JP5926724B2 - がんを処置する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年3月29日に出願された米国仮特許出願61/318,774号、および2011年1月14日に出願された同61/433,132号への優先権の利益を主張し、上記米国仮特許出願の各々の内容は、その全容が本明細書に援用される。
本発明は、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、白金ベースの薬剤(例えば、カルボプラチン)とを投与することにより、非小細胞肺がん(NSCLC)を処置するための方法および組成物に関する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
個体におけるNSCLCを処置する方法であって、該個体に
a)パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、
b)有効量の白金ベースの薬剤と
を投与するステップを含み、処置は、(i)扁平上皮細胞がん、(ii)カベオリン−1(CAV1)のレベルの差異、(iii)SPARCのレベルの差異、(iv)低酸素症マーカーのレベルの差異、(v)腫瘍酸性度のレベルの差異、(vi)gp60のレベルの差異、(vii)チミジル酸シンターゼ(TS)のレベルの差異、(viii)S期キナーゼ関連タンパク質(Skp2)のレベルの差異、(ix)一塩基多型(SNP)のヘテロ接合性の消失(LOH)の差異、(x)Kras変異の差異、(xi)腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および(xii)アルブミン取込みの差異からなる群より選択される1つまたは複数の特徴を有するNSCLCに基づく、方法。
(項目2)
(i)扁平上皮細胞がん、(ii)カベオリン−1(CAV1)のレベルの差異、(iii)SPARCのレベルの差異、(iv)低酸素症マーカーのレベルの差異、(v)腫瘍酸性度のレベルの差異、(vi)gp60のレベルの差異、(vii)チミジル酸シンターゼ(TS)のレベルの差異、(viii)S期キナーゼ関連タンパク質(Skp2)のレベルの差異、(ix)一塩基多型(SNP)のヘテロ接合性の消失(LOH)の差異、(x)Kras変異の差異、(xi)腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および(xii)アルブミン取込みの差異からなる群より選択される特徴に基づいて、処置のための個体を選択するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記処置が、扁平上皮細胞がんであるNSCLCに基づく、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記処置が、低酸素症のレベルの差異を有するNSCLCに基づく、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記低酸素症のレベルの差異が、炭酸脱水酵素−9(CA−9)のレベルの差異またはLDH(例えば、LDH−5)のレベルの差異である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記処置が、前記腫瘍酸性度のレベルの差異に基づく、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記腫瘍酸性度のレベルの差異が、HIF−1αのレベルの差異、HIF−2αのレベルの差異、または分化胚軟骨細胞発現遺伝子1(DEC−1)のレベルの差異に基づく、項目6に記載の方法。
(項目8)
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物の前記有効量が、約50mg/m 2 〜約125mg/m 2 である、項目1に記載の方法。
(項目9)
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物を週に1回投与する、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記白金ベースの薬剤の前記有効量が、約AUC=2〜約AUC=6である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記白金ベースの薬剤を3週間ごとに1回投与する、項目1に記載の方法。
(項目12)
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物の前記有効量が、週に1回投与の100mg/m 2 であり、前記白金ベースの薬剤の前記有効量が、3週間ごとに1回投与のAUC=6である、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記ナノ粒子中のパクリタキセルが、アルブミンでコーティングされている、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約200nm以下である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記NSCLCが、病期IIIBのNSCLCまたは病期IVのNSCLCである、項目1に記載の方法。
(項目16)
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物、ならびに前記白金ベースの薬剤を非経口投与する、項目1に記載の方法。
(項目17)
