ES2600912T3 - Métodos para tratar el cáncer - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende nanopartículas, las cuales comprenden paclitaxel y una albúmina para usar en un método destinado al tratamiento del NSCLC en un individuo, donde el NSCLC es un carcinoma de células escamosas, donde el método comprende, asimismo, administrar un agente basado en platino al individuo.

Description

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DESCRIPCION
Metodos para tratar el cancer Campo tecnico
La presente invencion se refiere a composiciones para utilizar en un metodo de tratamiento del cancer de pulmon no microcftico (NSCLC, non-small-cell lung cancer), metodo que comprende administrar composiciones que comprenden nanopartfculas que comprenden paclitaxel y una albumina y un agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino), y donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
Antecedentes
En los Estados Unidos, el cancer de pulmon es la principal causa de muerte por cancer, tanto en hombres como en mujeres. En 1998, se diagnosticaron aproximadamente 171.500 casos nuevos, lo que derivo en unas 160.100 muertes como consecuencia de esta enfermedad. Las mujeres mueren mas de cancer de pulmon que de cancer de mama, ovario y utero combinados, y los hombres mueren cuatro veces como resultado del cancer de pulmon que del cancer de prostata. La mayona de los pacientes a los que se les diagnostica NSCLC no pueden curarse con una cirugfa y, en ultimo termino, fallecen de esta enfermedad. Vease SEER Cancer Statistics Review 2001. La mediana de la supervivencia de los pacientes con NSCLC metastasico no tratados es de solo cuatro a cinco meses; solo el 10 % alcanza una tasa de supervivencia de un ano. Rapp E. et al. J Clin Oncol. 1988;6:633-41.
La quimioterapia mejora solo moderadamente la mediana de supervivencia (MST, median survival time) de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastasico, en comparacion con el mejor tratamiento paliativo (BSC, best supportive care). Los agentes quimioterapeuticos de primera generacion extendieron la supervivencia de los pacientes con NSCLC en estadfos IIlB y IV en un porcentaje variable entre el 10 % y el 15 %, en comparacion con el BSC. Varios metaanalisis indican que los regfmenes que contienen cisplatino confieren un aumento de 6 a 8 semanas en la MST, y del 15 % al 25 % en la supervivencia de un ano. Vease Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Grupo. Br Med J. 1995;311:899-909; Grilli R. et al. J Clin Oncol. 1993;11:1866-1872; Souquet P.J. et al. Lancet 1993;342:19-21.Los agentes mas utilizados para tratar el NSCLC incluyen: carboplatino (tasa de respuesta (RR, tasa de respuesta): 20 %-25 %; vease Bonomi P.D. et al. J Clin Oncol. 1989;7:1602-13), Taxol® (RR: 20 %-25 %; vease Gatzemeier U. et al. Lung Cancer. 1995;12(Suppl 2):S101-S106; Hainsworth J.D. et al. J Clin Oncol, 1995. 13(7):1609-1614), docetaxel (RR: 23%-33%; vease Fossella F.V. et al. J Clin Oncol. 1995;13(3):645- 651; Cerny T. et al. Br J Cancer. 1994;70:384-387), gemcitabina (RR: 20 %-25 %; vease Shepherd F.A. Anticancer Drugs. 1995;6(Suppl 6):9- 25; Sorensen J.B. Lung Cancer. 1995;12 (Suppl 1):S173-S175) y vinorelbina (RR: 29,4 %; vease Depierre A. et al. Proc ASCO, 1988. 7:201). La MST para estos farmacos vana entre 7,5 y 9,5 meses.
La mayona de las combinaciones de tratamientos que existen hasta la fecha se centran en el uso de regfmenes basados en platino. Los agentes basados en platino son agentes alquilatantes, que se unen covalentemente al ADN y entrecruzan las cadenas de ADN, lo cual da como resultado la inhibicion de la funcion y smtesis de ADN, asf como tambien, la inhibicion de transcripcion. Las combinaciones de quimioterapia basada en platino han demostrado mejoras respecto de las terapias con un solo agente en el NSCLC avanzado. Vease Dubey S. y Schiller J.H. Hematol Oncol Clin N Am. 2004;18:101-114. Por ejemplo, el Taxol® (200-225 mg/m2) en combinacion con carboplatino (AUC = 6) administrado cada 3 semanas es un regimen de tratamiento bien aceptado y que se utiliza comunmente para los pacientes con NSCLC, produciendo tasas de respuesta objetivas en estudios de fase III del 17 %, 25 %, 29 %, 32 %, y 37 %. Vease Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98; Kelly K. et al. J Clin Oncol. 2001;19:3210-3218; Herbst R.S. et al. J Clin Oncol. 2004;22:785-794; Scagliotti G.V. et al. J Clin Oncol. 2002;20:4285-4291; Lilenbaum R.C. et al. Presentado en: American Society of Clinical Oncology (ASCO, Sociedad Estadounidense de Oncologfa Clmica), junio de 2002. Resumen 2. Las toxicidades asociadas con este regimen tuvieron una naturaleza similar a la de aquellas asociadas con Taxol® y carboplatino individualmente, y la combinacion no demostro toxicidades nuevas ni imprevistas. Los parametros de eficacia fueron similares entre el Taxol® 100 mg/m2, una vez por semana durante 3 de 4 semanas, con carboplatino AUC = 6, y Taxol® 100 mg/m2 y carboplatino AUC = 6 el dfa 1 de cada ciclo de 3 semanas. Vease Belani et al. J Clin Oncol. 2008;26(3):468-473.
Un reciente estudio de fase III que comparaba la combinacion de carboplatino/Taxol® con otros dobletes (cisplatino/ Taxol® frente a cisplatino/gemcitabina frente a cisplatino/docetaxel frente a carboplatino/Taxol®) demostraron que todas las combinaciones tienen una eficacia similar. Vease Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98. Sin embargo, debido a su perfil de seguridad mas favorable, el Eastern Collaborative Oncology Grupo (ECOG, Grupo de colaboracion del Este en Oncologfa) seleccionaron al carboplatino/Taxol® como su regimen de referencia para futuros estudios. Vease Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.
El Taxol® (Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, New Jersey) contiene el agente quimioterapeutico activo paclitaxel. El paclitaxel se une a la subunidad p de la tubulina, los bloques de construccion de los microtubulos, lo cual causa la hiperestabilizacion de las estructuras de los microtubulos. La estructura resultante de paclitaxel/microtubulos no puede desarmarse, deteniendo asf la mitosis e inhibiendo la angiogenesis. Como el paclitaxel es altamente hidrofobo, las formulaciones disponibles en plaza incluyen los disolventes sinteticos para posibilitar la administracion parenteral: el Taxol® contiene una combinacion de Cremophor® EL (aceite de ricino polietilado) y etanol como
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El disolvente empleado en el Taxol® provoca cierta preocupacion debido a sus propiedades negativas intrrnsecas. Los datos emergentes indican que el Cremophor es un compuesto biologica y farmacologicamente activo que contribuye directamente a las toxicidades severas observadas en pacientes tratados con Taxol®. Entre las toxicidades bien caracterizadas y relacionadas con el disolvente se encuentran las reacciones graves de hipersensibilidad (que pueden ser fatales, incluso con la medicacion previa con esteroides); la liberacion de histamina y la neuropatfa periferica prolongada, y a veces irreversible, asociada con la desmielinizacion y la degeneracion axonal. Vease Gelderblom H. et al. Eur J Cancer. 2001;37:1590-8. Review; Lorenz W. et al. Agents and Actions 1977;7:63-67; Weiss R.B. et al. J Clin Oncol. 1990;8:1263-1268. Por otra parte, estos solubilizantes afectan de manera adversa la eficacia debido a que el farmaco activo queda atrapado o encerrado en las micelas formadas en el compartimiento del plasma. Vease ten Tije A.J. et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:665-85. Review. Dicho encierro altera la farmacocinetica (PK, pharmacokinetics) del farmaco, lo cual conduce a una mayor exposicion sistemica al farmaco, una menor depuracion del farmaco, una PK no lineal y la falta de actividad antitumoral dependiente de la dosis. Vease ten Tije A.J. et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:665-85. Review; Winer E. et al. Proceedings of ASCO 1998, Vol 17, Resumen 388; Sparreboom A. et al. Cancer Res. 1999; 59(7):1454-1457; van Tellingen O. et al. Br J Cancer. 1999;81:330-5. El encierro del farmaco no solo afecta a los taxanos sino tambien a los farmacos coadministrados (por ejemplo, antraciclinas, compuestos de platino) y de esta manera, es una consideracion importante en el diseno de las terapias combinadas. Vease ten Tije A.J. et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:665-85. Review.
Dado que los datos emergentes indicaron que el disolvente empleado en el Taxol® puede incidir de manera negativa en la eficacia y perfil de toxicidad de la quimioterapia que comprende Taxol®, se han desarrollado nuevas formulaciones de paclitaxel. El Nab-paclitaxel (ABI-007 o Abraxane®; Abraxis BioScience, Los Angeles, California) es una nueva partfcula de paclitaxel, libre de disolventes, no cristalina, amorfa, ligada a la albumina, con un tamano medio de aproximadamente 130 nm suspendido en solucion salina normal. Vease, por ejemplo, los documentos de patente de los EE. UU. con los numeros 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868, 6.537.579 y 7.820.788 y tambien en la publicacion del documento de patente de los EE. UU. con el numero 2007/0082838. El Nab-paclitaxel es el cebadoro de una nueva clase de agentes anticancengenos que incorporan la tecnologfa de las partfculas y explotan las propiedades unicas de la albumina, un portador natural de las moleculas lipofflicas en seres humanos. El Nab- paclitaxel utiliza la via del receptor de la albumina (gp60)/caveolina-1 (CAV1) logrando una alta acumulacion de paclitaxel intratumoral. Vease Desai et al. Clin Cancer Res 2006; 12(4):1317-1324. El Nab-paclitaxel tiene ventajas en comparacion con el Taxol® con respecto a la menor toxicidad, mayor facilidad de administracion, menor duracion de la infusion del farmaco y la facultad de evitar las reacciones de hipersensibilidad.
Cuando se administro Nab-paclitaxel a una dosis de 260 mg/m2 cada 3 semanas a 43 pacientes con NSCLC como terapia de primera lmea, se obtuvo una tasa de respuesta objetiva del 16 %, donde un 49 % adicional de los pacientes lograron controlar la enfermedad (lo cual se define como enfermedad estable durante al menos 16 semanas, ademas de lograr respuestas objetivas) y fue bien tolerado, sin que ningun paciente desarrollara ninguna toxicidad de grado 4 en ningun momento durante el curso del tratamiento. Vease Green M.R. et al. Ann Oncol. 2006;17:1263-8.Cuando el Nab-paclitaxel se administro a una dosis de 125 mg/m2 una vez por semana, durante 3 semanas, seguido por una semana de reposo farmacologico, a 40 pacientes de edad avanzada con NSCLC en estadfo IV (mediana de edad 70), las tasas de la respuesta objetiva y del control de la enfermedad fueron del 30 % y del 50 % respectivamente. Vease Rizvi N.A. et al. J Clin Oncol., 2006 Procedimientos post-encuentro anual de ASCO (edicion post-encuentro). Vol 24, No 18S (Suplemento del 20 de junio), 2006: 7105.
Una alta tasa de respuesta a la monoterapia no necesariamente se traduce en una tasa de respuesta a la terapia combinada significativamente mayor en un ensayo de fase III; mucho menos deriva en una eficacia adicional. Vease Lynch et al. J Clin Oncol. 2010;28(6):911-917 (“Mas de una docena de ensayos de fase III han investigado sin exito abordajes dirigidos combinados con dobletes de platino.”).
En vista de las mejores tasas de respuesta objetivas en comparacion con Taxol®, el Nab-paclitaxel se combino con carboplatino para evaluar la eficacia y toxicidad en NSCLC. En 100 pacientes tratados con carboplatino (AUC 6) mas Nab-paclitaxel cada 3 semanas, en dosis comprendidas entre 225 y 340 mg/m2, la tasa de respuesta global fue del 27 % (vease Hawkins M.J. et al. J Clin Oncol., 2006 Procedimientos del Encuentro Anual de ASCO (Edicion Post- encuentro). Vol 24, No 18S (Suplemento del 20 de junio), 2006: 7132) y se informo una tasa de respuesta del 50 % utilizando 100 mg/m2 de Nab-paclitaxel una vez por semana, en combinacion con carboplatino en pacientes con NSCLC (vease Allerton J.P. et al. J Clin Oncol., Procedimientos del Encuentro Anual 2006 de ASCO (Edicion Post- encuentro). Vol 24, No 18S (Suplemento del 20 de junio), 2006: 7127). Ademas, en otro estudio, unos pacientes con NSCLC con confirmacion histologica de adenocarcinoma que recibfan Nab-paclitaxel una vez por semana en combinacion con carboplatino lograron una ORR [overall response rate, tasa de respuesta global] del 59 %, en tanto que los pacientes con NSCLC con confirmacion histologica de carcinoma de celulas escamosas lograron una ORR del 39 %. Vease Socinski M.A. et al. IASLC, 13.a Conferencia Mundial sobre el Cancer de pulmon. San Francisco, CA; 31 de julio al 4 de agosto de 2009.
Estan surgiendo otros datos que indican que el NSCLC es un cancer diverso, con resultados de tratamiento y supervivencia que a menudo dependen de la histologfa de la neoplasia maligna y del perfil de las moleculas del
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NSCLC. Por ejemplo, el analisis de supervivencia demostro previamente una asociacion significativa de la SPARC [Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine, protema secretada acida y rica en cistema] estromal (tambien conocida como osteonectina y BM40) con los marcadores de hipoxia/acidez y con un mal pronostico en el cancer de pulmon no microcftico. Vease Koukourakis et al. Cancer Research. 2003. 63:53756-5380. Ademas, los estudios anteriores tambien indicaron que la histologfa puede ser un predictor importante para la respuesta clmica. En un ensayo de fase III del NSCLC que compara al cisplatino mas gemcitabina con el cisplatino mas pemetrexed, por ejemplo, el uso del cisplatino y del pemetrexed en un paciente con adenocarcinoma y carcinoma de celulas grandes dio como resultado una supervivencia significativamente mayor que la terapia de cisplatino y gemcitabina, en tanto que o se observo una diferencia significativa en el carcinoma de celulas escamosas. Vease Scagliotti et al. J Clin Oncol. 2008;26(21)3543-3551. El carcinoma de celulas escamosas de pulmon representa un tercio del cancer de pulmon primario y un tumor maligno comun, con un mal pronostico. En el carcinoma de celulas escamosas, el estadm patologico avanzado y el mal pronostico se han correlacionado con una mayor expresion de la caveolina-1. Yoo et al. Lung Cancer.2003 42:195-202.
La evaluacion continua de los nuevos abordajes para tratar el NSCLC resulta imperativa para aumentar la supervivencia y la calidad de vida para los pacientes con NSCLC.
El documento de patente de los EE. UU. con el numero 2009/0304805 describe metodos de terapia combinada para el tratamiento de las enfermedades proliferativas (tales como el cancer), que comprenden una primera terapia, que comprende administrarle a un individuo una cantidad efectiva de un taxano en una composicion de nanopartmulas, y una segunda terapia, que puede incluir radiacion, cirugfa, administracion de agentes quimioterapeuticos (tales como un anticuerpo anti-VEGF [vascular endothelial growth factor, factor de crecimiento endotelial vascular]), o combinaciones de los mismos. En Seong-Ho et al., 2003, los autores hallaron que la expresion de caveolina-1 se correlaciona de manera significativa con un estadm patologico avanzado y un mal pronostico en el carcinoma pulmonar de celulas escamosas. Koukourakis et al, 2003, demostraron que una mayor expresion de SPARC/osteonectina en el estroma asociado con el tumor del cancer de pulmon no microcftico se correlaciona con marcadores de hipoxia/acidez y con un mal pronostico de los pacientes. El documento de patente con el numero WO2006/089290 describe metodos de terapia combinada para el tratamiento de las enfermedades proliferativas (tales como el cancer) que comprenden una primera terapia, la cual comprende administrarle a un individuo una cantidad efectiva de un taxano en una composicion de nanopartmulas, y una segunda terapia, la cual puede incluir, por ejemplo, radiacion, cirugfa, administracion de agentes quimioterapeuticos o combinaciones de los mismos. Hawkins et al., 2007, informan una ORR mejorada y una menor neuropatfa periferica para los regfmenes que consisten en Nab-paclitaxel administrado una vez por semana, en combinacion con carboplatino como terapia de primera lmea en el cancer de pulmon no microcftico avanzado. Hay ensayos clmicos en curso que estudian el efecto de la combinacion de la terapia con Nab-paclitaxel, carboplatino y radiacion en el tratamiento de pacientes con NSCLC en estadm III que no puede extirparse quirurgicamente (identificador de ClinicalTrials: NCT00544648). Reynolds et al., dan cuenta de un ensayo de fase II de Nab-paclitaxel, carboplatino, y bevacizumab en pacientes de primera lmea con NSCLC avanzado, que da resultados alentadores respecto de la tasa de supervivencia. Socinski et al., 2010 describen un estudio de hallazgo de dosis de una vez por semana y Nab-paclitaxel cada 3 semanas, seguido por carboplatino como terapia de primera lmea en pacientes con NSCLC avanzado. Keedy et al., 2010, informan sobre un estudio de fase I de Nab-paclitaxel con carboplatino y radiacion toracica en pacientes con NSCLC localmente avanzado.
Breve compendio de la invencion
En la presente memoria descriptiva se provee una composicion para utilizar en metodos para tratar el cancer de pulmon no microcftico (NSCLC) en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, (en adelante tambien denominada “la composicion de nanopartmulas” o “composicion de nanopartmulas de paclitaxel”) y (b) un agente basado en platino, y donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas (es decir, carcinoma epidermoide).
Se sabe que el NSCLC tambien incluye: carcinoma de celulas grandes, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinomas con elementos pleomorficos, sarcomatoides o sarcomatosos, tumor carcinoide o carcinoma de las glandulas salivales. Segun la invencion, el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el NSCLC es un tumor oculto, un tumor de estadm 0, un tumor de estadm I, un tumor de estadm II, un tumor de estadm IIIA, un tumor de estadm IIIB o un tumor de estadm IV. En ciertas realizaciones, el NSCLC es un NSCLC de estadm precoz, NSCLC no metastasico, NSCLC primario, NSCLC avanzado, NSCLC localmente avanzado, NSCLC metastasico, NSCLC en remision o NSCLC recurrente. En ciertas realizaciones, el NSCLC es localizado resecable, localizado no resecable o no resecable. En ciertas realizaciones, el NSCLC es NSCLC de estadm IIIA y/o IIIB inoperable, PS 0-1 y FEV 1 >800 ml. En ciertas realizaciones, el metodo es para tratar el NSCLC como terapia de primera lmea o terapia de segunda lmea. En ciertas realizaciones, el individuo a tratar no reune los requisitos para la terapia dirigida al VEGF, por ejemplo, no reune los requisitos para el tratamiento con bevacizumab. En ciertas realizaciones, el individuo corre el riesgo de sufrir hemorragias por la terapia dirigida al VEGF.
En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la
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albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 (por ejemplo, 50 mg/m2, 75 mg/m2 o 100 mg/m2), y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6). En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 75 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 4,5 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 3 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino se administra por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino se administran por via intravenosa.
En ciertas realizaciones, la albumina es albumina de suero humano. En ciertas realizaciones, las nanopartfculas comprenden paclitaxel recubierto con albumina. En ciertas realizaciones, el tamano de partfcula promedio de las nanopartfculas presentes en la composicion de nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm (por ejemplo, es menor que aproximadamente 200 nm). En ciertas realizaciones, la composicion comprende la formulacion de nanopartfculas estabilizada con albumina de paclitaxel (Nab-paclitaxel (Abraxane®)). En ciertas realizaciones, la composicion es Nab-paclitaxel (Abraxane®).
En ciertas realizaciones, el agente basado en platino se une covalentemente al ADN y entrecruza las cadenas, inhibe la smtesis de ADN y/o inhibe la transcripcion. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino, cisplatino u oxaliplatino. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es cisplatino.
En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y el agente basado en platino se administran de manera secuencial, se administran de manera concurrente o se administran de manera simultanea.
Los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva se pueden usar para uno cualquiera o mas de los siguientes propositos: aliviar uno o mas smtomas del NSCLC, retrasar el avance del NSCLC, encoger el tamano del tumor en el paciente con NSCLC, inhibir el crecimiento del tumor del NSCLC, prolongar la supervivencia global, prolongar la supervivencia sin avance, evitar o demorar las metastasis del tumor de NSCLC, reducir (por ejemplo, erradicar) las metastasis del tumor de NSCLC preexistente, reducir la incidencia o la carga de las metastasis del tumor de NSCLC preexistente o prevenir la recurrencia del NSCLC.
De este modo, por ejemplo, la invencion provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina; y (b) carboplatino, donde la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el carboplatino se administra en una cantidad de AUC = 6 una vez cada tres semanas, y donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
Por tanto, la invencion tambien provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC avanzado en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina; y (b) carboplatino, donde la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el carboplatino se administra en una cantidad de AUC = 6 una vez cada tres semanas como terapia de primera lmea, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
De este modo, la invencion se refiere a tratar el NSCLC en un individuo que lo necesita, que comprende administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) una cantidad efectiva de un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
En ciertas realizaciones, el individuo a tratar no reune los requisitos para la terapia dirigida al VEGF, por ejemplo, no reune los requisitos para el tratamiento con bevacizumab. En ciertas realizaciones, el individuo corre el riesgo de sufrir hemorragias por la terapia dirigida al VEGF.
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Tambien se proporciona en la presente memoria descriptiva una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo (por ejemplo, un ser humano), metodos que comprenden administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina; b) un agente basado en platino, y c) radiacion (por ejemplo, radiacion toracica), donde la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad variable entre 20 mg/m2 y alrededor de 60 mg/m2 (por ejemplo, 40 mg/m2) una vez por semana, el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 2) una vez por semana, y la radiacion toracica se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 25 y alrededor de 40 (por ejemplo, de alrededor de 33) fracciones por tecnicas conformales en 3D o bien, moduladas por la intensidad de manera concurrente, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el metodo comprende, asimismo, una terapia de consolidacion, donde la terapia de consolidacion comprende administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino, donde la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 (por ejemplo, 50 mg/m2, 75 mg/m2 o 100 mg/m2) una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6) una vez cada tres semanas, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC de estadm IIIA y/o IIIB inoperable. En ciertas realizaciones, el NSCLC es NSCLC de estadm IIIA y/o IIIB inoperable, PS 0-1 y FEV 1 >800 ml. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
En ciertas realizaciones, el tratamiento se basa en el carcinoma de celulas escamosas que tiene una o mas de las caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (ii) niveles diferenciales de SPARC, (iii) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (iv) niveles diferenciales de acidez del tumor, (v) niveles diferenciales de gp60, (vi) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS, thymidylate synthase), (vii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2, S phase kinase-associated protein), (viii) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH, loss of heterozygosity) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP, single-nucleotide polimorfismo), (ix) mutaciones Kras diferenciales, (x) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xi) captacion de la albumina diferencial.
En ciertas realizaciones, se ha descubierto que el carcinoma de celulas escamosas tiene una o mas caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (a) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (b) niveles diferenciales de SPARC, (c) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (d) niveles diferenciales de acidez del tumor, (e) niveles diferenciales de gp60, (f) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (g) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (h) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (i) mutaciones Kras diferenciales, (g) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (k) captacion de la albumina diferencial.
Segun otras realizaciones, los metodos para tratar el NSCLC, comprenden, asimismo: (a) seleccionar a un individuo que tiene carcinoma de celulas escamosas, donde el NSCLC tiene una o mas caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (ii) niveles diferenciales de SPARC, (iii) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (iv) niveles diferenciales de acidez del tumor, (v) niveles diferenciales de gp60, (vi) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (vii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (viii) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (ix) mutaciones Kras diferenciales, (x) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xi) captacion de la albumina diferencial.
En la presente memoria descriptiva tambien se proveen metodos de evaluacion in vitro de si un individuo con NSCLC respondera al tratamiento, donde los metodos comprenden: evaluar una o mas caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (a) carcinoma de celulas escamosas, (b) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (c) niveles diferenciales de SPARC, (d) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (e) niveles diferenciales de acidez del tumor, (f) niveles diferenciales de gp60, (g) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (h) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (i) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (j) mutaciones Kras diferenciales, (k) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor, y (1) captacion de la albumina diferencial, donde una o mas de las caractensticas del NSCLC indica que el individuo respondera al tratamiento y el tratamiento comprende i) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y ii) una cantidad efectiva de un agente basado en platino.
Asimismo, en la presente memoria descriptiva se proveen metodos para identificar a un individuo con NSCLC con probabilidades de responder al tratamiento, donde el tratamiento comprende: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino, donde los metodos comprenden: (A) evaluar una o mas caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles
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diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial; y (B) identificar al individuo que tiene una o mas de las caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
En la presente memoria descriptiva tambien se describen metodos para comercializar una terapia combinada, que comprende: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino para usar en una subpoblacion individual de NSCLC, donde los metodos comprenden informar a un publico objetivo acerca del uso de la terapia combinada para tratar a la subpoblacion de individuos, caracterizada por los individuos de dicha subpoblacion que tienen una o mas de las caractensticas del NSCLC, seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
En ciertas realizaciones de la invencion, los niveles diferenciales de acidez del tumor se evidencian por niveles diferenciales de anhidrasa-9 carbonica (CA-9, carbonic anhydrase-9) y/o niveles diferenciales de LDH (por ejemplo, LDH-5). En ciertas realizaciones, los niveles diferenciales de los marcadores de la hipoxia se evidencian por los niveles diferenciales de HIF-1a, los niveles diferenciales de HIF-2a y/o los niveles diferenciales de gen 1 expresado en los condrocitos embrionicos diferenciados (DEC-1).
En ciertas realizaciones, el tratamiento se traduce en una reduccion mensurable del tamano del tumor o de la evidencia de enfermedad o del avance de la enfermedad, en una respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable, aumento o extension de la supervivencia sin avance, aumento o extension de la supervivencia global o reduccion de la toxicidad.
En ciertas realizaciones, los niveles diferenciales son la sobreexpresion (alto nivel de expresion) o subexpresion (bajo nivel de expresion), en comparacion con el nivel de expresion de una celula normal o de control, una poblacion dada de pacientes o con un control interno. En ciertas realizaciones, los niveles se comparan entre el individuo y una poblacion normal de pacientes, entre un individuo y una poblacion de pacientes con NSCLC con una histologfa diferente del NSCLC, o entre un individuo y una poblacion de pacientes con NSCLC con la misma histologfa del NSCLC.
En ciertas realizaciones, los niveles diferenciales se determinan en el tejido del tumor, en el tejido normal adyacente a dicho tumor, en el tejido normal distal a dicho tumor o en los linfocitos de la sangre periferica.
Segun la invencion, el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el NSCLC es un tumor oculto, un tumor de estadfo 0, un tumor de estadfo I, un tumor de estadm II, un tumor de estadm IIIA, un tumor de estadm IIIB o un tumor de estadm IV. En ciertas realizaciones, el NSCLC es un NSCLC de estadm precoz, NSCLC no metastasico, NSCLC primario, NSCLC avanzado, NSCLC localmente avanzado, NSCLC metastasico, NSCLC en remision, o NSCLC recurrente. En ciertas realizaciones, el NSCLC es localizado resecable, localizado no resecable, o no resecable. En ciertas realizaciones, el NSCLC es NSCLC de estadm IIIA y/o IIIB inoperable, PS 0-1 y FEV 1 >800 ml. En ciertas realizaciones, el tratamiento es terapia de primera lmea o terapia de segunda lmea.
En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 (por ejemplo, 50 mg/m2, 75 mg/m2, o 100 mg/m2) y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6). En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 75 mg/m2 una
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vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 4,5 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 3 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino se administra por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino se administran por via intravenosa.
En ciertas realizaciones, la albumina es albumina de suero humano. En ciertas realizaciones, las nanopartfculas comprenden paclitaxel recubierto con albumina. En ciertas realizaciones, el tamano de partfcula promedio de las nanopartfculas presentes en la composicion de nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm (por ejemplo, es menor que aproximadamente 200 nm). En ciertas realizaciones, la composicion comprende la formulacion de nanopartfculas estabilizada con albumina de paclitaxel (Nab-paclitaxel (Abraxane®)). En ciertas realizaciones, la composicion es Nab-paclitaxel (Abraxane®).
En ciertas realizaciones, el agente basado en platino se une covalentemente al ADN y entrecruza las cadenas, inhibe la smtesis de ADN y/o inhibe la transcripcion. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino, cisplatino u oxaliplatino. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es cisplatino.
En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y el agente basado en platino se administran de manera secuencial; se administran de manera concurrente o se administran de manera simultanea.
Tambien se describen composiciones (tales como composiciones farmaceuticas), medicamentos, kits y dosificaciones unitarias, que son de utilidad para los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva.
Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y las reivindicaciones adjuntas. Tambien se debe entender que una, algunas o todas las propiedades de las diversas realizaciones que se describen en la presente memoria descriptiva se pueden combinar para conformar otras realizaciones de la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a una terapia combinada para tratar el NSCLC, mediante la administracion de lo siguiente: a) una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino (tal como carboplatino). De este modo, se provee una composicion para usar en un metodo destinado al tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodo que comprende administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina; y (b) un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
Tambien se describen composiciones (tales como composiciones farmaceuticas), medicamentos, kits y dosificaciones unitarias de utilidad para los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva.
Definiciones
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, “tratamiento” o “tratar” es un abordaje para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clmicos. A los efectos de esta invencion, los resultados clmicos beneficiosos o deseados incluyen, aunque no taxativamente, uno o mas de los siguientes: aliviar uno o mas smtomas derivados de la enfermedad, disminuir el alcance de la enfermedad, estabilizar la enfermedad (por ejemplo, prevenir o demorar el empeoramiento de la enfermedad), prevenir o demorar la diseminacion (por ejemplo, las metastasis) de la enfermedad, prevenir o demorar la recurrencia de la enfermedad, demorar o ralentizar el avance de la enfermedad, mejorar el estado patologico, lograr una remision (parcial o total) de la enfermedad, reducir la dosis de una o mas medicaciones adicionales requeridas para tratar la enfermedad, demorar el avance de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia. El termino “tratamiento” tambien abarca una reduccion de la consecuencia patologica del NSCLC. Los metodos de la invencion contemplan uno cualquiera o mas de estos aspectos del tratamiento.
