JPWO2009113560A1 - 縮合複素環化合物 - Google Patents

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智康 石川
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Abstract

チロシンキナーゼ阻害作用を有する縮合複素環化合物を提供する。本発明化合物は、式〔式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環；環Ｂは、置換されていてもよいベンゾイソチアゾール環；Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基；Ｒ２は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基；Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基；を表すか、あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく；あるいは、Ｒ３は環Ａの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；を表す。〕で表される化合物またはその塩である。

Description

本発明は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療に有用な縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途に関する。
（発明の背景）
細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジーンと呼ばれ、ヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている。上皮細胞増殖因子受容体ファミリー（ｅｒｂＢ）はＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４を含み、Ｉ型の受容体型チロシンリン酸化酵素である。これらｅｒｂＢファミリーは多様な細胞群で発現しており、細胞の増殖、分化、細胞死抑制（アポトーシス抑制）の制御に深く関与している。例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現、受容体の恒常的活性化は実験的に細胞を形質転換させることが知られている。
また、両受容体各々の高発現、同時発現は様々な癌患者において予後不良因子であることも明らかとなっている。
これら受容体にはＥＧＦ、ＴＧＦαなど多くのペプチド性リガンドが結合し、リガンド結合は受容体のホモもしくはヘテロ２量体化を促す。これは受容体の自己リン酸化もしくは相互リン酸化からリン酸化酵素活性の上昇を誘導し、特定リン酸化チロシン残基への結合タンパクを介して下流情報伝達系（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ）の活性化を起こす。これが、上記の、細胞増殖、分化、細胞死抑制などの受容体活性の本体であり、癌における受容体高発現、また局所的なリガンド濃度の上昇による癌悪性化の正体と考えられている。
数多くの癌において、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現が知られている。例えば乳癌（２０−３０％）、卵巣癌（２０−４０％）、非小細胞肺癌（３０−６０％）、大腸癌（４０−８０％）、前立腺癌（１０−６０％）、膀胱癌（３０−６０％）、腎癌（２０−４０％）などである。また受容体発現と予後には相関があり、乳癌、非小細胞肺癌などでは受容体発現が予後不良因子である。
近年、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）のＨＥＲ２高発現乳癌に対する臨床使用、抗ＥＧＦＲ抗体の臨床試験、また幾つかの低分子受容体酵素阻害薬の臨床試験は、これらＨＥＲ２、ＥＧＦＲに対する薬物の癌治療薬としての可能性を表した。これら薬物は臨床、非臨床試験において腫瘍増殖阻害作用を表すが、この時、受容体酵素活性の阻害と下流情報伝達系の抑制を誘導する事が知られている。従って、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２キナーゼを阻害、またはＥＧＦＲまたはＨＥＲ２キナーゼの活性化を阻害する化合物は癌治療薬として有効である。
ＨＥＲ２／ＥＧＦＲキナーゼをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、縮合複素環化合物（例えば、特許文献１（ＷＯ９７／１３７７１）、特許文献２（ＷＯ９８／０２４３７）、特許文献３（ＷＯ００／４４７２８）参照）、キナゾリン誘導体（例えば、特許文献４（ＷＯ０２／０２５５２）、特許文献５（ＷＯ０１／９８２７７）、特許文献６（ＷＯ０３／０４９７４０）、特許文献７（ＷＯ０３／０５０１０８）参照）、チエノピリミジン誘導体（例えば、特許文献８（ＷＯ０３／０５３４４６）参照）、芳香族アゾール誘導体（例えば、特許文献９（ＷＯ９８／０３６４８）、特許文献１０（ＷＯ０１／７７１０７）、特許文献１１（ＷＯ０３／０３１４４２）参照）、縮合ピリミジン誘導体（例えば、特許文献１２（ＷＯ２００５／１１８５８８）参照）等が知られている。
また、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体については、細胞増殖阻害活性を有する化合物として、次の化合物が知られている（非特許文献１（Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ． Ｚｈ．， １９８２， １６， １３３８−１３４３）；非特許文献２（Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２００３， ６８， ７７９−７９１）参照）。
Figure 2009113560
受容体型チロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物として、次のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体が知られている（特許文献１３（ＷＯ９６／４０１４２）、特許文献１４（ＷＯ９８／２３６１３）参照）。
Figure 2009113560
国際公開第９７／１３７７１号パンフレット 国際公開第９８／０２４３７号パンフレット 国際公開第００／４４７２８号パンフレット 国際公開第０２／０２５５２号パンフレット 国際公開第０１／９８２７７号パンフレット 国際公開第０３／０４９７４０号パンフレット 国際公開第０３／０５０１０８号パンフレット 国際公開第０３／０５３４４６号パンフレット 国際公開第９８／０３６４８号パンフレット 国際公開第０１／７７１０７号パンフレット 国際公開第０３／０３１４４２号パンフレット 国際公開第２００５／１１８５８８号パンフレット 国際公開第９６／４０１４２号パンフレット 国際公開第９８／２３６１３号パンフレット Ｋｈｉｍ． −Ｆａｒｍ． Ｚｈ．， １９８２， １６， １３３８−１３４３ Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２００３， ６８， ７７９−７９１
本発明は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、安全性が高く、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記の式（Ｉ）で表される化合物およびその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）が、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下に関する：
〔１〕式
Figure 2009113560
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂは、置換されていてもよいベンゾイソチアゾール環；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基；
Ｒ２は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基；を表すか、
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく；
あるいは、Ｒ３は環Ａの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；を表す。〕
で表される化合物またはその塩；
〔２〕Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子である上記〔１〕記載の化合物。
〔３〕Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアルキル基である上記〔１〕記載の化合物。
〔４〕Ｒ３が、水素原子である上記〔１〕記載の化合物。
〔５〕環Ａが、（１）ハロゲン原子、（２）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−４アルキルおよび（３）Ｃ１−４アルコキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である上記〔１〕記載の化合物。
〔６〕環Ｂが、Ｃ１−６アルキルを１個有していてもよいベンゾイソチアゾール環である上記〔１〕記載の化合物。
〔７〕Ｒ１が、水素原子または塩素原子；
Ｒ２が、
（１）ヒドロキシ、
（２）（１’）ハロゲン原子、（２’）アミノ、（３’）Ｃ１−６アルキルアミノ、（４’）ヒドロキシおよび（５’）Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（３）（１’）シアノ、（２’）アミノおよび（３’）ヒドロキシから選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ、
（４）Ｃ２−６アルキニル−カルボニルアミノ、
（５）複素環−カルボニルアミノ、
（６）Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−アミノ、
（７）カルボキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ、および
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｒ３が、水素原子；
環Ａが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂが、メチルを１個有していてもよい、４位または６位で酸素原子と結合するベンゾイソチアゾール環である上記〔１〕記載の化合物。
〔８〕２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールまたはその塩；
〔９〕Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドまたはその塩；
〔１０〕Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミドまたはその塩；
〔１１〕Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドまたはその塩；
〔１２〕Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドまたはその塩；
〔１３〕１−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−エチル尿素またはその塩；
〔１４〕１−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−メチル尿素またはその塩；
〔１５〕Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミドまたはその塩；
〔１６〕Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンアミドまたはその塩；
〔１７〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１８〕上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１９〕チロシンキナーゼ阻害剤である、上記〔１８〕記載の医薬；
〔２０〕癌の予防・治療剤である、上記〔１８〕記載の医薬；
〔２１〕乳癌、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌の予防・治療剤である上記〔１８〕記載の医薬；
〔２２〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防・治療方法；
〔２３〕癌の予防・治療剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
本発明によれば、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分に満足できる縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途が提供される。
（発明の詳細な説明）
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
Ｒ１で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」とは、シアノ、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよい複素環−カルボニルまたは置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニルを表す。
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル」における「Ｃ１−８アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル」における「Ｃ１−８アルキル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ基、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル））、
（ｇ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等））、
（ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−（ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル等））、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ基、
（ｊ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｋ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
（ｌ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−（Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する、５ないし８員の複素環基））、
（ｍ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する、５ないし８員の複素環基））、
（ｎ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
（ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｐ）Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ
からなる群（以下、置換基群Ｘと称する場合がある。）より選ばれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記式において、
ｍは、０から４の整数；
ｎは、１から４の整数；
Ｑは、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；
Ｚ１は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１３−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−ＣＯ−、−ＮＲ１３−ＣＯ２−、−ＮＲ１３−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ１３−ＳＯ２−または−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；
Ｚ２は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１３−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−ＣＯ−、−ＮＲ１３−ＣＯ２−、−ＮＲ１３−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ１３−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ１３−を表す。
また、上記式中の−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよく、ｍまたはｎが２以上のとき、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−の一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−と置き換わっていてもよい。
上記の式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を表すか、あるいはＲ１１とＲ１２が結合して、窒素原子とともに環を形成してもよい。
また、上記式中、Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を表し、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を表す。
Ｒ１１とＲ１２が結合して、窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル」における「Ｃ２−８アルケニル」としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル」における「Ｃ２−８アルケニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル」における「Ｃ２−８アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル」における「Ｃ２−８アルキニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよいカルバモイル」における「カルバモイル」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル」における「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、３，３−ジメチルブチルカルボニル、２−エチルブチルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニル等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル」における「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」における「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」における「Ｃ３−８シクロアルキル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール」における「Ｃ６−１８アリール」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール」における「Ｃ６−１８アリール」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−カルボニル」としては、例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アセナフチレニルカルボニル、ビフェニリルカルボニル等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−カルボニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」としては、例えば、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニル、ナフチルメチルカルボニル、ビフェニリルメチルカルボニル等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環、ベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、ピロロピリミジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員複素環、１個の硫黄原子を含む５員複素環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
オキセタニル（例、２−オキセタニル、３−オキセタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記の「置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル」としては、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）に上記の「置換されていてもよい複素環基」が置換してなる基が挙げられる。
上記の「置換されていてもよい複素環−カルボニル」としては、カルボニルに上記の「置換されていてもよい複素環基」が結合してなる基が挙げられる。
上記の「置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」としては、カルボニルに上記の「置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル」が結合してなる基が挙げられる。
