TW200944528A - Fused heterocyclic compound - Google Patents

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TW200944528A
TW200944528A TW098107816A TW98107816A TW200944528A TW 200944528 A TW200944528 A TW 200944528A TW 098107816 A TW098107816 A TW 098107816A TW 98107816 A TW98107816 A TW 98107816A TW 200944528 A TW200944528 A TW 200944528A
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TW098107816A
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Tomoyasu Ishikawa
Youichi Kawakita
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Takeda Pharmaceutical
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Description

200944528 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有生長因子受體酪胺酸激酶抑制活 性之稠合嘧啶化合物，該化合物係適用於預防或治療癌 症；其製造方法；及其用途。 【先前技術】 細胞生長因子及生長因子受體的基因係稱為原致癌 基因（protooncoge.ne)且在人類腫瘤病理學上扮演關鍵的 角色。上皮細胞生長因子受體家族（打⑽）包括j；GFR、 HER2、HER3及HER4，其為第I型受體型酪胺酸激酶。此等 erbB家族表現在各種細胞類群中，且深度涉及細胞生長及 分化的調控與細胞死亡遏制（細胞祠亡遏制）的調控。舉例 而言，根據經驗，EGFR及HER2的高度表現、以及受體的 恆定活化已知將使細胞轉形。 再者’已知在各種癌症病患中，此等受體各者的高度 表現及同時表現為不良預後因子。 此等受體係與多種胜肽配位體（如EGF、TGFa等）結 合’配位體的結合係促進受體的同源二聚化或異源二聚 化。此作用經由受體的自我磷酸化或轉磷酸化而引發激酶 '舌性的增加，並透過與特定磷酸化酪胺酸殘基結合的蛋白 質而引起下游訊息路徑（MAPK，Akt)的活化。此為上述細胞 增生、分化、細胞死亡遏制等的受體活性的機制，其被認 f是造成癌症中受體高度表現以及因配位體濃度的局部增 巧所引起的癌症惡性退化的原因。 321035 200944528 • 許多癌症係與EGFR或HER2的高度表現相關。舉例而 言’可述及乳癌（2〇至30%)、卵巢癌（20至40%)、非小細 胞肺癌（30至60%)、結腸直腸癌（40至80%)、前列腺癌（1〇 至60%)、膀胱癌（3〇至60%)、腎癌（2〇至4〇%)。再者，受 體表現與預後係相互關聯的，受體表現為乳癌、非小細跑 肺癌等的不良預後因子。 近年來，人源化抗-HER2抗體（妥珠單抗 (Trastuzunrnb))對抗HER2高度表現型乳癌的臨床使用、抗 ❺-EGFR抗體的臨床試驗及數種低分子量受體酵素抑制劑的 臨床試驗已證實此等抗HER2或EGFR的藥物用作癌症治療 藥物的潛能。此等藥物在臨床及非臨床試驗中顯現出腫瘤 生長抑制作用，同時已知該等藥物會引發對受體酵素活性 的抑制以及對下游訊息路徑的遏制。因此’抑制EGFR或 HER2激St、或抑制egfR或HER2激酶活化的化合物係有效 於作為癌症治療藥物。 ❹ 至於抑制由HER2/EGFR激酶所表示的受體型路胺酸激 酶之化合物’已知有稠合雜環化合物（例如，專利參考文獻 1 (W097/13771)、專利參考文獻 2 (W098/02437)、及專利 參考文獻3 (WOOO/44728))、噎嗤琳衍生物（例如，專利參 考文獻 4 (W002/02552)、專利參考文獻 5 (WO01/98277)、 專利參考文獻6 (W003/049740)及專利參考文獻7 (W〇G3/0501()8))、噻吩并嘧啶衍生物（例如，專利參考文獻 (WO03/053446))、芳香族。坐衍生物（例如，專利參考文獻9 (WO98/03648)、專利參考文獻1〇 (w〇〇i/771〇7)及專利參 5 321035 200944528 考文獻11 (W003/031442))、縮合嘧啶衍生物（例如，專利 參考文獻 12 (WO2005/118588))等。 至於吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物，已知下列化合物為 具有細胞增生抑制活性的化合物（非專利參考文獻1 (Khim.-Farm. Zh.，1982，16，1338-1343);非專利參考 文獻 2(Collect. Czech. Chem. Commun·，2003，68， 779-791))。
❹ 至於具有受體型酿胺酸激酶抑制活性的化合物，已知 有下列吡咯并[3, 2-d]嘧啶衍生物（專利參考文獻13 (WO96/40142)及專利參考文獻 14 (W098/23613))。
❹ [專利參考文獻1] W097/13771 [專利參考文獻2] WO98/02437 [專利參考文獻3] WOOO/44728 [專利參考文獻4] W002/02552 [專利參考文獻5] W001/98277 [專利參考文獻6] W003/049740 6 321035 200944528 - [專利參考文獻7] W003/050108 [專利參考文獻8] W003/053446 [專利參考文獻9] WO98/03648 [專利參考文獻1〇] W001/77107 [專利參考文獻11] W003/031442 [專利參考文獻12] W02005/118588 [專利參考文獻13] W096/40142 [專利參考文獻14] W098/23613 ® [非專利參考文獻 1] Khim. -Farm. Zh.，1982，16， 1338-1343 [非專利參考文獻 2] Collect. Czech. Chem. Commun.， 2003， 68， 779-791 【發明内容】 本發明所欲解決的問題 本發明之目的係提供具有優異的酪胺酸激酶抑制作 φ 用的化合物’其係具高度安全性且足以充分作為醫藥產品。 解決問顳的丰段 本發明人已進行深入研究以試圖解決前述問題，並發 現下式（I)所示之化合物及其鹽（後文中有時簡稱為化合物 (0) 具有優異的酪胺酸激酶抑制作用。經過進一步研究而 完成本發明。 因此，本發明係關於： [1] 一種化合物，其係由下式所示者： 7 321035 200944528
環A為視需要經取代之苯環； 環B為視需要經取代之苯并異噻唑環； ^為氫原子，㈣子，缝由销子、氮原子或氧原子鍵 、、·。之視需要經取代之基團； Ρ為氫原子，或㈣碳原子或硫料鍵結之視需要經取代 R為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基；或 r ^ r ’或r m視需要彼此鍵結以形成視需要經取代 之環結構；或 R3係視需錢結至環A上之碳好以形成視需要 環結構； 或其鹽； [2] 上述[1]之化合物，其中，Rl為氫原子或鹵原子； [3] 上述[1]之化合物，其巾，氫料或視需要經取代 之烷基； [4] 上述[1]之化合物，其中，R3為氫原子； [5] 上述[1]之化合物，其中，環a為苯環，其視需要經^ 或2個選自下列各者所成群組之取代基取代：（ι)函原子 321035 200944528 . (2)視需要具有1至3個鹵原子之Ch烷基及（3) Ch烷氧 基； [6] 上述[1]之化合物，其中，環B為苯并異噻唑環，其視 需要具有一個Cl-6烧基； [7] 上述[1]之化合物，其中，R1為氫原子或氯原子； ¥為G-6烷基，其視需要具有一個選自下列各者之取代基： (1) 經基， (2) Ch烷基-羰基胺基，其視需要具有1至3個選自下列 © 各者之取代基：（Γ )鹵原子，（2’）胺基，（3’）Ch烷基胺 基，（4’）羥基及（5’）Ch烷基績醯基， (3) C3-6環烷基-羰基胺基，其視需要具有一個選自下列各 者之取代基：（Γ )氰基，（2’）胺基及（3’）羥基， (4) C2-6快基-幾基胺基’ (5) 雜環基-羰基胺基， (6) Cl-6院基-胺基羰基-胺基， Q (7) Cw烷基-羰基氧基，其視需要具有一個羧基，及 [8] Cl-6烧基確酿基， R3為氫原子； 環A為苯環，其視需要經1或2個選自下列各者所成群組 之取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、曱基、三氟曱 基及甲氧基；以及 環B為視需要具有一個甲基之苯并異噻唑環，其係於4-位 或6-位鍵結至氧原子； [8]—種化合物，其係2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧 9 321035 200944528 基）-3-氯笨基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙醇 ， 或其鹽； · [9]一種化合物，其係N-[2_(4_{[4_(1，2_笨并異噻唑一4— 基氧基）-3-氣苯基]胺基卜5H-吼咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）
乙基]乙醯胺或其鹽； A
[ίο]—種化合物，其係N_[2_(4_{[4_(1，2_笨并異噻唑一4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基}—5Η-π咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基） 乙基]吡咯啶-3-甲醯胺或其鹽； 基氧基）-3-甲基苯基]胺基}-5Η-π比咯并[3, 2__d]嘧啶_5-基） 乙基]-2,2-二甲基丙醯胺或其鹽； 土 [12] -種化合物，其係N-[2-(4_U4_(1，2_笨并異料_4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基}-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基） 乙基]-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺或其鹽； [13] -種化合物’其係卜[2-(4-{[4-(1，2-笨并異嗟唾一4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基卜咯并[3,2_d]嘧啶_5_基） 乙基]-3-乙基脲或其鹽； 〇 [14] 一種化合物，其係1-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑一4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基}-511-哎咯并[3, 2-d]嘧啶—5-基） 乙基]-3-甲基脲或其鹽； [15] —種化合物，其係Ν-[2-(4-{[4-(ΐ，2-笨并異噻唑_4_ 基氧基）-3-氯苯基]胺基}-5H-°比咯并[3, 2-d]哺咬-5-基） 乙基]-2-甲基丙胺醯胺或其鹽； [16] —種化合物，其係N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4一 323035 10 200944528 =基^氯苯基]胺基}普轉并[3,叫密咬—5-基） 乙基]-N-第三丁基甘胺醯胺或其鹽； Π7] —種上述[1]之化合物的前藥； =]-種醫藥劑’其包含上述⑴之化合物或其鹽、或其育 樂， [19]上述[18]之醫藥劑，其係酪胺酸激酶抑制劑； []上述[18]之^藥劑’其係癌症之預防劑或治療劑； ❹ [21] 上述[18]之醫藥劑，其係乳癌、即巢癌、結腸直腸癌、 小腸癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰臟癌或腎癌 之預防劑或治療劑； 前藥 [22] —種預防或治療哺乳動物的癌症之方法，其包含對該 =動物投予治療有效量的上述⑴之化合物或其鹽、或其 [23] —種上述[丨]之化合物或其鹽、或其前藥的用途，係用 於製造癌症之預防劑或治療劑； ❹等。 主登明之功钕 根據本發明，係提供具有優異的路胺酸激酶抑制作用 的稠合嘧啶化合物，其係具低毒性且足以充分作為醫藥產 品；其製造方法及其用途。 【實施方式】 R1為氫原子，鹵原子，或經由碳原子、氮原子或氧原 子鍵結之視需要經取代之基團。 R之“鹵原子’，的實例包括氟原子、氯原子、溴原子 11 321035 200944528 及蛾原子。 mr R1之“經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經 取代之基團”之中，“經由碳原子鍵結之視需要經取代之 基團”的實例包括氰基、視需要經取代之C!-8烷基、視需 要經取代之C2-8烯基、視需要經取代之C2-8炔基、視需要經 取代之胺甲醯基、視需要經取代之Ch烷基-羰基、視需要 經取代之C3-8環烷基、視需要經取代之C6-18芳基、視需要 經取代之〇6-18芳基-(]1-4统基、視需要經取代之〇6-18芳基-羰基、視需要經取代之c6-18芳基-Ch烷基-羰基、視需要經 Ο 取代之雜環基、視需要經取代之雜環基-Ch烷基、視需要 經取代之雜環基-羰基及視需要經取代之雜環基-C!-4烷基-幾基。 上述“視需要經取代之Ch烷基”之“Ch烷基”的實 例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戍基、異戍基、新戍基、I -乙基丙基、 己基、異己基、1,1-二曱基丁基、2, 2-二曱基丁基、3, 3- ^ 二曱基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等。 上述“視需要經取代之〇-8烷基”之“G-8烷基”在可 取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基係選自下列各者所成群組： (a) 鹵原子， (b) 側氧基， (c) 視需要經i化之Cm烷基（例如，曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）， 12 321035 200944528 - (c〇 C3-8環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己& 環庚基、環辛基等）， & ' (e) -(CH2)m-Q 基， (f) -(CHA-Z^Ch烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基），其視需要麵壤 自下列各者之取代基取代：經基、鹵原子、氰基、C1M境氣 基、胺基及二-Ch烷基胺基）， ❹ © (g) 環烧基（例如，環丙基、環丁美、 基、環己基、環庚基、環辛基等），其視需要經選自下珂2 者之取代基取代：羥基及氰基）， 各 (h) -⑽vzqc㈣芳基（例如，苯基等），其視需要
烷基取代，該Ch烷基視需要經鹵原子取代）， W (i) -(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q 基， (j) -(CH2)m-Z2-(CH2)n-ZLCl_4燒基（例如 基、異丙基、丁基、異丁基 土乙基、巧 (k) -(CH2)»-Z2-(CmC3 产 μ 第二丁基）， ^ ^ 8衣烷基（例如，環丙基 基、環戊基、锿己基、環麻# 長丁 Γ、目+環辛基等）， (l) -(CH2)B-Z-(視需要經選 代基取代之雜環基（較佳為5 1-4、元基、羥基及胺基之取 3個選自氮原子、氧原子、至8'員雜環基，其具有1至 子））， ^需要經氧化之硫原子之雜原 (m) -(CH2)»-Z2-(CH2)n〜（视需 (較佳為5-至8-員雜環基，其夏里01-4烷基取代之雜環基 氧原子及視需要經氧化之访有1至3個選自氮原子、 "L原子之雜原子））， 321035 13 200944528 ^儒-Π烧氧基(例如，甲氧基、乙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 氧 氧基)， 丁乳基、第二丁氧基、第三丁 (〇WCH〇^-(CH〇n-Z，(CH〇n^ 狀胺基’其視需要經選自一氧 (夕後文中㈣稱為取代基群纟間。#取代基數 夕時，個別取代基可相同或相異。 …或更 於上式中， ffl為〇至4之整數； n為1至4之整數； Q為經基、縣、氰基、硝基' _NRllRl2、 'S〇2NRnR12 ; κ β 或 ~S〇2 -N(C0R13)- . -N(C〇2R14)- x -N(S〇2R14 2 為-0 CO C(0H)R13---C(=N-0R13)-、〇n ύ 、—SO—、 O-C0- > -C0~NRI3_ . _NRl3_c〇_ ^ _NRl3_c〇2. ^ .NRI3 !~_0' ' 〜2仲丨3—S〇2_或〜服13-C(=NH)-NH-;以及 Z2 為 _〇-、~C0—、-C(0H)R13-、-C(=N-〇、各 —S〇2-、_NR13、、_N(c〇Rl3)_、—N(㈣14)—、K卿—、 C〇~〇 0-C0- ^ -C0-NR13---NR13-C0---NR13^c〇 娜3—C〇—NH〜NR13-C_)-NH-、-NR13-SI或I邮3_ 此外，上式中_(d(CH2)n_係視需要經例如， 321035 14
200944528 個或多個（較佳為丨至5個，更佳為丨至3個）選自下列各 者之取代基取代：_素、視需要經鹵化之Ci 4烷基及羥基。 當Π1或n不小於2時，-(CH2%KCH〇n_之子集_CH2CH2_ 可以-CH=CH-或-CeC-置換。 於上式中，R11及r12為相同或相異且各為氫原子或& 4 烷基（例如’甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基），或RlRl2可與氮原子共同鍵結以 形成環。 此外’於上式中，R〗3為氫原子或Ci a烷基（例如，甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基）’且R14為Ch烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）。 當R及R12與氮原子共同鍵結以形成環時，含氮雜環 土的只例包括3-至8-員（較佳為5-或6一員）飽和或不飽和 (較〜佳為姊）脂職雜環，如氮雜環丁奶灿仙小吨 咯啶、哌《定、高哌咬（h〇m〇piperidi (一編一)、嗎琳、硫嗎琳、_ = 啡（homopiperazine)等。 上述視需要經取代之Gw烯基”之“C2-8烯基，，的· 例包括乙烯基、卜丙稀基、2_丙絲、基+丙稀基只 卜丁烯基、2-丁浠基、3_丁稀基、3_甲基_2—丁稀基、卜 =基、2-戊烯基、烯基、4_戊縣、卜甲基 基、1-己稀基、3-己嫌其 , 邱 基等。 己减、5—己烯基、1-庚烯基、】-辛婦 321035 15 200944528 上述“視需要經取代之c2-8烯基”之“c2-8烯基”在可 取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自取代基群組 X之取代基。當取代基之數目不小於2個時，個別取代基 可相同或相異。 上述“視需要經取代之Ch炔基”之“Ch炔基”的實 例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔 基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔 基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔 基、1-庚炔基、1-辛炔基等。 上述“視需要經取代之Ch炔基”之“C2-8炔基”在可 取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自取代基群組 X之取代基。當取代基之數目不小於2時，個別取代基可 相同或相異。 上述“視需要經取代之胺曱醯基”之“胺甲醯基” 在可取代之位置處可具有1或2個取代基。該等取代基的 實例包括選自取代基群組X之取代基。當取代基之數目不 小於2時，個別取代基可相同或相異。 上述“視需要經取代之Cl-8烧基-幾基之 Cl-8烧基-羰基”的實例包括乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基 羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基 獄基、戊基裁基、異戊基裁基、新戊基魏基、1-乙基丙基 羰基、己基羰基、異己基羰基、1，1-二曱基丁基羰基、2, 2- 16 321035 200944528 . 二曱基丁基羰基、3, 3-二甲基丁基羰基、2-乙基丁基羰基、 庚基羰基、辛基羰基等。 上述“视需要經取代之一烧基—戴基，，之“Cw燒基_ 羰基在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5 個，更佳為1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自 取代基群組X之取代基。當取代基之數目不小於2個時， 個別取代基可相同或相異。 上述“視需要經取代之C3_8環烷基，’之“C3-8環烷基’’ 的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 環辛基等。 上述“視需要經取代之C3-8環烷基，’之“C3-8環烷基” 在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更 佳為1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自下述取 代基群組V之取代基。當取代基之數目不小於2時，個別 取代基可相同或相異。 ❹ 上述“視需要經取代之（V!8芳基，，之“Cm芳基，，的 貫例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基（acenaph让yl)、 聯苯基等。 上述“視需要經取代之C^8芳基”之“C6-18芳基，，在 可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳 為1至3個）取代基。該等取代基的貫例包括選自下述取代 基群組V之取代基。當取代基之數目不小於2時，個別取 代基可相同或相異。 上述“視需要經取代之C6-!8芳基-Ch烷基”之“C618 321035 17 200944528 =基-Ch烷基的實例包括苯甲基、笨乙基、苯基丙基、 萘基甲基、聯笨基曱基等。 朴上述視需要經取代之Ce-18芳基-Ch烷基，，之“C6-18 方基C!-4烷基在可取代之位置處可具有一個或多個（較 1至5個，更佳為丨至3個）取代基。該等取代基的實 ^括選自下述取代基群組v之取代基。當取代基之數目 J於2時，個别取代基可相同或相異。 美上述“視需要經取代之Gw芳基_羰基，，之“Cew芳 ^幾基的貫例包括笨基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲 土1基、苊基羰基、聯笨基羰基等。 上述視需要經取代之C6-I8芳基-羰基，，之‘‘(：6-18芳 土在可取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1 王b個，湯 選自，更佳為1至3個)取代基。該等取代基的實例包括 2、护下述取代基群組7之取代基。當取代基之數目不小於 、個別取代基可相同或相異。 “匕上迷“視需要經取代之芳基_Ci 4烷基_羰基，，之 基羰18方基~Cl_4烷基-羰基，’的實例包括苯甲基羰基、苯乙 等。土、笨基丙基羰基、萘基曱基羰基、聯苯基曱基羰基 上述“視需要經取代之α-u芳基-Cw炫《基，基，，之 個戈夕芳基—Cl_4烷基—羰基”在可取代之位置處可具有一 等^夕個（較佳為1至5個，更佳為1至3個）取代基。該 ^基的實例包括選自下述取代基群組v之取代基。: 4數目不小於2時，個別取代基可相同或相異。田 321035 18 200944528 、 上述“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”的實 例包括芳香族雜環基及非芳香族雜環基。 “芳香族雜環基”的實例包括除了碳原子以外，含有1 至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子作為環組成 原子之4-至7-員（較佳為5-或6-員）單環狀芳香族雜環 基，及稠合芳香族雜環基。稠合芳香族雜環基的實例包括 衍生自稠合環之基團，其中，對應於該等4-至7-員單環狀 芳香族雜環基之環係與選自含有1或2個氮原子之5-或6-® 員芳香族雜環、含有一個硫原子之5-員芳香族雜環、及苯 環等1或2個環稠合，等。 芳香族雜環基的較佳實例包括： 單環狀芳香族雜環基，如 π夫喃基（例如’ 2-σ夫喃基、3-咬喃基）、嗟吩基（例如，2-σ塞吩基、3-σ塞吩基）、D比α定基（例如，2-°比°定基、3-°比°定基、 定基）、°密°定基（例如，2-β密11定基、4-°密σ定基、5-^c定 ^ 基、6-11密咬基）、°荅啡基（例如，3-塔啡基、4·~塔哄基）、^比 畊基（例如，2-吡畊基）、吡咯基（例如，1-吡咯基、2-吡咯 基、3-σ比σ各基）、咪σ坐基（例如，l-w米峻基、2-ϋ米°坐基、4-11米11坐基、σ坐基）、β比°坐基（例如，1 -π比°坐基、3-π比°坐基、 4-ϋ比σ坐基）、嗟0坐基（例如，2-嗟tr坐基、4-^β坐基、5-°塞°坐 基）、異噻唑基（例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻 w坐基）、曙β坐基（例如，2-曙°坐基、4-曙°坐基、5-噚σ坐基）、 異噚唑基（例如，3-異噚唑基、4-異噚唑基、5-異噚唑基）、 噚二唑基（例如，1, 2, 4-噚二唑-5-基、1，3, 4-噚二唑-2- 19 321035 200944528 基)、:塞二唑基(例如H4—噻二唑_2_基)、三唑基(例如， ，，:，:坐:1—基、U，4-三嗤-3-基、 二—生一2—基、2, 3—三唾一4一基）、四唾基（例如，四 1° 2 4_-ιΓ唾—卜基）、謂基（例如，l2,4—三哄+基、 1’2’4 二π井-3-基）等； 稠合芳香族雜環基，如 例如ϋ琳基、3_噎啭基、4㈣基Ή琳基）、 其、 '"例如，3—異喹啉基）、喹唑啉基（例如，2-喹唑啉 二糞-包琳基）、喧嗜琳基（quin〇xaiyi)(例如，2一鳄 土 6圭％啉基）、苯并呋喃基（例如，2一 3-苯并#基）、笨并嗟吩基（例如，2—苯并=基夫南= 基）、苯鹤唾基（例如，2~苯并㈣基）、苯并昱嗜 ^ (列如，7-苯并異噚唑基）、苯并噻唑 苯^ ^ =并咪哇基(例如，苯并咪唾]均咪哇： 。 ？基（例如，吲哚基、吲啐苴2, ^ :3-基、，“-基)，基(例如， 弁叫基(例如，1H，[2， 基、1H，各·， ':开 弁吡啶基（例如1Η企， 」密疋—6~基）、咪唑 U，5-c]2美1 f4’ 5一b]终2~基、1Η十坐并 并爾基（例如Η Γ [1，2♦咬'3'基）、㈣ 汁丞（例如，lfl—咪唑并[4,5外]吡 欠基（例如，1H—料并[4， 土）、料开吼 • 基）、吡咯并噻吩基 321035 20 200944528 ' (例如，，嘻并[3,4-b]噻吩I基)、, 如，吡咯并[5，l-c]u ) b各开三11 井基（例 等。 」U’2,4]二阱-3-基）等； 人有ϊ 香㈣縣，，的實例紐除了麵子以外 含有1至4個選自氧眉 及屌于以外， 環組成原子之4_至/、、瓜原子及氮原子之雜原子作為 分至貝（較佳為5_或6_昌、萤與山 族雜環基，以及稠合非芳香族I 早衣狀非芳香一 ο 基的實例包括衍生自稿人产 '才、辰基。稠合非芳香族雜環 氮原子:5::r雜r環4之環係與選自含有]或2個 及苯環等！或2個環二，等。—個硫原子之5-員雜環、 …非特麵環基之較佳實例包括： 單環狀非芳香族雜環基，如 口琴0旦基（例如，2_噚咀美 吡咯啶美9卜—土 3咀基）、吡咯啶基（例如，1- ❹ 啶基、3土-略1心定基）、錢基（例如，卜㈣基、2一旅 琳美H 4 Π底°疋基）、嗎琳基（例如，4_嗎琳基）、 .瓜馬琳基（例如’ 4_硫嗎琳基）、㈣基（例如，卜 哌哄基、3-哌阱基）、氮雜環庚院基 (he細ethyleniminyl)(例如，氮雜環庚烧+基）、嗜唾啶 基（例如骨坐W 一基）、嗟唾咬基（例如令坐咬-2一基）、 味錢基（例如，_錢_2_基、啤錢令基）、·琳例 如％唾琳-2-基）、嗟峻琳基（例如，嗟啥琳—2_基）、味唑 :基（例如，味麵_2-基、咪终3_基）、二氧雜環戍稀 土例如，1，3-一氧雜環戊稀_4_基）、1氧雜環戊燒基（例 321035 21 200944528 二氨-，！ 2—Λ雜環格4rn顿例如，4,5-㈣基（对如^一唾令基）、2~硫嗣基-]，3哥终5一基、 硫痕)、四氣土硫二四二SI、硫艰喘基(例如，4— 氫硫”基+四氫硫㈣y如^四氫硫料基、3-四 C例如，1-氧離子其〜土） 子基四氫硫派喘基 氫硫㈣基(例如::二:=子 © 氫料基（例如，時夫/3離子基南+基）、四 啶基（例如，呢。坐0定J 土四氫咬靖-2-基）、吡唑 吼哇琳基）吻㈣基（例如， 铸1基）、四氫鳴絲（例如， 三峻基（例如，2,3_二氨鲁:丄疋--幻、二氳 基(例如，“Ο-四氫* 稠合非芳香族雜環基、如 1基）專， 〇 如，一-〖-笨并咬二：基^ 基（例如，2,3-二氫——風本开二氧雜環己烯 二氧雜環庚賴例如，3,4_二：=己龍)、二氫苯并 庚烯基）、四氫苯并呋％Αί & 、5_本开二氧雜環 二氣t琳基（例如 —虱異喹啉-4-基）、四_ s a，， v ^2~ 、土啉基（例如，1，2,3,4-四氫異 321035 22 200944528 . 喹啉-4-基）、二氫呔畊基（例如，1，4-二氫呔畊-4-基）等； 等。 上述“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”在可 取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基的實例包括選自下述取代基 群組V之取代基。當取代基之數目不小於2個時，個別取 代基可相同或相異。 上述“視需要經取代之雜環基-Ch烷基”的實例包括 ^ 其中，Cl-4烧基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基）係經上述“視需要經取代之 雜環基”取代之基團。 上述“視需要經取代之雜環基-羰基”的實例包括其 中，上述“視需要經取代之雜環基”係鍵結至羰基的基團。 上述“視需要經取代之雜環基-Ch烷基-羰基”的實 例包括其中，上述“視需要經取代之雜環基-G-4烷基”係 ❽ 鍵結至幾基的基團。 R1之“經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經 取代之基團”之中，“經由氮原子鍵結之視需要經取代之 基團”的實例包括： (i) 胺基， (ii) 經上述“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團”單 取代之胺基，及 (iii) 經上述“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團” 及Ch烷基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 23 321035 200944528 丁基、第二丁基、第三丁基，戊基，丙基等）二取代之胺基。 . R1之“經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經 取代之基團”之中，“經由氧原子鍵結之視需要經取代之 基團”的實例包括視需要經上述“經由碳原子鍵結之視需 要經取代之基團”取代之羥基。 至於R1，較佳者為氫原子或鹵原子，特別佳者為氫原 子或氣原子。 R2為氩原子，或經由碳原子或硫原子鍵結之視需要經 取代之基團。 ❹ R2之“經由碳原子鍵結之視需要經取代之基團或硫原 子”之中，“經由竣原子鍵結之視需要經取代之基團”的 實例包括彼等類似於R1之“經由碳原子鍵結之視需要經取 代之基團”者。 R2之“經由礙原子鍵結之視需要經取代之基團或硫原 子”之中，“經由硫原子鍵結之視需要經取代之基團”的 實例包括視需要經上述“經由碳原子鍵結之視需要經取代 q 之基團”取代之Μ基，其中，硫原子可經氧化。 至於R2，較佳者為氫原子或視需要經取代之烷基。此 等之中，較佳者為烷基（例如，甲基、乙基），其視需 要具有一個選自下列各者之取代基： (1) 羥基， (2) C!-6烷基-羰基胺基（例如，乙醯基胺基、1-甲基乙基羰 基胺基、1，I-二曱基乙基幾基胺基、2-甲基丙基叛基胺基、 第三丁基羰基胺基），其視需要具有1至3個選自下列各者 24 321035 200944528 - 之取代基：（Γ )鹵原子（例如，氟原子），（2,）胺基，（3,）C!-6 烷基胺基（例如，第三丁基胺基），（4,）羥基及（5,）Cu烷 基續醯基（例如，甲基確酿基）， (3) G-6環统基-羰基胺基（例如，環丙基幾基胺基），其視 需要具有一個選自下列各者之取代基：（1，）氰基，（2,）胺 基及（3’）羥基， (4) C2—6快基-裁基胺基（例如，1-丙诀基叛基胺基）， (5) 雜環基-羰基胺基（例如’ 2-吡咯啶基羰基胺基、3-吡嘻 ® 啶基羰基胺基）， (6) Ci-e烷基-胺基羰基-胺基（例如，曱基胺基羰基胺基、 乙基胺基羰基胺基、異丙基胺基羰基胺基）， (Ό Cm烷基-羰基氧基（例如，乙醯氧基、乙基羰基氧基）， 其視需要具有一個叛基，及 (8) Cm烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基）。 3 R為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基。 ❹ ” R之“視需要經取代之脂肪族烴基”之“脂肪族烴 基、的實例包括彼等類似於例示為R1之“經由碳原子鍵結 視而要、纟殊代之基團”的“視需要經取代之G-8燒 基、視需要經取代之C2-8烯基，’、“視需要經取代之 C2-8块基及“視需要經取代之環烧基，，者。 至於W，較佳者為氫原子。 ¥A為視需要經取代之苯環。 „ %A之“视需要經取代之苯環，，之“苯環，，係視需要 ’呈1至5個選自下列各者所成群組之取代基取代： 321035 25 200944528 (1) Cw。環烷基（例如，環丙基、環己基），其視需要經1 至3個選自下列各者所成群組之取代基取代： (a) 鹵素； (b) 經基； (c) 叛基； (d) 磺酸基； (e) 氰基； (f) 疊氮基； (g) 硝基； (h) 亞硝基； (i) 視需要經4化之Ch烷基（例如，曱基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）； (j) 視需要經鹵化之Cm烯基（例如，乙烯基、卜丙烯’ 基、2—丙烯基、2-甲基—1_丙烯基、1-丁烯基、2—丁 烯基、3-丁烯基）； (k) 視需要經齒化之Cz_4炔基（例如，乙炔基、丨_丙炔 基、2-丙炔基、1-丁块基、2_丁块基、3_丁块基）； ⑴C3-7環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基）； (m) C6-14芳基（例如，苯基、萘基、葱基、菲基、危基、 聯苯基）； (n) C7-16芳炫基（例如，笨甲基、苯乙基、苯基丙基、 萘基甲基、聯苯基曱基）； (〇)甲醯基； 321035 .26 200944528 - (p)視需要經鹵化之Ch烷基-羰基（例如，乙醯基、乙 基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基 .羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基）； (q) 視需要經鹵化之Cm烷氧基-羰基（例如，甲氧基羰 基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧 基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基）； (r) 視需要經鹵化之(^-6烷基磺醯基（例如，甲基磺醯 基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基 ® 磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基 磺醯基）； (s) 胺甲醯基； α)單-或二-取代之胺曱醯基，其係經視需要經鹵化 之Cl-6烷基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基）取代； (U)單-或二-C6-H芳基-胺曱醯基（例如，苯基胺曱醯 @ 基、萘基胺甲醯基、蒽基胺甲醯基、菲基胺曱醯基、 苊基胺曱醯基、聯苯基胺甲醯基）； (v) 視需要經單-或二-取代之胺（硫曱醯）基，其係經 視需要經鹵化之Ci-6烷基（例如，曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）取代； (w) 視需要經單-或二-取代之腺基，其係經視需要經 鹵化之Cl-6院基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）取代； .(X)单-或二-C6-14芳基-腺基（例如，苯基服基、蔡基脈 27 321035 200944528 基、蒽基脲基、菲基脲基、苊基脲基、聯苯基脲基）； (y)視需要經單-或二-取代之胺磺醯基，其係經視需 要經鹵化之Cl-6烧基（例如，曱基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）取代； (Z)視需要經鹵化之Cl-6烧氧基（例如，曱氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧 基、己氧基）； (aa)視需要經鹵化之C2-6稀基氧基（例如，乙稀基氧 基、1-丙稀基氧基、2-丙稀基氧基、2-曱基-1·丙烤 基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧 基）； (bb) C3-lc»環烷基氧基（例如，環丙基氧基、環丁基氧 基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基）； (CC) C?-13芳烧基氧基（例如*笨甲基氧基、苯乙基氧 基、苯基丙基氧基、萘基曱基氧基、聯苯基曱基氧基）; (dd) C6-u芳基氧基（例如，苯基氧基、萘基氧基、蒽 基氧基、菲基氧基、苊基氧基、聯苯基氧基）； (ee) Ci-6炫基-幾基氧基（例如’乙酿基氧基、乙基幾 基氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、丁基羰基 氧基、異丁基羰基氧基、第二丁基羰基氧基、第三丁 基羰基氧基）； (ff) C3-lt)環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基）-Cm烷基氧基（例如，曱氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧 28 321035 200944528 . 基、己氧基）； (gg)G-6烷基磺醯基氧基（例如，甲基磺醯基氧基、乙 基磺醯基氧基、丙基磺醯基氧基、異丙基磺醯基氧 基、丁基確酿基氧基、異丁基績酿基氧基、第二丁基 磺醯基氧基、第三丁基磺醯基氧基）； (hh)巯基； (ii)視需要經鹵化之Ch烷基硫基（例如，甲基硫基、 乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁 ® 基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基）； (jj) 〇-13芳烷基硫基（例如，苯曱基硫基、苯乙基硫 基、苯基丙基硫基、萘基曱基硫基、聯苯基曱基硫基）； (kk) C6-14芳基硫基（例如，苯基硫基、萘基硫基、蒽 基硫基、菲基硫基、苊基硫基、聯苯基硫基）； (11) C!-6烷基亞磺醯基（例如，甲基亞磺醯基、乙基亞 磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺 ϋ 醯基、異丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基、第三丁 基亞磺醯基）； (mm)側氧基； (nn) C卜3伸烧二氧基（例如，亞曱二氧基、伸乙二氧 基、伸丙二氧基）；及 (〇〇)羥基亞胺基，其係視需要經Cw烷基（例如，曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基）取代；（後文中有時稱為取代基群組A)， (2) C6-u芳基（例如，苯基、萘基），其視需要經1至3個 29 321035 200944528 選自取代基群組A之取代基取代； . (3) 雜環基（該雜環基係類似於例示為R1之“經由碳原子鍵 結之視需要經取代之基團”的“視需要經取代之雜環基” 之“雜環基”者），其視需要經1至3個選自取代基群組A 之取代基取代； (4) 胺基，其視需要經1或2個選自下列各者所成群組之取 代基取代： (&)0-6烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基），其視需要經選自下 © 列各者所成群組之取代基取代：鹵素、羥基、C3-7環烷 基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基hCt-6烷基磺醯基（例如，曱基磺醯基、乙基磺醯基、