El termino “individuo” se refiere a un marnffero e incluye, aunque no de manera taxativa, seres humanos, bovinos, caballos, felinos, caninos, roedores o primates. Preferiblemente, el individuo es un ser humano.
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, un individuo “en riesgo” es aquel que esta en peligro de desarrollar NSCLC. Un individuo “en riesgo” puede o no tener una enfermedad detectable y puede o no haber manifestado una enfermedad detectable antes de aplicar los metodos de tratamiento que se describen en la presente memoria descriptiva. “En riesgo” denota que un individuo tiene uno o mas de los denominados factores de riesgo, los cuales son parametros mensurables que se correlacionan con el desarrollo del NSCLC, que son los que se describen en la presente memoria descriptiva. Un individuo que tiene uno o mas de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar cancer que un individuo que carece de este o estos factores de riesgo.
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“Cuadro adyuvante” se refiere a un cuadro clmico en el que un individuo tiene antecedentes de NSCLC y, por lo general (aunque no necesariamente), ha respondido a la terapia, la cual incluye, aunque no de manera taxativa, una cirugfa (por ejemplo, reseccion quirurgica), radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, debido a sus antecedentes de NSCLC, estos individuos se consideran en riesgo de desarrollar la enfermedad. El tratamiento o la administracion en el “cuadro adyuvante” se refiere a un modo de tratamiento posterior. El grado de riesgo (por ejemplo, cuando un individuo en el cuadro adyuvante se considera de “alto riesgo” o “bajo riesgo”) depende de diversos factores, mas comunmente, el grado de enfermedad cuando se lo trato por primera vez.
“Cuadro neoadyuvante” se refiere a un cuadro clmico en el que el metodo se lleva a cabo antes de la terapia primaria/definitiva.
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, “demorar” el desarrollo del NSCLC significa diferir, obstaculizar, ralentizar, retrasar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad. Esta demora puede tener diversas duraciones, dependiendo de los antecedentes de la enfermedad y/o del individuo que se esta tratando. Segun resulta evidente para un experto en la tecnica, una demora suficiente o significativa, en efecto, puede abarcar la prevencion, en el sentido que el individuo no desarrolla la enfermedad. Un metodo que “demora” el desarrollo del NSCLC es un metodo que reduce la probabilidad de que se desarrolle la enfermedad en un penodo dado y/o reduce el grado de la enfermedad en un penodo dado, en comparacion no utilizar el metodo. Dichas comparaciones tipicamente se basan en estudios clmicos, usando un numero de sujetos estadfsticamente significativo. El desarrollo de NSCLC puede ser detectable usando metodos estandar, los cuales incluyen, aunque no taxativamente, tomograffa axial computarizada (TAC), resonancia magnetica nuclear (RMN), ecograffa abdominal, pruebas de coagulacion, arteriograffa o biopsia. El desarrollo tambien se puede referir al avance del NSCLC que inicialmente puede ser no detectable e incluye la ocurrencia, recurrencia y el inicio.
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, por “terapia combinada” debe entenderse que un cebador agente debe ser administrado de manera conjunta con otro agente. “De manera conjunta con” se refiere a la administracion de una modalidad de tratamiento ademas de otra modalidad de tratamiento, tales como la administracion de una composicion de nanopartmulas que se describe en la presente memoria descriptiva, ademas de la administracion del otro agente al mismo individuo. En tal sentido, “de manera conjunta con” se refiere a la administracion de una modalidad de tratamiento antes, durante el transcurso o despues del suministro de la otra modalidad de tratamiento al individuo. Dichas combinaciones se consideran parte de un solo regimen de tratamiento o regimen terapeutico.
La frase “cantidad efectiva” empleada en la presente memoria descriptiva se refiere a una cantidad de un compuesto o de una composicion que baste para tratar un trastorno, afeccion o enfermedad especificados, tales como mejorar, paliar, disminuir y/o demorar uno o mas de sus smtomas. Con referencia al NSCLC, una cantidad efectiva comprende una cantidad suficiente para contraer el tumor y/o desacelerar el crecimiento del tumor (por ejemplo, suprimir el crecimiento del tumor) o impedir o demorar otra proliferacion celular no deseada en el NSCLC. En ciertas realizaciones, una cantidad efectiva es una cantidad suficiente para demorar el desarrollo del NSCLC. En ciertas realizaciones, una cantidad efectiva es una cantidad suficiente para prevenir o demorar la recurrencia. Una cantidad efectiva se puede dar en una o mas administraciones. En el caso del NSCLC, la cantidad efectiva del farmaco o de la composicion puede: (i) reducir el numero de celulas del NSCLC; (ii) reducir el tamano del tumor; (iii) inhibir, retardar, ralentizar en cierta medida y, preferiblemente, detener la infiltracion de las celulas cancerosas del NSCLC en los organos perifericos; (iv) inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y, preferiblemente, detener) las metastasis del tumor; (v) inhibir el crecimiento del tumor; (vi) prevenir o demorar la ocurrencia y/o recurrencia del tumor y/o (vii) aliviar en cierta medida uno o mas de los smtomas asociados con el NSCLC.
La frase “administracion simultanea,” segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, significa que una primera terapia y una segunda terapia dentro de una terapia combinada se administran con una separacion en el tiempo que no supera los 15 minutos aproximadamente, por ejemplo, que no es mayor que 10, 5 o 1 minuto aproximadamente. Cuando la primera y la segunda terapias se administran de manera simultanea, la primera y la segunda terapias pueden estar contenidas en la misma composicion (por ejemplo, una composicion que comprenda tanto una primera como una segunda terapia) o en composiciones separadas (por ejemplo, una primera terapia en una composicion y una segunda terapia contenida en otra composicion).
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, la frase “administracion secuencial” significa que la primera terapia y la segunda terapia en una terapia combinada se administran con una separacion en el tiempo que supera los 15 minutos aproximadamente, por ejemplo, que se administran con una separacion en el tiempo mayor que 20, 30, 40, 50, 60 minutos o mas. En cebador lugar se puede administrar la primera terapia o la segunda terapia. La primera y la segunda terapias estan contenidas en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en el mismo envase o kit o en envases o kits diferentes.
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, la frase “administracion concurrente” significa que la administracion de la primera terapia y la de una segunda terapia en una terapia combinada se superponen entre sf.
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, por “farmaceuticamente aceptable” o “farmacologicamente compatible” debe entenderse un material que no es biologicamente indeseable o inconveniente por otros motivos,
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por ejemplo, el material se puede incorporar en una composicion farmaceutica administrada a un paciente sin causar ningun efecto biologico indeseado significativo ni interactuar de una manera perjudicial con cualquier otro de los componentes de la composicion en la que esta contenido. Los portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables preferiblemente han satisfecho las normas requeridas de pruebas toxicologicas y de fabricacion y/o estan incluidos en la Grna de Principios Inactivos de la Administracion de Alimentos y Farmacos de los EE. UU.
Un “acontecimiento adverso” o “AE” [Adverse Event], segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a cualquier evento medico no deseado que se produce en un paciente que recibe un producto farmaceutico comercial o en un paciente que esta participando en un ensayo clmico y que esta recibiendo un agente farmaceutico en investigacion o no investigado. El AE no necesariamente tiene una relacion causal con el tratamiento del paciente. Por tanto, un AE puede ser cualquier signo, smtoma o enfermedad desfavorable y accidental temporalmente vinculado con el uso de un medicamento, independientemente de que se considere o no relacionado con el medicamento. Muchos AE se pueden relacionar con el avance de la neoplasia maligna subyacente del paciente. Un AE incluye, aunque no de manera taxativa: una exacerbacion de una enfermedad preexistente; un aumento en la frecuencia o intensidad de un acontecimiento o afeccion episodico preexistente; una condicion detectada o diagnosticada despues de la administracion del farmaco del estudio, pese a que pudo haber estado presente antes del comienzo del estudio, y una enfermedad o smtomas continuamente persistentes que estaban presentes en la visita inicial y que empeoraron despues del comienzo del estudio. Un AE, por lo general, no incluye: procedimientos medicos o quirurgicos (por ejemplo, cirugfa, endoscopfa, extraccion de piezas dentales o transfusion); no obstante, la afeccion que conduce al procedimiento es un acontecimiento adverso; enfermedades, afecciones o anomalfas de laboratorio preexistentes, presentes o detectadas al comienzo del estudio que no empeoran; hospitalizaciones o procedimientos que se hacen con fines electivos, no relacionados en una ocurrencia medica no deseada (por ejemplo, hospitalizaciones por cirugfas cosmeticas o electivas o admisiones sociales/por conveniencia); la enfermedad que se esta estudiando o los signos/smtomas asociados con la enfermedad, salvo que sea mas grave de lo previsto para la afeccion del paciente y la sobredosis del farmaco del estudio sin ningun signo o smtoma clmico.
Un “acontecimiento adverso serio” o (SAE, Serious Adverse Event), segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a cualquier evento medico desfavorable en cualquier dosis, incluso, aunque no taxativamente: a) que sea fatal; b) que ponga en riesgo la vida (lo cual se define como un riesgo inmediato de muerte por el evento tal como se produjo); c) que de como resultado una discapacidad o incapacidad persistente o significativa; d) que requiera la internacion del paciente o prolongue una hospitalizacion existente (excepcion: la hospitalizacion por un tratamiento electivo de una afeccion preexistente que no empeoro durante el estudio no se considera un acontecimiento adverso. Las complicaciones que se producen durante hospitalizacion son AE y si una complicacion prolonga la hospitalizacion, el acontecimiento es grave); e) que sea una anomalfa congenita/un defecto de nacimiento en los hijos de un paciente que recibio la medicacion o f) afecciones no incluidas en las definiciones anteriores que puedan poner en riesgo al paciente o que puedan requerir la intervencion para evitar uno de los desenlaces enumerados anteriormente, salvo que se relacionen claramente con la enfermedad subyacente del paciente. La “falta de eficacia” (enfermedad progresiva) no se considera un AE. Los signos y smtomas o las secuelas clmicas que resulten de la falta de eficacia deben informarse si satisfacen las definiciones de AE o SAE.
Las siguientes definiciones pueden usarse para evaluar la respuestas basada en las lesiones diana: “respuesta completa” o “CR” [complete response] se refiere a la desaparicion de todas las lesiones diana; “respuesta parcial” o “PR” [partial response] se refiere a una reduccion de al menos un 30 % en la suma de los diametros mas largos (SLD, sum of longest diameters) de las lesiones diana, tomando como referencia la SLD de la visita inicial; “enfermedad estable” o “SD” [stable disease] se refiere a que no hay ni una contraccion suficiente de las lesiones diana como para lograr una PR, ni un aumento suficiente como para llegar a la PD [progressive disease, enfermedad progresiva], tomando como referencia la SLD del nadir desde que el tratamiento comenzo; la “enfermedad progresiva” o “PD” se refiere a un aumento de al menos un 20 % en la SLD de las lesiones diana, tomando como referencia la SLD del nadir registrada desde que comenzo el tratamiento o la presencia de una o mas lesiones nuevas; “imposible de evaluar” o “UE” [unable to evaluate] se refiere a una lesion diana presente en la visita inicial que no se midio o que no pudo ser evaluada, por lo que fue imposible determinar el estado de ese tumor en particular para el punto temporal en cuestion (si no se puede determinar la SLD en un punto temporal, y las reglas de PD no se aplican, es imposible asignar una respuesta del tipo CR, PR o SD para ese punto temporal y la respuesta del punto temporal sera un UE); “no aplica” o “NA” se refiere a que no se identificaron lesiones diana en la visita inicial (los pacientes sin lesiones diana identificadas en la visita inicial no pueden ser evaluados para determinar la respuesta. Estos pacientes seran evaluados solamente para determinar el avance) y “no realizados” o “ND” [not done] se refiere a que no se realizaron los estudios por imagenes en este punto temporal para evaluar las lesiones diana.
Se pueden usar las siguientes definiciones de evaluaciones de la respuesta para evaluar una lesion no diana: “respuesta completa” o “CR” se refiere a la desaparicion de todas las lesiones no diana; “enfermedad estable” o “SD” se refiere a la persistencia de una o mas lesiones no diana que no califican para una CR o PD; “enfermedad progresiva” o “PD” se refiere al “avance ineqmvoco” de la o las lesiones no diana existentes; alternativamente, la aparicion de una o mas lesiones nuevas se considera enfermedad progresiva (si la PD para el sujeto debe ser evaluada para un punto temporal sobre la base exclusivamente del avance de la o las lesiones no diana, entonces
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habra que cumplir criterios adicionales. En este caso, la o las lesiones sobre las que se hace la evaluacion de la PD se deben evaluar de manera retrospectiva desde la visita inicial (o el nadir) y compararse con el punto temporal en cuestion. La PD de la o las lesiones no diana en este caso se pueden evaluar cuando la SLD de la o las lesiones haya aumentado en un 20 % o mas y la o las lesiones midan 10 mm o mas en su dimension mas larga (LD, longest dimension) en el momento del avance. Si la o las lesiones no diana no cumplen los criterios cuantitativos tal como se describio, no seran evaluados como que han avanzado. Para el lfquido pleural, ascitis, efusiones pericardicas y otras acumulaciones de lfquidos, el avance se evaluara en un sujeto que por lo demas sea estable o respondedor cuando el incremento del lfquido se estime superior a los 500 cc., y no pueda atribuirse a una causa benigna identificada radiograficamente); “imposible de evaluar” o “UE” se refiere a cualquier lesion no diana presente en la visita inicial que no se midio o no se pudo medir por lo cual fue imposible determinar el estado de este tumor en particular para el punto temporal en cuestion; “no aplica” o “NA” se refiere a que no se identificaron lesiones no diana en la visita inicial; y “no realizados” o “ND” se refiere a que no se realizaron los estudios por imagenes en este punto temporal para evaluar las lesiones no diana.
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, “en el momento de comenzar el tratamiento” o “visita inicial” se refiere al penodo previo al cual o durante el cual se produce la primera exposicion a un tratamiento que comprende:
a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina; y b) un agente basado en platino. En ciertas realizaciones, “en el momento de comenzar el tratamiento” o “visita inicial” es un penodo aproximado de seis meses, tres meses, dos meses, un mes o algunos dfas antes de un tratamiento que comprende: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina; y
b) un agente basado en platino. En ciertas realizaciones, “en el momento de comenzar el tratamiento” es inmediatamente anterior o coincidente con la primera exposicion a un tratamiento que comprende: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina; y b) un agente basado en platino.
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva, “sobre la base de” incluye evaluar, determinar o medir las caractensticas del paciente que se describen en la presente memoria descriptiva (y, preferiblemente, seleccionar a un paciente adecuado para recibir el tratamiento).
“Con probabilidad de respuesta” o “capacidad de respuesta”, segun se utiliza en la presente memoria descriptiva se refiere a cualquier clase de mejora o respuesta positiva, ya sea clmica o no clmica, seleccionada entre las siguientes, aunque no taxativamente: reduccion mensurable en el tamano del tumor o de la evidencia de enfermedad o del avance de la enfermedad, de la respuesta completa, de la respuesta parcial, de la enfermedad estable, del aumento o de la extension de la supervivencia sin avance o del aumento o de la extension de la supervivencia global.
“Supervivencia sin avance” (PFS, Progression free survival) indica el penodo durante el tratamiento y despues de este durante el cual el cancer no crece. La supervivencia sin avance incluye la cantidad de tiempo durante el cual los pacientes han experimentado una respuesta completa o una respuesta parcial, asf como tambien, la cantidad de tiempo durante el cual los pacientes han tenido una enfermedad estable.
Una “respuesta completa” (CR, complete response) a una terapia define a los pacientes con enfermedad evaluable pero no mensurable, cuyo tumor y toda evidencia de enfermedad hayan desaparecido.
Una “respuesta parcial” (PR, partial response) a una terapia define a los pacientes que no alcanzan la respuesta completa y que simplemente se categorizan como que demuestran una respuesta parcial.
“Enfermedad estable” (SD, stable disease) indica que el paciente esta estable.
Cuando la calidad de vida del paciente relacionada con su salud “se utiliza como base” para la administracion de los metodos de tratamiento que se describen en la presente memoria descriptiva, o para la seleccion de los metodos de tratamiento que se describen en la presente memoria descriptiva, la calidad de vida del paciente relacionada con su salud o sus limitaciones se evaluan antes y/o durante el transcurso del tratamiento, y las conclusiones obtenidas son usadas por un clmico para evaluar cualquiera de las siguientes circunstancias: (a) aptitud probable o presumible de un individuo para recibir inicialmente el o los tratamientos; (b) incapacidad probable o presumible de un individuo para recibir inicialmente el o los tratamientos probable; (c) capacidad de respuesta al tratamiento; (d) aptitud probable o presumible de un individuo para continuar recibiendo el o los tratamientos; (e) incapacidad probable o presumible de un individuo para continuar recibiendo el o los tratamientos; (f) ajuste de dosis o (g) prediccion de la probabilidad de los beneficios clmicos. Como lo entendena cualquier persona en la tecnica, una evaluacion de un calidad de vida del paciente relacionada con su salud en un cuadro clmico es una clara indicacion de que este parametro se uso como una base para iniciar, continuar, ajustar y/o detener la administracion del o de los tratamientos que se describen en la presente memoria descriptiva.
“Celulas,” “celulas hospedadoras” o “celulas hospedadoras recombinantes” son terminos y expresiones que se utilizan como sinonimos en la presente memoria descriptiva. Se entiende que estas frases no solo se refieren a la celula de interes en particular sino a la progenie o potencial progenie de dicha celula. Dado que ciertas modificaciones pueden tener lugar en futuras generaciones debido a una mutacion o bien a las influencias
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ambientales, dicha progenie, de hecho, no puede ser identica a la celula madre, pero de todos modos esta incluida en el alcance del termino segun se utiliza en la presente memoria descriptiva.
Se entiende que el aspecto y las realizaciones de la invencion que se describen en la presente memoria descriptiva incluyen los aspectos y las realizaciones “que consiste/n” y/o “que consiste/n esencialmente de”.
La referencia a frases tales como “aproximadamente/alrededor de” un valor o parametro de la presente incluye (y describe) variaciones que estan dirigidas a un valor o parametro propiamente dicho. Por ejemplo, la descripcion que haga referencia a “aproximadamente/alrededor de X” incluye la descripcion de “X”.
Segun se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un/una/uno” “o” [SIC] y “el/la” incluyen los referentes en plural, salvo que el contexto indique claramente lo contrario.
Segun sera evidente para un experto en la tecnica, un individuo evaluado, seleccionado para un tratamiento y/o que lo recibe es un individuo que necesita estas actividades.
Metodos de tratamiento del NSCLC
La presente invencion provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo (por ejemplo, un ser humano), metodos que comprenden administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina; y b) un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el carcinoma de celulas escamosas es papilar, de celulas claras, de celulas pequenas o basaloide.
Los metodos pueden aplicarse a multiples tipos histologicos del NSCLC. El NSCLC puede ser un carcinoma de celulas grandes, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinomas con elementos pleomorficos, sarcomatoides o sarcomatosos, tumor carcinoide o un carcinoma de las glandulas salivales. El adenocarcinoma pude ser un carcinoma acinar, papilar, bronquioloalveolar (por ejemplo, del tipo no mucinoso, mucinoso, mucinoso y no mucinoso combinado o de celulas indeterminadas), adenocarcinoma solido con mucina, adenocarcinoma con subtipos mixtos, adenocarcinoma fetal bien diferenciada, adenocarcinoma mucinoso (coloide), cistoadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de anillo de sello o adenocarcinoma de celulas claras. El carcinoma de celulas grandes puede ser carcinoma neuroendocrino de celulas grandes, carcinoma neuroendocrino de celulas grandes combinado, carcinoma basaloide, carcinoma del tipo linfoepitelioma, carcinoma de celulas claras o carcinoma de celulas grandes con fenotipo rabdoide. El carcinoma con elementos pleomorficos, sarcomatoides o sarcomatosos puede ser un carcinoma con celulas fusiformes y/o gigantes, carcinoma de celulas fusiformes, carcinoma de celulas gigantes, carcinosarcoma o blastoma pulmonar. El carcinoma del tipo de glandulas salivales puede ser un mucocarcinoma epidermoide o carcinoma adenoide qrnstico.
El NSCLC puede ser un tumor oculto, un tumor de estadm 0, un tumor de estadfo I (estadm IA (T1, N0, M0) o estadfo IB (T2, N0, M0)), un tumor de estadfo II (estadm IIA (T1, N1, M0) y estadm IIB (T2, N1, M0)), un tumor de estadm IIIA (T1, N2, M0, T2, N2, M0, T3, N1, M0, o T3, N2, M0), un tumor de estadfo IIIB (cualquier T, N3, M0 o T4, cualquier N, M0), o un tumor de estadfo IV (cualquier T, cualquier N, M1). En ciertas realizaciones, el NSCLC es un NSCLC de estadfo precoz, NSCLC no metastasico, NSCLC primario, NSCLC avanzado, NSCLC localmente avanzado, NSCLC metastasico, NSCLC en remision, o NSCLC recurrente. En ciertas realizaciones, el NSCLC es localizado resecable, localizado no resecable, o no resecable. En ciertas realizaciones, el NSCLC es no resecable NSCLC en estadfo IV. En ciertas realizaciones, el NSCLC es NSCLC de estadfo IIIA y/o IIIB inoperable, PS 0-1 y FEV 1 >800 ml.
Los metodos pueden llevarse a la practica en un cuadro adyuvante. En ciertas realizaciones, el metodo se lleva a la practica en un cuadro neoadyuvante, es decir, el metodo se puede implementar antes de la terapia primaria/definitiva. En ciertas realizaciones, el metodo se usa para tratar a un individuo que se ha tratado previamente. Se puede usar cualquiera de los metodos de tratamiento para tratar a un individuo que no se trato anteriormente. En ciertas realizaciones, el metodo se usa como una terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el metodo se usa como una terapia de segunda lmea.
En ciertas realizaciones, la composicion comprende nanopartmulas que comprenden paclitaxel y una albumina (tal como la albumina de suero humano), donde el paclitaxel en las nanopartmulas esta recubierto con la albumina. En ciertas realizaciones, el tamano de partmula promedio de las nanopartmulas presentes en la composicion no supera un tamano aproximado de 200 nm (por ejemplo, es menor que aproximadamente 200 nm). En ciertas realizaciones, la composicion comprende Nab-paclitaxel (Abraxane®). En ciertas realizaciones, la composicion es el Nab-paclitaxel (Abraxane®). En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartmulas y el agente basado en platino tienen un efecto sinergfstico en el tratamiento del NSCLC.
El agente basado en platino se une covalentemente al ADN y entrecruza las cadenas, inhibe la smtesis de ADN y/o inhibe la transcripcion. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino, cisplatino u oxaliplatino. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es cisplatino.
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En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 (por ejemplo, 50 mg/m2, 75 mg/m2, o 100 mg/m2) y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6). En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m2 una vez por semana y la cantidad efectiva del agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 75 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 4,5 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg/m2 una vez por semana y la cantidad efectiva del agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 3 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 40 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 2 una vez por semana. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino se administra por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino se administran por via intravenosa.
En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, y el agente basado en platino se administran de manera secuencial; se administran de manera concurrente o se administran de manera simultanea.
En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra sin ninguna medicacion esteroidea previa y/o sin profilaxis con el G-CSF.
Por ejemplo, se provee una composicion para utilizar en un metodo destinado al tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodo que comprende administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina; y (b) un agente basado en platino, donde la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino. En ciertas realizaciones, el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos destinados al tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina; y (b) un agente basado en platino, donde la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, donde el tamano promedio de las nanopartmulas presentes en la composicion de nanopartmulas no supera un tamano aproximado de 200 nm; y (b) un agente basado en platino, donde la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se
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administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos destinados al tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina, donde el tamano promedio de las nanopartmulas presentes en la composicion de nanopartmulas no supera un tamano aproximado de 200 nm; y (b) un agente basado en platino, donde la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos destinados al tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende Nab-paclitaxel (Abraxane®); y (b) un agente basado en platino, donde el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el Nab- paclitaxel (Abraxane®) se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, Nab-paclitaxel (Abraxane®) y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos destinados al tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: (a) una composicion que comprende Nab-paclitaxel (Abraxane®); y (b) carboplatino, donde la cantidad efectiva del Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana y la cantidad efectiva de carboplatino se administra en una cantidad de AUC = 6, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra una vez por semana y el carboplatino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, Nab-paclitaxel (Abraxane®) y el carboplatino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea.
Tambien se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina y b) un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un
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individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, donde el tamano promedio de las nanopartmulas presentes en la composicion de nanopartmulas no supera un tamano aproximado de 200 nm, y b) un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina, donde el tamano promedio de las nanopartmulas presentes en la composicion de nanopartmulas no supera un tamano aproximado de 200 nm, y b) un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana y la cantidad efectiva de un agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel recubierto con albumina y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, metodos que comprenden administrarle al individuo: a) una composicion que comprende Nab-paclitaxel (Abraxane®) y b) un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de AUC = 6. En ciertas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea.
En ciertas realizaciones, se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, que comprende administrarle al individuo: a) una composicion que comprende Nab- paclitaxel (Abraxane®) y b) carboplatino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana y el carboplatino se administra en una cantidad de AUC = 6. En ciertas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra una vez por semana y el carboplatino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) y el carboplatino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC avanzado. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como terapia de primera lmea.
En ciertas realizaciones, los metodos para tratar el NSCLC comprenden, asimismo, radiacion. En ciertas realizaciones, los metodos comprenden, asimismo, radiacion toracica. Por ejemplo, metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo (por ejemplo, un ser humano) pueden comprender administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina (tales como nanopartmulas que comprenden paclitaxel recubierto con albumina, por ejemplo Nab-paclitaxel (Abraxane®)); b) un agente basado en platino (tales como carboplatino), y c) radiacion (por ejemplo, radiacion toracica). En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad variable entre 20 mg/m2 y alrededor de 60 mg/m2 (por ejemplo, 40 mg/m2), una vez por semana, el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 to AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 2), y la radiacion toracica se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 25 y alrededor de 40 (por ejemplo, aproximadamente 33) fracciones por tecnicas conformales en 3D o bien, moduladas por la intensidad. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez por semana. En ciertas realizaciones, el penodo de tratamiento es de siete semanas y la radiacion toracica es concurrente. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones, el metodo destinado al tratamiento del NSCLC en un individuo (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina (tales como nanopartmulas que comprenden paclitaxel recubierto con
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albumina, por ejemplo Nab-paclitaxel (Abraxane®); b) un agente basado en platino (tales como carboplatino), y c) radiacion (por ejemplo, radiacion toracica) comprende, asimismo, una terapia de consolidacion. En ciertas realizaciones, la terapia de consolidacion comprende administrate al individuo: a) una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina (tales como nanopartfculas que comprenden paclitaxel recubierto con albumina, por ejemplo Nab-paclitaxel (Abraxane®)) y b) un agente basado en platino (tales como carboplatino). En ciertas realizaciones de la terapia de consolidacion, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 (por ejemplo, 50 mg/m2, 75 mg/m2, o 100 mg/m2) una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6). En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la terapia de consolidacion comprende dos ciclos. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC de estadfo IIIA y/o IIIB inoperable. En ciertas realizaciones, el NSCLC es NSCLC de estadfo IIIA y/o IIIB inoperable, PS 0-1 y FEV 1 >800 ml. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
Asimismo, en la presente memoria descriptiva se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo (por ejemplo, un ser humano), metodos que comprenden administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina (tales como nanopartfculas que comprenden paclitaxel recubierto con albumina, por ejemplo Nab-paclitaxel (Abraxane®)), b) un agente basado en platino, y c) radiacion (por ejemplo, radiacion toracica). En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad variable entre 20 mg/m2 y alrededor de 60 mg/m2 (por ejemplo, 40 mg/m2) una vez por semana y la radiacion toracica se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 25 y alrededor de 40 (por ejemplo, aproximadamente 33) fracciones por tecnicas conformales en 3D o bien, moduladas por la intensidad. En ciertas realizaciones, el penodo de tratamiento es de siete semanas y la radiacion toracica es concurrente. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC de estadfo IIIA y/o IIIB inoperable. En ciertas realizaciones, el NSCLC es NSCLC de estadfo IIIA y/o IIIB inoperable, PS 0-1 y FEV 1 >800 ml.
Asimismo, en la presente memoria descriptiva se provee una composicion para utilizar en metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina (tales como nanopartfculas que comprenden paclitaxel recubierto con albumina, por ejemplo Nab-paclitaxel (Abraxane®)), y b) un agente basado en platino, y c) radiacion (por ejemplo, radiacion toracica). En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra en una cantidad variable entre 20 mg/m2 y alrededor de 60 mg/m2 (por ejemplo, 40 mg/m2) una vez por semana y la radiacion toracica se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 25 y alrededor de 40 (por ejemplo, aproximadamente 33) fracciones por tecnicas conformales en 3d o bien, moduladas por la intensidad. En ciertas realizaciones, el penodo de tratamiento es de siete semanas y la radiacion toracica es concurrente. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra por via intravenosa. En ciertas realizaciones NSCLC es NSCLC de estadfo IIIA y/o IIIB inoperable. En ciertas realizaciones, el NSCLC es NSCLC de estadfo IIIA y/o IIIB inoperable, PS 0-1 y FEV 1 >800 ml.
Los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva resultan de utilidad para varios aspectos del tratamiento del NSCLC. En ciertas realizaciones, el metodo comprende inhibir la proliferacion celular del NSCLC (tales como crecimiento del tumor del NSCLC) en un individuo. En ciertas realizaciones, se inhibe al menos el 10 % aproximadamente (lo cual incluye, por ejemplo al menos cualquiera de los siguientes porcentajes 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 100 %) de la proliferacion celular.