Ｒ１で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「窒素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、
（ｉ）アミノ、
（ｉｉ）上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」でモノ置換されたアミノ、および
（ｉｉｉ）上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」およびＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、プロピル等）でジ置換されたアミノ
が挙げられる。
Ｒ１で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」で置換されていてもよいヒドロキシが挙げられる。
Ｒ１としては、水素原子またはハロゲン原子が好ましく、とりわけ、水素原子または塩素原子が好ましい。
Ｒ２は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
Ｒ２で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ１で表される「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」で置換されていてもよいメルカプトが挙げられ、該硫黄原子は酸化されていてもよい。
Ｒ２としては、水素原子または置換されていてもよいアルキルが好ましい。なかでも、
（１）ヒドロキシ、
（２）（１’）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（２’）アミノ、（３’）Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、（４’）ヒドロキシおよび（５’）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、１−メチルエチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエチルカルボニルアミノ、２−メチルプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）、
（３）（１’）シアノ、（２’）アミノおよび（３’）ヒドロキシから選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
（４）Ｃ２−６アルキニル−カルボニルアミノ（例、１−プロピニルカルボニルアミノ）
（５）複素環−カルボニルアミノ（例、２−ピロリジニルカルボニルアミノ、３−ピロリジニルカルボニルアミノ）
（６）Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−アミノ（例、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ）
（７）カルボキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ）、および
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）が好ましい。
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す。
Ｒ３で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ１における「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」として例示した「置換されていてもよいＣ１−８アルキル」、「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル」および「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３としては、水素原子が好ましい。
環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環を表す。
環Ａで表される「置換されていてもよいベンゼン環」における「ベンゼン環」は、
（１）（ａ）ハロゲン；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）カルボキシル；
（ｄ）スルホ；
（ｅ）シアノ；
（ｆ）アジド；
（ｇ）ニトロ；
（ｈ）ニトロソ；
（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（ｊ）ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）；
（ｋ）ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル（例、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）；
（ｌ）Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
（ｍ）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル）；
（ｎ）Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル）；
（ｏ）ホルミル；
（ｐ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）；
（ｑ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）；
（ｒ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）；
（ｓ）カルバモイル；
（ｔ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノまたはジ置換されたカルバモイル；
（ｕ）モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、アントリルカルバモイル、フェナントリルカルバモイル、アセナフチレニルカルバモイル、ビフェニリルカルバモイル）；
（ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
（ｗ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいウレイド；
（ｘ）モノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−ウレイド（例、フェニルウレイド、ナフチルウレイド、アントリルウレイド、フェナントリルウレイド、アセナフチレニルウレイド、ビフェニリルウレイド）；
（ｙ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル；
（ｚ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）；
（ａａ）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ）；
（ｂｂ）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ）；
（ｃｃ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ）；
（ｄｄ）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ、アセナフチレニルオキシ、ビフェニリルオキシ）；
（ｅｅ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（ｆｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）−Ｃ１−６アルキルオキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）；
（ｇｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ）；
（ｈｈ）メルカプト；
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ）；
（ｊｊ）Ｃ７−１３アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、フェニルプロピルチオ、ナフチルメチルチオ、ビフェニリルメチルチオ）；
（ｋｋ）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、アセナフチレニルチオ、ビフェニリルチオ）；
（ｌｌ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）；
（ｍｍ）オキソ；
（ｎｎ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ）；および
（ｏｏ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されていてもよいヒドロキシイミノ；
からなる群（以下、置換基群Ａと称する場合がある。）より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル）；
（３）置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（該複素環基は、Ｒ１における「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる）；
（４）（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）；
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル（例、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）；
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
（ｅ）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル）；
（ｆ）Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル）；
（ｇ）環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の複素環基（例、モルホリニルなどの非芳香族複素環基）；
（ｈ）ホルミル；
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）；
（ｊ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）；
（ｋ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）；
（ｌ）Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
（ｍ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル）；
（ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）；
（ｏ）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル）；
（ｐ）Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）；
（ｑ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（ｒ）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）；および
（ｓ）Ｃ７−１３アラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
からなる群（以下、置換基群Ｂと称する場合がある。）より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ；
（５）アミジノ；
（６）ホルミル化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）；
（７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）；
（８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）；
（９）置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル；
（１０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
（１１）置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいウレイド；
（１２）置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいスルファモイル；
（１３）カルボキシル；
（１４）ヒドロキシ；
（１５）ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）；
（１６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ）；
（１７）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ（例、シクロヘキシルオキシ）；
（１８）Ｃ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）；
（１９）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（２１）メルカプト；
（２２）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２３）Ｃ７−１３アラルキルチオ（例、ベンジルチオ）；
（２４）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２５）スルホ；
（２６）シアノ；
（２７）アジド；
（２８）ニトロ；
（２９）ニトロソ；
（３０）ハロゲン原子；
（３１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）；
（３２）オキソ；
（３３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（３４）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（３５）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシイミノ；
（３６）上記（１）〜（３５）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（３７）上記（１）〜（３５）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル）、および
（３８）上記（１）〜（３５）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル（例、ベンジル）；
からなる群（以下、置換基群Ｖと称する場合がある。）より選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａとしては、（１）ハロゲン原子、（２）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−４アルキルおよび（３）Ｃ１−４アルコキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましく、なかでもフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。
環Ｂは、置換されていてもよいベンゾイソチアゾール環を表す。
環Ｂで表される「置換されていてもよいベンゾイソチアゾール環」における「ベンゾイソチアゾール環」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし４個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。
環Ｂとしては、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）を１個有していてもよいベンゾイソチアゾール環、なかでも、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）を１個有していてもよい、４位または６位で酸素原子と結合するベンゾイソチアゾール環が好ましい。特に、４位で酸素原子と結合するベンゾイソチアゾール環が好ましい。
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。
Ｒ１とＲ２が互いに結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」としては、例えば、
Figure 2009113560
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
等が挙げられる。
Ｒ２とＲ３は、互いに結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。
Ｒ２とＲ３が互いに結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」としては、例えば、
Figure 2009113560
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
等が挙げられる。
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。当該置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基（例、Ｃ１−６アルキル（例、メチル））が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３が、隣接するベンゼン環（環Ａ）上の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５または６員）含窒素複素環が挙げられる。
具体的には、例えば、
Figure 2009113560
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
の部分が、
Figure 2009113560
等である。
当該「環構造」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。当該置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
化合物（Ｉ）における好適な化合物は、以下の通りである。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアルキル；
Ｒ３が、水素原子；
環Ａが、（１）ハロゲン原子、（２）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−４アルキルおよび（３）Ｃ１−４アルコキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂが、Ｃ１−６アルキルを１個有していてもよいベンゾイソチアゾール環；
である化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、水素原子または塩素原子；
Ｒ２が、
（１）ヒドロキシ、
（２）（１’）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（２’）アミノ、（３’）Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、（４’）ヒドロキシおよび（５’）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、１−メチルエチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエチルカルボニルアミノ、２−メチルプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）、
（３）（１’）シアノ、（２’）アミノおよび（３’）ヒドロキシから選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ）、
（４）Ｃ２−６アルキニル−カルボニルアミノ（例、１−プロピニルカルボニルアミノ）、
（５）複素環−カルボニルアミノ（例、２−ピロリジニルカルボニルアミノ、３−ピロリジニルカルボニルアミノ）、
（６）Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−アミノ（例、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ、ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ）、
（７）カルボキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ）、および
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）；
Ｒ３が、水素原子；
環Ａが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂが、メチルを１個有していてもよい、４位または６位で酸素原子と結合するベンゾイソチアゾール環；
である化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（実施例３）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド（実施例４）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミド（実施例３３）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例３８）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例４１）；