丙基磺醯基、異丙基磺醢基、丁基磺醯基、異丁基磺 醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基）及Cl-6烷氧 基（例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基）； Q (b) 視需要經鹵化之C2-4烯基（例如，乙烯基、卜丙烯 基、2 -丙稀基、2 -曱基-1-丙稀基、1_丁稀基、2-丁 婦基、3 -丁稀基） (c) 視需要經鹵化之Ch炔基（例如，乙炔基、1-丙炔 基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基）； (d) Ch環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基）； (e ) C6-14芳基（例如，苯基、萘基、基、菲基、荒基、 30 321035 200944528 聯苯基）； (Ο 〇-16芳烷基（例如，苯曱基、苯乙基、苯基丙基、 萘基曱基、聯苯基曱基）； (g) 4-至7-員（較佳為5-或6-員）雜環基（例如，非芳 香族雜環基，如嗎啉基等），其除了碳原子以外，復 含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子 作為環組成原子； (h) 曱醯基； (i) Cl-6燒基-獄基（例如’曱基幾基、乙基幾基、丙基 羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二丁 基羰基、第三丁基羰基），其視需要經選自下列各者 所成群組之取代基取代：鹵素、羥基、C3-7環烷基（例 如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基）、 Cl-6烧基石黃醢基（例如，曱基續醯基、乙基績醯基、丙 基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯 基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基）及C!-6烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基）； (j) 匕-6烷氧基-羰基（例如，曱氧基羰基、乙氧基羰 基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、第三 丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基）； (k) C6-14芳基-幾基（例如，苯.甲酸基）； (l) Cm芳烷基-羰基（例如，苯曱基羰基、苯乙基羰 基）； 31 321035 200944528 (m) C3-7環烷基-羰基（例如，環丙基羰基、環丁基羰 基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基）； (cOCh烷基-胺甲醯基（例如，甲基胺曱醯基、乙基胺 曱醯基）； (ρ) 芳基-胺曱醯基（例如，苯基胺曱醯基、1-萘 基胺甲醯基、2-萘基胺曱醯基）； (q) C?-n芳烷基-胺曱醯基（例如，苯曱基胺曱醯基）； (r) Ch烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、 異丙基罐酿基）； (S) Ce-Η芳基續醯基（例如，苯續醯基、甲苯磧醯基、 1-萘磺醯基、2-萘磺醯基）；及 (t) C?-13芳梡基磺醯基（例如，苯曱基磺醯基）（後文 中有時稱為取代基群組B); (5) 曱胨基； (6) 視需要經甲醯基化或經鹵化之C】-6烷基-羰基（例如，甲 基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、 異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基）； (7) 視需要經鹵化之Ch烷氧基-羰基（例如，曱氧基羰基、 乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、 第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基）； (8) 視需要經鹵化之G-6烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基）； (9) 胺甲醯基，其視需要經1或2個選自取代基群組B之取 代基取代； (10) 胺（硫甲醯）基，其視需要經以視需要經處化之Ch烷 32 321035 200944528 , 基（例如，甲其 甘 一 « |、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 土 第二丁基）單-或二-取代； (11) 脲基，Λ 、·/、視需要經1或2個選自取代基群組Β之取代 基取代， 其視需要經1或2個選自取代基群組B之 (12) 胺續酿基 取代基取代； (13) 羧基； (14) 經基； ❹ =5) 一⑹基(例如’甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 土 J氣基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基），其視需要經 盆至個選自下列各者所成群組之取代基取代：齒素、緩 二二，氧基（例⑹’ f氧基、乙氧基、丙氧基 二 =、第三丁氧基、戊氧基'己氧基一二 暴C例如，甲盞萁 刊签 丙氧軋基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異 内乳巷％基、丁轰其 、 ❹ 己氧基幾基)； 基、第三丁氧基羰基、戊氧基幾基、 (16)視需要經虚# ⑼“環貌基氧基如錢基（例如，乙稀基氧基）； ηδ、Γ 遞〔例如，環己基氧基）； :芳貌基氧基（例如，苯f基氧基）； 20 _例如，乙酿基氧基、第三丁基幾 (21) 巯基； (22) 視需要經鹵化之Cl_6燒访 -暴硫基（例如，甲基硫基、乙基 32J035 33 200944528 硫基）， (23) Cm芳烧基硫基（例如，苯曱基硫基）； (24) (Vu芳基硫基（例如，笨基硫基、萘基硫基）； (25) 磺酸基； (26) 氣基； (27) 疊氮基； (2 8)确基； (29) 亞硝基； (30) 鹵原子； (31) Ci-e院基亞確醯基（例如，甲基亞績酿基）； (32) 側氧基； (33) 〇3-1。$衣烧基-(^-6烧基氧基（例如，環丙基曱基氧基）， (34) Ci-3伸烷二氧基（例如，亞甲二氧基、伸乙二氧基）； (35) 羥基亞胺基’其視需要經Cl_6烷基取代； (36) Ch。烷基（例如，曱基、乙.基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基），其視需要經1至3個選自 上述（1)至（35)之取代基取代； (37) GV1Q烯基（例如，乙烯基、卜丙烯基），其視需要經1 至3個選自上述（1)至（35)之取代基取代，及 (38) Ο-η芳烷基（例如，苯甲基）’其視需要經1至3個選 自上述（1)至（35)之取代基取代 (後文中有時稱為取代基群組V)C1當取代基之數目不小於2 時，個別取代基可相同或相異。 至於環A，較佳為笨環，其^見需要經丨或2個選自下 321035 34 200944528 列各者所成群組之取代 有1至3個函原子 土 ·⑴齒原子、⑵視需要具 為笨環，复視烷基及（3) CH烷氧基。特別佳者 令么丹現需要經1 代基取代：氟$ / 選自下列各者所成群組之取 甲氧基。 虱原子1原子、曱基、三氟甲基及 ㈣為視需要經取代之苯并㈣唾環。 Φ ^之“視需要經取代之苯并異嗟嗤環，，之“苯并異 嗟唾％ 4可取代之位置處視需要具有 一個或多個（較佳 為1至4個更佳為1至g個）取代基。取代基的實例包括 彼等選自取代基群組V者。 至於環B，較佳者為視需要具有一個Cl_6烷基（例如， 甲基）之苯并異噻唑環，特別佳者為視需要具有一個Ci 6 燒基（例如，甲基）之苯并異咳σ坐環，其係於位或6_位鍵 結至氧原子。尤佳者為於4__位鍵結至氧原子的苯并異噻 唑。 © R及R係視需要彼此鍵結以形成視需要經取代之環結 構。“環結構”的實例包括飽和或不飽和（較佳為飽和）之 4-至8-員（較佳為5-至7-員）雜環。 由R及β彼此鍵結所形成之“視需要經取代之環結 構”之環結構”的實例包括：
35 321035 200944528 式中，各代號係如上所定義， 等。 R2及R3係視需要彼此鍵結以形成視需要經取代之環結 構。“環結構”的實例包括飽和或不飽和（較佳為飽和）之 4-至8-員（較佳為5-至7-員）雜環。 由R2及R3彼此鍵結所形成之“視需要經取代之環結 構”之“環結構”的實例包括：
式中，各代號係如上所定義， 等。 由R1及R2、或R2及R3所形成的“視需要經取代之環 結構”之“環結構”在任何可取代之位置處視需要具有1 至5個（較佳為1至3個，更佳為1或2個）相同或相異的 取代基。取代基的實例包括選自取代基群組V之取代基（例 如，Ch烷基（例如，甲基））。當取代基之數目不小於2時， 個別取代基可相同或相異。 由R3鍵結至相鄰苯環（環A)上之碳原子所形成的“視 36 321035 200944528 需要經取代之環結構，，之“環結構，，的實例包括 飽和（較佳為飽和）之4_至8-員（較佳 或不 環。 ^卜貝）含氮雜 具體而言’下列部分基團
該“環結構”在任何町取代之位置處視需要具有玉 5個（較佳為1至3個，更佳為1或2個）相同或相異的取 代基。取代基的實例包括選自取代基群組V之取代基。春 ❹取代基之數目不小於2時，個別取代基可相同或相異。田 化合物（I)之較佳化合物係如下列者。 [化合物A] . 化合物（I)，其中， 為氳原子或齒原子； R為氫原子或視需要經取代之烷基； R3為氫原子，· % A為苯環，其視需要經〗或2個選自下列各者所成鮮組 之取代基取代：（1)鹵原子、（2)視需要具有〗至3個南原 37 32J035 200944528 子之Cl-4烧基及（3) Cl-4烧氧基， 環B為苯并異噻唑環，其視需要具有一個Cw烷基。 [化合物B ] 化合物（I)，其中， R1為氫原子或氯原子； R2為Ch烷基（例如，曱基、乙基），其視需要具有一個選 自下列各者之取代基： (1) 羥基， (2) Ch烷基-羰基胺基（例如，乙醯基胺基、1-曱基乙基羰 基胺基、1，1-二甲基乙基羰基胺基、2-甲基丙基羰基胺基、 第三丁基羰基胺基），其視需要具有1至3個選自下列各者 之取代基：（Γ )鹵原子（例如，氟原子），（2’）胺基，（3’）Ch 烷基胺基（例如，第三丁基胺基），（4’）羥基及（5’ ICh烷 基石黃醯基（例如，甲基石黃酿基）， (3) C3-6環烷基-羰基胺基，其視需要具有一個選自下列各 者之取代基：（Γ )氰基，（2’）胺基及（3’）羥基（例如，環丙 基獄基胺基）， (4) C2-6快基-戴基胺基（例如’ 1-丙快基幾基胺基）’ (5) 雜環基-羰基胺基（例如，2-吡咯啶基羰基胺基、3-吡咯 啶基羰基胺基）， (6) Cl-6烧基-胺基幾基-胺基（例如’曱基胺基幾基胺基、 乙基胺基羰基胺基、異丙基胺基羰基胺基、第三丁基胺基 幾基胺基）5 (7) G-6烷基-羰基氧基（例如，乙醯氧基、乙基羰基氧基）， 38 321035 200944528 其視需要具有一個羧基，及 (8) Cm烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基广 R3為氫原子； =;代細要經1或2個選自下列各者所成_ =代r子、氯原子、—基、三㈣ 每 B為視需要具有一個甲其夕# # w & ^ p ’ 1UT基之本并異噻唑環，其係於4-位 ❹ 或6-位鍵結至氧原子。 [化合物C] 2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟峻基氧基）_3_氯苯基] 胺基卜5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶基）乙醇（實施例3); N [2 (4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯 基]胺基}-5H-鱗并[3,2-d>密唆_5_基）乙基]乙醯胺（實 施例4); N-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯 ❿基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙基]吡洛啶一3-甲醯胺（實施例33); Ν-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基 苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二 甲基丙醯胺C實施例38); Ν-[2_(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯 基]胺基卜5Ή—比洛并[3, 2-d>密咬-5-基）乙基]-3-羥基 -2, 2-二曱基丙醯胺（實施例41); 1-[2-(4-{ [4-(1，2-苯并異嗟唾—4-基氧基）-3-氯苯 39 321035 200944528 基]胺基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5_基）乙基]—3_乙基脲 ’ (實施例51) ; * 1-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑_4_基氧基）_3_氣笨 基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]—3-甲基脲 (實施例56); Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氣苯 基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙 胺酿胺（實施例6 0); Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯 ❹ 基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-N2-第三丁 基甘胺醯胺（實施例61); 或其鹽。 化合物（I)之鹽的實例包括金屬鹽、銨鹽、有機鹼鹽、 無機酸鹽、有機酸鹽，驗性胺基酸鹽或酸性胺基酸鹽等。 金屬鹽之較佳實例包括驗金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等； 鹼土金屬鹽’如鈣鹽、鎂鹽，鋇鹽等；鋁鹽等。 有機鹼鹽之較佳實例包括三甲基胺、三乙基胺、吡 咬、曱基°比咬、2, 6-二曱基0比咬、乙醇胺、二乙醇胺、三 乙醇胺、三木曱胺[參（羥基甲基）甲基胺;| (tromethamine[tris(hydroxyinethyl)me1;hylamine])、第 三丁基胺、環己基胺、二環己基胺、Ν,Ν，~二苯曱基伸乙 基一胺等之鹽。 無機酸鹽之較佳實例包含鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、 磷酸等之鹽。 40 321035 200944528 . 有機酸鹽之較佳實例包含曱酸、乙酸、三氟乙酸、酞· 酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、 琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。 鹼性胺基酸鹽之較佳實例包含精胺酸、離胺酸、鳥胺 酸等之鹽。 酸性胺基酸鹽之較佳實例包含天冬胺酸、麩胺酸等之 鹽。 該等鹽之中，較佳者為醫藥上可接受之鹽。舉例而 ® 言，當化合物含有酸性官能基，可述及：無機鹽，如鹼金 屬鹽（例如鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽、鎂鹽、 鋇鹽等）等；銨鹽等。當化合物含有鹼性官能基時，可述及： 無機酸（如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等）之鹽，以 及有機酸（如乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順 丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺 酸等）之鹽。 ^ 化合物（I)之製造方法係敘述如下。 製造中間產物包括鹽，而作為該等鹽，可使用例如彼 等類似於化合物（I)之鹽者等。 各步驟中獲得之化合物可以反應混合物或粗產物之 形式用於下一個反應中。此外，該化合物可根據習知方法 自反應混合物單離，並可藉由分離手段（例如，再結晶、蒸 德、層析等）而輕易地純化。 概要反應式係顯示如下，其中，化合物中的各代號係 如上所定義。 41 321035 200944528 化合物（I)可藉由’例如，使下式所示之化合物（後文 中有時簡稱為化合物（II))或其鹽：
式中，L為離去基，且其他代號係如上所定義]與下式所 不之化合物（後文中有時簡稱為化合物（III))或其鹽反應 而製造：
(III) [式中’ G為氫原子或金屬原子’且其他代號係如上所定 義]。 G主要為氫原子，但亦可為鹼金屬，如鋰、鈉、鉀、 絶等’或鹼土金屬，如鎂、鈣等。 θ較佳地’相對於化合物（H)，化合物（III)或其鹽之 =量為1至5當量’較佳為當量，且反應較佳係於 岭韌中進行。此外，鹼或銨鹽之用量可為約〇. 01至1〇去 量’較佳0· 1至2當量。 田 、、於別述式中，作為L之離去基，可使用鹵原子，如氯、 f、、姨等，下式所示之基® :巧⑼心其中，k為整數〇、 或2 ’及Rz為低碳數（例如，ο *)烷基，如甲基、乙基、 兩基等芳基’如苯基及甲苯基H芳院基，1 323035 42 200944528 > 苯甲基等，等，或下式所示之基團：-0RZ，其中，Rz係如 上所定義。 至於前述反應中之溶劑，可使用例如，鹵化烴類，如 二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氣乙烷等；芳香族烴 類，如苯、曱苯、二甲苯等；醇類，如曱醇、乙醇、異丙 醇、第三丁醇等；驗類，如乙醚（diethyl ether)、四氫呋 喃、二噚烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二曱基甲醯 胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞砜、 ® 六曱基填醯胺（hexamethylphosphoramide)、水或其混合溶 劑等。 至於前述反應中之鹼，可使用無機鹼、有機鹼等。具 體而言’可使用例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、N_乙基二異丙基 胺、0比咬、N，N- —甲基胺基°比咬、甲醇納、乙醇納、第三 丁醇鉀、氫化鈉、胺化鈉、二氮雜雙環十一烯（DBU)等。 ❹ 至於刖述反應中之銨鹽，可使用吡啶鹽酸鹽、吡啶氫 漠酸鹽、吼咬鏽對甲苯續酸鹽、啥琳鹽酸鹽、異喧琳鹽酸 鹽”密咬鹽酸璧"比哄鹽酸鹽、三哄鹽酸鹽、三甲基胺鹽 酸鹽、三乙基胺鹽酸鹽、卜乙基二異丙基胺鹽酸鹽等。 前述反應可於冷卻下、於室溫或於加熱下(約4〇至 2〇〇°C ’較佳約4〇至16〇°C)進行，反應時間-般係約i至 3〇小時，較佳約1至20小時，更佳約U10小時。 本發明範柄之化合物亦可藉由將本質上已知的手 段施用至獲得之化合物⑴以導入取代基及轉化官能基而 321035 43 200944528 製造。可使用習知方法來轉化取代基。舉例而言，可述及· . 藉由水解酯而轉化成叛基、藉由醯胺化緩基而轉化成晦甲 * 醯基、藉由還原羧基而轉化成羥基曱基、藉由還原或燒^匕 羰基、還原性胺化羰基、肟化羰基、醯化胺基、烧化胺義、 經由胺取代及胺化活性齒素、烧化羥基、取代及胺化^基 等而轉化成醇化合物。當在導入取代基及轉化官能基的二 間存在有引起非目標反應的反應性取代基時，必要時係藉 由本質上已知的手段事先將保護基導入至反應性取代基 中，且該保護基係在目標反應之後藉由本質上已知的手段 ❹ 移除，藉此亦可製造本發明範疇内之化合物。 化合物（I)，其為反應之產物，可製造成單一化合物 形式或混合物形式。 可對由此獲得之化合物（I)施以本質上已知的手段，例 如溶劑萃取、濃縮、中和、過渡、結晶、再結晶、管柱層 析、高效液相層析等，藉此可從反應混合物中以高純度單 離及純化目標化合物。 ^ 此製造方法之起始化合物（III)為市售可得者，或可 藉由本質上已知的手段製造。 此製造方法之起始化合物（II)可藉由例如，下列反應 圖所示之方法製造。此處，化合物（Ila)、（nb)、（lie) 及（lid)皆涵括於化合物（II)中。 44 321035 200944528
® 其中，L1及L2為鹵原子，t為整數1或2，且其他代號係 如上所定義。 至於方法A，化合物（Ila)可藉由使化合物（IV)與鹵化 劑反應而製造。至於方法B，化合物（IV)係與硫化劑反應， 而得化合物（V)，其接著在驗的存在下與RZL2所示之化合物 反應，而得化合物（lib)，其進一步進行氧化反應，而得化 合物（lie)。至於方法C，化合物（lid)可藉由在驗的存在 φ 下使化合物（Ila)與Rz0H所示之化合物反應而製造。 至於方法A中之鹵化劑，可使用例如，約1至100當 量之氧氯化磷、五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯氯、硫醯氯、 三溴化磷等。在此情況中，反應可在鹼（如二乙基苯胺、二 甲基苯胺、吡啶等）的存在下進行。儘管可不利用溶劑而進 行反應，但作為反應溶劑，可使用例如，鹵化烴類，如二 氯曱烧、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙院等；芳香族烴類， 如苯、曱苯、二曱苯等；醚類，如乙醚、四氫呋喃、二噚 烷等；乙腈、乙酸乙酯等。反應係於冷卻下、於室溫或於 45 321035 200944528 加熱下進行，反應時間一般係約1至20小時，較佳約1 至10小時。 至於方法B中用於自化合物（IV)至化合物（V)的製造 步驟中的硫化劑，可使用例如，約1至5當量之勞森試劑 (Lawesson’ s reagent)、五硫化磷等。至於反應溶劑，可 使用例如，鹵化烴類，如二氣甲烷、氯仿、四氯化碳、丨，2一 一氣乙烷等；芳香族烴類，如苯、甲苯、二曱苯等；醚類， 如乙醚、四氫呋喃、二噚烷等；等。反應係於室溫或於加 熱下進行，反應時間一般係約i至2〇小時，較佳約i至 10小時。 至於方法B自化合物（V)至化合物（IIb)的製造步驟中 的RZL2 ’可使用例如，約i至5當量之甲基埃、氣曱苯、 漠甲苯等，而至於驗’可使關如，氫氧化納、氫氧化钟、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、N一乙 基二異丙基胺、t定、N，N_:f基胺基料、甲醇納、乙 醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鋼、胺化納、二氮雜雙環十 (_等。至於反應溶劑，可使用例如，_化煙類，如二氯 =、氯=、四氣化碳、U—二氯乙燒等；芳香族煙類， :甲：—甲本等’醇類’如曱醇、乙醇醇、 第二丁醇等；賴，如乙鍵、四氮七南、二嗜燒等醇 乙腈、乙酸乙醋、M-二甲基甲醒胺、N \;酮、 卜曱基-2-吡咯啶酮、二甲亞砜、丄 土 I胺、 T亞颯、，、甲基磷醯胺、 5溶劑等。反應係於冷卻下、於室溫或於加埶下進、 應時間一般係約1至如小時’較佳約！至’反 321035 46 200944528 ' J於方法B自化合物⑴b)至化合物⑴姻造步驟 中的氧化劑，可使用例如，間氣過笨甲酸、過氧化氫、過 乙酸、第三丁基氲過氧化物、過氣资酸斜、過猛酸卸、過 喊納、過破酸納、次氯酸納、4素等。當製造化合物⑴c) (其中’ t=i)時’相對於化合物（IIb)，氧化劑之用量為約 1至1.5當量，而當製造化合物（IIc)(其中，ΐ=2)時，相 對於化合物（lib)，氧化劑之用量為約2至3當量。反應溶 劑沒有特別的限制，只要其不會與氧化劑反應即可，且可 ©使用例如，鹵化烴類，如二氣甲烷、氯仿、四氯化碳、H 二氯乙烷等；芳香族烴類，如笨、甲苯、二甲苯等；醇類， 如甲醇、乙醇、異丙醇、第二丁醇等；鱗類，如乙鱗、四 風α夫喃、—％烧等；緩酸類如乙酸、三氟乙酸等；乙猜.、 乙酸乙酯、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、卜甲 基-2-吡咯啶酮、二甲亞颯、水或其混合溶劑等。反應係於 冷卻下、於室溫或於加熱下進行，反應時間一般係約1至 0 20小時，較佳約1至10小時。 至於方法C自化合物（Ila)至化合物（nd)的製造步驟 中的RzOH ’可使用例如，約1至1〇當量之甲醇、乙醇、 酴等’而至於鹼，可使用例如’氫氧化鈉、氫氧化卸、碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、乙某 二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、甲醇納、乙醇 納、第三丁醇鉀、氫化鈉、胺化鈉、二氮雜雙環十—稀（⑽们 等。至於反應溶劑，可使用例如，鹵化烴類，如二氯甲尸 氯仿、四氯化碳、1，2-二氣乙烷等；芳香族烴類，如笨、 321035 47 200944528 曱笨、二曱苯等’醚類’如乙醚、四氫呋喃、二噚烷等. 丙酮、乙腈、乙酸乙醋ϋ二曱基甲酿胺、N，N_二甲美 乙醯胺小曱基_2_吡咯啶：曱亞硬、六曱基磷醯胺土 水或其混合溶劑等。反應係於冷卻下、於室溫或於加熱下 進行，反應時間-般係約1至20小時，較佳約i至1〇、 時。 小 再者’化合物（IV)可藉由例如，下式所示之方法製造
其中，R為Ci_4炫基，且其他代號係如上所定義。 亦即，化合物（VI)係與約！至4當量之甲脉或其鹽反 應’而得化合物（IV)。至於反應溶劑，可使用例如，醇； 如曱醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等；鹵化烴類，如二氯 曱：、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳香族烴類， 如笨、曱苯、二甲苯等；醚類，如乙謎、四氣咬喊、二口四 烧等；丙綱、乙腈、乙酸乙醋、„_二曱基甲酸胺、 一甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二曱亞磾、六曱基 醯胺、水或其混合溶劑等。反應係於冷卻下、、土 ^ 士為τΑ至溫或於 σ…、下進行，反應時間一般係約1至2〇小時 至10小時。 化合物（I I)亦可藉由例如，下式所示之方法製造· 321035 48 200944528
其中，L3為鹵原子，且其他代號係如上所定義。 對於此方法中自化合物（VII)至化合物（VIII)之製造 步驟’可進行一般稱為sonogashira反應或其類似反應之 反應，且一般而言，化合物（^丨”可在鹼的存在下藉由使 化合物（VII)與約1至3當量之下式所示之化合物、約〇 〇1 至1當量之鈀催化劑及碘化亞鋼反應而製造： R1—= 。至於鹼，可使用例如，三乙基胺、N_乙基二異丙基胺、 一異丙基胺、°比唆、N，N-二甲基胺基吼唆、二氮雜雙環十 一烯（DBU)、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。至 於鈀催化劑，可使用例如，二氯雙（三苯基膦）鈀（π)、鈀 ❿碳、二乙酸鈀（Π)、雙（苯曱腈）二氣鈀（II)等。此反應可 在作為配位體的二級鱗化合物.（如三苯基膦、三.丁基膦等） 的共同存在下反應。至於反應溶劑，可使用例如，齒化烴 類，如一氯曱烧、乳仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烧等；芳 香族烴類，如苯、曱笨、二曱苯等；醇類，如甲醇、乙醇、 異丙醇、第三丁醇等；_類，如乙醚、四氫吱^、二曙烧、 1，2-二甲氧基乙炫等；丙酮、乙腈、乙酸乙酉旨、ν，Ν-二甲 基曱1&胺、N，N-—甲基乙感胺、1-曱基匕洛α定酮、二曱 亞颯、六甲基碟感胺、水或其混合溶劑等。此反應係於室 321035 49 200944528 溫或於加熱下進行，反應時間一般係約1至5〇小猗，糝隹 約1至20小時。 對於此方法中自化合物（VIII)至化合物（ιι)厶製邊 步驟’一般係在約1至3當量之鹼或約〇. 〇1至1當|厶硪 化亞銅存在下進行環化反應，而得化合物。多於鹼’ 可使用例如，第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁酹鉻、心 醇鈉、氫化鉀、氫化鈉、氫氧化铯、氫氧化鈉、氫氧彳b鉀 礙酸納、碳酸钟、碳酸氫鈉、礙酸氫軒、三乙果膜、t心 基二異丙基胺、二異丙基胺、吡啶、Ν，Ν_二甲基胺基岫啶， 二氮雜雙環十一烯（D別）等。至於反應溶劑，可像殉捌妒， 鹵化烴類，如二氣曱烷、氯仿、四氯化碳、氧心燐 等；芳香族烴類，如笨、甲苯、二甲苯等；醇類，妒f滹 乙醇、異丙醇、第三丁醇等；醚類，如乙_、四氣吠嘀、 二噚烷、1,2-二甲氧基乙烷等；丙酮、乙膦、乙酸心酿， N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二曱基乙醯胺、j、甲美一2^比咯唭 酮、二曱亞颯、六曱基磷醯胺、水或其混合溶劑等。反應 係於低/BIL、於室溫或於加熱下進行，反應時間一據德約1 至50小時，較佳約1至20小時。 取決於起始化合物（II)之取代基種類，具有不詞取作 基的起始化合物（Π)可自經由上述製造方法所製造的化舍 物作為起始材料，藉由取代基轉化法來製造。可使用習知 方法來進行取代基轉化。舉例而言，可述及：藉由水解及 醯胺化酯而轉化成胺甲醯基、藉由還原致基而轉化成經基 曱基、藉由還原或烷化羰基、還原性胺化羰基、肟化羰基、 5〇 321035 200944528 醯化胺基、烧化胺基、經由胺取代及胺化活性齒素、烷化 羥基、取代及胺化羥基等而轉化成醇化合物。當在導入取 代基及轉化官能基的期間存在有引起非目標反應的反應性 取代基¥ ’必要時係藉*本質上已知的手段事先將保護基 f祕取餘巾，且該減基餘目標反應 由本質^已知的手段移除，藉此亦可製造起始化合物^ ❹ 此外’起始材料Μ物（⑴可藉 化合物（II，）之方法製造。…’下式中使用
其中’各代唬係如上所定義。 般係==:=:01，)至化合物⑴)之製造步驟，
G 陰離子與呈有。物（11)拉引質子而得陰離子，i 如，正丁基鍾、ί陽離子反應而完成。至於驗，可使月 二異丙基胺鋰等。[丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁醇趣 對曱苯麵氯、笨生陽離子狀試®，可使用例: 一奸、， 本石頁醯溴、對甲苯磺醯氰、蠢田 ^开塞吩麵三氟甲續酸鹽N_ 等< 反應溶劑，可使用I Aτ驗胺專 四氯化碳、i ^ 鹵化烴類，如二氯甲院、氣. 二嗜燒、1 2^-—乳乙院等；賴，如乙鍵、四氫貪 可於冷卻下（奸^基以等，其齡_等。前述. 孕乂仏約不向於-2 0。〔：）進行，反應時間 321035 51 200944528 15分鐘至50小時，較佳約3〇分鐘至4小時。 由此獲得之化合物（I)可藉由本質上已知的分離手段 單離及純化，該等手段係例如濃縮、於減壓下濃縮、溶劑 萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。 虽獲得呈游離形式之化合物（I)時，其可藉由本質上 已知的方法或其修飾方法轉化成所欲的鹽；相反地，當獲 传呈鹽形式之化合物⑴時’其可藉由本質上已知的方法或 其修飾方法轉化成游離形式或其他所欲的鹽。
當化合物（I)具有異構物（如光學異構物、立體異構 物、位置異構物、轉動異構物等）時，任何異構物及混合物 皆涵括於化合物（I)中。例如，當化合物（1)具有光學異構 物時，分離自消旋物之光學異構物亦涵括於化合物（1)/中。 此等異構物可藉由本質上已知的合成手段或分離手段（濃 縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等）而獲得單—產物。 化合物（I)可為晶體’且單一晶體及晶體混合物皆涵 ❹ 括於化合物⑴中。晶體可根據本質上已知的結晶方法藉由 結晶化而製造。 化合物（I)可為溶劑合物（例如，水合物等）或非溶劑 合物，上述一者皆涵括於化合物（J)中。 經同位素（例如，2h、3h、"c、35s、125i等）標定之化合 物亦涵括於化合物（I)中。 化合物⑴或其鹽（後文中稱為化合物⑴）之前藥係 指-種化合物，其於讀之生縣件下經㈣素、胃 所引起之反應而轉化成化合物⑴，亦即，經由酵素之氧化 321035 52 200944528 - 作用、還原作用、水解作用等而轉化成化合物（i)之化合 物；及經由胃酸引起之水解作用等而轉化成化合物之化 合物等。化合物（I)之前藥可為下述各者：藉由使化合物G) 之胺基經醯化、烷化或磷酸化而獲得之化合物（例如，藉由 使化合物（I)之胺基經二十烷醯基化、丙胺醯基化、戍基胺 基羰基化、（5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯_4_基） 曱氧基幾基化、四氫0夫喃基化、π比嘻唆基甲基化、三甲美 乙醯氧基甲基化及第三丁基化等而獲得之化合物）；藉由使 ❹ 化合物（I)之羥基經醯化、烷化、磷酸化或硼化（boration) 而獲得之化合物（例如’藉由使化合物（I)之經基經乙酿基 化、掠搁酿基化、丙酿基化、^甲基乙酿基化、玻拍醯基 化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基幾基 化等而獲得之化合物）；藉由使化合物（I)之欵基經醋化或 醯胺化而獲得之化合物（例如’藉由使化合物（I)之叛基經 乙基酯化、苯基酯化、叛甲基酯化、二曱基胺基曱基酯化、 ❹三曱基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞 基S旨化、（5-曱基-2-侧氧基-1.，3-二氧雜環戊烯-4-基）曱基 酯化、環己基氧基羰基乙基酯化及曱基醯胺化等而獲得之 化合物）；等。此等化合物之任一者可經由本質上已知的方 法自化合物（I)製造。 化合物（I)之前藥亦可為於生理條件下轉化成化合物 (I)之化合物，例如 IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, pp. 163-198，HIROKAWA SHOTEN 出版（1990)中所述者。 53· 321035 200944528 本發明之化合物（i)、或其鹽或1前藥 發明化合物）具有㈣酸激酶抑制活性，而可用於預 療哺乳動物之㈣酸激酶依賴性疾病。絡賊激= 徵為因異常的酿胺酸激酶酵素活性::