En ciertas realizaciones, el metodo comprende inhibir las metastasis del tumor del NSCLC en un individuo. En ciertas realizaciones, se inhibe al menos el 10 % aproximadamente (lo cual incluye, por ejemplo, al menos cualquiera de los siguientes porcentajes aproximados 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 100 %) de las metastasis. En ciertas realizaciones, se provee un metodo para inhibir las metastasis hacia los ganglios linfaticos.
En ciertas realizaciones, el metodo comprende reducir el tamano del tumor del NSCLC en un individuo. En ciertas realizaciones, el tamano del tumor se reduce en al menos el 10 % aproximadamente (lo cual incluye, por ejemplo, al menos cualquiera de los siguientes porcentajes aproximados 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 100 %).
En ciertas realizaciones, el metodo comprende prolongar la supervivencia sin avance del NSCLC en un individuo. En ciertas realizaciones, el metodo prolonga el tiempo hasta el avance de la enfermedad en al menos cualquiera de los
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siguientes plazos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 semanas.
En ciertas realizaciones, el metodo comprende prolongar la supervivencia de un individuo que tiene NSCLC. En ciertas realizaciones, el metodo prolonga la supervivencia del individuo en al menos uno cualquiera de los siguientes plazos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, o 24 meses.
En ciertas realizaciones, el metodo comprende aliviar uno o mas smtomas en un individuo que tiene NSCLC.
En ciertas realizaciones, el metodo comprende reducir los AE y SAE en un individuo que tiene NSCLC, donde la reduccion se basa en una comparacion con los AE y SAE resultantes de la administracion al individuo de lo siguiente: a) Taxol® y b) un agente basado en platino.
En ciertas realizaciones, el metodo de tratamiento da como resultado una respuesta objetiva (tales como una respuesta parcial o respuesta completa).
En ciertas realizaciones, el metodo de tratamiento deriva en una mejora en la calidad de vida.
En ciertas realizaciones, se puede tratar a un individuo (por ejemplo, a un ser humano) a quien se le ha diagnosticado NSCLC o de quien se sospecha que lo padece. En ciertas realizaciones, el individuo es un ser humano. En ciertas realizaciones, el individuo tiene al menos una de estas edades 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 u 85 anos. En ciertas realizaciones, el individuo es de sexo masculino. En ciertas realizaciones, el individuo es de sexo femenino. En ciertas realizaciones, el individuo tiene cualquiera de los tipos de NSCLC que se describen en la presente memoria descriptiva. En ciertas realizaciones, el individuo tiene una sola lesion en la presentacion. En ciertas realizaciones, el individuo tiene multiples lesiones en la presentacion. En ciertas realizaciones, el individuo es resistente al tratamiento del NSCLC con otros agentes (tales como una formulacion de taxano sin nanopartmulas, por ejemplo, Taxol® o Taxotere®). En ciertas realizaciones, el individuo responde inicialmente al tratamiento del NSCLC con otros agentes (tales como una formulacion de taxano sin nanopartmulas, por ejemplo, Taxol® o Taxotere®) pero su enfermedad ha avanzado despues del tratamiento.
En ciertas realizaciones, los metodos incluyen, asimismo, la administracion de una cantidad efectiva de un agente anti-angiogenico (por ejemplo, un inhibidor de la angiogenesis). En ciertas realizaciones, el agente anti-angiogenico es bevacizumab, sunitinib o tosilato de sorafenib. En ciertas realizaciones, el agente anti-angiogenico es bevacizumab. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de bevacizumab vana entre aproximadamente 5 mg/kg y alrededor de 15 mg/kg. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de bevacizumab es aproximadamente cualquiera de las siguientes 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg o 15 mg/kg.
En ciertas realizaciones, se utiliza una cantidad menor de cada compuesto farmaceuticamente activo como parte de una terapia combinada en comparacion con la cantidad usada generalmente para la terapia individual. En ciertas realizaciones, se logra el mismo beneficio terapeutico o uno mayor si se utiliza una terapia combinada en lugar de emplear cualquiera de los compuestos individuales solos. En ciertas realizaciones, se logra el mismo beneficio terapeutico o uno mayor si se utiliza una cantidad menor (por ejemplo, una dosis menor o un esquema de dosis menos frecuentes) de un compuesto farmaceuticamente activo en una terapia combinada, que con la cantidad usada generalmente para la terapia individual. Por ejemplo, el uso de una pequena cantidad del compuesto farmaceuticamente activo puede derivar en una reduccion en la cantidad, gravedad, frecuencia o duracion de uno o mas de los efectos colaterales relacionados con el compuesto.
Los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva se pueden usar para uno cualquiera o mas de los siguientes propositos: aliviar uno o mas smtomas del NSCLC, demorar el avance del NSCLC, encoger el tamano del tumor en el paciente con NSCLC, inhibir el crecimiento del tumor del NSCLC, prolongar la supervivencia global, prolongar la supervivencia sin avance, evitar o demorar las metastasis del tumor de NSCLC, reducir (por ejemplo, erradicar) las metastasis del tumor de NSCLC preexistente, reducir la incidencia o la carga de las metastasis del tumor de NSCLC preexistente o prevenir la recurrencia del NSCLC.
En ciertas realizaciones de cualquiera de los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva, el individuo es un ser humano que exhibe uno o mas smtomas asociados con el NSCLC. En algunas de las realizaciones, el individuo tiene una predisposicion genetica o de otra naturaleza (por ejemplo, tiene un factor de riesgo) a desarrollar NSCLC. Estos factores de riesgo incluyen, aunque no taxativamente: la edad, el sexo, la raza, la dieta, los antecedentes de una enfermedad anterior, la presencia de una enfermedad precursora, consideraciones geneticas (por ejemplo, hereditarias) y exposicion ambiental (por ejemplo, exposicion al tabaquismo por fumar cigarrillos, pipa o cigarros, exposicion al tabaquismo pasivo, radon, arsenico, amianto, cromatos, esteres de clorometilo, mquel, hidrocarburos aromaticos polidclicos, progenie del radon, otros agentes o polucion del aire). En ciertas realizaciones, los individuos en riesgo para el NSCLC incluyen, por ejemplo, los que tienen parientes que padecieron NSCLC, y aquellos cuyo riesgo se determina mediante un analisis de marcadores geneticos o bioqmmicos.
Tambien se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo, metodos que comprenden administrarle al individuo: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales
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comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino, donde el tratamiento se basa en que el NSCLC tenga una o mas (tales como cualquier cantidad de las siguientes: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 11) caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (ii) niveles diferenciales de SPARC, (iii) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (iv) niveles diferenciales de acidez del tumor, (v) niveles diferenciales de gp60, (vi) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (vii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (viii) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (ix) mutaciones Kras diferenciales, (x) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xi) captacion de la albumina diferencial, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
Asimismo, en la presente memoria descriptiva se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC en un individuo, siempre y cuando se haya descubierto que el NSCLC tiene una o mas (tales como cualquier cantidad de las siguientes: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 11) caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (a) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (b) niveles diferenciales de SPARC, (c) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (d) niveles diferenciales de acidez del tumor, (e) niveles diferenciales de gp60, (f) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (g) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (h) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (i) mutaciones Kras diferenciales, (j) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (k) captacion de la albumina diferencial, donde el tratamiento comprende administrarle al individuo: i) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y ii) un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
En la presente memoria descriptiva tambien se provee una composicion para utilizar en los metodos de tratamiento del NSCLC, que comprende: (a) seleccionar a un individuo que tiene NSCLC, donde el NSCLC tiene una o mas (tales como cualquiera de las siguientes cantidades 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 11) caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (ii) niveles diferenciales de SPARC, (iii) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (iv) niveles diferenciales de acidez del tumor, (v) niveles diferenciales de gp60, (vi) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (vii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (viii) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (ix) mutaciones Kras diferenciales, (x) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xi) captacion de la albumina diferencial; y (b) administrarle al individuo seleccionado de este modo: i) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y ii) un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
En la presente memoria descriptiva tambien se proveen metodos para evaluar in vitro si un individuo con NSCLC respondera al tratamiento, que comprenden evaluar una o mas (tales como cualquiera de las siguientes cantidades 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12) caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (a) carcinoma de celulas escamosas, (b) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (c) niveles diferenciales de SPARC, (d) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (e) niveles diferenciales de acidez del tumor, (f) niveles diferenciales de gp60, (g) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (h) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (i) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (j) mutaciones Kras diferenciales, (k) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor, y (1) captacion de la albumina diferencial, donde una o mas de las caractensticas del NSCLC indica que el individuo respondera al tratamiento, donde el tratamiento comprende: i) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y ii) una cantidad efectiva de un agente basado en platino.
Asimismo, en la presente memoria descriptiva se proveen metodos para identificar in vitro a un individuo con NSCLC con probabilidad de respuesta al tratamiento, donde el tratamiento comprende: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino, metodo que comprende: (A) evaluar una o mas (tales como cualquiera de las siguientes cantidades 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12) caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial; y (B) identificar al individuo que tiene una o mas de las caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
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En la presente memoria descriptiva tambien se describen metodos para comercializar una terapia combinada, que comprende: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino para usar en una subpoblacion de individuos con NSCLC, donde los metodos comprenden informar a un publico objetivo acerca del uso de la terapia combinada para tratar a la subpoblacion de individuos caracterizada porque los individuos de dicha subpoblacion tienen una o mas (tales como cualquiera de las siguientes cantidades 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12) caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
En ciertas realizaciones, la o las caractensticas del NSCLC incluyen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 caractensticas del NSCLC. En ciertas realizaciones, la o las caractensticas incluyen, por ejemplo, al menos dos o mas caractensticas, al menos tres o mas caractensticas, al menos cuatro o mas caractensticas, o al menos cinco o mas caractensticas. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el NSCLC se caracteriza por niveles diferenciales de CAV-1 y carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el NSCLC se caracteriza por niveles diferenciales de CAV-1, carcinoma de celulas escamosas y niveles diferenciales de SPARC. En ciertas realizaciones, el NSCLC se caracteriza por niveles diferenciales de CAV-1, carcinoma de celulas escamosas, niveles diferenciales de SPARC y niveles diferenciales de marcadores de hipoxia. En ciertas realizaciones, el NSCLC se caracteriza por (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
Los niveles diferenciales de acidez del tumor pueden evidenciarse, por ejemplo, por niveles diferenciales de anhidrasa-9 carbonica (CA-9) y/o niveles diferenciales de LDH (por ejemplo, LDH-5).
Los niveles diferenciales de marcadores de la hipoxia pueden evidenciarse, por ejemplo, por niveles diferenciales de HIF-1a, niveles diferenciales de HIF-2a, y/o niveles diferenciales de gen 1 expresado en los condrocitos embrionicos diferenciados (DEC-1).
En ciertas realizaciones, la o las caractensticas del NSCLC comprenden niveles diferenciales de SPARC. La SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine, protema secretada acida y rica en cistema) es una protema matricelular regulada a la alta en varios tipos de cancer progresivos. Vease Porter et al., J. Histochem. Cytochem. 1995;43:791. El gen de SPARC humano codifica protemas SPARC de 303 aminoacidos, en tanto que la SPARC madura es una glucoprotema de 285 aminoacidos. Tras la escision de la secuencia de senales, se produce una forma secretada de 32-kD que migra en 43 kD en la SDA-PAGE [sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato sodico] debido a la glucosilacion. En ciertas realizaciones, se determinan niveles diferenciales en el tejido del tumor, en el tejido normal adyacente a dicho tumor, en el tejido normal distal a dicho tumor o en los linfocitos de la sangre periferica. En ciertas realizaciones, la capacidad de captacion de la droga se basa en el nivel de SPARC en el estroma del tumor.
En ciertas realizaciones de cualquiera de los metodos, se determinan niveles diferenciales en el tejido del tumor, en el tejido normal adyacente a dicho tumor, en el tejido normal distal a dicho tumor o en los linfocitos de la sangre periferica.
Las frases “niveles diferenciales” o “diferencial” tal como se aplica a un gen, se pueden referir a una variacion en la secuencia de acido nucleico, estado de metilacion o grado de metilacion, o a la produccion del acido nucleico transcrito desde el gen o el producto proteico codificado por el gen. En ciertas realizaciones, un gen expresado diferencialmente puede estar sobreexpresado (alto nivel de expresion) o subexpresado (bajo nivel de expresion) en comparacion con el nivel de expresion de un celula normal o de control, en una poblacion dada de pacientes, o con un control interno. En ciertas realizaciones, el diferencial es aproximadamente 1,5 veces, 2,0 veces, 2,5 veces, 3,0 veces, 5,0 veces, 10 veces, 50 veces o 100 veces mayor que el nivel de expresion detectado en una muestra de control. En ciertas realizaciones, el diferencial es aproximadamente 1,5 veces, 2,0 veces, 2,5 veces, 3,0 veces, 5,0 veces, 10 veces, 50 veces o 100 veces menor que el nivel de expresion detectado en una muestra de control. En ciertas realizaciones, las secuencias de nucleotidos en una celula o en un tejido que se expresaron fueron silentes en una celula de control o no se expresaron en una celula de control.
En ciertas realizaciones, el nivel de expresion se determina midiendo el nivel de expresion de un gen de interes para una poblacion dada de pacientes, determinando la mediana del nivel de expresion de ese gen para la poblacion, y comparando el nivel de expresion del mismo gen para un solo paciente con la mediana del nivel de expresion para la poblacion dada de pacientes. Por ejemplo, si se determina que el nivel de expresion de un gen de interes para un unico paciente es superior a la mediana del nivel de expresion de la poblacion de pacientes, se establece que dicho
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paciente tiene un alto nivel de expresion del gen de interes. De un modo alternativo, si se determina que el nivel de expresion de un gen de interes para el unico paciente es inferior a la mediana del nivel de expresion de la poblacion de pacientes, se determina que ese paciente tiene un bajo nivel de expresion del gen de interes. En ciertas realizaciones, el unico paciente tiene NSCLC y la poblacion de pacientes no tiene cancer (es decir, es normal). En ciertas realizaciones, el unico paciente tiene un tipo histologico de NSCLC (por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas) y la poblacion de pacientes tiene un segundo tipo histologico de NSCLC (por ejemplo, adenocarcinoma). En ciertas realizaciones, el unico paciente y la poblacion de pacientes tienen el mismo tipo histologico de NSCLC (por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas).
Para llevar a la practica este metodo, la muestra es una muestra del paciente que contiene el tejido del tumor, el tejido normal adyacente a dicho tumor, el tejido normal distal a dicho tumor o linfocitos de la sangre periferica. El acido nucleico de la muestra para usar en los metodos antes descriptos puede obtenerse de cualquier tipo de celula o de un tejido de un sujeto. Por ejemplo, se puede obtener un lfquido del cuerpo del sujeto (por ejemplo, la sangre) mediante cualquier tecnica conocida (por ejemplo, venopuncion). De un modo alternativo, se pueden realizar los analisis sobre muestras secas (por ejemplo, el cabello o la piel).
En ciertas realizaciones, el metodo comprende aislar una muestra que contiene el material genetico a analizar. En ciertas realizaciones, el metodo comprende determinar los niveles diferenciales in situ. Por consiguiente, los metodos de esta solicitud no deben limitarse a requerir el aislamiento del material genetico antes del analisis.
Estos metodos para identificar los niveles de expresion no estan limitados por la tecnica que se utiliza para identificar el nivel de expresion del gen de interes. Es posible medir los niveles de acido nucleico (por ejemplo, ARN o ADN) o protemas del gen de interes. Los metodos para medir la expresion del gen y/o determinar la secuencia para la deteccion del polimorfismo son ampliamente conocidos en la tecnica e incluyen, aunque no taxativamente, inmunoensayos, ensayos de proteccion de la nucleasa, northern blots, hibridizacion in situ, ELISA, reaccion en cadena de la polimerasa de la transcriptasa inversa (RT-PCR, reverse transcriptase Polymerase Chain Reaction), reaccion en cadena de la polimerasa en tiempo real, secuenciacion por etiqueta de secuencia expresada (EST, expressed secuencia tag), hibridizacion de microarreglos de ADNc o analisis de chip genetico, clonacion de sustraccion, analisis serial de expresion genetica (SAGE, Serial Analysis of Gene Expression), secuenciacion masiva de firmas en paralelo (MPSS, Massively Parallel Signature Sequencing) y secuenciacion por smtesis (SBS, Sequencing-By-Synthesis). Tambien pueden llevarse a cabo procedimientos de diagnostico in situ directamente sobre secciones tisulares (fijadas y/o congeladas) del tejido del paciente obtenido por biopsias o resecciones.
La amplificacion de polinucleotidos incluye metodos tales como PCR, amplificacion por ligacion (o reaccion en cadena de la ligasa, LCR (ligase chain reaction) y metodos de amplificacion. Estos metodos son conocidos y ampliamente implementados en la tecnica. En general, el procedimiento de PCR describe un metodo de amplificacion genetica que comprende: (i) hibridizacion espedfica de la secuencia de los cebadores con genes espedficos dentro de una muestra de ADN (o biblioteca), (ii) amplificacion posterior que implica multiples rondas de reasociacion, elongacion y desnaturalizacion usando una polimerasa de ADN y (iii) seleccion de los productos de la PCR para una banda del tamano correcto. Los cebadores empleados son oligonucleotidos con la extension suficiente y la secuencia apropiada como para instar el inicio de la polimerizacion, es decir, cada cebador esta disenado espedficamente a ser complementario con cada cadena del locus genomico que se debe amplificar.
Hay reactivos y hardware comerciales disponibles para realizar la PCR. Los cebadores utiles para amplificar las secuencias de una region genetica particular son preferiblemente complementarios a, las secuencias en la region diana o en sus regiones flanco y se hibridizan espedficamente con ellas. Es posible secuenciar directamente las secuencias de acido nucleicos generadas por amplificacion. De un modo alternativo la o las secuencias amplificadas se pueden clonar antes de realizar el analisis de secuencias. Un metodo para la clonacion directa y el analisis de secuencias de los segmentos genomicos enzimaticamente amplificados es conocido en la tecnica.
En ciertas realizaciones de cualquiera de los metodos descritos en la presente memoria descriptiva, los metodos se traducen en una reduccion mensurable del tamano del tumor o de la evidencia de enfermedad o del avance de la enfermedad, la respuesta completa, la respuesta parcial, la enfermedad estable, el aumento o la extension de la supervivencia sin avance o el aumento o de la extension de la supervivencia global. En ciertas realizaciones de cualquiera de los metodos antes citados, un paciente presenta probabilidades de respuesta segun se evidencia por una reduccion mensurable en el tamano del tumor o de la evidencia de enfermedad o del avance de la enfermedad, respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable, aumento o extension de la supervivencia sin avance, aumento o extension de la supervivencia global. En ciertas realizaciones, se inhibe al menos el 10 % aproximadamente (lo cual incluye, por ejemplo, al menos cualquiera de los siguientes porcentajes aproximados 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 100 %) de la proliferacion celular. En ciertas realizaciones, se inhibe al menos el 10 % aproximadamente (lo cual incluye, por ejemplo, al menos cualquiera de los siguientes porcentajes aproximados 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 100 %) de las metastasis. En ciertas realizaciones, se provee un metodo para inhibir las metastasis hacia los ganglios linfaticos. En ciertas realizaciones, el tamano del tumor se reduce en al menos el 10 % aproximadamente (lo cual incluye, por ejemplo, al menos cualquiera de los siguientes porcentajes aproximados 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o 100 %). En ciertas realizaciones, el metodo prolonga la supervivencia sin avance en cualquiera de estos penodos: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 semanas. En ciertas realizaciones, el metodo prolonga la supervivencia sin avance del individuo en al menos
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cualquiera de estos penodos: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 o 24 meses. En ciertas realizaciones, el metodo prolonga la supervivencia del individuo en cualquiera de estos penodos: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 o 24 meses.
En ciertas realizaciones de cualquiera de los metodos descritos en la presente memoria descriptiva, los metodos se traducen en una mejor calidad de vida.
Los metodos descritos en la presente memoria descriptiva se pueden aplicar a multiples tipos histologicos del NSCLC. El NSCLC puede ser carcinoma de celulas escamosas (es decir, carcinoma epidermoide), carcinoma de celulas grandes, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinomas con elementos pleomorficos, sarcomatoides o sarcomatosos, tumor carcinoide, o carcinoma de las glandulas salivales. En ciertas realizaciones el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas. En ciertas realizaciones, el carcinoma de celulas escamosas es papilar, de celulas claras, de celulas pequenas o basaloide. En ciertas realizaciones, el NSCLC es adenocarcinoma. En ciertas realizaciones, el adenocarcinoma es carcinoma acinar, papilar, bronquioloalveolar (por ejemplo, no mucinoso, mucinoso, mucinoso y no mucinoso combinado o del tipo de celulas indeterminadas), adenocarcinoma solido con mucina, adenocarcinoma con subtipos mixtos, adenocarcinoma fetal bien diferenciada, adenocarcinoma mucinoso (coloide), cistoadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de anillo de sello, o adenocarcinoma de celulas claras. En ciertas realizaciones, el carcinoma de celulas grandes es carcinoma neuroendocrino de celulas grandes, carcinoma neuroendocrino de celulas grandes combinado, carcinoma basaloide, carcinoma del tipo linfoepitelioma, carcinoma de celulas claras o carcinoma de celulas grandes con fenotipo rabdoide. En ciertas realizaciones, el carcinoma con elementos pleomorficos, sarcomatoides o sarcomatosos es carcinoma con celulas fusiformes y/o gigantes, carcinoma de celulas fusiformes, carcinoma de celulas gigantes, carcinosarcoma o blastoma pulmonar. En ciertas realizaciones, el carcinoma del tipo de glandulas salivales es mucocarcinoma epidermoide o carcinoma adenoide qmstico.
El NSCLC de cualquiera de los metodos descritos en la presente memoria descriptiva puede ser un tumor oculto, un tumor de estadm 0, un tumor de estadfo I (estadm IA (T1, N0, M0) o estadm IB (T2, n0, M0)), un tumor de estadfo II (estadm IIA (T1, N1, M0) y estadm IIB (T2, N1, M0)), un tumor de estadfo IIIA (T1, N2, M0, T2, N2, M0, T3, N1, M0, o T3, N2, M0), un tumor de estadm IIIB (cualquier T, N3, M0 oT4, cualquier N, M0), o un tumor de estadm IV (cualquier T, cualquier N, M1). En ciertas realizaciones de cualquiera de los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva, el NSCLC es un NSCLC de estadfo precoz, NSCLC no metastasico, NSCLC primario, NSCLC avanzado, NSCLC localmente avanzado, NSCLC metastasico, NSCLC en remision, o NSCLC recurrente. En ciertas realizaciones, el NSCLC es localizado resecable, localizado no resecable o no resecable.
Los metodos provistos en la presente memoria descriptiva se pueden llevar a la practica en un cuadro adyuvante. En ciertas realizaciones, el metodos se lleva a la practica en un cuadro neoadyuvante, es decir, el metodo se puede llevar a cabo antes que la terapia primaria/definitiva. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza para tratar a un individuo que ya ha sido tratado previamente. Cualquiera de los metodos de tratamiento que se proveen en la presente memoria descriptiva se puede usar para un individuo que no ha recibido un tratamiento previo. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como una terapia de primera lmea. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como una terapia de segunda lmea.
En ciertas realizaciones de cualquiera de los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina (tal como la albumina de suero humano), donde el paclitaxel en las nanopartmulas esta recubierto con la albumina. En ciertas realizaciones, el tamano de partmula promedio de las nanopartmulas presentes en la composicion no supera un tamano aproximado de 200 nm (por ejemplo, es menor que aproximadamente 200 nm). En ciertas realizaciones, la composicion comprende Nab-paclitaxel (Abraxane®). En ciertas realizaciones, la composicion es el Nab-paclitaxel (Abraxane®). En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartmulas y el agente basado en platino tienen un efecto sinergfstico en el tratamiento del NSCLC.
El agente basado en platino se une covalentemente al ADN y entrecruza las cadenas, inhibe la smtesis de ADN y/o inhibe la transcripcion. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino, cisplatino u oxaliplatino. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es cisplatino.
En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 40 y alrededor de 125 mg/m2 o entre
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aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m (por ejemplo, 40 mg/m , 50 mg/m , 60 mg/m , 75 mg/m , o 100 mg/m2) y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 2, AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6). En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra una vez por semana, y el agente basado en platino se administra una vez por semana. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en
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platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad variable entre aproximadamente 40 y alrededor de 125 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 una vez por semana. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad aproximada de AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 75 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 4,5 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 3 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y la albumina, se administra en una cantidad de aproximadamente 40 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino se administra en una cantidad de aproximadamente AUC = 2 una vez por semana. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino se administra por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino se administran por via intravenosa.
En ciertas realizaciones, la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra sin ninguna medicacion esteroidea previa y/o sin profilaxis con el G-CSF.
En ciertas realizaciones, los metodos incluyen, asimismo, la administracion de una cantidad efectiva de un agente anti-angiogenico (por ejemplo, inhibidor de la angiogenesis). En ciertas realizaciones, el agente anti-angiogenico es bevacizumab, sunitinib, o tosilato de sorafenib. En ciertas realizaciones, el agente anti-angiogenico es bevacizumab. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de bevacizumab vana entre aproximadamente 5 mg/kg y alrededor de 15 mg/kg. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de bevacizumab es aproximadamente cualquiera de las siguientes 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg o 15 mg/kg.
Cancer de prostata
La presente solicitud describe metodos para tratar el cancer de prostata en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel y una albumina; y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona). La presente solicitud describe metodos para tratar el cancer de prostata en un individuo (por ejemplo, un ser humano) que comprende administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel y una albumina; y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona). Un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo (por ejemplo, un ser humano) pueden comprender administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel recubierto con una albumina; y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona). Un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo (por ejemplo, un ser humano) pueden comprender administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel y una albumina, donde el tamano promedio de las nanopartfculas presentes en la composicion de nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm; y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona). Un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo (por ejemplo, un ser humano) pueden comprender administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel recubierto con una albumina, donde el tamano promedio de las nanopartfculas presentes en la composicion de nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm; y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona). Un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo (por ejemplo, un ser humano) pueden comprender administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de Nab-paclitaxel donde el tamano promedio de las nanopartfculas presentes en la composicion de nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm; y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona).
Se describen tambien metodos para tratar el cancer de prostata en un individuo, que comprende administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel y una albumina y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona), donde el tratamiento se basa en que el cancer de prostata tenga una o mas de las caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de gp60, y (v) captacion de la albumina diferencial. Un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo pueden comprender administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel recubierto con albumina y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona), donde el tratamiento se basa en que el cancer de prostata tenga una o mas de las caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles
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diferenciales de gp60 y (v) captacion de la albumina diferencial. Un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo pueden comprender administrate al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel y una albumina, donde el tamano promedio de las nanopartfculas presentes en la composicion de nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm, y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona), donde el tratamiento se basa en que el cancer de prostata tenga una o mas de las caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de gp60, y (v) captacion de la albumina diferencial. Un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo pueden comprender administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel recubierto con albumina, donde el tamano promedio de las nanopartfculas presentes en la composicion de nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm, y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona), donde el tratamiento se basa en que el cancer de prostata tenga una o mas de las caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de gp60, y (v) captacion de la albumina diferencial. Un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo pueden comprender administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de Nab-docetaxel, y b) una cantidad efectiva de un esteroide (por ejemplo, prednisona), donde el tratamiento se basa en que el cancer de prostata tenga una o mas de las caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de gp60, y (v) captacion de la albumina diferencial.
Tambien se describen en la presente memoria descriptiva metodos para tratar el cancer de prostata, que comprenden: (a) seleccionar a un individuo que tiene cancer de prostata, donde el cancer de prostata tiene una o mas caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de gp60, y (v) captacion de la albumina diferencial; y (b) administrarle al individuo seleccionado de este modo: i) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel y una albumina y ii) una cantidad efectiva de un esteroide. Un metodo para tratar el cancer de prostata puede comprender: (a) seleccionar a un individuo que tiene cancer de prostata, donde el cancer de prostata tiene una o mas caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de gp60, y (v) captacion de la albumina diferencial; y (b) administrarle al individuo seleccionado de este modo: i) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel recubierto con una albumina y ii) una cantidad efectiva de un esteroide. Un metodo para tratar el cancer de prostata puede comprender: (a) seleccionar a un individuo que tiene cancer de prostata, donde el cancer de prostata tiene una o mas caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de gp60, y (v) captacion de la albumina diferencial; y (b) administrarle al individuo seleccionado de este modo: i) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel y una albumina, donde el tamano promedio de las nanopartfculas presentes en la composicion de nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm, y ii) una cantidad efectiva de un esteroide. Un metodo para tratar el cancer de prostata puede comprender: (a) seleccionar a un individuo que tiene cancer de prostata, donde el cancer de prostata tiene una o mas caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de gp60, y (v) captacion de la albumina diferencial; y (b) administrarle al individuo seleccionado de este modo: i) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden docetaxel recubierto con albumina, donde el tamano promedio de las nanopartfculas presentes en la composicion de nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm, y ii) una cantidad efectiva de un esteroide. Un metodo para tratar el cancer de prostata puede comprender: (a) seleccionar a un individuo que tiene cancer de prostata, donde el cancer de prostata tiene una o mas caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) adenocarcinoma, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de gp60, y (v) captacion de la albumina diferencial; y (b) administrarle al individuo seleccionado de este modo: i) una cantidad efectiva de Nab-docetaxel y ii) una cantidad efectiva de un esteroide.
En cualquiera de los metodos, la o las caractensticas de cancer de prostata pueden incluir 1, 2, 3, 4 o 5 caractensticas de cancer de prostata. La o las caractensticas pueden incluir, por ejemplo, al menos dos o mas caractensticas, al menos tres o mas caractensticas o al menos cuatro o mas caractensticas. Por ejemplo, el cancer de prostata se caracteriza por niveles diferenciales de CAV-1. Por ejemplo, el cancer de prostata se caracteriza por niveles diferenciales de CAV-1 y gp60. Por ejemplo, el cancer de prostata se caracteriza por niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), niveles diferenciales de SPARC, niveles diferenciales de gp60, y captacion de la albumina diferencial.
