientes farmacéuticos activos pueden tener propiedades físicas sustancialmente diferentes de acuerdo con las formas sólidas respectivas. Dichas diferencias en las propiedades físicas pueden influir, por ejemplo, en el método de producción o el método de administración para un ingrediente farmacéutico activo o influir en la composición farmacéutica que contiene un ingrediente farmacéutico activo. La presente invención proporciona cristales de una sal de adición de ácido o un solvato de la misma de un compuesto representado por la fórmula (I) más útil en un método de producción o un método de administración para un ingrediente farmacéutico activo o una composición farmacéutica que contiene un ingrediente farmacéutico activo que las otras formas sólidas. Además, la presente divulgación proporciona un intermedio útil para producir la sal de adición de ácido, el solvato de la misma o sus cristales.

Aunque el compuesto representado por la fórmula (I) ya se ha divulgado, se desea establecer una forma sólida adecuada y un método de producción más preferible para usar el compuesto como un producto farmacéutico o para producir de forma industrial el compuesto como un producto farmacéutico.

[Medio para resolver el problema]

Como resultado de haber realizado una investigación diligente, los autores de la invención han descubierto que en el clorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I), hay formas cristalinas de forma I, forma II, forma III, forma V, forma VI y forma VII de monoclorhidrato y forma cristalina de etanolato de monoclorhidrato. Además, los autores de la invención han descubierto que hay formas cristalinas de mono-p-toluenosulfonato; monosulfato y monosulfato hidrato; monofosfato y monofosfato hidrato; y monofumarato del compuesto representado por la fórmula (I). Además, los autores de la invención han descubierto que las formas cristalinas de forma I, forma V y forma VI de monoclorhidrato, así como forma cristalina de mono-p-toluenosulfonato son más termodinámicamente estables que otras formas cristalinas.

Además, los autores de la invención han descubierto que un compuesto representado por la fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sus solvatos, o sus cristales útiles para producir clorhidrato o cristales del clorhidrato, o mono-p-toluenosulfonato o cristales del mono-p-toluenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (I) útil como un ingrediente farmacéutico activo.

La presente invención se refiere a los siguientes puntos 1) a 7).

1) Un cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I).

en el que el clorhidrato es monoclorhidrato, y

que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 8,0°±0,2°, 14,1°±0,2°, 20,6°±0,2°, 21,0°±0,2° y 25,8°±0,2°.

2) El cristal de acuerdo con el punto anterior 1), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,8°±0,2°, 8,0°±0,2°, 14,1°±0,2°, 17,9°±0,2°, 18,5°±0,2°, 20,6°±0,2°, 21,0°±0,2°, 22,5°±0,2°, 25,8°±0,2° y 28,4°±0,2°.

3) El cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I).

, que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 23,9°±0,2°, 25,9°±0,2°, 26,2°±0,2°, 26,7°±0,2° y 28,4°±0,2°.

4) El cristal de acuerdo con el punto anterior 3), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 7,9°±0,2°, 9,7°±0,2°, 11,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,5°±0,2°, 23,9°±0,2°, 25,9°±0,2°, 26,2°±0,2°, 26,7°±0,2° y 28,4°±0,2°.

5) El cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I).

, que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,4°±0,2°, 16,3°±0,2°, 21,6°±0,2°, 23,2°±0,2° y 23,7°±0,2°.

6) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,4°±0,2°, 8,9°±0,2°, 11,7°±0,2°, 13,8°±0,2°, 16,3°±0,2°, 20,9°±0,2°, 21,6°±0,2°, 23,2°±0,2°, 23,7°±0,2° y 26,6°±0,2°.

7) Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 1) a 6).

La presente divulgación también se refiere a:

13) Un tratamiento y/o agente profiláctico para el cáncer, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 1) a 6).

14) Un método para tratar y/o prevenir el cáncer, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 1) a 6).

15) Uso del cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 1) a 6) para producir un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.

16) El cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 1) a 6) para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.

17) Una composición farmacéutica para administración oral, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 1) a 6).

18) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 17), que es un comprimido, polvo, gránulo, cápsula, píldora, película, suspensión, emulsión, elixir, jarabe, refresco, bebida alcohólica, agua aromática, extracto, decocción o tintura.

19) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 18), que es un comprimido con recubrimiento glucídico, comprimido recubierto de película, comprimido con recubrimiento entérico, comprimido de liberación mantenida, comprimido de trociscos, comprimido sublingual, comprimido bucal, comprimido masticable, comprimido de disgregación oral, jarabe en polvo, cápsula blanda, microcápsula o cápsula de liberación mantenida.

20) Una composición farmacéutica para administración parenteral, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 1) a 6).

21) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 20), para administración dérmica, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosa, por inhalación, transnasal, oftálmica, al oído interno o vaginal.

22) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 20) o 21), que es una inyección, infusión, colirio, gotas nasales, gotas óticas, aerosol, inhalación, loción, impregnación, linimento, colutorio, enema, pomada, yeso, gel, crema, parche, cataplasma, polvo externo o supositorio.

23) Una composición farmacéutica para un paciente pediátrico o geriátrico, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 1) a 6).

24) El cristal de acuerdo con el punto anterior 1) o 2), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 1.

25) El cristal de acuerdo con el punto anterior 3) o 4), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 2.

26) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5) o 6), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 3.

27) Un compuesto representado por la fórmula (II):

[Fórmula química 8]

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

28) La sal o solvato del mismo de acuerdo con el punto anterior 27), en el que la sal es di-p-toluenosulfonato.

29) Un cristal de di-p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la fórmula (II).

[Fórm ula quím ica 9]

( I I )

30) El cristal de acuerdo con el punto anterior 29), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,4°±0,2°, 7,3°±0,2°, 21,1°±0,2°, 24,7°±0,2° y 25,3°±0,2°. 31) El cristal de acuerdo con el punto anterior 29), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,4°±0,2°, 7,3°±0,2°, 11,4°±0,2°, 15,2°±0,2°, 17,6°±0,2°, 20,1°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,7°±0,2°, 24,7°±0,2° y 25,3°±0,2°.

32) Un cristal de di-p-toluenosulfonato dihidrato de un compuesto representado por la fórmula (II).

33) El cristal de acuerdo con el punto anterior 32), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 7,3°±0,2°, 17,0°±0,2°, 18,5°±0,2°, 22,6°±0,2° y 24,0°±0,2°.

34) El cristal de acuerdo con el punto anterior 32), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 7,3°±0,2°, 17,0°±0,2°, 18,5°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,6°±0,2°, 22,8°±0,2°, 24,0°±0,2°, 24,8°±0,2° y 29,7°±0,2°.

35) El cristal de acuerdo con el punto anterior 29), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 10.

36) El cristal de acuerdo con el punto anterior 32), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 11.

Además, la presente divulgación se refiere a los siguientes puntos 1A) a 105A) donde los puntos 18A) y 19A) se refieren a la invención.

1A) Una sal de un compuesto representado por la fórmula (I):

o un solvato del mismo.

2A) La sal o solvato del mismo de acuerdo con el punto anterior 1A), en el que la sal es clorhidrato.

3A) La sal o solvato del mismo de acuerdo con el punto anterior 1 A) o 2A), en el que la sal es monoclorhidrato.

4A) Un cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I).

5A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 4A), en el que el clorhidrato es monoclorhidrato.

6A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 8,0°±0,2°, 14,1°±0,2°, 20,6°±0,2°, 21,0°±0,2° y 25,8°±0,2°.

7A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,8°±0,2°, 8,0°±0,2°, 14,1°±0,2°, 17,9°±0,2°, 18,5°±0,2°, 20,6°±0,2°, 21,0°±0,2°, 22,5°±0,2°, 25,8°±0,2° y 28,4°±0,2°.

8A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 23,9°±0,2°, 25,9°±0,2°, 26,2°±0,2°, 26,7°±0,2° y 28,4°±0,2°.

9A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 7,9°±0,2°, 9,7°±0,2°, 11,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,5°±0,2°, 23,9°±0,2°, 25,9°±0,2°, 26,2°±0,2°, 26,7°±0,2° y 28,4°±0,2°.

10A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,4°±0,2°, 16,3°±0,2°, 21,6°±0,2°, 23,2°±0,2° y 23,7°±0,2°.

11A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,4°±0,2°, 8,9°±0,2°, 11,7°±0,2°, 13,8°±0,2°, 16,3°±0,2°, 20,9°±0,2°, 21,6°±0,2°, 23,2°±0,2°, 23,7°±0,2° y 26,6°±0,2°.

12A) Una composición farmacéutica que comprende el clorhidrato o solvato del mismo de acuerdo con el punto anterior 2a ) o 3A).

13A) Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 4A) a 11A).

13A') Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 4A) a 11A), en la que una cantidad de impureza es de un 2 % en peso o menos.

13A'') La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 13A'), en la que la impureza es un isómero E del compuesto representado por la fórmula (I).

14A) La sal o solvato del mismo de acuerdo con el punto anterior 1A), en el que la sal es p-toluenosulfonato.

15A) La sal o solvato del mismo de acuerdo con el punto anterior 1A) o 14A), en el que la sal es mono-ptoluenosulfonato.

16A) Un cristal de p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la fórmula (I).

17A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 16A), en el que el p-toluenosulfonato es mono-ptoluenosulfonato.

18A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 17A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 13,7°±0,2°, 15,7°±0,2°, 20,0°±0,2°, 22,7°±0,2° y 25,3°±0,2°.

19A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 17A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,1°±0,2°, 6,4°±0,2°, 10,8°±0,2°, 13,7°±0,2°, 15,7°±0,2°, 16,3°±0,2°, 20,0°±0,2°, 22,7°±0,2°, 24,6°±0,2° y 25,3°±0,2°.

20A) Una composición farmacéutica que comprende el p-toluenosulfonato o solvato del mismo de acuerdo con el punto anterior 14A) o 15A).

21A) Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 16A) a 19A).

21A') Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 16A) a 19A), en la que una cantidad de impureza es de un 2 % en peso o menos.

21A'') La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 21A'), en la que la impureza es un isómero E del compuesto representado por la fórmula (I).

22A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 12A) o 20A) para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.

23A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 13A) o 21A) para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.

24A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 22A), en la que el cáncer es cáncer de mama.

25A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 23A), en la que el cáncer es cáncer de mama.

26A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 12A) o 20A), que tiene actividad inhibidora del receptor de EGF y actividad inhibidora de HER2.

27A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 13A) o 21A), que tiene actividad inhibidora del receptor de EGF y actividad inhibidora de HER2.

28A) Un tratamiento y/o agente profiláctico para el cáncer, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 4A) a 11A).

29A) Un tratamiento y/o agente profiláctico para el cáncer, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 16A) a 19A).

30A) Un método para tratar y/o prevenir el cáncer, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 4A) a 11A).

30A') El método para tratar y/o prevenir el cáncer de acuerdo con el punto anterior 30A), en el que el cáncer es cáncer de mama.

31A) Un método para tratar y/o prevenir el cáncer, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 16A) a 19A).

31A') El método para tratar y/o prevenir el cáncer de acuerdo con el punto anterior 31 A), en el que el cáncer es cáncer de mama.

32A) Uso del cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 4A) a 11A) para producir un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.

32A') El uso del cristal de acuerdo con el punto anterior 32A), en el que el cáncer es cáncer de mama. 33A) Uso del cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 16A) a 19A) para producir un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.

33A') El uso del cristal de acuerdo con el punto anterior 33A), en el que el cáncer es cáncer de mama. 34A) El cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 4A) a 11A) para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.

34A') El cristal de acuerdo con el punto anterior 34A), en el que el cáncer es cáncer de mama.

35A) El cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 16A) a 19A) para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer.

35A') El cristal de acuerdo con el punto anterior 35A), en el que el cáncer es cáncer de mama.

36A) Una composición farmacéutica para administración oral, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 4A) a 11A).

37A) Una composición farmacéutica para administración oral, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 16A) a 19A).

38A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 36A), que es un comprimido, polvo, gránulo, cápsula, píldora, película, suspensión, emulsión, elixir, jarabe, refresco, bebida alcohólica, agua aromática, extracto, decocción o tintura.

39A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 37A), que es un comprimido, polvo, gránulo, cápsula, píldora, película, suspensión, emulsión, elixir, jarabe, refresco, bebida alcohólica, agua aromática, extracto, decocción o tintura.

40A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 38A), que es un comprimido con recubrimiento glucídico, comprimido recubierto de película, comprimido con recubrimiento entérico, comprimido de liberación mantenida, comprimido de trociscos, comprimido sublingual, comprimido bucal, comprimido masticable, comprimido de disgregación oral, jarabe en polvo, cápsula blanda, microcápsula o cápsula de liberación mantenida.

41A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 39A), que es un comprimido con recubrimiento glucídico, comprimido recubierto de película, comprimido con recubrimiento entérico, comprimido de liberación mantenida, comprimido de trociscos, comprimido sublingual, comprimido bucal, comprimido masticable, comprimido de disgregación oral, jarabe en polvo, cápsula blanda, microcápsula o cápsula de liberación mantenida.

42A) Una composición farmacéutica para administración parenteral, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 4A) a 11A).

43A) Una composición farmacéutica para administración parenteral, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 16A) a 19A).

44A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 42A), para administración dérmica, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosa, por inhalación, transnasal, oftálmica, al oído interno o vaginal.

45A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 43A), para administración dérmica, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosa, por inhalación, transnasal, oftálmica, al oído interno o vaginal.

46A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 42A) o 44A), que es una inyección, infusión, colirio, gotas nasales, gotas óticas, aerosol, inhalación, loción, impregnación, linimento, colutorio, enema, pomada, yeso, gel, crema, parche, cataplasma, polvo externo o supositorio.

47A) La composición farmacéutica de acuerdo con el punto anterior 43A) o 45A), que es una inyección, infusión, colirio, gotas nasales, gotas óticas, aerosol, inhalación, loción, impregnación, linimento, colutorio, enema, pomada, yeso, gel, crema, parche, cataplasma, polvo externo o supositorio.

48A) Una composición farmacéutica para administración parenteral, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 4A) a 11A).

49A) Una composición farmacéutica para administración parenteral, que comprende el cristal de acuerdo con uno cualquiera de los puntos anteriores 16A) a 19A).

50A) Un compuesto representado por la fórmula (II):

[Fórmula química 14]

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

51A) La sal o solvato de acuerdo con el punto anterior 50A), en el que la es di-p-toluenosulfonato.