特定而言，本發明化合物抑制HER2激酶及/戋肋邝 激酶’因而亦適用於作為遏制表現HER2及/或阢卯激酶的 癌症之生長的治療劑。本發明化合物亦適用於作為預防激 素依賴性癌症及預防激素依賴性癌症轉移成非激素依賴性 癌症之預防劑。由於本發明化合物抑制HER4激酶，其適用 於作為由HER4所引起之疾病的預防或治療劑。此外，本發 明化合物適用於作為醫藥劑，因為其顯現出低毒性（例如， 急性秦性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、 藥物交互作用、致癌性等）、高度水溶性，且安定性、藥物 動力學特性（吸收、分佈、代謝、排泄等）及功效表現優異。 〇 因此’本發明化合物可用作由於異常的細胞增生所引 起的疾病之安全的預防或治療劑，該等疾病係例如：各種 癌症（特定而言，乳癌（例如，侵襲性腺管癌、原位腺管癌、 發炎性乳癌等）、前列腺癌（例如，激素依賴性前列腺癌、 非激素依賴性前列腺癌等）、騰臟癌（例如，騰腺導管癌 等）、胃癌（例如’乳突狀腺癌、黏液性腺癌、腺鱗狀癌等）、 肺癌（例如’非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮癌等）、 結腸直腸癌（例如，家族性結腸直腸癌、遺傳非息肉性結腸 直腸癌、胃腸道基質瘤等）、小腸癌、結腸癌（例如，胃腸 321035 54 200944528 . 道基質瘤等）、直腸癌（例如，胃腸道基質瘤等）、食道癌、 十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例如，鼻咽癌、咽頭上癌 (orocancer of pharynx)、咽頭下癌（hypocancer of pharynx)等）、唾液腺癌、腦瘤（例如，松果腺星狀細胞瘤、 毛细胞型星狀细胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、退行性星狀細 胞瘤等）、神經鞘瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌（例 如，原發性肝癌、肝外膽管癌等）、腎癌（例如，腎細胞癌、 腎盂及輸尿管之移行細胞癌等）、膽道癌、子宮内膜癌、子 ® 宮内膜癌腫、子宮頸癌、卵巢癌（例如，卵巢上皮癌、性腺 外生殖細胞瘤、卵巢生殖细胞細胞瘤、卵巢低度惡性潛能 腫瘤等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例如，眼黑色素瘤、 Merkel細胞癌等）、血管瘤、淋巴癌、惡性黑色素瘤、甲 狀腺癌（例如，甲狀腺髓質癌等）、副甲狀腺癌、鼻腔癌、 副鼻腔癌、骨瘤（例如，骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、子宫肉瘤、 軟組織肉瘤等）、血管纖維瘤、視網膜母細胞瘤、陰莖癌、 ❹ 孩童實體癌、卡波西氏肉瘤（Kaposi’ s sarcoma)、衍生自 AIDS之卡波西氏肉瘤、頜骨腫瘤、纖維組織細胞瘤、子宮 肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、白血病（例如，急性骨髓性白血病、 急性淋巴細胞白血病等）等）、動脈粥狀硬化、血管新生（例 如，與實體癌及肉瘤生長相關之血管新生、與腫瘤轉移相 關之血管新生、與糖尿病視網膜病變相關之血管新生等）、 病毒性疾病（HIV感染等）等。 酪胺酸激酶依賴性疾病復包括與異常的酪胺酸激酶 酵素活性相關之心血管疾病。因此，本發明化合物可用作 55 321035 200944528 心血管疾病（如再狹窄）之預防或治療劑。 . 本發明化合物適用於作為預防或治療癌症（尤其是乳 癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺 癌、胰臟癌等）的抗癌劑。 本發明化合物顯現低毒性，故其本身或其與習知醫藥 上可接受之載劑等摻混之醫藥組成物可用作哺乳動物（例 如，人類、馬、牛、犬、貓、大鼠、小鼠、兔、豬、猴等） 的醫藥劑。 除了本發明化合物，該醫藥組成物復可含有其他活性 ◎ 成分，例如，下述激素治療劑、抗癌劑（例如，化學治療劑、 免疫治療劑，或抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體之 作用的醫藥劑等）等。 作為哺乳動物（如人類）用之醫藥劑，舉例而言，本發 明化合物一般可呈下列形式口服投予：錠劑、膠囊（包括軟 膠囊及微膠囊）、粉末、顆粒等，或可呈下列形式非經腸投 予··注射劑、栓劑、丸劑等。“非經腸投予途徑”的實例 Q 包括經靜脈内、肌肉内、皮下、組織内、鼻内、皮内、滴 注、腦内、直腸内、陰道内、腹膜内、瘤内、投予至腫瘤 的鄰近位置等，或直接投予至病灶處。 本發明化合物之劑量視投予途徑、症狀等而異。舉例 而言，當將本發明化合物作為抗癌劑口服投予至患有乳癌 或前列腺癌之病患（體重40至80 kg)時，其劑量為，例如， 每日0. 5至100 mg/kg體重，較佳為每日1至50 mg/kg 體重，更佳為每日1至25 mg/kg體重。此用量可每日投予 56 321035 200944528 一次或分成2至3份投予。 本發明化合物可呈單一藥劑形式、或根據習知方法 (例如’描述於日本藥典（japanese pharmac〇p〇eia)的方法 等）之含有藥理上可接受之載劑的醫藥組成物形式，如錠劑 (包括糖衣錠、膜衣錠）、粉末、顆粒、膠囊、液體、乳液、 懸洋液、注射劑、栓劑、持續釋放製劑、敷貼劑等，安全 ❹ ❹ 地口服投予或非經腸投予（例如，局部投予、直腸投、德 脈内投予等）。 下列之組合可更有效地預防及/或治療癌症：（1)投予 治療有效量的本發明化合物以及⑵選自下列各者所成群 :之1至3種：（1)投予治療有效量的其他抗癌劑、（u) ，予治療有效量的激素治療劑及（iii)非藥物療法。至於非 藥物療法’可列舉如外科手術、放射性療法、基因療法、 熱療法、冷凍療法、雷射療法等，且可將二 籀 等療法加政合。 更夕種此 舉例而5，本發明化合物可與下列各者組合使用：其 : = 劑(例如，化學治療劑、免疫治療劑(包 )、抗體、基因治療藥物、抑制細胞生長因子及其成 i作用之醫藥劑、抑制血管新生之醫藥劑）等（後文中、^ 冉為伴隨藥物(c〇nC〇niitant drug))。 ' 化合物在以單―藥劑形式使用時5卩展現 广的抗癌作用，但其藥效可藉由組合使用 迷伴隨藥物（多種藥劑之共同投予）而予以強化。5夕 至於該“激素治療劑”之實例，可述及磷雌紛 321035 57 200944528 (fosfestrol)、己烯雌酚（diethylstylbestrol)、氯烯雌 醚（chlorotrianisene)、醋酸曱經孕網 (medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate)、氣地孕酮（chlormadinone acetate)、環丙氣地孕酮（cyproterone acetate)、達那〇坐 (danazol)、地諾孕素（dienogest)、亞索比寧 (asoprisnil)、烯丙雌醇（allylestrenol)、孕三烯酮 (gestrinone)、諾美孕酮（nomegestrol)、太得恩 (tadenan)、甲帕黴素（mepartricin)、雷諾芬 (raloxifene)、奥美昔芬（ormeloxifene)、左美洛昔芬 (levormeloxifene)、抗雌激素（例如，他莫西芬檸檬酸鹽 (tamoxifen citrate)、崔莫西芬檸檬酸鹽（tremifene citrate)等）、ER向下調節劑（如氟維司群（fuivestrant) 等）、人類更年期性腺激素（human menopausal gonadotrophin)、促卵泡激素、口服避孕藥製劑、美雄烧 (mepitiostane)、太司重内酯（testrolactone)、胺苯〇辰_ (aminoglutethimide)、LH-RH 衍生物（例如，LH-RH 促效劑 (例如，諾雷得醋酸鹽（goserelin acetate)、布舍瑞林 (buserelin)、柳菩林（leuprorelin)等）、LH-RH 拮抗劑）、 屈洛昔芬（drol〇xifene)、環硫雄醇（epiti〇stanol)、炔雌 醇硫酸鹽（ethinylestradiol sulfonate)、芳香酶抑制劑 (例如’鹽酸法偏η坐（fadrozole hydrochloride)、阿那曲 唑（anastrozole)、來曲唑（retrozole)、依西美坦 (exemestane)、伏氯峻（vor〇zo 1 e)、福美斯坦（formestane) 58 321035 200944528 ‘ 等）、抗雄性素（例如，氟他胺（flutamide)、比卡魯胺 (bicartamide)、裏奴内胺（nilutamide)等）、5α -還原酶 抑制劑（例如，非那甾胺（finasteride)、度他雄胺 (dutasteride)、依立雄胺（epristeride)等）、腎上腺皮質 激素藥物（例如，地塞米松（dexamethasone)、波尼松龍 (predonisolone)、貝他美沙松（betamethasone)、去炎松 (triamcinolone)等）、雄性素合成抑制劑(例如，阿比特龍 (abiraterone)等）、類視色素與可延緩類視色素代謝之藥 ϋ 、
^ 物（例如’利阿唑（liarozole)等）等，而較佳者為LH-RH 促效劑（例如，諾雷得醋酸鹽(goserelin acetate)、布舍 瑞林（buserelin)、柳菩林（leuprorelin))。 至於該“化學治療劑”之實例，可述及烷化劑、抗代 謝藥物、抗癌抗生素、衍生自植物之抗癌劑、及其他化學 治療劑。 至於“烧化劑”之實例，可述及氮芥（nitrogen ❹ mustard)、鹽酸氮齐 N-氧化物（nitrogen mustard N-oxide hydrochloride)、氮芥苯丁酸（chlorambucil)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、依弗醯胺（ifosfamide)、沙奥特帕 (thiotepa)、卡波醒（carboquone)、英丙舒凡甲苯確酸鹽 (improsulfan tosylate)、補素芬（busulfan)、鹽酸尼莫 司>'丁（nimustine hydrochloride)、二溴甘露醇 (mitobronitol)、苯丙胺酸氮芬（melphalan)、達卡巴唤 (dacarbazine)、雷莫司汀（ranimustine)、雌氮芬磷酸納 (sodium estramustine phosphate)、三伸乙基三聚氰胺 59 321035 200944528 (triethylenemelamine)、卡氮芥（carmustine)、環己亞硝 . 脲（lomustine)、鏈脲佐菌素（streptozocin)、雙漠丙酿0底 嗪（pipobroman)、依托格魯（etoglucid)、碳鉑 (carboplatin)、順始（cisplatin)、米帕（miboplatin)、 奈達麵（nedaplatin)、奥沙利I白（〇xal iplatin)、六甲蜜胺 (altretamine)、氨莫司 ί丁（ambamustine)、鹽酸二漠螺敍 (dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀 (fotemustine)、潑尼莫司汀（prednimustine)、嗓嘴替派 (pumitepa)、鹽酸苯達莫司^(ribomustin)、替莫β坐胺 ® (temozolomide)、曲奥舒凡（treosulphan)、氯乙環填醢胺 (trophosphamide)、#3#T(zinostatinstimalamer)、 阿多來新（adozelesin)、西司馬>’丁（cystemustine)、比折 來新（bizelesin)等。 至於“抗代謝藥物”之實例，可述及毓嘌呤 (mercaptopurine)、6-巯嘌呤核糖苷（6-mercaptopurine riboside)、硫代肌皆（thioinosine)、曱氨蝶吟 q (methotrexate)、依諾他濱（enocitabine)、阿糖胞苷 (cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉（cytarabine ocfosfate)、鹽酸安西他濱（ancitabine hydrochloride)、5-FU藥物（例如，氟化脲 (fluorouracil)、替加氟（tegafur)、UFT、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、卡莫氟（carmofur)、加絡他濱 (gallocitabine)、艾咪特氟（emitefur)等）、胺基喋呤 (aminopterin) ' 菊白葉酸妈（leucovorin calcium)、硫鳥 60 321035 200944528 • 嗓呤（tabloid)、嗓投新（butocine)、葉酸與（folinaiie calcium)、左亞葉酸#5(levofolinate calcium)、克拉屈 濱（cladribine)、乙嘧替氟（emitefur)、氟拉達濱 (fludarabine)、吉西他>、丁（gemcitabine)、經基脲 (hydroxycarbamide)、喷司他丁（pentostatin)、哌利特森 (piritrexim)、破苷〇(1〇又111^(11116)、米托胍腙 (mitoguazone)、噻嗤呋林（thiazophrine)、氨莫司汁 (ambamustine)、培美曲塞納水合物（pemetrexed sodium ® hydrate)(Alimta (商標））等。 至於“抗癌抗生素”之實例，可述及放線菌素D (actinomycin-D)、放線菌素 C (actinomycin-C)、絲裂黴 素 C (mitomycin-C)、色黴素 A3 (chromomycin-A3)、鹽酸 博萊黴素（bleomycin hydrochloride)、硫酸博萊黴素 (bleomycin sulfate)、硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate)、鹽酸唐黴素（daunorubicin hydrochloride)、 〇鹽 酸多柔比星（doxorubicin hydrochloride)、鹽酸阿克拉 魯比辛（aclarubicin hydrochloride)、鹽酸啦柔比星 (pirarubicin hydrochloride)、鹽酸泛艾黴素 (epirubicin hydrochloride)、新制癌菌素 (neocarzinostatin)、光神黴素（mithramycin)、肉瘤黴素 (sarcomycin)、嗜癌素（carzinophilin)、米托坦 (mitotane)、鹽酸佐柔比星（zorubicin hydrochloride)、 鹽酸米托蒽酿^(mitoxantrone hydrochloride)、鹽酸依達 比星（idarubicin hydrochloride)等。 61 321035 200944528 至於“衍生自植物之抗癌劑，，之實例，可述及依托泊 苷（etoposide)、磷酸依托泊苷（et0p0Side phosphate)、 硫酸長春質鹼（vinblastine sulfate)、維克思丁硫酸鹽 (vincristine sulfate)、維丹辛硫酸鹽（vindesine sulfate)、替尼泊戒（tenip0Side)、紫杉醇（paclitaxel) (Taxol (商標））、多烯紫衫醇（d〇cetaxel)、溫諾平 (vinorelbine)、伊立替康（irin〇tecan)、拓撲替康 (topotecan)等。 至於“其他化學治療劑”，可使用索布左生 ❹ (sobuzoxane)等。 至於該“免疫治療劑（BRM)，’之實例，可述及必醫你 舒（picibanil)、雲芝多醣體（krestin)、裂褶多醣體 (sizofiran)、香菇多醣體（ientinan)、烏苯美司 (ubenimex)、干擾素（interferon)、介白素 (interleukin)、巨噬細胞群落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor)、顆粒球細胞群落刺激因子 ^ (granulocyte colony-stimulating factor)、紅血球生成 素（erythropoietin)、淋巴毒素（lymphotoxin)、短小棒狀 桿菌（Coiy/ie6acteriuffl parwiffl)、左旋咪唑衍生物 (levamisole)、多醣體〖（polysaccharide K)、丙考達唾 (procodazole)等。此外，至於疫苗，可使用BCG疫苗、 PR0VENGE、Onyvax-P、PR0STVAC-VF、GVAX、 DCVax-Prostate 、 SAP0IMMUNE 、 VPM-4-001 等。 至於“抗體”，可使用抗EpiCAM之抗體、抗PSCA之 62 321035 200944528 • 抗體、抗PSMA之抗體等。 至於該抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體的 作用之醫藥劑’’之“細胞生長因子，，的實例，可述及任何 可促細胞增生之物質，該物質通常為分子量不超過2〇, 〇〇〇 之胜肽’其能夠於低濃度結合至受體而展現其活性，該物 質包含：（1) EGF(表皮生長因子）或具有實質上與EGF相同 的活性之物質[例如，EGF、神經調節素-1 (heregu 1 iη)、TGF- α、ΗΒ-EGF等];(2)胰島素或具有實質上與胰島素相同的
A 活性之物質[例如，胰島素、IGF(類胰島素生長因子）-1、 IGF-2等];(3) FGF(纖維母細胞生長因子）或具有實質上 與FGF相同的活性之物質[例如，酸性FGF、鹼性FGF、KGF (角質細胞生長因子，keratinocyte growth factor)、 FGF-10等]，（4)其他細胞增生因子[例如，CSF(群落刺激 因子）、EP0(紅血球生成素）、IL-2 (介白素-2)、NGF(神經 生長因子）、PDGF(血小板衍生性生長因子）、TGF β (轉形生 φ 長因子Θ)、HGF (肝細胞生長因子）、VEGF (血管内皮細胞 生長因子）等]等。 至於該“細胞生長因子受體”之實例，可述及任何能 夠結合至前述細胞生長因子之受體，包括EGF受體與 HER2、HER3及HER4(其為屬於同一家族之受體）、胰島素受 體、IGF受體、FGF受體-1、FGF受體-2等。 至於該“抑制細胞生長因子的作用之醫藥劑，，之實 例，可述及妥珠單抗(商標）； HER2抗體））、曱磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、 321035 63 200944528 ZD1839 或 EGFR 抗體（西妥昔單抗（cetuxifflab)(Erbitux (商標））等）、抗VEGF之抗體（例如，貝伐珠單抗 (bevacizumab)CAvastin(商標）））、VEGFR 抗體、VEGFR 抑 制劑及EGFR抑制劑（吉非替尼（gef丨t丨n丨b)(丨ressa(商 標））、埃洛替尼（erlotinib)(Tarceva (商標））等）。 除了前述藥物之外，亦可使用L-天門冬醯胺酶 (L-asparaginase)、醋葡酸内醋（acegiat〇ne)、鹽酸甲基 苄肼（procarbazine hydrochloride)、原紫質-銘複合鹽 (protoporphyrin-cobalt complex salt)、汞化血紫質納 (mercuric hematoporphyrin-sodium)、拓撲異構酶 I 抑制 劑（例如’愛萊諾迪月（irinotecan)、拓撲替康（topotecan) 等）、拓撲異構酶II抑制劑（例如，索布佐生（sobuzoxane) 等）、分化誘發劑（例如’類視色素（retinoid)、維生素D 等）、血管新生抑制劑（例如，沙利竇邁（thandomide)、 SU11248等）、α-阻斷劑（ a-blocker)(例如，鹽酸坦索羅 辛（tamsulosin hydrochloride)、萘哌地爾 (naftopidi 1)、烏拉地爾（urapidi 1)、阿吱峻嗪 (alfuzosiη)、特拉嗤嗪（terazosin)、旅吐11 秦（prazosin)、 赛洛多辛（silodosin)等）、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、内 皮素受體拮抗劑（例如，阿曲生坦（atrasentan)等）、蛋白 水解酶複合體抑制劑（例如，保特佐米（bortezomib)等）、 Hsp 90抑制劑（例如，17-AAG等）、螺内酯 (spironolactone)、米諾地爾（minoxidi 1)、11 α ~經孕 _ (11 a -hydroxyprogesterone)、骨質再吸收抑制劑/轉移抑 200944528 . 制劑（bone resorption inhibiting/metastasis suppressing agent)(例如，°坐來膦酸（zoledronic acid)、 阿倫膦酸（alendronic acid)、帕米膦酸（pamidronic acid)、羥基亞乙基二膦酸（etidronic acid)、伊班膦酸 (ibandronic acid)、氯膦酸（clodronic acid)等）等。 上述彼等之中，作為伴隨藥物’較佳者為LH-RH促效 劑（例如’諾雷得醋酸鹽（goserelin acetate)、布舍瑞林 ❹（buserelin)、柳菩林（leuprorelin)等）、HER2 抗體（妥珠 單抗（trastuzumab)(Herceptin (商標）））、EGFR 抗體（西 妥昔單抗（cetuximab)(Erbitux (商標））等）、EGFR抑制劑 (埃洛替尼（erlotinib)(Tarceva (商標））、吉非替尼 (gefitinib)(Iressa(商標））等）、VEGFR抑制劑或化學治 療劑（紫杉醇（pac 1 i taxe 1) (Taxo 1 (商標））等）。 特別佳者為妥珠單抗（trastuzumab) (Herceptin (商 標））、西妥昔單抗（cetuximab)(Erbitux (商標））、埃洛替 ❿尼（erl〇tinib)(Tarceva (商標））、吉非替尼（gefitinib) (Iressa(商標））、紫杉醇（paclitaxel)(Tax〇i(商標））等。 在本發明化合物及伴隨藥物的組合中，本發明化合物 及伴隨藥物的投予時間沒有限制，且本發明化合物及^ 藥物可同時投予至投予對象，或可在不同時間投予。 藥物的劑量可根據臨床使用的劑量決定，且可視投予對 象、投予途徑、疾病、組合等而適當地選擇。 本發明化合物及伴隨藥物的投予模式沒有特別限 制’在投予時將本發明化合物及伴隨藥物予以組合便足 321035 65 200944528 夠。該等投予模式的實例包拍下列方法： ⑴投予同時製造本發明化合物與伴隨藥物所得之單一製 =⑵經由㈣投予途徑，㈣投予分開製造本發明化人 物與伴隨藥物所得之兩種㈣卜⑶經由相同投予途後^ 種；2 I,、予刀開製造本發明化合物與伴隨藥物所得之兩 =與伴隨藥物所得之兩_。⑸經明 ❹ ί之兩分開製造本發明化合物與伴隨藥物所 投予，或=;序::)發明化合物接著刪 實施例 予以詳細說明，藉由參照實施例、調_及試驗例 實施例丨 4不幾對本發明構成侷限。
❹ [4(1’2~笨并異嘍唑 坎 各并「 土軋基）_3_氯苯基]-5-曱基 井[3,2州]嘧啶胺夕制 G 2'(笨甲基π其、R知之製造 於〇。〇 +基）'6'甲氣基苯甲酸之製造 液中承—醇鈉（3.47g)於四氫呋喃（5〇mL)之懸 將2、氣曱二醇(4. 24 mL)，並將混合物攪拌30分鐘。 土笨曱醛（4.64 g)於四氫呋喃（1〇 mL)之溶 321035 66 200944528 . 液滴加至反應溶液，並將混合物於室溫攪拌1小時。將水 (150 mL)添加至反應溶液，並藉由過據收集沉殿的晶體， 以水及乙醚洗滌，並乾燥，而得呈淡黃色晶體之標題化合 物（7.08 g)。 ° ^-NMR (CDCh) δ ： 3. 91 (3Η, s), 4. 15 (2H, s), 6. 72 (1H d, 1 = 8.3 Hz), 6.95(1H, J = 8. 3 Hz), 7. 25 - 7. 43 (6h! m), 10.59 (1H, s). ’ (ii) 4-甲氧基-1,2-苯并異嗟唾之製造 ❹ 將2-(苯曱基硫基）-6-曱氧基苯甲醛（18. 8 g)及大茴 香硫醚（18 g)溶解於乙腈（175 mL)及水（175 mL)之混合溶 劑中，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。添加羥基胺_〇一磺 酸（12.4 g) ’並將混合物於室溫攪拌2小時。將飽和碳酸 氫鈉水溶液（400 mL)添加至反應溶液，並將混合物以乙酸 乙醋（500 mL)萃取。將有機層以水（250 mL)洗滌並以硫酸 鎮乾燥。蒸發溶劑’並將獲得之殘質藉由矽膠層析（洗提 ❹ 液，己烷/乙酸乙酯=100 : 0->30/70)純化。將獲得之分液 於減壓下濃縮，並藉由過濾收集沉澱的晶體，而得呈白色 晶體之標題化合物（10.2 g)。 'H-NMR (CDCh) δ ： 4.00 (3Η, s), 6. 75 (1Η, dd, J = 7. 4 Hz, 〇. 9 Hz), 7. 35 - 7. 62 (2H, m), 9. 02 (1H, d, J = 〇. g Hz). (iii) 1,2-苯并異噻唑-4-醇之製造 將4-甲氧基-1，2-苯并異嗔坐（22. 0 g)及u比π定鹽酸鹽 (140 g)以固體狀態混合，並將混合物於195°C攪拌2小 67 321035 200944528 時。冷部至室溫後’添加水（1 L)、1N鹽酸（12㈤及乙酸 乙酯（1 L)並攪拌混合物。將有機層以水（5〇〇mL)及飽和鹽 水（200 mL)洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除無水硫酸鎂， 並將濾液於減壓下濃縮。將獲得之殘質藉由矽膠層析（洗提 液，己烷/乙酸乙酯=1〇〇 : 0—0 : 1〇〇)純化。將獲得之分液 於減壓下濃縮，並藉由過濾收集沉澱的晶體，而得呈白色 晶體之標題化合物（15. 7 g)。 H-NMR (CDCh) δ ： 6. 08 (1Η, s), 6. 74 (1H, dd, J = 8. 0 Hz, 0.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.51 (1H, dt, ❹ J = 8.0 Hz, 0.9 Hz), 9.06 (1H, d, J = 0. 9 Hz). (iv) 4-(2-氯-4-硝基苯氧基）-丨，2-苯并異噻唑之製造 在2-氯-1-氟-4-硝基苯（4· 7 g)及1，2-苯并異噻唑-4-醇（5.4 g)於N，N-二曱基曱醯胺（5〇 mL)之溶液中添加碳酸 鉀（9.4 g)，並將混合物於室溫攪拌24小時。將水（1〇〇 mL) 添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙g旨（15 .〇 mL)萃 取。將有機層以水（250 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌，並 〇 以無水硫酸鎂乾燥。濾除無水硫酸鎂，並將濾液於減壓下 濃縮。由己烧及乙醚結晶’而得呈淡黃色晶體之標題化合 物（9. 6 g)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 6. 89 (1Η, dd, J = 8. 0, 0. 6 Hz), 7. 04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9. 1,2.6
Hz), 8.46 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 0. 9
Hz). 68 321035 200944528 (V) 4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯笨胺之製造 將4-(2-氯-4-硝基苯氧基）-1，2-苯并異噻唑（9. 6 g) 懸浮於乙醇（150 mL)中，添加還原鐵（20 g)，並將混合物 於80°C加熱。添加1N鹽酸（5 mL)，並將混合物回流加熱5 小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N氫氧化鈉水溶液 (15 mL)，並將反應混合物通過矽藻土過濾。將濾液於減壓 下濃縮。將殘質以乙酸乙酯（400 mL)稀釋，以水（2〇〇社）、
❹ 飽和碳酸氫納水溶液（200 mL)、iN氫氧化鈉水溶液（1⑽此) 及餘和鹽水（100 mL)洗蘇’並以無水硫酸鎂乾燥。遽除無 水硫酸鎂’並將滤液於減壓下濃縮。將獲得之殘質由^己燒'/ 異丙越結晶’而得呈淡紫色晶體之標題化合物（8 5 g) !H-NMR (CDCh) δ： 3. 74 (2Η, br s), 6. 49 (1H, dd 6，2. 6 Hz), 6. 83 (1H， =8. 6 Hz), 7. 35 C1H, =8.0, 0.8 Hz), 9.15 8. 0, 0.6 Hz)，6·62 (1H，dd，J = 8. d，J = 2. 6 Hz)，7. 01 (1H，d，j t，J = 8. 0 Hz), 7· 57 (1H，dt，j OH, d, J = 0. 9 Hz). (vi) N-[4-(l，2-苯并異料基氧基)_3_氣笨基]_5_甲 基~5H-e比哈并[3, 2-d]贵咬-4-胺之製造 將4-氯-5-甲基-5H-吨洛并[3,2_d]n^(6〇呢）、 4-（1’ 2-苯并異嗟嗤-4-基氧基氯苯胺（1〇〇呢）及異丙 醇（5⑹之混合齡齡齡隔夜。將碳酸氫納水溶液添 加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層 以飽和鹽水祕，並以無水硫_乾燥。將溶#]於減^ 蒸發，並使獲得之殘質進行矽膠管桎層析（洗提液，甲醇· 321035 69 200944528 乙酸乙酯: 100—10 ·· 90)。將目標分液於減壓下濃縮， 並將殘質由乙酸乙酯/異丙醚結晶，而得呈白色粉末之標題 化合物（72 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 4. 21 (3Η, s), 6. 53 (1H, d, J = 3. 〇
Hz), 6·62 (1H，d’ J = 8. 0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6
Hz), 7. 55 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 69-7. 76 (2H, m), 7. 94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 8.46 (1H, s), 9.04 (1H, br s), 9.24 (1H, d, J = 0. 9 Hz).
熔點：229至231°C 實施例2
N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）一 3_氯苯基]_6_氣_5一甲 基-5H-吼洛并[3, 2-d]嘧咬-4-胺鹽酸鹽之製造 藉由實施例l(vi)相同方式，使用4,6_二氯—5_甲基 -5Η-β比咯并[3, 2-d]嘧啶（68 mg)、4_(丨，2_苯并異噻唑_4一 基氧基）-3-氯苯胺（93 mg)及異丙醇（5 mL)，並以4N鹽酸/ 乙酸乙S曰（1 mL)處理，獲得呈白色粉末之標題化合物（ο mg) ° !H-NMR (DMSO-de) δ ： 4. 17 (3Η, s), 6. 66 (1H, d, J = 7. 3 Hz), 6.90(1H, s), 7. 45(1H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 57(1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 68 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 8 Hz), 7. 90- 70 321035 200944528 9 Hz), 8. 01 (2H, m), 8. 69 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 0. 9.90 (1H, br s). 實施例3
N 2-(4-{ [4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 ❹ 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造 將苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙 酯（100 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯胺（92 mg)及異丙醇（7 mL)之混合物於80°C攪拌隔夜。將碳酸氫 鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃 取。將有機層以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎂乾燥。將 溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗 0 提液，乙酸乙酯：己烷=50 : 50->100 : 0->曱醇：乙酸乙酯 =15 : 85)。將目標分液於減壓下濃縮。將曱醇（5 mL)、1N 氫氧化鈉水溶液（1.0 mL)添加至殘質，並將混合物於室溫 攪拌隔夜。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙 酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 將溶劑於減壓下濃縮，並使獲得之殘質進行矽膠管柱層析 (洗提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100410 : 90)。將目標分液 於減壓下濃縮，並將殘質由乙酸乙酯/異丙醚結晶，而得呈 白色粉末之標題化合物（97 mg)。 71 321035 200944528 W-NMR (DMS0-d6) δ: 3·89 (2H，br s)，4.56 (2H，t，j = 4.5 Hz), 6.34 (1H, br s), 6.48-6.63 (2H, m), 7 42 (1H，d’ J = 8. 8 Hz), 7. 53 (1H, t，J = 8. 0 Hz)，7. 6Ο-7. 76 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, s), 9.25 (1H, s), 9.99 (1H, s). 熔點：218 至 220°C · 實施例4
N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯基]胺 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺之製造 (1) 5-(2-胺基乙基）-n-[4-(i，2-苯并異噻唑—4-基氧
基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺二鹽酸鹽之 製造 I 將[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）乙基]胺甲 酸第二丁醋(2. 9 g)、4-(1，2-苯并異嗟嗤-4-基氧基）_3_ 氯苯胺（2.7 g)及異丙醇（5〇 ‘）之混合物於8〇它攪拌隔 夜。將礙酸油水溶液添加至反應混合物，並將混合物以 乙酸以旨萃取。將有機層㈣和鹽水絲，並以無水硫酸 鎮乾燥。於減MT蒸發溶劑，使獲得之殘f進行臂管柱 層析（洗提液，甲醇··乙酸乙酯=〇 : 1〇〇—1〇 ·· 9〇)。將目標 分液於減壓下濃縮。將4N鹽酸/乙酸乙酯〇5虬）及乙醇 321035 • 72 200944528 ♦ mL)添加至殘質’並將混合物於8(TC攪拌4小時。將乙酸 乙酯添加至反應混合物，並藉由過濾收集沉殿物，而得呈 褐色粉末之標題化合物（4.0 g)。 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 27-3. 37 (2Η, m), 4. 97-5. 10 (2Η, m), 6. 67 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 6. 75 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7. 44 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7. 7 Hz), 7.63-7.74 (1H, m), 7.88-8.03 (2H, m), 8.06 (1H, d, J =3.0 Hz), 8.29 (3H, br s), 8.74 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.10 (1H, br s). (ii) N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯 基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺之製 造 將5-(2-胺基乙基）-N-[4_(l，2-苯并異嗟《坐-4-基氧 基）-3-氯苯基]-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (560 mg)、乙酸（94 mg)、三乙基胺（1. 5 mL)、1-經基苯并 Ο 三嗤（200 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽 酸鹽（1. 0 g)及N，N-二甲基曱醯胺（50 mL)之混合物於室溫 攪拌隔夜。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙 S旨萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎮乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行矽 膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100—10 : 90)。 將目標分液於減壓下濃縮，並將殘質由乙酸乙酯/異丙趟結 晶’而得呈白色粉末之標題化合物（450 mg)。 顏R (DMS0-d6) δ : 1.80 (3H，s)，3. 35-3.43 (2H，m)， 73 321035 200944528 4.52 (2H, br s), 6.52 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (in, d, J = 8. 7 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 2. 3 > 8. 7 Hz), 7. 92 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8. 10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 8. 84 (1H, s)，9· 25 (1H, s). 熔點：222至224°C 實施例5