１−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−エチル尿素（実施例５１）；
１−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−メチル尿素（実施例５６）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミド（実施例６０）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンアミド（実施例６１）；
またはそれらの塩。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について記載する。
なお、製造中間体は塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）における塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を表すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を表す。
化合物（Ｉ）は、例えば、式：
Figure 2009113560
［式中、Ｌは脱離基を表し、その他の各記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記することがある。）またはその塩と、式：
Figure 2009113560
［式中、Ｇは水素原子または金属原子を表し、その他の各記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）と略記することがある。）またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
Ｇは主に水素原子が用いられるが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属でもよい。
化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、反応は溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を約０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量使用してもよい。
前記式中、Ｌで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲＺ［式中、ｋは０、１または２の整数を表し、ＲＺはメチル、エチル、プロピルなどの低級（例、Ｃ１−４）アルキル；フェニル、トリルなどのＣ６−１０アリール；ベンジルなどのＣ７−１３アラルキルなどを表す。］で表される基、または式−ＯＲＺ［式中、ＲＺは前記と同意義を表す。］で表される基が用いられる。
前記反応における溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応における塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。
前記反応におけるアンモニウム塩としては、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが用いられる。
前記反応は、冷却下、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
得られた化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化、アミノのアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化などが挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起こる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
本反応における生成物である化合物（Ｉ）は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって目的物を高純度で反応溶液から単離・精製できる。
本製造法の原料化合物（ＩＩＩ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
本製造法の原料化合物（ＩＩ）は、例えば、次式に表す方法により製造することができる。ここで、化合物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）は、化合物（ＩＩ）に包含される。
Figure 2009113560
［式中、Ｌ１およびＬ２はハロゲン原子を、ｔは１または２の整数を、その他の各記号は前記と同意義を表す。］
即ち、Ａ法として、化合物（ＩＩａ）は化合物（ＩＶ）にハロゲン化剤を反応させて製造することができる。Ｂ法として、化合物（ＩＶ）をイオウ化剤と反応させて化合物（Ｖ）とし、次いで塩基存在下、ＲＺＬ２で示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｂ）を得、さらに酸化反応に付して化合物（ＩＩｃ）を製造することができる。また、Ｃ法として、化合物（ＩＩａ）を塩基存在下、ＲＺＯＨで示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｄ）を製造することができる。
Ａ法におけるハロゲン化剤としては、例えば、約１〜１００当量のオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。このときジエチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行ってもよい。無溶媒でもよいが、反応溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチルなどを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
Ｂ法の化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を製造する工程におけるイオウ化剤としては、例えば、約１〜５当量のローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
Ｂ法の化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩｂ）を製造する工程におけるＲＺＬ２としては、例えば、約１〜５当量のヨウ化メチル、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどが、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
Ｂ法の化合物（ＩＩｂ）から化合物（ＩＩｃ）を製造する工程における酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲン原子などが用いられる。化合物（ＩＩｃ）においてｔ＝１である化合物を製造するときは酸化剤を化合物（ＩＩｂ）に対して約１〜１．５当量使用し、ｔ＝２である化合物を製造するときは約２〜３当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類；アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
Ｃ法の化合物（ＩＩａ）から化合物（ＩＩｄ）を製造する工程におけるＲＺＯＨとしては、例えば、約１〜１０当量のメタノール、エタノール、フェノールなどが、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は、通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
また、化合物（ＩＶ）は、例えば、次式に表す方法により製造することができる。
Figure 2009113560
［式中、Ｒ１０はＣ１−４アルキルを表し、その他は前記と同意義を表す。］
即ち、化合物（ＶＩ）を約１〜４当量のホルムアミジンまたはその塩と反応させて化合物（ＩＶ）を製造することができる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。
また、化合物（ＩＩ）は、例えば、次式に表す方法によっても製造することができる。
Figure 2009113560
［式中、Ｌ３はハロゲン原子を表し、その他は前記と同意義を表す。］
本法の化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程では、一般に薗頭反応として知られる反応またはそれに類似した反応を用いることができ、通常、塩基、約０．０１〜１当量のパラジウム触媒、およびヨウ化銅存在下、化合物（ＶＩＩ）を約１〜３当量の式：
Figure 2009113560
で表される化合物と反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが用いられる。パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムカーボン、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などが用いられる。この反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど３級ホスフィン化合物を配位子として共存下に行っても良い。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。
本法の化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）を製造する工程では、通常、約１〜３当量の塩基あるいは約０．０１〜１当量のヨウ化銅の存在下、環化反応を行って化合物（ＩＩ）を製造することができる。塩基としては、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、セシウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、低温下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。
なお、原料化合物（ＩＩ）の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、その置換基変換によって置換基が異なる原料化合物（ＩＩ）を製造することができる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解・アミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化、アミノのアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化などが挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起こる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して原料化合物（ＩＩ）を製造することもできる。
また、原料化合物（ＩＩ）は、例えば、次式に表す化合物（ＩＩ’）を用いる方法によっても製造することができる。
Figure 2009113560
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
本法の化合物（ＩＩ’）から化合物（ＩＩ）を製造する工程は、通常、塩基を用いて、プロトンを引き抜き、陰イオンを発生させた後に、Ｒ１を有する陽イオンと反応させることによって、完結する。塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウム−ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどが用いられる。陽イオンを発生する試薬としては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド、ｐ−トルエンスルホニルシアニド、Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム トリフルオロメタンスルホネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、好ましくは−２０℃以下で行い、反応時間は通常約１５分〜５０時間、好ましくは約３０分〜４時間である。
かくして得られた化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も、化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、その塩も含めて、化合物（Ｉ）という）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。
特に、本発明の化合物は、ＨＥＲ２キナーゼおよび／またはＥＧＦＲキナーゼを阻害するため、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲキナーゼを発現している癌の増殖を抑制する治療剤として有用である。本発明の化合物はまた、ホルモン依存性癌およびホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。本発明の化合物は、また、ＨＥＲ４キナーゼを阻害するため、ＨＥＲ４に起因する疾患の予防・治療剤として有用である。本発明の化合物はさらに、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
従って、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、膵癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、小腸癌、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、胆管癌、子宮体癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌など）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など）等）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染等）等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
本発明の化合物は、癌、特に乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌等の予防・治療のための抗癌剤として有用である。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は、通常、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的にか、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与、あるいは病巣への直接投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば、乳癌または前立腺癌を持つ患者（体重４０〜８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）（ｉ）他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ｉｉ）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（ｉｉｉ）非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明の化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤（ワクチンを含む）、抗体、遺伝子治療薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤または血管新生を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を表すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター（例、フルベストラント等）、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨ誘導体（ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン剤（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでも、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。
該「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、その他の化学療法剤が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ペメトレキセドナトリウム水和物（アリムタ（商標））等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル（タキソール（商標））、ドセタキセル、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン等が用いられる。
「その他の化学療法剤」としては、ソブゾキサン等が用いられる。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。またワクチンとしてはＢＣＧワクチン、ＰＲＯＶＥＮＧＥ、Ｏｎｙｖａｘ−Ｐ、 ＰＲＯＳＴＶＡＣ−ＶＦ、 ＧＶＡＸ、 ＤＣＶａｘ−Ｐｒｏｓｔａｔｅ、ＳＡＰＯＩＭＭＵＮＥ、 ＶＰＭ−４−００１などが用いられる。
該「抗体」としてはＥｐｉＣＡＭに対する抗体、ＰＳＣＡに対する抗体、ＰＳＭＡに対する抗体が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等〕等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体およびそれと同じファミリーに属する受容体であるＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ（エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（商標））等）、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（商標）））、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（イレッサ（商標））、エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（商標））等）が挙げられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬（例、サリドマイド、ＳＵ１１２４８等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）、セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Ｈｓｐ９０阻害薬（例、１７−ＡＡＧ等）、スピロノラクトン、ミノキシジル、１１α−ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬（例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸）等も用いることができる。
前記した中でも、併用薬物としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）））、ＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ（エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（商標）等）、ＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（商標）、ゲフィチニブ（イレッサ（商標））等）、ＶＥＧＦＲ阻害剤または化学療法剤（パクリタキセル（タキソール（商標）等）が好ましい。
特に、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、セツキシマブ（エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（商標））、エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（商標））、パクリタキセル（タキソール（商標））等が好ましい。
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。
以下に実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Figure 2009113560
Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
（ｉ）２−（ベンジルスルファニル）−６−メトキシベンズアルデヒドの製造
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４７ｇ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の懸濁液に、０℃でベンジルメルカプタン（４．２４ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応溶液に２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（４．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水（１５０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで表題化合物（７．０８ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, J = 8.3 Hz), 7.25 - 7.43 (6H, m), 10.59 (1H, s).