52A) Un cristal de di-p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la fórmula (II).

[Fórmula química 15]

o 'NH2

^{9 7 *** ( II )} k^NH

53A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 52A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,4°±0,2°, 7,3°±0,2°, 21,1°±0,2°, 24,7°±0,2° y 25,3°±0,2°.

54A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 52A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,4°±0,2°, 7,3°±0,2°, 11,4°±0,2°, 15,2°±0,2°, 17,6°±0,2°, 20,1°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,7°±0,2°, 24,7°±0,2° y 25,3°±0,2°.

55A) Un cristal de di-p-toluenosulfonato dihidrato de un compuesto representado por la fórmula (II).

56A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 55A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 7,3°±0,2°, 17,0°±0,2°, 18,5°±0,2°, 22,6°±0,2° y 24,0°±0,2°.

57A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 55A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 7,3°±0,2°, 17,0°±0,2°, 18,5°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,6°±0,2°, 22,8°±0,2°, 24,0°±0,2°, 24,8°±0,2° y 29,7°±0,2°.

58A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 1.

59A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 2.

60A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 3.

61A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 11,3°±0,2°, 17,1°±0,2°, 25,5°±0,2°, 25,8°±0,2° y 26,4°±0,2°.

62A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,3°±0,2°, 11,3°±0,2°, 17,1°±0,2°, 18,8°±0,2°, 21,7°±0,2°, 23,2°±0,2°, 25,5°±0,2°, 25,8°±0,2°, 26,4°±0,2° y 29,4°±0,2°.

63A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 12.

64A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,1°±0,2°, 9,9°±0,2°, 15,3°±0,2°, 21,4°±0,2° y 23,3°±0,2°.

65A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,1°±0,2°, 5,6°±0,2°, 9,2°±0,2°, 9,9°±0,2°, 14,4°±0,2°, 15,3°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,6°±0,2° y 23,3°±0,2°.

66A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 13.

67A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 7,0°±0,2°, 12,3°±0,2°, 16,0°±0,2°, 19,1°±0,2° y 21,2°±0,2°.

68A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,7°±0,2°, 7,0°±0,2°, 11,4°±0,2°, 12,3°±0,2°, 16,0°±0,2°, 17,3°±0,2°, 19,1°±0,2°, 21,2°±0,2° y 23,0°±0,2°.

69A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 5A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 14.

70A) Un cristal of monoclorhidrato etanolato de un compuesto representado por la fórmula (I).

71A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 70A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 8,3°±0,2°, 8,9°±0,2°, 12,9°±0,2°, 13,7°±0,2° y 14,7°±0,2°.

72A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 70A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 7,6°±0,2°, 8,3°±0,2°, 8,9°±0,2°, 12,9°±0,2°, 13,7°±0,2°, 14,7°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,5°±0,2°, 23,0°±0,2° y 23,7°±0,2°.

73A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 70A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 15.

82A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 17A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 18.

83A) Un cristal de monosulfato de un compuesto representado por la fórmula (I).

84A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 83A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,2°±0,2°, 14,0°±0,2°, 14,5°±0,2°, 16,8°±0,2° y 22,9°±0,2°.

85A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 83A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,2°±0,2°, 12,1°±0,2°, 14,0°±0,2°, 14,5°±0,2°, 15,9°±0,2°, 16,2°±0,2°, 16,8°±0,2°, 21,0°±0,2°, 22,9°±0,2° y 26,9°±0,2°.

86A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 83A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 19.

87A) Un cristal de monosulfato monohidrato de un compuesto representado por la fórmula (I).

88A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 87A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,0°±0,2°, 9,9°±0,2°, 13,8°±0,2°, 14,7°±0,2° y 17,0°±0,2°.

89A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 87A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,0°±0,2°, 7,4°±0,2°, 9,9°±0,2°, 10,1°±0,2°, 13,8°±0,2°, 14,7°±0,2°, 17,0°±0,2° y 21,4°±0,2°.

90A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 87A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 20.

91A) Un cristal de monofosfato de un compuesto representado por la fórmula (I).

92A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 91A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,1°±0,2°, 6,2°±0,2°, 6,7°±0,2°, 9,8°±0,2° y 12,3°±0,2°.

93A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 91A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,1°±0,2°, 6,2°±0,2°, 6,7°±0,2°, 9,8°±0,2°, 12,3°±0,2°, 13,3°±0,2°, 16,6°±0,2° y 21,1°±0,2°.

94A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 91A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 21.

95A) Un cristal de monofosfato dihidrato de un compuesto representado por la fórmula (I).

96A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 95A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,1°±0,2°, 6,5°±0,2°, 9,6°±0,2°, 12,9°±0,2° y 18,6°±0,2°.

97A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 95A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,1°±0,2°, 6,5°±0,2°, 9,6°±0,2°, 10,0°±0,2°, 11,9°±0,2°, 12,2°±0,2°, 12,9°±0,2°, 16,9°±0,2° y 18,6°±0,2°.

98A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 95A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 22.

99A) Un cristal de monofumarato de un compuesto representado por la fórmula (I).

100A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 99A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 8,0°±0,2°, 9,1°±0,2°, 16,1°±0,2°, 19,5°±0,2° y 19,9°±0,2°.

101A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 99A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,4°±0,2°, 6,0°±0,2°, 8,0°±0,2°, 9,1°±0,2°, 10,0°±0,2°, 12,3°±0,2°, 14,8°±0,2°, 16,1°±0,2°, 19,5°±0,2° y 19,9°±0,2°.

102A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 99A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 23.

103A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 99A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,4°±0,2°, 9,1°±0,2°, 13,3°±0,2°, 13,7°±0,2° y 18,1°±0,2°.

104A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 99A), que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,4°±0,2°, 8,0°±0,2°, 9,1°±0,2°, 13,3°±0,2°, 13,7°±0,2°, 16,4°±0,2°, 17,1°±0,2°, 18,1°±0,2°, 19,9°±0,2° y 21,8°±0,2°.

105A) El cristal de acuerdo con el punto anterior 99A), caracterizado por un espectro de difracción de polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 24.

[Efecto de la invención]

La presente invención proporciona un cristal de una sal de adición de ácido de un compuesto representado por la fórmula (I). Los cristales tienen buena estabilidad y solubilidad, y pueden usarse como ingrediente activo para producir un producto farmacéutico.

Además, una composición farmacéutica que contiene los cristales de una sal de adición de ácido de un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención puede usarse como agente antineoplásico.

Además, la presente divulgación describe un cristal de una sal de un compuesto representado por la fórmula (II). El compuesto y similares son útiles cuando se produce una sal de adición de ácido de un compuesto representado por la fórmula (I) y cristales de la misma.

Una base libre de una sal de adición de ácido o un solvato de la misma del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación es un compuesto que tiene utilidad como medicamento. Aquí, la utilidad como medicamento incluye buena solubilidad, buena estabilidad metabólica, bajo riesgo de inducir enzimas metabolizantes de fármacos, poca probabilidad de inhibir las enzimas metabolizantes de fármacos que metabolizan otros agentes terapéuticos, ser un compuesto altamente absorbible por vía oral, bajo riesgo de inhibir hERG, baja eliminación y/o una semivida suficientemente larga para ejercer efectos medicinales.

La sal de adición de ácido o solvato de la misma del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación o cristales de la misma tiene utilidad como medicamento. Aquí, utilidad como medicamento incluye alta solubilidad en agua, alta termoestabilidad, baja higroscopia, alta fotoestabilidad, alta estabilidad en solución, alta estabilidad en almacenamiento, alta estabilidad de coloración, alta estabilidad a la exposición a la luz, alta estabilidad cuando se bloquea la luz, una bajo volumen específico, bajo riesgo de cargarse electrostáticamente, alta condensabilidad, buena capacidad de flujo, alta cristalinidad, alta aplicabilidad en filtración/centrifugación, alta capacidad de eliminación de disolvente, compatibilidad con disolventes industrialmente ventajosos y alta compresióncapacidad de formación en comprimidos.

Además, el compuesto en forma sólida puede influir sustancialmente en las propiedades físicas del compuesto, incluyendo (1) propiedades de envasado tales como volumen molar, densidad e higroscopia, (2) propiedades termodinámicas tales como temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad, (3) propiedades cinéticas tales como tasa de disolución y estabilidad (tal como estabilidad frente a la humedad y estabilidad en los alrededores en condiciones de almacenamiento), (4) propiedades superficiales tales como área superficial, humectabilidad, tensión interfacial y forma, (5) propiedades mecánicas tales como dureza, fuerza de tracción, moldeabilidad, manipulabilidad, capacidad de flujo (flujo) y capacidad de mezcla (mezcla), o (6) capacidad de filtración. La selección y control de una forma sólida son particularmente importantes para compuestos que sirve como fármacos. Una selección y control cuidadosos de una forma sólida pueden reducir los problemas implicados en la producción, formulación o administración del compuesto.

[Breve descripción de los dibujos]

[Figura 1] La figura 1 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma I cristalina de monoclorhidrato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 2] La figura 2 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma V cristalina de monoclorhidrato (forma V) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 3] La figura 3 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma VI cristalina de monoclorhidrato (forma VI) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 4] La figura 4 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma I cristalina de monoclorhidrato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 5] La figura 5 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma V cristalina de monoclorhidrato (forma V) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 6] La figura 6 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma VI cristalina de monoclorhidrato (forma VI) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 7] La figura 7 muestra el resultado del análisis de DSC de la forma I cristalina de monoclorhidrato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 8] La figura 8 muestra el resultado del análisis de DSC de la forma V cristalina de monoclorhidrato (forma V) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 9] La figura 9 muestra el resultado del análisis de DSC de la forma VI cristalina de monoclorhidrato (forma VI) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 10] La figura 10 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de di-p-toluenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (II). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 11] La figura 11 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de di-p-toluenosulfonato dihidrato del compuesto representado por la fórmula (II). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 12] La figura 12 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma II cristalina de monoclorhidrato (forma II) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 13] La figura 13 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma III cristalina de monoclorhidrato (forma III) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 14] La figura 14 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma VII cristalina de monoclorhidrato (forma VII) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 15] La figura 15 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de monoclorhidrato etanolato del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 16] La figura 16 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de monohidrato de base libre del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 17] La figura 17 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de trihidrato de base libre del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 18] La figura 18 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma I cristalina de monop-toluenosulfonato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 19] La figura 19 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de monosulfato del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 20] La figura 20 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de monosulfato monohidrato del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 21] La figura 21 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de monofosfato del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 22] La figura 22 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma I cristalina de monofosfato dihidrato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 23] La figura 23 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma I cristalina de monofumarato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 24] La figura 24 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma II cristalina de monofumarato (forma II) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 25] La figura 25 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma II cristalina de monoclorhidrato (forma II) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 26] La figura 26 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma III cristalina de monoclorhidrato (forma III) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 27] La figura 27 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma VII cristalina de monoclorhidrato (forma VII) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 28] La figura 28 muestra el resultado del análisis de TG/DTA del cristal de monoclorhidrato etanolato del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 29] La figura 29 muestra el resultado del análisis de TG/DTA del cristal de monohidrato de base libre del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 30] La figura 30 muestra el resultado del análisis de TG/DTA del cristal de trihidrato de base libre del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 31] La figura 31 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma I cristalina de mono-ptoluenosulfonato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 32] La figura 32 muestra el resultado del análisis de TG/DTA del cristal de monosulfato del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 33] La figura 33 muestra el resultado del análisis de TG/DTA del cristal de monosulfato monohidrato del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 34] La figura 34 muestra el resultado del análisis de TG/DTA del cristal de monofosfato del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 35] La figura 35 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma I cristalina de monofosfato dihidrato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 36] La figura 36 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma I cristalina de monofumarato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 37] La figura 37 muestra el resultado del análisis de TG/DTA de la forma II cristalina de monofumarato (forma II) del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 38] La figura 38 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de diclorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 39] La figura 39 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma II cristalina de monop-toluenosulfonato (forma II) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 40] La figura 40 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de monobencenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 41] La figura 41 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma II cristalina de monofosfato dihidrato (forma II) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 42] La figura 42 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de monocitrato del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 43] La figura 43 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de monotartrato del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 44] La figura 44 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X del cristal de base libre del compuesto representado por la fórmula (I). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Figura 45] La figura 45 muestra las isotermas de adsorción y desorción de humedad de la forma I cristalina de monoclorhidrato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje vertical representa la relación de masa aumentada con respecto a la masa al 0 % de % diana de P/Po [cambio en la masa, unidad: %] y el eje horizontal representa la humedad relativa [% diana de P/Po, unidad: %]. La curva trazada con ♦ es una isoterma de adsorción de humedad, y la curva trazada con ■ es una isoterma de desorción de humedad.

[Figura 46] La figura 46 muestra las isotermas de adsorción y desorción de humedad de la forma V cristalina de monoclorhidrato (forma V) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje vertical representa la relación de masa aumentada con respecto a la masa al 0 % de % diana de P/Po [cambio en la masa, unidad: %] y el eje horizontal representa la humedad relativa [% diana de P/Po, unidad: %]. La curva trazada con ♦ es una isoterma de adsorción de humedad, y la curva trazada con ■ es una isoterma de desorción de humedad.

[Figura 47] La figura 47 muestra las isotermas de adsorción y desorción de humedad de la forma VI cristalina de monoclorhidrato (forma VI) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje vertical representa la relación de masa aumentada con respecto a la masa al 0 % de % diana de P/Po [cambio en la masa, unidad: %] y el eje horizontal representa la humedad relativa [% diana de P/Po, unidad: %]. La curva trazada con ♦ es una isoterma de adsorción de humedad, y la curva trazada con ■ es una isoterma de desorción de humedad.

[Figura 48] La figura 48 muestra las isotermas de adsorción y desorción de humedad de la forma II cristalina de monoclorhidrato (forma II) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje vertical representa la relación de masa aumentada con respecto a la masa al 0 % de % diana de P/Po [cambio en la masa, unidad: %] y el eje horizontal representa la humedad relativa [% diana de P/Po, unidad: %]. La curva trazada con ♦ es una isoterma de adsorción de humedad, y la curva trazada con ■ es una isoterma de desorción de humedad.