1^[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑_4_基氧基）_3_氣苯基]胺 基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]_2, 2-二氟乙醯胺 之製造 使用5-(2-胺基乙基）-Ν-[4-(ι，2-苯并異噻唑-4-基 氧基）-3-氣苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (200 mg)、二氟乙酸（240 mg)、N，N_二甲基曱醯胺（2〇汕）、 三乙基胺（2.0 mL)、1-羥基笨并三唑（2〇 mg)及卜乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（45〇呢），藉由實 施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈白色粉末之標題化 合物（143 mg)。 -NMR (DMSO-d〇 δ : 3. 44-3. 56 (2H, m) 4 {)，6.12 (1H，t’ J = 53.6 HZ)，6.52 (1ίι m), 6. 12 (1H, t, 4. 56-4. 73 (2H， 1H, d, J = 2.1 321035 74 200944528 flz)，6.61 (1H，d， =8. 0 Hz), 7.40 (1H, d,
Hz), 7.47-7.64 (2H, m), 7. 67-7. 77 (1H, m), 7. 86-8. 06 (2H, m)，8.38 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.91 (1H, br s)， 9.25 (1H，s). 實施例6
1^[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）〜3_氯苯基]胺 基}-511-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]_2,2_二氟乙醯胺 基甲磺酸鹽之製造 將Ν-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）_3_氯 苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二 ❹氟乙酿胺（150mg)溶解於乙酸乙酯（i〇mL)中，並添加曱確 酸（29 mg)。添加乙醚（1 mL)，並藉由過濾收集沉澱的粉末， 而得呈白色粉末之標題化合物（155 mg)。 麵（DMS0-d6) δ : 2. 32 (3H，s)，3. 53-3. 60 (2H，m)， 4. 77 (2H, br s), 6. 14 (1H, t, J = 54. 0 Hz), 6. 63-6. 71 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 50-7.75 (2H, m), 7. 9卜8. 03 (3H，m), 8. 83-8. 99 (1H，m), 9· 15-9· 26 (1H， m)，9.77 (1H，br s). 實施例7 321035 75 200944528
-I-OH N - [2-(4-{[4-(l，2-笨并異噻唑_4_基氧基）—3_氯苯基]胺 基卜5Η-β比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺甲磺酸鹽 之製造 將N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4—基氧基）_3_氯 苯基]胺基卜5H-轉并[3,2_d]e密啶+基）乙基]乙酿胺 (50呃）溶解於乙酸乙酯（5„11〇中，並添加曱磺酸（1()呢）。 添加乙醚（1 mL)，並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白 色粉末之標題化合物（52 mg)。 MR (DMSO-ds) δ： 1.81 (3Η, s), 2. 29 (3H, s), 3.40-3.48 (2H, m), 4.47-4.70 (2H, m), 6.60-6.72 (2H, m), 7·44 (1H，d，J = 8. 7 Hz), 7. 58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7. 75 (1H, m), 7.88-8.06 (3H, m)，8.37 (ih, s), 8.68 (1H, s), 9. 23 (1H, d，J = 〇 9 jjz)，9 gg (ih，br s). 實施例8
N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異°塞唾-4-基氧基）_3_氣苯基]胺 321035 76 200944528 • 基卜5H_吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]-卜羥基環丙烷羧 醯胺之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異β塞唾_4-基 氧基）-3-氣苯基]-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、1-經基環丙燒叛酸（50 mg)、N，N-二甲基甲醯胺 (10 mL)、三乙基胺（0.8 mL)、1-經基苯并三唾（i〇mg)及 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（3〇 〇mg)， 藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈白色粉末之 ® 標題化合物（61 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 78-0. 90 (2Η, m), 〇. 95-1. 04 (2Ή, m), 3.45-3.60 (2H, in), 4. 56 (2H, br s), 6.28 (1H, br s), 6. 51 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6. 60 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 38 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2. 5, 8.9
Hz), 7.92 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8. 06 (1H, d, J = 2. 5 q Hz), 8.35 (2H, br s), 8.85 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0. 8 Hz). 實施例9
N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 基}-511-吡略并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-羥基-2-甲基 77 321035 200944528 丙醯胺曱磺酸鹽之製造 使用k(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-笨并異噻唑一4一基 氧基）-3-氣苯基]-5H_吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2-經基-2-甲基丙酸（5〇 mg)、n，n-二曱基曱醯 胺（10 mL)、三乙基胺（〇· 5 mL)、卜羥基苯并三唑呢） 及1乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（3〇〇 mg) ’進行實施例4(π)相同方式之反應。然後，藉由實施 例7相同方式，並以曱磺酸（2〇 mg)處理，而獲得呈白色粉 末之標題化合物（55 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 12 (6Η, s), 2.31 (3H, s), 3.47- 3.58 (2H, m), 4.59-4.77 (2H, m), 6.61-6.77 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 71 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 9 Hz), 7. 89-8. 14 (4Ή, m), 8. 76 OH, s), 9.22 (1H, d, J = 〇. 9 Hz), 10. 00 (1H, s). 實施例10
HO
4-{[4-(1, 2-苯并異噻唑-4—基氧基）-3-氯笨基]胺 基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-羥基·~2, 2-二 曱基丙酿胺之製造 使用5-(2-胺基乙基）_N_[4_(1，2-苯并異噻唾_4_基 氧基）-3-氣苯基]-5H-咣咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 78 . 321035 200944528 • (1 OOnig)、3 經基-2，2-一 曱基丙酸（50mg)、N, 二甲基曱 醯胺（lOmL)、三乙基胺（〇. 8mL)、卜羥基苯并三唑（1〇mg) 及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (200mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈淡 黃色粉末之標題化合物（55 mg)。 3.53 (2H, m), 4.53 (2H, br s), 4.85 (1H, br s), 6.50 (1H，br s), 6.61 (1H，d, J = 7.7 Hz), 7. 39 (1H, d, J ❹=8. 9 Hz), 7· 44-7. 70 (2H, m)，7. 81-8. 02 (3H，m), 8. 16 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 8. 96 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例11
N - [2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_氟苯基]胺 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-羥基-2, 2-二 甲基丙醯胺之製造 (i) 4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯胺之製造 在1’ —氟硝基苯（1.5 g)及1，2-苯并異售嗤-4-醇（1.5 g)於N，N-二甲基甲酿胺（5〇 mL)之溶液中添加石炭酸 鉀（1. 5 g) ’並將混合物於室溫攪拌12小時。將水添加至 反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽 79 321035 200944528 和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液 於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯 = 19: 1->4:1)分離及純化。將獲得之殘質溶解於乙醇（7〇 mL) 中，添加還原鐵（4. 0 g)及IN鹽酸（5. 0 mL)，並將混合物 於80 C回流加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加 1N虱氧化鈉水溶液（8 mL) ’並將反應混合物通過;ε夕藻土過 濾。將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗條， 並以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。 獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=49 : 1->1 : 1) 分離及純化，而得呈淡紫色粉末之標題化合物（2.丨g)。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 5.45 (2Η, s), 6.37-6.60 (3H, m), 6. 99-7. 16 (1H, m), 7. 48 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7. 84 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 9.21 (1H, d, J = 0. 9 Hz). (ii) 5-(2-胺基乙基）-N-[4-(1, 2-苯并異嗟*坐-4-基氧 基）-3-氟苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽之 製造 使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺 甲酸第二丁醋（300 mg)、4-（1，2-苯并異嘆唾基氧 基）-3-氟苯胺（265 mg)、異丙醇（20 mL)、乙醇（4〇 mL)及 4N鹽酸/乙酸乙酯（i〇mL)，藉由實施例4(i)相同方式的反 應’而獲得呈黃色粉末之標題化合物（380 mg)。 INMR (DMS0-d6) δ: 3.23-3. 35 (2H，m)，5.02 (2H t J = 6. 3 Hz), 6. 69-6. 80 (2H, m), 7. 47 (1H, t, J = 8 9
Hz), 7. 52-7. 60 (1H，m)，7. 58 (1H，t’ J = 8. 〇 Hz), 7. 82 321035 80 200944528 . (1H, dd, J = 1.9 Hz, 12.3 Hz), T. 98 (1H, d, J = 8> 〇
Hz), 8.06 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 8.27 (3H, br s), 8. 75 (1H, s)，9. 25 (1H，d, J = 〇· 8 Hz), 10. 12 (1H, br s) (i i i) N-[2-(4-{ [4-(1, 2-苯并異嗔峻-4-基氧基）_3_氣苯 基]胺基}-5Η-πΛ嘻并[3, 2-ci]n密咬-5-基）乙基]-3-經基 -2, 2-二甲基丙醯胺之製造 使用5-(2-胺基乙基），2-苯并異售唾_4_基 氧基）-3-氟苯基]-5Η-Π比洛并[3, 2-(1]°密咬-4-胺二鹽酸鹽 ❹（100 mg)、3-幾基-2, 2-二曱基丙酸（50 mg)、N，N-二甲基 甲醯胺（20 mL)、三乙基胺（0· 8mL)、1-羥基苯并三峻（10 mg) 及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（250 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應’而獲得呈淡黃色 粉末之標題化合物（70 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 97 (6Η, s), 3.32 (2H, s), 3.41 (2H, q, J = 6. 6 Hz), 4. 52 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 4.84 ❹(1H, t, J = 5.4 Hz), 6. 50 (1H, d, J ~· 3. 2 Hz), 6. 70 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.40 C1H, t, J = 9. 1 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7. 7 Hz)，7. 62 (1H, d，J = 3. 2 Hz)，7. 66_7. 79 (1H, m), 7.81-8.06 (3H, m), 8.37 (1H, s), 8. 95 (1H, s), 9. 27 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例12 81 321035 200944528
N-[2-( 4-{[4-(2，1-苯并異售β坐-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 基}-5H-nH：洛并[3, 2-d]鳴咬-5-基）乙基]乙醯胺之製造 (i) 4-(2，1_苯并異嗟β坐-4_基氧基）_3-氣苯胺之製造 在2-氣_1_氟-4-石肖基苯（500 mg)及2，I-笨并_異嚷唾 -4-醇（300 rag)於N，N-二甲基曱醯胺（20 mL)之溶液中添加 碳酸鉀（420 mg)，並將混合物於室溫攪拌12小時。將水添 加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機声 以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將 濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烧：乙酸 乙酯=19 : 1->4 : 1)分離及純化，並將獲得之殘質溶解於乙 醇（25 mL)中。添加還原鐵（1· 5 g)及in鹽酸（2. 〇 mL)，並 將混合物於80°C回流加熱1小時。將反應混合物冷卻至室 温，添加1N氫氧化鈉水溶液（4 mL)，並將反應混合物通過 矽藻土過濾。將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和 鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減 壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=49: 1 — 1:1)分離及純化，而得呈淡紫色粉末之標題化合物（26〇 mg) 〇 W-NMR (CDC13) δ: 3.70 (2H，br s)，619 (1H，d，j = 7. 2 Hz)，6. 62 (1H, dd’ J = 2. 7 Hz，8. 7 Hz)，6. 83 (1H， 321035 82 200944528 、 d, J = 2. T Hz), 7.01 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 9.48 (1H, d, J = 0.9 Hz). (ii) N-[2-(4-{[4-(2, 1-苯并異嘆峻-4-基氧基）-3-氯苯 基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺之製 造 使用[2-(4-氯-5H-°比洛并[3, 密咬-5-基）乙基]胺 甲酸第三丁基酯（1〇〇 mg)、4-(2,1-苯并異噻唑-4-基氧
® 基）-3-氯笨胺（90 mg)、異丙醇（7 mL)、乙醇（5 mL)及4N 鹽酸（3 mL)，藉由實施例4(i)相同方式的反應，以及使用 獲得之淡黃色粉末、乙酸（34 mg)、Ν,Ν-二曱基曱醯胺（5 mL)、二乙基胺（〇. 5 mL)、1-經基苯并三唑（2 mg)及1-乙 基3-(3-—曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1〇〇 fflg)，藉由 實施例4(11)相同方式的反應，而獲得呈白色粉末之標題 化合物（16 mg)。 ❿（MS〇'd6) δ: 1.81 (3H，s)，3 32_3·45 C2H，n〇, 4.51 (2H, br s), 6. 51 (1H, d, J = 2. 7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7 42 (1H, d, J = 8> 7 Hz)j 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58-7.67 (1H, ffi)5 7. 8〇_8. 29 (4H, m), 8.34 (1H’ br s)，8.85 (1H, s), 9.23 (1H，br s). 實施例13 83 321035 200944528
4-[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]-5, 6-二氫 -4H-。比咯并[3, 2, Ι-de]喋啶之製造
將4-氣-5-(2-氣乙基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（50 mg)、4-(1,2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯胺（70 mg)及 異丙醇（5 mL)之混合物於80°C攪拌2小時。將1-曱基-2-°比°各唆酮（5 mL)及碳酸舒（50 mg)添加至反應混合物，並將 混合物於100°C攪拌2小時。將碳酸氳鈉水溶液添加至反 應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和 鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發， 使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙酯 =50 : 5〇4〇 : 100)，並將目標分液於減壓下濃縮，而得呈 黃色粉末之標題化合物（37 mg)。 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 4. 25-4. 35 (2Η, m), 4. 36-4. 53 (2H, m), 6.42-6.54 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.71 (4H, m), 7.87-7.98 (2H, m), 8.31 (1H, s), 9.24 (1H, s). 實施例14 84 321035 200944528
2-（4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造 使用苯甲酸2-(4-氯-5H-0比略并[3, 2-d]〇密咬-5-基） * 乙酯（100 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯胺 ❹ （86 mg)、異丙醇（1〇 mL)及1N氫氡化鈉水溶液（5. 〇 mL)， 藉由實施例3相同方式的反應，而獲得呈白色粉末之標題 化合物（100 mg)。 】H-NMR (DMSO-de) δ : 3. 89 (2H, t，J = 4. 3 Hz), 4. 46-4. 64 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 6. 67 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7. 38-7. 46 (2H, m), 7. 53 (1H, t, J = 7. 7 Hz), 7. 67 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 7. 82-8. 03 (2H, in), 8. 36 (1H, Q s), 9.27 (1H, s), 9.97 (1H, br s). 實施例15
N-[2-(4-{[4-(l, 2-苯并異嗔唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺 基}-511-0比洛并[3, 2-d>密咬-5-基）乙基]乙酿胺之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基 321035 85 200944528 氧基）-3-氟苯基]-5Η-σ比略并[3, 2-d]°密咬-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、乙酸（0.4 mL)、Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇 mL)、三 乙基胺（0. 5 mL)、1-羥基笨并三唑（1〇 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）礙二亞胺鹽酸鹽（2〇〇 mg)，藉由實施例 4(ii)相同方式的反應，而獲得呈淡黃色粉末之標題化合物 (71 mg)。 ’MMR (DMSO-de) δ: 1.81 (3H，s)，3.36-3.43 (2H, m)， 4.52 (2H, t, J = 6. 9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9. 1 Hz), 7. 55 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 66 (2H, br s), 7. 88-8. 03 (2H, m), 8. 22-8. 45 (2H, m), 8. 86(1H, br s), 9.27(1H, s). 實施例16 4-[4-(1’ 2-苯并異噻唑-4—基氧基氯苯基]_5_甲基 -4Η-β比哈并[3, 2, Ι-de]嗓咬之製造 將1-(4-氯-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）丙酮（2〇〇 mg)及4-(1，2-苯并異嗟唾+基氧基）_3_氣苯胺（264呢） 之混合物溶解於異丙醇（1〇 mL)中，並將混合物於航攪 拌8小時。將飽和碳酸氫納水溶液添加至反應混合物，並 將混合物以乙酸乙酉旨萃取。將有機層以飽和鹽水洗務，以 321035 86 200944528 無水硫酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層 析（己炫.乙酸乙靡=5〇 : 50 — 0 : 1 〇〇)分離及純化，而得呈 淡育色粉末之標題化合物（Μ邮）。 lH_NMR (DMS0'd〇 δ : 1· 66 (3H，S)，6. 28 (1H，d，J = 2. 8
Hz)，6.74-6.85 (2H，m)，7. 36-7.65 (4H，m)，7. 79-7. 91 (2H，m)，8. 02 (ih，d，J = 7.7 Hz)，9.20 〇H，s). 實施例Π
乙酸2-(4-{[4~(i，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基] 胺基}-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶基）乙酯鹽酸鹽之製造 在2_(4-{[4、（1，2-苯并異嘍唑-4—基氧基）-3-氯苯基] 胺基嘻并[3, 2~d]嘴唆-5_基）乙醇（1〇〇 mg)於四氫 ❹呋喃（5 mL)之溶液中添加乙酸酐（〇.2 mL)及三乙基胺u.6 mL) ’並將混合物攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加 至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以 飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。將 殘質溶解於二乙基胺（1 mL)中，並將混合物擾拌1小時。 使二乙基胺瘵發，殘質藉由石夕膠管柱層析（己烧：乙酸乙酯 =50 . 50~>0 · 100)分離及純化，將殘質以仙鹽酸/乙酸乙 酯（1 mL)處理，而得呈淡黃色粉末之標題化合物（81 mg)。 j-NMR (DMSO-dO δ: 1.88 (3H，s)，4. 30-4. 39 (2H, m)， 321035 87 200944528 4.91-5.03 (2H, m), 6.61-6 77 (9Ή 、 ^.92-8.13 (3H m) 8 6λ 8；，7·41_7·73(3Η' s), ,85 L 8·67'8·81 (1H' ^ 9-22〇H, 實施例18
2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟唾+基氧基）_ 一嘻并[3,2-齡5_基)乙醇對= 將2 (4丨[4~(丨，2-苯并異料_4_基氧基）_3_氯苯基] 胺基}普料⑩，2_d]^_5—基）乙醇⑽_溶解於 乙醇（10 mL)中，並添加對τ苯磺酸單水合物（31〇 mg)。添 加乙酸乙酯（5 mL) ’並藉由過濾收集沉殿的晶體，而得呈 白色粉末之標題化合物（892 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 28 (3Η, s), 3. 92 (2H, t, J = 4. 4
Hz), 4. 61-4. 82 (2H, m), 6. 65 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 6. 72 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7. 11 (2H, d, J = 7. 9 Hz), 7. 38-7. 73 (5H, m), 7.92-8.07 (3H, m), 8.81 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 10. 88 (1H, s). 實施例19 88 321035. 200944528
4-|；LU^U-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]—4-侧氧基丁酸 之製造 在2-(4-{ [4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基] 胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇（1〇〇 mg)於卜甲 基-2-吡咯啶酮（5 mL)之溶液中添加二氫呋喃_2, 5_二酮 (25 mg)及三乙基胺（〇. 6 mL)，並將混合物於6〇。〇攪拌工 小時。將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物，並將混合 物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫 酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（乙酸 ❿ 乙醋.曱醇=100· 〇—>90 : 10)分離及純化，而得呈淡黃色 粉末之標題化合物（40 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2.32 (4Η, br s), 4.31 (2H, br s) 4.79 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J = 2. 5 Hz), 6.60 (1H d, J = 7· 9 Ήζ)，7. 38 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 53 (ijj t，J = 7. 9 Hz)，7. 70 (2H, br s)，7. 92 (1H，d，J : 8 7
Hz), 7. 99 (1H, d, J = 2. 5 Hz), 8. 37 (1H, s), 8 69 (1H br s), 9.25 (1H, d, J = 0. 8 Hz). ’ 實施例20 321035 89 200944528
Cl
，2-(4-( [4-(1，2-苯并異噻唑-6-基氧基）~3_氯苯基]胺 基}-5Η-π比咯并[3, 2-d]嘴唆-5-基）乙醇之製造 (i) 6-曱氧基-1，2-苯并異噻唑之製造 將2-氟-4-曱氧基苯甲醒^(5. 0 g)、硫（1. 〇4 g)、28% 氨水溶液（25 mL)及2-曱氧基乙醇（25 mL)之混合物於密封 管中加熱至160°C，並將混合物攪拌4小時。冷卻至室溫 後’將反應混合物倒入水中’並將混合物以乙酸乙酯萃取。 將萃取物以無水硫酸鎮乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由石夕 膠管柱層析（己院·乙酸乙醋=9 7 : 3 -> 8 0 : 2 0)分離及純化， 而得呈黃色油之標題化合物（1.0 g)。 ^-NMR (CDCh) δ： 3.92 (3Η, s), 7.05 (1Η, dd, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.34 (1H, m), 7.92 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.77 (1H, m). (ii) 1，2-苯并異噻唑-6-醇之製造 將6-甲氧基-1，2-苯并異嗟嗤（990 mg)及47%氫溴酸（1〇 S)之混合物加熱至l〇〇°C，並將混合物擾拌4小時。冷卻 至室溫後，將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。將 萃取物以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠 管柱層析（己烷：乙酸乙酯=97 : 3—80 : 20)分離及純化， 而得呈無色固體之標題化合物（204 mg)。 90 321035 200944528 . ^-NMR (CDCh) δ： 5.41 (1H, br s), 6.99 (1H, dd, J= 2. 4 Hz, 8. 7 Hz), 7. 33 (1H, m), 7. 93 (1H, d, J= 8. 7 Hz), 8.77 (1H, m). (iii) 4-(l，2-苯并異嗟嗤-6-基氧基）-氯苯胺之製造 將1，2-苯并異噻唑-6-醇（203 mg)、N，N-二甲基甲醯 胺（5 mL)、碳酸鉀（185 mg)及2-氯-卜氟確基苯（236 mg) 之混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物甸入水中，並將 混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以碳酸氫鋼水溶液洗 ® 滌，以無水硫酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。將還原鐵（420 mg)、1N鹽酸（1.2 mL)及乙醇（15 mL)添加至殘質，並將混 合物加熱至80°C並授拌2小時。將反應混合物冷卻至室 溫’通過石夕蒸土過滤，並將梦藻土以乙醇洗條。將遽液於 減壓下濃縮，並將乙酸乙酯、水及少量的甲醇添加至殘質 以使其分溶。將有機層以無水硫酸鎮乾燥並於減壓下濃 縮。殘質藉由矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙g旨=95 : 5—〇 : ❹100)分離及純化，而得呈黃色油之標題化合物（294 mg)。 !H-NMR (CDC1s)5 ： 3. 74 (2H, br s), 6. 62 (1H, dd, J= 2. 4 Hz, 8. 4 Hz), 6.82 (lH, d, J= 2. 4 Hz), 6. 98 (lfl, d, J= 8.4 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.97 (1H, d, J= 8. 4 Hz), 8. 79 (1H, d, 〇. 9 Hz). (iv) 2-(4-{[4-(l’ 2-苯并異噻唑基氧基3_氯苯基] 胺基卜511-吼哈并[3, 2-d]鳴咬-5-基）乙醇之製造 將苯甲酸2-(4-氯-5H-咄咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙 酯（151 mg)、4-(1’2-苯并異噻唑-6-基氧基）_3_氣苯胺 321035 91 200944528 (139 mg)、異丙醇（5 mL)及吡啶鹽酸鹽（5呵）之混合物加 熱至80 C，並將混合物攪拌隔夜。將反應混合物倒入碳酸 氫鈉水溶液中，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以 無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析 (己烷：乙酸乙酯=95 : 5—0 : 1〇〇)分離及純化，而得偶合 化合物。將四氫呋喃（llnL)、甲醇（lmL)&1N氫氧化鈉水 溶液（l mL)添加至獲得之偶合化合物，並將混合物攪拌3〇 为鐘。將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，並將混合物 以乙酸乙酯萃取。將萃取物以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下 濃縮，並由乙酸乙酯結晶，而得呈白色晶體之標題化合物 (130 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 86-3. 90 (2Η, m), 4. 53-4. 56 (2H, m), 6. 33 C1H, br s), 6. 52 (1H, d, J= 3. 3 Hz), 7. 23 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7. 63-7. 68 (3H, m), 8. 02 (1H, d, J= 2. 4 Hz), 8. 20 (1H, d, J= 8. 7 Hz), 8.35 (1H, s), 9.03 (1H, s), 9. 94 (1H, br s). 實施例21