En cualquiera de los metodos, el cancer de prostata puede ser un adenocarcinoma. Por ejemplo, el cancer de prostata es un sarcoma, un tumor neuroendocrino, cancer de celulas pequenas, cancer ductal o un linfoma. Se describen metodos para tratar el cancer de prostata en cualquiera de los cuatro estadfos, A, B, Co D, segun el sistema de clasificacion de estadfos de Jewett. El cancer de prostata puede ser un cancer de prostata de estadfo A
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(el cancer no se puede palpar en un examen rectal). El cancer de prostata puede ser un cancer de prostata de estadfo B (el tumor compromete mas tejido dentro de la prostata, puede palparse durante un examen rectal o se encuentra con una biopsia que se hace por haberse detectado un nivel alto de PSA.). El cancer de prostata puede ser cancer de prostata de estadfo C (el cancer se ha diseminado fuera de la prostata, hacia los tejidos cercanos.). El cancer de prostata puede ser cancer de prostata de estadfo D.
El cancer de prostata puede ser cancer de prostata androgeno independiente (AIPC, androgen independent prostate cancer). El cancer de prostata puede ser cancer de prostata androgeno dependiente. El cancer de prostata puede ser refractario a la terapia hormonal. El cancer de prostata puede ser sustancialmente refractario a la terapia hormonal. El individuo puede ser un ser humano que tiene un gen, una mutacion genetica o un polimorfismo asociado con el cancer de prostata (por ejemplo, RNASEL/HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/MSR1, CHEK2, BRCA2, PON1, OGG 1, MIC-1, TLR4 y/o PTEn) o tiene una o mas copias extra de un gen asociado con el cancer de prostata.
El cancer de prostata puede ser cancer de prostata en estadfo precoz, cancer de prostata no metastasico, cancer de prostata primario, cancer de prostata avanzado, cancer de prostata localmente avanzado, cancer de prostata metastasico, cancer de prostata en remision o cancer de prostata recurrente. El cancer de prostata puede ser localizado resecable, localizado no resecable o no resecable.
Los metodos descritos en la presente memoria descriptiva pueden llevarse a la practica en un cuadro adyuvante. En ocasiones, el metodos se llevan a la practica en un cuadro neoadyuvante, es decir, el metodo se puede llevar a cabo antes de la terapia primaria/definitiva. A veces, el metodo se utiliza para tratar un individuo que ha sido tratado previamente. Cualquiera de los metodos de tratamiento descritos en la presente memoria descriptiva se puede usar para tratar a un individuo que no ha sido tratado previamente. En ciertas realizaciones, el metodo se utiliza como una terapia de primera lmea. A veces, el metodo se utiliza como una terapia de segunda lmea.
En cualquiera de los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva, la composicion puede comprender nanopartmulas que comprenden docetaxel y una albumina (tal como la albumina de suero humano), donde el docetaxel presente en las nanopartmulas esta recubierto con la albumina. En ciertos casos, el tamano de partmula promedio de las nanopartmulas presentes en la composicion no supera un tamano aproximado de 200 nm (por ejemplo, es menor que aproximadamente 200 nm). En ciertos casos, la composicion comprende Nab-docetaxel. En ciertos casos, la composicion es el Nab-docetaxel. En ciertos casos, la composicion de nanopartmulas de docetaxel y el esteroide tienen un efecto sinergfstico en el tratamiento del cancer de prostata. En ciertos casos, el esteroide es prednisona.
En cualquiera de los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva, la cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden docetaxel y la albumina puede ubicarse entre aproximadamente 30 mg/m2 y alrededor de 200 mg/m2 (por ejemplo, 60 mg/m2, 75 mg/m2 o 100 mg/m2) y la cantidad efectiva del esteroide puede ubicarse entre aproximadamente 2,5 mg y alrededor de 20 mg (por ejemplo, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg). En ciertos casos de cualquiera de los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva, la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden docetaxel y la albumina se administra una vez cada tres semanas y la cantidad efectiva del esteroide se administra dos veces al dfa. En ciertos casos, la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden docetaxel y la albumina, vana entre aproximadamente 30 y alrededor de 200 mg/m2, administrada una vez cada tres semanas, y la cantidad efectiva del esteroide vana entre aproximadamente 2,5 mg y alrededor de 20 mg, administrada dos veces al dfa. En ciertos casos, la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden docetaxel y la albumina, es de aproximadamente 75 mg/m2, administrada una vez cada tres semanas y la cantidad efectiva de un esteroide es de aproximadamente 5 mg, administrada dos veces al dfa. En ciertos casos, la composicion de nanopartmulas de docetaxel se administra por via intravenosa. En ciertos casos, el esteroide se administra por via oral. En ciertos casos, la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden docetaxel y la albumina y el esteroide, se administra de manera secuencial; se administra de manera concurrente o se administra de manera simultanea.
De este modo, por ejemplo, se describe un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo, que comprende administrarle al individuo: a) entre aproximadamente 30 mg/m2 y alrededor de 200 mg/m2 (por ejemplo, 60 mg/m2, 75 mg/m2 o 100 mg/m2) de nanopartmulas que comprenden docetaxel y una albumina (tales como nanopartmulas que comprenden docetaxel recubierto con albumina, por ejemplo Nab-docetaxel) y b) entre aproximadamente 2,5 mg y alrededor de 20 mg (por ejemplo, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg) de un esteroide (tales como prednisona). Tambien se describe un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo, que comprende administrarle al individuo: a) entre aproximadamente 30 mg/m2 y alrededor de 200 mg/m2 (por ejemplo, 60 mg/m2, 75 mg/m2 o 100 mg/m2) nanopartmulas que comprenden docetaxel y una albumina (tales como nanopartmulas que comprenden docetaxel recubierto con albumina, por ejemplo Nab-docetaxel) una vez cada tres semanas, y b) entre aproximadamente 2,5 mg y alrededor de 20 mg (por ejemplo, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg) de un esteroide (tales como prednisona) dos veces al dfa. Tambien se describe un metodo para tratar el cancer de prostata en un individuo, que comprende administrarle al individuo: a) entre aproximadamente 30 mg/m2 y alrededor de 200 mg/m2 (por ejemplo, 60 mg/m2, 75 mg/m2 o 100 mg/m2) nanopartmulas que comprenden docetaxel y una albumina (tales como nanopartmulas que comprenden docetaxel recubierto con albumina, por ejemplo Nab-docetaxel) una vez cada tres semanas por via intravenosa, y b)
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entre aproximadamente 2,5 mg y alrededor de 20 mg (por ejemplo, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg) de un esteroide (tales como prednisona) dos veces al d^a por via oral.
Se puede tratar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) que tenga un diagnostico o presunto diagnostico de cancer de prostata. En ciertos casos, el individuo es un ser humano. En ciertos casos, el individuo tiene al menos alguna de estas edades: 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 o 85 anos aproximadamente. El individuo puede ser de sexo masculino. El individuo puede tener cualquiera de los tipos de cancer de prostata que se describen en la presente memoria descriptiva. El individuo puede tener una sola lesion en la presentacion. De un modo alternativo, el individuo puede tener lesiones multiples en la presentacion. El individuo puede ser resistente al tratamiento de cancer de prostata con otros agentes (tales como una formulacion de taxano sin nanopartfculas, por ejemplo, Taxol® o Taxotere®). El individuo puede responder en un principio al tratamiento de cancer de prostata con otros agentes (tales como una formulacion de taxano sin nanopartfculas, por ejemplo, Taxol® o Taxotere®) pero que haya avanzado despues del tratamiento.
A veces, se utiliza una cantidad menor de cada compuesto farmaceuticamente activo como parte de una terapia combinada, en comparacion con la cantidad usada generalmente para la terapia individual. A veces, se logra el mismo beneficio terapeutico o uno mayor si se utiliza una terapia combinada en lugar de emplear cualquiera de los compuestos individuales solos. En ciertas realizaciones, se logra el mismo beneficio terapeutico o uno mayor si se utiliza una cantidad menor (por ejemplo, una dosis menor o un esquema de dosis menos frecuentes) de un compuesto farmaceuticamente activo en una terapia combinada que la cantidad usada generalmente para la terapia individual. Por ejemplo, el uso de una pequena cantidad el compuesto farmaceuticamente activo puede traducirse en una reduccion en la cantidad, gravedad, frecuencia o duracion de uno o mas de los efectos colaterales relacionados con el compuesto.
Los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva se pueden usar para uno cualquiera o mas de los siguientes propositos: aliviar uno o mas smtomas de cancer de prostata, demorar el avance del cancer de prostata, encoger el tamano del tumor en el paciente con cancer de prostata, inhibir el crecimiento del tumor del cancer de prostata, prolongar la supervivencia global, prolongar la supervivencia sin avance, prevenir o demorar las metastasis del tumor del cancer de prostata, reducir (por ejemplo, erradicar) las metastasis del tumor del cancer de prostata preexistente, reducir la incidencia o la carga de metastasis del tumor del cancer de prostata preexistente o prevenir la recurrencia de cancer de prostata.
Posologfa y metodo para administrar las composiciones de nanopartfculas
Pese a que este apartado aborda los metodos de tratamiento del NSCLC mediante la utilizacion de composiciones de nanopartfculas que comprenden paclitaxel, se debe entender que la descripcion tambien se aplica al tratamiento de otros tipos de cancer que se describen en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, el tratamiento del cancer de prostata usando nanopartfculas que comprenden docetaxel.
La dosis de las composiciones de nanopartfculas de paclitaxel administradas a un individuo (por ejemplo, a un ser humano) puede variar segun la composicion en particular, el modo de administracion y el tipo del NSCLC que se esta tratando. En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) son eficaces para lograr una respuesta objetiva (por ejemplo, una respuesta parcial o una respuesta completa). En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) bastan para lograr una respuesta completa en el individuo. En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) bastan para lograr una respuesta parcial en el individuo. En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) bastan para lograr un respuesta objetiva superior (tales como una respuesta completa o una respuesta parcial) en el individuo, en comparacion con: una composicion de nanopartfculas de paclitaxel sola, Taxol® solo, un agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) solo y/o una combinacion de Taxol® y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino). Las respuestas de un individuo al tratamiento de los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva se pueden determinar, por ejemplo, de acuerdo con los niveles de los RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Criterios de evaluacion de la respuesta en los tumores solidos].
En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) son suficientes para incrementar la supervivencia sin avance del individuo. En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) son suficientes para prolongar la supervivencia global del individuo. En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) son suficientes para incrementar la supervivencia sin avance del individuo, en comparacion con: una composicion de nanopartfculas de paclitaxel sola, Taxol® solo, un agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) solo y/o la combinacion de Taxol® y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino).
En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o la cantidad del agente
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basado en platino (por ejemplo, carboplatino) es una cantidad suficiente para reducir el tamano de un tumor, reducir el numero de celulas cancengenas o reducir la velocidad de crecimiento de un tumor en al menos cualquiera de estos porcentajes aproximados: 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 100 %, en comparacion con los correspondientes porcentajes de [reduccion del] tamano del tumor, numero del celulas de NSCLC o crecimiento del tumor en el mismo sujeto, en el momento de comenzar el tratamiento o en comparacion con la correspondiente actividad en otros sujetos que no reciben el tratamiento. En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) bastan para reducir el tamano de un tumor, reducir el numero de celulas cancengenas o reducir la velocidad de crecimiento de un tumor en el momento de comenzar el tratamiento en mas que cualquiera de estos porcentajes aproximados como mmimo: 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 100 % en comparacion con una composicion de nanopartfculas de paclitaxel sola, Taxol® solo, un agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) solo y/o la combinacion de Taxol® y agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino). Se pueden usar metodos estandar para medir la magnitud de este efecto.
En ciertas realizaciones, la cantidad de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas es inferior al nivel que induce un efecto toxicologico (es decir, un efecto superior a un nivel de toxicidad clmicamente aceptable) o se encuentra en un nivel en el cual se puede controlar o tolerar un potencial efecto colateral cuando la composicion de nanopartfculas se administra al individuo.
En ciertas realizaciones, la cantidad de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se aproxima una dosis maxima tolerada (MTD, maximum tolerated dose) de la composicion siguiendo el mismo esquema posologico. En ciertas realizaciones, la cantidad de composicion supera cualquiera de estos porcentajes, aproximadamente: de 80 %, 90 %, 95 % o 98 % de la MTD.
En ciertas realizaciones, la cantidad de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas se incluye en cualquiera de los siguientes intervalos: entre aproximadamente 0,1 mg y alrededor de 500 mg, entre aproximadamente 0,1 mg y alrededor de 2,5 mg, entre aproximadamente 0,5 y alrededor de 5 mg, entre aproximadamente 5 y alrededor de 10 mg, entre aproximadamente 10 y alrededor de 15 mg, entre aproximadamente 15 y alrededor de 20 mg, entre aproximadamente 20 y alrededor de 25 mg, entre aproximadamente 20 y alrededor de 50 mg, entre aproximadamente 25 y alrededor de 50 mg, entre aproximadamente 50 y alrededor de 75 mg, entre aproximadamente 50 y alrededor de 100 mg, entre aproximadamente 75 y alrededor de 100 mg, entre aproximadamente 100 y alrededor de 125 mg, entre aproximadamente 125 y alrededor de 150 mg, entre
aproximadamente 150 y alrededor de 175 mg, entre aproximadamente 175 y alrededor de 200 mg, entre
aproximadamente 200 y alrededor de 225 mg, entre aproximadamente 225 y alrededor de 250 mg, entre
aproximadamente 250 y alrededor de 300 mg, entre aproximadamente 300 y alrededor de 350 mg, entre
aproximadamente 350 y alrededor de 400 mg, entre aproximadamente 400 y alrededor de 450 mg o entre aproximadamente 450 y alrededor de 500 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad de paclitaxel presente en la cantidad efectiva de la composicion de nanopartfculas (por ejemplo, una forma farmaceutica de dosis unitaria) se ubica en el intervalo de entre aproximadamente 5 mg y alrededor de 500 mg, tales como entre aproximadamente 30 mg y alrededor de 300 mg o entre aproximadamente 50 mg y alrededor de 200 mg. En ciertas realizaciones, la concentracion de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas se encuentra diluida (aproximadamente 0,1 mg/ml) o concentrada (aproximadamente 100 mg/ml), lo cual incluye, por ejemplo, cualquiera de los siguientes intervalos: entre aproximadamente 0,1 y alrededor de 50 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 y alrededor de 20 mg/ml, entre aproximadamente 1 y alrededor de 10 mg/ml, entre aproximadamente 2 mg/ml y alrededor de 8 mg/ml, entre aproximadamente 4 y alrededor de 6 mg/ml o entre aproximadamente 5 mg/ml. En ciertas realizaciones, la concentracion de paclitaxel es al menos una de las siguientes, aproximadamente: 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml.
Las cantidades efectivas ejemplares de paclitaxel en la composicion de nanopartfculas incluyen, aunque no
taxativamente, al menos cualquiera de las siguientes, todas ellas aproximadamente: 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2,
60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2,
180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500
mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2 o 1080 mg/m2 de paclitaxel. En diversas realizaciones, la composicion
incluye menos que cualquiera de las siguientes, aproximadamente: 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2,
150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2 o 30 mg/m2 de paclitaxel. En ciertas realizaciones, la
cantidad de paclitaxel por administracion es menor que aproximadamente cualquiera de las siguientes 25 mg/m2, 22 2 2 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2
mg/m , 20 mg/m , 18 mg/m , 15 mg/m , 14 mg/m , 13 mg/m , 12 mg/m , 11 mg/m , 10 mg/m , 9 mg/m , 8 mg/m , 7
mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2 o 1 mg/m2. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de
paclitaxel en la composicion de nanopartfculas se incluye en cualquiera de los siguientes intervalos: entre
aproximadamente 1 y alrededor de 5 mg/m2, entre aproximadamente 5 y alrededor de 10 mg/m2, entre
aproximadamente 10 y alrededor de 25 mg/m2, entre aproximadamente 25 y alrededor de 50 mg/m2, entre
aproximadamente 50 y alrededor de 75 mg/m2, entre aproximadamente 75 y alrededor de 100 mg/m2, entre
aproximadamente 100 y alrededor de 125 mg/m2, entre aproximadamente 125 y alrededor de 150 mg/m2, entre
aproximadamente 150 y alrededor de 175 mg/m2, entre aproximadamente 175 y alrededor de 200 mg/m2, entre
aproximadamente 200 y alrededor de 225 mg/m2, entre aproximadamente 225 y alrededor de 250 mg/m2, entre
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aproximadamente 250 y alrededor de 300 mg/m2, entre aproximadamente 300 y alrededor de 350 mg/m2 o entre aproximadamente 350 y alrededor de 400 mg/m2. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas vana entre aproximadamente 5 y alrededor de 300 mg/m2, por ejemplo, entre aproximadamente 20 y alrededor de 60 mg/m2, entre aproximadamente 100 y alrededor de 150 mg/m2, l20 mg/m2 aproximadamente, 130 mg/m2 aproximadamente o 140 mg/m2aproximadamente.
En ciertas realizaciones de cualquiera de los aspectos antes citados, la cantidad efectiva de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas incluye al menos cualquiera de las siguientes, aproximadamente: 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg o 60 mg/kg. En diversas realizaciones, la cantidad efectiva de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas incluye menos que cualquiera de las siguientes, todas ellas aproximadamente: 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 2,5 mg/kg o 1 mg/kg de paclitaxel.
Las frecuencias posologicas ejemplares para la administracion de las composiciones de nanopartfculas de paclitaxel incluyen, aunque no taxativamente: una vez por dfa, cada dos dfas, cada tres dfas, cada cuatro dfas, cada cinco dfas, cada seis dfas, una vez por semana sin pausa, tres de cuatro semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas o dos de tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel se administra aproximadamente una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas, una vez cada 6 semanas o una vez cada 8 semanas. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel se administra al menos de cualquiera de las siguientes maneras, aproximadamente: 1 vez, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces o 7 veces (es decir, a diario) por semana. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel se administra una vez por semana. En ciertas realizaciones, los intervalos entre cada administracion son inferiores a cualquiera de los siguientes, aproximadamente: 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 dfas, 15, dfas, 14 dfas, 13 dfas, 12 dfas, 11 dfas, 10 dfas, 9 dfas, 8 dfas, 7 dfas, 6 dfas, 5 dfas, 4 dfas, 3 dfas, 2 dfas o 1 dfa. En ciertas realizaciones, los intervalos entre cada administracion son superiores a cualquiera de los siguientes, aproximadamente: 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En ciertas realizaciones, no hay pausas en el esquema posologico. En ciertas realizaciones, el intervalo entre cada administracion no es mayor que una semana, aproximadamente.
En ciertas realizaciones, la frecuencia posologica es de una vez cada dos dfas por una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, siete veces, ocho veces, nueve veces, diez veces y once veces. En ciertas realizaciones, la frecuencia posologica es una vez cada dos dfas por cinco veces. En ciertas realizaciones, el paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas se administra durante un penodo de al menos diez dfas, donde el intervalo entre cada administracion no es mayor que aproximadamente dos dfas, y donde la dosis de paclitaxel en cada administracion vana entre aproximadamente 0,25 mg/m2 y alrededor de 250 mg/m2, entre aproximadamente 0,25 mg/m2 y alrededor de 150 mg/m2, entre aproximadamente 0,25 mg/m2 y alrededor de 75 mg/m2, tales como entre aproximadamente 0,25 mg/m2 y alrededor de 25 mg/m2, entre aproximadamente 20 mg/m2 y alrededor de 60 mg/m2 o entre aproximadamente 25 mg/m2 y alrededor de 50 mg/m2.
La administracion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel puede extenderse por un penodo prolongado, tales como entre aproximadamente un mes y alrededor de siete anos como maximo. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel se administra por un lapso que ronda al menos cualquiera de los siguientes: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 o 84 meses.
En ciertas realizaciones, la posologfa del paclitaxel presente en una composicion de nanopartfculas puede variar en el intervalo de 5-400 mg/m2, cuando se administra en un esquema de 3 semanas, o 5-250 mg/m2 (tales como 40-100 mg/m2, 50-125 mg/m2, por ejemplo 50-100 mg/m2), cuando se administra en un esquema de una vez por semana. Por ejemplo, la cantidad de paclitaxel vana entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 (por ejemplo, es de 100 mg/m2 aproximadamente), en un esquema de una vez por semana, por ejemplo, una vez por semana sin pausa.
Otros esquemas posologicos ejemplares para la administracion de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas incluyen, aunque no taxativamente, 100 mg/m2, una vez por semana, sin pausa; 75 mg/m2, una vez por semana, sin pausa; 50 mg/m2, una vez por semana, sin pausa; 100 mg/m2 una vez por semana, 3 de 4 semanas; 75 mg/m2 una vez por semana, 3 de cuatro semanas; o 50 mg/m2 una vez por semana, 3 de 4 semanas. La frecuencia posologica de la composicion puede ajustarse durante el curso del tratamiento, segun el criterio del medico que realiza la administracion.
En ciertas realizaciones de cualquiera de los siguientes aspectos anteriores, la dosis acumulativa del paclitaxel en la
composicion de nanopartfculas administrada incluye al menos cualquiera de las siguientes, aproximadamente: 1000
mg/m2, 1100 mg/m2, 1200 mg/m2, 1300 mg/m2, 1400 mg/m2, 1450 mg/m2, 1500 mg/m2, 1600 mg/m2 o 1700 mg/m2.
En ciertas realizaciones, la dosis acumulativa de paclitaxel en la composicion de nanopartfculas vana entre
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aproximadamente cualquiera de las siguientes: 1000 mg/m a 1700 mg/m , 1100 mg/m a 1600 mg/m , 1200 mg/m
a 1600 mg/m2, 1300 mg/m2 a 1600 mg/m2 o 1400 mg/m2 a 1500 mg/m2
En ciertas realizaciones, el individuo es tratado durante al menos cualquiera de los siguientes, aproximadamente: uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez ciclos de tratamiento.
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Las composiciones de nanopartfculas de paclitaxel que se describen en la presente memoria descriptiva permiten la infusion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel a un individuo durante un penodo de infusion mas corto que aproximadamente 24 horas. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel se administra durante un penodo de infusion menor que aproximadamente cualquiera de los siguientes: 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos o 10 minutos. En ciertas realizaciones, la composicion se administra durante un penodo de infusion de aproximadamente 30 minutos.
En ciertas realizaciones, la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) vana entre aproximadamente cualquiera de las siguientes: AUC = 1 a AUC = 10, AUC = 2 a AuC = 8 o AuC = 3 a AUC = 6. En ciertas realizaciones, la cantidad del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) es aproximadamente cualquiera de las siguientes: AUC = 2, AUC = 2,5, AUC = 3, AUC = 3,5, AUC = 4, AUC = 4,5, AUC = 5, AUC = 5,5, AUC = 6, AUC = 6.5 o AUC = 7. Las frecuencias posologicas ejemplares para la administracion del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) incluyen, aunque no taxativamente, administraciones diarias, cada dos dfas, cada tres dfas, cada cuatro dfas, cada cinco dfas, cada seis dfas, una vez por semana sin pausa, tres de cuatro semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas o dos de tres semanas. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administra aproximadamente una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas, una vez cada 6 semanas o una vez cada 8 semanas. En ciertas realizaciones, los intervalos entre cada administracion son inferiores a cualquiera de los siguientes, aproximadamente: 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 dfas, 15, dfas, 14 dfas, 13 dfas, 12 dfas, 11 dfas, 10 dfas, 9 dfas, 8 dfas, 7 dfas, 6 dfas, 5 dfas, 4 dfas, 3 dfas, 2 dfas o 1 dfa. En ciertas realizaciones, los intervalos entre cada administracion superan a cualquiera de los siguientes, aproximadamente: 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En ciertas realizaciones, no hay pausa en el esquema posologico. En ciertas realizaciones, el intervalo entre cada administracion no supera de una semana aproximadamente.
En ciertas realizaciones, la posologfa del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) puede variar entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, puede ser cualquiera de las siguientes, aproximadamente: AUC = 2, AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6) cuando se administra en un esquema de 3 semanas o AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, puede ser cualquiera de las siguientes, aproximadamente: AUC = 2, AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6) cuando se administra en un esquema de tres de cuatro semanas. Por ejemplo, la cantidad de paclitaxel vana entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 (por ejemplo, es de aproximadamente 100 mg/m2) en un esquema de una vez por semana, por ejemplo, una vez por semana sin pausa. En ciertas realizaciones, la posologfa del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) puede variar entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 (por ejemplo, puede ser cualquiera de las siguientes: AUC = 2, AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6) en un esquema de una vez por semana.
La composicion de nanopartfculas y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se puede administrar usando la misma via de administracion o vfas de administracion diferentes. Las composiciones de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se pueden administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) por diversas vfas, incluidas, por ejemplo, las vfas intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, por inhalacion, intravesicular, intramuscular, intratraqueal, subcutanea, intraocular, intratecal, transmucosa y transdermica. En ciertas realizaciones, se puede usar una formulacion de liberacion continua y sostenida de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o del agente basado en platino. En ciertas
realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino (por ejemplo,
carboplatino) se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administran de manera intraportal. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administran intraarterial. En ciertas
realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino (por ejemplo,
carboplatino) se administran por via intraperitoneal. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administran por inhalacion.
En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administran en simultaneo. Cuando los farmacos se administran en simultaneo, el paclitaxel presente en las nanopartfculas y el agente basado en platino estan contenidos en la misma composicion (por ejemplo, una composicion que comprende tanto las nanopartfculas como el agente basado en platino) o en composiciones separadas (por ejemplo, las nanopartfculas estan contenidas en una composicion y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) esta contenido en otra composicion).
En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administran de manera secuencial. La composicion de nanopartfculas de paclitaxel o bien, el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) puede administrarse en primer lugar. La composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) estan contenidos en composiciones separadas, que pueden estar envasadas en el mismo empaque o en empaques diferentes.
En ciertas realizaciones, la administracion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y la del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) son concurrentes, es decir, el penodo de administracion de la composicion de
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nanopartfculas y el del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se superponen entre sr En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel se administra durante al menos un ciclo (por ejemplo, durante al menos cualquiera de los siguientes: 2, 3 o 4 ciclos) antes de la administracion del agente basado en platino. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administra durante al menos cualquiera de los siguientes penodos: una, dos, tres o cuatro semanas. En ciertas realizaciones, las administraciones de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se inician aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo, al cabo de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 dfas). En ciertas realizaciones, las administraciones de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se terminan aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo, en el lapso de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 dfas). En ciertas realizaciones, la administracion del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) continua (por ejemplo durante uno cualquiera de estos penodos: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses) despues de finalizada la administracion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel. En ciertas realizaciones, la administracion del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se inicia despues (por ejemplo, despues de cualquiera de estos penodos, aproximadamente: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses) de iniciar la administracion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel. En ciertas realizaciones, las administraciones de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) comienzan y terminan aproximadamente al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, las administraciones de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) comienzan aproximadamente al mismo tiempo y la administracion del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) continua (por ejemplo durante uno cualquiera de estos lapsos: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses) despues de finalizada la administracion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel. En ciertas realizaciones, la administracion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se interrumpen aproximadamente al mismo tiempo y la administracion del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se inicia despues (por ejemplo, despues de uno cualquiera de estos penodos, aproximadamente: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses) de iniciada la administracion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel.
En ciertas realizaciones, la administracion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) no son concurrentes. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la administracion de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel termina antes de que se administre el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino). En ciertas realizaciones, la administracion del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) termina antes de que se administre la composicion de nanopartfculas de paclitaxel. El penodo entre estas dos administraciones no concurrentes puede variar entre aproximadamente dos y ocho semanas, por ejemplo cuatro semanas aproximadamente.
La frecuencia posologica del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) puede ser igual o diferente de la de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel. La frecuencia posologica de la composicion de nanopartfculas que contiene paclitaxel y del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) pueden ajustarse durante el curso de tratamiento, a criterio del medico que realiza la administracion. Cuando se administran por separado, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) pueden administrarse a una frecuencia posologica diferente o a distintos intervalos. Por ejemplo, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel se puede administrar una vez por semana, en tanto que el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se puede administrar con una frecuencia menor o mayor. En ciertas realizaciones, se puede usar una formulacion de liberacion continua y sostenida de las nanopartfculas que contienen al farmaco que contiene y/o el agente basado en platino. En la tecnica se conocen diversas formulaciones y dispositivos para lograr la liberacion sostenida. Tambien se puede usar una combinacion de configuraciones de administracion que se describen en la presente memoria descriptiva.
En ciertas realizaciones, la posologfa de paclitaxel en la composicion de nanopartfculas vana entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2, y la posologfa del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) vana entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6. En ciertas realizaciones, la posologfa de paclitaxel en la composicion de nanopartfculas vana entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 una vez por semana y la posologfa de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) vana entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la posologfa de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas es de aproximadamente 100 mg/m2 una vez por semana y la posologfa de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) es de aproximadamente AUC = 6 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la posologfa de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas es de aproximadamente 75 mg/m2 una vez por semana y la posologfa de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) es de aproximadamente AUC = 4,5 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la posologfa de paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas es de aproximadamente 50 mg/m2 una vez por semana y la posologfa de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) es de aproximadamente AUC = 3 una vez cada tres semanas. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administra por via intravenosa. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administran por via intravenosa. En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es carboplatino.
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Las dosis requeridas para el paclitaxel y/o el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) pueden (aunque no necesariamente) ser menores que lo que normalmente se requiere cuando cada agente se administra solo. De este modo, en ciertas realizaciones, se administra una cantidad subterapeutica del farmaco presente en la composicion de nanopartmulas y/o el agente basado en platino. “Cantidad subterapeutica” o “nivel subterapeutico” se refieren a una cantidad que es menor que la cantidad terapeutica, es decir, inferior a la cantidad que normalmente se usa cuando el farmaco presente en la composicion de nanopartmulas y/o el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administran solos. La reduccion puede reflejarse en funcion de la cantidad administrada en una administracion dada y/o en la cantidad administrada durante un penodo dado (menor frecuencia).
En ciertas realizaciones, se administra una cantidad suficiente del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) como para permitir una reduccion de la dosis normal del farmaco presente en la composicion de nanopartmulas, requerida para lograr el mismo grado de tratamiento, en cualquiera de los siguientes porcentajes mmimos aproximados: 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o mas. En ciertas realizaciones, se administra el suficiente paclitaxel en la composicion de nanopartmulas como para permitir la reduccion de la dosis normal del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino), requerida para lograr el mismo grado de tratamiento, en cualquiera de los siguientes porcentajes mmimos aproximados: 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o mas.