（ｉｉ）４−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾールの製造
２−（ベンジルスルファニル）−６−メトキシベンズアルデヒド（１８．８ｇ）、チオアニソール（１８ｇ）をアセトニトリル（１７５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で３０分間攪拌した。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１２．４ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０→３０／７０）により精製し、得られた分画を減圧下で濃縮し、析出した結晶を濾取して、表題化合物（１０．２ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (3H, s), 6.75 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 0.9 Hz), 7.35 - 7.62 (2H, m), 9.02 (1H, d, J = 0.8 Hz).
（ｉｉｉ）１，２−ベンゾイソチアゾール−４−オールの製造
４−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール（２２．０ｇ）、ピリジン塩酸塩（１４０ｇ）を固体で混ぜ、１９５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、水（１Ｌ）、１Ｎ塩酸（１２ｍＬ）および酢酸エチル（１Ｌ）を加えて攪拌した。有機層を水（５００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０→０：１００）により精製し、得られた分画を減圧下で濃縮し、析出した結晶を濾取して、表題化合物（１５．７ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.08 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 0.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 0.9 Hz), 9.06 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｖ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾールの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４．７ｇ）と１，２−ベンゾイソチアゾール−４−オール（５．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９．４ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２５０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。へキサン、ジエチルエーテルにより結晶化し、表題化合物（９．６ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 0.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｖ）４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，２−ベンゾイソチアゾール（９．６ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、還元鉄（２０ｇ）を加えて、８０℃で加熱した。１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、加熱還流下、５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和重曹水（２００ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をへキサン／ジイソプロピルエーテルで結晶化し、表題化合物（８．５ｇ）を薄紫色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (2H, br s), 6.49 (1H, dd, J = 8.0, 0.6 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, dt, J = 8.0, 0.8 Hz), 9.15 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｖｉ）Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１００ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（７２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.21 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.69-7.76 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.46 (1H, s), 9.04 (1H, br s), 9.24 (1H, d, J = 0.9 Hz).
融点：２２９−２３１℃
実施例２
Figure 2009113560
Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−６−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 塩酸塩の製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（６８ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（９３ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）を用いて、実施例１（ｖｉ）と同様の方法を行い、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍＬ）で処理し、表題化合物（４１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.17 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.90-8.01 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.90 (1H, br s).
実施例３
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル ベンゾアート（１００ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（９２ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（７ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝１５：８５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（９７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (2H, br s), 4.56 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.34 (1H, br s), 6.48-6.63 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60-7.76 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, s), 9.25 (1H, s), 9.99 (1H, s).
融点：２１８−２２０℃
実施例４
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
（ｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（２．９ｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（２．７ｇ）およびイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）を加えて、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて析出物を濾取して、表題化合物（４．０ｇ）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27-3.37 (2H, m), 4.97-5.10 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.63-7.74 (1H, m), 7.88-8.03 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (3H, br s), 8.74 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.10 (1H, br s).
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（５６０ｍｇ）、酢酸（９４ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（１．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（４５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, s), 3.35-3.43 (2H, m), 4.52 (2H, br s), 6.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.25 (1H, s).
融点：２２２−２２４℃
実施例５
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（２００ｍｇ）、ジフルオロ酢酸（２４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（４５０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１４３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.44-3.56 (2H, m), 4.56-4.73 (2H, m), 6.12 (1H, t, J = 53.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.47-7.64 (2H, m), 7.67-7.77 (1H, m), 7.86-8.06 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.91 (1H, br s), 9.25 (1H, s).
実施例６
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド メタンスルホン酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド（１５０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（２９ｍｇ）を加えた。ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加え、析出した粉末を濾取し、表題化合物（１５５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (3H, s), 3.53-3.60 (2H, m), 4.77 (2H, br s), 6.14 (1H, t, J = 54.0 Hz), 6.63-6.71 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.75 (2H, m), 7.91-8.03 (3H, m), 8.83-8.99 (1H, m), 9.15-9.26 (1H, m), 9.77 (1H, br s).
実施例７
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド メタンスルホン酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド（５０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１０ｍｇ）を加えた。ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加え、析出した粉末を濾取し、表題化合物（５２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.40-3.48 (2H, m), 4.47-4.70 (2H, m), 6.60-6.72 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.75 (1H, m), 7.88-8.06 (3H, m), 8.37 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.89 (1H, br s).
実施例８
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３００ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.78-0.90 (2H, m), 0.95-1.04 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 4.56 (2H, br s), 6.28 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.35 (2H, br s), 8.85 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例９
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３００ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行った。次いで、実施例７と同様にして、メタンスルホン酸（２０ｍｇ）で処理し、表題化合物（５５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.47-3.58 (2H, m), 4.59-4.77 (2H, m), 6.61-6.77 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.89-8.14 (4H, m), 8.76 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.00 (1H, s).
実施例１０
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２００ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, s), 3.33 (2H, s), 3.39-3.53 (2H, m), 4.53 (2H, br s), 4.85 (1H, br s), 6.50 (1H, br s), 6.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.44-7.70 (2H, m), 7.81-8.02 (3H, m), 8.16 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 8.96 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J = 0.9 Hz).
実施例１１
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
（ｉ）４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリンの製造
１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５ｇ）と１，２−ベンゾイソチアゾール−４−オール（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．５ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）により分離精製し、得られた残渣をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、還元鉄（４．０ｇ）および１Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）を加えて８０℃で加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：１）により分離精製し、表題化合物（２．１ｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.45 (2H, s), 6.37-6.60 (3H, m), 6.99-7.16 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.21 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（３００ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（２６５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）および４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１０ｍＬ）を用い、実施例４（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３８０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23-3.35 (2H, m), 5.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.69-6.80 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.52-7.60 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 12.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (3H, br s), 8.75 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.12 (1H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２５０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, s), 3.32 (2H, s), 3.41 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.66-7.79 (1H, m), 7.81-8.06 (3H, m), 8.37 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.27 (1H, d, J = 0.9 Hz).
実施例１２
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（２，１−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
（ｉ）４−（２，１−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ）と２，１−ベンゾイソチアゾール−４−オール（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４２０ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）により分離精製し、得られた残渣をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、還元鉄（１．５ｇ）および１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を加えて８０℃で加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：１）により分離精製し、表題化合物（２６０ｍｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.70 (2H, br s), 6.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.48 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（２，１−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１００ｍｇ）、４−（２，１−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（９０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（７ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）、４Ｎ塩酸（３ｍＬ）を用いて、実施例４（ｉ）と同様の反応を行い、得られた淡黄色粉末と酢酸（３４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（１００ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m), 4.51 (2H, br s), 6.51 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58-7.67 (1H, m), 7.80-8.29 (4H, m), 8.34 (1H, br s), 8.85 (1H, s), 9.23 (1H, br s).
実施例１３
Figure 2009113560
４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジンの製造
４−クロロ−５−（２−クロロエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（７０ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物に１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ）を加えて、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）に付し、目的画分を減圧濃縮し、表題化合物（３７ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.25-4.35 (2H, m), 4.36-4.53 (2H, m), 6.42-6.54 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.71 (4H, m), 7.87-7.98 (2H, m), 8.31 (1H, s), 9.24 (1H, s).
実施例１４
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル ベンゾアート（１００ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（８６ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を用い、実施例３と同様の反応を行い、表題化合物（１００ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.46-4.64 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.82-8.03 (2H, m), 8.36 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.97 (1H, br s).
実施例１５
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、酢酸（０．４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２００ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, s), 3.36-3.43 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, br s), 7.88-8.03 (2H, m), 8.22-8.45 (2H, m), 8.86 (1H, br s), 9.27 (1H, s).
実施例１６
Figure 2009113560
４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジンの製造
１−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトン（２００ｍｇ）および４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（２６４ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（４１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.74-6.85 (2H, m), 7.36-7.65 (4H, m), 7.79-7.91 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.20 (1H, s).