[Figura 49] La figura 49 muestra las isotermas de adsorción y desorción de humedad de la forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato (forma I) del compuesto representado por la fórmula (I). El eje vertical representa la relación de masa aumentada con respecto a la masa al 0 % de % diana de P/Po [cambio en la masa, unidad: %] y el eje horizontal representa la humedad relativa [% diana de P/Po, unidad: %]. La curva trazada con ♦ es una isoterma de adsorción de humedad, y la curva trazada con ■ es una isoterma de desorción de humedad.

[Figura 50] La figura 50 muestra las isotermas de adsorción y desorción de humedad del cristal de monosulfato del compuesto representado por la fórmula (I). El eje vertical representa la relación de masa aumentada con respecto a la masa al 0 % de % diana de P/Po [cambio en la masa, unidad: %] y el eje horizontal representa la humedad relativa [% diana de P/Po, unidad: %]. La curva trazada con ♦ es una isoterma de adsorción de humedad, y la curva trazada con ■ es una isoterma de desorción de humedad.

[Figura 51] La figura 51 muestra el resultado del análisis de TG/DTA del cristal de base libre del compuesto representado por la fórmula (I).

[Figura 52] La figura 52 muestra las isotermas de adsorción y desorción de humedad del cristal de base libre del compuesto representado por la fórmula (I). El eje vertical representa la relación de masa aumentada con respecto a la masa al 0 % de % diana de P/Po [cambio en la masa, unidad: %] y el eje horizontal representa la humedad relativa [% diana de P/Po, unidad: %]. La curva trazada con ♦ es una isoterma de adsorción de humedad, y la curva trazada con ■ es una isoterma de desorción de humedad.

[Figura 53] La figura 53 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de dibencenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (II). El eje horizontal representa 20(°) y el eje vertical representa intensidad (recuento).

[Modo para realizar la invención]

A partir de ahora en este documento, la presente invención se describe proporcionando realizaciones. Por toda la memoria descriptiva, las formas singulares deben entenderse incluyendo sus formas plurales salvo que se indique de otro modo. Por consiguiente, los artículos singulares (tales como "un/o", "una" y "el/la" en el caso del español) deben entenderse incluyendo conceptos plurales salvo que se indique de otro modo. Además, los términos usados en este documento deben entenderse como usándose en sus significados usados habitualmente en la técnica salvo que se indique de otro modo. Por consiguiente, salvo que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y términos científicos como se usan en este documento tienen los mismos significados que los comprendidos habitualmente por expertos en la materia a la que pertenece la presente invención. En caso de contradicción, la presente memoria descriptiva (incluyendo las definiciones) prevalecerá.

Los significados de los términos usados en este documento se explican a continuación. Un término se usa para proporcionar el mismo significado sin importar si se usa en solitario o se usa en combinación con otros términos.

La expresión "que consiste en" significa que tiene solamente componentes.

La expresión "que comprende" significa que no se restringe con componentes y que no excluye factores no descritos.

El "agente antineoplásico" y "agente terapéutico para el cáncer", como se usan en este documento, abarcan agentes terapéuticos para tumor cerebral (tal como glioblastoma), cáncer urológico (tal como cáncer de vejiga y cáncer renal), cáncer genital (tal como cáncer de próstata, cáncer de ovario y cáncer uterino), tumor linfático, cáncer gastrointestinal (tal como cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer de intestino grueso y cáncer de colon), cáncer de garganta, cáncer pulmonar (tal como adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar no microcítico), cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuellos, y cáncer de tiroides. En particular, el agente antineoplásico y el agente terapéutico para el cáncer se usan preferiblemente como agentes terapéuticos para cáncer de mama, tumor cerebral, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer pulmonar, cáncer pancreático y cáncer de cabeza y cuello.

La presente divulgación abarca un método para tratar o prevenir el cáncer en un mamífero que necesita tratamiento o prevención del cáncer, y comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cristales de una sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o una composición farmacéutica que contiene los cristales. El cáncer a tratarse preferiblemente se selecciona de tumor cerebral (tal como glioblastoma), cáncer urológico (tal como cáncer de vejiga y cáncer renal), cáncer genital (tal como cáncer de próstata, cáncer de ovario y cáncer uterino), tumor linfático, cáncer gastrointestinal (tal como cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer de intestino grueso y cáncer de colon), cáncer de garganta, cáncer pulmonar (tal como adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar no microcítico), cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuellos, y cáncer de tiroides. Más preferibles son cáncer de mama, tumor cerebral, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer pulmonar, cáncer pancreático y cáncer de cabeza y cuello. Incluso más preferible es cáncer de mama.

Uno o más átomos de hidrógeno, carbono y/u otros átomos del compuesto representado por la fórmula (I) o fórmula (II) pueden sustituirse con isótopos de hidrógeno, carbono y/u otros átomos, respectivamente. Ejemplos de dichos isótopos abarcan hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I y 36Cl, respectivamente. Los compuestos representados por la fórmula (I) o fórmula (II) abarcan compuestos sustituidos con dichos isótopos. Compuestos sustituidos con isótopos también son útiles como productos farmacéuticos, y todas las formas radiomarcadas de los compuestos representados por la fórmula (I) o la fórmula (II) están incluidos. Además, se incluye un "método de radiomarcaje" para producir la "forma radiomarcada" dentro de la presente invención, y la "forma radiomarcada" es útil como herramienta de investigación y/o diagnóstico en estudios farmacocinéticos metabólicos y ensayos de unión.

La forma radiomarcada del compuesto representado por la fórmula (I) o fórmula (II) puede prepararse por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto marcado con tritio representado por la fórmula (I) o fórmula (II) puede prepararse introduciendo tritio en un compuesto específicos representado por la fórmula (I) o fórmula (II) mediante una reacción de deshalogenación catalítica usando tritio. Este método abarca hacer reaccionar gas tritio y un precursor, que se obtiene sustituyendo un compuesto representado por la fórmula (I) o fórmula (II) con un halógeno adecuadamente, en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C en presencia o ausencia de una base. Para otro método adecuado para preparar un compuesto marcado con tritio, puede hacerse referencia a "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)". Un compuesto marcado con 14C puede prepararse usando un material de partida que tiene carbono 14C.

Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I) o fórmula (II) incluyen sales del compuesto representado por la fórmula (I) o fórmula (II) y ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido yodhídrico) y ácidos orgánicos (tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico). En particular, ejemplos incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico. Estas sales pueden formarse por métodos realizados normalmente.

La sal clorhidrato, p-toluenosulfonato u otras sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (II) de la presente divulgación pueden formar solvatos (tales como hidratos y etanolatos), cocristales y/o polimorfos cristalinos, y la presente invención abarca dichos diversos solvatos, cocristales y polimorfos cristalinos también. En el "solvato", muchísimas moléculas de disolvente (tales como moléculas de agua) pueden coordinarse con sal clorhidrato, ptoluenosulfonato u otras sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (II). Dejándolas reposar en la atmósfera, la sal clorhidrato, p-toluenosulfonato u otras sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (II) pueden absorber agua, provocando la fijación de agua adsorbida o la formación de hidratos. Además, la recristalización de sal clorhidrato, p-toluenosulfonato u otras sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (II) puede formar polimorfos cristalinos. El "cocristal" significa que la sal clorhidrato, p-toluenosulfonato u otras sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (II) y contramoléculas están presentes dentro la misma red cristalina, y pueden formarse con muchísimas contramoléculas.

La sal clorhidrato, p-toluenosulfonato u otras sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I) o solvatos de las mismas de la presente divulgación pueden formar profármacos, y la presente divulgación abarca dichos profármacos también. El profármaco es un derivado del compuesto de la presente divulgación que tiene un grupo que se puede descomponer química o metabólicamente, y es un compuesto que se convierte en un compuesto farmacológicamente activo de la presente divulgación por solvólisis o in vivo en condiciones fisiológicas. El profármaco abarca un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula (I) por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similares en condiciones fisiológicas en un organismo vivo, y un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula (I) por hidrólisis debido al ácido gástrico o similares. Se describe un método para seleccionar y un método para producir un derivado profármaco apropiado en, por ejemplo, "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". El profármaco por sí mismo puede tener actividad.

El compuesto representado por la fórmula (I):

Es un inhibidor doble del receptor de EGF/HER2 descrito en el documento que es patente 1, y una composición farmacéutica que contiene el compuesto es útil para prevenir o tratar el cáncer. El compuesto representado por la fórmula (I) puede prepararse de acuerdo con el método descrito en el documento que es patente 1 o 2.

Específicamente, el compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la siguiente fórmula:

con el compuesto representado por la siguiente fórmula:

en condiciones ácidas, y neutralizando el producto en bruto resultante.

Como alternativa, el compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la siguiente fórmula:

con el compuesto representado por la siguiente fórmula:

[Fórm ula

o sal del mismo o sus solvatos en condiciones ácidas, y neutralizando el producto en bruto resultante.

Por ejemplo, una base libre A del compuesto (I) y base libre B del compuesto (I) puede producirse como el compuesto representado por la fórmula (I) por el método descrito en los ejemplos en este documento.

Entonces, el compuesto obtenido representado por la fórmula (I):

se disuelve en diversos disolventes orgánicos y se cristaliza en condiciones ácidas, y de ese modo puede producirse una sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o cristales de la misma.

Ejemplos de ácidos incluyen ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido yodhídrico) y ácidos orgánicos (tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico). En particular, ejemplos incluyen ácido clorhídrico y ácido p-toluenosulfónico.

En monoclorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I), hay forma I, forma II, forma III, forma V, forma VI y forma VII, y formas cristalinas etanolato. Además, hay formas cristalinas de mono-p-toluenosulfonato; monosulfato y monosulfato hidrato; monofosfato y monofosfato hidrato; y monofumarato del compuesto representado por la fórmula (I). Estos polimorfos cristalinos pueden producirse de una manera diferenciada de acuerdo con el tipo de disolvente orgánico usado para cristalización y la base libre A del compuesto representado por la fórmula (I) o la base libre B del compuesto representado por la fórmula (I) que se use como compuesto representado por la fórmula (I).

La forma I de cristales de monoclorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse disolviendo la base libre A del compuesto representado por la fórmula (I) en metanol y provocando la cristalización en presencia de ácido clorhídrico.

La forma II de cristales de monoclorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse disolviendo la base libre A del compuesto representado por la fórmula (I) en un disolvente mezclado de metanol y acetato de etilo (metanol:acetato de etilo = 1:1) y provocando la cristalización en presencia de ácido clorhídrico.

La forma III de cristales de monoclorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse disolviendo la base libre A del compuesto representado por la fórmula (I) en un disolvente mezclado de metanol y acetato de etilo (metanol:acetato de etilo = 1:4) y provocando la cristalización en presencia de ácido clorhídrico.

La forma V de cristales de monoclorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse disolviendo la base libre B del compuesto representado por la fórmula (I) en 2-propanol y provocando la cristalización en presencia de ácido.

La forma VI de cristales de monoclorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse disolviendo la base libre A del compuesto representado por la fórmula (I) en 2-propanol y provocando la cristalización en presencia de ácido clorhídrico.

La forma VII de cristales de monoclorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse disolviendo la forma VI cristalina de monoclorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I) en 1,2-dimetoxietano y provocando la cristalización.

Los cristales de monoclorhidrato etanolato del compuesto representado por la fórmula (I) pueden producirse añadiendo la forma I cristalina de monoclorhidrato como cristales de siembra a una solución mezclada de acetato de etilo y etanol.

Los cristales de base libre del compuesto representado por la fórmula (I) pueden producirse disolviendo la base libre B del compuesto representado por la fórmula (I) en una solución mezclada de hexano y acetato de etilo y provocando la cristalización.

La forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse purificando la base libre A del compuesto representado por la fórmula (I) mediante un método habitual, disolviendo la base libre en acetato de etilo, añadiendo 1 mol/l de una solución de ácido p-toluenosulfónico en metanol y provocando la cristalización.

Los cristales de monosulfato del compuesto representado por la fórmula (I) pueden producirse disolviendo la base libre A del compuesto representado por la fórmula (I) en acetonitrilo, añadiendo 1 mol/l de ácido sulfúrico en metanol y provocando la cristalización.

Los cristales de monosulfato monohidrato del compuesto representado por la fórmula (I) pueden producirse disolviendo cristales de trihidrato del compuesto representado por la fórmula (I) en una solución mezclada de acetonitrilo y 2-propanol, añadiendo 0,1 mol/l de ácido sulfúrico, después concentrando la mezcla, además, añadiendo una solución mezclada de metanol y agua, y agitando y después concentrando la mezcla.

Los cristales de monofosfato del compuesto representado por la fórmula (I) pueden producirse disolviendo cristales de trihidrato del compuesto representado por la fórmula (I) en una solución mezclada de acetonitrilo y 2-propanol, añadiendo 0,1 mol/l de ácido fosfórico, después concentrando la mezcla, además, añadiendo una solución mezclada de etanol y agua, y agitando y después concentrando la mezcla.

La forma I cristalina de monofosfato dihidrato del compuesto representado por la fórmula (I) pueden producirse disolviendo cristales de trihidrato del compuesto representado por la fórmula (I) en una solución mezclada de acetonitrilo y 2-propanol, añadiendo 0,1 mol/l de ácido fosfórico, después concentrando la mezcla, además, añadiendo una solución mezclada de metanol y agua, y agitando y después concentrando la mezcla.

La forma I cristalina de monofumarato del compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse disolviendo cristales de trihidrato del compuesto representado por la fórmula (I) en una solución mezclada de acetonitrilo y 2-propanol, añadiendo 0,1 mol/l de una solución mezclada de ácido fumárico en metanol y agua, después concentrando la mezcla, además, añadiendo metanol y agua, y agitando y después concentrando la mezcla.

La forma II cristalina de monofumarato del compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse disolviendo cristales de trihidrato del compuesto representado por la fórmula (I) en una solución mezclada de acetonitrilo y 2-propanol, añadiendo 0,1 mol/l de una solución mezclada de ácido fumárico en metanol y agua, después concentrando la mezcla, además, añadiendo acetonitrilo y agua, y agitando y después concentrando la mezcla.

A partir de ahora en este documento, se describen métodos para identificar los cristales de la presente invención.

Salvo que se indique de otro modo, los valores numéricos proporcionados en la descripción y las reivindicaciones son valores aproximados. Los valores numéricos varían debido a la calibración del equipo, los errores del equipo, la pureza de los materiales, el tamaño de los cristales y el tamaño de la muestra, entre otros factores.