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物、ならびに前記白金ベースの薬剤を静脈内投与する、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記白金ベースの薬剤がカルボプラチンである、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記個体がヒトである、項目1に記載の方法。
(項目20)
胸部放射線の投与をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目21)
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物の前記有効量が、週に1回投与の約20mg/m 2 〜約60mg/m 2 であり、白金ベースの薬剤の前記有効量が、週に1回投与の約AUC=2〜約AUC=6であり、かつ、共時的な、前記胸部放射線が、3Dコンフォーマル法または強度変調法を介して約25〜約40分割である、項目20に記載の方法。
(項目22)
NSCLCを有する個体に処置が奏効するか否かを評価する方法であって、(a)扁平上皮細胞がん、(b)カベオリン−1(CAV1)のレベルの差異、(c)SPARCのレベルの差異、(d)低酸素症マーカーのレベルの差異、(e)腫瘍酸性度のレベルの差異、(f)gp60のレベルの差異、(g)チミジル酸シンターゼ(TS)のレベルの差異、(h)S期キナーゼ関連タンパク質(Skp2)のレベルの差異、(i)一塩基多型(SNP)のヘテロ接合性の消失(LOH)の差異、(j)Kras変異の差異、(k)腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および(l)アルブミン取込みの差異からなる群より選択されるNSCLCの1つまたは複数の特徴を評価するステップを含み、ここで、NSCLCの該特徴のうちの1つまたは複数は、該個体に該処置が奏効することを示し、該処置は、
i)パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、
ii)有効量の白金ベースの薬剤と
を含む、方法。
(項目23)
a)パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、
b)白金ベースの薬剤と
を含む処置が奏効する可能性が高いNSCLCを有する個体を同定する方法であって、
(A)(i)扁平上皮細胞がん、(ii)カベオリン−1(CAV1)のレベルの差異、(iii)SPARCのレベルの差異、(iv)低酸素症マーカーのレベルの差異、(v)腫瘍酸性度のレベルの差異、(vi)gp60のレベルの差異、(vii)チミジル酸シンターゼ(TS)のレベルの差異、(viii)S期キナーゼ関連タンパク質(Skp2)のレベルの差異、(ix)一塩基多型(SNP)のヘテロ接合性の消失(LOH)の差異、(x)Kras変異の差異、(xi)腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および(xii)アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、NSCLCの1つまたは複数の特徴を評価するステップと、
(B)(i)扁平上皮細胞がん、(ii)カベオリン−1(CAV1)のレベルの差異、(iii)SPARCのレベルの差異、(iv)低酸素症マーカーのレベルの差異、(v)腫瘍酸性度のレベルの差異、(vi)gp60のレベルの差異、(vii)チミジル酸シンターゼ(TS)のレベルの差異、(viii)S期キナーゼ関連タンパク質(Skp2)のレベルの差異、(ix)一塩基多型(SNP)のヘテロ接合性の消失(LOH)の差異、(x)Kras変異の差異、(xi)腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および(xii)アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、NSCLCの1つまたは複数の特徴を有する個体を同定するステップと
を含む、方法。
本発明は、a)パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、b)白金ベースの薬剤(カルボプラチンなど)とを投与することにより、NSCLCを処置する組合せ療法の方法を提供する。別の態様では、それを必要とする個体におけるNSCLCを処置する方法であって、個体に(a)パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、(b)有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法が提供される。
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた利益または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下:疾患から結果として生じる1つまたは複数の症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること(例えば、疾患の進行を予防するかまたは遅延させること)、疾患の拡大(例えば、転移)を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐化すること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解(部分寛解または完全寛解)をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる1つまたは複数の他の医薬の用量を低減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および/または生存を延長することのうちの1つまたは複数が含まれるがこれらに限定されない。また、「処置」には、NSCLCの病理学的結果の軽減も包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちの任意の1つまたは複数を意図する。