実施例１７
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチルアセタート 塩酸塩の製造
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をトリエチルアミン（１ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。トリエチルアミンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍＬ）で処理し、表題化合物（８１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.88 (3H, s), 4.30-4.39 (2H, m), 4.91-5.03 (2H, m), 6.61-6.77 (2H, m), 7.41-7.73 (3H, m), 7.92-8.13 (3H, m), 8.67-8.81 (1H, m), 9.22 (1H, s), 9.85 (1H, br s).
実施例１８
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（７００ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（３１０ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（８９２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.61-4.82 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.73 (5H, m), 7.92-8.07 (3H, m), 8.81 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.88 (1H, s).
実施例１９
Figure 2009113560
４−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エトキシ］−４−オキソブタン酸の製造
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（１００ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）溶液にジヒドロフラン−２，５−ジオン（２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で分離精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (4H, br s), 4.31 (2H, br s), 4.79 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, br s), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.69 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例２０
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
（ｉ）６−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾールの製造
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）、硫黄（１．０４ｇ）、２８％アンモニア水溶液（２５ｍＬ）と２−メトキシエタノール（２５ｍＬ）の混合物を封管中１６０℃に加温し、４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８０：２０）で分離精製し、表題化合物（１．０ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.34 (1H, m), 7.92 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.77 (1H, m).
（ｉｉ）１，２−ベンゾイソチアゾール−６−オールの製造
６−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール（９９０ｍｇ）と４７％臭化水素酸（１０ｇ）の混合物を１００℃に加温し４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８０：２０）で分離精製し、表題化合物（２０４ｍｇ）を無色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.41 (1H, br s), 6.99 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.33 (1H, m), 7.93 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.77 (1H, m).
（ｉｉｉ）４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
１，２−ベンゾイソチアゾール−６−オール（２０３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、炭酸カリウム（１８５ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２３６ｍｇ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に還元鉄（４２０ｍｇ）、１Ｎ塩酸（１．２ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）を加え、８０℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いて濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル、水と少量のメタノールを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、表題化合物（２９４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.74 (2H, br s), 6.62 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.97 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.79 (1H, d, J= 0.9 Hz).
（ｉｖ）２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル ベンゾアート（１５１ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１３９ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）およびピリジン 塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１３０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86-3.90 (2H, m), 4.53-4.56 (2H, m), 6.33 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.63-7.68 (3H, m), 8.02 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.35 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9.94 (1H, br s).
実施例２１
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド メタンスルホン酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１６８ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１５６ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）およびピリジン 塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍＬ）と４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、エタノール／酢酸エチルを加え、析出物（１５６ｍｇ）を濾取した。濾取物、トリエチルアミン（９５μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で５分間撹拌した。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（７０ｍｇ）を順に追加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で分離精製し、精製物（１１３ｍｇ）を得た。得られた精製物をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１４μＬ）を加えた。減圧濃縮後、エタノール／酢酸エチルから結晶化して表題化合物（１１８ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 4.61-4.67 (2H, m), 6.67 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.74-8.03 (5H, m), 8.24 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.75 (1H, s), 9.06 (1H, d, J= 1.2 Hz), 10.11 (1H, br s).
実施例２２
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド メタンスルホン酸塩の製造
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（６３４ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（６２６ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（８ｍＬ）の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝１／１の混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（９５６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.43-3.58 (2H, m), 4.42-4.56 (2H, m), 5.09 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.58-6.70 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（９５２ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、５０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールに溶解した。この溶液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、表題化合物（８６９ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23-3.39 (2H, m), 5.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 0.4 Hz, 7.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.92-8.04 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.37 (3H, br s), 8.75 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.24 (1H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（８８．４ｍｇ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（３１．２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（５１．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で分離精製し、Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドを得た。得られた化合物をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１５μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル／エタノールから結晶化し、表題化合物（５６．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 2.21 (2H, s), 2.30 (3H, s), 3.43-3.56 (2H, m), 4.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.61-6.71 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.92-8.06 (3H, m), 8.36 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.74 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.18 (1H, br s).
実施例２３
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（９０．６ｍｇ）、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸（４４．５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５．０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（４９．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で分離精製した後、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで結晶化し、表題化合物（７０．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 4.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.36 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例２４
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（メチルスルホニル）アセトアミド メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（８９．９ｍｇ）、メタンスルホニル酢酸（３８．５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（５１．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、メタンスルホン酸（５．６μＬ）、酢酸エチル（１ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）を用いて、実施例２２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３６．０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.51-3.62 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.69 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.62-6.72 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.89-8.05 (3H, m), 8.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.75 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.85 (1H, br s).
実施例２５
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−１−シアノシクロプロパンカルボキサミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（９０．２ｍｇ）、１−シアノシクロプロパンカルボン酸（３１．１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（６０．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を用いて、実施例２３と同様の反応を行い、表題化合物（６０．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.34 (2H, m), 1.41-1.51 (2H, m), 3.44 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.28 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0.9 Hz).
実施例２６
Figure 2009113560
Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン メタンスルホン酸塩の製造
（ｉ）４−クロロ−５−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４９７ｍｇ）、メチルビニルスルホン（０．４３ｍＬ）、炭酸セシウム（１．６３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：４）で分離精製し、表題化合物（１８５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.79 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.75 (1H, s).
（ｉｉ）Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン メタンスルホン酸塩の製造
４−クロロ−５−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５８．９ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（６８．８ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）の混合物を８０℃で１７時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。得られた化合物を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１５μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル／エタノールから結晶化し、表題化合物（５３．３ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.93-8.07 (3H, m), 8.75 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.74 (1H, br s).
実施例２７
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（メチルスルホニル）アセトアミドの製造
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１１５ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１０５ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）を用いて、実施例２２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８５．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.44-3.57 (2H, m), 4.44-4.56 (2H, m), 5.08 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58-7.64 (1H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 1.4 Hz, 2.5 Hz, 9.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 12.9 Hz), 8.54 (1H, s), 8.60 (1H, br s), 9.17 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（８５．０ｍｇ）、６Ｎ塩酸（０．１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を用いて、実施例２２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６４．６ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23-3.35 (2H, m), 5.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.69-6.80 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.52-7.60 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 12.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (3H, br s), 8.75 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.12 (1H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（メチルスルホニル）アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（６１．３ｍｇ）、メチルスルホニル酢酸（２６．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（４６．７ｍｇ）、トリエチルアミン（１７５μＬ）、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を用いて、実施例２３と同様の反応を行い、表題化合物（３２．９ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (3H, s), 3.41-3.54 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.84-7.96 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.76 (1H, s), 9.27 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例２８
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（４２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（７５ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (3H, s), 1.34 (3H, s), 3.73-3.81 (2H, m), 4.49-4.68 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.60 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz).
実施例２９
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、２，２−ジメチルプロパン酸無水物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（８７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (9H, s), 3.64-3.74 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.46-7.63 (2H, m), 7.75-7.94 (3H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.33 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz).
実施例３０
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ブタ−２−インアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、ブタ−２−イン酸（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３２０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.90 (3H, s), 3.36-3.45 (2H, m), 4.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45-7.63 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, s), 8.59-8.80 (2H, m), 9.23 (1H, d, J = 0.9 Hz).
実施例３１
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
（ｉ）４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルアニリンの製造
１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．５ｇ）と１，２−ベンゾイソチアゾール−４−オール（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．１ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）により分離精製し、得られた残渣（１．４ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、還元鉄（１０．０ｇ）および１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えて加熱還流下、４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：１）により分離精製し、表題化合物（４７０ｍｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.38-6.60 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.20 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉ）２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル ベンゾアート（１２０ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１３０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３と同様の反応を行い、表題化合物（１２２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.40-6.62 (2H, m), 7.06-7.18 (1H, m), 7.39-7.68 (4H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.73 (1H, s).
融点：２２９−２３１℃
実施例３２
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］プロリンアミド 二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１５０ｍｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（７２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３２０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた化合物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、析出した固体を濾取し、表題化合物（７２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.54-1.93 (3H, m), 2.06-2.25 (1H, m), 2.68-3.74 (4H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.58-4.90 (2H, m), 6.57-6.74 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.51-7.75 (2H, m), 7.84-8.01 (3H, m), 8.43 (1H, br s), 8.69 (1H, s), 8.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.19 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.54 (1H, br s), 9.95 (1H, br s).
実施例３３
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミド 二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１５０ｍｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２２０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた化合物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、析出した固体を濾取し、表題化合物（５１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-2.15 (2H, m), 2.74 (1H, d, J = 4.7 Hz), 2.89-3.73 (6H, m), 4.68 (2H, br s), 6.55-6.75 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.75 (2H, m), 7.82-8.02 (3H, m), 8.49 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.89 (2H, br s), 9.19 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.87 (1H, br s).