Como se usa en este documento, el "cristal" significa una sustancia que tiene una disposición ordenada de átomos, iones, moléculas y similares que constituye un sólido y, por consiguiente, la sustancia tiene periodicidad y anisotropía. El grado de cristalinidad de una forma cristalina puede determinarse por diversas técnicas incluyendo, por ejemplo, difractometría de polvo de rayos X, adsorción y desorción de humedad, calorimétrica diferencial de barrido, termogravimetría/análisis térmico diferencial, colorimetría en solución y propiedades de disolución.

Difracción de polvo de rayos X (XRPD)

En general, los compuestos orgánicos cristalinos consisten en una gran cantidad de átomos que se disponen en una serie periódica en el espacio tridimensional. La periodicidad estructural normalmente manifiesta propiedades físicas, que pueden distinguirse explícitamente por la mayoría de sondas espectroscópicas (por ejemplo, difracción de rayos X, un espectro de infrarrojos, un espectro Raman y RMN en estado sólido). La difracción de polvo de rayos X (XRPD) está reconocida como uno de los métodos analíticos más sensibles para medir la cristalinidad sólida. Los rayos X que se irradian a los cristales se reflejan por los planos de la red cristalina e interfieren mutuamente. Entonces, solamente las líneas de difracción en la dirección que cumple las condiciones previstas por la ley de Bragg se intensifican y se observan las líneas de difracción ordenadas correspondientes a la periodicidad de la estructura. Por otro lado, en el caso de sólidos amorfos, no se observan las líneas de difracción bien ordenadas sobre un intervalo largo. Los sólidos amorfos habitualmente muestran patrones de XRPD anchos no característicos, porque no tienen la periodicidad de iteración ordenada en la estructura, de modo que no se produce el fenómeno de difracción.

Las formas cristalinas de sales de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) divulgadas en este documento preferiblemente tienen perfiles de difracción de polvo de rayos X distinguibles. Por ejemplo, los cristales que contienen monoclorhidrato o mono-p-toluenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (I) preferiblemente son distinguibles de otras formas cristalinas de acuerdo con la presencia de picos de difracción característicos. Los picos de difracción característicos como se usan en este documento son picos seleccionados de los patrones de difracción observados. Los picos de difracción característicos se seleccionan de preferiblemente aproximadamente 20, más preferiblemente aproximadamente 10 y mucho más preferiblemente aproximadamente 5 picos en un patrón de difracción.

En general, los ángulos de difracción (20) en difracción de polvo de rayos X pueden tener un margen de error dentro de un intervalo de ±0,2°, debe entenderse que el valor de un ángulo de difracción en difracción de polvo de rayos X incluye valores dentro de un intervalo de aproximadamente ±0,2°. Por lo tanto, la presente invención incluye no solamente cristales cuyos ángulos de difracción de los picos en difracción de polvo de rayos X coinciden perfectamente, sino también cristales cuyos ángulos de difracción de los picos coinciden dentro de un error de aproximadamente ±0,2°.

En general, se sabe que las intensidades absolutas y las intensidades relativas de los picos mostrados en las tablas y figuras a continuación pueden variar debido a muchos factores tales como los efectos de orientación seleccionados de cristales en el haz de rayos X, el efecto de partículas gruesas, la pureza del material que se está analizando o el grado de cristalinidad de la muestra, por ejemplo. Las posiciones de los picos también pueden desplazarse para variaciones en la altura de la muestra. Además, las mediciones usando una longitud de onda diferente provocará diferentes desplazamientos de acuerdo con la ecuación de Bragg (nA = 2d sen 0). Diferentes patrones de XRPD obtenidos usando dichas diferentes longitudes de onda también están dentro del alcance de la presente invención.

TG/DTA (termogravimetría/análisis térmico diferencial)

TG/DTA es uno de los métodos de medición principales para análisis térmico, y es un método para medir el peso y las propiedades térmicas de la sustancia como un agregado de uno o más átomos y una o más moléculas.

TG/DTA es el método para medir temperaturas o cambio en el peso y la capacidad calorífica a lo largo del tiempo de un ingrediente activo farmacéutico. Se obtienen curvas de TG (termogravimetría) y DTA (análisis térmico diferencial) representando los datos obtenidos frente a la temperatura o el tiempo. La curva de Tg /DTA proporciona la información acerca de los cambios en el peso y la capacidad calorífica referentes a la descomposición, deshidratación, oxidación, reducción, sublimación y evaporación de un ingrediente farmacéutico activo.

Se sabe que la temperatura y los cambios de peso observados en TG/DTA pueden depender de la tasa de calentamiento, la técnica de preparación de la muestra y el dispositivo específico. Por lo tanto, en TG/DTA, un "punto de fusión" significa la temperatura inicial que no se ve afectada por la técnica para preparar la muestra. En la identificación de un cristal, el punto de fusión, así como el patrón global es importante y pueden cambiar algo dependiendo de la condición y aparato de medición.

DSC (calorimetría diferencial de barrido)

DSC es uno de los métodos de medición principales para análisis térmico, y es un método para medir las propiedades térmicas de la sustancia como un agregado de uno o más átomos y una o más moléculas. Una curva de calorimetría diferencial de barrido puede obtenerse midiendo las temperaturas o cambio de capacidad calorífica a lo largo del tiempo de un ingrediente farmacéutico activo por DSC, y representando los datos obtenidos frente a la temperatura o el tiempo. A partir de una curva de calorimetría diferencial de barrido, puede obtenerse la información sobre la temperatura inicial, el máximo endotérmico de fusión y la entalpía de un ingrediente farmacéutico activo.

En cuando a DSC, se sabe que la temperatura observada puede depender de la tasa de cambio de la temperatura, las técnicas de preparaciones de muestra o los dispositivos específicos. Por lo tanto, en DSC, "el punto de fusión" significa la temperatura inicial que no se ve afectada por la técnica para preparar la muestra. El margen de error en la temperatura inicial obtenida de una curva de calorimetría diferencial de barrido es aproximadamente ±2 °C. En la identificación de un cristal, el punto de fusión, así como el patrón global es importante y pueden cambiar algo dependiendo de la condición y aparato de medición.

(Medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad)

La medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad mide los cambios de peso de un sólido en cuestión en diversas condiciones de humedad relativa, y es un método para determinar los comportamientos de adsorcióndesorción de humedad.

Como método de medición básico, la humedad relativa se aumenta en incrementos de un 5 % o un 10 % basados en el peso seco a un 0 % de % diana de P/Po (humedad relativa del 0 %), y después de estabilizar los pesos en las humedades relativas respectivas, pude obtenerse la cantidad de agua adsorbida a partir del peso aumentado desde el valor de referencia. Asimismo, es posible medir la cantidad de agua desorbida reduciendo la humedad relativa en incrementos de un 5 % o un 10 % desde un 100 % de % diana de P/Po.

Las isotermas de adsorción y desorción pueden obtenerse representando los valores de cambio de peso a las humedades relativas respectivas. A partir de estos resultados, es posible investigar los fenómenos de adsorción y desorción de humedad fijada a las humedades respectivas. Además, cuando cristales de anhídrido y cristales de hidrato experimentan una transición cristalina mutua debido a la humedad, es posible calcular la humedad, en que se produce la transición cristalina, y la cantidad de agua de cristalización.

Como la adsorción y desorción de agua fijada y agua de cristalización se ven afectadas por el tamaño de partícula, el grado de cristalinidad, el hábito cristalino y similares, los resultados de medición pueden variar ligeramente.

(Ensayo de fotoestabilidad)

El ensayo de fotoestabilidad es uno de los métodos para medir los cambios químicos o fisicoquímicos de un ingrediente farmacéutico activo o una preparación farmacéutica provocada por la exposición a la luz para evaluar las propiedades de una muestra con respecto a la luz. En el ensayo de fotoestabilidad, se irradia una muestra tal como un ingrediente farmacéutico activo o una preparación farmacéutica con luz a una potencia especificada durante un determinado periodo de tiempo. Las propiedades de la muestra con respecto a la luz pueden evaluarse analizando las impurezas y sustancias análogas, la forma cristalina, la diferencia de color y similares de la muestra por técnicas científicas (tal como cromatografía de líquidos de alto rendimiento, difracción cristalina de rayos X y colorimetría) cuando se alcanza una iluminancia total especificada. Para verificar que se consigue una cantidad especificada de exposición a la luz, se gestiona la cantidad de exposición a la luz usando un radiómetro o un luminómetro, y se realiza un ensayo usando un sistema actinométrico.

La composición farmacéutica que contiene una sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación es muy útil como un agente terapéutico o un agente profiláctico para el cáncer.

La sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación puede administrarse a un paciente humano tal cual, o puede administrarse como una composición farmacéutica obtenida mezclando los cristales con un vehículo o excipiente adecuado. Las técnicas formulación y administración de fármacos se seleccionan adecuadamente y se usan combinando formulaciones y técnicas farmacéuticas conocidas por los expertos en la materia.

Las vías de administración de la sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o la composición farmacéutica que los contiene de la presente divulgación pueden incluir, aunque sin limitación, administración oral, rectal, transmucosa o enteral, o inyección intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intravítrea, intraperitoneal, intranasal, intraocular. Las vías preferibles de administración son oral o por inyección (intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intravenosa). Una vía de administración particularmente preferible es oral.

La composición farmacéutica de la presente invención puede producirse mediante un método de producción bien conocido en la técnica, tal como procesos habitualmente usados de mezcla, disolución, granulación, formación de capa glucídica, pulverización, emulsificación, encapsulación, atrapamiento y liofilización.

La sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o la composición farmacéutica que los contiene de la presente divulgación puede administrarse por inyección usando una solución acuosa, preferiblemente un tampón fisiológicamente compatible tal como solución de Ringer o solución salina fisiológica.

La sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o la composición farmacéutica que los contiene de la presente divulgación puede administrarse por vía transmucosa usando un penetrante adecuado para penetrar una barrera. Puede usarse un penetrante que se conoce en general en la técnica.

La sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o la composición farmacéutica, en que se combinan con un vehículo farmacéuticamente aceptable bien conocido en la técnica, de la presente divulgación puede administrarse por vía oral. Combinándose con dicho vehículo, la sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación puede administrarse como un comprimido, píldora, gragea, comprimido con recubrimiento glucídico, cápsula, solución, gel, jarabe o suspensión. Una composición farmacéutica para administración oral puede formarse usando un excipiente sólido, añadiendo otro adyuvante adecuado si se deseara, después pulverizando la mezcla obtenida y procesando la mezcla granular para obtener un comprimido o un núcleo de un comprimido con recubrimiento glucídico.

Excipientes útiles son, en particular, rellenos tales como glúcidos incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa de, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y/o carboximetil celulosa sódica. Si fuera necesario, pueden añadirse disgregantes tales como agar y ácido algínico. También puede usarse una sal tal como alginato de sodio.

Las composiciones farmacéuticas útiles para administración oral incluyen cápsulas de ajuste a presión formadas de gelatina, cápsulas selladas herméticamente formadas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol, y similares. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener un componente activo mezclado con un relleno tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, si se desea, un estabilizante. En cápsulas blandas, los cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación pueden disolverse o suspenderse en un líquido adecuado tal como aceite graso, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Puede añadirse un estabilizante a estas formulaciones también.

La composición farmacéutica también puede contener un vehículo o excipiente adecuado que tiene una fase sólida o de gel. Ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos glúcidos, almidón, derivados de celulosa, gelatina, polímeros tales como polietilenglicol y similares.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación puede estimarse inicialmente a partir de un ensayo de cultivo celular. Entonces, puede formularse una dosificación grande para su uso en modelos animales de modo que se consiga un intervalo del nivel en circulación incluyendo la CI50 (es decir, un nivel de la sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o la composición farmacéutica que los contiene de la presente divulgación, que consigue la inhibición de la mitad de la actividad PK máxima) determinado en un cultivo celular. Entonces, una cantidad útil en seres humanos puede determinarse de manera más precisa usando dicha información.

El efecto terapéutico de la sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o la composición farmacéutica que los contiene de la presente divulgación puede medirse mediante un procedimiento farmacéutico convencional en un cultivo celular o un animal experimental. Por ejemplo, el efecto terapéutico puede evaluarse de acuerdo con el método de ensayo biológico descrito en la publicación internacional n.° WO 2006/090717. Los datos obtenidos a partir de dicho ensayo de cultivo celular y un experimento en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación puede alterarse de acuerdo con la forma de administración usada y la vía de administración utilizada. Los médicos individuales pueden seleccionar una vía precisa de administración de una formulación y dosificación considerando las afecciones de los pacientes.

También es una realización de la presente divulgación que la sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o la composición farmacéutica que los contiene de la presente divulgación puede combinarse con otro agente farmacéutico para tratar una enfermedad y un trastorno. Por ejemplo, la sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o la composición farmacéutica que los contiene de la presente divulgación puede combinarse con otro agente antineoplásico o similares. Por ejemplo, la sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) o la composición farmacéutica que los contiene de la presente divulgación también puede usarse en combinación, o como una mezcla, con otro agente antineoplásico. Ejemplos incluyen trastuzumab, inhibidores de los microtúbulos (vinorelbina, agentes farmacéuticos basados en taxano (tales como paclitaxel y docetaxel), irinotecán, mesilato de eribulina), agentes farmacéuticos basados en platino (tales como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y nedaplatino), agentes farmacéuticos basados en 5-FU (tales como capecitabina y 5-fluorouracilo), hormonoterapias para cáncer de mama, inhibidores de HER2 (trastuzumab, pertuzumab, tosilato de lapatinib hidrato, neratinib, margetuximab), fármacos de conjugado de anticuerpo contra HER2 (trastuzumab emtansina (T-DM1), MM-302), inhibidores de HDAC (entinostat), inhibidores de PARP (talazoparib, niraparib, olaparib, veliparib), vacunas inmunoterapéuticas (tales como nelipepimut-S), inhibidores de CDK4/6 (ibrance, ribociclib, abemaciclib), inhibidores de PI3K/mTOR (buparlisib, taselisib, everólimus, alpelisib), inhibidores del punto de control inmunitario (tales como inhibidores de PD1/PD-L1 (nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab)) y similares. Además, pueden usarse dos o más de los agentes antineoplásicos anteriores en combinación.