本発明は、個体(例えば、ヒト)におけるNSCLCを処置する方法であって、個体にa)パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、b)有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は、個体(例えば、ヒト)における前立腺がんを処置する方法であって、個体にa)ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、b)有効量のステロイド(例えば、プレドニゾン)とを投与するステップを含む、方法を提供する。本発明は、個体(例えば、ヒト)における前立腺がんを処置する方法であって、個体にa)ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、b)有効量のステロイド(例えば、プレドニゾン)とを投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、個体(例えば、ヒト)における前立腺がんを処置する方法であって、個体にa)アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、b)有効量のステロイド(例えば、プレドニゾン)とを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体(例えば、ヒト)における前立腺がんを処置する方法であって、個体にa)ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約200nm以下である、組成物と、b)有効量のステロイド(例えば、プレドニゾン)とを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体(例えば、ヒト)における前立腺がんを処置する方法であって、個体にa)アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約200nm以下である、組成物と、b)有効量のステロイド(例えば、プレドニゾン)とを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体(例えば、ヒト)における前立腺がんを処置する方法であって、個体にa)有効量のNab−ドセタキセル(ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約200nm以下である)と、b)有効量のステロイド(例えば、プレドニゾン)とを投与するステップを含む、方法が提供される。
この節は、パクリタキセルを含むナノ粒子組成物を用いてNSCLCを処置する方法に焦点を絞るが、この説明はまた、本明細書で説明される他のがんの処置、例えば、ドセタキセルを含むナノ粒子を用いる前立腺がんの処置にも適用されることを理解されたい。
本明細書で説明されるナノ粒子組成物は、パクリタキセル(またはドセタキセル)およびアルブミン(ヒト血清アルブミンなど)含む(様々な実施形態においては、それらから本質的になる)ナノ粒子を含む。水溶性が低い薬物(パクリタキセルなど)のナノ粒子は、例えば、それらの各々が参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第5,916,596号;同第6,506,405号;同第6,749,868号;同第6,537,579号;および同第7,820,788号において開示され、また、米国特許出願公開第2006/0263434号および同第2007/0082838号;PCT特許出願第WO08/137148号においても開示されている。以下の説明は、パクリタキセルを含むナノ粒子組成物に焦点を絞るが、この説明はまた、ドセタキセルを含むナノ粒子にも当てはまる。
本明細書で説明されるナノ粒子を、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を包含する組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータポテンシャルを増大させることにより安定性を増大させるために、特定の負に帯電した成分を添加することができる。負に帯電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン:パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン(卵黄)ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質としては、L−α−ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(distearyolphosphatidylcholine)(DSPC)、水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、および他の類縁化合物が挙げられる。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に帯電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