融点：１４７−１４９℃
実施例３４
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
（ｉ）４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの製造
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０ｇ）と１，２−ベンゾイソチアゾール−４−オール（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６．２ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）により分離精製し、得られた残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、還元鉄（２０．０ｇ）、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて加熱還流下、４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：１）により分離精製し、表題化合物（３．７ｇ）を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.60 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.10 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉ）２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル ベンゾアート（１００ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を用いて、実施例３と同様の反応を行い、表題化合物（７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84-3.92 (2H, m), 4.45-4.61 (2H, m), 6.35 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64-7.79 (1H, m), 7.87-8.00 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.32 (1H, s), 9.10 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.98 (1H, s).
融点：２１２−２１４℃
実施例３５
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド メタンスルホン酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．５ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（３００ｍｇ）を加えた。ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、析出した粉末を濾取し、表題化合物（１．３ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.43-3.52 (2H, m), 4.62-4.69 (2H, m), 6.68 (2H, dd, J = 2.2, 5.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73-8.10 (5H, m), 8.77 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.13 (1H, br s).
実施例３６
Figure 2009113560
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
（ｉ）１−［２−（ベンジルスルファニル）−６−メトキシフェニル］エタノンの製造
ベンジルメルカプタン（１．７ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノン（２．０ｇ）を加え、５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）により分離精製し、表題化合物（２．６ｇ）を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.32 (6H, m).
（ｉｉ）４−メトキシ−３−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾールの製造
１−［２−（ベンジルスルファニル）−６−メトキシフェニル］エタノン（２．５ｇ）およびチオアニソール（２．５ｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．８ｇ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）により分離精製し、表題化合物（２２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.1 Hz).
（ｉｉｉ）３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）オキシ］アニリンの製造
４−メトキシ−３−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾールとピリジン 塩酸塩の混合物を２００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）により分離精製し、得られた残渣（６４ｍｇ）と２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）、還元鉄（２００ｍｇ）および１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を用いて、実施例３１（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６５ｍｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.79 (3H, s), 3.73 (2H, br s), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz).
（ｉｖ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル ベンゾアート（５２ｍｇ）、３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）オキシ］アニリン（５０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を用いて、実施例３と同様の反応を行い、得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（１５ｍｇ）で処理し、析出した粉末を濾取して、表題化合物（４６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.64 (2H, br s), 6.37 (1H, br s), 6.52-6.73 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.55 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.78-7.94 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.51 (1H, br s).
実施例３７
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
（ｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１．１ｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルアニリン（１．０ｇ）およびイソプロピルアルコール（２５ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１０ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）を加えて、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて析出物を濾取して、表題化合物（１．２ｇ）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (3H, s), 3.25-3.34 (2H, m), 5.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.64 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.37 (3H, br s), 8.71 (1H, s), 9.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.04 (1H, s).
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（２５０ｍｇ）、酢酸（０．７ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（４００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（１９７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.52-6.62 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.65 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.29 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例３８
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（３５０ｍｇ）、２，２−ジメチルプロパン酸 無水物（０．７５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（２５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.37-3.48 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.00-7.18 (1H, m), 7.43-7.60 (2H, m), 7.66-7.93 (4H, m), 8.30 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.8 Hz).
融点：１８９−１９１℃
実施例３９
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１５０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３００ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１０５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 2.18 (3H, s), 3.32 (2H, s), 3.38-3.48 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.83 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.54-6.61 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.42-7.61 (2H, m), 7.67-7.93 (4H, m), 8.30 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.9 Hz).
実施例４０
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（３００ｍｇ）、２，２−ジメチルプロパン酸 無水物（０．６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（２３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (9H, s), 3.34-3.47 (2H, m), 4.49-4.60 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.49-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.84 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2.4, 13.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.26 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例４１
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１５０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３２０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた化合物をメタンスルホン酸（４５ｍｇ）で処理し、実施例７と同様の操作を行い、表題化合物（７５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.41-3.52 (2H, m), 4.56-4.69 (2H, m), 6.59-6.73 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73-8.00 (3H, m), 7.74-7.82 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.74 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.08 (1H, br s).
融点：２１９−２２１℃
実施例４２
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（２００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３６０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた化合物をメタンスルホン酸（４７ｍｇ）で処理し、実施例７と同様の操作を行い、表題化合物（９５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.43-3.54 (2H, m), 4.55-4.73 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.68 (3H, m), 7.80-8.04 (4H, m), 8.76 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.14 (1H, br s).
実施例４３
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール メタンスルホン酸塩の製造
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（２００ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）／エタノール（５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（５０ｍｇ）を加えた。析出した結晶を濾取し、表題化合物（２２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.89-3.95 (2H, m), 4.66 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.61 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.69 (1H, s), 9.19 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.78 (1H, br s).
実施例４４
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
（ｉ）４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メトキシアニリンの製造
１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．２ｇ）と１，２−ベンゾイソチアゾール−４−オール（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．５ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）により分離精製し、粗結晶（７２０ｍｇ）を得た。得られた粗結晶（３００ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、還元鉄（１．５ｇ）および１Ｎ塩酸（１．０ｍＬ）を加えて８０℃で加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：１）により分離精製し、表題化合物（２７０ｍｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.20 (1H, dd, J = 2.5, 8.3 Hz), 6.38-6.46 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.17 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉ）２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル ベンゾアート（１１０ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メトキシアニリン（１００ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（７ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝１５：８５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（５ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（５６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.54 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.32 (1H, br s), 6.47-6.54 (2H, m), 7.16-7.34 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.80 (1H, br s).
実施例４５
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
（ｉ）４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモアニリンの製造
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．８ｇ）と１，２−ベンゾイソチアゾール−４−オール（１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．７ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）により分離精製し、粗結晶（８８０ｍｇ）を得た。得られた粗結晶（５００ｍｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、還元鉄（２．０ｇ）および１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を加えて８０℃で加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）により分離精製し、表題化合物（３２０ｍｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.43 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.20 (1H, d, J = 0.9 Hz).
（ｉｉ）２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル ベンゾアート（９４ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモアニリン（１００ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝１５：８５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にエタノール（５ｍＬ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（８ｍｇ）を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3H, s), 3.86-4.00 (2H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 6.37 (1H, s), 6.49-6.65 (3H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.38-7.60 (4H, m), 7.66-7.77 (1H, m), 7.84-7.99 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.61 (1H, br s), 9.23 (1H, d, J = 0.9 Hz).
実施例４６
Figure 2009113560
１−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素 メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、２−イソシアナト−２−メチルプロパン（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸（２５ｍｇ）を加え、析出した粉末を濾取し、表題化合物（７６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.33-3.45 (2H, m), 4.44-4.62 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.24-6.34 (1H, m), 6.64 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.52-7.63 (1H, m), 7.80-7.87 (1H, m), 7.96 (2H, s), 8.06 (1H, s), 8.73 (1H, s), 9.22 (1H, s), 10.69 (1H, br s).
実施例４７
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド メタンスルホン酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１００ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）／エタノール（４ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（４５ｍｇ）を加えた。析出した粉末を濾取し、表題化合物（４１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.07 (9H, m), 2.29 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.56-4.76 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.62-6.83 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.41-7.67 (2H, m), 7.80-8.06 (2H, m), 8.78 (1H, s), 9.25 (1H, s), 10.14 (1H, s).
実施例４８
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
（ｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（３４３ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモアニリン（３７０ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）を加えて、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて析出物を濾取して、表題化合物（４１０ｍｇ）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27-3.39 (2H, m), 4.96-5.12 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.74-6.79 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.42-8.16 (6H, m), 8.30 (3H, br s), 8.78 (1H, s), 9.18 (1H, d, J = 0.8 Hz).
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２４０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３２ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 2.09 (2H, s), 3.40-3.46 (2H, m), 4.39-4.59 (2H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 6.46-6.64 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.49-7.66 (2H, m), 7.80-8.07 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.35 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例４９
Figure 2009113560
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
（ｉ）４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−フルオロアニリンの製造
１−クロロ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．０ｇ）と１，２−ベンゾイソチアゾール−４−オール（７８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．４ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、得られた固体（１．３ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、還元鉄（３．０ｇ）および１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）を加えて８０℃で加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：１）により分離精製し、表題化合物（８５０ｍｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.78 (2H, s), 6.48-6.67 (3H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.27 (1H, d, J = 0.8 Hz).