La dosificación de la sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación también varía de acuerdo con el estado patológico, la vía de administración, la edad del paciente o el peso corporal. La dosificación es habitualmente de 10 a 1600 mg/persona/día, preferiblemente de 100 a 1200 mg/persona/día y mucho más preferiblemente de 200 a 800 mg/persona/día en el caso de administración oral a un adulto.

La presente invención se describe en más detalle mediante los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia. Estos no limitan la presente invención. Con respecto a los valores numéricos (por ejemplo, cantidad, temperatura, etc.), deben tenerse en consideración algunos errores y desviaciones.

Salvo que se indique de otro modo, % es el % en peso de un componente y se basa en el peso total de una composición y la presión es la presión atmosférica o una presión en las cercanías de la misma.

A continuación, se explican términos usados en este documento:

g: gramo

l: litro

mg: miligramo

ml: mililitro

Boc: terc-butoxicarbonilo

(Medición de patrón de difracción de polvo de rayos X)

Los datos de medición de difracción de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en cada ejemplo se obtienen de acuerdo con el método de análisis difracción de polvo de rayos X de los ensayos generales de la Farmacopea Japonesa según las siguientes condiciones.

(Método A)

(Dispositivo)

D-8 Discover de Bruker

(Método de funcionamiento)

Las muestras se midieron en las siguientes condiciones.

Método de medición: Método de reflexión

Fuente de luz: Tubo de Cu

Longitud de onda usada: Rayo de CuKa

Corriente del tubo: 40 mA

Voltaje del tubo: 40 kV

Placa de muestreo: Vidrio, aluminio

Ángulo incidente de rayos X: 3-40°

(Método B)

(Dispositivo)

MiniFlex 600 de Rigaku

(Método de funcionamiento)

Las muestras se midieron en las siguientes condiciones.

Método de medición: Método de reflexión

Fuente de luz: Tubo de Cu

Longitud de onda usada: Rayo de CuKa

Corriente del tubo: 15 mA

Voltaje del tubo: 40 kV

Placa de muestreo: Placa de muestreo circular, no reflectante

Ángulo incidente de rayos X: 4-40°

(Medición de DSC)

Se pesó aproximadamente 1 mg de los cristales obtenidos en cada ejemplo, se embutió en una banda de alta de presión hecha de acero metalizado con oro y se midió en sistema sellado. Las condiciones de medición fueron como sigue.

(Condiciones de medición)

Dispositivo: DSC Discovery de TA Instruments

Intervalo de temperatura de medición: 25 °C-250 °C

Tasa de aumento de temperatura: 10 °C/min

(Medición de TG/DTA)

Se pesaron aproximadamente 10 mg de los cristales obtenidos en cada ejemplo, se embutieron en bandeja de aluminio y se midieron en sistema abierto. Las condiciones de medición fueron como sigue.

(Condiciones de medición)

Dispositivo: TG/DTA 6300 de Hitachi High-Tech Science

Intervalo de temperatura de medición: 30 °C-300 °C

Tasa de aumento de temperatura: 10 °C/min

(Medición de RMN)

En los datos de RMN mostrados en los ejemplos y ejemplos de referencia, no todos los picos medidos pueden describirse.

(Medición de HPLC)

(Método A)

Dispositivo: Agilent 1290 Infinity

Longitud de onda de detección: 232 nm

Columna: ZORBAX SB-C18, 1,8 gm (2,1 mm x 30 mm)

Temperatura de la columna: aproximadamente 60 °C

Fase móvil: Solución mezclada de un 0,1 % de solución acuosa de ácido trifluoroacético/acetonitrilo (gradiente de 90:10 a 10:90)

Caudal: 1,2 ml/min

Cantidad de inyección: 1 gl

(Método B)

Dispositivo: Shimadzu 2010 Series o Shimadzu 10A VP Series

Columna: CAPCELL PAK C18 MGII 3 gm diámetro interno de 4,6 mm longitud de 150 mm

Fase móvil: [A] solución acuosa de acetato de amonio 10 mM/[B] solución mezclada de acetonitrilo-metanol (1:1)

El programa de gradiente se muestra en la tabla 1.

[Tabla 1]

(Medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad)

La medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad se realizó sobre los cristales obtenidos en cada ejemplo. Se pesaron aproximadamente 10 mg de una muestra sobre una bandeja de muestra, y se realizó la medición. Las condiciones de medición fueron como se muestra a continuación.

Dispositivo: DVS Advantage de Surface Measurement Systems Ltd.

Puntos de medición: de 0 % de % diana de P/Po a 95 % de % diana de P/Po en incrementos de un 5 %, después de 95 % de % diana de P/Po a 0 % de % diana de P/Po en disminuciones de un 5 %

Temperatura: 25 °C

(Medición de fotoestabilidad)

Se realizó un ensayo de fotoestabilidad usando un evaluador de fotoestabilidad (modelo LTL200A5-15WCD) de Nagano Science. Se usó una lámpara D65 como fuente de irradiación de luz, y se irradió luz hasta una iluminancia total de aproximadamente 1,2 millones lxh en condiciones de 4000 lxh.

(Ejemplo de referencia 1) Síntesis de base libre A de compuesto (I):

Se suspendieron compuesto 4 (8,23 g, 18,5 mmol) y compuesto 3 (6,43 g, 27,7 mmol) en dioxano (326 ml), y se añadió una solución a 2 mol/l (23,3 ml) de ácido metanosulfónico en metanol. La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas, después se añadió otra porción de ácido metanosulfónico a 2 mol/l (14,1 ml) en metanol, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 17 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (815 ml) y agua (200 ml), y se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio (20,65 g de carbonato de potasio, 150 ml de agua) para la extracción. La capa orgánica se lavó son solución salina (50 ml de salmuera, 250 ml de agua). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, después el filtrado se concentró y, por tanto, se obtuvo base libre A (11,83 g) de compuesto (I) como un aceite pardo.

(Ejemplo de referencia 2) Síntesis de base libre B de compuesto (I):

Se disolvió la base libre A (6,88 g) sintetizada usando compuesto 4 (4,94 g) de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo de referencia 1 en metanol (28 ml), y se añadió una solución a 4 mol/l (2,5 ml) de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas produjo precipitados. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se eliminó por destilación el metanol a presión reducida. Esta operación se repitió, y la mezcla se diluyó adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (30 ml) y se secaron y, por tanto, se obtuvo monoclorhidrato (5,04 g) de compuesto (I). Después, se suspendieron 3,00 g del monoclorhidrato en acetato de etilo (50 ml), se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio (1,04 g de carbonato de potasio, 15 ml de agua) a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y después el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió éter dietílico (24 ml) y hexano (6 ml) al residuo, los sólidos resultantes se lavaron con una solución mezclada de hexano:éter dietílico (1:1) y, por tanto, se obtuvo la base libre B (2,63 g) de compuesto (I) como sólidos amarillos pálidos.

[Ejemplo 1]

Síntesis de forma I cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I)

Después de disolver la base libre A (1,18 g) de compuesto (I) en acetato de etilo (8 ml) y filtrarla, el filtrado se concentró a presión reducida hasta la mitad del volumen, y se añadió una solución a 4 mol/l (0,42 ml) de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se añadió éter dietílico (2 ml), y los precipitados resultantes se filtraron y se lavaron con una solución mezclada de éter dietílico:acetato de etilo (2:3) y después éter dietílico. Los sólidos (817 mg) recogidos por filtración se disolvieron en metanol (20 ml) con calentamiento, se concentraron a presión reducida hasta una cantidad total de 3,6 g y se dejaron reposar a temperatura ambiente. Los precipitados se filtraron, se lavaron con metanol frío y después éter dietílico y se secaron y, por tanto, se obtuvo la forma I cristalina de monoclorhidrato (701 mg) de compuesto (I) como cristales amarillos.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,28 (6H, s), 3,08-3,28 (2H, m), 3,58-3,75 (3H, m), 3,90-3,94 (1H, m), 4,03 (1H, dd, J = 12, 2,7 Hz), 4,44 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,27 (2H, s), 7,15-7,22 (1H, m), 7,26-7,35 (3H, m), 7,44-7,51 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 8,60 (1H, s), 8,88 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,29 (1H, s), 10,20 (1H, s).

Análisis elemental:

valor calculado: C, 60,41; H, 4,73; Cl, 11,89; F, 3,19; N, 11,74

valor medido: C, 60,17; H, 4,79; Cl, 11,62; F, 3,06; N, 11,81

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 1 y tabla 2.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 8,0°±0,2°, 14,1°±0,2°, 20,6°±0,2°, 21,0°±0,2°, 25,8°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 4. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 234 °C. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 0,91 % en TG.

Los resultados de la medición de DSC se muestran en la figura 7. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 239 °C.

Los resultados de medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad se muestran en la figura 45. En la medición isotérmica de adsorción de humedad, la relación de la masa aumentada a un 95 % de % diana de P/Po con respecto a la masa a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,8. En la medición isotérmica de desorción de humedad, la relación a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,08.

[Ejemplo 2]

Síntesis de forma V cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I)

Se añadió 2-propanol (5,0 ml) a la base libre B (500 mg) de compuesto (I), y la mezcla se disolvió con calentamiento a 65 °C. Después de enfriar, se añadió una solución a 4 mol/l (212 pl) de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentró a presión reducida hasta una cantidad total de 3,09 g. Los precipitados resultantes se filtraron y se lavaron con 2-propanol frío (3 ml). Los sólidos obtenidos se disolvieron en metanol (13 ml) con calentamiento, y se concentraron a presión reducida hasta una cantidad total de 3,03 g. La solución se diluyó con acetato de etilo (6,0 ml) y se concentró de nuevo a presión reducida hasta una cantidad total de 2,84 g. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo frío (5 ml) y se secaron y, por tanto, se obtuvo la forma V cristalina de monoclorhidrato (382 mg) de compuesto (I) como cristales amarillos.

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 2 y tabla 3.

(Condiciones de medición: Método A)

[Tabla 3]

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 23,9°±0,2°, 25,9°±0,2°, 26,2°±0,2°, 26,7°±0,2°, 28,4°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 5. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 238 °C. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 1,34 % en TG.

Los resultados de la medición de DSC se muestran en la figura 8. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 234 °C.

Los resultados de medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad se muestran en la figura 46. En la medición isotérmica de adsorción de humedad, la relación de la masa aumentada a un 95 % de % diana de P/Po con respecto a la masa a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 1,7. En la medición isotérmica de desorción de humedad, la relación a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,05.

[Ejemplo 3]

Síntesis de forma VI cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I)

Se disolvió la base libre A (1,00 g) de compuesto (I) en 2-propanol (8,0 ml), después se añadió una solución a 4 mol/l (318 pl) de ácido clorhídrico en acetato de etilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después los precipitados se recogieron por filtración. Los precipitados se lavaron con 2-propanol y se secaron y, por tanto, se obtuvo la forma VI cristalina de monoclorhidrato (592 mg) de compuesto (I) como cristales amarillos pálidos.

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 3 y tabla 4.

(Condiciones de medición: Método A)

[Tabla 4]

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 5,4°±0,2°, 16,3°±0,2°, 21,6°±0,2°, 23,2°±0,2°, 23,7°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 6. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 225 °C. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 0,98 % en TG.

Los resultados de la medición de DSC se muestran en la figura 9. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 225 °C.

Los resultados de medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad se muestran en la figura 47. En la medición isotérmica de adsorción de humedad, la relación de la masa aumentada a un 95 % de % diana de P/Po con respecto a la masa a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,5. En la medición isotérmica de desorción de humedad, la relación a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,06.

[Ejemplo 4]

Síntesis de forma II cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I)

Se disolvió la base libre A (50,0 mg) de compuesto (I) en metanol (100 gl) y acetato de etilo (100 gl), y se añadió una solución a 4 mol/l (21,2 pl) de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó con acetato de etilo (500 gl), y los precipitados se recogieron por filtración. Los precipitados se lavaron con acetato de etilo (500 pl) y se secaron y, por tanto, se obtuvo la forma II cristalina de monoclorhidrato (14,4 mg) de compuesto (I) como cristales incoloros.

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 12 y tabla 5.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 11,3°±0,2°, 17,1°±0,2°, 25,5°±0,2°, 25,8°±0,2°, 26,4°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 25. La temperatura inicial observada fue aproximadamente 210,9 °C. No se observó pérdida de peso en TG.

Los resultados de medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad se muestran en la figura 48. En la medición isotérmica de adsorción de humedad, la relación de la masa aumentada a un 95 % de % diana de P/Po con respecto a la masa a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,3. En la medición isotérmica de desorción de humedad, la relación a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,05.

[Ejemplo 5]

Síntesis de forma III cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I)

Se disolvió la base libre A (50,0 mg) de compuesto (I) en metanol (50 gl) y acetato de etilo (200 gl), y se añadió una solución a 4 mol/l (21,2 pl) de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Los sólidos se precipitaron inmediatamente después de ello. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 gl), y los precipitados se recogieron por filtración. Los precipitados se lavaron con acetato de etilo (500 pl) y se secaron y, por tanto, se obtuvo la forma III cristalina de monoclorhidrato (25,0 mg) de compuesto (I) como cristales amarillos pálidos.

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 13 y tabla 6.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 5,1°±0,2°, 9,9°±0,2°, 15,3°±0,2°, 21,4°±0,2°, 23,3°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 26. La temperatura inicial observada fue aproximadamente 223,9 °C. No se observó pérdida de peso en TG.

[Ejemplo 6]

Síntesis de forma VII cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I)

Se añadió 1,2-dimetoxietano (2 ml) a la forma VI cristalina de monoclorhidrato (10 mg) de compuesto (I), el cristal se disolvió con calentamiento y después se enfrió con nitrógeno líquido, los precipitados resultantes se filtraron y, por tanto, se obtuvo la forma VII cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) como cristales amarillos.

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 14 y tabla 7.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 7,0°±0,2°, 12,3°±0,2°, 16,0°±0,2°, 19,1 °±0,2°, 21,2°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 27. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 171,7 °C. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 0,31 % en TG.