本発明はまた、本明細書で説明される方法のうちのいずれかで用いられるキット、医薬、組成物、および単位投薬形態も提供する。
1.それを必要とする個体における非小細胞肺がん(NSCLC)を処置する方法であって、個体にa)パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、b)有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、NSCLCが扁平上皮細胞がんである、方法。
進行性非小細胞肺がん(NSCLC)を有する患者における第一選択療法としての、Nab−パクリタキセルおよびカルボプラチン(登録商標)の無作為化された第III相臨床試験(Taxol(登録商標)およびカルボプラチン(登録商標)と比較)
臨床研究により、進行性NSCLCを有する患者における第一選択療法として、Nab−パクリタキセル+カルボプラチン(AUC=6)対Taxol(登録商標)およびカルボプラチン(AUC=6)の疾患奏効を(RECISTのガイドラインを使用して)比較した。さらに、臨床研究により、CTCAE;無増悪生存(PFS);患者の生存;奏効している患者における奏効の持続期間;薬物動態パラメーターの評価;ならびに腫瘍組織および末梢血中の酸性でありシステインに富んだ分泌タンパク質(SPARC)およびの他の分子バイオマーカーの評価を使用して、毒性グレードの度数を比較し、それらの有効性結果との相関の可能性を決定した。
これは、NSCLCを有する患者における第一選択療法として、Taxol/カルボプラチン組合せ療法の安全性/忍容性および抗腫瘍効果と比較して、静脈内投与Nab−パクリタキセル/カルボプラチン組合せ療法の安全性/忍容性および抗腫瘍効果を評価するためにデザインされ、管理され、無作為化された、多施設の第III相試験であった。患者は、2つの処置アームの1つに無作為化された。
下記の基準をすべて満たす場合のみ、患者は本研究における組み入れに適格であった:1)組織学的に、または細胞学的に病期IIIBまたはIVのNSCLCが確定された;2)男性、または妊娠していない、授乳していない女性、年齢≧18歳(規則正しい月経期間によって証拠立てられる、妊娠の可能性がある女性患者の場合、その女性患者は、治験薬の初回投与の72時間以内に陰性の血清妊娠検査(βhCG)が確認されなければならず、性的に活発である場合、患者は、治験責任医師によって十分かつ適切と思われる避妊の利用に同意しなければならない);3)他の現在活動性の悪性腫瘍がない;4)X線写真上で確認された測定可能な疾患(少なくとも1つのX線写真上で確認された測定可能病変の存在によって規定される);5)患者は、転移性疾患の処置のための事前化学療法を受けていてはいけない(細胞毒性化学療法の提供を可能にしたアジュバント化学療法は、本研究の開始12カ月前に完了した);6)>12週の生存が期待される;7)ECOG機能状態が0または1;8)患者はベースラインにおいて下記の血球数を有した:a)ANC≧1.5×109細胞/L;b)血小板≧100×109細胞/L;およびc)Hgb≧9g/dL;ならびに9)患者は、ベースラインにおいて下記の血液化学的レベルを有した:a)AST(SGOT)、ALT(SGPT)≦2.5×正常範囲の上限(ULN)または≦5.0×ULN(肝臓転移の場合);b)総ビリルビン≦ULN、およびc)クレアチニン≦1.5mg/dL。
NSCLCの患者を、2つの処置アームの1つに無作為化した。処置アームAにはNab−パクリタキセル/カルボプラチンの投与を割り当て、処置アームBには、Taxol/カルボプラチンの投与を割り当てた。およそ525例のintent−to−treat(ITT)患者/アームが存在した。
処置相の間、患者はこのアームに無作為化され、任意のステロイド前投薬およびG−CSF予防はせずに(本明細書に記載の修正がない限り)、Nab−パクリタキセル100mg/m2の投与を週に1回(各サイクルの1、8および15日目)およそ30分にわたって静脈内に受け、次いでAUC=6のカルボプラチンを各サイクルの1日目に投与され、3週ごとに繰り返した。カルボプラチンは、Nab−パクリタキセルの注入の後で、30〜60分にわたって静脈内に注入した。
処置相の間、患者はこのアームに無作為化され、標準的前投薬を用いて、Taxol(登録商標)200mg/m2の投与を3時間にわたって静脈内に受け、次いでAUC=6のカルボプラチンを投与され、3週ごとに繰り返した(両方の薬剤は各サイクルの1日目に与えられた)。カルボプラチンは、IVにより30〜60分にわたって注入した。
各単回使用の50mLのバイアルは、100mgのパクリタキセルおよび安定剤としてヒトアルブミン(HA)を含有した。各Nab−パクリタキセルのバイアルを、50または60ccの滅菌注射器を使用し、20mLの0.9%塩化ナトリウム注射液または等価物を各バイアルに1分以上の時間にわたって注入することによって再構成した(5mg/mLの懸濁物)。インラインフィルターの使用は、一般的に必要なかったが、使用する場合、細孔のサイズが<15ミクロン(15μm)のインラインフィルターは使用しなかった。
Taxol(登録商標)の添付文書(処方情報の現在のバージョンは、研究マニュアルに提供されている)を説明および処方に関して参照されたい。Taxol(登録商標)(パクリタキセル)を、0.9%塩化ナトリウム注射液、USP;5%デキストロース注射液、USP;5%デキストロースおよび0.9%塩化ナトリウム注射液、USP;またはRingerの注射液中5%デキストロースで、最終濃度0.3から1.2mg/mLに希釈した。Taxol(登録商標)を、0.22ミクロン以下の微小多孔膜を有するインラインフィルターを介して投与した。