N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_6_基氧基）_3_氯笨基]胺 基}-511-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）乙基]_3_羥基_2,2_二 92 321035 200944528 t- . 甲基丙醯胺曱磺酸鹽之製造 將[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺甲 酸第三丁酯（168 mg)、4-(1,2-苯并異噻唑-6-基氧基）-3-氯苯胺（156 mg)、異丙醇（5 mL)&n比咬鹽酸鹽（5 mg)之混 合物於80°C攪拌隔夜。將反應混合物於減壓下濃縮，將曱 醇（2 mL)及4N鹽酸/乙酸乙酯溶液（2 mL)添加至殘質，並 將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃 縮，添加乙醇/乙酸乙酯，並藉由過濾收集沉澱物（156 ® mg)。將沉澱物、三乙基胺（95/zL)及N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)之混合物於室溫攪拌5分鐘。依序添加3-羥基-2, 2-二 甲基丙酸（43 mg)、1-經基苯并三唾（50 mg)及1-乙基 -3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（70 mg)，並將混 合物於室溫攪拌5小時。將反應混合物倒入碳酸氳鈉水溶 液中，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以無水硫酸 鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（乙酸乙 0 酯：曱醇=100 : 0—80 : 20)分離及純化，而得經純化之化 合物（113 mg)。將獲得之經純化之化合物溶解於乙醇（3 mL) 中，並添加甲磺酸（14 eL)。於減壓下濃縮後，將殘質由乙 醇/乙酸乙酯結晶，而得呈白色固體之標題化合物（118 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 96 (6Η, s), 2.30 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 4.61-4.67 (2H, m), 6.67 (1H, d, ]= 3. 0 Hz), 7. 26 (1H, dd, J= 2. 1 Hz, 8. 4 Hz), 7. 39 (1H, d, J= 8. 7 Hz), 7. 74-8. 03 (5H, m), 8. 24 (1H, 93 321035 200944528 d，J= 9.0 Hz), 8.75 (1H, s), 9.06 (1H, d, J= 1.2 Hz), l〇. 11 (1H, br S). 實施例22
HO
苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氣苯基]胺 基} 5H比洛并[3,2-d]°密0定-5-基）乙基]-3-經基-3-甲基 丁酿·fee曱石黃酸鹽之製造 (1) [2-(4-{[4~(1，2_苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯苯基] 胺基}-5H~吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]胺甲酸第三丁 酯之製造 將[2 (4-氯-5Η-»比洛并[3, 2-d]鳴淀-5-基）乙基]胺甲 酸第三丁酯（634 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3- 氯苯胺（626 mg)及異丙醇（8 mL)之混合物於8〇c>c攪拌14 小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混 合物以乙酸乙酯/四氫呋喃=1/1之混合物萃取。將有機層 以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。 殘質藉由矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙酯=2 : j — 乙酸乙酯）分離及純化，而得呈淡黃色粉末之標題化合物 (956 mg)。 Ή-NMR (CDCh) δ： 1.50 (9Η, s), 3.43-3. 58 (2H, m), 321035 94 200944528 * 4. 42-4. 56 (2H，m)，5. 09 (1H，t，J = 5· 8 Hz), 6. 58-6 70 (2H, m), 7. 12-7. 23 (2H, m), 7. 39 (1H, t, J = 8. 〇 Hz) 7. 62 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 96 (1H, dd, J = 2 6 Hz 9. 0 Hz), 8. 08 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 8. 53 (1H, s), 8 65 (1H, s), 9. 17 (1H, d, J = 0. 9 Hz). (11)5-(2-胺基乙基）-1^-[4-(1，2-苯并異嗔唾_4_基氧 基）-3-氯苯基]-5H-n比哈并[3, 2-d]喷咬-4-胺二鹽酸鹽之 製造 〇 將[2_(4-{[4-(1，2-苯并異嗟唾-4-基氧基）_3_氯笨基] 胺基}-5Η-π比咯并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙基]胺曱酸第三丁 酯（952 mg)溶解於乙醇（10 mL)及四氫呋喃（5 mL)中，添加 6N鹽酸（1. 5 mL) ’並將混合物於50°C攪拌14小時。將反 應混合物於減壓下濃縮，並將殘質溶解於乙醇中。將所得 〉谷液於減壓下》辰& ’並藉由過遽收集沉殺物，而得呈白色 粉末之標題化合物（869 mg)。 ❾1H-腫（DMSO-de) δ: 3.23-3.39 (2H，m)，5.07 t， J = 6. 2 Hz), 6. 67 (1H, dd, J = 〇. 4 Hz, 7. 7 Hz), 6. 76 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 58 (1H, t, J - 7. 9 Hz), 7. 71 (1H, dd, J = 2. 5 Hz, 8. 9 Hz), 7. 92-8. 04 (2H, m), 8. 09 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 8. 37 (3H, br s)，8· 75 (1H，s), 9. 22 (1U, d，J = 0. 9 Hz)，10. 24 (1H, br s). (iii) N-[2-(4-{ [4-(1,2-笨并異噻唑-4_基氧基）〜3_氯苯 基]胺基}-5H-n比咯并[3, 2-d]嘧啶-5—基）乙基]-3-羥基-3- 95 321035 200944528 曱基丁醯胺曱磺酸鹽之製造 將5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧 基）-3-氯苯基]-5H-®比11各并[3, 2-d]e密咬-4-胺二鹽酸鹽 (88. 4 mg)、3-羥基-3-曱基丁酸（31. 2 mg)、卜羥基苯并三 *坐（41.5 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽 酸鹽（51.4 mg)、三乙基胺（0· 25 mL)、四氫吱喃（〇. 5 mL) 及N，N-二甲基曱醯胺（0· 5 mL)之混合物於室溫擾拌14小 時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。 將有機層以飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓 ❹ 下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙醋 =1 : 4->乙酸乙酯->乙酸乙酯：曱醇=9 : 1)分離及純化，而 得N-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基] 胺基丨-5Η-σ比洛并[3, 2-d]n密咬-5-基）乙基]-3-經基-3-曱 基丁醯胺。將獲得之化合物溶解於乙醇（2 mL)中，添加甲 磺酸（15/zL) ’並將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。將反應混 合物於減壓下濃縮並由乙酸乙酯/乙醇結晶，而得呈白色晶 體之標題化合物（56. 8 mg)。 Θ !H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 13 (6Η, s), 2.21 (2H, s), 2 30 (3H, s), 3.43-3.56 (2H, m), 4.64 (2H, t, J = 7. 2 Hz) 6. 61-6. 71 (2H, m), 7. 45 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 57 (ih t, J - 7. 9 Hz), 7. 75 (1H, dd, J = 2. 5 Hz, 8. 9 Hz)
7. 92-8. 06 (3H, m), 8. 36 (1H, t, J = 5. 5 Hz), 8. 74 (1H s), 9.22 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 10.18 (1H, br s). 實施例23 321035 96 200944528
N-[2-(4-{[4-( 1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）—3-氯苯基]胺 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基-2-(甲基 確醯基）丙醯胺之製造 〇 將5-(2-胺基乙基）-n-[4-(i，2-苯并異嗓唑-4-基氧 基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (90. 6 mg)、2-甲基-2-(曱基磺醯基）丙酸（44. 5 mg)、1-羥基苯并三唑（35. 0 mg)、卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 碳二亞胺鹽酸鹽（49. 9 mg)、三乙基胺（〇. 25 mL)、四氫呋 喃（0.5 mL)及N，N-二曱基曱醯胺（〇.5 mL)之混合物於室溫 攪拌14小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸 ❹ 乙醋萃取。將有機層以無水硫酸鎮乾燥並於減壓下濃縮。 殘質藉由梦膠管柱層析(洗提液，己烧：乙酸乙酯=1 : 乙酸乙醋-> 乙酸乙酯··甲醇=9 : 1)分離及純化’由異丙醚/ 乙酸乙S旨結晶’而付呈白色晶體之標題化合物（7〇. 8 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 1.41 (6Η, s), 2.96 (3H, s), 3. 41-3. 56 (2H, m), 4. 59 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 6. 50 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9. 0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 7. 81 (1H, dd, J = 2. 0 Hz, 9. 0 Hz), 7. 92 97 321035 200944528 UH, d, J = 8. 0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 8.22 (1H, t, J = 5. 9 Hz), 8.36 (1H, s), 8. 74 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0. 8 Hz). 實施例24
^^^[[[^(^-苯并異噻唑-^基氧基卜^氣苯基^胺 基}-511-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5一基）乙基]_2一（甲基磺醢基） 乙醯胺甲磺酸鹽之製造 使用5-(2-胺基乙基）—n-[4-(i，2-苯并異噻唑-4-基 氧基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (89. 9 mg)、曱石黃醯基乙酸（38· 5 mg)、1-經基苯并三唑（36. 1 mg)、卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（51. 5 mg)、三乙基胺（〇. 25 mL)、四氫呋喃（〇. 5 mL)、N，N-二曱 基甲醯胺（0.5 mL)、甲磺酸（5.6"L)、乙酸乙酯（1 mL)及 乙醇（0.5 mL)，藉由實施例22(iii)相同方式的反應，而 獲得呈白色晶體之標題化合物（36. 0 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 30 (3Η, s), 3. 07 (3H, s) 3 51-3. 62 (2H, m), 4. 06 (2H, s), 4. 69 (21, t, J = 6. 5 Hz), 6. 62-6. 72 (2H, m), 7. 46 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2. 6 Hz, 8.8 Hz), 321035 98 200944528 • 7. 89一8. 05 (3H，m)，8. 71 (1H，t，J = 6. 0 Hz)，8. 75 (1H， s)’ 9·22 (1H，d，J = 0.9 Hz), 9.85 (1H，br s). 實施例25 *
❹ 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 基卜5H_吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]-1-氰基環丙烷羧 醢胺之製造 使用5〜（2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基 氧基）3氣苯基]-5H-°比洛并[3,2-d]哺咬-4-胺二鹽酸鹽 (90. 2呢）、1-氰基環丙烷殽酸（31. 1 mg)、1-羥基苯并三 唑（36. 7 mg)、卜乙基_3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽 ❹酸鹽（6〇. 5 mg)、三乙基胺（0.25 mL)、四氳呋喃（0.5 mL) 及N，N-—甲基甲醯胺（〇. 5 mL)，藉由實施例23相同方式 的反應，而獲得呈白色晶體之標題化合物（6〇. 1 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 1. 24-1. 34 (2H，m), 1. 41-1. 51 (2H， m), 3. 44 (2H, q, J = 5. 5 Hz), 4. 60 (2H, t, J = 5. 5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8. 0 Hz)s 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.59 (1H，d, J = 3.0 Hz)，7. 77 (1H，dd, J = 2.2 HZ， 8.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 8. 03 (1H, d, j = 99 321035 200944528 2· 2 Ηζ)’ 8· 28 (1H’ t，J = 5. 5 Ηζ)，8· 36 (1H, s)，8· 63 (1H，s)，9·25 (1H, d, J = 〇 9 Hz) 實施例26
N-[4-(l’2-苯并異麵+基氧基)_3_氣苯基]_5普（甲 基續醯基）乙基]-5H—比嘻并[3,2_d>密咬+胺曱賴鹽之 製造 (i) 4-氯-5-[2-(甲基嘩醯基）乙基]_5Η_π比咯并[3, 2_d]嘧 啶之製造 將4 一氣_5Η_Π比咯并[3,2-d]嘧啶（497 mg)、甲基乙烯 基颯（0. 43 mL)、碳酸铯（I 63 g)及n，n一二甲基甲醯胺（1〇 mL)之混合物於至溫搜拌2天。將水添加至反應混合物， 並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和鹽 水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由 矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙酯=2 : 1—1 : 4)分離 及純化’而得呈淡黃色粉末之標題化合物（185 mg)。 ^-NMR (CDCh) δ： 2.79 (3Η, s), 3.60 (2H, t, J = 6-5
Hz), 5.02 (2H, t, J = 6. 5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3. 2
Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.75 (1H, s). (ii) N_[4_(l, 2_苯并異嗓ϋ坐_4_基乳基）-3_氣本 321035 100 200944528 . 基]-5_[2-(甲基磺醯基）乙基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4- 胺甲磺酸鹽之製造 將甲基石黃酿基）乙基]_5Η-β比洛并[3 2-d] 嘧啶（58.9 1^)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）—3_氯苯胺 (68. 8 mg)及異丙醇（1. 5 mL)之混合物於80。(：攪拌17小 時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並於減壓下濃 縮。殘質藉由矽膠管柱層析（洗提液，己烷：乙酸乙酯=1 : 1 —乙酸乙酯）分離及純化，而得Ν_[4-(ι，2-苯并異噻唑 4-基氧基）-3-氣苯基]-5-[2-(甲基續醯基）乙基]-5H-°比 洛并[3, 2-d]嘧啶-4-胺。將獲得之化合物溶解於乙酸乙酯 (3 mL)中’添加甲磺酸U5 μυ，並將混合物於室溫攪拌1 小時。將反應混合物於減壓下濃縮並由乙酸乙酯/乙醇結_ 晶，而得呈淡黃色晶體之標題化合物（53. 3 mg)。 W-NMR (DMS0-d〇 δ: 2.30 (3H，s)，2.97 (3H，s)，3.75 ❿(2Η, t, J = 6. 5 Hz), 5.14 (2H, t, J = 6. 5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 7.46 OH, d, J = 8. 7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.65 OH, dd, J = 2. 3Hz, 8. 7 Hz), 7. 93-8. 07 (3H, m), 8.75 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 9. 74 (1H, br s). 實施例27 101 321035 200944528
N-[2-(4-{ [4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺 基}-511-°比嘻并[3, 2-d]°f咬-5-基）乙基]-2-(甲基確醯基） 乙醯胺之製造 (i) [2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基] 胺基洛并[3, 2-d]°f咬-5-基）乙基]胺曱酸第三丁 酯之製造 使用[2-(4-氯_5H-t各并[3, 2-d>密咬-5-基）乙基]胺 甲酸第三丁酯（115 mg)、4-(1，2-笨并異噻唑一 4一基氧 基）-3-乱本胺（105 mg)及異丙醇（2.5 mL)，藉由實施例 22(i)相同方式的反應，而獲得呈白色晶體之標題化合物 (85· 5 mg)。 丨H-臓（CDCW δ: 1.49 (9H，s)，3.44_3.57 (2H，m)， 4. 44-4. 56 (2H，m), 5. 08 (1H，t，J = 5. 8 Hz)，6. 62 (1H d，J = 3.0 Hz)，6.71 (1H，d，J = 8.0 Hz), 7.14-7.24 (2H，m)，7. 39 (1H，t，J = 8· 0 Hz), 7. 58-7. 64 (lH，m) 7. 75 (1H, ddd，J - 1. 4 Hz，2. 5 Hz，9. 0 Hz), 7. 93 (ijj dd，J = 2. 5 Hz, 12. 9 Hz), 8. 54 (1H，s), 8. 60 (ih br s), 9.17 (1H, d, J = 0.9 Hz). (ii) 5-(2-胺基乙基）-[[4-(l，2-苯并異噻唑基氧 基）-3-氟苯基比洛并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽峻鹽之 3^1〇35 102 200944528 . 製造 使用[2-(4-{[4_(l，2-苯并異嗟唑〜4_基氧基）_3—氣苯 基]胺基}-5H-吼咯并[3,2-d]喷啶基）乙基]胺甲酸第三 丁醋（85.0 mg)、6N鹽酸（0.1 inL)、乙醇（1 mL)及四氫咬 喃（lmL)，藉由實施例22(ii)相同方式的反應，而獲得呈 白色固體之標題化合物（64. 6 mg)。 W-NMR (DMSO-de) δ: 3.23-3.35 (2H，m)，5 02 (2H t J = 6.3 Hz), 6.69-6.80 (2H，m)，7. 47 (π t J = 8 9
Hz), 7. 52~7. 60 (1H, m), 7. 58 (1H, t, J = 8. 〇 Hz) 7 82 (1H，dd，J = 1.9 Hz，12.3 Hz), 7. 98 (1H，d，J = 8. 0
Hz), 8.06 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 8.27 (3H, br s), 8.75 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 10.12 (1H, br s). (iii) N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氟苯 基]胺基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]_2_(曱基磺 醯基）乙醯胺之製造 ❹ 使用5一（2_胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嗟嗤-4-基 氧基）3-乱本基]_5Η_α比嘻并[3, .2-d]β密咬-.4-胺二鹽酸鹽 (61.3 mg)、曱基磺醯基乙酸（26·7 mg)、卜羥基苯并三唑 (33.4 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸 鹽（46. 7 mg)、三乙基胺（I75y L)、四氫呋喃（〇. 3 mL)及 N，N-二曱基甲醯胺（〇. 3 mL)，藉由實施例23相同方式的反 應而獲付呈白色晶體之標題化合物（32. 9 mg)。 ^-NMR (DMS0-d〇 δ ： 3. 10 (3Η, s), 3.41-3.54 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.58 (2H, t, J = 6. 4 Hz), 6.52 (1H, d, 103 321035 200944528 J = 2. 8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9. 1 Hz), 7. 54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 58-7. 68 (2H, in), 7.84-7.96 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.76 (1H, s), 9.27 (1H, d, J = 0.8 Hz). 實施例28
N-[2-(4-{[4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-氟-2-甲基丙 醯胺之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑一4-基 氧基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2-氟-2-甲基丙酸（42 mg)、N，N-二曱基曱醯胺 (10 mL)、二乙基胺（〇·4 mL)、1-羥基笨并三唾（1〇 mg)及 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（75 mg)， 藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈 標題化合物（63 mgh ” 4-歷（DMSO-d6) δ: 1.27 (3H，s)，1.34 (3H，s)， 3. 73-3.81 (2Η，m)，4.49-4. 68 (2Η，m)，6·48 (1Η，山 j -2.5 Hz)，6.60 (in, d，J = 7. 7 Hz)，7. 37 (1H，d，j =8.7 Hz)，7.46-7.60 (2H，m)，7.72 (1H，dd，J = 2. 5, 321035 104 200944528 * 8.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2· 5 Hz), 8. 19 (1H，br s)，8. 32 (1H, s)，8. 71 (1H，s)， 9. 22 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例29
N-[2-(4-{[4-( 1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 基}-511-°比洛并[3, 2-d]嘧唆-5-基）乙基]-2, 2-二甲基丙醢 胺之製造 將5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異售唾-4-基氧 基）“3-氯苯基]-5Η-β比嘻并[3, 2-d]喊唆-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2, 2-二曱基丙酸酐（55 mg)、三乙基胺（〇. 3 mL) ❹及N，N-二甲基曱醯胺（10 mL)之混合物於室溫授拌2小 時。將水添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙醋萃取。 將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。 於減壓下蒸發溶劑’使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提 液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 1〇〇->10 : 90)並將目標分液於減 壓下濃縮。將殘質由乙酸乙醋/異丙醚結晶，而得呈白色粉 末之標題化合物（87 mg)。 !H-NMR CDMSO-de) δ： 1.01 (9Η, s), 3.64-3.74 (2H, m) 4.51 (2H, t, J = 7. 6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 321035 105 200944528 6.60 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7.37 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7.46-7.63 (2H, m), 7.75-7.94 (3H, m), 8.10 (1H, =2.5 Hz), 8.33 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.22 (1H d J = 〇. 9 Hz). ’ 實施例30
卜[2-(谷{[4-(l，2-笨并異噻唑-4_基氧基）_3_氯笨基]胺 基卜5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]丁_2_炔醯胺之製 造 使用5~(2-胺基乙基）-n-[4_(1,2-苯并異噻唑_4_基 氧基）-3-氯笨基]_5Η-β比洛并[3, 2-d]p密唆-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、丁-2-炔酸（50 mg)' N，N-二甲基甲醯胺（15 mL)、 三乙基胺（1.2 mL)、1_羥基苯并三唑（1〇 mg)及卜乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（32〇mg)，藉由實 施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈淡黃色粉末之標題 化合物（60 mg)。 ]H-NMR (DMSO-de) δ： 1.90 (3Η, s), 3.36-3.45 (2H, m), 4.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8. 1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 45-7. 63 (2H, m)，7. 70 (1H，dd，J = 2. 3，8. 9 Hz), 7. 90 106 . 321035 200944528 . (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 8.33 (1H, s), 8.59-8.80 (2H, m), 9. 23 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例31 ,
® 2-(4-{[4-（1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯基]胺 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造 (i) 4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯胺之製造 在1-氟_2-甲基-4-石肖基苯（1.5 g)及1,2-苯并異嗟唾 -4-醇（1. 5 g)於N，N-二甲基甲醯胺（50 mL)之溶液中添加 碳酸鉀（3. 1 g)，並將混合物於60°C攪拌3小時。將水添 加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層 Q 以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將 濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸 乙酯=100 : 0—0 : 100)分離及純化。將獲得之殘質（1.4 g) 溶解於乙醇（20 mL)中，添加還原鐵（10. 0 g)及IN鹽酸（3 mL)，並將混合物回流加熱4小時。將反應混合物冷卻至室 溫，添加1N氫氧化納水溶液（10 mL)，並將反應混合物通 過矽藻土過濾。將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽 和鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於 減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯 107 321035 200944528 二49 : 1->1 : 1)分離及純化，而得呈淡紫色粉末之標題化合 物（470 mg) 〇 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 99 (3Η, s), 5.06 (2H, s), 6.38-6.60 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 9.20 (1H, d, J = 0. 9 Hz). (ii) 2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4—基氧基）_3-曱基苯基] 胺基}-5Η-β比洛并[3, 2-(1]°密咬-5-基）乙醇之製造 使用笨甲酸2-(4-氣-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基） ❹ 乙酯（120 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3~甲基苯 胺（130 mg)、異丙醇（1〇 mL)、乙醇（15 mL)及π氫氧化鈉 水;谷液（5. 0 mL)，藉由實施例3相同方式的反應，而獲得 呈白色粉本之標題化合物（122 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 15 (3Η, s), 3. 88 (2H, t, J = 4. 5 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.40-6.62 (2H, ffi),
7.06-7.18 (1H，m)，7.39-7.68 (4H，m)，7. 84 (1H, d，J -8. 1 Hz), 8. 28 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 9. 73 ❹ (1H, s). 熔點：229至231°C 實施例32 321035 108 200944528
Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氣苯基]胺 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]脯胺醯胺二鹽酸 鹽之製造 @ 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嗟0坐-4-基 氧基）-3-氯苯基]-5Η-Π比洛并[3, 2-d]^^-4-胺二鹽酸鹽 (150mg)、1-(第三丁氧基羰基）脯胺酸（72mg)、N，N-二曱 基甲醯胺（15 mL)、三乙基胺（1. 2 mL)、卜羥基苯并三唑（20 mg)及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (320 mg) ’藉由實施例4(π)相同方式的反應，而獲得化 合物’將該化合物溶解於乙醇（5 mL)中。添加4Ν鹽酸/乙 Ο 酸乙酯（5 mL)，並將混合物於80°C授拌2小時。冷卻至室 溫後，藉由過濾收集沉澱的固體，而得呈白色粉末之標題 化合物（72 mg) 〇 Η-臓（DMSO-d〇 δ : 1. 54-1. 93 (3H，m)，2· 06-2. 25 (1H, m), 2.68-3.74 (4H, m), 3.96-4.10 (ifl, m), 4.58-4.90 (2H, in), 6. 57-6. 74 (2H, m), 7. 43 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 51-7. 75 (2H, m), 7. 84-8. 01 (3H, m), 8. 43 (1H, br s), 8. 69 C1H, s), 8. 80 (1H, t, J = 5. 8 Hz), 9. 19 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.54 (1H, br s), 9.95 (1H, br s). 109 321035 200944528 實施例33 ΗΝΆ
Ν ^[2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟唾-4_基氧基）_3_氣苯基]胺 基丨-5Η-πΛ略并[3, 2-d]°密。定-5-基）乙基]„比„各嘴_3_曱醯胺 二鹽酸鹽之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-笨并異噻唑—4-基 乳基）-3 -氣本基]_5Η-σ比略弁[3，2-d]。密°定-4-胺二鹽酸趟 (150 mg)、1-(第三丁氧基羰基）吡略咬-3-竣酸（4〇 mg)、 N，N-一曱基甲酿胺（15mL)、二乙基胺（1.2 mL)、’ 1 -經基苯 并三唑（16 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺 鹽酸鹽（220 mg)，以實施例4(ii)相同方式的反應，而獲 得化合物，將該化合物溶解於乙醇（5 mL)中。添加4N鹽酸 /乙酸乙酯（5 mL)，並將混合物於80°C攪拌2小時。冷卻 至室温後，藉由過濾收集沉澱的固體，而得呈白色粉末之 標題化合物（51 mg)。 ]H-NMR (DMSO-de) δ： 1.63-2.15 (2Η, m), 2.74 (1H, d J = 4. 7 Hz), 2.89-3.73 (6H, m), 4.68 (2H, br s), 6. 55-6. 75 (2H, m), 7. 43 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 5〇~7 ^ (2H, m), 7.82-8.02 (3H, m), 8.49 (1H, s), 8.67 (ih s), 8. 89 (2H, br s), 9. 19 (1H, d, J = 0. 9 Hz), 9 3^ 321035 110 200944528 . (1H, br s). 熔點：147至149°C 實施例34