En ciertas realizaciones, la dosis tanto del paclitaxel presente en la composicion de nanopartmulas como del agente basado en platino, se reduce, en comparacion con la correspondiente dosis normal de cada uno de ellos cuando se administran solos. En ciertas realizaciones, tanto el paclitaxel presente en la composicion de nanopartmulas como el agente basado en platino se administran a un nivel subterapeutico, es decir, a un menor nivel. En ciertas realizaciones, la dosis de la composicion de nanopartmulas y/o el agente basado en platino es sustancialmente menor que la dosis toxica maxima (MTD, maximum toxic dose) [SIC: maximum tolerated dose, dosis maxima tolerada] establecida. Por ejemplo, la dosis de la composicion de nanopartmulas y/o el agente basado en platino es menor que aproximadamente 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o 10 % de la MTD.
En ciertas realizaciones de cualquiera de los metodos, los metodos incluyen, asimismo, la administracion de una cantidad efectiva de un agente anti-angiogenico. En ciertas realizaciones, el agente anti-angiogenico es bevacizumab, sunitinib o tosilato de sorafenib. En ciertas realizaciones, el agente anti-angiogenico es bevacizumab. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de bevacizumab vana entre aproximadamente 5 mg/kg y alrededor de 15 mg/kg. En ciertas realizaciones, la cantidad efectiva de bevacizumab es aproximadamente cualquiera de las siguientes 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg o 15 mg/kg.
Es posible usar una combinacion de las configuraciones de administracion que se describen en la presente memoria descriptiva. Los metodos de terapia combinada que se describen en la presente memoria descriptiva pueden llevarse a cabo solos o de manera conjunta con otra terapia, tales como quimioterapia, radioterapia, cirugfa, terapia hormonal, terapia genica, inmunoterapia, quimioinmunoterapia, terapia basada en arterias hepaticas, crioterapia, terapia con ultrasonido, terapia ablativa local, terapia de ablacion por radiofrecuencia, terapia fotodinamica y similares. Por otra parte, una persona que tenga un riesgo mayor de desarrollar NSCLC puede recibir tratamientos para inhibir y/o demorar el desarrollo de la enfermedad.
En ciertas realizaciones, la administracion de la composicion de nanopartmulas de paclitaxel y la del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) son concurrentes con la radioterapia (por ejemplo, radiacion toracica). En ciertas realizaciones, la administracion de la composicion de nanopartmulas de paclitaxel es concurrente con la administracion de la radioterapia (por ejemplo, radiacion toracica). La radiacion contemplada aqrn incluye, por ejemplo, rayos y, rayos X (haz externo) y el suministro de radioisotopos dirigido a las celulas tumorales. Tambien se contemplan otras formas de factores que danan al ADN, tales como microondas e irradiacion UV. La radiacion puede administrarse en una sola dosis o en una serie de pequenas dosis en un esquema fraccionado por dosis. La cantidad de radiacion contemplada aqrn vana entre aproximadamente 1 y alrededor de 100 Gy, lo cual incluye, por ejemplo, intervalos de entre aproximadamente 5 y alrededor de 80, entre aproximadamente 10 y alrededor de 50 Gy o entre aproximadamente 10 Gy. La dosis total se puede aplicar en un regimen fraccionado. Por ejemplo, el regimen puede comprender dosis individuales fraccionadas de 2 Gy. Los intervalos de dosis para los radioisotopos vanan en gran medida y depende de la vida media del isotopo y de la concentracion y del tipo de radiacion emitida. En ciertas realizaciones, la radiacion puede realizarse en 25-40 (por ejemplo, aproximadamente 33) fracciones por tecnicas conformales en 3D o bien, moduladas por la intensidad. En ciertas realizaciones, la posologfa de composicion de nanopartmulas de paclitaxel vana entre aproximadamente 20 mg/m2 y alrededor de 60 mg/m2 (por ejemplo, 40 mg/m2) una vez por semana, la posologfa del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) vana entre aproximadamente AUC = 2 to AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 2) una vez por semana, y la posologfa de radiacion toracica vana entre aproximadamente 25 y alrededor de 40 (por ejemplo, aproximadamente 33) fracciones por tecnicas conformales en 3D o bien, moduladas por la intensidad de manera concurrente.
Cuando la radiacion comprende el uso de isotopos radioactivos, el isotopo se puede conjugar con un agente de direccionamiento, tal como un anticuerpo terapeutico, que lleva el radionucleotido al tejido diana. Los isotopos radioactivos adecuados incluyen aunque no taxativamente, astatina211, 14carbono, 51cromo, 36cloro, 57hierro, 58cobalto, cobre67, 152Eu, galio, 3hidrogeno, yodo123, yodo131, indio111, 59ion, 32fosforo, renio186, 75selenio, 35azufre, tecnicio , y/o itrio .
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Composiciones de nanopartfculas
Las composiciones de nanopartfculas que se describen en la presente memoria descriptiva comprenden nanopartfculas que comprenden (en diversas realizaciones, que consisten esencialmente en) paclitaxel (o docetaxel) y una albumina (tal como la albumina de suero humano). Las nanopartfculas de farmacos escasamente hidrosolubles (tales como paclitaxel) se han descrito, por ejemplo, en los documentos de patente de los EE. UU. con los numeros 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868, 6.537.579 y 7.820.788 y tambien en las publicaciones de patente de los EE. UU. con los numeros 2006/0263434 y 2007/0082838; la solicitud de patente PCT con el numero WO08/137148. Aunque la siguiente descripcion se refiere a composiciones de nanopartfculas que comprenden paclitaxel, lo mismo se aplica tambien a las composiciones de nanopartfculas que comprenden docetaxel.
En ciertas realizaciones, la composicion comprende nanopartfculas con un diametro promedio o medio no mayor que aproximadamente 1000 nanometros (nm), tales como no mayor que cualquiera de las siguientes, aproximadamente: 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 y 100 nm. En ciertas realizaciones, los diametros promedio o medios de las nanopartfculas no supera un tamano aproximado de 200 nm. En ciertas realizaciones, los diametros promedio o medios de las nanopartfculas no son mayores que aproximadamente 150 nm. En ciertas realizaciones, los diametros promedio o medios de las nanopartfculas no son mayores que aproximadamente 100 nm. En ciertas realizaciones, el diametro promedio o medio de las nanopartfculas vana entre aproximadamente 20 y alrededor de 400 nm. En ciertas realizaciones, el diametro promedio o medio de las nanopartfculas vana entre aproximadamente 40 y alrededor de 200 nm. En ciertas realizaciones, las nanopartfculas son esteriles y filtrables.
En ciertas realizaciones, las nanopartfculas presentes en la composicion que se describen en la presente memoria descriptiva tienen un diametro promedio no mayor que aproximadamente 200 nm, lo cual incluye, por ejemplo un valor no mayor que cualquiera de los siguientes, aproximadamente: 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 o 60 nm. En ciertas realizaciones, al menos el 50 % aproximadamente (por ejemplo al menos cualquiera de los siguientes porcentajes aproximados: 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 %) de las nanopartfculas presentes en la composicion tiene un diametro no mayor que 200 nm aproximadamente, lo cual incluye, por ejemplo, un valor no mayor que cualquiera de los siguientes, aproximadamente: 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 o 60 nm. En ciertas realizaciones, al menos el 50 % aproximadamente (por ejemplo al menos un porcentaje cualquiera de los siguientes: 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 %) de las nanopartfculas presentes en la composicion queda comprendido en el intervalo variable entre aproximadamente 20 y alrededor de 400 nm, lo cual incluye, por ejemplo, un intervalo variable entre aproximadamente 20 y alrededor de 200 nm, entre aproximadamente 40 y alrededor de 200 nm, entre aproximadamente 30 y alrededor de 180 nm, y uno cualquiera de los siguientes valores: entre aproximadamente 40 y alrededor de 150, entre aproximadamente 50 y alrededor de 120 y entre aproximadamente 60 y alrededor de 100 nm.
En ciertas realizaciones, la albumina tiene grupos sulfhidral que pueden formar enlaces disulfuro. En ciertas realizaciones, al menos el 5 % aproximadamente (lo cual incluye, por ejemplo al menos uno cualquiera de los siguientes porcentajes, aproximadamente: 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %) de la albumina en la porcion de nanopartfculas de la composicion esta entrecruzado (por ejemplo entrecruzado a traves de uno o mas enlaces disulfuro).
En ciertas realizaciones, las nanopartfculas comprenden paclitaxel recubierto con una albumina (por ejemplo, albumina de suero humano). En ciertas realizaciones, la composicion comprende paclitaxel tanto en forma de nanopartfculas como en otra forma que no sean nanopartfculas, donde al menos uno cualquiera de estos porcentajes aproximados 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % del paclitaxel presente en la composicion estan en forma de nanopartfculas. En ciertas realizaciones, el paclitaxel en las nanopartfculas constituye mas que alrededor de 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % aproximadamente, de las nanopartfculas en peso. En ciertas realizaciones, las nanopartfculas tienen una matriz no polimerica. En ciertas realizaciones, las nanopartfculas comprenden un nucleo de paclitaxel que esta sustancialmente libre de materiales polimericos (tales como una matriz polimerica).
En ciertas realizaciones, la composicion comprende albumina en las porciones de nanopartfcula y que no tienen nanopartfculas de la composicion, donde al menos un porcentaje cualquiera y aproximado de los siguientes 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % de la albumina presente en la composicion esta en la porcion que no tiene nanopartfculas de la composicion.
En ciertas realizaciones, la relacion en peso entre la albumina (tal como la albumina de suero humano) y el paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas es de aproximadamente 18:1 o menos, tales como aproximadamente 15:1 o menos, por ejemplo, de aproximadamente 10:1 o menos. En ciertas realizaciones, la relacion en peso entre la albumina (tal como la albumina de suero humano) y el paclitaxel presentes en la composicion queda comprendida dentro del intervalo de uno cualquiera de los siguientes: entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 18:1, entre aproximadamente 2:1 y alrededor de 15:1, entre aproximadamente 3:1 y alrededor de 13:1, entre aproximadamente 4:1 y alrededor de 12:1 o entre aproximadamente 5:1 y alrededor de 10:1. En ciertas realizaciones, la relacion en peso entre la albumina y el paclitaxel en la porcion de nanopartfculas de la composicion es aproximadamente cualquiera de las siguientes 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15 o menos. En ciertas realizaciones, la relacion en peso de la albumina (tal como la albumina de suero humano) al paclitaxel presentes en
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la composicion es cualquiera de las siguientes: entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 18:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 15:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 12:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 10:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 9:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 8:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 7:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 6:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 5:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 4:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 3:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 2:1 o entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 1:1.
En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartmulas comprende una o mas de las caractensticas anteriores.
Las nanopartmulas que se describen en este documento pueden estar presentes en una formulacion seca (tales como una composicion liofilizada) o suspendida en un medio biocompatible. Los medios adecuados incluyen, aunque no taxativamente: agua, medios acuosos tamponados, solucion salina, solucion salina tamponada, soluciones opcionalmente tamponadas de aminoacidos, soluciones opcionalmente tamponadas de protemas, soluciones opcionalmente tamponadas de azucares, soluciones opcionalmente tamponadas de vitaminas, soluciones opcionalmente tamponadas de polfmeros sinteticos, emulsiones que contienen lfpidos y similares.
En ciertas realizaciones, el portador farmaceuticamente aceptable comprende albumina de suero humano. La albumina de suero humano (HSA, human serum albumin) es una protema globular altamente soluble de Mr 65K y consiste en 585 aminoacidos. La HSA es la protema mas abundante en el plasma y representa el 70-80 % de la presion osmotica coloide del plasma humano. La secuencia de aminoacidos de la HSA contiene un total de 17 puentes de disulfuro, un tiol libre (Cys 34), y un unico triptofano (Trp 214). Se ha indicado el uso intravenoso de una solucion de HSA para la prevencion y el tratamiento del choque hipovolemico (ver, por ejemplo, Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) y Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) y de manera conjunta con transfusion de intercambio en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal (ver, por ejemplo, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Se contemplan otras albuminas, tal como la albumina de suero bovino. El uso de estas albuminas no humanas podna ser apropiado, por ejemplo, en el contexto del uso de estas composiciones en mairnferos no humanos, por ejemplo, en uso veterinario (lo cual incluye mascotas domesticas y el contexto agncola).
La albumina de suero humano (HSA) tiene multiples sitios de union hidrofobicos (un total de ocho para los acidos grasos, un ligando endogeno de la HSA) y se une a un grupo diverso de taxanos, en especial, compuestos hidrofobicos neutros y de carga negativa (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9.a ed, McGraw-Hill New York (1996)). Se han propuesto dos sitios de union de alta afinidad en los subdominios IIA y IIIA del HSA, que son sacos hidrofobicos altamente elongados con residuos de arginina y lisina cargada cerca de la superficie, que operan como puntos de union para las caractensticas del ligando polar (ver, por ejemplo, Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), y Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). El paclitaxel ha demostrado unirse a la HSA (vease, por ejemplo, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a)).
La albumina (tal como la albumina de suero humano) de la composicion, por lo general, sirve como un portador para el paclitaxel, es decir, la albumina de la composicion hace que el paclitaxel pueda suspenderse con mayor facilidad en el medio acuoso o ayuda a mantener la suspension en comparacion con las composiciones que no comprenden una albumina. Esto puede evitar el uso de disolventes toxicos (o tensioactivos) para solubilizar el paclitaxel, y asf es posible reducir uno o mas efectos colaterales de la administracion de paclitaxel a un individuo (por ejemplo, un ser humano). De este modo, en ciertas realizaciones, la composicion que se describen en la presente memoria descriptiva esta sustancialmente libre (por ejemplo, libre) de tensioactivos, tales como Cremophor (incluso Cremophor EL® (BASF)). En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartmulas esta sustancialmente libre (por ejemplo, libre) de tensioactivos. Una composicion esta “sustancialmente libre de Cremophor” o “sustancialmente libre de tensioactivo” si la cantidad de Cremophor o tensioactivo en la composicion no es suficiente para provocar uno o mas efectos colaterales en un individuo cuando la composicion de nanopartmulas se administra al individuo. En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartmulas contiene menos que cualquiera de estos porcentajes aproximados: 20 %, 15 %, 10 %, 7,5 %, 5 %, 2,5 % o 1 % de disolvente organico o tensioactivo.
La cantidad de albumina en la composicion que se describe en la presente memoria descriptiva variara dependiendo de los otros componentes en la composicion. En ciertas realizaciones, la composicion comprende una albumina en una cantidad que es suficiente para estabilizar el paclitaxel en una suspension acuosa, por ejemplo, en forma de una suspension coloidal estable (por ejemplo, una suspension estable de nanopartmulas). En ciertas realizaciones, la albumina se encuentra en una cantidad que reduce la tasa de sedimentacion del paclitaxel en un medio acuoso. Para las composiciones que contienen partmulas, la cantidad de la albumina tambien depende del tamano y de la densidad de nanopartmulas de paclitaxel.
El paclitaxel se “estabiliza” en una suspension acuosa si permanece suspendido en un medio acuoso (por ejemplo, sin una precipitacion o sedimentacion visible) durante un penodo prolongado, por ejemplo, durante al menos uno de los siguientes penodos aproximados: 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 o 72 horas. La suspension, por lo general, aunque no necesariamente, es adecuada para la administracion a un individuo (por ejemplo, un ser humano). La estabilidad de la suspension, por lo general (aunque no necesariamente), se evalua a
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una temperatura de almacenamiento (por ejemplo, a temperatura ambiente (tales como 20-25 °C) o en condiciones refrigeradas (por ejemplo, a 4 °C)). Por ejemplo, una suspension es estable a una temperatura de almacenamiento si no exhibe floculacion o aglomeracion de partfculas visible a simple vista, cuando se observa bajo un microscopio optico a un aumento de 1000 veces, a los quince minutos aproximadamente despues de haber preparado la suspension. La estabilidad tambien se puede evaluar en condiciones de prueba aceleradas, tales como a una temperatura que es superior a los 40 °C aproximadamente.
En ciertas realizaciones, la albumina esta presente en una cantidad que es suficiente para estabilizar el paclitaxel en una suspension acuosa a una cierta concentracion. Por ejemplo, la concentracion de paclitaxel presente en la composicion vana entre aproximadamente 0,1 y alrededor de 100 mg/ml, lo cual incluye, por ejemplo cualquiera de las siguientes valores: entre aproximadamente 0,1 y alrededor de 50 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 y alrededor de 20 mg/ml, entre aproximadamente 1 y alrededor de 10 mg/ml, entre aproximadamente 2 mg/ml y alrededor de 8 mg/ml, entre aproximadamente 4 y alrededor de 6 mg/ml, aproximadamente 5 mg /ml. En ciertas realizaciones, la concentracion de paclitaxel alcanza al menos uno de los siguientes valores, aproximadamente: 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml y 50 mg/ml. En ciertas realizaciones, la albumina esta presente en una cantidad que evita el uso de tensioactivos (tales como Cremophor), de manera que la composicion este libre o sustancialmente libre de tensioactivo (tales como Cremophor).
En ciertas realizaciones, la composicion, en forma lfquida, comprende entre aproximadamente 0,1 % y alrededor de 50 % (p/v) (por ejemplo, aproximadamente 0,5 % (p/v), aproximadamente 5 % (p/v), aproximadamente 10 % (p/v), aproximadamente 15 % (p/v), aproximadamente 20 % (p/v), aproximadamente 30 % (p/v), aproximadamente 40 % (p/v) o aproximadamente 50 % (p/v)) de albumina. En ciertas realizaciones, la composicion, en forma lfquida, comprende entre aproximadamente 0,5 % y alrededor de 5 % (p/v) de albumina.
En ciertas realizaciones, la relacion en peso de la albumina, por ejemplo, albumina [SIC], a paclitaxel presente en la composicion de nanopartfculas es tal que una cantidad suficiente de paclitaxel se une a la celula o es transportada por ella. Si bien la relacion en peso de la albumina al paclitaxel tendra que optimizarse para diferentes combinaciones de albumina y paclitaxel, por lo general, la relacion en peso de albumina, por ejemplo, de albumina a paclitaxel (p/p) vana entre aproximadamente 0,01:1 y alrededor de 100:1, entre aproximadamente 0,02:1 y alrededor de50:1, entre aproximadamente 0.05:1 y alrededor de20:1, entre aproximadamente 0.1:1 y alrededor de20:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 18:1, entre aproximadamente 2:1 y alrededor de 15:1, entre aproximadamente 3:1 y alrededor de 12:1, entre aproximadamente 4:1 y alrededor de 10:1, entre aproximadamente 5:1 y alrededor de 9:1 o entre aproximadamente 9:1. En ciertas realizaciones, la relacion en peso de la albumina al paclitaxel es aproximadamente cualquiera de las siguientes 18:1 o menos, 15:1 o menos, 14:1 o menos, 13:1 o menos, 12:1 o menos, 11:1 o menos, 10:1 o menos, 9:1 o menos, 8:1 o menos, 7:1 o menos, 6:1 o menos, 5:1 o menos, 4:1 o menos, y 3:1 o menos. En ciertas realizaciones, la relacion en peso de la albumina (tal como la albumina de suero humano) al paclitaxel presente en la composicion vana entre una de las siguientes: entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 18:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 15:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 12:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 10:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 9:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 8:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 7:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 6:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 5:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 4:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 3:1, entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 2:1 o entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 1:1.
En ciertas realizaciones, la albumina permite que la composicion sea administrada a un individuo (por ejemplo, a un ser humano) sin efectos colaterales significativos. En ciertas realizaciones, la albumina (tal como la albumina de suero humano) se encuentra en una cantidad que es eficaz para reducir uno o mas efectos colaterales de la administracion del paclitaxel a un ser humano. La frase “reducir uno o mas efectos colaterales de administracion de paclitaxel” se refiere a la reduccion, al alivio, a la eliminacion o a evitar uno o mas de los efectos no deseados causados por el paclitaxel, asf como tambien, los efectos colaterales causados por los vehuculos de suministro (tales como disolventes que hacen que el paclitaxel sea adecuado para ser inyectado) empleados para administrar el paclitaxel. En ciertas realizaciones, el o los efectos colaterales son efectos adversos (AE, adverse effects) colaterales. En ciertas realizaciones, el o los efectos colaterales sin efectos adversos serios (SAE, serious adverse effects) colaterales. Tales efectos colaterales incluyen, por ejemplo, mielosupresion, neurotoxicidad, hipersensibilidad, inflamacion, irritacion venosa, flebitis, dolor, irritacion de la piel, neuropatfa periferica, fiebre neutropenica, reaccion anafilactica, trombosis venosa, extravasacion y combinaciones de los mismos. Estos efectos colaterales, sin embargo, son meramente ejemplares y otros efectos colaterales o combinacion de efectos colaterales, asociados con el paclitaxel, se pueden reducir.
En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas comprende Abraxane® (Wa6-paclitaxel). En ciertas realizaciones, la composicion de nanopartfculas es Abraxane® (Wa6-paclitaxel). El Abraxane® es una formulacion de paclitaxel estabilizada por albumina humana USP, la cual se puede dispersar directamente en solucion fisiologica inyectable. Cuando se dispersa en un medio acuoso adecuado, tal como una inyeccion de cloruro de sodio al 0,9 % o inyeccion de dextrosa al 5 %, el Abraxane® forma una suspension coloidal estable de paclitaxel. El tamano de partfcula medio de las nanopartfculas en la suspension coloidal vana entre aproximadamente 130 nanometros.
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Como la HSA es libremente soluble en agua, Abraxane® se puede reconstituir en una amplia gama de concentraciones variables entre diluida (0,1 mg/ml de paclitaxel) a concentrada (20 mg/ml de paclitaxel), lo cual incluye, un valor variable por ejemplo entre aproximadamente 2 mg/ml y alrededor de 8 mg/ml, de 5 mg/ml aproximadamente.
Los metodos para fabricar composiciones de nanopartfculas son conocidos en la tecnica. Por ejemplo, las nanopartfculas que contienen paclitaxel y albumina (tal como la albumina de suero humano) se pueden preparar en condiciones de intensas fuerzas de cizallamiento (por ejemplo, sonicacion, homogenizacion a alta presion o similares). Estos metodos se describen, por ejemplo, en los documentos de patente de los EE. UU. con los numeros 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868, 6.537.579 y 7.820.788 y tambien en la publicacion del documento de patente de los EE. UU. con el numero 2007/0082838, 2006/0263434 y en la solicitud PCT del documento de patente con el numero WO08/137148.
En pocas palabras, el paclitaxel se disuelve en un disolvente organico, y la solucion se puede anadir a una solucion de albumina. La mezcla se somete a homogenizacion a alta presion. El disolvente organico luego se puede eliminar por evaporacion. La dispersion obtenida luego se puede liofilizar. El disolvente organico adecuado incluye, por ejemplo, cetonas, esteres, eteres, disolventes clorados y otros disolventes conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el disolvente organico puede ser cloruro de metileno o cloroformo/etanol (por ejemplo, con una relacion de: 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 o 9:1).
Otros componentes en las composiciones de nanopartfculas
Las nanopartfculas que se describen en la presente memoria descriptiva pueden estar presentes en una composicion que incluya otros agentes, excipientes o estabilizadores. Por ejemplo, para incrementar la estabilidad aumentando el potencial zeta negativo de las nanopartfculas, es posible anadir ciertos componentes de carga negativa. Dichos componentes de carga negativa incluyen, aunque no taxativamente: las sales biliares de los acidos biliares de que consisten en acido glicolico, acido colico, acido quenodesoxicolico, acido taurocolico, acido glicoquenodesoxicolico, acido tauroquenodesoxicolico, acido litocolico, acido ursodesoxicolico, acido deshidrocolico y otros; fosfolfpidos, que incluyen fosfolfpidos basados en lecitina (yema de huevo), que incluyen las siguientes fosfatidilcolinas: palmitoiloleoilfosfatidilcolina, palmitoil-linoleoilfosfatidilcolina, estearoil-linoleoilfosfatidilcolina
estearoiloleoilfosfatidilcolina, estearoilaraquidoilfosfatidilcolina, y dipalmitoilfosfatidilcolina. Otros fosfolfpidos, que incluyen L-a-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), disteariolfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidilcolina hidrogenada de sodio (HSPC) y otros compuestos relacionados. Los tensioactivos o emulsionantes de carga negativa tambien son adecuados como aditivos, por ejemplo, sulfato de colesterilo sodico y similares.
En ciertas realizaciones, la composicion es adecuada para la administracion a un ser humano. En ciertas realizaciones, la composicion es adecuada para la administracion a un mairnfero como por ejemplo, en el contexto veterinario, en mascotas domesticas y en animales de granja. Existe una amplia gama de formulaciones adecuadas de la composicion de nanopartfculas (veanse, por ejemplo, los documentos de patente de los EE. UU. con los numeros 5.916.596 y 6.096.331). Las formulaciones y los metodos enunciados a continuacion son meramente ejemplares y de ninguna manera son limitativos. Las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden consistir en lo siguiente: (a) soluciones lfquidas, tales como una cantidad efectiva del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, solucion salina o jugo de naranja, (b) capsulas, sachets o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del principio activo, como solidos o granulos, (c) suspensiones en un lfquido apropiado y (d) emulsiones adecuadas. Las formas en comprimidos pueden incluir uno o mas de los siguientes: lactosa, manitol, almidon de mafz, almidon de papa, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa sodica, talco, estearato de magnesio, acido estearico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tampon, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes y excipientes farmacologicamente compatibles. Las formas en pastillas pueden comprender el principio activo en un saborizante, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto, asf como tambien pastillas que comprendan el principio activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia, emulsiones, geles y similares que contienen, ademas del principio activo, los excipientes que son conocidos en la tecnica.
Los ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen, aunque no taxativamente: lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solucion salina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir, adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saborizantes.
Las formulaciones adecuadas para la administracion parenteral incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas, isotonicas esteriles, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulacion sea compatible con la sangre del destinatario, y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores y conservantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases cerrados en dosis unitarias o multiples dosis, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar en condiciones de congelamiento en seco (liofilizadas) que solo requieran anadir el excipiente esteril lfquido, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones
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inyectables extemporaneas y las suspensiones se pueden preparar a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos de la clase previamente descrita. Se prefieren las formulaciones inyectables.
En ciertas realizaciones, la composicion se formula para que tenga un intervalo de pH variable entre aproximadamente 4,5 y alrededor de 9,0, lo cual incluye, por ejemplo, cualquiera de los siguientes intervalos de pH: entre aproximadamente 5,0 y alrededor de 8,0, entre aproximadamente 6,5 y alrededor de 7,5, y entre aproximadamente 6,5 y alrededor de 7,0. En ciertas realizaciones, el pH de la composicion se formula para que no sea inferior a 6 aproximadamente, lo cual incluye, por ejemplo un valor no menor a 6.5, 7 u 8 aproximadamente (por ejemplo, es de aproximadamente 8). La composicion tambien se puede preparar de modo que sea isotonica con la sangre, mediante la adicion de un modificador de la tonicidad adecuado, tal como glicerol.
Kits, medicamentos y composiciones
La solicitud tambien describe kits, medicamentos, composiciones y formas farmaceuticas de dosis unitarias para usar en cualquiera de los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva.
El kit incluye uno o mas recipientes que comprenden composiciones de nanopartfculas que contienen paclitaxel (o formas farmaceuticas de dosis unitarias y/o artfculos de manufactura) y/o el agente basado en platino, y en ciertas realizaciones, tambien comprenden instrucciones para usar de acuerdo con cualquiera de los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva. El kit puede comprender, asimismo, una descripcion de la seleccion de un individuo o tratamiento adecuado. Las instrucciones provistas en los kits de la invencion normalmente son instrucciones escritas en una etiqueta o en el prospecto (por ejemplo, en una hoja de papel incluida dentro del kit), aunque tambien son aceptables las instrucciones que pueden leerse con una maquina (por ejemplo, instrucciones guardadas en un disco de almacenamiento magnetico u optico).
Por ejemplo, el kit comprende: a) una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina (tal como la albumina de suero humano), b) una cantidad efectiva del agente basado en platino y c) instrucciones para administrar la composicion de nanopartfculas y los agentes basados en platino para el tratamiento del NSCLC. Las nanopartfculas y el agente basado en platino pueden estar presentes en recipientes separados o en un solo recipiente. Por ejemplo, el kit puede comprender una composicion distinta o dos o mas composiciones, donde una composicion comprende nanopartfculas y una composicion comprende el agente basado en platino.
Los kits estan en un empaque adecuado. Los empaques adecuados incluyen, aunque no de manera taxativa, viales, botellas, frascos, empaques flexibles (por ejemplo, bolsas Mylar o de plastico) y similares. Los kits pueden proveer, de manera adicional, componentes tales como tampones e informacion interpretativa. La presente solicitud de este modo tambien describe artfculos de manufactura, que incluyen viales (tales como viales cerrados hermeticamente), botellas, frascos, empaques flexibles y similares.
Las instrucciones referidas al uso de las composiciones de nanopartfculas de paclitaxel y del agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino), por lo general, incluyen informacion referida a la posologfa, esquema posologico y via de administracion para el tratamiento que se pretende administrar. En ciertos casos, las instrucciones indican que debe administrarse una dosis de entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y una dosis de entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino). En ciertos casos, las instrucciones indican que se debe usar una dosis de entre aproximadamente 50 y alrededor de 125 mg/m2 de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel, administrada una vez por semana, y una dosis de entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino), administrada una vez cada tres semanas, para el tratamiento que se pretende implementar. En ciertos casos, las instrucciones indican que se debe usar una dosis de aproximadamente 100 mg/m2 de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel, una vez por semana, y una dosis de aproximadamente AUC = 6 de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino), administrada una vez cada tres semanas, para el tratamiento que se pretende implementar. En ciertos casos, las instrucciones indican que se debe usar una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel, administrada una vez por semana, y una dosis de AUC = 4,5 de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino), administrada una vez cada tres semanas para el tratamiento que se pretende implementar. En ciertos casos, las instrucciones indican que se debe usar una dosis de aproximadamente 50 mg/m2 de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel, una vez por semana, y una dosis de aproximadamente AUC = 3 de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) administrada una vez cada tres semanas, para el tratamiento que se pretende implementar. En ciertos casos, las instrucciones indican una dosis de entre aproximadamente 20 mg/m2 y alrededor de 60 mg/m2 (por ejemplo, 40 mg/m2) de la composicion de nanopartfculas de paclitaxel, administrada una vez por semana, una dosis de entre aproximadamente AUC = 2 y AUC = 6 (por ejemplo, AUC = 2) de agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino), administrada una vez por semana, y una dosis de entre aproximadamente 25 y alrededor de 40 (por ejemplo, aproximadamente 33) fracciones de radiacion toracica por tecnicas conformales en 3D o bien, moduladas por la intensidad de manera concurrente. En ciertos casos, las instrucciones indican que la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y/o el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administra por via intravenosa. En ciertos casos, las instrucciones indican que la composicion de nanopartfculas de paclitaxel y el agente basado en platino (por ejemplo, carboplatino) se administran por via intravenosa. En ciertos casos, las instrucciones indican que el agente basado en platino es carboplatino.