カルボプラチンの化学名は、cis−ジアミン(シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート−O,O’)白金(II)である。カルボプラチンの凍結乾燥された粉末を、添付文書に指示された適切な希釈剤および容積を使用してIV注射のために再構成した。カルボプラチンの投薬は、Calvertの式:カルボプラチンの用量(mg)=(標的AUC)×(GFR+25)に基づいた。このプロトコールの目的のために、GFRは、クレアチニンクリアランスと同等であるとみなす(CockcroftおよびGault、1976年の方法によって計算した)。カルボプラチンの用量の計算のために(合計mg、mg/m2ではない):カルボプラチンのmg=(6)×(CrCl+25)。ボディマス指数(BMI)>30kg/m2を有すると規定された肥満の患者については、クレアチニンクリアランスを計算するための上記の式において、実際の体重の代わりに除脂肪体重のキログラムを使用する。
用量脱落に関する規則−1日目の用量を飛ばした:用量を保留した、または飛ばした場合、該用量は次のサイクルの1日目に与えられ、該次のサイクルは、初回用量が実際に患者に投与された日まで始まらなかったとみなした(すなわち、D1−D8−D15、X−D1−D8−D15など)。8日目の用量を飛ばした:サイクルを、1用量を与えずにプロトコールどおりに続けた(すなわち、D1−D8−D15、D1−X−D15、D1−D8−D15など)。数および化学的性質が容認される場合、15日目をサイクルカレンダーどおりに投与した。15日目の用量を飛ばした:サイクルを、1用量を与えずにプロトコールどおりに続けた(すなわち、D1−D8−D15、D1−D8−X、D1−D8−D15など)。数および化学的性質が容認される場合、1日目をサイクルカレンダーどおりに投与した。
**次のサイクルの予定された1日目の用量の後、最大7日。
一次有効性エンドポイントは、RECIST奏効ガイドラインを使用した、盲検化放射線学的審査に基づいて、客観的に確定された完全奏効または部分奏効を達成した患者の百分率であった。重要な二次有効性エンドポイントは、a)無進行性生存(PFS);b)患者の生存;c)≧16週間の安定疾患を有するか、または完全奏効もしくは部分奏効が確定された患者の百分率(すなわち、疾患制御率);d)奏効している患者における奏効の持続期間;ならびにe)SPARCおよび他の分子バイオマーカーと有効性結果との相関を含んだ。
ベースラインにおける測定可能病変の定義は、患者を評価するために使用した画像化研究の技術的要素に依存した。画像化パラメーターの推奨は、American College of Radiology(ACR)Practice Guidelines and Technical Standardsに基づいた。ベースラインにおける測定可能病変のサイズのベースライン/スクリーニング研究の二(2)倍の再構成間隔までの修正の提案は、測定可能病変に関するRECISTの定義と一致した。従来のスキャンを、十(10)mm以下の再構成間隔で実施した場合に、従来の技術により、少なくとも一(1)次元で≧二十(20)mmの最長径(LD)が正確に測定できた病変を、測定可能病変とした。少なくとも一(1)次元で最長径(LD)が正確に測定できた病変は、スパイラルCTスキャンの二(2)倍の再構成間隔(RI)である。測定可能病変の最小サイズは十(10)mmであった。標的疾患の定義は、変更せず、ベースラインスキャンに基づいて決定した。
各時点における奏効を、標的奏効および非標的奏効の組合せ、ならびに新病変の存在として評価した。
奏効は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)ガイドラインに従って決定した。Therasse P.ら、J Natl Cancer Inst.2000年、92巻:205〜216頁。本研究は、RECISTガイドラインを医学界の現在の慣行に基づいて調節して用いた。Icon Medical Imagingにより実施された、盲検化放射線学的審査の認可書は、元のRECISTガイドラインに対する修正の要点を述べている。
PFSに関する最終分析を、疾患の進行または死(いかなる原因であっても)の事象を有した患者の70%に、一度実施した。これは、735事象と同等であり、85%の検出力を提供し、両側第1種過誤が0.049であり、0.80のNab−パクリタキセル/カルボプラチン対Taxol/カルボプラチンのハザード比(HRA/T)を検出した。
患者の生存に関する最終分析を、亡くなった患者の70%に一度実施した。これは、735の死亡例と同等であり、85%の検出力を提供し、両側第1種過誤が0.049であり、0.80のNab−パクリタキセル/カルボプラチン対Taxol/カルボプラチンのハザード比(HRA/T)を検出した。患者の生存は、無作為化の日から患者の死(いかなる原因であっても)までの時間として定義した。患者の生存を、PFSと同様の様式で分析した。
安全性/忍容性エンドポイントは、処置中に発生したAEおよびSAEの発生率、検査値の異常ならびに治験薬の用量修正、用量の中断および/または早すぎる中止を経験する患者の発生率であった。
Nab−パクリタキセルのPK測定値を、注入終了後およそ0.25、3.5および24時間の時点で、無作為化され、Nab−パクリタキセル/カルボプラチンを与えられた、ロシア、ウクライナ、米国およびカナダの患者(およそ100例の患者)に関して得た。薬物動態パラメーターは、最高血漿中薬物濃度(Cmax)、血漿中濃度対時間の曲線下面積(AUCおよびAUCinf)、濃度対時間曲線の見かけの終末部分の半減期(T1/2)、全身クリアランス(CL)および分布容積(Vz)であった。