[Ejemplo 7]

Síntesis de cristales de monoclorhidrato etanolato de compuesto (I)

Se mezclaron compuesto (IIA) (35,27 g, 74,0 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (13,41 g, 80,7 mmol), tetrahidrofurano (150 ml) y agua (13 ml), después se añadió compuesto 4 (30,00 g, 67,3 mmol) y se agitó durante 5 horas a 50 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró hasta 126,8 g, el pH se ajustó hasta 9,5 con una solución acuosa de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (240 ml x 2). El extracto se concentró hasta 81,5 g, se añadió acetato de etilo (240 ml), y la mezcla se concentró de nuevo hasta 79,7 g. Además, se añadió acetato de etilo (240 ml), la mezcla se concentró hasta 61,6 g y se añadió etanol (240 ml). La mezcla se calentó hasta 60 °C, y la forma I cristalina de monoclorhidrato (9 mg) obtenida en el ejemplo 1 se añadió como cristales de siembra, después se añadieron 5,83 ml de ácido clorhídrico concentrado para precipitar sólidos. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas y se filtró y, por tanto, se obtuvieron cristales de monoclorhidrato etanolato (36,31 g, 87,8 %) de compuesto (I) que son diferentes de los cristales de siembra.

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 15 y tabla 8.

(Condiciones de medición: Método A)

[Tabla 8]

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 8,3°±0,2°, 8,9°±0,2°, 12,9°±0,2°, 13,7°±0,2°, 14,7°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 28. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 231 °C. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 1,01 % en TG.

[Ejemplo 8]

Síntesis de forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato de compuesto (I)

Usando el compuesto 4 (1,01 g) como material de partida, se purificó la base libre A (1,42 g) sintetizada de acuerdo con el ejemplo de referencia 1 por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1 a 95:5), y la fracción del producto diana se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetona y se concentró a presión reducida, y se añadieron éter dietílico (4 ml) y hexano (1 ml). Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con una solución mezclada de hexano:éter dietílico (1:1) y hexano y, por tanto, se obtuvo una base libre (981 mg). Después, se disolvieron 112 mg de la base libre en acetato de etilo (1 ml), y se añadió una solución a 1 mol/l (190 pl) de ácido ptoluenosulfónico en metanol. Se añadió acetato de etilo (2 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo y éter dietílico y se secaron y, por tanto, se obtuvo forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato (136 mg) de compuesto (I) como cristales incoloros.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,29 (6H, s), 3,14-3,30 (2H, m), 3,52-3,81 (3H, m), 3,88-3,89 (1H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,28 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,15-7,24 (1H, m), 7,26-7,36 (3H, m), 7,45-7,52 (3H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 8,61 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,90 (1H, s), 10,11 (1H, s).

Análisis elemental:

valor calculado: C, 60,69; H, 4,82; Cl, 4,84; F, 2,59; N, 9,56; S, 4,38

valor medido: C, 60,45; H, 4,79; Cl, 4,47; F, 2,42; N, 9,46; S, 4,11

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 18 y tabla 9.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 13,7°±0,2°, 15,7°±0,2°, 20,0°±0,2°, 22,7°±0,2°, 25,3°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 31. La temperatura inicial observada fue aproximadamente 208,5 °C. No se observó pérdida de peso en TG.

Los resultados de medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad se muestran en la figura 49. En la medición isotérmica de adsorción de humedad, la relación de la masa aumentada a un 95 % de % diana de P/Po con respecto a la masa a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 1,4. En la medición isotérmica de desorción de humedad, la relación a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,12.

[Ejemplo 9]

Síntesis de cristales de monosulfato de compuesto (I)

Se disolvió la base libre A (50,0 mg) de compuesto (I) en acetonitrilo (400 gl), y se añadió una solución a 1 mol/l (84,8 pl) de ácido sulfúrico en metanol. Se añadió acetonitrilo (1 ml), la mezcla se agitó a 0 °C, y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con acetonitrilo frío. Los sólidos se secaron y se obtuvieron cristales amarillos (15,1 mg). Estos se usaron como cristales de siembra.

Se disolvió base libre A (100 mg) de compuesto (I) en acetonitrilo (400 gl), y se añadió una solución a 1 mol/l (179 pl) de ácido sulfúrico en metanol y una pequeña cantidad de los cristales de siembra preparados anteriormente. Se añadió acetonitrilo (1 ml), y la mezcla se agitó a 0 °C. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con acetonitrilo frío y se secaron y, por tanto, se obtuvieron cristales de monosulfato (47,9 mg) de compuesto (I).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,30 (3H, s), 3,12-3,24 (1H, m), 3,24-3,32 (1H, m), 3,62-3,90 (3H, m), 3,93 (1H, d, , J = 11,4 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,49-4,52 (2H, m), 5,32 (2H, s), 7,16-7,22 (1H, m), 7,30-7,39 (3H, m), 7,457,52 (1H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,95 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,53 (1H, s), 9,64 (1H, s), 12,11 (1H, s).

Análisis elemental:

valor calculado: C, 54,08; H, 4,66; Cl, 5,32; F, 2,85; N, 10,51; S, 4,33 (0,9H2SO41,0H2O)

valor medido: C, 54,11; H, 4,78; Cl, 5,68; F, 2,65; N, 10,06; S, 4,32

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 19 y tabla 10.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 6,2°±0,2°, 14,0°±0,2°, 14,5°±0,2°, 16,8°±0,2°, 22,9°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 32. La temperatura inicial observada fue aproximadamente 190,5 °C. No se observó pérdida de peso en TG.

Los resultados de medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad se muestran en la figura 50. En la medición isotérmica de adsorción de humedad, la relación de la masa aumentada a un 95 % de % diana de P/Po con respecto a la masa a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 3,3. En la medición isotérmica de desorción de humedad, la relación a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,13.

[Ejemplo 10]

Síntesis de cristales de monosulfato monohidrato de compuesto (I)

Se disolvieron cristales de trihidrato (3 mg) de la base libre de compuesto (I) producidos por el método descrito en el ejemplo de referencia 5 en una solución mezclada (0,15 ml) de acetonitrilo:2-propanol (1:1), se añadió 0,1 mol/l de ácido sulfúrico (0,056 ml) y después la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución mezclada (0,3 ml) de metanol:agua (95:5), la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida y, por tanto, se obtuvieron cristales de monosulfato monohidrato de compuesto (I).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 20 y tabla 11.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 5,0°±0,2°, 9,9°±0,2°, 13,8°±0,2°, 14,7°±0,2°, 17,0°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 33. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 4,49 % en TG.

[Ejemplo 11]

Síntesis de cristales de monofosfato de compuesto (I)

Se disolvieron cristales de trihidrato (3 mg) de la base libre de compuesto (I) en una solución mezclada (0,15 ml) de acetonitrilo:2-propanol (1:1), se añadió 0,1 mol/l de ácido fosfórico (0,056 ml) y después la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución mezclada (0,3 ml) de etanol:agua (95:5), la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida y, por tanto, se obtuvieron cristales de monofosfato de compuesto (I).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 21 y tabla 12.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 5,1°±0,2°, 6,2°±0,2°, 6,7°±0,2°, 9,8°±0,2°, 12,3°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 34. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 188,1 °C. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 1,76 % en TG.

[Ejemplo 12]

Síntesis de forma I cristalina de monofosfato dihidrato de compuesto (I)

Se disolvieron cristales de trihidrato (3 mg) de la base libre de compuesto (I) en una solución mezclada (0,15 ml) de acetonitrilo:2-propanol (1:1), se añadió 0,1 mol/l de ácido fosfórico (0,056 ml) y después la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución mezclada (0,3 ml) de metanol:agua (95:5), la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida y, por tanto, se obtuvo la forma I cristalina de monofosfato dihidrato de compuesto (I).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 22 y tabla 13.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 5,1°±0,2°, 6,5°±0,2°, 9,6°±0,2°, 12,9°±0,2°, 18,6°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 35. No se observó pérdida de peso en TG.

[Ejemplo 13]

Síntesis de forma I cristalina de monofumarato de compuesto (I)

Se disolvieron cristales de trihidrato (3 mg) de la base libre de compuesto (I) en una solución mezclada (0,15 ml) de acetonitrilo:2-propanol (1:1), se añadió una solución a 0,1 mol/l (0,056 ml) de ácido fumárico en metanol:agua (1:1) y después la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución mezclada (0,3 ml) de metanol:agua (95:5), la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida y, por tanto, se obtuvo la forma I cristalina de monofumarato de compuesto (I).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 23 y tabla 14.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 8,0°±0,2°, 9,1°±0,2°, 16,10±0,2°, 19,5°±0,2°, 19,9°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 36. La temperatura inicial observada fue aproximadamente 191,3 °C. No se observó pérdida de peso en TG.

[Ejemplo 14]

Síntesis de forma II cristalina de monofumarato de compuesto (I)

Se disolvieron cristales de trihidrato (3 mg) de la base libre de compuesto (I) en una solución mezclada (0,15 ml) de acetonitrilo:2-propanol (1:1), se añadió una solución a 0,1 mol/l (0,056 ml) de ácido fumárico en metanol:agua (1:1) y después la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución mezclada (0,3 ml) de acetonitrilo:agua (95:5), la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida y, por tanto, se obtuvo la forma II cristalina de monofumarato de compuesto (I).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 24 y tabla 15.

(Condiciones de medición: Método A)

[Tabla 15]

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 5,4°±0,2°, 9,1°±0,2°, 13,3°±0,2°, 13,7°±0,2°, 18,1°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 37. La temperatura inicial observada fue de aproximadamente 195,6 °C. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 1,42 % en TG.

(Ejemplo de referencia 3) Síntesis de cristales de base libre de compuesto (I)

Se suspendió base libre B (50,0 mg) de compuesto (I) en hexano (1 ml) y acetato de etilo (0,7 ml) y se disolvió con calentamiento. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente, después se recogieron los sólidos resultantes por filtración y se secaron y, por tanto, se obtuvieron cristales de base libre (39,9 mg) de fórmula (I) como cristales incoloros.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,28 (3H, s), 2,74-2,83 (2H, m), 3,09-3,30 (3H, m), 3,68 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,82 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,10-4,22 (2H, m), 5,28 (2H, s), 7,19 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,25-7,38 (3H, m), 7,45-7,52 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (1H, s), 8,76 (1H, s).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 44 y tabla 16.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 5,4°±0,2°, 13,9°±0,2°, 17,2°±0,2°, 20,4°±0,2°, 24,9°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 51. La temperatura inicial observada fue aproximadamente 134,1 °C. No se observó pérdida de peso en TG.

Los resultados de medición isotérmica de adsorción-desorción de humedad se muestran en la figura 52. En la medición isotérmica de adsorción de humedad, la relación de la masa aumentada a un 95 % de % diana de P/Po con respecto a la masa a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 1,0. En la medición isotérmica de desorción de humedad, la relación a un 0 % de % diana de P/Po fue aproximadamente 0,16.

(Ejemplo de referencia 4) Síntesis de cristales de monohidrato de base libre de compuesto (I)

Se añadieron cristales de siembra de base libre de compuesto (I) al extracto de acetato de etilo del ejemplo 25 mientras se agitaba a 15 °C hasta que los cristales ya no se disolvían. Se recogieron grandes cantidades de cristales precipitados por filtración y, por tanto, se obtuvieron cristales de monohidrato de la base libre de compuesto (I). Valor de humedad: 3,23 % (valor teórico de monohidrato: 3,12 %)

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 16 y tabla 17.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 6,0°±0,2°, 8,3°±0,2°, 20,1°±0,2°, 25,5°±0,2°, 26,1°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 29. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 2,27 % en TG.

(Ejemplo de referencia 5) Síntesis de cristales de trihidrato de base libre de compuesto (I)

Se recogieron cristales precipitados cuando se concentraba el extracto del ejemplo 25 por filtración y se sometieron a secado por circulación y, por tanto, se obtuvieron cristales de trihidrato de la base libre de compuesto (I).

Valor de humedad: 9,87 % (valor teórico de trihidrato: 8,8 %)

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 17 y tabla 18.

(Condiciones de medición: Método A)

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 5,9°±0,2°, 8,7°±0,2°, 10,9°±0,2°, 24,7°±0,2°, 25,4°±0,2°.

Los resultados de la medición de TG/DTA se muestran en la figura 30. Se observó la pérdida de peso de aproximadamente un 11,2 % en TG.

(Ejemplo de referencia 6) Síntesis de cristales de diclorhidrato de compuesto (I)

En primer lugar, a 16 g de la solución de etanol (aproximadamente 400 g) que contenía la base libre (aproximadamente 50 g) de compuesto (I), se le añadió la forma I cristalina de monoclorhidrato (2,5 mg) obtenida en el ejemplo 1, y después se añadieron 0,838 g (2,5 equiv.) de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó durante 2 horas, después los sólidos precipitados se recogieron por filtración y, por tanto, se obtuvieron cristales de diclorhidrato de compuesto (I).

Análisis elemental:

valor calculado: C, 57,59; H, 4,64; Cl, 15,87; F, 3,04; N, 11,19 (1,8sa1HCl)

valor medido: C, 57,99; H, 5,51; Cl, 16,74; F, 2,86; N, 11,47

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 38. (Condiciones de medición: Método A) (Ejemplo de referencia 7) Síntesis de forma II cristalina de mono-p-toluenosulfonato de compuesto (I) Se disolvió la base libre A (50,0 mg) de compuesto (I) en acetonitrilo (500 gl), y se añadió una solución a 1 mol/l (84,8 pl) de ácido p-toluenosulfónico en metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió acetonitrilo (500 gl), la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora y se diluyó con acetato de etilo, y los sólidos resultantes se recogieron por filtración. Los sólidos se secaron y, por tanto, se obtuvo la forma II cristalina de mono-ptoluenosulfonato (29,7 mg) de compuesto (I) como cristales incoloros.