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En ciertos casos, el kit provee una etiqueta que denota (es dedr, que indica) que la composicion de nanopartmulas de paclitaxel y el agente basado en platino estan indicados para tratar individuos que tienen una o mas de las caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
Los recipientes pueden ser dosis unitarias, empaques a granel (por ejemplo, empaques de multiples dosis) o dosis subunitarias. Por ejemplo, se pueden preparar kits que contengan las dosis suficientes de paclitaxel como las que se describen en la presente memoria descriptiva, a fin de ofrecer un tratamiento eficaz para un individuo, durante un penodo prolongado, tales como cualquiera de los siguientes: una semana, 8 dfas, 9 dfas, 10 dfas, 11 dfas, 12 dfas, 13 dfas, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses o mas.
Los kits tambien pueden incluir multiples dosis unitarias de paclitaxel y composiciones farmaceuticas e instrucciones de uso y envasados en cantidades suficientes para su almacenamiento y utilizacion en farmacias, por ejemplo, farmacias de hospitales y farmacias magistrales.
Tambien se describen medicamentos, composiciones y formas farmaceuticas de dosis unitarias de utilidad para los metodos que se describen en la presente memoria descriptiva. De este modo, se describe un medicamento (o una composicion o una forma farmaceutica de dosis unitaria) para emplear en el tratamiento de NSCLC de manera conjunta con el agente basado en platino, que comprende nanopartfculas que comprenden paclitaxel y una albumina (tal como la albumina de suero humano). Ademas, se describe un medicamento (o una composicion o una forma farmaceutica de dosis unitaria) para utilizar en el tratamiento de NSCLC, que comprende nanopartmulas que comprenden paclitaxel y una albumina (tal como la albumina de suero humano) y el agente basado en platino.
Descripcion ejemplar
1. Un metodo destinado al tratamiento del cancer de pulmon no microdtico (NSCLC) en un individuo que lo necesita, que comprende administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) una cantidad efectiva de un agente basado en platino, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas.
2. Un metodo destinado al tratamiento del NSCLC en un individuo, que comprende administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) una cantidad efectiva de un agente basado en platino, donde el tratamiento se basa en que el NSCLC tenga una o mas de las caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
3. Un metodo destinado al tratamiento del NSCLC en un individuo, siempre y cuando se haya determinado que el NSCLC tiene una o mas caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (a) carcinoma de celulas escamosas, (b) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (c) niveles diferenciales de SPARC, (d) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (e) niveles diferenciales de acidez del tumor, (f) niveles diferenciales de gp60, (g) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (h) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (i) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (j) mutaciones Kras diferenciales, (k) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor, y (l) captacion de la albumina diferencial, donde el tratamiento comprende administrarle al individuo: i) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y ii) una cantidad efectiva de un agente basado en platino.
4. Un metodo destinado al tratamiento del NSCLC, que comprende: (a) seleccionar a un individuo que tiene NSCLC, donde el NSCLC tiene una o mas caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial; y (b) administrarle al individuo seleccionado de este modo: i) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden
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paclitaxel y una albumina, y ii) una cantidad efectiva de un agente basado en platino.
5. Un metodo para evaluar si un individuo con NSCLC respondera al tratamiento que comprende evaluar una o mas caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (a) carcinoma de celulas escamosas, (b) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (c) niveles diferenciales de SPARC, (d) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (e) niveles diferenciales de acidez del tumor, (f) niveles diferenciales de gp60, (g) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (h) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (i) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (j) mutaciones Kras diferenciales, (k) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor, y (l) captacion de la albumina diferencial, donde una o mas de las caractensticas del NSCLC indica que el individuo respondera al tratamiento y el tratamiento comprende i) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y ii) una cantidad efectiva de un agente basado en platino.
6. Un metodo para identificar a un individuo con NSCLC con probabilidad de respuesta al tratamiento, que comprende a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino, que comprende: (A) evaluar una o mas caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial; y (B) identificar al individuo que tiene una o mas de las caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAVl), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
7. Un metodo para comercializar una terapia combinada, que comprende: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino para usar en una subpoblacion de individuos con NSCLC, donde los metodos comprenden informar a un publico objetivo acerca del uso de la terapia combinada para tratar a la subpoblacion de individuos caracterizada por los individuos de dicha subpoblacion que tienen una o mas de las caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
8. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 2-7, donde los niveles diferenciales de hipoxia son niveles diferenciales de anhidrasa-9 carbonica (CA-9) o niveles diferenciales de LDH (por ejemplo, LDH-5).
9. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 2-7, donde los niveles diferenciales de acidez del tumor son niveles diferenciales de HIF-1a, niveles diferenciales de HIF-2a o niveles diferenciales de gen 1 expresado en los condrocitos embrionicos diferenciados (DEC-1).
10. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-9, donde la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, vana entre aproximadamente 50 mg/m2 y alrededor de 125 mg/m2.
11. El metodo de realizacion 10, en el que la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, es de aproximadamente 50 mg/m2, aproximadamente 75 mg/m2 o aproximadamente 100 mg/m2.
12. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-11, donde la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra una vez por semana.
13. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-11, donde la cantidad efectiva del agente basado en platino vana entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6.
14. El metodo segun la realizacion 13, donde la cantidad efectiva del agente basado en platino es de AUC = 3, AUC = 4,5 o AUC = 6.
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15. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-14, donde el agente basado en platino se administra una vez cada tres semanas.
16. Un metodo destinado al tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, que comprende administrarle al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina; y (b) una cantidad efectiva de agente basado en platino, donde la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, es de 100 mg/m2, administrada una vez por semana, y la cantidad efectiva del agente basado en platino es de AUC = 6, administrada una vez cada tres semanas.
17. Un metodo destinado al tratamiento del NSCLC en un individuo que lo necesita, que comprende administrarle al individuo: a) una cantidad efectiva de una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina; b) una cantidad efectiva de un agente basado en platino, y c) radiacion toracica, donde la cantidad efectiva de la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, es de 40 mg/m2 o 60 mg/m2, administrada una vez por semana, la cantidad efectiva de un agente basado en platino es de AUC = 2 administrada una vez por semana, y la radiacion toracica es de 33 fracciones por tecnicas conformales en 3D o bien, moduladas por la intensidad de manera concurrente.
18. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-17, donde el paclitaxel presente en las nanopartmulas esta recubierto con albumina.
19. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-18, donde las nanopartmulas presentes en la composicion tienen un diametro promedio no mayor que aproximadamente 200 nm.
20. El metodo de realizaciones 19, donde las nanopartmulas presentes en la composicion tienen un diametro promedio de menos que aproximadamente 200 nm.
21. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-20, donde el NSCLC es un NSCLC de estadfo precoz, NSCLC no metastasico, NSCLC primario, NSCLC avanzado, NSCLC localmente avanzado, NSCLC metastasico, NSCLC en remision, NSCLC recurrente, NSCLC en un cuadro adyuvante o NSCLC en un cuadro neoadyuvante.
22. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-21, donde el NSCLC es NSCLC oculto, NSCLC en estadfo 0, NSCLC en estadfo I, NSCLC en estadfo II, NSCLC en estadfo IIIA, NSCLC en estadfo IIIB o NSCLC en estadm IV.
23. El metodo de realizacion 22, donde el NSCLC es NSCLC en estadm IIIB o NSCLC en estadm IV.
24. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-23, donde el metodo es una terapia de primera lmea.
25. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-24, donde la composicion que comprende nanopartmulas,
las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administra por via parenteral.
26. El metodo de realizacion 25, donde la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y agente basado en platino se administra por via intravenosa.
27. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-26, donde la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra sin ninguna medicacion esteroidea previa y/o sin profilaxis con el G-CSF.
28. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-27, donde la composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, se administra durante 30 minutos.
29. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-28, donde el agente basado en platino es carboplatino.
30. El metodo segun una cualquiera de las realizaciones 1-29, donde el individuo es un ser humano.
La invencion se describira ahora de manera mas detallada, con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Los siguientes ejemplos ilustran la invencion mas profundamente, aunque por supuesto, esto no debe interpretarse de ningun modo como limitativo de su alcance.
Ejemplos
Ejemplo 1. Ensayo aleatorizado, de fase III de Nab-paclitaxel y Carboplatino®, en comparacion con Taxol® y Carboplatino®, como terapia de primera lmea en pacientes con cancer de pulmon no microcftico (NSCLC) avanzado
El estudio clmico comparaba la respuesta de la enfermedad (utilizando las pautas de los RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Criterios de evaluacion de la respuesta en los tumores solidos] al Nab-paclitaxel mas carboplatino (AUC = 6) frente a Taxol® y carboplatino (AUC = 6), como terapia de primera lmea, en pacientes con NSCLC avanzado. El estudio clmico tambien comparaba la frecuencia de los grados de toxicidades usando los
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CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events, Criterios comunes de terminolog^a para los eventos adversos], la supervivencia sin avance (PFS, progression free survival); la supervivencia del paciente; la duracion de la respuesta en los pacientes respondedores; los parametros farmacocineticos evaluados y la protema secretada acida y rica en cistema (SPARC, Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) y otros biomarcadores moleculares en el tejido del tumor y en la sangre periferica y determinar su posible correlacion con los desenlaces de eficacia.
Diseno de tratamiento
Este fue un estudio controlado, aleatorizado, multicentrico de fase III, disenado para evaluar la seguridad/tolerabilidad y efecto antitumoral de la terapia combinada de Wa6-paclitaxel/carboplatino administrada por v^a intravenosa, en comparacion con la terapia combinada de Taxol/carboplatino como terapia de primera lmea en pacientes con NSCLC. Los pacientes fueron aleatorizados a una de las dos ramas de tratamiento.
Las evaluaciones de la visita inicial se llevaron a cabo para todos los pacientes, a fin de determinar la admisibilidad para el estudio. Estas evaluaciones se completaron en el transcurso de los 28 dfas de efectuada la aleatorizacion
En la visita inicial, se llevaron a cabo las siguientes evaluaciones clmicas, que inclrnan: a) historia clmica (incluso informacion espedfica referida a cualquier terapia previa y anomalfa cardfaca); b) se efectuo una prueba de embarazo p-hCG serica (solo para mujeres potencialmente fertiles) para determinar la admisibilidad de las pacientes dentro de las 72 horas de la primera administracion del farmaco del estudio; c) ECG de 12 derivaciones; d) toma de de muestras de sangre para la evaluacion de biomarcadores moleculares; e) tomograffa computarizada de torax, hffgado y abdomen y cualquier otro estudio requerido para la captura de imagenes del tumor; f) se realizo un centellograma en la visita inicial para todo paciente con smtomas clmicos de posibles metastasis oseas; g) tomograffa computarizada de cabeza o RMN cerebral (si hubiera smtomas de metastasis cerebrales); h) estatura, peso y calculo del BSA (Body Surface Area, area de superficie corporal); i) examen ffsico y escala del estado de desempeno ECOG (Zubrod); j) evaluacion de la medicacion concomitante (se registraron solo las medicaciones tomadas dentro de los 30 dfas antes de la visita inicial); k) evaluacion de la neuropaffa periferica (evaluaciones del medico y del paciente); 1) signos vitales; m) CBC, diferencial, y recuentos de plaquetas; y n) panel de qmmica clmica (que mmimamente inclma a las transaminasas sericas, bilirrubina, fosfatasas alcalinas, glucosa, BUN y creatinina). Se uso la misma modalidad de estudios por imagenes en la visita inicial y durante todo el estudio. La preparacion de imagenes para la tomograffa computarizada siguio las especificaciones provistas en las pautas de los RECIST.
Evaluaciones de la fase de tratamiento: los pacientes volvieron dentro de los 7 dfas de la aleatorizacion para comenzar con la dosis del farmaco del estudio correspondiente al ciclo 1. Las visitas en las que no se hicieron evaluaciones de la respuesta tuvieron lugar dentro de los ± 2 dfas de la fecha de la visita planeada. Las evaluaciones de la respuesta se llevaron a cabo cada 6 semanas, en ningun momento durante la sexta semana. Si se pasaba por alto una dosis debido a la toxicidad durante un ciclo, esa dosis no se compensaba y debfa registrarse como dosis faltante.
Las siguientes evaluaciones se efectuaron antes de la dosis o el dfa 1 de cada ciclo, lo cual inclma: a) examen ffsico (el dfa 1 de cada ciclo o dentro de 1 semana antes del dfa 1 de cada ciclo) y escala del estado de desempeno ECOG; b) toma de muestras de sangre para evaluacion de biomarcadores moleculares (dfa 1 de los ciclos 3, 5, 7, etc.); c) peso; d) evaluacion de las medicaciones concomitantes; e) evaluacion de la neuropaffa periferica (el dfa 1 de cada ciclo o dentro de 1 semana previa al dfa 1 de cada ciclo); f) signos vitales; g) evaluacion de acontecimientos adversos (cada dosis); h) CBC, diferencial, y recuentos de plaquetas; y i) panel de qmmica clmica (que incluya mmimamente transaminasas sericas, bilirrubina, fosfatasas alcalinas, glucosa, BUN, y creatinina).
Se realizaron las siguientes evaluaciones una vez por semana (dfas 8 y 15) durante cada ciclo, entre ellas: a) evaluacion de las medicaciones concomitantes; b) evaluacion de acontecimientos adversos; y c) CBC, diferencial y recuento de plaquetas. Tomograffas computarizadas de torax, Iffgado y abdomen y cualquier otro estudio requerido para captar imagenes del tumor cada 6 semanas mientras el paciente estaba bajo tratamiento.
Evaluaciones del fin del estudio: se llevo a cabo una evaluacion del fin del estudio cuando se completo el tratamiento por cualquier causa. Se hicieron evaluaciones clmicas y de laboratorio para evaluar los acontecimientos adversos en el momento de terminar el tratamiento. Los pacientes que no habfan desarrollado una enfermedad progresiva antes de dejar el tratamiento se sometieron a estudios por imagenes del tumor cada 6 semanas hasta que se documentase el avance del tumor.
Las evaluaciones del fin del tratamiento inclrnan las siguientes: a) examen ffsico y escala del estado de desempeno ECOG; b) tomograffa computarizada de torax, hffgado y abdomen y cualquier otro estudio requerido para captar imagenes del tumor (solo si se requeffa segun el esquema de estudios por imagenes definidos en el estudio); c) peso; d) evaluacion de las medicaciones concomitantes; e) evaluacion de la neuropaffa periferica; f) signos vitales; g) evaluacion de acontecimientos adversos; h) CBC, diferencial, y recuentos de plaquetas; y i) panel de qmmica clmica (que incluya mmimamente transaminasas sericas, bilirrubina, fosfatasas alcalinas, glucosa, BUN, creatinina).
Evaluaciones de seguimiento de los acontecimientos adversos (AE): se registro todo AE o acontecimiento adverso serio (SAE) cuyo inicio hubiera tenido lugar entre la primera dosis del farmaco del estudio y los 30 dfas posteriores a
la ultima dosis del farmaco del estudio o EOS [end of study, fin del estudio] (lo que ocurriera despues). El seguimiento de AE se llevo a cabo de la siguiente manera: a) los AE no serios, distintos de neuropatfa, fueron seguidos durante los 30 dfas posteriores a la ultima dosis del farmaco del estudio del paciente; b) la neuropatia se siguio hasta lograr la mejora a grado 1, hasta que hubieran transcurrido al menos 3 meses sin que hubiera mejona o 5 empeoramiento o hasta que el paciente iniciara cualquier otra terapia oncologica durante el seguimiento; y c) todos los SAE (sin importar su relacion con el farmaco del estudio) fueron seguidos hasta su resolucion.
Las evaluaciones de seguimiento inclrnan los estudios necesarios para documentar la resolucion o persistencia de cualquier AE no resuelto y comprendieron, por ejemplo: a) examen ffsico y escala del estado de desempeno ECOG; b) tomograffa computarizada de torax, hugado y abdomen y cualquier otro estudio requerido para captar imagenes 10 del tumor; c) peso; d) evaluacion de las medicaciones concomitantes; e) evaluacion de la neuropatfa periferica; f) signos vitales; g) evaluacion de eventos AE y h) CBC, diferencial, recuento de plaquetas, y panel de qrnmica clmica.
Seguimiento posterior al estudio para la supervivencia de los pacientes: se siguio evaluando el estado de los pacientes despues del estudio, por via telefonica todos los meses, durante 6 meses, y luego cada 3 meses durante 12 meses (un seguimiento total de 18 meses), para obtener los datos de supervivencia posteriores al estudio.
15 Retiro: los pacientes se retiraban de este estudio de producirse cualquiera de los siguientes hechos: a) enfermedad progresiva; b) un desarrollo inaceptable de la toxicidad, a criterio del investigador; c) si el paciente se rehusaba a continuar con la terapia; d) si, luego de la reduccion de la segunda dosis, se produda una recurrencia de grado 4 de la neutropenia o cualquier otra toxicidad hematologica que fuera de grado 3 o 4 o cualquier AE no mielosupresivo de grado 3 o 4, salvo que, a discrecion del investigador, hubiera evidencias de un beneficio continuo para el paciente 20 que tuviera un peso mayor que el riesgo de toxicidad recurrente; d) inicio de otra terapia oncologica; o e) a criterio del investigador, dejar el estudio era lo mas conveniente para el paciente.
En la tabla 1 se brinda una resena del protocolo del estudio.
Tabla 1. Cronologfa y cronograma de acontecimientos
Ciclo 1, 3, 5, etc. Ciclo 2, 4, 6, etc. Cada 6 semanas eosa Seg. ae” Avance/ Superv. posestudio
Evaluacion
Visita inicial Dia 1 Dia 8 Dia 15 Dia 1 Dia 8 Dia 15
Consentimiento informado
X - - - - - - - - - -
Historia clinica
X - - - - - - - - - -
P-hCGC serica
X - - - - - - - - - -
Electrocardiograma (ECG)d
X - - - - - - - - - -
Consentimiento para usar biopsia de tumor diagnostica para el analisis de SPARC
X - - - - - - - - - -
Toma de muestras de sangre para evaluacion de otros biomarcadores moleculares E
X X - - - - - - - - -
Muestreo para PK (Rama A)
- X - - .- - - - - - -
Tomografia de Torax/Higado/ Abdomen F y cualquier otro estudio requerido para captar imagenes del tumor
X - - - - - XG XH - X
T°m°grafia cte cabeza o RMN cerebral1
X - - - - - - - - - -
Centellograma J
X - - - - - - - - - -
Calculo del BSA y Estatura K
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Ciclo 1, 3, 5, etc. Ciclo 2, 4, 6, etc. Cada 6 Seg. ae” Avance/
Evaluacion
Visita Dia Dia Dia Dia Dia Dia semanas eosa Superv.
inicial 1 8 15 1 8 15 posestudio
Peso
X X - - X - - - X X -
Examen fisico L; estado ECOG
X X - - X - - - X X -
Evaluacion de la medicacion concomitante
X X X X X X X - X X -
Evaluacion de la neuropatia periferica M
X X - - X - - - X X -
Signos vitales
X X - - X - - - X X -
Evaluacion de acontecimientos adversos
- X X X X X X - X X -
CBC, Diferencial, recuento de plaquetas
X X X X X X X - X X -
Panel de quimica clinica
X X - - X - - - X X -
Seguimiento del avance/supervivencia N
- - - - - - - - - - X
A EOS = End de Study [fin del estudio]. Cuando el paciente terminaba el estudio, se llevaban a cabo las pruebas indicadas. Los estudios para determinar la respuesta tumoral se repetian solo si se requena segun el esquema de estudios por imagenes definidos en el estudio.
B La presentacion de reportes de AE/SAE continuo hasta 30 d^as despues de que el paciente suspendiera el farmaco del estudio o hasta el EOS, lo que sucediera despues. Todo AE/SAE que comenzara durante este penodo se sometfa a seguimiento. Si no habfa AE o SAE en curso en la visita de EOS, el seguimiento tema lugar mediante una llamada telefonica al paciente, una vez por semana, hasta transcurridos 30 dfas desde la ultima dosis de tratamiento.
C Se requena la prueba de embarazo para mujeres potencialmente fertiles solamente. Se llevaba a cabo la prueba de embarazo de p-hCG en suero para evaluar la admisibilidad del paciente dentro de las 72 horas de la primera administracion del farmaco del estudio.
D Se realizaba un ECG en la visita inicial y en cualquier otro estadm del ciclo, segun el investigador lo determinara como clmicamente significativo.
E Se obtuvieron las muestras para los biomarcadores moleculares en el lapso de las 2 semanas antes de la primera administracion del farmaco del estudio (incluso el dfa 1 del ciclo 1, previo a la administracion de la quimioterapia del estudio). Todas las muestras posteriores se recogieron el dfa 1 de los ciclos de numero impar (ciclos 3, 5, 7, etc.), antes de la administracion del farmaco del estudio.
F A todos los pacientes se les documentaba radiograficamente el o los tumores mensurables segun los criterios RECIST: se realizaban tomograffas computarizadas de torax, abdomen e hugado en la visita inicial, cada 6 semanas (en ningun momento durante la sexta semana) mientras el paciente estaba bajo tratamiento, y en el EOS (solo si se requena segun el esquema de estudios por imagenes definidos en el estudio). El metodo de evaluacion seleccionado en la visita inicial para seguir los tumores debfa permanecer congruente durante todo el estudio.
G Se realizaron estudios por imagenes para evaluar la respuesta cada 6 semanas mientras el paciente estaba bajo tratamiento.
H Tambien se llevaban a cabo estudios de reestadificacion en la visita de EOS solo si se requena segun el esquema de estudios por imagenes definidos en el estudio, salvo que hubiera otra evidencia clmica manifiesta de avance.
I Se llevaba a cabo una tomograffa computarizada de la cabeza o RMN cerebral si existfan smtomas de metastasis cerebral.
J Se realizaba un centellograma nuclear en la visita inicial para todo paciente con smtomas clmicos de posibles metastasis oseas. Todas las areas identificadas en el centellograma como posibles metastasis, que no eran concluyentes, requenan que se hicieran radiograffas comunes para verificar si ciertamente se trataba de metastasis. Estos estudios radiograficos de confirmacion solo se llevaban a cabo en la visita inicial y no requenan repeticion en
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centellogramas posteriores. Los centellogramas se repetian cada 12 semanas y en el momento de documentar inicialmente una respuesta objetiva o de confirmarla inicialmente.
K El BSA se calculaba en la visita inicial y se recalculaba si el peso corporal se modificaba en mas del 10 % desde la visita inicial.
L El dfa 1 de cada ciclo o dentro de 1 semana previa al dfa 1 de cada ciclo.
M El dfa 1 de cada ciclo o dentro de 1 semana previa al dfa 1 de cada ciclo. Segun el protocolo el investigador informaba la ocurrencia de neuropatfa periferica como AE o SAE.
N Los seguimientos posteriores al estudio daban cuenta de la supervivencia del paciente. Los seguimientos telefonicos se llevaban a cabo de manera mensual durante 6 meses y con posterioridad a ello, cada 3 meses durante 12 meses (por un total de 18 meses de seguimiento). Para los pacientes que no mostraban avance desde el comienzo del estudio, se llevaba a cabo seguimiento de la supervivencia sin avance cada 6 semanas, repitiendo los estudios que requenan la captura de imagenes del tumor. Los centellogramas se llevaban a cabo cada 12 semanas si se usaban para documentar lesiones no diana.
Criterios de inclusion/exclusion
Un paciente era admisible para la inclusion en este estudio solo si se satisfada la totalidad de estos criterios: 1) NSCLC en estadm IIIB o IV histologica o citologicamente confirmado; 2) hombre o mujer no embarazada ni amamantando y de 18 anos de edad inclusive o mas (si una paciente era potencialmente fertil, segun surgfa de penodos menstruales regulares, debfa obtener un resultado negativo en la prueba serica de embarazo (p hCG) documentada dentro de las 72 horas de la primera administracion del farmaco del estudio, y si era sexualmente activa, la paciente debfa estar de acuerdo en utilizar metodos anticonceptivos considerados adecuados y apropiados a criterio del investigador); 3) no tener otra neoplasia maligna activa actual; 4) enfermedad mensurable radiograficamente documentada (definida por la presencia de al menos una lesion mensurable radiograficamente documentada); 5) los pacientes no debfan haber recibido ninguna quimioterapia anterior para el tratamiento de la enfermedad metastasica (se permitfa la quimioterapia adyuvante, siempre que la quimioterapia citotoxica se hubiera completado 12 meses antes de iniciar el estudio); 6) supervivencia prevista de > 12 semanas; 7) estado de desempeno segun la ECOG 0 o 1; 8) el paciente debfa tener los siguientes recuentos sangumeos en la visita inicial: a) ANC [absolute neutrophil count, recuento absoluto de neutrofilos] > 1,5 x 109 celulas/l; b) plaquetas > 100 x 109 celulas/l; y c) Hgb > 9 g/dl; y 9) el paciente tuvo los siguientes niveles de qmmica sangumea en la visita inicial: a) AST (SGOT), ALT (SGPT) < 2,5x el intervalo del lfmite superior de lo normal (ULN) o < 5,0x el ULN si hubiera metastasis hepaticas; b) bilirrubina total < ULN, y c) creatinina < 1,5 mg/dl.
Un paciente no podfa ser incluido en este estudio si se aplicaba cualquiera de los siguientes criterios: 1) evidencia de metastasis cerebrales activas, incluso compromiso leptomemngeo (se permitfa una evidencia previa de metastasis cerebrales solo si se habfan tratado y eran estables, si estuvo sin terapia durante al menos 1 mes); 2) si la unica evidencia de enfermedad no era mensurable; 3) el paciente tema neuropatfa periferica preexistente de grado 2, 3 o 4 (segun los CTCAE); 4) el paciente habfa recibido radioterapia en las ultimas 4 semanas, excepto si solo se dirigfa a una lesion no diana (se permitfa la radiacion previa a una lesion diana solo si habfa habido un manifiesto avance de la lesion una vez completada la radiacion); 5) el paciente tema una enfermedad concurrente clmicamente significativa; 6) el paciente habfa recibido tratamiento con cualquier farmaco en investigacion dentro de las 4 semanas previas; 7) el paciente tema antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los farmacos del estudio; 8) el paciente tema factores de riesgo medicos serios que comprometieran a cualquiera de los sistemas organicos principales, de modo que el investigador considerase que no fuera seguro que el paciente recibiera un farmaco en investigacion experimental o 9) el paciente estaba inscrito en otro protocolo clmico o ensayo de investigacion que implicase la administracion de una terapia y/o dispositivos terapeuticos experimentales.
Dosis y administracion
Los pacientes con NSCLC fueron aleatorizados a una de 2 ramas de tratamiento. En la rama de tratamiento A, se administraba Wab-paclitaxel/carboplatino y en la rama de tratamiento B se administraba Taxol/carboplatino. Habfa aproximadamente 525 pacientes con intencion de tratar (ITT, intent-to-treat) por rama.
El Wab-paclitaxel o Taxol® se administraba en este estudio solo en combinacion con carboplatino, es decir, con el farmaco del estudio no se administraban otros agentes quimioterapeuticos adicionales. Los pacientes no podfan participar en ningun otro protocolo clmico, ni ensayo de investigacion que implicara la administracion de terapia experimental y/o el uso de dispositivos de investigacion con fines terapeuticos mientras estuviesen inscritos en este estudio.
Podfan administrarse cuidados paliativos, tales como medicaciones antiemeticas o analgesicos y eritropoyetina. Se permitfa el tratamiento concurrente con bisfosfonatos. Se administraba G-CSF segun las pautas que se describen en la presente memoria descriptiva.
Los pacientes podfan continuar con el tratamiento ante la ausencia de enfermedad progresiva y toxicidad
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inaceptable, siempre y cuando su medico tratante estimara que este abordaje era lo que mas les convema. En general, asumiendo una tolerabilidad adecuada del regimen, se recomendaba que los pacientes recibieran al menos 6 ciclos de tratamiento que permitiera, la evaluacion apropiada del regimen de tratamiento. Los pacientes que suspendfan el tratamiento antes de desarrollar la enfermedad progresiva, eran sometidos a seguimiento sin otros tratamientos hasta que se documentara la enfermedad progresiva o hasta que el medico tratante consideraba que hada falta un tratamiento adicional.
Rama de tratamiento A (Nab-paclitaxel/carboplatino)
Durante la fase de tratamiento, los pacientes aleatorizados a esta rama recidan Nab-paclitaxel 100 mg/m2 por via intravenosa, una vez por semana (los dfas 1, 8 y 15 de cada ciclo), durante aproximadamente 30 minutos, sin ninguna medicacion esteroidea previa y sin profilaxis con el G-CSF (salvo modificacion, segun se describe en la presente memoria descriptiva), seguido por carboplatino a razon de AUC = 6 el dfa 1 de cada ciclo, repetido cada 3 semanas. El carboplatino se infundfa por via intravenosa durante 30-60 minutos de la infusion de Nab-paclitaxel.
Se permitfa un maximo de dos reducciones de dosis con respecto a la dosis original: a) primera reduccion de la dosis: el Nab-paclitaxel se reduda a 75 mg/m2 y el carboplatino hasta lograr un AUC de 4,5 (25 % de reduccion) y b) segunda reduccion de la dosis: el Nab-paclitaxel se reduda a 50 mg/m2 y el carboplatino hasta lograr un AUC de 3,0 (50 % de reduccion).