血液学パラメーター−骨髄抑制の最大の度合いを調査するために、WBC、ANC、血小板数およびヘモグロビン濃度に関するCTCAEグレードを、各処置レジメンに関して、療法の初回サイクルに関して最も重症なグレードで、および療法の間の任意の時間において最も重症なグレードで要約し、処置レジメンの差の検査は、CMH検定を使用して実施した。治験薬の初回の用量後に起こったグレード3または4のCTCAE血液学的値を有する患者の発生率は、各群に関して表した。グレード3または4の血液学的値を有する患者のデータを挙げた。
腫瘍バイオマーカー(mRNAおよびDNA)を、両方の処置アームにおけるレスポンダーおよび非レスポンダーの同定において、予後診断有用性を評価するために研究した。分子バイオマーカーを、臨床試験に登録された患者のアーカイブのパラフィン包埋(PE)腫瘍組織について評価した。分子バイオマーカーの評価のための血液試料は、処置開始前2週間以内に採取し、その後1つおきのサイクル(サイクル3、5、7の1日目など)に採取した。患者が、薬物動態のサンプリングおよび任意選択のバイオマーカー血液採取の両方に参加した場合、バイオマーカーのためのベースライン血液の抜き取りは、各静脈穿刺による血液の抜き取り量を減少させるために、1日目の少なくとも2日前に実施した。およそ25mLの血液を、分子バイオマーカー評価のための各サンプリング点において採取した。
ベースラインおよび組織学的特徴は2つのアームにおいて十分にバランスが取れていた。パクリタキセルの用量強度は、Nab−パクリタキセル/カルボプラチンのアームが、Taxol/カルボプラチンのアームに対してより高かった(82対65mg/m2/週)。Nab−パクリタキセル/カルボプラチンの総合奏効率(ORR)は、独立した放射線学的審査(IRR)(33%対25%、P=0.005)(31%の改善)、および治験責任医師の審査(37%対30%、P=0.008)(26%の改善)の両方により、Taxol/カルボプラチンより優れていた。組織学による分析は、扁平上皮細胞がん患者において、Nab−パクリタキセル/カルボプラチンが、Taxol/カルボプラチンと対比してORRを有意に改善したことを明らかにし(41%対24%、P<0.001、IRR)(67%の改善)、非扁平上皮細胞がん患者においてNab−パクリタキセル/カルボプラチンはTaxol/カルボプラチンと同様に有効であった(ORR26%対25%)。Nab−パクリタキセル/カルボプラチンは、前投薬なしで送達された累積的パクリタキセル用量が高かったのにもかかわらず(1442mg/m2対1131mg/m2)、Taxol/カルボプラチンと対比して忍容性良好であり、安全性プロファイルが有意に改善された。
肺がんの処置
この実施例は、すべての組織学的タイプの進行性非小細胞肺がん(NSCLC)における、カルボプラチンと組み合わせたアブラキサン(登録商標)(Nab−パクリタキセルまたはnab−P)対Taxol(登録商標)(P)(nab−PC対PC)の有効性を研究する、第3相臨床検査による結果を提供する。
ホルモン難治性前立腺がんを有する患者におけるNab−ドセタキセルの第I/II相臨床試験
臨床研究により、3週ごとに与えたNab−ドセタキセルの最大耐量(MTD)および用量制限毒性(DLT)を決定し、Nab−ドセタキセルの毒性を特徴付け、3週ごとのスケジュールで与えた場合のNab−ドセタキセルに関する薬物動態パラメーターを決定した。本研究はまた、この患者集団におけるNab−ドセタキセルの有効性を評価した。
この第I相試験により、3週ごとに投与されたNab−ドセタキセルのMTDおよびDLTを決定した。Nab−ドセタキセルの出発用量を、非臨床的データおよび溶媒ベースのドセタキセルの経験に基づいて選択した。
以下の基準のすべてを満たした場合にのみ、患者は本研究への組み入れに適格であった:1)患者は、組織学的または細胞学的に確定された、ホルモン療法に対して臨床的に難治性である前立腺の腺がんを有していなければならない、2)Zubrod機能状態0−1、3)登録時において、患者は、進行性転移疾患の証拠:a)任意のレベルの血清PSAを有する測定可能な疾患またはb)PSA≧5ng/mlの測定不能な疾患のいずれかを有していなければならない(PSA≧5ng/mlを有するだけで、転移性前立腺がんの他の放射線学的証拠がない患者は適格ではなかった)、4)患者は、療法において、最新の変化により、進行性疾患の証拠が実証されなければならない、5)処置開始前2週間以内に決定された、血清中テストステロンが≦50ng/ml、6)去勢状態の維持(外科的精巣摘出を受けていない患者は、薬物療法[例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体(GnRH類似体)]を続け、血清中テストステロンの去勢レベルを維持した。彼らの一次ホルモン療法の一部として抗アンドロゲンを与えられた患者は、登録前に抗アンドロゲンを中止し、疾患の進行を示した(カソデックスについては6週間の離脱;フルタミドについては4週間))、7)患者が薬物の一定用量を続けている場合、酢酸メゲストロール(Megace(登録商標))処置は続けてよい。