（ｉｉ）２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル ベンゾアート（２０５ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−フルオロアニリン（２００ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝１５：８５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（２０ｍＬ）、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（４７ｍｇ）を加え、析出した粉末を濾取し、表題化合物（４５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:2.29 (3H, s), 3.85-3.94 (2H, m), 4.50-4.59 (2H, m), 6.54 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.51 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64-7.77 (2H, m), 7.85-7.96 (2H, m), 8.39 (1H, s), 9.31 (1H, s), 10.11 (1H, br s).
実施例５０
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−ブロモフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１５０ｍｇ）、酢酸（４５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（１２５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, s), 3.34-3.44 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.43-6.65 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79-7.98 (2H, m), 8.17-8.29 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.8 Hz).
融点：１３２−１３５℃
実施例５１
Figure 2009113560
１−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−エチル尿素 メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（２００ｍｇ）、イソシアナトエタン（０．７ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸（６０ｍｇ）加え、析出した粉末を濾取し、表題化合物（１５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.31 (3H, s), 3.00 (2H, dd, J = 5.6, 6.9 Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 4.50-4.67 (2H, m), 6.32 (1H, s), 6.46 (1H, br s), 6.60-6.75 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.98 (2H, dd, J = 2.5, 5.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.73 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.52 (1H, br s).
融点：２０４−２０６℃
実施例５２
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（３４０ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−フルオロアニリン（３６０ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）を加えて、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて析出物を濾取し、得られた固体（１５０ｍｇ）と３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３２０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (6H, s), 2.50 (2H, s), 3.22-3.36 (2H, m), 4.48-4.58 (2H, m), 4.89 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88-8.01 (2H, m), 8.05-8.22 (2H, m), 8.44 (1H, s), 9.18 (1H, s), 9.34 (1H, s).
融点：１７５−１７７℃
実施例５３
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミド ジメタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１５０ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３００ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４ｍＬ）を加えて、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→４０：６０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。得られた残渣を水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸（２５ｍｇ）を加えて、析出した固体を濾取し、表題化合物（１０３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, s), 2.34 (6H, s), 3.56-3.67 (2H, m), 4.71-4.86 (2H, m), 6.61-6.80 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52-7.73 (2H, m), 7.84-8.09 (5H, m), 8.36 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.89 (1H, br s).
実施例５４
Figure 2009113560
１−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−（１−メチルエチル）尿素 メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（２００ｍｇ）、２−イソシアナトプロパン（０．９ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸（６０ｍｇ）を加え、析出した粉末を濾取し、表題化合物（１６５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.31 (3H, s), 3.38-3.43 (2H, m), 3.57-3.74 (1H, m), 4.49-4.65 (2H, m), 6.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.28-6.36 (1H, m), 6.61-6.74 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.90-8.02 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.73 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.52 (1H, br s).
融点：１８９−１９０℃
実施例５５
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミド ジｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
実施例５３と同様の方法で調製したＮ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミド（１００ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（６０ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて、析出した粉末を濾取し、表題化合物（６１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (6H, s), 2.28 (6H, s), 3.54-3.67 (2H, m), 4.65-4.78 (2H, m), 6.57-6.73 (2H, m), 7.11 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.34-7.51 (4H, m), 7.52-7.69 (2H, m), 7.74-8.13 (6H, m), 8.31 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.74 (1H, br s).
実施例５６
Figure 2009113560
１−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−メチル尿素の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１１０ｍｇ）、イソシアナトメタン（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（７６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.58 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.31-3.40 (2H, m), 4.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.14 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.44 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.86-8.02 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.35 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.26 (1H, d, J = 0.8 Hz).
融点：２４１−２４３℃
実施例５７
Figure 2009113560
１−アミノ−Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド 二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（４７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２２０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて、加熱還流下で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、表題化合物（７５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.30 (4H, m), 3.46-3.60 (2H, m), 4.67-4.88 (2H, m), 6.61-6.74 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65-7.76 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.95-8.01 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.54 (3H, br s), 8.71 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.89 (1H, br s).
実施例５８
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミド ジメタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１５０ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３２０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて、５０℃で１０時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（２３ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えて、析出した固体を濾取し、表題化合物（１１２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, s), 2.31 (6H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 4.64-4.83 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.41-7.65 (3H, m), 7.74-7.89 (2H, m), 7.94-8.07 (3H, m), 8.35 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.78 (1H, br s).
実施例５９
Figure 2009113560
１−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−（１−メチルエチル）尿素 メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１００ｍｇ）、２−イソシアナトプロパン（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸（２３ｍｇ）を加え、析出した粉末を濾取し、表題化合物（１１８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.30 (3H, s), 3.34-3.48 (2H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 4.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.33 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.41-7.61 (2H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 2.5, 12.7 Hz), 7.98 (2H, dd, J = 2.5, 5.7 Hz), 8.74 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.53 (1H, br s).
実施例６０
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（２．０ｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（４．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４００ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３．２ｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、７０℃で１０時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（１．３ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (6H, s), 1.85 (2H, br s), 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.84-7.91 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.90 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J = 0.8 Hz).
融点：１９８℃
実施例６１
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（２００ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（２２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３７０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (9H, s), 1.99 (1H, br s), 3.01 (2H, s), 3.48 (2H, br s), 4.55 (2H, br s), 6.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.83 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.11 (2H, br s), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J = 0.8 Hz).
融点：１７８−１８０℃
実施例６２
Figure 2009113560
３−アミノ−Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−メチルブタンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（１５０ｍｇ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタン酸（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２６０ｍｇ）を用いて、実施例４（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて、７０℃で１０時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (6H, s), 1.81 (2H, br s), 2.12 (2H, s), 3.37-3.50 (2H, m), 4.45-4.62 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58-6.63 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.83-7.91 (1H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.11 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.59 (1H, br s), 8.96 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J = 0.9 Hz).
実施例６３
Figure 2009113560
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミドの製造
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバマートの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二塩酸塩（９４ｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン（５６ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｇ）のアセトニトリル（１．４０Ｌ）溶液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（５３ｇ）およびトリエチルアミン（９３ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応系に水（１．０Ｌ）、酢酸エチル（１．０Ｌ）を加え、有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５００ｇ、溶出液、酢酸エチル：メタノール＝１：０→９２：８）で分離精製した。溶媒を留去後、減圧下乾燥し、表題化合物（１１５ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (6H, s), 1.34 (9H, s), 3.33-3.42 (2H, m), 4.49 (2H, br s), 6.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.90-8.14 (4H, m), 8.37 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.26 (1H, s).
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミドの製造
上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル （２−｛［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバマート（１１５ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液に、内温０℃で濃塩酸（４００ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で４時間攪拌した。氷冷下、８Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６００ｍＬ）、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）および酢酸エチル（１．０Ｌ）を加えた。有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル８００ｇ、溶出液、酢酸エチル：メタノール＝１：０→９５：５）で分離精製した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）を加え、結晶を濾取した。得られた粗結晶（９２．７ｇ）に５％含水エタノール（９３０ｍＬ）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。得られた溶液を熱時濾過し、濾液を内温６０℃で攪拌した。この溶液にヘプタン（１．１２Ｌ）を内温６０℃に維持しつつ、滴下し、６０℃で１時間攪拌、放冷後、室温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、ヘプタン／エタノール＝１／１の混合溶媒（１５０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（７４ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (6H, s), 1.85 (2H, br s), 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.84-7.91 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.90 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J = 0.8 Hz).