La dosis de Nab-paclitaxel no se administraba al comienzo del estudio ni el dfa 1 de un ciclo hasta que recuento absoluto de neutrofilos volviera a > 1,5 x 109 celulas/l y el recuento de plaquetas volviera a > 100 x 109 celulas/l. Para cada dosis semanal posterior de Nab-paclitaxel, los pacientes teman un ANC > 0,5 x 109 celulas/l y plaquetas > 50 x 109 celulas/l. Si el ANC y las plaquetas no eran los adecuados para el tratamiento de esa semana, la dosis debfa suspenderse y reasumirse la siguiente semana, siempre y cuando el ANC fuera > 0,5 x 109 celulas/l y las plaquetas fueran > 50 x 109 celulas/l. Se reduda la dosis posterior solo si los siguientes criterios se cumplfan. El Nab-paclitaxel no se administraba si los parametros de la funcion hepatica estaban fuera del intervalo establecido para la inscripcion en el estudio.
Rama de tratamiento B (Taxol/carboplatino)
Durante la fase de tratamiento, los pacientes aleatorizados a esta rama recidan Taxol® 200 mg/m2 por via intravenosa, administrado en el lapso de 3 horas con medicacion previa estandar, seguido por carboplatino a un AUC = 6, lo cual se repetfa cada 3 semanas (ambos farmacos se administraban el dfa 1 de cada ciclo). El carboplatino se infundfa IV durante 30-60 minutos.
Se permitfa un maximo de 2 reducciones de dosis respecto de la dosis original: a) primera reduccion de la dosis: se reduda el Taxol® a 150 mg/m2 y el carboplatino hasta lograr un AUC de 4,5 (25 % de reduccion) y b) segunda reduccion de la dosis: se reduda el Taxol® 100 mg/m2 y el carboplatino hasta lograr un AUC de 3,0 (50 % de reduccion).
El Taxol® y carboplatino no se administraban al inicio de cada ciclo hasta que el recuento absoluto de neutrofilos volviera a >1,5 x 109 celulas/l y el recuento de plaquetas volviera a >100 x 109 celulas/l. Ninguno de los farmacos se administraba al comienzo de un ciclo si los parametros de la funcion hepatica estaban fuera del intervalo que se estableda para la inscripcion en el estudio.
Nab-paclitaxel
Cada vial de 50 ml para un solo uso contema 100 mg paclitaxel y albumina humana (HA) como estabilizador. Cada vial de Nab-paclitaxel se reconstitrna usando una jeringa esteril de 50 o 60 cc para inyectar 20 ml de una inyeccion de 0,9 % de cloruro de sodio o equivalente en cada vial, durante un penodo de no menos de 1 minuto (5 mg/ml de suspension). Por lo general no hada falta usar filtros en la lmea; si se usaban, se excldan los filtros en la lmea con tamanos de poro < 15 micrones (15 pm).
Taxol
Remitirse al prospecto de Taxol® (la version actual de la informacion de prescripcion se provee en el manual del estudio) para obtener la descripcion y formulacion. Taxol® (paclitaxel) se dilrna en una inyeccion de 0,9 % de cloruro de sodio, USP; una inyeccion de 5 % de dextrosa, USP; una inyeccion de 5 % de dextrosa y una inyeccion de 0,9 % de cloruro de sodio, USP; o una inyeccion de 5 % de dextrosa en solucion de Ringer hasta lograr una concentracion final de 0,3 a 1,2 mg/ml. Taxol® se administraba mediante un filtro en lmea con una membrana microporosa no mayor que 0,22 micrones.
Carboplatino
El nombre qrnmico del carboplatino es cis-diammin(ciclobutan-1,1-dicarboxilato-O,O')platino(II). El polvo de carboplatino liofilizado se reconstitrna por infusion IV usando un diluyente y volumen apropiados, segun las indicaciones del prospecto. La dosificacion del carboplatino se basaba en la formula de Calvert: dosis de
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carboplatino (mg) = (AUC objetivo) x (GFR [glomerular filtration rate, tasa de filtracion glomerular] + 25). A los efectos de este protocolo, la GFR se considera equivalente a la depuracion de la creatinina (calculada por el metodo de Cockcroft y Gault, 1976). Para calcular la dosis de carboplatino (mg totales, no mg/m2): mg de carboplatino = (6) x (CrCl + 25). Para pacientes obesos, definidos como los que tienen un fodice de masa muscular (BMI, Body Mass Index) > 30 kg/m2, se usa el peso corporal magro en kilogramos de la formula anterior para calcular la depuracion de la creatinina, en lugar del peso corporal real.
Modificaciones de las dosis (todas las ramas)
Reglas para la omision de la dosis: omision de la dosis del dfa 1: si no se administraba la dosis o se la pasaba por alto el dfa 1 del siguiente ciclo, se consideraba que el siguiente ciclo no comenzaba hasta el dfa en que realmente se administrase la primera dosis al paciente (es decir, D1-D8-D15, X-D1-D8-D15, etc.). Si la dosis del dfa 8 se pasaba por alto: el ciclo continuaba segun el protocolo, con la omision de administrar una dosis (es decir, D1-D8-D15, D1-X- D15, D1-D8-D15, etc.). La del dfa 15 se administraba segun el calendario del ciclo calendar si los recuentos y qmmicas lo permitfan. Dosis omitida el dfa 15: el ciclo continuaba segun el protocolo, con la omision de administrar una dosis (es decir, D1-D8-D15, D1-D8-X, D1-D8- D15, etc.). La del dfa 1 se administraba segun el calendario del ciclo calendar si los recuentos y qmmicas lo permitfan.
Toxicidad hematologica: los farmacos del estudio solo se administraban si la funcion hepatica estaba dentro de los parametros establecidos en los criterios de admisibilidad. Podna haber toxicidad hepatica de los taxanos pero esto no era lo comun. Por tanto, la disfuncion hepatica que se produda mientras el paciente estaba en el estudio instaba a una evaluacion para determinar la causa, incluso la posibilidad de enfermedad metastasica progresiva y hepatotoxicidad por las medicaciones concurrentes. La siguiente tabla brinda las pautas para implementar reducciones de dosis y el tratamiento con factor de crecimiento para la toxicidad hematologica para ambas ramas del estudio:
Tabla 2. Uso de G-CSF y reducciones de la dosis para la toxicidad hematologica
Acontecimiento adverso
Ocurrencia Accion a tomar
ANC < 500 celulas/mm3 (recuento del nadir) con fiebre neutropenica > 38 °C O Demora del siguiente ciclo debido a una neutropenia persistente** (ANC < 1500 celulas/mm3) O Neutropenia < 500 celulas/mm3 por >1 semana
Primera ocurrencia Se requirio una reduccion de la dosis al siguiente nivel inferior para los ciclos posteriores una vez que el ANC fuera > 1500 celulas/mm3.
Segunda ocurrencia
Se requirio una reduccion de la dosis al siguiente nivel inferior para los ciclos posteriores una vez que el ANC fuera > 1500 celulas/mm3.
Trombocitopenia de grado 3 o grado 4
Primera ocurrencia Se requirio una reduccion de la dosis al siguiente nivel inferior; se demoro el comienzo del siguiente ciclo hasta que el recuento de plaquetas fue de 100.000 celulas/mm3.
Segunda ocurrencia
Se suspendio el tratamiento
* Ver la escala NCI CTCAE para la definicion de eventos de grado 3 y grado 4.
** Maximo de 7 dfas posteriores a la dosis programada del dfa 1 del siguiente ciclo.
Administracion del factor estimulante de colonias: podfan administrarse factores estimulantes de colonias segun las pautas institucionales para el tratamiento de la fiebre neutropenica o las infecciones asociadas con la neutropenia.
Reacciones de hipersensibilidad: los smtomas menores, tales como rubores, reacciones cutaneas, disnea, hipotension o taquicardia podfan requerir la interrupcion temporaria de la infusion. Sin embargo, las reacciones graves, tales como hipotension que requiriese tratamiento, la disnea que requiriese broncodilatadores, el angioedema o la urticaria generalizada requenan una suspension inmediata de la administracion del farmaco del estudio y una terapia sintomatica agresiva. Los pacientes que desarrollaran reacciones de hipersensibilidad severas a cualquiera de los farmacos del estudio no volvieron a exponerse al farmaco. El tratamiento con el farmaco remanente solo continuo.
Reducciones de dosis para la toxicidad no hematologica: la tabla 3 ofrece las pautas para las reducciones de dosis para toxicidad no hematologica.
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Tabla 3. Reducciones de dosis para la toxicidad no hematologica
Acontecimiento adverso
Ocurrencia Accion a tomar
Toxicidad cutanea de grado 2 o 3
Primera ocurrencia El tratamiento se interrumpio hasta que la toxicidad mejoro a grado 0 o 1. Cuando se reinicio el tratamiento, la dosis se redujo en un nivel.
Segunda ocurrencia
Tercera ocurrencia
Se suspendio el tratamiento
Toxicidad cutanea de grado 4
Primera ocurrencia Se suspendio el tratamiento
Mucositis o diarrea de grado 3
Primera ocurrencia El tratamiento se interrumpio hasta que la toxicidad mejoro a grado 0 o 1. Cuando se reinicio el tratamiento, la dosis se redujo en un nivel.
Segunda ocurrencia
Tercera ocurrencia
Se suspendio el tratamiento
Mucositis o diarrea de grado 4
Primera ocurrencia Se suspendio el tratamiento
Cualquier otra toxicidad no hematologica de grado 3 o 4, con exclusion de la alopecia
Primera ocurrencia El tratamiento se interrumpio hasta que la toxicidad mejoro a grado 0, 1 o 2*. Cuando se reinicio el tratamiento, la dosis se redujo en un nivel.
Segunda ocurrencia
Tercera ocurrencia
Se suspendio el tratamiento
* Esta decision dependfa del tipo de toxicidad no hematologica observada y de cual curso era el mas sensato desde el punto de vista medico, a criterio del investigador medico.
Neuropatia periferica: el tratamiento se suspend^a en pacientes que sufnan neuropatia periferica > grado 3. El tratamiento pod^a reiniciarse al siguiente nivel de dosis menor (ver reducciones de dosis explicado mas arriba) en los ciclos subsiguientes, despues de que la neuropatia periferica mejorara a < grado 1. El tiempo hasta la resolucion a grado < 1 era la duracion del acontecimiento adverso usada para informar sobre el acontecimiento adverso acaecido.
Toxicidad cutanea: los pacientes que desarrollaban una toxicidad cutanea de grado 2 o 3 debfan reducir la dosis en 1 nivel. Si el paciente segma sufriendo estas reacciones, pese a la reduccion de la dosis, el tratamiento se interrumpfa. Los pacientes que desarrollaban toxicidad cutanea de grado 4 debfan interrumpir el tratamiento.
Toxicidad gastrointestinal: si se produda mucositis o diarrea de grado 3, el farmaco del estudio se suspendfa hasta la resolucion a < grado 1; luego se reiniciaba al siguiente nivel de dosis menor (ver Reducciones de dosis). Los pacientes que desarrollaban mucositis o diarrea de grado 4 debfan interrumpir el tratamiento.
Otras toxicidades: si las toxicidades eran < grado 2, la toxicidad se manejaba sintomaticamente, de ser posible, y el paciente volvfa a ser tratado sin reducirle la dosis. Si las toxicidades eran > grado 3, el tratamiento se suspendfa hasta la resolucion a grado 0, 1 o 2 o hasta la visita inicial si la visita inicial era mayor que el grado 1; luego se reiniciaba, si resultaba medicamente apropiado, al siguiente nivel de dosis inferior (ver Reducciones de dosis). La recurrencia de una toxicidad de grado 3 o 4 despues de 2 reducciones de la dosis requena la interrupcion del tratamiento.
Retrasos en las dosis: a los pacientes cuyo siguiente tratamiento fuera demorado > 3 semanas por toxicidad persistente se les reduda la dosis en 1 nivel de dosis.
Interrupcion del estudio: si un acontecimiento adverso que requena la reduccion de la dosis recurna despues de que la dosis se habfa reducido dos veces, al paciente por lo general se le interrumpfa el tratamiento salvo que, a discrecion del investigador, hubiera evidencias de un beneficio continuo para el paciente que superase el riesgo de toxicidad recurrente.
Criterios de valoracion de eficacia
El criterio de valoracion de eficacia primario era el porcentaje de pacientes que lograban una respuesta objetiva completa o parcial confirmada, segun la revision radiologica enmascarada, usando las pautas de respuesta segun RECIST. Los criterios de valoracion de eficacia secundarios principales inclman: a) supervivencia sin avance (PFS); b) supervivencia del paciente; c) porcentaje de pacientes con enfermedad estable durante >16 semanas o respuesta completa o parcial confirmada (es decir, mdice de control de la enfermedad); d) duracion de la respuesta en los pacientes respondedores; y e) correlacion de SPARC y otros biomarcadores moleculares con desenlaces de eficacia.
Los tumores fueron evaluados en el estudio con estudios por imagenes, cada 6 semanas durante la terapia (en ningun momento durante la sexta semana). Para los pacientes que no hadan mostrado avance hacia el fin del tratamiento, se repetfan las imagenes cada 6 semanas hasta que se documentaba el avance del tumor. Los analisis secundarios inclman la supervivencia sin avance, la duracion de la respuesta en los pacientes respondedores, el
mdice de control de la enfermedad y la supervivencia del paciente. La seguridad y tolerabilidad se monitorizaban mediante informes de acontecimientos adversos y acontecimiento adverso serios, anomaKas de laboratorio e incidencia de pacientes que debfan recurrir a modificaciones de la dosis, interrupciones de la dosis y/o interrupcion prematura del farmaco del estudio. Los pacientes se consideraban respondedores si lograban una respuesta 5 objetiva completa o parcial segun las pautas de los RECIST. Los pacientes que interrumpfan el estudio en forma precoz o que eran aleatorizados pero no recibfan tratamiento no eran reemplazados.
Lesion mensurable y no mensurable
La definicion de una lesion mensurable en la visita inicial dependfa de factores tecnicos de los estudios por imagenes que se usaban para evaluar al paciente. Las recomendaciones para los parametros de las imagenes se 10 basaban en las Practice Guidelines and Technical Standards [Pautas practicas y normas tecnicas] del American College of Radiology (ACR) [Colegio Estadounidense de Radiologfa]. La propuesta para modificar el tamano de lesiones mensurables en la visita inicial a dos (2) veces el intervalo de reconstruccion de los estudios de la visita inicial/seleccion era congruente con la definicion de RECIST para una lesion mensurable. Las lesiones que se podfan medir con precision en al menos una (1) dimension con el diametro mas largo (LD, longest diameter) > veinte 15 (20) mm, con tecnicas convencionales cuando se llevaban a cabo escaneos convencionales con un intervalo de
reconstruccion de diez (10) mm o menos eran lesiones mensurables. Las lesiones que se podfan medir con precision en al menos una (1) dimension, siendo su diametro mas largo (LD) igual a dos (2) veces el intervalo de reconstruccion (RI, reconstruction interval) de la tomograffa computarizada en espiral [SIC]. El tamano mmimo de una lesion mensurable era de diez (10) mm. La definicion para enfermedad diana no cambiaba y se determinaba 20 sobre la base del escaneo de la visita inicial.
Todas las demas lesiones que no cumplfan los criterios antes descritos de enfermedad mensurable, asf como otras realmente no mensurables, se consideraban no mensurables.
Respuesta de la lesion diana y no diana
Se evaluo la respuesta en cada punto temporal como una combinacion de las respuestas diana y no diana asf como 25 tambien, la presencia de nuevas lesiones.
Se escogieron hasta un maximo de diez (10) lesiones diana, un maximo de cinco (5) por organo, para realizar la medicion durante el curso del estudio. La distribucion de estas lesiones diana era representativa de la enfermedad general del sujeto. Las lesiones diana no se escogfan de una zona previamente irradiada a menos que las lesiones de dichas areas tuvieran un avance documentado. Las lesiones diana eran mensurables en la visita inicial. Para 30 cualquier lesion diana en cualquier punto temporal, se tomaban las mediciones y se registraban unidimensionalmente. La dimension mas larga de cada lesion diana se midio y registro. La dimension mas larga de las lesiones diana se sumaba para obtener la suma de los diametros mas largos (SLD, sum of the longest diameters). La SLD de la visita inicial se usaba como valor de referencia para continuar la caracterizacion de la respuesta objetiva del tumor de las lesiones diana. Para considerar la enfermedad progresiva, el nadir de la SLD 35 para las lesiones diana se usaba como referencia.
Para los casos en que no se hubiera identificado una lesion diana, la evaluacion del tumor para determinar el avance se basaba en las evaluaciones de las lesiones no diana o en el desarrollo de nuevas lesiones. La respuesta (PR o CR) y la SD no se evaluaban en sujetos en los que no se hubieran identificado lesiones diana en la visita inicial.
Se aplicaron las siguientes convenciones al seleccionar las lesiones diana en pacientes que habfan recibido 40 radioterapia previa: a) la radiacion previa axilar (es decir, antecedentes de radiacion previa, lo cual comprende los terminos “axila”, “axilar” otros relacionados) no impidio la seleccion de lesion mensurables en la pared toracica o en el torax como lesiones diana); b) la radiacion previa mamaria (es decir, antecedentes de radiacion previa, lo cual incluye el termino “mama/seno”) o en la pared toracica (es decir, antecedentes de radiacion previa, lo cual incluye la expresion “pared toracica” o u otras frases relacionadas) impedfa la seleccion de lesiones en la pared toracica como 45 enfermedad diana para las lesiones en la pared toracica ipsilateral respecto del sitio de la radiacion de la pared toracica; c) la radiacion previa osea (por ejemplo, en las vertebras, en las costillas, en la pelvis, en el femur, etc.) no impidio la seleccion de lesiones mensurables en estructuras adyacentes, a menos que hubiera manifiestos signos de lesion por radiacion (por ejemplo, cicatrizacion); y d) la radiacion previa del tejido blando (por ejemplo, radiacion supraclavicular, radiacion de los ganglios linfaticos mamarios internos, etc.) impedfa la seleccion de enfermedad 50 mensurable en el lugar de la radiacion salvo que las lesiones fueran nuevas desde que se hubiera terminado la radiacion.
Todos los sitios de enfermedad presentes en la visita inicial no clasificados como lesiones diana se categorizaban como lesiones no diana. Las lesiones no diana se evaluaban cualitativamente en cada punto temporal subsiguiente. Los ejemplos de lesiones no diana inclrnan los siguientes: a) todas las lesiones oseas, sin importar la modalidad 55 empleada para evaluarlas; b) enfermedad leptomenmgea; c) linfangitis de la piel o el pulmon; d) lesiones qrnsticas; e) lesiones irradiadas que habfan mostrado un avance; f) lesiones mensurables mas alla del numero maximo de 10; g) grupos de lesiones que fueran pequenos y numerosos y h) efusion pleural/ efusion pericardica/ascitis.
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Las lesiones nuevas ineqmvocas eran las que no estaban presentes en la visita inicial. En cada punto temporal, se determinaba la presencia de lesiones nuevas. La enfermedad nueva multifocal o miliar cualquiera fuera su tamano, se consideraba una lesion nueva. Las lesiones que se encontraban (despues de la visita inicial) en lugares anatomicos que no se detectaban por imagenes en la visita inicial se consideraban lesiones nuevas y representaban la enfermedad progresiva. Las lesiones que estaban presentes, que despues se resolvfan y luego recurnan, se consideraban lesiones nuevas y representaban la enfermedad progresiva.
Respuesta
La respuesta se determinaba segun las pautas de los Criterios de evaluacion de la respuesta en los tumores solidos (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Therasse P. et al. J Natl Cancer Inst. 2000, 92:205-216. El estudio aplicaba las pautas de los RECIST con ajustes segun las practicas actuales de la comunidad medica. El caracter de enmascaramiento (ciego) de la revision radiologica que se llevaba a cabo con Icon Medical Imaging [imagenes medicas de Icon] define las modificaciones a las pautas originales de los RECIST.
La respuesta antitumoral se defima como el porcentaje de pacientes que alcanzaban una respuesta objetivo confirmada (respuesta completa o parcial). Tambien se informaba el mdice de control de la enfermedad (SD durante al menos 16 semanas o CR o PR confirmada). El criterio de valoracion de eficacia primario era el porcentaje de pacientes que lograban una respuesta objetiva completa o parcial confirmada, segun una evaluacion radiologica enmascarada de la respuesta. La superioridad de Nab-paclitaxel/carboplatino respecto del Taxol/carboplatino se estableda con un lfmite inferior de 95,1 % CI de pA / pT > 1,0. Ademas de la razon de las tasas de respuesta (pA / pT) y su intervalo de confianza del 95,1 %, se presentaban los siguientes para cada regimen de tratamiento: tamano de la muestra, tasa de respuesta global y 95 % CI de la tasa de respuesta. La comparacion del regimen de tratamiento de las tasas de respuesta se evaluaba usando la prueba de chi cuadrado.
El cambio porcentual en SLD se evaluaba con las siguientes formulas: 1) cuando se estableda la respuesta completa o respuesta parcial: ((Valor posterior - Valor de la visita inicial)/Valor de la visita inicial) x 100 y 2) cuando se estableda la enfermedad progresiva: (Valor posterior - Valor del nadir desde el inicio del tratamiento)/ (Valor del nadir desde el inicio del tratamiento) x 100.
Se emplearon las siguientes definiciones para evaluar la respuesta, segun las lesiones diana en cada punto temporal despues de la visita inicial: respuesta completa (CR): desaparicion de todas las lesiones diana. Respuesta parcial (PR): una reduccion de al menos 30 % en la SLD (sum of longest diameters, suma de los diametros mas largos) de las lesiones diana, tomando como referencia la SLD de la visita inicial. Enfermedad estable (SD, stable disease): no habfa ni una contraccion suficiente de las lesiones diana para que se categorizara como una PR, ni una reduccion suficiente para calificar como PD [progressive disease, enfermedad progresiva], tomando como referencia la SLD del nadir desde que comenzo el tratamiento. Enfermedad progresiva (PD): un incremento de al menos un 20 % en la SLD de las lesiones diana, tomando como referencia la SLD del nadir registrada desde que comenzo el tratamiento o presencia de una o mas lesiones nuevas. Imposible de evaluar (UE, Unable to evaluate): una lesion diana presente en la visita inicial que no se midio o que no se pudo evaluar lo cual hizo imposible determinar el estado de ese tumor en particular para el punto temporal en cuestion. Si no se puede determinar la SLD en un punto temporal, y no puede descartarse la PD, no se debe asignar una calificacion de respuesta de CR, PR o SD para ese punto temporal, por lo que la respuesta en ese punto temporal debfa ser UE. No aplica (NA): no se identificaron lesiones diana en la visita inicial. Los pacientes en los que no se identificaron lesiones diana en la visita inicial no podfan ser evaluados en cuanto a la respuesta. Estos pacientes se evaluaban solo en terminos del avance. No realizados (ND, not done): no se hicieron estudios por imagenes en este punto temporal para evaluar las lesiones diana.
Cada lesion no diana se evaluaba cualitativamente en cada punto temporal. La respuesta de cada lesion en cada punto temporal se evaluaba con respecto al estado de la visita inicial status. El avance se evaluaba con respecto al tamano en el nadir de las lesiones no diana. La respuesta global de las lesiones no diana para cada punto temporal se evaluaba como el peor caso para las lesiones no diana para ese punto temporal en particular. Si una lesion no diana se clasificaba como UE/nD, entonces la respuesta no diana era UE/ND salvo que se identificara el avance en las lesiones no diana disponibles. Las evaluaciones de la respuesta se defiman de la siguiente manera: respuesta completa (CR): desaparicion de todas las lesiones no diana. Enfermedad estable (SD): persistencia de una o mas lesiones no diana que no calificara para una CR o PD. Enfermedad progresiva (PD): el “avance ineqmvoco” de la o las lesiones no diana existentes o la aparicion de una o mas lesiones nuevas se consideraba como enfermedad progresiva. Si debfa evaluarse la PD para el sujeto para un punto temporal basandose solamente en el avance de la o las lesiones no diana, entonces se requena satisfacer criterios adicionales. En esta instancia, la o las lesiones sobre las que se efectuaba la evaluacion de PD dedan evaluarse retrospectivamente desde la visita inicial (o el nadir) y en comparacion con el punto temporal en cuestion. La PD de la o las lesiones no diana en esta instancia se evaluaba cuando la SLD de la o las lesiones se habfa incrementado en un 20 % o mas y la o las lesiones median 10 mm o mas en su dimension mas larga (LD, longest dimension) en el momento del avance. Si la o las lesiones no diana no cumplfan los criterios cuantitativos descritos, no se evaluaban como que habfan avanzado. Para el lfquido pleural, ascitis, efusiones pericardicas y otras acumulaciones de lfquidos, el avance se evaluaba en un sujeto que por todo lo demas era estable o respondedor cuando el incremento de lfquidos se estimaba superior a los 500 cc, y que no era atribuible a una causa benigna identificada radiograficamente. Imposible de evaluar (UE): cualquier lesion
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El mdice de control de la enfermedad (SD durante >16 semanas o CR o PR confirmada) se analizo de la misma manera que la respuesta objetiva.
Supervivencia sin avance
El analisis final para la PFS [progression-free survival] se llevaba a cabo una vez que el 70 % de pacientes habfa alcanzado un evento de avance de la enfermedad o muerte (por cualquier causa). Esto equivalfa a 735 eventos que provefan un 85 % de poder con un error del tipo 1 a dos colas de 0,049, para detectar un cociente de riesgo (HRA/T, hazard ratio) de Wab-paclitaxel/carboplatino a Taxol/carboplatino de 0,80.
La PFS se analizo usando los metodos de Kaplan-Meier. La PFS se definio como el momento desde el dfa de la aleatorizacion hasta el comienzo del avance de la enfermedad o muerte (por cualquier causa), lo que ocurriese primero, segun la evaluacion de respuesta revisada radiograficamente y con enmascaramiento. La PFS para los pacientes que alcanzaban una respuesta objetiva completa o parcial confirmada se presentaba como una medida de la duracion de respuesta.
Los pacientes cuya enfermedad no avanzaba o que no habfan fallecido eran censurados en el ultimo momento conocido identificado como paciente sin avance de la enfermedad. En caso de producirse radioterapia paliativa o cirugfa en los sitios de la lesion, el paciente era censurado a la ultima evaluacion conocida sin avance documentado antes de la fecha de la radioterapia o cirugfa. En el seguimiento, los pacientes que comenzaban la nueva terapia anticancengena (distinta de la radioterapia) antes del avance documentado eran censurados a la ultima evaluacion conocida en la que el paciente se habfa documentado como libre de avance.
Para evaluar el impacto en la PFS de las evaluaciones de la respuesta no producidas en los momentos de evaluacion regularmente programados, se presento la frecuencia de estas evaluaciones no programadas/fuera de programacion para cada regimen de tratamiento. Asimismo, se llevo a cabo un analisis de sensibilidad confirmatorio cuando los pacientes con eventos y censuras que se produdan en un momento distinto de la evaluacion regularmente programada, basaban su tiempo de PFS en la fecha de la siguiente evaluacion regularmente programada mas que en la fecha fuera de programacion real. Para evaluar el impacto de una sola evaluacion de la respuesta pasada por alto antes de una visita con avance de la enfermedad documentado, la frecuencia de las evaluaciones de la respuesta pasadas por alto se presentaba por regimen de tratamiento. Asimismo, se llevaban a cabo dos analisis de sensibilidad confirmatorios. En el primero de ellos, estos pacientes se censuraban en la ultima visita en la que el paciente estaba documentado como libre de avance. En el segundo analisis de sensibilidad, se consideraba que la enfermedad de estos pacientes habfa avanzado en el momento de omitir la evaluacion de la respuesta.
Se evaluaron el cociente de riesgo (HRA/T) de Wab-paclitaxel/carboplatino a Taxol/carboplatino y su intervalo de confianza del 95,1 % para la PFS. Lo siguiente tambien se evaluo para cada regimen de tratamiento: tamano de la muestra, numero y porcentaje de pacientes con avance de la enfermedad o muerte, mediana de la PFS, y un intervalo de confianza del 95 % para la mediana de la PFS. Se evaluo la curva de Kaplan-Meier para la PFS para cada regimen de tratamiento y se analizaron las diferencias en las curvas usando la prueba de rangos logantmicos.
Supervivencia del paciente
Se llevo a cabo el analisis final para la supervivencia del paciente una vez que el 70 % de los pacientes habfa fallecido. Esto equivalfa a 735 muertes, lo cual aportaba un poder del 85 % con un error del tipo 1 a dos colas de 0,049 para detectar un cociente de riesgo (HRA/T) de Wab-paclitaxel/carboplatino a Taxol/carboplatino de 0,80. La supervivencia del paciente se defima como el penodo desde el dfa de la aleatorizacion hasta la muerte del paciente (por cualquier causa). La supervivencia del paciente se analizo de una manera similar a la PFS.
Criterios de valoracion de seguridad/tolerabilidad
Los criterios de valoracion de seguridad/tolerabilidad eran la incidencia de los AE y SAE emergentes del tratamiento, las anomalfas de laboratorio y la incidencia de pacientes que sufnan modificaciones de la dosis, interrupciones de la dosis y/o interrupcion prematura del farmaco del estudio.
Los AE acontecidos durante el estudio se calificaban segun los Criterios comunes de terminologfa para los eventos adversos (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 del NCI [Wational Cancer Institute, Instituto Nacional del Cancer] (ver
http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc. html), si correspondfa. Los AE que no se inclrnan en la escala de toxicidad se calificaban como de grado 1 = leves, grado 2 = moderados, grado 3 = severos, grado 4 = potencialmente letales, y grado 5 = mortales. Los AE que se calificaban como posible, probable o definitivamente relacionados con el farmaco del estudio no requenan mas evaluaciones pero se registraban. Las medicaciones del estudio podfan interrumpirse por un AE a discrecion del investigador. Los pacientes que requenan
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el manejo de la toxicidad eran examinados y evaluados al menos una vez por semana, segun lo indicase la gravedad del evento.
Segun el sistema NCI CTCAE de calificacion de acontecimientos adversos, los valores de laboratorio de grado 3 o 4 se descridan como “severos” o “potencialmente letales”. Por ejemplo, un recuento de neutrofilos <500/mm3 cumplina los criterios de laboratorio de grado 4 (“potencialmente letales”). Esta descripcion no siempre era equivalente a la calificacion de “serio” de un AE, de “potencialmente letal”. En la presente memoria descriptiva se brinda la definicion de AE y SAE.