患者がMegaceを中止した場合、患者はこの薬剤の中止により疾患の進行を示した、8)年齢≧18歳、9)大きな外科手術から4週間、10)転移性疾患の以前の療法において以下の制限が適用される:a)転移性疾患のための以前の化学療法レジメンがない、b)緩和的放射線療法の以前のコースは1回まで、c)非化学療法薬(例えば、キナーゼ阻害剤、免疫療法薬など)を用いた1回までの以前の処置は、転移性疾患の処置として容認した、d)ストロンチウム−89、サマリウムまたは同様の薬剤を用いた、放射性同位元素療法が以前にはない、ならびにe)3年より前であれば、以前の1回のネオアジュバントまたはアジュバント化学療法のレジメンを容認した、11)以前のホルモン療法について制限はない、12)患者は、治験薬投与前少なくとも4週間は、すべての療法を中止した、13)平均余命が≧3カ月であった、14)患者が、提案された処置の治験の性質を理解したことを示すインフォームドコンセントの書類にサインした、15)必要な初期検査室データ:a)WBC≧3,000/μl、b)ANC≧1,500/μl、c)血小板数≧100,000/μl、d)クレアチニン≦1.5×正常な上限、e)総ビリルビン≦正常な上限(ジルベール病の患者に関しては例外とする)、f)SGOT(AST)≦1.5×正常な上限、およびf)SGPT(ALT)≦1.5×正常な上限、16)タキサンは催奇形性があるとみなされる(この理由から、性的パートナーが妊娠年齢である男性は、研究参加期間の間の十分な避妊の使用に同意した(バースコントロールのホルモン法またはバリア法))、ならびに17)肥満の場合(体重が理想体重の>20%)、患者は、調整された体表面積(BSA)(計算された調整重量に基づく)または実際のBSAを使用して計算された用量を用いて処置されなければならない。
すべての患者を、3週ごとに投与するNab−ドセタキセルIV(60分の注入±5分)+毎日2回(朝夕)経口投与するプレドニゾン5mgを用いて処置した。3例の患者のコホートは、それぞれ60、75、100、125、150、175または200mg/m2のNab−ドセタキセルを、第1相の各サイクルの1日目に1時間の注入として与えられた。Nab−ドセタキセルの用量は、以前の3例の患者のコホートにおいて観察された毒性プロファイルに依存して段階的に上昇させた。
一次有効性エンドポイントは、確定された前立腺特異的抗原(PSA)奏効を達成した患者の百分率であり、PSA奏効は、PSAの正常化またはPSA低下のどちらかとして定義された。PSAの正常化は、少なくとも4週空けた2回の連続する評価において、原発性疾患を放射線療法のみで処置された患者に関してはPSA<1.0ng/ml、前立腺切除を行った患者に関してはPSAの検出不能として定義した。PSAの低下は、少なくとも4週空けた2回の連続する評価における、処置前から≧50%のPSA値の減少として定義した。処置前のPSA値は、療法開始前2週間以内に測定した。
以前の研究において、他の研究者らが、PSAの療法後の低下の予後診断での重要性を示していた。Tahir SAら、Clin Cancer Res.2003年;9巻:3653〜9頁。この研究に基づいて、NCIコンセンサスグループは、アンドロゲン非依存性疾患における療法後のPSA変化の使用に関して以下のガイドラインを提案した。Kelly WKら、J Clin Oncol.1993年;11巻:607〜615頁。
ベースラインにおいて、腫瘍病変は以下のように分類された:測定可能(少なくとも1次元において正確に測定されうる病変[最長径を記録]が、従来の技術を用いて≧20mmまたはスパイラルCTスキャンを用いて≧10mm)または測定不能(小型病変[最長径が、従来の技術を用いて<20mmまたはスパイラルCTスキャンを用いて<10mm]を含むすべての他の病変ならびに真に測定不能な病変)。
PSAの進行までの時間を、Kaplan−Meier法を使用して要約した。PSAの進行時間は、治験薬の初回用量からPSAの進行開始までの時間として定義した。追跡調査の終了においてPSAの進行を有さなかった患者は、それらの最終のPSA評価時点で打ち切った。
無増悪生存を、Kaplan−Meier法を使用して要約した。無増悪生存は、治験薬の初回用量から疾患進行の開始または患者の死亡(いかなる原因であれ)のいずれか早く起きた方までの時間として定義した。疾患進行を有さなかったか、または死亡しなかった患者は、患者に進行がなかった最後の公知の時間において打ち切った。
一次安全性エンドポイントは、HRPCを有する患者におけるNab−ドセタキセルのMTDおよびDLTの決定であった。他の二次安全性/忍容性エンドポイントは、処置により発生した有害事象(AE)および重篤な有害事象(SAE)の発生率、検査値の異常および治験薬投与の間の最低の骨髄抑制ならびに各治験薬の用量修正、用量の中断および/または早すぎる中止を経験する患者の百分率を含む。
薬物動態のエンドポイントは、排出速度定数、排出半減期、分布容積(Vz)、最高血漿中薬物濃度(Cmax)、Tmax、血漿中濃度対時間の曲線下面積(AUCinf)および血漿クリアランスを含む。
血液学パラメーター−骨髄抑制の最大の度合いを調査するために、WBC、ANC、血小板数およびヘモグロビン濃度に関するCTCAEグレードを、初回処置サイクルに関して最も重症なグレードで、および療法の間の任意の時間において最も重症なグレードで要約した。治験薬の最初の用量後に起こったグレード3または4のCTCAE血液学的値を有する患者の発生率は、各群に関して表した。グレード3または4の血液学的値を有する患者のデータを挙げた。
カベオリン−1(Cav1)の発現レベルを評価した。
PSA(前立腺特異的抗原)の奏効率を、アルブミンおよびドセタキセル、すなわち、Nab−ドセタキセル(75mg/m2 q3wkの用量で)、またはNab−ドセタキセルおよびプレドニゾンの組合せを含むナノ粒子組成物を用いて処置した42例の患者において測定した。nab−ドセタキセル単独を用いて処置した13例の患者において、確定されたPSA奏効が3/13(23%)で起こった。nab−ドセタキセル+プレドニゾンを用いて処置した29例の患者において、確定されたPSA奏効が13/29(45%)において起こり、nab−ドセタキセル単独で見られたもののほぼ2倍であった。したがって、ドセタキセルのNabベースの送達は、前立腺がん腫瘍に対するプレドニゾンの効果を強化させる。