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 39. (Condiciones de medición: Método A) (Ejemplo de referencia 8) Síntesis de cristales de monobencenosulfonato de compuesto (I)

Se disolvieron cristales de trihidrato (3 mg) de la base libre de compuesto (I) en una solución mezclada (0,15 ml) de acetonitrilo:2-propanol (1:1), se añadió solución acuosa a 0,1 mol/l (0,056 ml) de ácido benecenosulfónico y después la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución mezclada (0,3 ml) de metanol:agua (95:5), la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida y, por tanto, se obtuvieron cristales de monobencenosulfonato de compuesto (I).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 40. (Condiciones de medición: Método A) (Ejemplo de referencia 9) Síntesis de forma II cristalina de monofosfato dihidrato de compuesto (I)

Se disolvieron cristales de trihidrato (3 mg) de la base libre de compuesto (I) en una solución mezclada (0,15 ml) de acetonitrilo:2-propanol (1:1), se añadió 0,1 mol/l de ácido fosfórico (0,056 ml) y después la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución mezclada (0,3 ml) de acetato de metilo:agua (95:5), la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida y, por tanto, se obtuvo la forma II cristalina de monofosfato dihidrato de compuesto (I).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 41. (Condiciones de medición: Método A) (Ejemplo de referencia 10) Síntesis de cristales de monocitrato de compuesto (I)

Se disolvieron cristales de trihidrato (3 mg) de la base libre de compuesto (I) en una solución mezclada (0,15 ml) de acetonitrilo:2-propanol (1:1), se añadió solución acuosa a 0,1 mol/l (0,056 ml) de ácido cítrico y después la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución mezclada (0,3 ml) de metanol:agua (95:5), la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida y, por tanto, se obtuvieron cristales de monocitrato de compuesto (I).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 42. (Condiciones de medición: Método A) (Ejemplo de referencia 11) Síntesis de cristales de monotartrato de compuesto (I)

Se disolvieron cristales de trihidrato (3 mg) de la base libre de compuesto (I) en una solución mezclada (0,15 ml) de acetonitrilo:2-propanol (1:1), se añadió solución acuosa a 0,1 mol/l (0,056 ml) de ácido tartárico y después la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una solución mezclada (0,3 ml) de metanol:agua (95:5), la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora y después se concentró a presión reducida y, por tanto, se obtuvieron cristales de monotartrato de compuesto (I).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 43. (Condiciones de medición: Método A) [Ejemplo 15]

(Resultados de medición de XRPD)

Se divulga un compuesto que tiene una estructura similar a la de compuesto (I) de la presente solicitud como compuesto (VI-1) en el ejemplo 2 del documento que es patente 2. El compuesto (VI-1) se describe obtenido como cristales de diclorhidrato.

[Fórmula química 24]

A continuación, se muestran los valores de pKa de átomos de nitrógeno que tienen basicidad de las bases libres de compuesto (VI-1) descritas en el documento que es patente 2 y el compuesto (I) descrito en la presente solicitud. Para calcular los valores de pKa, se usó ACD/Labs (Technical Computing Solution ACD/Labs, de Fujitsu).

[Fórmula química 25]

Documento ue es patente pKa-5,1

Compuesto (VI Base libre de compuesto (I)

Como está claro a partir de lo anterior, los valores de pKa respectivos de los átomos de nitrógeno básicos de los restos de morfolina y los átomos de nitrógeno básicos de los restos de quinazolina muestran casi los mismo valores.

En general, se dice que una sal puede formarse cuando la diferencia entre los valores de pKa de una base y un contrario (por ejemplo, ácido clorhídrico) es 3 o mayor. Como el ácido clorhídrico tiene un valor de pKa de -6, la base libre de compuesto (I) descrita en la presente solicitud también puede formar diclorhidrato (referencias: Recent Progress in Physicochemical Characterization and Formulation Technologies for Poorly Soluble Drugs, 2010, pág.

111-121; Structure, solubility, screening, and synthesis of molecular salts, JOURNAL OF PHARm Ac Eu T iCAL SCIENCES, VOL. 96, n.25 de mayo de 2007).

Aquí, los cristales de diclorhidrato de compuesto (I) preparados de acuerdo con el ejemplo de referencia 6 mostraron un pico ancho como se muestra en la figura 38 y, por tanto, se descubrió que los cristales de diclorhidrato de compuesto (I) tienen baja cristalinidad.

En general, se sabe que los cristales de baja cristalinidad tienen poca estabilidad física, poca estabilidad química y propiedades de ese tipo, y se dice que la manipulación de dicho ingrediente farmacéutico activo es difícil (referencia: Recent Progress in Physicochemical Characterization and Formulation Technologies for Poorly Soluble Drugs, 2010, pág. 215-216). Por ejemplo, en el caso de usar cristales de baja cristalinidad como ingrediente activo, pueden sufrir transición a cristales que tienen buena cristalinidad cuando la síntesis se realiza a gran escala. Además, debido a la poca estabilidad, no son adecuados para almacenamiento a largo plazo.

Diversos cristales de monoclorhidrato de compuesto (I) descritos en los ejemplos 1 a 7 son cristales que tienen buena cristalinidad como se muestra en las figuras 1 a 3 y las figuras 12 a 15, y es un efecto inesperado que formar el compuesto (I) en monoclorhidrato proporciona polimorfos cristalinos adecuados para un ingrediente farmacéutico activo.

Además, se descubrió que la forma II cristalina de mono-p-toluenosulfonato, los cristales de monobencenosulfonato, la forma II cristalina de monofosfato dihidrato, los cristales de monocitrato y los cristales de monotartrato de compuesto (I) descritos en los ejemplos de referencia 7 a 11 muestran picos anchos como se muestra en las figuras 39 a 43 y tienen baja cristalinidad.

A partir de los anterior, se descubrió que se obtenían solamente cristales de baja cristalinidad no solamente de diclorhidrato de compuesto (I), sino también algunas de las sales obtenidas mediante la adición de una molécula de ácido pero, por otro lado, los cristales de monoclorhidrato de compuesto (I) en cualquier forma cristalina tienen buena cristalinidad y están en formas cristalinas adecuadas para su uso como ingrediente farmacéutico activo de un fármaco.

[Ejemplo 16]

(Ensayo de solubilidad en agua para inyección)

1. Preparación de curva de calibración

En primer lugar, se pesaron de forma precisa 5 mg de forma I cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) y se disolvieron en una solución mezclada de acetonitrilo:agua (1:1) y, por tanto, se obtuvo una solución a 500 gg/ml. La solución obtenida se diluyó con una solución mezclada de acetonitrilo:agua (1:1) de modo que las concentraciones del compuesto fueron 5 y 50 ug/ml. Por consiguiente, se preparó una curva de calibración convencional de acuerdo con condiciones de medición de HPLC (método A). Se realizó la misma operación para la forma II cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato, forma VI cristalina de monoclorhidrato, forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato y cristales de base libre.

2. Preparación de solución de muestra

En primer lugar, se pesó de forma precisa 1 mg de forma I cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) y se transfirió a un vial que tenía un volumen de 4 ml. Después, se añadió 1 ml de agua (agua para inyección) y la mezcla se agitó a 37 °C durante 1 hora. Después de agitar, esta suspensión se filtró y se midió el área de pico en condiciones de medición de HPLC (método A) usando una solución obtenida diluyendo el filtrado dos veces con una solución mezclada de acetonitrilo:agua (1:1) como muestra. La concentración se calculó usando el área de pico y la curva de calibración preparada anteriormente. Se realizó la misma operación para la forma II cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato, forma VI cristalina de monoclorhidrato, forma I cristalina de mono-ptoluenosulfonato y cristales de base libre.

(Resultados)

Las solubilidades respectivas de la forma I cristalina de monoclorhidrato, forma II cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato, forma VI cristalina de monoclorhidrato, forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato y cristales de base libre de compuesto (I) en agua para inyección se muestran en la tabla 19.

(N.D.: No detectado, unidad: pg/ml)

Como está claro a partir de la tabla anterior, los cristales de base libre de compuesto (I) no se disolvieron en agua para inyección en absoluto, pero, por otro lado, la forma I cristalina de monoclorhidrato, la forma II cristalina de monoclorhidrato, la forma V cristalina de monoclorhidrato, la forma VI cristalina de monoclorhidrato y la forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato de compuesto (I) mostraron altas solubilidades en agua para inyección.

En general, la solubilidad de un agente farmacéutico está muy implicada en la disposición, y se desea un ingrediente farmacéutico activo que tenga alta solubilidad. Por consiguiente, se descubrió que la forma I cristalina de monoclorhidrato, forma II cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato, forma VI cristalina de monoclorhidrato y forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato de compuesto (I) tienen altas solubilidades, y están en formas cristalinas adecuadas para su uso como ingrediente farmacéutico activo de un fármaco.

[Ejemplo 17]

(Ensayo de solubilidad en disolvente orgánico)

La forma I cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato y cristales de base libre de compuesto (I) se suspendieron cada uno en 2-propanol, acetona y acetato de etilo, y se agitaron a 22 °C durante 4 horas, y se midieron las concentraciones de los sobrenadantes (HPLC: método B).

(Resultados) Las solubilidades en 2-propanol, acetona y acetato de etilo se muestran en la tabla 20.

[Tabla 20]

Como está claro a partir de la tabla 20, puede entenderse que las concentraciones (% en peso) de los cristales de base libre de compuesto (I) en diversos disolventes orgánicos son altas (de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 8 % en peso), mostrando alta solubilidad, pero, por otro lado, la forma I cristalina de monoclorhidrato y la forma V cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) escasamente se disuelven en diversos disolventes orgánicos (ambas un 0,1 % en peso o menos). Es decir, cuando se sintetiza compuesto (I) como se describe en el ejemplo de referencia 1 anterior o el ejemplo 18 o 25 a continuación, si el compuesto (I) producido tiene alta solubilidad en disolventes orgánicos, la relación del producto precipitado en disolventes orgánicos es pequeña, y el rendimiento se reduce. Por consiguiente, se descubrió que la forma I cristalina de monoclorhidrato y la forma V cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) están en formas cristalinas adecuadas para su uso como ingrediente farmacéutico activo de un fármaco.

[Ejemplo 18]

(Efecto de purificación por cristalización)

Los efectos de purificación de los cristales de base libre, forma I cristalina de monoclorhidrato y forma VI cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) cristalizados en una solución en acetato de etilo de compuesto (I) se compararon respectivamente.

(Etapa 1) Síntesis de solución en acetato de etilo de compuesto (I)

Se disolvió compuesto 4 (30,04 g, 67,4 mmol) en N-metilpirrolidona (70,86 g) y tetrahidrofurano (18,68 g), se añadió a una suspensión de compuesto (IIA) (36,85 g, 77,3 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (15,37 g, 80,8 mmol), tetrahidrofurano (53,41 g) y agua (5,40 g), y se agitó a 57 °C durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió compuesto 4 (0,25 g). Después de ello, se ajustó el pH hasta 9,0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo (651,52 g). El extracto se concentró hasta 107,39 g, se añadió acetato de etilo (162,40 g) y, por tanto, se obtuvo una solución en acetato de etilo (269,76 g) de compuesto (I).

(Etapa 2-1) Síntesis de cristales de base libre de compuesto (I)

La solución en acetato de etilo (89,92 g) de compuesto (I) se concentró hasta 22,97 g, se añadieron heptano (17,67 g) y acetato de etilo (13,27 g), después la mezcla se calentó hasta 60 °C y, por tanto, se precipitaron sólidos. Se añadió acetato de etilo (12,31 g), la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron heptano (41,26 g) y acetato de etilo (6,0 g), y la mezcla se concentró hasta 49,70 g. Se añadieron heptano (49,83 g) y acetato de etilo (27,0 g), la mezcla se dejó reposar durante una noche y después se filtró y, por tanto, se obtuvieron cristales de base libre (10,91 g, 86,7 %) de compuesto (I).

(Etapa 2-2) Síntesis de forma I cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I)

Se añadieron agua (0,13 g) y 2-propanol (16,26 g) a la solución en acetato de etilo (40,72 g) de compuesto (I), y la mezcla se calentó hasta 45 °C. Se añadieron cristales de siembra (225,7 mg) de la forma I cristalina, y después se ajustó el pH hasta 4,07 con ácido clorhídrico al 35 %. La mezcla se agitó a 25 °C durante aproximadamente 30 minutos y después se filtró y, por tanto, se obtuvo la forma I cristalina de monoclorhidrato (5,50 g, 90,6 %) de compuesto (I).

(Etapa 2-3) Síntesis de forma VI cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I)

Se añadió 2-propanol (7,85 g) a la solución en acetato de etilo (45,20 g) de compuesto (I), y la mezcla se calentó hasta 60 °C. El pH se ajustó hasta 3,5 con ácido clorhídrico al 35 %, después la mezcla se agitó a 25 °C durante aproximadamente 30 minutos y se filtró y, por tanto, se obtuvo la forma VI cristalina de monoclorhidrato (5,84 g, 86,7 %) de compuesto (I).

Las cualidades de los cristales de base libre, forma I cristalina de monoclorhidrato y forma VI cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) obtenidos por los métodos de síntesis anteriores se evaluaron usando HPLC (HPLC: método B).

[Tabla 21]

(N.D.: No detectado, unidad: % de área)

Cuando se comparan las purezas de los cristales respectivos obtenidos anteriormente, como está claro a partir de la tabla 21, puede entenderse que en orden de forma VI cristalina de monoclorhidrato, forma I cristalina de monoclorhidrato y cristales de base libre, la relación del % de área de pico del compuesto (I) es mayor (aproximadamente 99,2 %, aproximadamente 98,4 % y aproximadamente 97,8 %, respectivamente), y la cantidad de diversas impurezas contenidas es más pequeña. Por consiguiente, se descubrió que, cuando se realiza cristalización en una solución de precristalización (una solución de acetato de etilo) que contienen grandes cantidades de impurezas, es posible retirar diversas impurezas y obtener cristales que tengan una mayor pureza obtienen los cristales como forma VI cristalina de monoclorhidrato o forma I cristalina de monoclorhidrato que obteniendo cristales como cristales de base libre.

En general, para cristales que contienen grandes cantidades de impurezas, es necesario repetir la etapa de recristalización para aumentar la pureza de los cristales. Cuando se repite la etapa de recristalización, se aumenta la cantidad de cristales eluidos en las aguas madre, provocando, por tanto, un rendimiento reducido. Dependiendo de la impureza, la relación de la impureza eliminada por la etapa de recristalización es pequeña y, por lo tanto, a menudo es el caso de que la pureza no puede aumentarse repitiendo la etapa de recristalización una cantidad práctica de veces.

Por consiguiente, puede decirse que la forma VI cristalina de monoclorhidrato y la forma I cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) están en formas cristalinas adecuadas para aumentar de escala la síntesis porque pueden obtenerse cristales de alta pureza mediante una sola cristalización. Es decir, se descubrió que la forma VI cristalina de monoclorhidrato y la forma I cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) están en formas cristalinas adecuadas para su uso como ingrediente farmacéutico activo de un fármaco.