F
2-(4-{ [4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-(三氟曱基）苯 基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造 (i) 4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-(三氟曱基）苯胺之 製造 ； 在卜氟-4-石肖基-2-(三氟甲基）苯（3. 0 g)及1, 2-苯并 異噻唑一4-醇（3.0 g)於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（60 mL)之溶液 φ 中添加碳酸鉀（6. 2 g)，並將混合物於室溫攪拌5小時。將 水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有 機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂， 並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷： 乙酸乙酯= 100 : : 100)分離及純化，並將獲得之殘質 溶解於乙醇（50 mL)中。添加還原鐵（20. 0 g)及1N鹽酸（5 mL)，並將混合物回流加熱4小時。將反應混合物冷卻至室 溫，添加1N氳氧化納水溶液（15 mL )，並將反應混合物通 過矽藻土過濾。將獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽 111 321035 200944528 和鹽水洗蘇，並以硫酸鎮乾燥。遽除硫酸鎮，並將遽液於 減壓下/農縮獲得之殘質藉由石夕膠層析（己院：乙酸乙酯 =49 : 1~>1 : 1)分離純化，而得呈淡綠色粉末之標題化合物 (3.7 g)。 腿（DMS0-d〇 δ : 5. 60 (2H，s)，6. 59 (1H，d，J = 8. 0
Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J
=2.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.50 (1H, t, J
=8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 9.10 (1H, d, J =0.9 Hz). (11) 2-(4-{[4-（1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-(三氟甲 基）笨基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造 使用苯甲酸2-(4-氯-5H-0比洛并[3, 2-d]°密咬-5-基） 乙酯（100 mg)、4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-(三氟甲 基）苯胺（120 mg)、異丙醇（1〇乱）、乙醇（15 mL)及1N氫 氧化鈉水溶液（3.0 mL) ’藉由實施例3相同方式的反應’ 而獲得呈白色粉末之標題化合物（7〇 mg；)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 84-3. 92 (2Η, m), 4. 45-4. 61 (2Η, 6.35 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6.78
(1H, d, J = 7. 9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9. 1 Hz), 7. 5T (1]l· t，J = 7. 9 Hz)，7. 64-7. 79 (1H，m), 7. 87-8. 00 (2H, m)’ & 13 (1H，d，J = 3. 0 Hz)，8. 32 (1H，s)，9. 10 (1H， d，J = 0.8 Hz), 9. 98 (1H，s). 熔點：212至2140C 實施例35 112 321035 200944528
2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 基卜511一°比嘻并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二曱基丙醯 胺甲續酸鹽之製造 將N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯 苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二 甲基丙醯胺（1.5 g)溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL)中’並添加曱 項酸（300 mg)。添加乙醚（5 mL)，並藉由過濾收集沉澱的 粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（13 g)。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 1.02 (9Η, s), 2.32 (3H, s), 3.43-3.52 (2H, m), 4.62-4. 69 (2H, m), 6.68 (2H, dd, J = ❹ 2. 2 ’ 5. 4 Hz)，7. 47 (1H，d, J = 8. 9 Hz)，7. 58 (1H，t， J = 7. 9 Hz), 7. 73-8. 10 (5H, m), 8. 77 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 10. 13 (1H, br s). 實施例36
2-[4-({3-氯-4-[ (3-甲基-1，2-苯并異噻唑-4~基）氧基]苯 323035 113 200944528 基丨胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙醇對曱苯磺酸 鹽之製造 (i) 1-[2-(苯甲基硫基）-6-甲氧基苯基]乙酮之製造 將苯曱硫醇（1.7 g)溶解於四氫呋喃（50 mL)中，添加 六曱基二矽胺鋰（12 mL)，並將混合物攪拌30分鐘。添加 1-(2-氟-6-曱氧基苯基）乙酮（2. 0 g)，並將混合物攪拌5 小時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃 取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除 硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層 析（己烷：乙酸乙酯=100 : 0->50 : 50)分離及純化，而得呈 淡綠色粉末之標題化合物（2.6 g)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 2. 39 (3Η, s), 3. 81 (3Η, s), 4. 04 (2H, s), 6. 80 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 6. 93 (1H, d, J = 7. 9 Hz), 7. 17-7. 32 (6H, m). (ii) 4-甲氧基-3-甲基-1，2-苯并異噻唑之製造 將1-[2-(苯甲基硫基）-6-曱氧基苯基]乙酮（2. 5 g)及 大茴香硫醚（2.5 g)溶解於乙腈（15 mL)/水（15 mL)中，添 加羥基胺-0-磺酸（1.8 g)，並將混合物攪拌2小時。將飽 和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸 乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾 燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉 由矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=100: 0->50: 50)分離及純化， 而得呈白色粉末之標題化合物（220 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 78 (3Η, s), 3.96 (3H, s), 6.94 114 321035 200944528 • (1H, d, J = 8. 1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8. 1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8. 1 Hz). (iii) 3-氣-4-[(3-甲基-1，2-苯并異噻唑-4-基）氧基]苯 胺之製造 將4-甲氧基-3-甲基_1，2-苯并異嗟嗤及u比咬鹽酸鹽 之混合物於200°C攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫， 添加水及乙酸乙酯，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機 層以飽和鹽水洗蘇並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並 ® 將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烷：乙 酸乙醋=50 : 50->·0 : 100)分離及純化。使用獲得之殘質（64 mg)、2-氯-1-氟-4-石肖基苯（70 mg)、N，N-二甲基甲酿胺（5 mL)、碳酸鉀（80 mg)、乙醇（5 mL)、還原鐵（2〇〇 mg)及in 鹽酸（0.5 niL)，藉由實施例31 (i)相同方式的反應，而獲 仔呈淡紫色粉末之標題化合物（65 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ： 2.79 (3Η, s), 3.73 (2Η, br s), 6.44 ❹（1H，d，J = 7. 9 Hz), 6. 63 (1H，dd，J = 2. 7，8. 7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2. 7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7. 9 Hz). (iv) 2-[4-({3-氯-4-[(3~曱基-1，2-苯并異噻唑_4_基）氧 基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基]乙醇對甲苯 磺酸鹽之製造 使用苯曱酸2-(4-氯〜5H_吡咯并[3, 2一幻嘧啶_5—基） ^酯（52 mg)、3-氯-4-[(3、甲基_u_苯并異嗟嗤_4_基） 氧基]苯胺（50 mg)、異丙醇（5乩）、乙醇（2汕）及1N氫氧 115 321035 200944528 化鈉水溶液（2.0 mL)，藉由實施例3相同方式的反應，並 將獲得之殘質溶解於甲醇（5 mL)中。將溶液以對甲苯續酸 單水合物（15mg)處理’並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得 呈白色粉末之標題化合物（46 mg)。 】H-NMR (DMS0-d6) δ: 2·28 (3H，s)，2.87 (3H，s)，3. 91 (2Η, t, J = 4. 4 Hz), 4. 64 (2H, br s), 6. 37 (1H, br s) 6. 52-6. 73 (2H, m), 7. 10 (2H, d, J =： 7. 9 Hz), 7. 32-7. 55 (3H, m), 7. 64 (1H，dd，J = 2. 5，8. 8 Hz), 7. 78-7. 94 (211 m), 8. 00 (1H, d, J = 2. 5 Hz), 8. 63 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 10. 51 (1H, br s). 實施例37
N-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯基] 胺基卜5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙醯胺之製造 (i) 5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧 基）-3-甲基笨基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 之製造 將[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺甲 酸第三丁酯（1. 1 g)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3~ 甲基苯胺（1.0 g)及異丙醇（25 mL)之混合物於80X：攪拌3 小時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物’並將混合物 116 321035 · 200944528 a . 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 駿鎮乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行石夕 膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100—10 : 90)。 將目標分液於減壓下濃縮。將鹽酸/乙酸乙酯（1〇 mL) 及乙醇（15 mL)添加至殘質，並將混合物於8〇°c擾拌4小 時。將乙酸乙酯添加至反應混合物，並藉由過濾收集沉澱 物’而得呈褐色粉末之標題化合物（丨.2 g)。 卞-騰（DMSO-d6) δ: 2.24 (3H，s)，3.25-3.34 (2H，m)， 5.04 (2H, t, J = 6. 1 Hz), 6. 63 (1H, d, J = 7. 5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 7· 41-7. 64 (3H, m)，7. 93 (1H，d, j = 8. 5 Hz), 8· 08 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.37 (3H, br s), 8.71 (1H, s), 9.21 (1H，d，J = 〇· 9 Hz), i〇. 〇4 oh，s).
Cii) N42-（4_U4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）-3一曱基 苯基]胺基}-5H-吼洛并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]乙醯胺之 φ 製造 將5-(2-胺基乙基2_苯并異噻唾_4_基氧 基）-3-甲基苯基]-5Ηι洛并[3, 2_d]射_4_胺二鹽酸鹽 (25一0 mg)、乙酸（〇. 7虬）、三乙基胺〇. 5虹）、p經基苯 并二唾（20 mg)、1-乙基、3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺 二UUGG mg)及二甲基甲醯胺（25 mL)之混合物於 至服授拌隔仪。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙 酸乙醋萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。將溶剩於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進 117 321035 200944528 行矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯=〇 : lOO — iO : 9〇) °將目標分液於減壓下濃縮，並將殘質由乙酸乙酯/異 两喊結晶，而得呈白色粉末之標題化合物（197 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ： 1.81 (3Η, s), 2.18 (3H, s), 3.39 (2H，t，J = 6.3 Hz), 4. 52 (2H, t，J = 6.8 Hz)，6.48 (1H，d，J = 3.0 Hz)，6.52-6.62 (1H，m)，7.12 (1H，d， J = 8. 7 Hz), 7.42-7.65 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 2. 3
Hz), 7.87 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 8.23 (1H, t, J = 6. 8
Hz), 8. 29 (1H, s), 8. 63 (1H, s), 9. 24 (1H, d, J = 0. 8 Hz). 實施例38
卜[2_(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑—4-基氧基）-3-曱基苯基] 胺基卜5Η-»比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二甲基丙 醯胺之製造 將5-(2-胺基乙基）-n-[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧 基）-3-甲基苯基]-5Η-β比嘻并[3, 2-d]嘧唆-4-胺二鹽酸鹽 (350 mg)、2, 2-二曱基丙酸酐（〇, 75 mL)、三乙基胺（1. 5 mL) 及N, N-二曱基甲醯胺（25 mL)之混合物於室溫攪拌2小 %。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。 118 321035 200944528 - 將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎮乾 燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層 析（洗提液，甲醇：乙酸乙酉旨=0 : 100—10 : 90)，並將目標 分液於減壓下濃縮。將殘質由乙酸乙醋/異丙鱗結晶，而得 呈白色粉末之標題化合物（250 mg)。 ]H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 04 (9Η, s), 2. 18 (3H, s), 3. 37-3.48 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 6. 5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6. 57 (1H, d? J = 7. 7 Hz), 7. 00-7. 18 (1H, 0 m), 7.43-7.60 (2H, m), 7.66-7.93 (4H, m), 8.30 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.8 Hz). 熔點：189至191°C 實施例39
N-[2-(4-{[4-(l,2-苯并異噻唑-4-基氧基)-3-甲基苯基;I 胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]_3~羥基_2, 2-二曱基丙醯胺之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基 氧基）-3-曱基苯基]-5H-°比p各并[3, 2-d]11密11 定胺二鹽酸 鹽（150 mg)、3-羥基-2, 2-二甲基丙酸（70 mg)、n，N-二甲 基甲醯胺（15 mL)、三乙基胺（〇. 9 mL)、1一羥基苯并三唑（20 119 321035 200944528 mg)及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (300 mg) ’藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得呈 淡黃色粉末之標題化合物（105 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ · 0. 99 (6Η, s), 2 18 (3Η, s) 3 32 (2H, s), 3.38-3.48 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 6. 7 Hz), 4. 83 (1H, s), 6. 46 (1H, d, J = 3. 〇 Hz), 6. 54-6. 61 (1H, in), 7.12 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.42-7.61 (2H, m), 7.67-7.93 (4H, m), 8.30 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例40
N-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟笨基]胺 基}-51!-吡咯并[3,2-(1]嘧啶-5-基）乙基]-2,2-二甲基丙醯 胺之製造 將5-（2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嗟哇-4-基氧 基）-3-氟苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (300 mg)、2, 2-二甲基丙酸針（0.6 mL)、三乙基胺（〇. 9 mL) 及N，N-二甲基曱醯胺（20 mL)之混合物於室溫攪拌2小 時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。 將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌’並以無水硫酸鎂乾 120 321035 200944528 - 燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行發膠&柱 層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100->l〇 : on、 yu)。將目標 分液於減壓下濃縮，並將殘質由乙酸乙酯/異兩鱗於曰 得呈白色粉末之標題化合物（230 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ： 1.03 (9Η, s), 3.34-3 47 、 'm), 4. 49-4· 60 (2H，m)，6. 50 (1H, d, J = 3. 0 HZ)，6. 69 (1H d，J = 7.9 Hz)，7.40 (1H，t，J = 9.1 Hz)，7.49__7 64 (2H，m)，7.71 (1H，s)，7.84 (1H，br s)，7. 92 (1H d ❹ J = 7. 9 Hz)，7. 99 (1H，dd，J = 2. 4 ’ 13· 5 Hz)，8· 37 (1H’ s)，8. 89 (1H，s)，9.26 (1H，d，J = 0.8 Hz). ’ 實施例41
HO
N-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟峻-4-基氧基）-3-氯笨基]胺 基}-5Η-α比洛并[3, 2-dh密咬-5-基）乙基]-3-經基-2, 2-二 曱基丙醯胺甲磺酸鹽之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基 氧基）-3-氯苯基]-5Η-β比洛并[3, 2-d]fl密咬-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)、3-經基-2, 2-二甲基丙酸（70 mg)、N，N-二甲基 甲醯胺（25 mL)、三乙基胺（〇· 9 mL)、1-羥基苯并三唑（20 mg) 及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（320 121 321035 200944528 mg) ’藉由貫施例4(ii)相同方式的反應，而獲得化合物， 將該化合物以甲績酸（45 mg)處理並進行類似於實施例7 之操作，而得呈白色粉末之標題化合物（75 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ : 97 (6H (2Η, s), 3.41-3.52 (2H, m), l
Itt Mifrv … C6H, s), 2.30 (3H, s), 3.30 m), 4. 56-4. 69 (2H, m), 6. 59- 6.73 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7. 73-8. 00 (3H, m), 7. 74-7. 82 (1H, m), 8. 05 OH, d, J = 2. 5 Hz), 8.74 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 〇. 8 Hz), 10. 08 (1H, br s). 熔點：219至221°C 實施例42
N-[2-(4-{[4-(1, 2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-羥基-2, 2-二 曱基丙醯胺曱磺酸鹽之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異°塞唾-4-基 氧基）-3-氟苯基]-5H-吡洛并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (200 mg)、3-羥基-2, 2-二曱基丙酸（70 mg)、N，N-二曱基 曱釀胺（20 mL)、三乙基胺（1. 0 mL)、1-¾基苯并三。全（20 mg) 及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（360 122 321035 200944528 * rag)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲得化合物， 將該化合物以f磺酸（47 rag)處理並進行類似於實施例7 之操作’而得呈白色粉末之標題化合物（95 mg)。 ^-NMR (DMSO-da) δ ： 〇. 96 (6Η, s), 2. 30 (3H, s), 3. 30 (2H, s), 3. 43-3. 54 (2H, m), 4. 55-4. 73 (2H, m), 6. 67 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6. 76 (1H, d, J = 7. 9 Hz), 7. 42-7. 68 (3H, m), 7.80-8.04 (4H, m), 8.76 (1H, s), 9.25 (1H, ^ J = 0.9 Hz), l〇. η (ih, br s). ❹實施例43
〇 2_(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-甲基苯基]胺 ❹基卜5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙醇甲磺酸鹽之製造 將2-(4-{[4-(1，2-苯并異嘍唑-4-基氧基）_3一曱基苯 基]胺基}-5H-吡咯并[3,2一d]嘧啶-5—基）乙醇（2〇〇 mg)溶 解於乙酸乙酯（5此）/乙醇（5 mL)中，並添加曱磺酸（5〇 mg)。藉由過濾收集沉澱的晶體，而得呈白色粉末之標題化 合物（220 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2.22 (3Η, s), 2.35 (3H, s), 3.89- 3. 95 (2H, m)，4. 66 (2H，t，J = 4· 3 Hz), 6. 59 (1H, d, J = 7. 6 Hz)，6.68 (1H，d，J = 3.2 Hz)，7.19 (ih，d， 321035 123 200944528 J = 8. 3 Hz), 7.47-7.61 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = g
Hz)，7. 96 (1H，d, J = 3. 2 Hz), 8. 69 (1H, s), 9. 19 (m d, J = 0. 9 Hz), 10. 78 (1H, br s). 實施例44
2-(4-{[4_(l，2-苯并異射-4-基氧基)—3—甲氧基苯基]胺 基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇之製造 (i) 4-(1，2-苯并異嗟嗤-4-基氧基）_3_甲氧基笨胺之製造 在1-溴-2_曱氧基-4-硝基苯（2· 2 g)及j 2-笑其里邊 唑-4-醇（1.5 g)於N，N-二甲基甲醯胺（2〇 ‘)’之溶液中、添 加碳酸鉀（1.5 g)，並將混合物於室溫授拌12小時。將水 添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機 層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，i 將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠層析（己烧：乙 酸乙醋=100 : 0-^0 : 100)分離及純化，而得粗晶體（72〇 mg)。將獲得之粗晶體（300 mg)溶解於乙醇（2〇 mL)中，添 加還原鐵（1· 5 g)及1N鹽酸（1. 0 mL)，並將混合物於8〇〇c 回流加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加IN氫氧 化納水溶液（5 mL)，將反應混合物通過梦藻土過濾、，並將 獲得之濾液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，以硫 321035 124 200944528 • 酸鎂乾燥。慮除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之 殘質藉由石夕膠層析（已烷：乙酸乙酯=49 : ：丨）分離及 純化，而得呈淡紫色粉末之標題化合物〈27〇 mg)。 'H-NMR (DMS0-d6) δ : 3. 62 (3Η, s), 5.17 (2H, s), 6.20 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 3 Hz), 6. 38-6. 46 (2H, m), 6. 88 (1H, d, J - 8. 3 Hz), 7. 43 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7. 75 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 9. 17 (1H> d, J = 0. 9 Hz). ❹ Gi) 2-（4-{[4-(1，2、苯并異噻唑_4一基氧基）_3-曱氧基苯 基]胺基}-5H-n比洛并[3,2_d]嘧啶_5_基）乙醇之製造 將苯曱酸2一（4~氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙 醋（110 mg)、4-(1，2〜苯并異噻唑-4-基氧基）-3-曱氧基苯 胺（100 mg)及異丙醇mL)之混合物於8(TC攪拌隔夜。將 碳酸氯納水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙 醋萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。 將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗 ❹提液’乙酸乙酯：己烷=50 : 50~>100 : 0>曱醇：乙酸乙酯 一15 · 85) ’並將目標分液於減壓下濃縮。將甲醇（5mL)及 1N氣氧化納水溶液（〗.〇 添加至殘質，並將混合物於室 μ擾摔隔仗。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸 曰萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾 燥將/合劑於減壓下濃縮，並使獲得之殘質進行石夕膠管柱 層析（洗提液’甲醇：乙酸乙酯=0 ·· 100—10 : 90)。將目標 刀液於減壓下濃縮’並將殘質由乙酸乙酯/異丙醚結晶，而 得呈白色粉末之標題化合物（56 ffig)。 125 321035 200944528 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 74 (3H, s), 3. 90 (2H, t, J = 4 6
Hz), 4. 54 (2H, t, J = 4. 6 Hz), 6. 32 (1H, br s), 6. 47- 6. 54 (2H, m), 7. 16-7. 34 (2H, m), 7. 47 (1H, t, J = 8 〇
Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3 2
Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8·32 (1H, s), 9.23 (1H d, J = 0.8 Hz), 9.80 (1H, br s). ’ 實施例45
2-(4-{ [4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_溴笨基]胺 基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇對曱笨磺酸鹽之製 造 π (i) 4-(1，2-苯并異《塞《坐-4-基氧基）-3-溴苯胺之製造 在2-溴-1-氟-4-硝基苯（1. 8 g)及1，2-苯并異噻唑_4_ 醇（1.4 g)於N，N-二甲基甲醯胺（25 mL)之溶液中添加碳酸 鉀（1.7 g) ’並將混合物於室溫攪拌12小時。將水添加至 反應混合物，並將混合物以乙酸乙g旨萃取。將有機層以飽 和鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，並將濾液 於減壓下漢縮。獲得之殘質藉由梦膠層析（己燒：乙酸乙醋 =100 : : 100)分離及純化’而得粗晶體（880 mg)。將 獲得之粗晶體（500 mg)溶解於乙醇（30mL)中，添加還原鐵 (2. 0 g)及1N鹽酸（2. 0 mL) ’並將混合物於8〇。(：回流加熱 126 321035 200944528 .“、時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N氫氧化鈉水溶 液（8 mL)，並將反應混合物通過矽藻土過據。將獲得之' 液以乙酸乙酯稀釋’以水及飽和鹽水洗滁，並以硫酸鎮3 燥。濾除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質^ 由石夕膠層析（己炫：乙酸乙醋=100: 0—50: 50)分離及純 而得呈淡紫色粉末之標題化合物（320 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 5. 43 (2Η, s), 6.44 (1Η, d J = 8 〇
Hz)，6. 65 (1H，dd, J = 2· 6，8. 7 HZ)，6. 93 (’1H，山· 了 =2.6 Hz)，7.07 (1H，d，J = 8.7 HZ)，7 47 (1H，’ t’ ；
=8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 9. 20 (lH! d J =0.9 Hz). ’ ’ (ii) 2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_演苯基] 胺基}-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇對甲苯磺酸睡之 製造 孤 將本曱酸2-(4-氯-5H-0比洛并[3, 2-d]喷咬-5-基）乙 ❹酯（94mg)、4-(i，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_溴苯胺（1〇〇 mg)及異丙醇（10 mL)之混合物於80°C攪拌4小時。將碳酸 氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃 取將有機層以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾燥。將 a劑於減壓下濃縮，並使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗 提液’乙酸乙酯：己烷=50 : 50-^00 : 0—甲醇：乙酸乙醋 :15 · 85)。將目標分液於減壓下濃縮。將乙醇（51^)及8N 氣氧化麵水溶液（3.0 mL)添加至殘質，並將混合物於宮溫 小日守。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸 321035 127 200944528 乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾 燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行石夕膠管柱 層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯=〇 : 100^0 : 9〇)。將目_ 分液於減壓下濃縮，並將殘質溶解於乙酸乙酯中。添加對 甲苯磺酸單水合物（8 mg)，並藉由過濾收集沉澱的晶體， 而得呈白色粉末之標題化合物（2〇 mg)。 卞-臓 CDMS0-d〇 δ: 2· 28 (3H，s)，3.86-4.00 (2H，m) 4. 55-4. 70 (2Η，m)，6.37 (1Η，s)，6.49-6.65 (3Η，m)，’ 7. 04-7.14(2H，m)，7. 38-7. 60 (4H，m)，7. 66-7. ?7(1h m), 7. 84-7. 99 (2H, m), 8. 13 (1H, s), 8. 61 (1H, br s) 9. 23 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例46