融点：１９８℃
製剤例１（一錠当たりの用量）
（１）実施例７で得られた化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
実施例７で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍＬ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮する。得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。
製剤例２（一錠当たりの用量）
（１）実施例７で得られた化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
実施例７で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。
試験例１Ａ ヒトＨＥＲ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＨＥＲ２遺伝子のクローニングは、ＭＣＦ７細胞から調製したｔｏｔａｌ ＲＮＡを鋳型としたＲＴ−ＰＣＲを行って実施した。ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーは、ＨＥＲ２遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ１１７３０）情報より、ＨＥＲ２細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（塩基としてＧｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ１１７３０における２１７６−３９１８、タンパクとしてＧｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００４４３９の６７６−１２５５アミノ酸に相当）に、タンパクのＮ末にＤＹＫＤＤＤＤペプチドタグが付加するように、当該ペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に表す。
ＨＥＲ２−Ｕ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＣＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＧＣＡＧＣＡＧＡＡＧＡＴＣＣＧＧＡＡＧＴＡＣ−３’（配列番号：１）
および
ＨＥＲ２−Ｌ：
５’−ＡＡＴＴＡＡＧＣＡＴＧＣＴＣＡＣＡＣＴＧＧＣＡＣＧＴＣＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＡＣＴＣ−３’（配列番号：２）
ＲＴ反応はＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ＲＴ−ＰＣＲ（インビトロジェン）を、ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素Ｓａｌ ＩおよびＳｐｈ Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ ＩおよびＳｐｈ Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＨＥＲ２を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＨＥＲ２細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｍ１１７３０における２１７６−３９１８）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＨＥＲ２を調製した。
試験例１Ｂ ＨＥＲ２細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース），５０ｍｇ／Ｌ Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン），０．１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６ ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＨＥＲ２を１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（べーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％ Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ，３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ，３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いた濾過を行った。濾液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ Ｍ２ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｇｅｌ（シグマアルドリッチ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＨｉ−Ｌｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ｐｇ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）によりゲル濾過精製を行った。ＨＥＲ２細胞内ドメインを含むフラクションを集め、−８０℃で凍結保存した。
試験例１Ｃ ＨＥＲ２キナーゼ阻害活性の測定
ＨＥＲ２キナーゼ反応は９６穴プレートを使用して実施した。キナーゼ反応用緩衝液として５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０の組成の緩衝液を使用した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、キナーゼ反応時にＤＭＳＯ濃度が０．１％となるようにキナーゼ反応用緩衝液で希釈した。この化合物溶液１０μＬに、試験例１Ｂで得られたＨＥＲ２細胞内ドメイン０．６２５μｇ／ｍＬとポリペプチド基質ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（シグマ）１２．５μｇ／ｍＬを含むキナーゼ反応用緩衝液２０μＬを添加し混合した後、５分間、室温で静置した。次に、１２５μＭ ＡＴＰ、４５μＣｉ／ｍＬ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを含むキナーゼ反応用緩衝液を２０μＬ添加し、最終反応液量５０μＬでキナーゼ反応を開始した。室温で１０分間のキナーゼ反応を行った後に、２０％ＴＣＡ溶液を５０μＬ添加してキナーゼ反応を停止させた。この反応終了液を室温で３０分間放置した後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いて、９６穴のＧＦ／Ｃ フィルタープレート（パーキンエルマー）に反応終了液内の酸不溶画分を集め、その後、酸不溶画分を含むフィルターを３％リン酸溶液で洗浄した。洗浄後のフィルタープレートを４５℃で６０分間乾燥した後、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を２５μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のＨＥＲ２キナーゼに対する阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＨＥＲ２細胞内ドメインを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表１に表す。
これより、本発明の化合物は、ＨＥＲ２キナーゼの活性を強く阻害することが示された。
Figure 2009113560
試験例２Ａ ヒトＥＧＦＲ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＥＧＦＲ遺伝子のクローニングは、Ａ４３１細胞から調製したｔｏｔａｌ ＲＮＡを鋳型としたＲＴ−ＰＣＲを行って実施した。ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーは、ＥＧＦＲ遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ００５８８）情報より、ＥＧＦＲ細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（塩基としてＧｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ００５８８における２１９１−３８１９、タンパクとしてＧｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９の６６９−１２１０アミノ酸に相当）に、タンパクのＮ末にＤＹＫＤＤＤＤペプチドタグが付加するように、当該ペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に表す。
ＥＧＦＲ−Ｕ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＣＧＡＣＣＧＡＡＧＧＣＧＣＣＡＣＡＴＣＧＴＴＣＧＧＡＡＧＣＧＣＡＣＧ−３’（配列番号：３）
および
ＥＧＦＲ−Ｌ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＣＡＴＧＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＡＡＴＡＡＡＴＴＣＡＣＴＧＣＴＴＴＧＴＧＧ−３’（配列番号：４）
ＲＴ反応はＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ＲＴ−ＰＣＲ（インビトロジェン）を、ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素Ｓａｌ ＩおよびＳｐｈ Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ ＩおよびＳｐｈ Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＥＧＦＲを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＥＧＦＲ細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｘ００５８８における２１９１−３８１９）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＥＧＦＲを調製した。
試験例２Ｂ ヒトＥＧＦＲ細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース），５０ｍｇ／Ｌ Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン），０．１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６ ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＥＧＦＲを１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（べーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％ Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ，３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ，３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いた濾過を行った。濾液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ Ｍ２ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｇｅｌ（シグマアルドリッチ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＨｉ−Ｌｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ｐｇ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）によりゲル濾過精製を行った。ＥＧＦＲ細胞内ドメインを含むフラクションを集め、−８０℃で凍結保存した。
試験例２Ｃ ＥＧＦＲキナーゼ阻害活性の測定
ＥＧＦＲキナーゼ反応は９６穴プレートを使用して実施した。キナーゼ反応用緩衝液として５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０の組成の緩衝液を使用した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、キナーゼ反応時にＤＭＳＯ濃度が０．１％となるようにキナーゼ反応用緩衝液で希釈した。この化合物溶液１０μＬに、試験例２Ｂで得られたＥＧＦＲ細胞内ドメイン０．６２５μｇ／ｍＬとポリペプチド基質ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（シグマ）１２．５μｇ／ｍＬを含むキナーゼ反応用緩衝液２０μＬを添加し混合した後、５分間、室温で静置した。次に、１２５μＭ ＡＴＰ、４５μＣｉ／ｍＬ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを含むキナーゼ反応用緩衝液を２０μＬ添加し、最終反応液量５０μＬでキナーゼ反応を開始した。室温で１０分間のキナーゼ反応を行った後に、２０％ＴＣＡ溶液を５０μＬ添加してキナーゼ反応を停止させた。この反応終了液を室温で３０分間放置した後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いて、９６穴のＧＦ／Ｃ フィルタープレート（パーキンエルマー）に反応終了液内の酸不溶画分を集め、その後、酸不溶画分を含むフィルターを３％リン酸溶液で洗浄した。洗浄後のフィルタープレートを４５℃で６０分間乾燥した後、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を２５μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のＥＧＦＲキナーゼに対する阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＥＧＦＲ細胞内ドメインを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表２に表す。
これより、本発明の化合物は、ＥＧＦＲキナーゼの活性を強く阻害することが示された。
Figure 2009113560
試験例３ ｉｎ ｖｉｔｒｏ での乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制作用
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μＬ（６，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各被検化合物溶液１００μＬを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液で固定後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル オブ ナショナル キャンサー インスティチュート、８２巻、１１０７−１１１２頁、１９９０年）。１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μＬの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。結果を表３に表す。
Figure 2009113560
本発明によれば、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、その製造法および用途が提供される。この縮合ピリミジン化合物は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、安全性が高く、かつ医薬品として十分満足できる。
本出願は、日本で出願された特願２００８−０６３３６３を基礎としており、その内容は本発明書にすべて包含される。

Claims (23)

  1. 式
    Figure 2009113560

    〔式中、
    環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環；
    環Ｂは、置換されていてもよいベンゾイソチアゾール環；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基；
    Ｒ２は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基；
    Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基；を表すか、
    あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよく；
    あるいは、Ｒ３は環Ａの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；を表す。〕
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子である請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアルキル基である請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ３が、水素原子である請求項１記載の化合物。
  5. 環Ａが、（１）ハロゲン原子、（２）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−４アルキルおよび（３）Ｃ１−４アルコキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
  6. 環Ｂが、Ｃ１−６アルキルを１個有していてもよいベンゾイソチアゾール環である請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ１が、水素原子または塩素原子；
    Ｒ２が、
    （１）ヒドロキシ、
    （２）（１’）ハロゲン原子、（２’）アミノ、（３’）Ｃ１−６アルキルアミノ、（４’）ヒドロキシおよび（５’）Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
    （３）（１’）シアノ、（２’）アミノおよび（３’）ヒドロキシから選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ、
    （４）Ｃ２−６アルキニル−カルボニルアミノ、
    （５）複素環−カルボニルアミノ、
    （６）Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル−アミノ、
    （７）カルボキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ、および
    （８）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
    から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル基；
    Ｒ３が、水素原子；
    環Ａが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；
    環Ｂが、メチルを１個有していてもよい、４位または６位で酸素原子と結合するベンゾイソチアゾール環である請求項１記載の化合物。
  8. ２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールまたはその塩。
  9. Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドまたはその塩。
  10. Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ピロリジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
  11. Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドまたはその塩。
  12. Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドまたはその塩。
  13. １−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−エチル尿素またはその塩。
  14. １−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−メチル尿素またはその塩。
  15. Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミドまたはその塩。
  16. Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンアミドまたはその塩。
  17. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  18. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  19. チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１８記載の医薬。
  20. 癌の予防・治療剤である、請求項１８記載の医薬。
  21. 乳癌、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌の予防・治療剤である請求項１８記載の医薬。
  22. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防・治療方法。
  23. 癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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