局所進行性NSCLCを有する患者における、Nab−パクリタキセルおよびカルボプラチンならびに胸部放射線の第I相試験
NSCLCを有する患者の1/3は、局所性の切除不能な疾患を示す。週に1回のパクリタキセル(Taxol)およびカルボプラチンを用いた共時化学放射線療法は、約14カ月の生存中央値を有する。第I相臨床試験を、週に1回のNab−パクリタキセルおよびカルボプラチン、ならびに胸部放射線療法を使用して、切除不能な病期IIIのNSCLCを有する患者において開始し、安全性および忍容性を決定した。
11例の患者を登録した。10例の患者を、2種の用量レベルのNab−パクリタキセル、40mg/m2(6例の患者)および60mg/m2(4例の患者)で処置した。1例の患者は、承諾書にサインしたが、その後離脱した。6例の患者を40mg/m2で処置し、DLTはなかった。4例の患者を60mg/m2で処置し、2例のDLT、放射線皮膚炎および食道炎があった。共時処置の間のグレード2〜3の毒性は、好中球減少症、好中球減少性発熱、貧血、血小板減少症、倦怠感、食道炎、粘膜炎、吐き気、皮膚炎、低酸素症および脱水症を含んだ。共時処置の間にグレード4の毒性は見られなかった。10例の患者は奏効に関して評価可能であり、9例が部分奏効および1例が疾患安定であった。7例の患者は、登録後3、5、6、7および8、16および20カ月進行し、3例の患者は2、4および28カ月安定のままであった。週に1回のNab−パクリタキセルの推奨される第II相の用量は、40mg/m2である。
Claims (17)
- 個体におけるNSCLCを処置するための医薬であって、
a)パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、
b)有効量の白金ベースの薬剤と
の組合せを含み、処置は、扁平上皮細胞がんであるNSCLCに基づき、前記白金ベースの薬剤がカルボプラチンである、医薬。 - 前記個体が、扁平上皮細胞がんを有することに基づいて、処置のために選択される、請求項1に記載の医薬。
- 前記処置が、高レベルのカベオリン−1(CAV−1)を有するNSCLCにさらに基づく、請求項1または2に記載の医薬。
- パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物の前記有効量が、50mg/m2〜125mg/m2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
- パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物が週に1回投与されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記白金ベースの薬剤の前記有効量が、AUC=2〜AUC=6である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記白金ベースの薬剤が3週間ごとに1回投与されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬。
- パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物の前記有効量が、週に1回投与の100mg/m2であり、前記白金ベースの薬剤の前記有効量が、3週間ごとに1回投与のAUC=6であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記ナノ粒子中のパクリタキセルが、アルブミンでコーティングされている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、200nm以下である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記NSCLCが、病期IIIBのNSCLCまたは病期IVのNSCLCである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬。
- パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物、ならびに前記白金ベースの薬剤が非経口投与されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬。
- パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物、ならびに前記白金ベースの薬剤が静脈内投与されることを特徴とする、請求項12に記載の医薬。
- 前記個体がヒトである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記個体が少なくとも70歳である、請求項14に記載の医薬。
- 前記医薬が、胸部放射線処置と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬。
- パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物の前記有効量が、週に1回投与の20mg/m2〜60mg/m2であり、白金ベースの薬剤の前記有効量が、週に1回投与のAUC=2〜AUC=6であり、かつ、共時的な、前記胸部放射線が、3Dコンフォーマル法または強度変調法を介して25〜40分割である、請求項16に記載の医薬。
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