1-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氣苯基]胺 基}-511-吼咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-第三丁基腺曱 石黃酸鹽之製造 將5-(2-胺基乙基）-1^-[4-(1，2-苯并異隹唾-4-基氧 基）-3-氯苯基]-5Η-β比洛并[3, 2-d]°密咬-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2-異氰酸基-2-曱基丙烧（〇. 4 mL)、三乙基胺（〇 9 mL)及N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)之混合物於室溫擾拌1小 時。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。 321035 200944528 . 將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸_乾 燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行梦膠管挺 層析（洗提液’甲醇：乙酸乙酯=0 : l〇〇4l〇: 90)。將目找 分液於減壓下濃縮，並將殘質溶解於乙酸乙醋中。添加甲 磺酸（25 mg)，並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉 末之標題化合物（76 mg)。 乃 *H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.21 (9Η, s), 2.30 (3Η, s), 3 33- 3.45 (2H, m), 4.44-4.62 (2H, m), 6. 17 (1H, s), 6.24- 6. 34 (1H, m), 6. 64 (2H, m), 7. 44 (1H, d, J = 8. 9 Hz) 7.52-7.63 (1H, m), 7.80-7.87 (1H, m), 7.96 (2H, s), 8.06 (1H, s), 8.73 (1H, s), 9.22 (1H, s), 10.69 (m, br s). 實施例47
2-苯并異$ 基卜5H_°比咯并[3,2-d]嘴咬 胺甲磺酸鹽之製造 苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺 一d]°密啶-5-基）乙基]-2, 2-二甲基丙醯 u4~U，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟 各并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2, 2-二 129 321035 200944528 甲基丙醯胺（100 mg)溶解於乙酸乙酯（5 mL)/乙醇（4社） 中，並添加甲磺酸（45 mg)。藉由過濾收集沉澱的粉末，而 得呈白色粉末之標題化合物（41 mg)。 *H-NMR (DMSO-de) δ： 0.94-1.07 (9Η, m), 2.29 (3Η, s) 3. 47 (2H, d, J = 6. 0 Hz), 4. 56-4. 76 (2H, m), 6. 55 (1H s), 6.62-6.83 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz) 7. 41-7. 67 (2H, m), 7. 80-8.06 (2H，m)，8.78 (1H，s) 9.25 (1H, s), 10.14 (1H, s). 實施例48
HO
N-[2-(4-{ [4-(l，2-笨并異噻唑-4_基氧基）_3_溴苯基]胺 基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-羥基-2, 2-二 甲基丙醯胺之製造 (i) 5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧 基）-3-溴本基]-5H-α比p各并[3, 2-d]鳴咬-4-胺二鹽酸鹽之 製造 將[2_(4-氣-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶—5_基)乙基]胺曱 酸第三丁酯（343 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-溴苯胺（370 mg)及異丙醇（1〇 mL)之混合物於80。(：攪拌3 小時。將碳酸氫納水溶液添加至反應混合物，並將混合物 130 321035 200944528 . 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫 酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，並使獲得之殘質進行石夕 膠管柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100->1〇 : 9〇)。 將目標分液於減壓下濃縮。將4N鹽酸/乙酸乙酯（4 mL)及 乙醇（4 mL)添加至殘質，並將混合物於80。(：攪拌4小時。 將乙酸乙酯添加至反應混合物’並藉由過滤收集沉澱物， 而得呈褐色粉末之標題化合物（410 mg)。 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 27-3. 39 (2Η, m), 4. 96-5. 12 (2Η, id), 6. 54 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 6. 74-6. 79 (1H, m), 7 (1H, s), 7. 42-8. 16 (6H, m), 8. 30 (3H, br s), 8. 78 (1H, s), 9. 18 (1H, d, J = 0. 8 Hz). (11) N-[2-(4-{[4-(1, 2-苯并異噻唾-4-基氧基）_3_溴苯 基]胺基比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3_經基 -2, 2-二甲基丙醯胺之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嘆n坐-4-基 ❿氧基）-3_溴苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、3-羥基-2, 2-二甲基丙酸（49 mg)、N，N_二甲基 曱醯胺（10 mL)、二乙基胺（〇. 9瓜L)、1-羥基苯并三0坐（1〇 mg) 及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（24〇 mg)，藉由貝施例4(i i)相同方式的反應，而獲得呈淡黃色 粉末之標題化舍物（32 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 99 (6Η, s), 2.09 (2H, s), 3.40-3.46 (2H, m), 4.39-4.59 (2H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 6. 46-6. 64 (2H, m), 7. 37 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 49-7. 66 321035 · 131 200944528 in), 8.28 (1H, d, J = 2. 5 Hz) s), 9. 25 (1H, d, J = 0. 8 Hz) (2H，m)，7. 80-8. 07 (3H， 8. 35 (1H，s)，8. 95 (1H， 實施例49
製造 2-(4-{[4-(1，2-苯并異嗟唾_4_基氧基）_3_氣_5_說苯基] 胺基卜5H_°叫并[3,2~d]M-5-基）乙醇對甲苯續酸鹽之 (1) 4-(l，2-苯并異噻唑基氧基）_3_氯_5_氟苯胺之製 在1-氯-2, 3-一氟-5-硝基苯（1· 〇 g)及1，2-苯并異嗟 唑-4-醇（780 mg)於N，N-二曱基曱醯胺（10 mL)之溶液中添 加碳酸鉀（1. 4 g)，並將混合物於室溫攪拌丨2小時。將水 添加至反應混合物，並藉由過濾收集沉澱的固體。將獲得 之固體（1.3 g)溶解於乙醇（30 mL)中，添加還原鐵（3.〇 g) 及IN鹽酸（3. 0 mL) ’並將混合物於80°C回流加熱1小時。 將反應混合物冷卻至室溫，添加1N氫氧化鈉水溶液（8 mL)，並將反應混合物通過矽藻土過濾。將獲得之濾液以乙 酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥。渡 除硫酸鎂，並將濾液於減壓下濃縮。獲得之殘質藉由矽膠 層析（己院：乙酸乙醋=49 : 1-»1 : 1)分離及純化，而得呈 132 321035 200944528 • 淡紫色粉末之標題化合物（850 rag)。 腫（DMS0-d6) δ : 5. 78 (2H，s)，6 48一6.67 (3H， 7.49 (1H，t，J = 8. 〇 Hz)，7.88 (1Ή，d，J = 8.0 Hz) 9.27 (1H, d, J = 0.8 Hz)> ’ (li) 2-(4-彳[4-(1，2-笨并異噻唑_4_基氧基）_3_氯_5_氟 苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙醇對甲苯磺 酸鹽之製造 ~ 將苯甲酸2~(4~氯、5Η-»比洛并[3, 2-d]«密啶-5-基）乙 酯（205 mg)、4-(1’2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氯_5_氟苯 胺（200 mg)及異丙醇（5 mL)之混合物於80°C攪拌5小時。 將石厌酸氫鈉水洛液添加至反應混合物，並將混合物以乙酸 乙醋萃取。將有機層以飽和鹽水洗蘇，並以無水硫酸鎮乾 燥。將洛劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行石夕膠管柱層 析（洗提液’乙酸乙酯：己烷=5〇 : : 甲醇：乙 酸乙酯=15 . 85)，並將目標分液於減壓下濃縮。將曱醇（2〇 ❾mL)及8N氫氧化鈉水溶液（3. 〇 mL)添加至殘質，並將混合 物於室溫擾拌5小時。將水添加至反應混合物，並將混合 物以乙酸乙醋萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水 琉酸鎮乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽 膠官柱層析（洗提液’曱醇：乙酸乙酯=〇 : 1〇〇4丨〇 : 9〇)， 並將目標分液於減壓下濃縮。將殘質溶解於乙酸乙酯中， 添加對曱苯確酸單水合物（47 mg)，並藉由過慮收集沉澱的 粉末，而得呈白色粉末之標題化合物（45 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 2.29 (3Η, s), 3.85-3.94 (2H, m), 133 321035 · 200944528 4. 50-4.59 (2H’ m)，6·54 (1H，d，J=3.0 Hz)，6.61 (1H， 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8. 0 Hz), 7.48-7.51 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.64-7.77 C2H, m), 7.85-7.96 (2H, m), 8.39 (1H, s), 9.31 (1H, s), l〇. n (1H, br s). 實施例50
N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_溴苯基]胺 基卜5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶基）乙基]乙醯胺之製造 將5 (2-胺基乙基）-n-[4-(i，2-苯并異嗟唑-4-基氧 基.)-3-溴苯基]-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺二鹽酸鹽 (150 mg)、乙酸（45 mg)、三乙基胺（〇. 9 mL)、卜羥基苯并 二唑（10 mg)、1-乙基_3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽 酸鹽（300 mg)及N，N_二曱基曱醯胺（1〇瓜七）之混合物於室 /置授拌隔夜。將水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸 乙醋萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水 硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽 耀'管柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100410 : 90)， 並將目標分液於減壓下濃縮。將殘質由乙酸乙酯/異丙醚結 晶’而得呈白色粉末之標題化合物（125 mg)。 134 321035 200944528 - Ή-NMR (DMSO-de) δ： 1.80 (3H, s), 3.34-3.44 (2H, m), 4. 52 (2H, t, J = 6. 9 Hz), 6. 43-6. 65 (2H, m), 7. 37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 C1H, t, J = 7. 9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79-7.98 (2H, m), 8.17-8.29 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 0.8 Hz). 熔點：132至135°C 實施例51
1-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 基}^!!-11比洛并[3, 2-(1]嘧°定-5-基）乙基]-3-乙基脲曱項酸 鹽之製造 Ο 將5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異嗟β坐-4-基氧 基）-3-氯苯基]-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (200 mg)、異氰酸乙酯（〇· 7 mL)、三乙基胺（1. 5 mL)及N，N- 二甲基曱酸胺（20 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將水添 加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有機層 依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑 於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液， 甲醇：乙酸乙醋=0 ·· 100—10 : 90) ’並將目標分液於減壓 下濃縮。將殘質溶解於乙酸乙酯中，添加甲磺酸（6〇mg)， 321035 135 200944528 並藉由過遽收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題化合 物（150 mg)。 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 97 (3Η, t, J = 6. 9 Hz), 2. 31 C3H, s)，3. 00 (2H, dd, J = 5· 6 ’ 6. 9 Hz), 3. 40-3. 54 (2H, m), 4.50-4.67 (2H, m), 6.32 (1H, s), 6.46 (1H, br s), 6. 60-6. 75 (2H, m), 7. 44 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2. 5, 8.7 Hz), 7.98 (2H, dd，J = 2. 5，5. 7 Hz), 8. 07 (1H，d, J = 2. 5 Hz), 8. 73 (1H, s), 9. 22 (1H, d, J = 〇. 9 Hz), 10. 52 (1H, br s).
熔點：204至206°C 實施例52 Ho
N~[2-(4-U4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯-5-氟苯 基]胺基卜5Η-σ比嘻并[3, 2-(1]嘧咬-5-基）乙基]-3-經基 -2, 2-二甲基丙醯胺之製造
將[2-(4-氯-5H-0比嘻并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙基]胺甲 酸第三丁酯（340 mg)、4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯-5-氟苯胺（360 mg)及異丙醇（10 mL)之混合物於80oC 授拌3小時。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物，並將 321035 136 200944528 - 混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以 無水硫酸鎮乾燥。將溶劑於減壓下濃縮，使獲得之殘質進 行矽膠管柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=〇 : ΙΟΟ—Μ : 90)，並將目標分液於減壓下濃縮。將4N鹽酸/乙酸乙酯 mL)及乙醇（4 mL)添加至殘質，並將混合物於8〇°c攪拌4 小時。將乙酸乙酯添加至反應混合物，並藉由過濾收集沉 殿物。使用獲得之固體（150 mg)、3-經基-2, 2-二曱基丙酸 Ί (80mg)、N，N-二甲基甲醯胺（2〇mL)、三乙基胺（1.2虬）、 ❹丨―羥基苯并三唑（10mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 碳二亞胺鹽酸鹽（320 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的 反應’而獲得呈淡黃色粉末之標題化合物（80 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 1.01 (6Η, s), 2.50 (2Η, s), 3.22-3.36 (2H, m), 4.48-4.58 (2H, m), 4.89 (1H, s), 6.54 〇H, d, J = 3.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7. 9 Hz), 7.53 〇H, t, J = 7. 9 Hz), 7. 68 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 7. 88-8. 01 ❹（2H，m)，8. 05-8.22 (2H，m)，8.44 (1H，s)，9. 18 (1H， s)， 9.34 (1H，s). 熔點：175至177°C 實施例53
321035 137 200944528 N [2 (4 {[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_氣笨基]胺 ’ 基卜5H—°比洛并[3’2-d]㈣-5—基）乙基]-2-甲基丙胺賴 二甲磺酸鹽之製造 使用5-(2-胺基乙基）_N_[4_(1，2_苯并異噻唑—4_基 氧基）-3-氣笨基]-5Η-β比咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)、N-(第三丁氧基羰基）_2—甲基丙胺酸（5Q呢）、 N，N-二曱基曱醯胺（10mL)、三乙基胺（〇 5乩）、卜羥基苯 并三唑（10 mg)及1-乙基-3_(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺 鹽酸鹽（300 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，將 ❹ 獲付之殘質溶解於乙醇（4 mL)中。添加4N鹽酸/乙酸乙g旨 (4 mL) ’並將混合物於攪拌1小時。將8N氫氧化鈉 水溶液（10 mL)添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯 萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸 鎮乾燥。將溶劑於減壓下蒸發’使獲得之殘質進行;5夕膠管 柱層析（洗提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100->40 : 60)，並將 目標分液於減壓下濃縮。將獲得之殘質以水及乙醚洗滌， 〇 並於減壓下濃縮乾燥。將獲得之化合物溶解於乙酸乙酯 中’添加甲磺酸（25 mg)，並藉由過濾收集沉澱的固體，而 得呈白色粉末之標題化合物（103 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.31 (6Η, s), 2.34 (6H, s), 3.56-3·67 (2H, m), 4.71-4.86 (2H, m), 6.61-6.80 (2H, m), 7. 47 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 52-7. 73 (2H，m)，7. 84-8. 09 C5H, m), 8.36 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.22 (1H, d, J =°- 9 Hz), 9. 89 (1H, br s). 138 321035 200944528 實施例54
1-[2-(4-{ [4-(1，2-笨并異嗟嗤-4-基氧基）-3-氯苯基]胺 基}-5Η-π比嘻并[3, 2-d]°密咬-5-基）乙基]-3-(1-甲基乙基） ® 脲甲磺酸鹽之製造 將5-(2-胺基乙基）-N-[4-（1，2-苯并異售。坐-4-基氧 基）-3-氯苯基]-5Η-β比嘻并[3, 2-d]鳴咬-4-胺二鹽酸鹽 (200 mg)、2-異氰酸丙酯（〇. 9 mL)、三乙基胺（1. 5 mL)及 N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將 水添加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有 機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將 ❹溶劑於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提 液，曱醇：乙酸乙酯=〇 : 1〇0—10 : 9〇)，並將目標分液於 減壓下濃縮。將殘質溶解於乙酸乙酯中，添加甲磺酸（6〇 mg)’並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈白色粉末之標題 化合物（165 mg)。 ]MMR (DMSO-d6) δ : 1. 02 ⑽，d，J = 6. 4 Ηζ)，2· 31 ⑽， s), 3.38-3.43 (2H, m), 3.57-3.74 (1H, m), 4.49-4.65 (2H, m), 6. 22 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 6. 28-6. 36 C1H, m), 6. 6卜6· 74 (2H，m), 7. 44 (1H，d，卜 Hz), 7. 57 (1H， 321035 139 200944528 t, J = 8. 0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7. 90-8. 02 (2H, m), 8. 07 (ih, d, J = 2. 5 Hz), 8. 73 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.52 (1H, br s). 熔點：189至190°C 實施例55
Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）_3_氣苯基]胺 &}-5H-b比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙胺醯胺 二對甲苯磺酸鹽之製造 將依照實施例53相同方式製備的n-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H-°比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-曱基丙胺醯胺（1〇〇 mg)溶解 於乙醇（lmL)中’並添加對甲苯磺酸單水合物（6〇mg)。添 加乙酸乙酯（2 mL)，並藉由過濾收集沉澱的粉末，而得呈 白色粉末之標題化合物（61 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.30 (6Η, s), 2.28 (6Η, s), 3. 54_ 3.67 (2H, m), 4.65-4.78 (2H, m), 6.57-6.73 (2H, m) 11 (4H, d, J = 7. 9 Hz), 7. 34-7. 51 (4H, m), 7. 52-7. 69 (2H, m), 7.74-8.13 (6H, m), 8.31 (1H, s), 8.74 (1H s), 9.21 (1H, d, J - 0. 9 Hz), 9.74 (1H, br s). 321035 140 200944528 * . 實施例56
Ο ❹ 卜[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3_氯苯基]胺 基}-5Η-°比17各并[3, 2-d]e密咬-5-基）乙基]-3-曱基脲之製造 將5-(2-胺基乙基）-^-[4-(1，2-苯并異嗟唾-4-基氧 基）-3-氣苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (110呢）、異氰酸甲酯（200呢）、三乙基胺（151111^及^ 二甲基曱醯胺（20 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將水添 加至反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機芦 依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑 於減壓下蒸發，使獲得之殘質進行矽膠管柱層析（洗提液\ 甲醇：乙酸乙醋=0 : 100—20 : 80)，並將目標分液於減壓 下漠縮。將殘質由乙酸乙醋/異丙_結晶，而得呈白色於末 之標題化合物（76 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 58 (3Η, d, J = 4. 5 Hz), 3. 31-3 4〇 (2H, m), 4.48 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 6. 14 (1H d J = 3. 0 Hz), 8. 9 Hz), 3. 0 Hz), 8. 35 (1H, 4.5 Hz), 6.44 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 6-60 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7.38 (1H, d, J = ^.53 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7. 86-8. 02 (2H, m), 8. 20 (1H, d, J = 2. 6 Hz), 321035 141 200944528 s), 9.15 (1H, s), 9.26 (1H, d, J = 0.8 Hz). 熔點：241至243°C 實施例57
1-胺基-Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯 苯基]胺基}-511-°比洛并[3, 2-d]°密唉-5-基）乙基]環丙烧緩 醯胺二鹽酸鹽之製造 使用5-(2-胺基乙基）-Ν_[4-(1, 2-苯并異噻唑-4-基 氧基）-3-氯苯基]-5Η-β比洛并[3, 2-d]嘧°定-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、1-[(第三丁氧基羰基）胺基]環丙烷羧酸 mg)、N，N-二甲基曱醯胺（1〇 mL)、三乙基胺（〇. 9 mL)、卜 羥基苯并三唑（10 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳 一亞胺鹽酸鹽（220 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反 應，將獲得之殘質溶解於甲醇（10 mL)中。添加4N鹽酸/ 乙酸乙酯（5 mL)，並將混合物回流加熱2小時。將反應混 合物冷部至室溫，並藉由過濾收集沉澱的固體，而得呈白 色粉末之標題化合物（75 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 06-1. 3〇 (4Η, m), 3. 46-3. 60 (2H, m), 4.67-4.88 (2H, m), 6.61-6.74 (2H, m), 7.44 (1H, d, J - 8. 7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7.65-7.76 321035 142 4 200944528 . (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.95-8.01 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.54 (3H, br s), 8.71 (1H, s), 9.22 (1H, d, J = 〇. 8 Hz), 9.89 (1H, br s). 實施例58
N-[2-(4-{[4-(l，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氟苯基]胺 基卜5Η-π比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙胺醯胺 二甲磺酸鹽之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l,2-苯并異噻唑-4-基 氧基）-3-氟苯基]-5Η-β比洛并[3, 2-d]°密·°定-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)、(第三丁氧基羰基）-2-甲基丙胺酸（100 mg)、 ❹ N，N-二曱基甲醯胺（2〇mL)、三乙基胺（〇. 9mL)、1-羥基苯 并二峻（20 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺 鹽酸鹽（320 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而 獲得殘質。將殘質溶解於乙醇（5 mL)中，添加4N鹽酸/乙 酸乙酗（2 mL) ’並將混合物於5〇它擾拌小時。將in氫 氧化鈉水洛液（10 mL)添加至反應混合物，並將混合物以乙 酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，並以無 水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，並將獲得之殘質溶解 於乙醇（2mL)中。添加甲磺酸（23 mg)於乙酸乙酯之溶液（5 321035 143 200944528 mL)，並藉由過濾收隼， 粟版的固體’而付呈白色粉末之標題 化合物（112 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) s · i 〇i ^au \ 〇 〇i ;6 · 1.31 (6H, s), 2.31 (6H, s), 3.55- 3.65 (2H, m), 4.64-4.83 (2H, m), 6.67 (lH, d j = 3. 0
Hz)，6.76 (1H’ d’ j = 7 7 Hz), 7 4卜7 65 ⑽心， 7· 74-7. 89 (2H，m)，7.94-8.07 (3H，m)，8.35 (1H，s)， 8.74 (1H, s), 9.24 (lH, d, J = 0. 9 Hz), 9. 78 (1H, br s). 實施例59
l-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）_3_氟苯基]胺 基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]_3_(1_曱基乙基） 脲甲磺酸鹽之製造 & ^ 將5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-笨并異噻唑_4_基氧 基）-3-氟苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (100 mg)、2-異氰酸丙酯（40 mg)、三乙基胺（〇, 2此）及 N，N-二曱基甲醯胺（15 mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將 水添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙醋萃取。將有 機層依序以水及飽和鹽水洗務’並以無水硫酸鎂乾燥。將 溶劑於減壓下蒸發’使獲得之殘質進行矽膠管柱層析'(洗提 321035 144 200944528 -液，甲醇：乙酸乙醋=0:10〇_^〇:9〇)，並將目標分液於 減麗下濃縮。將殘質溶解於乙酸乙醋中，添加甲績酸（23 mg)，並藉由過渡收集職的粉末，而得呈白色粉末之標題 化合物（118 mg)。 1Η· d〇 δ : L 01 ⑽，d，J = 6. 4 Hz)，2. 30 ⑽， s), 3.34-3.48 (2H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 4.59 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.22 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 6.33 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6. 73 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.41-7.61 (2H, m), 7. 63-7. 72 (1H, m), 7.90 (1H, dd’ J = 2, 5’ 12. 7 Hz), 7. 98 (2H，dd，J = 2· 5 ’ 5. 7 Hz)， 8.74 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 0. 9 Hz), 10.53 (1H, br s). 實施例60
1^[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑_4_基氧基）__3_氯苯基]胺 基}-511-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙胺醯胺 之製造 使用5-(2-胺基乙基）_N_[4_(1，2_苯并異噻唑_4_基 氧基）-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (2. 0 g)、N-(第二丁氧基幾基）_2一曱基丙胺酸（j. 〇 g)、N，n_ 321035 145 200944528 二曱基甲醯胺（200 mL)、三乙基胺（4. 5 mL)、1-羥基苯并 三。坐（400 mg)及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺 鹽酸鹽（3. 2 g)，藉由實施例4(ii)相同方式的反應，而獲