[Ejemplo 19]

(Medición isotérmica de adsorción-desorción de agua)

La tabla 22 muestra las relaciones de masa de humedad aumentada de la forma I cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato, forma VI cristalina de monoclorhidrato, cristales de base libre, cristales de mono-ptoluenosulfonato y cristales de monosulfato de compuesto (I).

[Tabla 22]

Como está claro a partir de la tabla 22, se descubrió que los cristales de monosulfato de compuesto (I) mostraban un aumento de humedad de aproximadamente un 3,3 %, pero, por otro lado, las relaciones de aumento de humedad de la forma I cristalina de monoclorhidrato, forma II cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato, forma VI cristalina de monoclorhidrato y forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato de compuesto (I) eran pequeñas.

En general, se considera que los cristales de sal tienen mayor probabilidad de verse influidos por absorción de humedad, y se dice que la capacidad de absorción varía dependiendo del tipo de sal (referencia: Recent Progress in Physicochemical Characterization and Formulation Technologies for Poorly Soluble Drugs, 2010, pág. 117-118). Además, los cristales que tienen probabilidad de adsorber agua experimentan delicuescencia y fenómenos similares, y es difícil manipular dichos cristales. Además, dichos cristales no son adecuados para almacenamiento al largo plazo y se seleccionan infrecuentemente como ingrediente farmacéutico activo. Por consiguiente, se descubrió que la forma I cristalina de monoclorhidrato, forma II cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato, forma VI cristalina de monoclorhidrato y forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato de compuesto (I) están en formas cristalinas adecuadas para su uso como ingrediente farmacéutico activo de un fármaco porque las relaciones de aumento de humedad son pequeñas.

[Ejemplo 20]

(Ensayo de exposición a la luz)

La tabla 23 muestra los resultados de un ensayo de exposición a la luz de la forma I cristalina de monoclorhidrato, forma II cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato, forma VI cristalina de monoclorhidrato y forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato de compuesto (I). Las evaluaciones de calidad de los respectivos cristales se realizando usando HPLC (método B).

[Tabla 23]

Como se muestra en la tabla 23, cuando la forma I cristalina de monoclorhidrato, forma II cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato y forma VI cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) se someten a un ensayo de exposición a la luz, apenas se observa conversión de un isómero Z en un isómero E, o un aumento fue solamente como mucho de aproximadamente un 3,8 %. Por otro lado, se descubrió que la fotoestabilidad de la forma I cristalina de mono-p-toluenosulfonato de compuesto (I) es escasa porque el isómero E se aumentaba aproximadamente un 33 % después de exposición a la luz.

En general, cristales que tienen poca fotoestabilidad experimentan descomposición y fenómenos similares debido a la luz, y pueden producirse cambios inaceptables debido a la exposición a la luz. Además, dichos cristales requieren extrema atención al método de almacenamiento, y es difícil manipular dichos cristales.

Por consiguiente, se descubrió que la forma I cristalina de monoclorhidrato, forma II cristalina de monoclorhidrato, forma V cristalina de monoclorhidrato y forma VI cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I) están en formas cristalinas adecuadas para su uso como ingrediente farmacéutico activo de un fármaco porque la estabilidad a la luz en condiciones de exposición a la luz es buena.

[Ejemplo 21]

Síntesis de compuesto (IIA)

Se agitaron trifenilfosfina (20,3 g, 77,3 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (16,6 g, 81,8 mmol), compuesto 1 (14,0 g, 64,4 mmol) y N-hidroxiftalimida (4,2 g, 70,9 mmol) a 5 hasta 15 °C durante 2 horas en tetrahidrofurano (98 ml) y tolueno (77 ml) y, por tanto, se obtuvo una solución de preparación para compuesto 2. Se añadió una solución acuosa al 35 % de monometilhidrazina (9,3 g, 70,9 mmol) a la misma, la mezcla se agitó a 15 °C durante 2 horas y, por tanto, se obtuvo una solución de preparación para compuesto 3. Las solución de preparación para compuesto 3 se concentró hasta 114 g y se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se filtró el material insoluble precipitado, y se añadió tolueno (56 ml) al filtrado. Esta solución de tolueno se añadió a una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (28,2 g, 148,1 mmol) en tetrahidrofurano (42 ml), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. Además, la mezcla se enfrió hasta 0 °C, se agitó durante 2 horas y se filtró y, por tanto, se obtuvo el compuesto (IIA) (27,2 g, rendimiento de un 88,4 %).

1H-RMN (CDaOD) 5: 7,67-7,73 (4H, m), 7,20-7,26 (4H, m), 4,92 (5H, s a), 4,30-4,34 (2H, m), 3,91-4,03 (2H, m), 3,63­ 3,79 (3H, m), 3,18-3,38 (2H, m), 2,36 (6H, s).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 10 y tabla 24.

(Condiciones de medición: Método A)

[Tabla 24]

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 6,4°±0,2°, 7,3°±0,2°, 21,1°±0,2°, 24,7°±0,2°, 25,3°±0,2°.

[Ejemplo 22]

El compuesto (IIA) (31,2 mg) se dejó reposar en un entorno de alta humedad y, por tanto, se obtuvo dihidrato (33,8 mg) de compuesto (IIA).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 11 y tabla 25.

(Condiciones de medición: Método A)

[Tabla 25]

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 7,3°±0,2°, 17,0°±0,2°, 18,5°±0,2°, 22,6°±0,2°, 24,0°±0,2°.

(Ejemplo de referencia 12) Síntesis de compuesto (II')

Fó rm ula uím ica 28l

Se añadió acetato de etilo (8 ml) a compuesto 3 (4,12 g, 17,7 mmol) y la mezcla se agitó. Cuando se añadió una solución a 4 mol/l (16 ml) de ácido clorhídrico en acetato de etilo, se precipitaron sólidos blancos. Se añadió acetato de etilo (8 ml) y después la mezcla se agitó durante aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente. Se recogió el compuesto (II') altamente higroscópico por filtración.

1H-RMN (DMSO-d6) 5: 9,60-11,50 (4H, s a), 4,20-4,31 (2H, m), 3,86-3,93 (2H, m), 3,21-3,77 (4H, m), 3,01-3,10 (1H, m).

El compuesto obtenido absorbió humedad y sufrió delicuescencia y, por lo tanto, no fue posible realizar mediciones tales como difracción de polvo de rayos X.

(Ejemplo de referencia 13) Síntesis de compuesto (II'')

[Fó rm ula quím ica 29]

Se agitaron ácido bencenosulfónico (78,57 mg) y tetrahidrofurano (0,2 ml) a 50 °C, y se añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (0,2 ml) de compuesto 3 (51,54 mg, 0,222 mmol). Después de aproximadamente 20 minutos, el enfriamiento de la mezcla hasta temperatura ambiente provocó que los sólidos precipitaran. Después, se añadieron 0,15 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 10 minutos y se enfrió hasta 10 °C. Los sólidos se recogieron por filtración en una atmósfera de nitrógeno y, por tanto, se obtuvieron 57,3 mg de compuesto (II'') altamente higroscópico.

1H-RMN (CD3OD) 5: 7,84-7,87 (4H, m), 7,45-7,47 (6H, m), 4,34-4,36 (2H, m), 3,98-4,08 (2H, m) , 3,71-3,80 (3H, m), 3,28-3,41 (2H, m).

Los resultados de difracción de polvo de rayos X se muestran en la figura 53 y tabla 26.

(Condición de medición: método B)

[Tabla 26]

Ángulos de difracción de los picos principales (20) en el espectro de difracción de polvo de rayos X: 5,6°±0,2°, 8,0°±0,2°, 18,0°±0,2°, 19,0°±0,2°, 24,5°±0,2°.

[Ejemplo 23]

(Resultados de medición de XRPD)

Los cristales de compuesto (II') descritos en el ejemplo de referencia 12 tienen propiedades de delicuescencia y tienen baja cristalinidad. Además, como se muestra en la figura 53, los cristales de compuesto (II") descritos en el ejemplo de referencia 13 muestran picos de baja intensidad y tienen baja cristalinidad. Como se describe en el ejemplo 15 anterior, es difícil manipular cristales de baja cristalinidad. Por otro lado, se descubrió que los cristales de compuesto (IIA) y los cristales de dihidrato de compuesto (IIA) descritos en los ejemplos 21 y 22 son cristales que tienen buena cristalinidad como se muestra en las figuras 10 y 11, y están en formas cristalinas que pueden seleccionarse como intermedio de un ingrediente farmacéutico activo.

[Ejemplo 24]

(Resultados de ensayo de estabilidad)

Los cristales de compuesto (IIA) obtenidos en el ejemplo 21 se calentaron a 50 °C durante 8 horas y se midieron los datos de RMN. Como resultado, en comparación con los picos antes del calentamiento, no se observaron cambios en los picos y, por tanto, se descubrió que los cristales de compuesto (IIA) son cristales muy estables.

[Ejemplo 25]

Síntesis de forma VI cristalina de monoclorhidrato de compuesto (I)

El compuesto 4 (97,01 g, 217,6 mmol) disuelto en N-metilpirrolidona (223 ml) y tetrahidrofurano (116 ml) se mezcló con compuesto (IIA) (119,25 g, 250,2 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (49,67 g, 261,1 mmol), tetrahidrofurano (194 ml) y agua (17 ml), y la mezcla se agitó a 57 °C durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, el pH se ajustó hasta 9,0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo (776 ml). El extracto se concentró hasta 357 ml, se añadió acetato de etilo (582 ml) y, por tanto, se obtuvieron 882,12 g de una dilución.

Se añadió 2-propanol (10 ml) a 44,11 g de la dilución, y la mezcla se calentó hasta 60 °C. Después de ajustar el pH hasta 4,3 con ácido clorhídrico al 35 %, la mezcla se agitó a 25 °C durante 4 horas y se filtró y, por tanto, se obtuvo forma VI cristalina de monoclorhidrato (5,6 g, 86,8 %) de compuesto (I).

Los siguientes ejemplos de formulación son meros ejemplos y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.

Ejemplo de formulación 1: Comprimido

Se mezcla una sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación, lactosa y estearato de calcio. La mezcla se tritura, se granula y se seca para formar gránulos que tienen un tamaño adecuado. A continuación, se añade estearato de calcio, y la mezcla se moldea por compresión para formar comprimidos.

Ejemplo de formulación 2: Cápsula

Se mezcla uniformemente una sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación, lactosa y estearato de calcio para generar un fármaco en polvo en una forma pulverulenta o de gránulo fino. Las cubiertas de cápsula se llenan con ello para formar cápsulas.

Ejemplo de formulación 3: Gránulo

Se mezcla uniformemente una sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación, lactosa y estearato de calcio. Después de moldearla por compresión, la mezcla se pulveriza, se clasifica y se tamiza para formar gránulos que tienen un tamaño adecuado.

Ejemplo de formulación 4: Comprimido de disgregación oral

Se mezcla una sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación y celulosa cristalina, se granula y después se conforma en comprimidos para formar comprimidos de disgregación oral.

Ejemplo de formulación 5: Jarabe en polvo

Se mezcla una sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación y lactosa, se pulveriza, se clasifica y se tamiza para formar un jarabe en polvo que tiene un tamaño adecuado.

Ejemplo de formulación 6: Inhalante

Se mezcla una sal de adición de ácido o cristales de la sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente divulgación y lactosa y se pulveriza finamente para formar de ese modo un inhalante.

[Aplicabilidad industrial]

El clorhidrato o cristales del clorhidrato, así como el mono-p-toluenosulfonato o cristales del mono-p-toluenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (I), que son la presente divulgación, son útiles como ingredientes farmacéuticos activos. Además, una composición farmacéutica que contiene el clorhidrato o cristales del clorhidrato o el mono-p-toluenosulfonato o cristales del mono-p-toluenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (I) es extremadamente útil como agente terapéutico o agente profiláctico para el cáncer.

Además, el compuesto representado por la fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o sus solvatos son intermedios útiles cuando se produce el clorhidrato o cristales del clorhidrato del compuesto representado por la fórmula (I).

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I)

en el que el clorhidrato es monoclorhidrato, y

que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 8,0°±0,2°, 14,1°±0,2°, 20,6°±0,2°, 21,0°±0,2° y 25,8°±0,2°.

2. Un cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1,

en el que el clorhidrato es monoclorhidrato, y que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,8°±0,2°, 8,0°±0,2°, 14,1°±0,2°, 17,9°±0,2°, 18,5°±0,2°, 20,6°±0,2°, 21,0°±0,2°, 22,5°±0,2°, 25,8°±0,2° y 28,4°±0,2°.

3. Un cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I)

en el que el clorhidrato es monoclorhidrato, y que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 23,9°±0,2°, 25,9°±0,2°, 26,2°±0,2°, 26,7°±0,2° y 28,4°±0,2°.

4. Un cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el clorhidrato es monoclorhidrato, y que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 7,9°±0,2°, 9,7°±0,2°, 11,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,5°±0,2°, 23,9°±0,2°, 25,9°±0,2°, 26,2°±0,2°, 26,7°±0,2° y 28,4°±0,2°.

5. Un cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I)

en el que el clorhidrato es monoclorhidrato, y que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,4°±0,2°, 16,3°±0,2°, 21,6°±0,2°, 23,2°±0,2° y 23,7°±0,2°.

6. Un cristal de clorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5,

en el que el clorhidrato es monoclorhidrato, y que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 5,4°±0,2°, 8,9°±0,2°, 11,7°±0,2°, 13,8°±0,2°, 16,3°±0,2°, 20,9°±0,2°, 21,6°±0,2°, 23,2°±0,2°, 23,7°±0,2° y 26,6°±0,2°.

7. Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Un cristal de p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la fórmula (I)

en el que el p-toluenosulfonato es mono-p-toluenosulfonato, y

que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 13,7°±0,2°, 15,7°±0,2°, 20,0°±0,2°, 22,7°±0,2° y 25,3°±0,2°.

9. Un cristal de p-toluenosulfonato de un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8,

en el que el p-toluenosulfonato es mono-p-toluenosulfonato, y que muestra un espectro de difracción de polvo de rayos X que tiene picos en ángulos de difracción 20: 6,1°±0,2°, 6,4°±0,2°, 10,8°±0,2°, 13,7°±0,2°, 15,7°±0,2°, 16,3°±0,2°, 20,0°±0,2°, 22,7°±0,2°, 24,6°±0,2° y 25,3°±0,2°.

10. Una composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con la reivindicación 8 o 9.