得殘質。將獲得之殘質溶解於乙醇（100 mL)中，添加4N 鹽酸/乙酸乙酯（50 mL)，並將混合物於701搜拌1〇小時。 將1N氫氧化鈉水溶液（400 mL)添加至反應混合物，並將混 合物以乙酸乙S旨卒取。將有機層依序以水及飽和鹽水洗 務，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發並使獲得 之殘質進行鹼性矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙酯 =0 : 100—10 : 90) ’並將目標分液於減壓下濃縮。將獲得 之殘質由乙酸乙m㈣晶，而得呈白色粉末之標題化 合物（1. 3 g)。 lH_臟（_—d6) δ : 1. 12 (6H，s)，1. 85 (2H，br s)，3. 44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 6.50 OH, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7. 39 OH, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 〇 Hz), 7.61 (1H, d, J - 3. 〇 Hz), 7.84-7.91 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 8.35
(1H, s), 8.90 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J = 〇. 8 Hz). 熔點：198°C 實施例61 321035 146 200944528
N [2 U {[4~(ι，2-苯并異噻唑—4-基氧基）__3_氯苯基]胺 基卜5H__并[3, 2-仆密咬-5-基）乙基]|第三丁基甘 ^ 胺醯胺之製造 使用5-(2-胺基乙基）-N_[4_(1，2_苯并異噻唑—4_基 氧基）-3-氯苯基]_5H_吡咯并[3, 2_d]嘧啶〜4—胺二鹽酸鹽 (200 mg)、N-第三丁基甘胺酸（220 mg)、N N-二甲美甲醯 胺（25 mL)、三乙基胺（1.2 mL)、卜羥基笨并三唑（ι〇呢） 及1乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（π。 mg)，藉由實施例4(i i)相同方式的反應，而獲得 1呈白 ❾ 末之標題化合物（120 mg)。 私 ^-NMR (DMSO-d6) δ : 0. 95 (9H，s)，1. 99 (1H，br s) (2H，s)，3·48 (2H，br s)，4.55 (2H，brs’)，6S52 j.01 d，J = 8.9 Hz)，6. 60 (1H，d，j = 8. 0 Hz)，7. 39 (1H’ d, J = 8. 9 Hz), 7. 54 (in, t，J = 8. 0 Hz)，7 63 ( br s), 7. 83 (1H, br s), 7. 92 (1H, d, J = 8. 〇 Hz) ^
(2H, br s), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, br s), 9 25 ('U d, J = 0.8 Hz). · 1H’
熔點：178至180°C 321035 147 200944528 實施例62
3-胺基-Ν-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3 一氯 苯基]胺基丨-5Η-β比略并[3, 2-d]11密咬-5-基）乙基]-3-曱基 丁醯胺之製造 〇 使用5-(2-胺基乙基）-!'1-[4-(1，2-苯并異嗟哇-4-基 氧基）~3~氯苯基]- 5H-吼洛并[3，2-d]°密唆-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)、3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-甲基丁酸（100 mg)、N，N-二甲基甲醯胺（1〇此）、三乙基胺（1.7 niL)、1-羥基笨并三唑（20 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳 二亞胺鹽酸鹽（260 mg)，藉由實施例4(ii)相同方式的反 應，而獲得殘質。將獲得之殘質溶解於乙醇（1() mL)中，添 加4N鹽酸/乙酸乙酯（5 mL)，並將混合物於7〇〇c攪拌1〇 小時。將1N氫氧化鈉水溶液（2Q mL)添加至反應混合物， 並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水及飽和鹽 水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發，使 獲知之殘質進行鹼性矽膠管柱層析（洗提液，甲醇：乙酸乙 醋m10:90)，並將目標分液於減壓下濃縮。將獲 付之殘質由乙酸乙醋/異丙喊結晶’而得呈白色粉末之標題 化合物（70 mg)。 148 321035 200944528 * 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 〇4 (6H, s), 1. 81 (2H, br s), 2. 12 (2H, s), 3. 37-3.50 (2H, m), 4.45-4.62 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 3. 0 Hz), 6.58-6.63 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8. 9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.66 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 83-7. 91 (1H, m), 7. 90-7. 96 (1H, m), 8. 11 (1H, br s), 8. 35(1H, s), 8.59 C1H, br s), 8. 96 (1H, br s), 9. 25 (1H, d, J = 0. 9 Hz). 實施例6 3
Ν-[2-(4-{[4-(1，2-笨并異噻唑-4-基氧基）-3-氣苯基]胺 基}-511-«比咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]_2_甲基丙胺醯胺 ❿之製造 (i) (2-{[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯 基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基}-1，1-二曱基-2-侧氧基乙基）胺曱酸第三丁酯之製造 於冰冷卻下，在5-(2-胺基乙基）-N-[4-(l，2-苯并異 嗟唾-4-基氧基）-3-氯苯基]-5H-°比嘻并[3, 2-d]哺咬-4-胺 二鹽酸鹽（94 g)、N-(第三丁氧基羰基）-2-曱基丙胺酸（56 g) 及1-羥基苯并三唑（25 g)於乙腈（1.40 L)之溶液中添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（53 g)及三 149 321035 200944528 乙基胺（93 g)，並將混合物於室溫攪拌5小時。將水（1. 〇 L) 及乙酸乙酯（1. 0 L)添加至反應系統，將有機層以飽和鹽水 (250 mL)洗滌，並以硫酸鎂乾燥。將混合物於減壓下濃縮， 殘質藉由矽膠管柱層析（矽膠1500 g，洗提液，乙酸乙酯： 甲醇=1 : 0492: 8)分離及純化。蒸發溶劑並於減壓下乾燥， 而得呈白色粉末之標題化合物（Π5 g)。 ^-NMR CDMSO-de) δ： 1.26 (6Η, s), 1.34 (9Η, s), 3.33-3.42 (2H, m), 4.49 (2H, br s), 6.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 6.98 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.2Hz), 7. 90-8. 14 (4H, m), 8.37(1H, s), 8.90 (1H, s), 9.26 (1H, s). (ii) N-[2-(4-{[4-(l, 2-苯并異噻唑-4—基氧基）-3-氯苯 基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基丙 胺醯胺之製造 於0°C的内部溫度，在上述獲得之（2-{[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑-4-基氧基）-3-氯苯基]胺基洛并 [3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基}-1，1-二曱基_2_側氧基乙 基）胺甲酸第三丁酯（115 g)於曱醇（6〇〇 mL)之溶液中緩慢 地添加濃鹽酸（400 mL) ’並將混合物於室溫授拌4小時。 於冰冷卻下’添加8N NaOH水溶液（600 mL)、4N NaOH水 溶液（400 mL)及乙酸乙酯（1. 〇L)。將有機層以飽和鹽水 (250 mL)洗滌’以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。殘質藉由 鹼性矽膠管柱層析（鹼性矽膠800 g，洗提液，乙酸乙醋： 150 321035 4 200944528 ‘ ？醇-1 . G~>95 . 5)分離及純化。蒸發溶劑，並將殘質懸浮 於乙酸乙酯（300 niL)。添加異丙醚（5〇〇 mL)，並藉由過濾 收集晶體。將5%含水乙醇（93〇 mL)添加至獲得之粗晶體 (92. 7g)，並將混合物回流加熱丨小時。熱過濾獲得之溶 液，並將濾液於60。(：的内部溫度攪拌。將庚烷（1. 12L)滴 加至此溶液，同時維持於6〇°c的内部溫度，將混合物於6〇 C攪拌1小時。使混合物冷卻，並於室溫攪拌i小時。藉 由過濾收集沉澱的晶體並以庚燒/乙醇rl/丨之混合溶劑 (150 mL)洗滌，而得呈無色晶體之標題化合物（74 g)。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 12 (6H, s), 1.85(2H, br s), 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.84-7.91 (1H, m), 7.92 (1H, d,
J = 8. 0 Hz), 8. 12 (1H, br s), 8. 22 (1H, br s), 8. 35 φ (1H, s), 8.90 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J = 0. 8 Hz). 熔點：198°C 調配例1 (每錠劑之用量） (1) 實施例7獲得之化合物 10.0 mg (2) 乳糖 60.0mg (3) 玉米殿粉 35.0 mg (4) 明膠 3. 0 rag (5) 硬脂酸鎮 2. 0 mg 將10. 0 mg的實施例7獲得之化合物、60. 〇 mg的乳 151 321035 200944528 糖及35. 0 mg的玉米澱粉之混合物通過1 mm網篩，使用 0· 03 ml的1〇重量％明膠水溶液（3. 0 mg的明膠）製成粒， 之後將顆粒於40乞乾燥並再次過濾。將獲得之顆粒與2 〇 mg的硬脂酸錢遙合並壓製。將獲得之芯錠以包含蔗糖、一 氧化鈦、滑石及阿拉伯膠的懸浮液之糖衣包覆，以蜂蠟磨 光，而得到糖衣錠。 調配例2 (每錠劑之劑量） (1)實施例7獲得之化合物 10.0 mg (2)乳糖 70. 〇 mg (3)玉米澱粉 50. 0 mg (4)可溶性澱粉 7. 0 mg (5)硬脂酸鎮 3. 0 mg 將10. 0 mg的實施例7獲得之化合物及& 〇 mg的硬 脂酸鎂使用0. 07 ml的可溶性澱粉水溶液（7. 〇 mg的可溶 性澱粉）製成粒，之後將此等顆粒乾燥並與70. 0 mg的乳糖 及50. 0 mg的玉米殿粉混合。壓製此混合物而得到錠劑。 試驗例1A :人類HER2基因的選殖以及重組桿狀病毒的製 備 使用自MCF7細胞製備之總RNA作為模板，藉由rt-PCR 而選殖人類HER2基因。用於RT-PCR之引子的製備係考慮 到冊1^2基因核苷酸序列（〇61^31^登錄號：1〇1730)的資 訊，將編碼DYKDDDD胜肽的核苷酸序列以及限制酶辨識序 列加至編喝HER2胞内功能區（intrace 1 lular domain)的核 苷酸序列（就驗基而言，係對應於Genbank登錄號：M11730 152
321035 200944528 • 之第2176至3918個鹼基；就蛋白質而言，係對應於
Genbank登錄號：NP_004439之第676至1255個胺基酸）， 使得該蛋白質含有N-端DYKDDDD胜肽標記。引子核苷酸序 列係顯示如下。 HER2-U : 5* -AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACAAGCGACGGC AGCAGAAGATCCGGAAGTAC-3’（序列編號：1) 以及 ❹ HER2-L : 5’ -AATTAAGCATGCTCACACTGGCACGTCCAGACCCAGGTACTC-3， (序列編號：2) RT反應係使用RT-PCR用之Superscript First-Strand Synthesis System (Invitrogen)進行，PCR 反應係使用KOD-plus kit (TOYOBO)進行。將獲得之PCR 產物於璦脂凝膠（1%)電泳’將藉由pcR擴增的MA片段自 ❹凝膠中回收，然後以限制酶Sal I及Sph I酶切。將經限 制酶處理之DNA於瓊脂凝膠（1°/〇電泳，回收獲得之DNA片 段並接合至經限制酶Sal I及Sph I酶切之質體pFASTBACl (Invitr〇gen) ’而得表現質體pFB_HER2。確認插入片段的 核普酸序列並發現其係與HER2胞内功能區的核苷酸序列 (Genbank登錄號：M1173〇之第2176至3918個）相同。再 使用BAC T0-BAC桿狀病毒表現系統（invHrogen)，製 備重纟且桿狀病毒BAC-HER2。 試驗例IB: _2胞内功能區蛋白質的製備 153 .321035 200944528 將8?-21細胞以1\106個細胞/1111^接種於含有1〇%胎牛 血清（微置）、50 nig/L 見大薇素（gentamicin) (Invitrogen) 及 〇· 1% Pluronic F-68 (Invitrogen)之 Sf-900II SFM 培 養基（1 L，Invitrogen)中’並使用2 L容積錐形瓶於27 °C，以100 rpm進行搖晃培養。培養24小時後，添加重組 桿狀病毒BAC-HER2(13. 4 mL)，並將混合物再培養3天。 將培養基以2, 000 rpm離心5分鐘，而得經病毒感染的細 胞。將經感染的細胞以磷酸鹽緩衝鹽水（Invitrogen)洗 滌’於相同條件下離心，並將細胞保存於_8(Tc。將冷凍保 ❹ 存的細胞於冰中解凍，懸浮於補充有完全蛋白酶抑制劑 (Boehringer)之緩衝液A (含有20%甘油、0. 15 M NaCl之 50 mM Tris 緩衝液（30 mL，pH 7. 4))，並利用 Polytron 均質機（Kinematica)以20,000 rpm打碎30秒’共進行打 碎3次。藉由以40, 000 rpm離心30分鐘而將打碎後的溶 液澄清化’並利用0.45/z m過濾器過濾。以約〇.5 mL/分 鐘的流速使濾液通過裝填有抗—FLAG M2親和性凝膠（4 mL, ^ Sigma-Aldrich)的管柱。將管柱以緩衝液a洗滌，並以含 有lOO^g/mL的FLAG胜肽之緩衝液a洗提。利用具有30K 截留分子量的Vivaspin20(Vivascience)濃縮洗提液。使 用經緩衝液 A 平衡的 Hi Load 16/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare Bioscience) ’藉由凝膠過濾純化濃縮物。收 集含有HER2胞内功能區的部分並冷凍保存於_8〇。〇。 試驗例1C . HER2激酶抑制活性的測定 使用96孔盤進行HER2激酶反應。至於用於激酶反應 154 321035 200944528 « ‘ 的緩衝液，係使用具有50 mM Tris-HCl (pH 7. 5)、5 mM MnCl2、2 mM 二硫蘇糖醇（dithi〇1;hreit〇l)、〇. 〇1%Tween_2〇 之組成的緩衝液。將本發明化合物溶解於二甲亞砜（DMS〇) 中’並以激酶反應緩衝液稀釋，使得激酶反應期間MS〇 濃度為0. 1% °將此化合物溶液（10#L)與含有得自試驗例 1B之HER2胞内功能區（〇 625、g/社）及多肽受質 poly—Glu : Tyr (4 : l)(Sigma Ltd.，12. 5 pg/ niL)之激 酶反應緩衝液（20WL)混合，並將混合物於室溫靜置5分 ❹鐘。然後’添加含有 125 μΜ ATP 及 45/zCi/mL [γ-32Ρ]ΑΤΡ 之激酶反應緩衝液（20/zL)，以50//L的最終反應混合物開 始激酶反應。激酶反應係於室溫進行1〇分鐘，並藉由添加 20% TCA溶液（50 μ L)終止激酶反應。將反應完成後之混合 物於室溫靜置30分鐘，並使用細胞收集器（perkinElmer) 將反應完成後之混合物中的酸不溶性部分收集於96孔 GF/C過濾盤（PerkinElmer)中。隨後，將含有酸不溶性部 ❹分的過濾器以3%破酸溶液洗滌。洗滌後，將過濾盤於45 °C乾燥60分鐘，並添加25// L的MicroScinti 〇 (PerkinElmer)。使用 TopCount (perkinElmer)測量放射 性。測試化合物之HER2激酶抑制率（％)係藉由下式計算： 抑制率（％) = (1-(測試化合物的數值-空白組）+(對照組一 空白組））χ100 未添加化合物而反應的溶液之數值係作為“對照 組”，而不含化合物及HER2胞内功能區的溶液之數值係作 為“空白組’’。化合物抑制率的結果係顯示於表1。 321035 155 200944528 由前述說明可知，結果顯示本發明化合物強烈地抑制 HER2激酶的活性。 表1 實施例編號（化合物編號） 於1. 〇eL的抑制傘π、 2 ------- 1 \ /ϋ / Γοό - 4 100 '- 13 Too~^- 20 98 31 Too~- 44 98 〜 52 "99~^- 60 100 ^ 試驗例2A :人類EGFR基因的選殖以及重組桿狀病毒的製 備 使用自A431細胞製備之總RNA作為模板，藉由rt_pcr 而選殖人類EGFR基因。用於RT-PCR之引子的製備係考慮到 EGFR基因核苷酸序列（Genbank登錄號：X00588)的資訊，將 編碼DYKDDDD胜肽的核苷酸序列以及限制酶辨識序列加至 編碼EGFR胞内功能區域的核苦酸序列（就驗基而言，係對應 於Genbank登錄號：X00588之第2191至3819個鹼基；就蛋白 質而言，係對應於Genbank登錄號：NP—005219之第669至 1210個胺基酸），使得該蛋白質含有N-端DYKDDDD胜肽標 記。引子核苦酸序列係顯示如下。 EGFR-U :
5’ -AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACCGAAGGCGCC 156 321035 200944528 * ACATCGTTCGGAAGCGCACG-3’（序列編號：3) 以及 EGFR-L ： 5’ -AATTAAGCATGCTCATGCTCCAATAAATTCACTGCTTTGTGG-3， (序列編號：4) RT反應係使用RT-PCR用之Superscript First-Strand Synthesis System (Invitrogen)進行，PCR 反應係使用KOD-plus kit (TOYOBO)進行。將獲得之PCR ® 產物於瓊脂凝膠（1%)電泳，將藉由PCR擴增的DM片段自 凝膠中回收，然後以限制酶Sal I及Sph I酶切。將經限 制酶處理之DNA於瓊脂凝膠（1%)電泳，回收獲得之DNA片 段並接合至經限制酶Sal I及Sph I酶切之質體pFASTBACl (Invitrogen) ’而得表現質體pfb-EGFR。確認插入片段的 核苷酸序列並發現其係與EGFR胞内功能區的核苷酸序列 (Genbank登錄號：X00588之第2191至3819個）相同。再 ❹者’使用BAC-T0-BAC桿狀病毒表現系統（invitr〇gen)，製 備重組桿狀病毒BAC- EGFR。 試驗例2B :人類EGFR胞内功能區蛋白質的製備 將SF-21細胞以1χ1〇6個細胞/mL接種於含有1〇%胎牛 血清（微量）、50 mg/L 見大黴素（gentamicin)(Invitrogen) 及 0.1% Pluronic F-68(Invitrogen)之 Sf-900II SFM 培 養基（1 L，Invitrogen)中，並使用2 L容積錐形瓶於27 C ’以100 rpm進行搖晃培養。培養24小時後，添加重組 才干狀病毒BAC-EGFR (13· 4 mL)，並將混合物再培養3天。 157 321035 200944528 將培養基以2, 000 rpm離心5分鐘，而得經病毒感染的細 胞。將經感染的細胞以磷酸鹽緩衝鹽水（Invitr〇gen)洗 務，於相同條件下離心，並將細胞保存於_8〇它。將冷束保 存的細胞於冰中解凍，懸浮於補充有完全蛋白酶抑制劑 (Boehringer)之缓衝液A (含有20%甘油、〇. 15 M NaCl之 50 mM Tris 緩衝液（30 mL，pH 7.4))，並利用 Polytron 均質機（Kinematica)以20, 000 rpm打碎30秒，共進行打 碎3次。藉由以40, 000 rpm離心30分鐘而將打碎後的溶 液澄清化，並利用〇.45ym過濾器過濾。以約0.5 mL/分 ❹ 鐘的流速使濾液通過裝填有抗-FLAG M2親和性凝膠（4 mL， Sigma-Aldrich)的管柱。將管柱以緩衝液a洗滌，並以含 有100 pg/mL的FLAG胜肽之緩衝液a洗提。利用具有30K 截留分子量的Vivaspin 20 (Vivascience)濃縮洗提液。 使用經緩衝液 A 平衡的 Hi Load 16/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare Bioscience) ’藉由凝膠過濾純化濃縮物。收 集含有EGFR胞内功能區的部分並冷凍保存於_8〇〇c。 試驗例2C : EGFR激酶抑制活性的測定 使用96孔盤進行EGFR激酶反應。至於用於激酶反應 的缓衝液，係使用具有5〇 mM Tris-HCl(pH 7. 5)、5 mM MnCl2、2 mM —硫穌糖醇（dithiothreitol)、0. 01% Tween-20 之組成的緩衝液。將本發明化合物溶解於二甲亞颯（DMS〇) 中’並以激酶反應緩衝液稀釋，使得激酶反應期間MS〇 濃度為0.1%。將此化合物溶液彳“#^與含有得自試驗例 2B之EGFR胞内功能區（〇· 625 # g/mL)及多肽受質 158 321035 200944528 poly-Glu : Tyr(4 : 1) (Sigma Ltd.，12. 5,/i g/ mL)之激轉 反應缓衝液（20//L)混合’並將混合物於室溫靜置5分鐘。 然後，添加含有125以MATP及45仁Ci/mL [γ-32Ρ]ΑΤΡ之激 酶反應緩衝液（20.//L)，以50//L的_最終反應混合物開始激 酶反應。激酶反應係於室溫進行10分鐘，並藉由添加20% ❹ ❹ TCA溶液（50//L)終止激酶反應。將反應完成後之混合物於 室溫靜置30分鐘，並使用細胞收集器（PerkinElmer)將反 應完成後之混合物中的酸不溶性部分收集於96孔GF/C過 濾盤（PerkinElmer)中。隨後，將含有酸不溶性部分的過濾 器以3%磷酸溶液洗滌。洗滌後，將過濾盤於45。〇乾燥6〇 分鐘，並添加 25//L 的 MiCr〇SCinti 〇 (PerkinEimer)。 H L°p'ount CPerkinEimer)",j*^^^ 〇 EGFR激酶抑制率（％)係藉由下式計曾. 組—空==(1，試化合物二值-空白㈣ 2 未添加化合物而反應的料之數值係作為 ^ ，而不含化合物及EGFR胞内功能:子… 為“空白組”。化合物抑㈣的結果之數值係作 物強烈地抑制 由前:說明可知，結果顯示本發：於表 bWK激酶的活性。 321035 159 200944528 表2
试驗例3 .對乳癌細胞BT_474增生的活體外抑制作用 將人類乳癌細胞BT-474(100# 1(6, 〇〇〇個細胞））之释 〇 浮液塗佈於96孔微量盤，並於保溫培養箱（37ΐ，5% 一 ^ 化碳）中培養。次日’添加100#1的事先經2倍序列稀釋 的各測試化合物之溶液，並將細胞培養5天。在移除含有 測試化合物之培養基後’將細胞以50%三氯乙酸洗滌及固 定，隨後添加0. 4%(w/v)SRB染料溶液（溶解於1%乙酸）， 將細胞蛋白質予以染色及固定（Skehan et al.，jounial 〇f the National Cancer Institute，Vol. 82’ pp. ii〇7_1112 ◎ 1990)。利用1%乙酸溶液洗滌後，添加1〇〇"丨萃取溶液 mM，Tris緩衝液）以萃取染料，並於55〇 nm波長測量吸光 度以定量細胞蛋白質含量。將對照組（其不含測試化合物溶 液）的蛋白質含量當作1〇0% ’測定各處理組的剩餘蛋白質 含量之比率，並計算相對於對照組，抑制剩餘細胞含量達 所需德合滅度（‘值）。結絲示於表3。 160 321035 200944528 表3 實施例編號（化合物編號） I 〇50 (nM) 3 <100 7 <100 11 <100 39 <100 53 <100 54 <100 ❹ 產業利用性 根據本發明，係提供吡咯并[3, 2-d]嘧啶化合物、其 製造方法及其用途。此等稠合嘧啶化合物具有優異的酪胺 酸激酶抑制作用，具有高度安全性，而足以充分作為醫藥 產品。 本申請案係基於曰本申請之專利申請案第 2008-063363號，其全部内容係以參考資料之方式併入此 處。 ® 【圖式簡單說明】無 【主要元件符號說明】無 161 321035

Claims (1)

  1. 200944528 七、申請專利範圍： 示者 1. 一種化合物，其係由下式所
    環A為視需要經取代之笨環； 環B為視需要經取代之苯并異喧唾環； R為虱原子’㈣子，或經由碳原子 鍵結之視需要經取代之基團； 氮原子或氧原子 子鍵結之視需要經取 R2為氫原子，或輕由碳原子或硫原 代之基團； R3為氫原子或婦要經取代之脂㈣烴基·或 及R2 ’ & R2及R3係視需要彼此鍵 取代之環結構，·或 形成視而要經 上之碳原子以形成視需要經取 R3係視需要鍵結至環A 代之環結構； 或其鹽。 2.如申請專利範圍第丨項之化合物，其令，Rl為氳原子或 鹵原子。 3·如申請專利範圍第1項之化合物’其中，R2為氫原子或 視需要經取代之烷基。 321035 162 200944528 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R3為氫原子。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，環A為苯環， 其視需要經1或2個選自下列各者所成群組之取代基取 代：（1)鹵原子、（2)視需要具有1至3個鹵原子之G-4 院基及（3) Cl-4烧氧基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，環B為視需要 具有一個Cm烷基之苯并異噻唑環。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1為氫原子或 0 氯原子； 1^為Ci-6烷基，其視需要具有一個選自下列各者之取代 基： (1) 經基， (2) Ch烷基-羰基胺基，其視需要具有1至3個選自下 列各者之取代基：（1’ ）鹵原子，（2’）胺基，（3’）〇6 烷基胺基，（4’）羥基及（5’）C!-6烷基磺醯基， p (3) C3-6環烷基-羰基胺基，其視需要具有一個選自下列 各者之取代基：（1’）氰基，（2’）胺基及（3’）羥基， (.4) C2-6快基-幾基胺基》 (5) 雜環基-羰基胺基， (6) Cl-6烧基•胺基幾基-胺基， (7) G-e烷基-羰基氧基，其視需要具有一個羧基，及 (8) Cl-6烧基續酸基； R3為氫原子； 環A為苯環，其視需要經1或2個選自下列各者所成群 163 321035 200944528 組之取代基取代：氟原子、氣原子、溴原子、曱基、三 氟甲基及甲氧基；以及 環B為視需要具有-個甲基之苯并異嗟唾環，其係於 4-位或6-位鍵結至氧原子。 8. -種化合^其係2-(4-{[4-(1，2-苯并異料+基氧 基）-3-氣笨基]胺基卜5Η_β比咯并[3, 2_d]嘧啶基）乙 醇或其鹽。 Α
    9. -種化合物，其係Ν-[2-(4-{[4-(1，2_笨并異嘆唾+ 基氧基）-3-氣苯基]胺基卜5Η_吡咯并[3,2_d]嘧啶—5_ 基）乙基]乙醢胺或其鹽。 10. -種化合物，其係IH2-(4-U4-(l，2-笨并異嗟唾 基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H_吡咯并[3, 2_d]嘧啶一5一 基）乙基定-3-曱酿胺或其鹽。 11·-種化合物’其係N-[2-(4_{[4_(1，2_苯并異嗟唾_4_ 基氧基）-3-甲基苯基]胺基卜5H吻各并[3,2_d]务定 -5-基）乙基]-2,2-二甲基丙醯胺或其鹽。
    12. -種化合物，其係Ν-[2_(4Η[4—(1，2-苯并異嗟唾_4— 基氧基）-3-氣苯基]胺基卜5Η_鱗并[3, 2_d]錢—卜 基）乙基]-3-經基-2,2-二曱基丙醯胺或其鹽。 13. -種化合物，其係卜[2-(4_{[4—(1，2—笨^異噻唾_4_ 基乳基）_3-乳本基]胺基嘻并[3 2_d]喷^ 5 基）乙基]-3-乙基腺或其鹽。 14·-種化合物，其係卜[2-(4-{[4-(1，2—苯并異嗟唾+ 基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5Η-%Π各并[3,2_仆密咬一卜 321035 164 200944528 基）乙基]_3-f基脲或其鹽。 15. —種化合物’其係n-[2-(4-{[4-(1，2-苯并異噻唑〜4_ 基氧基）-3氣本基]胺基丨—5jj—σ比哈弁[3，2_d ]喷咬—5~ 基）乙基]-2-f基丙胺醯胺或其鹽。 16. —種化合物，其係卜[2_(4_丨[：4_〇,2_苯并異噻唑__4— 基氧基）-3-氯苯基]胺基丨_5Η—π比洛并[3, 2-d]喷咬-5- 基）乙基]-N2-第三丁基甘胺醯胺或其鹽。 —種申請專利範圍第1項之化合物的前藥。 18· —種醫藥劑’其包含申請專利範圍第丨項之化合物或其 鹽、或其前藥。 19.如申請專利範圍第18項之醫藥劑，其係酪胺酸激酶 制劑。 20. 如申請專利範圍第18項之醫藥劑，其係癌症之添 或治療劑》 M 21. =申睛^利範圍第18項之醫藥劑，其係乳癌、印巢癌 :腸直腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌 騰臟癌或腎癌之預防劑或治療劑。 22. -種預防或治療哺乳動物的癌症之方法，其包含對該巧 ==有效量的申請專利範圍第1項之化合 3具鹽'或其前藥。 Hr範圍第1項之化合物或其鹽、或其細 、係用於製邊癌症之預防劑或治療劑。 321035 165 200944528 # 序列表 <110>武田藥品工業股份有限公司 <120>稠合雜環化合物 <130 091345 <150> JP2008-063363 <151> 2008-03-12 <160> 4 <170 Patentln version 3.5 ◎ <210> 1 <211> 66 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 引子 <400> 1 aattaagtcg acatggacta caaagacgat gacgacaagc gacggcagca gaagatccgg aagtac 66
    <210> 2 <211> 42 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 引子 <400> 2 l 321035 200944528 1 aattaagcat gctcacactg gcacgtccag acccaggtac tc 42 <210> 3 <211> 66 <212〉DNA <213> 人工序列 <220> <223> 引子 <400> 3
    aattaagtcg acatggacta caaagacgat gacgaccgaa ggcgccacat cgttcggaag 60 cgcacg 66 <210> 4 <211> 42 <212> DNA <213>人工合成序列 <220> <223> 引子
    <400〉 4 aattaagcat gctcatgctc caataaattc actgctttgt gg 42 2 321035 200944528 胃 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明··
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹ 3 321035 ΡΤΜί A
    200944528 [專利參考文獻7] W003/050108 [專利參考文獻8] W003/053446 [專利參考文獻9] WO98/03648 [專利參考文獻丨〇] W001/77107 [專利參考文獻U] W003/031442 [專利參考文獻12] W02005/118588 [專利參考文獻13] W096/40142 [專利參考文獻14] W098/23613 [非專利參考文獻 1] Khim. -Farm.Zh.，1982，16， 1338-1343 [非專利參考文獻 2] Collect. Czech. Chem. Commun.， 2003， 68， 779-791 【發明内容】 [本發明所欲解決的問題] 本發明之目的係提供具有優異的赂胺酸激酶抑制作 ❹用的化合物，其係具高度安全性且足以充分作為醫 [解決問題的手段] 、度品。 本發明人已進行深入研究以試圖解決前述問題，
    因此’本發明係關於： 示者： [1]一種化合物，其係由下式所示 321035 200944528
    式中，
    ⑴ 環A為視需要經取代之苯環； 環B為視需要經取代之苯并異噻唑環； == 經:::基:_子'氮原子或氧原子鍵 之視需要經取代 R2為氫原子，或經由碳原子或硫原子鍵結 之基團； ° R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，·或 r及r ’或pm視需要彼此鍵結以形成 之環結構；或 n R3係視需要鍵結至環A上之碳原子以形成視需要經 環結構； 或其鹽； [2] 上述[1]之化合物’其中’R1為氫原子或鹵原子； [3] 上述[1]之化合物，其中’ r2為氫原子或視需要經取代 之烷基； [4] 上述[1]之化合物，其中，R3為氫原子； [5] 上述[1]之化合物’其中’環A為苯環，其視需要經^ 或2個選自下將者所柄組之取代絲代⑼㈣子， 321035 8 .200944528 基氧基）-3-氯苯基]胺基卜5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5_基） 乙基]-N2-第三丁基甘胺醯胺或其鹽； • [17] 一種上述[1]之化合物的前藥； [—18]-種醫藥劑，其包含上述⑴之化合物或其鹽、或其前 樂； [19] 上述[18]之醫藥劑，其係酪胺酸激酶抑制劑，· [20] 上述[18]之醫藥劑’其係癌症之預防劑或治療劑； [21] 上述[18]之醫藥劑’其係乳癌、印巢癌、結腸直腸癌、 小腸癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、騰臟癌或腎癌 之預防劑或治療劑； [22] —種預防或治療哺乳動物的癌症之方法，其包含對該 哺乳動物投予治療有效量的上述[丨]之化合物或其鹽、或二 前藥； 〃 [23] —種上述[i]之化合物或其鹽、或其前藥的用途，係用 於製造癌症之預防劑或治療劑； ❹等。 [本發明之功效] 根據本發明，係提供具有優異的酪胺酸激酶抑制作用 的稠合錢化合4勿，其係具低毒性且足以充分作為醫藥產 品；其製造方法及其用途。 【實施方式】 R1為氫原子’齒原子，或經由碳原子、氮原子或氧原 子鍵結之視需要經取代之基團。 R1之“鹵原子”的實例包括氟原子、氯原子、溴原子 321035 11 200944528 及蛾原子。 R1之“經由碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經 - 取代之基團”之中，“經由碳原子鍵結之視需要經取代之 基團”的實例包括氰基、視需要經取代之G-8烷基、視需 要經取代之C2-8烯基、視需要經取代之C2-8炔基、視需要經 取代之胺甲醯基、視需要經取代之C!-8烷基-羰基、視需要 經取代之C3-8環烷基、視需要經取代之C6-18芳基、視需要 經取代之C6-18芳基-G-4烷基、視需要經取代之C6-18芳基-羰基、視需要經取代之C6-18芳基-G-4烷基-羰基、視需要經 ❹ 取代之雜環基、視需要經取代之雜環基-Ci-4烷基、視需要 經取代之雜環基-羰基及視需要經取代之雜環基-G-4烷基- 、 羰基。 上述“視需要經取代之Ch烷基”之“G-8烷基”的實 例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1_乙基丙基、 己基、異己基、1，1-二曱基丁基、2, 2-二曱基丁基、3, 3- Q 二曱基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等。 上述“視需要經取代iCw烷基”之“Ch烷基”在可 取代之位置處可具有一個或多個（較佳為1至5個，更佳為 1至3個）取代基。該等取代基係選自下列各者所成群組： (a) 鹵原子， (b) 侧氧基， (c) 視需要經鹵化之Ch烷基（例如，甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）， 12 321035
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