Para que los AE se considerasen serios segun los criterios de “potencialmente letales”, dedan juzgarse medicamente como que posefan “un riesgo inmediato de muerte por el evento tal como se presento” y no por el potencial teorico para las consecuencias potencialmente letales. En el caso de un recuento de neutrofilos <500/mm3, el AE se categorizana como un AE de neutropenia de grado 4, pero no se lo considerana automaticamente como un SAE, salvo que el medico de la investigacion determinase que esto representa un evento inmediato potencialmente letal para el paciente. Espedficamente, una neutropenia de grado 4 sin complicaciones no se reportaba como un SAE. La neutropenia asociada con fiebre, infeccion u hospitalizacion sf se reportaba como SAE.
La diferencia entre Nab-paclitaxel/carboplatino y Taxol/carboplatino se comparaba usando la prueba de Cochran- Mantel-Haenszel.
Los pacientes incluidos en la poblacion tratada se sometieron a seguimiento durante el desarrollo de los AE, desde el inicio del farmaco del estudio hasta el final del estudio o durante los 30 dfas posteriores a la finalizacion del tratamiento, lo que fuera mas largo. Solo los pacientes con una clara documentacion de que no se hada administrado ningun farmaco del estudio podfan excluirse de la poblacion tratada.
La neuropatfa periferica (PN, peripheral neuropathy) (sensorial o motora) se reportaba por grado, segun los NCI CTCAE. Cuando el grado de la PN cambiaba (es decir, aumentaba o se reduda), deda introducirse la fecha de detencion en el AE existente y comenzaba un nuevo AE, reflejando este grado nuevo.
Criterios de valoracion farmacocineticos
Las mediciones PK de Nab-paclitaxel se tomaron aproximadamente en los puntos temporales de finalizacion de 0,25, 3,5 y 24 horas posteriores a la infusion para los pacientes aleatorizados a recibir Nab-paclitaxel/carboplatino en Rusia, Ucrania, los Estados Unidos y Canada (aproximadamente 100 pacientes). Los parametros farmacocineticos fueron la maxima concentracion plasmatica del farmaco (Cmax), el area bajo la curva de concentracion plasmatica en funcion del tiempo (AUC y AUCinf), la semivida de la porcion terminal aparente de la curva de concentracion en funcion del tiempo (T1/2), la depuracion organica total (CL), y el volumen de distribucion (Vz).
Se uso un metodo de muestreo ralo de farmacocinetica (PK, pharmacokinetic) junto con un analisis de modelo tricompartimental para determinar los parametros PK. El AUC es un indicador importante de la disponibilidad del farmaco en la cantidad total de metabolito presente.
Para evaluar la relacion entre la exposicion al farmaco y la seguridad, se evaluo la correlacion del ANC en el nadir con las estimaciones de los parametros de PK (por ejemplo, AUCinf absoluto) usando un analisis de regresion lineal con un efecto para el parametro PK en el modelo. La transformacion de los datos del ANC del nadir se consideraba si estos datos estaban distribuidos de una manera no normal. Para evaluar la relacion entre la exposicion al farmaco y eficacia, se evaluaba la correlacion de la respuesta objetivo confirmada (basada en la revision radiologica enmascarada) con las estimaciones de los parametros PK usando un analisis de regresion logfstica, con un efecto para el parametro PK en el modelo. Para evaluar la relacion entre la exposicion al farmaco y los biomarcadores, se evaluaba la correlacion de cada biomarcador con las estimaciones de los parametros PK usando un analisis de regresion logfstica, con un efecto para el parametro PK en el modelo para los biomarcadores, con desenlaces binarios y se evaluo usando un analisis de regresion lineal con un efecto para el parametro de PK en el modelo para los biomarcadores con un desenlace continuo.
Evaluaciones de laboratorio
Parametros hematologicos: para investigar el grado maximo de mielosupresion, se resumieron los grados de los CTCAE para WBC, ANC, recuento de plaquetas y concentracion de hemoglobina por el grado mas severo para el primer ciclo de la terapia y por el grado mas severo en cualquier momento durante la terapia, para cada regimen de tratamiento; las pruebas de las diferencias de regimen de tratamiento se llevaron a cabo usando la prueba CMH. La incidencia de pacientes con valores hematologicos de grado 3 o 4 segun los CTCAE, que ocurrieron despues de la primera dosis del farmaco del estudio se presento para cada grupo. Los datos para los pacientes con valores hematologicos de grado 3 o 4 se enumeraron en una lista.
Qmmica clmica: se resumieron las funciones hepatica y renal usando los CTCAE para ALT, AST, total bilirrubina y creatinina. Se resumieron el numero y porcentaje de pacientes que teman cada grado de los CTCAE por el grado mas severo para el primer ciclo de terapia y por el grado mas severo en cualquier momento durante la terapia, para cada regimen de tratamiento; las pruebas de las diferencias de regimen de tratamiento se llevaron a cabo usando la
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prueba CMH. La incidencia de pacientes con valores qmmicos de grado 3 o 4 segun los CTCAE que ocurrieron despues de la primera dosis del farmaco del estudio se presento para cada grupo. Los datos para los pacientes con valores qmmicos de grado 3 o 4 se enumeraron en una lista.
Evaluacion de biomarcadores moleculares
Se estudiaron los biomarcadores tumorales (ARNm y ADN) para evaluar la utilidad pronostica de identificar respondedores y no respondedores en ambas ramas de tratamiento. Los biomarcadores moleculares se evaluaron en el tejido tumoral conservado en parafina (PE, paraffin-embedded) en el archivo, de los pacientes inscritos en el ensayo. Las muestras de sangre para la evaluacion de los biomarcadores moleculares se recogieron en el lapso de las dos semanas previas a iniciar el tratamiento, y luego ciclo por medio (dfa 1 de los ciclos 3, 5, 7, etc.). Si los pacientes participaban tanto en la fase de muestreo farmacocinetico como en la fase opcional de extraccion de sangre para biomarcadores, la extraccion de sangre de la visita inicial para los biomarcadores se realizaba al menos 2 dfas antes del dfa 1, para reducir reduce la cantidad de sangre extrafda con cada venopuncion. Se extrafa aproximadamente 25 ml de sangre en cada punto de muestreo para las evaluaciones de biomarcadores moleculares.
Estos biomarcadores incluyen tanto analisis de ARN como de ADN, efectuados usando ensayos cuantitativos basandose en PCR. Para los biomarcadores de ADN, se examinaron la perdida de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), la mutacion Kras y la metilacion de la region promotora de genes relacionados con el tumor, tanto para el tejido del tumor como para la sangre. La expresion de biomarcadores moleculares tales como SPARC en tejidos tumorales PE se evaluo para establecer el estado la expresion de ARNm y el estado epigenetico espedfico (metilacion del gen promotor), a fin de determinar su potencial utilidad clmico- patologica relacionada con el tratamiento con Nab-paclitaxel. El objetivo residfa en evaluar los genes espedficos relacionados con el tumor para la regulacion a la alza y a la baja y para identificar la expresion espedfica de patrones geneticos o biomarcadores espedficos que se refieren a la respuesta al tratamiento y al desenlace de la enfermedad. Asimismo, las secciones de tejido PE se obtuvieron de la biopsia del tumor para inmunohistoqmmica (IHC, immunohistochemistry) a fin de evaluar SPARC y para la validacion de biomarcadores tumorales moleculares. Los tejidos se recogieron de ambas ramas aleatorizadas del ensayo. Se uso el tejido tumoral disponible de la biopsia. No se realizaran procedimientos adicionales con el fin de obtener tejido del tumor para analisis de biomarcadores moleculares.
Asimismo, se sometieron a prueba los biomarcadores sangmneos que habfan demostrado utilidad pronostica en la monitorizacion de los pacientes durante el tratamiento [celulas tumorales circulantes (CTC) y ADN circulante (ADNc)]. Estos ensayos pueden brindar un abordaje alternativo para predecir mejor la recurrencia de la enfermedad metastasica, la respuesta de la enfermedad y facilitar el manejo de la enfermedad en los pacientes con cancer de pulmon. Para analizar estos biomarcadores, se solicitaba a los pacientes que proporcionaran un volumen adicional de sangre (aprox. 25 ml) en la visita inicial y, en adelante, el dfa 1 de un ciclo por medio, en el momento de realizar las tomas de muestra de rutina para los recuentos y qmmicas sangmneas (ver el cronograma de eventos).
Las muestras de tumor se recogfan de los pacientes tratados en este estudio para obtener datos preliminares sobre una potencial correlacion entre la expresion de SPARC y la respuesta a la terapia combinada con Nab- paclitaxel/Carboplatino o Taxol/Carboplatino. En los casos en los que las muestras de los tumores de los pacientes tratados en este estudio estaban disponibles, las muestras tumorales se llevaban a un laboratorio central para el analisis de SPARC. Las muestras se procesaban enmascaradas para la asignacion del tratamiento y para determinar la respuesta que el paciente tema al tratamiento.
Se analizo la correlacion de SPARC y otros biomarcadores moleculares con los desenlaces de eficacia. Se llevaron a cabo los siguientes analisis para cada regimen de tratamiento. Se uso estadfstica descriptiva para resumir los biomarcadores a fin de identificar respondedores versus no respondedores. Las mediciones continuas se resumieron por tamano de la muestra, media, mediana, S.D., valores mmimos y maximos. Las mediciones categoricas se resumieron por numero y porcentaje de pacientes en cada categona. Para evaluar la relacion entre la respuesta objetiva del tumor y los biomarcadores, se llevo a cabo un analisis de regresion logfstica con un efecto para el biomarcador en el modelo. Se analizo la relacion con el control de la enfermedad de una manera similar. Para evaluar la relacion de la PFS con los biomarcadores, se empleo un analisis de regresion de Cox con un efecto para el biomarcador en el modelo. Asimismo, para SPARC y otros biomarcadores con mediciones binarias, la PFS se resumio por mediana del tiempo de PFS (incluido el intervalo de confianza del 95 %) para cada categona de biomarcadores, junto con el cociente de riesgo (incluido el intervalo de confianza del 95 %). Se presento la curva de Kaplan-Meier para la PFS graficamente para cada categona de biomarcadores y se analizaron las diferencias en las curvas usando la prueba de rangos logantmicos.
Resultados
Las caractensticas de la visita inicial y las histologicas se balancearon en las dos ramas. La intensidad de la dosis de paclitaxel fue mayor en la rama con Wab-paclitaxel/Carboplatino, frente a Taxol/Carboplatino (82 frente a 65 mg/m2/semana). La tasa de respuesta global (ORR, overall response rate) de Wab-paclitaxel/Carboplatino fue superior a Taxol/Carboplatino, tanto por la revision radiologica independiente (IRR, independent radiologic review)
(33 % frente a 25 %, P=0,005), una mejora del 31 %, como por la revision del investigador (37 % frente a 30 %, P = 0,008), una mejora del 26 %. El analisis por histologfa revelo una ORR sensiblemente mejorada para Nab- paclitaxel/Carboplatino frente a Taxol/Carboplatino en los pacientes con carcinoma de celulas escamosas (41 % frente a 24 %, P<0,001, IRR), una mejora del 67 %, y el conjunto Nab-paclitaxel/Carboplatino fue tan eficaz como la 5 combinacion de Taxol/Carboplatino en pacientes con carcinoma de celulas no escamosas (ORR 26 % frente a 25 %). La combinacion de Nab-paclitaxel/Carboplatino fue bien tolerada, un perfil de seguridad sensiblemente mejor, en comparacion con el Taxol/Carboplatino, pese a la mayor dosis acumulativa de paclitaxel suministrada (1442 mg/m2 frente a 1131 mg/m2) sin medicacion previa:
Acontecimientos estadfsticamente significativos
Nab-paclitaxel/ Carboplatino n = 514 Taxol/ Carboplatino n = 524 Valor p
No hematologicos de G >3, n (%)
Neuropatfa
15 (3) 56 (11) <0,001
Mialgia
1 (<1) 10 (2) 0,011
Artralgia
0 8 (2) 0,008
Hematologicos de G 4, n (%)
Neutropenia
49 (11) 98 (22) <0,001
Trombocitopenia
23 (5) 5 (1) 0,001
Anemia
21 (5) 4 (1) 0,001
10 La combinacion de Nab-paclitaxel/Carboplatino mejoro sensiblemente la ORR y el perfil de seguridad en comparacion con la combinacion Taxol/Carboplatino como terapia de primera lmea para el NSCLC avanzado. El Nab-paclitaxel/Carboplatino fue especialmente activo en el subgrupo de carcinoma de celulas escamosas diffcil de tratar, lo que en parte se puede atribuir a un mayor Nab-paclitaxel/Carboplatino intratumoral suministrado mediante la via gp60-CAV1 en las celulas escamosas del carcinoma (Yoo et al. Lung Cancer. 2003 42:195-202) con una 15 aberrante sobreexpresion de CAV1.
Ejemplo 2. Tratamiento del cancer de pulmon
Este ejemplo provee los resultados de un ensayo de fase 3 que estudio la eficacia de Abraxane® (Nab-paclitaxel o nab-P) frente a Taxol® (P), en combinacion con carboplatino (nab-PC frente a PC) en el cancer de pulmon no microcftico (NSCLC) avanzado, de todos los tipos histologicos.
20 Metodos: unos pacientes con NSCLC en estadm IIIB o IV de primera lmea (ECOG 0/1) se aleatorizaron a C AUC6 cada 3 semanas y ya sea nab-P 100 mg/m2, una vez por semana, sin medicacion previa (n = 521) o P 200 mg/m2 una vez cada tres semanas, con medicacion previa (n = 531). Criterio de valoracion primaria: ORR por revision radiologica independiente (IRR).
Resultados: las caractensticas de la visita inicial e histologicas estaban bien balanceadas. La intensidad de la dosis 25 de paclitaxel era superior en nab-PC frente a PC (82 frente a 65 mg/m2/semana). El nab-PC era superior a PC, tanto por IRR (33 % frente a 25 %, P = 0,005), una mejora del 31 % (tasa de respuesta (RR) de 1,313, intervalo de confianza del 95 %: 1,082, 1,593), como por la revision del investigador (37 % frente a 30 %, P = 0,008), una mejora del 26 % (1,259 RR, CI: 1,060, 1,496). El analisis histologico mostro una ORR significativamente mejor para nab-PC frente a PC en los pacientes con carcinoma de celulas escamosas (SQC) (41 % frente a 24 %, P<0,001, IRR), una 30 mejora del 67 % (1,669 RR, CI: 1,262, 2,208). El nab-PC fue tan eficaz como PC en pacientes con carcinoma de celulas no escamosas (non-SQC) (ORR 26 % frente a 25 %). El nab-PC fue bien tolerado, con un perfil de seguridad significativamente mejorado, en comparacion con PC pese a la mayor dosis de paclitaxel suministrada (1338 frente a 1100 mg/m2).
Acontecimientos estadfsticamente significativos
nab-PC n = 514 PC n = 524 Valor p
No hematologicos de G >3, n (%)
Neuropatfa
15 (3) 56 (11) <0,001
Mialgia
1 (<1) 10 (2) 0,011
Artralgia
0 8 (2) 0,008
Hematologicos de G 4, n (%)
Neutropenia
49 (11) 98 (22) <0,001
Trombocitopenia
23 (5) 5 (1) 0,001
Anemia
_______21(5)_______ _____4(1)_____ 0,001
35 Conclusiones: el nab-PC mejoro significativamente la ORR y el perfil de seguridad frente a PC como terapia de primera lmea para el NSCLC avanzado. El nab-PC fue especialmente activo en el subgrupo de SQC, que en parte se puede atribuir a la sobreexpresion aberrante de CAV1 en las celulas escamosas del carcinoma (Yoo 2003) y la
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alta acumulacion intratumoral de nab-P mediante la v^a de gp60-CAV1.
Ejemplo 3. Ensayo de fase I/II de Nab-docetaxel en pacientes con cancer de prostata refractario a la terapia hormonal
El estudio clmico determino la dosis maxima tolerada (MTD, maximum tolerated dose) y las toxicidades limitativas de la dosis (DLT, dose-limiting toxicities) de Nab-docetaxel administrado cada 3 semanas; caracterizo las toxicidades de Nab-docetaxel y determino los parametros farmacocineticos para Nab-docetaxel administrado en un esquema de una vez cada 3 semanas. El estudio tambien evaluo la eficacia de Nab-docetaxel en esta poblacion de pacientes.
Diseno del tratamiento
Este estudio de fase I determino la MTD y las DLT de Nab-docetaxel administrado cada 3 semanas. La dosis de partida de Nab-docetaxel se escogio sobre la base de los datos no clmicos y la experiencia con docetaxel basado en el disolvente.
Esquema de aumento de dosis (Nab-docetaxel administrado el dfa 1 de un ciclo de semanas cada tres semanas): las dosis incluidas eran: 30, 45, 60, 75, 100, 125,150, 175, y 200 mg/m2
Se inscribieron tres pacientes en cada nivel de dosis, comenzando en el nivel de dosis 1. Si no se observaba DLT, se inscribfan 3 pacientes en el siguiente nivel de dosis. Si se observaba 1 DLT, el nivel de dosis se expandfa para que abarcase hasta 6 pacientes. Si se observaban 2 DLT, a un nivel de dosis dado, la MTD se habfa superado. El nivel de dosis inferior se expandfa para que abarcase un total de 6 pacientes, y si < 1 de los 6 pacientes sufnan una DLT en este nivel de dosis, esto se defima como la MTD. Todos los pacientes en un nivel de dosis dado completaban un ciclo de terapia antes de que los pacientes fueran inscritos en el siguiente nivel de dosis. En la porcion de la fase II del estudio, se inscribieron hasta 35 pacientes mas en la MTD, por un maximo de 41 pacientes a ese nivel de dosis (incluidos 6 pacientes de la porcion de fase I del estudio). El numero total maximo de pacientes tratados en este estudio fue de 77 pacientes.
La MTD para la fase II se habfa establecido en 75 mg/m2.
Los pacientes continuaron con el tratamiento hasta llegar a la enfermedad progresiva o sufrir una toxicidad inaceptable, hasta el retiro del consentimiento o hasta que su medico considerase que continuar con el tratamiento ya no era lo que mas les convema. Cada cohorte recibfa 1 ciclo de tratamiento antes del aumento de la dosis.
En este estudio, una DLT se defima como cualquier toxicidad no hematologica de grado 3 o 4 relacionada con el tratamiento, utilizando los Criterios comunes de terminologfa para los eventos adversos (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) del NCI [National Cancer Institute, Instituto Nacional del Cancer] (excluidos las nauseas y vomitos); nauseas y vomitos de grado 3 o 4 producidos pese al tratamiento; trombocitopenia o anemia de grado 4 de cualquier duracion y neutropenia sin complicaciones de grado 4 (es decir, sin fiebre o infeccion) que dure > 7 dfas. La neutropenia asociada con fiebre o infeccion se consideraba una DLT, sin importar su duracion o cualquier toxicidad hematologica de grado 3 que requiriese demorar el tratamiento mas de 3 semanas. Las DLT se determinaron en el ciclo 1 a los fines del aumento de dosis y determinacion de la MTD.
El estudio consistfa en las siguientes fases (ver Cronologfa y cronograma de acontecimientos):
* Evaluaciones de la Visita inicial (se realizaron estudios por imagenes dentro de los 28 dfas de iniciar la administracion del farmaco del estudio).
Tratamiento: la terapia continuaba ante la ausencia de avance de la enfermedad (segun la evaluacion de PSA, respuesta tumoral y centellogramas de radionuclidos) y toxicidad inaceptable.
* Evaluaciones de PSA: a los pacientes se les realizaban las evaluaciones de PSA el dfa 1 de cada ciclo. El nivel de caveolina-1 se media el dfa 1 de cada ciclo.
* Evaluaciones de la respuesta tumoral: a los pacientes se los evaluaba para determinar: respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD) o enfermedad progresiva (PD), cada 12 semanas o en el momento del avance segun el PSA o el desarrollo de smtomas nuevos, hasta el avance de la enfermedad. La respuesta tumoral se evaluaba usando los criterios RECIST.
* Muestreo farmacocinetico; ciclo 1 de la fase I solamente. Los parametros determinados inclrnan el volumen de distribucion, semivida terminal, Cmax, tmax, AUCinf, y depuracion plasmatica.
* Evaluacion de fin del estudio (EOS, End-of-study): en el momento en que los pacientes se retiraban del estudio, se llevaban a cabo evaluaciones de laboratorio y cirnicas para evaluar los AE. Los estudios radiologicos se repetfan para la respuesta antitumoral si no se habfan hecho dentro de los 28 dfas previos.
* Toma y seguimiento de acontecimientos adversos: se tomaba nota de todos los AE cuyo inicio ocurriera entre la primera administracion del farmaco del estudio y los 30 dfas posteriores a la ultima dosis del farmaco del estudio, lo
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que fuera posterior.
* Seguimiento del avance de la enfermedad: los pacientes que no habfan tenido enfermedad progresiva segun la evaluacion de la EOS, segman realizandose las evaluaciones de PSA cada 3 semanas y las evaluaciones de la respuesta tumoral cada 12 semanas, hasta documentar la enfermedad progresiva (segun la evaluacion de PSA o de 5 la respuesta tumoral).
La tabla 4 ofrece un resumen.
Tabla 4. Cronologfa y cronograma de eventos
Visita Cada ciclo Cada 12 eosa Resolucion Seguimiento
Evaluacion
inicial Dia Dia Dia semanas de AEb de la PFS
1 8 15
Consentimiento informado
X - - - - - - -
Historia clinica
X - - - - - - -
Tomografia computarizada o RMN de torax/pelvis/abdomen C y cualquier otro estudio requerido para captar imagenes del tumor
X XC XD X
Radiografia de torax
X - - - X - - -
Centellograma
X - - - X XD - -
Tomografia o RMN de cabeza (si estuviera clinicamente indicada) E
X - - - - - - -
PSA y Caveolina-1
X XF - - - X - XG
Calculo de BSA y estatura H
X - - - - - - -
Peso/Estado de desempeno de Zubrod
X XF - - - X X -
Examen fisico
X XF - - - X X -
Evaluacion de la medicacion concomitante
X X - - - X X -
Evaluacion de procedimientos concomitantes
- X - - - - X -
Evaluacion de la neuropatia periferica (medico y paciente)
X XF - - - X X -
Signos vitales (temperatura, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria y tension arterial)
X X1 X X
Evaluacion de acontecimientos adversos J
- - - - - - X -
CBC, Diferencial, Recuento de plaquetas K
X XF X X - X X -
Panel de quimica clinica
X XF - - - X X -
Administracion del farmaco del estudio L
- X - - - - - -
A EOS = End de Study [fin del estudio]. Cuando el paciente terminaba el estudio, se llevaban a cabo las pruebas 10 indicadas. Los estudios para determinar la respuesta tumoral se repetfan solo si no se habfan hecho dentro de los 28 dfas anteriores.
B El seguimiento de AE/SAE continuo hasta 30 dfas despues de que el paciente suspendio el farmaco del estudio. Todo AE/SAE que comenzara durante este penodo se sometfa a seguimiento hasta que estuviera estable, hasta que ya no mejorase o hasta que se hubiera resuelto. Si no habfa AE o SAE en curso en la visita de EOS, el 15 seguimiento podfa tener lugar mediante una llamada telefonica al paciente, una vez por semana, hasta transcurridos 30 dfas desde la ultima dosis de tratamiento.
C Se realizaron tomograffas computarizadas o RMN del abdomen y la pelvis en la visita inicial y cada 12 semanas o en el momento del avance segun el PSA o si se observaba el desarrollo de smtomas nuevos, hasta el avance de la enfermedad. Cualquiera fuera el metodo seleccionado en la visita inicial para seguir los tumores, debfa permanecer 20 congruente mientras durase el estudio.
D Tambien se llevaban a cabo estudios de reestadificacion en la visita de EOS si no se habfan hecho dentro de los 28 dfas anteriores, salvo que hubiera otra evidencia clmica manifiesta de avance.
E Podfa realizarse una tomografia computarizada de cabeza si habfa smtomas de metastasis cerebrales (solo si estaba clmicamente indicado).
25 F Si se habfan completado los analisis de laboratorio de la visita inicial, examen fisico, peso, Zubrod y evaluacion de la neuropafia periferica (medico y paciente), PSA y Caveolina-1 dentro de las 72 horas anteriores al tratamiento, no hacfa falta repetir estas evaluaciones el ciclo 1, dfa 1.
G Se realizaban las evaluaciones de PSA cada 3 semanas, hasta el avance de la enfermedad.
H El BSA se calculaba en la visita inicial y se recalculaba solamente si el peso corporal se modificaba en mas del 10
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%.
I Infusion pre- y post-Nab-docetaxel.
J Completo antes de la primera dosis de cada ciclo.
K El farmaco del estudio no debe administrate al inicio de un ciclo hasta que el ANC haya vuelto a > 1,5 x 109/1, y hasta que el recuento de plaquetas haya regresado a > 100 x 109/1 o hasta que cualquier otra toxicidad se resuelva a grado 1.
L Nab-docetaxel el dfa 1 de cada ciclo, mas prednisona 5 mg, por via oral, dos veces al dfa (manana y noche).
M Antes del ciclo 2 solamente.
N Requerido dentro de los 10 dfas previos a la primera dosis del farmaco del estudio.
Criterios de inclusion/exclusion
Un paciente reuma los requisitos para su inclusion en este estudio solo si se cumplfan todos estos criterios: 1) los pacientes debfan haber tenido adenocarcinoma prostatico histologica o citologicamente confirmado que fuera clmicamente refractario a la terapia hormonal. 2) Estado de desempeno Zubrod 0-1. 3) En el momento de la inscripcion, los pacientes debfan haber tenido evidencia de enfermedad metastasica progresiva, ya sea: a) enfermedad mensurable con cualquier nivel de PSA serico o b) enfermedad no mensurable, con un valor de PSA > 5 ng/ml. (Los pacientes con PSA > 5 ng/ml solamente y ninguna otra evidencia radiografica de cancer de prostata metastasico no reunan los requisitos), 4) Los pacientes debfan haber demostrado evidencia de la enfermedad progresiva desde el ultimo cambio en la terapia. 5) Testosterona serica < 50 ng/ml, determinada dentro de las dos semanas previas a comenzar el tratamiento. 6) Mantenimiento del estado de castracion (los pacientes que no se habfan sometido a una orquiectoirna quirurgica continuaban con terapias medicas [por ejemplo, analogos de hormonas que liberan gonadotropina (analogos e GnRH, gonadotropin releasing hormone)] para mantener los niveles de castracion de testosterona serica. Los pacientes que recibfan un antiandrogenico como parte de su terapia hormonal de primera lmea mostraban el avance de enfermedad sin el antiandrogenico antes de la inscripcion (abstinencia de 6 semanas para Casodex; de 4 semanas para flutamida)). 7) El tratamiento con acetato de Megestrol (Megace®) podfa continuar si el paciente habfa recibido dosis estables del farmaco. Si los pacientes suspendfan Megace, denotaban el avance de enfermedad ante la abstinencia de esta medicacion. 8) 18 anos de edad inclusive o mas. 9) Cuatro semanas desde una cirugfa mayor. 10) Se aplicaban las siguientes restricciones en la terapia previa para la enfermedad metastasica: a) ningun regimen de quimioterapia previo para la enfermedad metastasica, b) no mas de un curso previo de radioterapia paliativa, c) se permitfa hasta un tratamiento previo con un agente no quimioterapeutico (por ejemplo, inhibidores de la cinasa, agentes inmunoterapeuticos, etc.) como tratamiento para la enfermedad metastasica, d) ninguna terapia previa de radioisotopos con estroncio-89, samario o agentes similares y e) se permitfa un regimen previo de quimioterapia neo-adyuvante o adyuvante si se habfa administrado 3 anos atras. 11) Sin limitacion para las terapias hormonales previas. 12) Los pacientes no habfan recibido ninguna terapia durante al menos 4 semanas antes de la administracion del farmaco del estudio. 13) Expectativa de vida > 3 meses, 14) los pacientes formaron un formulario de consentimiento informado indicando que entendfan la naturaleza investigativa del tratamiento propuesto. 15) Datos de laboratorio iniciales requeridos: a) WBC > 3000/pl, b) ANC > 1500/pl, c) recuento de plaquetas > 100.000/pl, d) creatinina < 1,5 x lfmites superiores de lo normal, e) bilirrubina total < lfmite superior de lo normal (se haran excepciones para los pacientes con enfermedad de Gilbert), f) SGOT (AST) < 1,5 x lfmites superiores de lo normal, y f) SGPT (ALT) < 1,5 x lfmites superiores de lo normal l. 16) Los taxanos se consideran teratogenicos (por este motivo, los hombres con parejas potencialmente fertiles aceptaron utilizar metodos anticonceptivos adecuados (metodo hormonal o de barrera para el control de la natalidad) mientras dure la participacion en el estudio). 17) Si el paciente era obeso (peso > 20 % del peso corporal ideal) debfa ser tratado con dosis calculadas usando un area de superficie corporal (BSA, body surface area) ajustada (segun el peso ajustado calculado) o el BSA real.
La enfermedad progresiva en los criterios de inclusion se defima como uno cualquiera de los siguientes (enfermedad mensurable, centellograma o avance segun el PSA): 1) avance de la enfermedad mensurable (evidencia objetiva de un aumento >20 % en la suma de los diametros mas largos (LD) de las lesiones diana desde el momento de la maxima regresion o la aparicion de una o mas lesiones nuevas.); 2) avance segun el centellograma (la aparicion de cualquiera de lo siguiente constitrna un avance: (a) dos o mas lesiones nuevas en el centellograma, atribuible al cancer de prostata; o (b) una lesion nueva en el centellograma, atribuible al cancer de prostata, de manera conjunta con un aumento en el PSA) o 3) avance segun el PSA (en presencia de evidencia radiografica de la enfermedad, un PSA elevado (>5 ng/ml) que ha aumentado progresivamente desde la visita inicial en dos ocasiones, cada una con al menos una semana de diferencia entre ellas. Si el valor de PSA confirmatorio era inferior al valor de PSA de la seleccion, entonces se requena una prueba adicional para el PSA en aumento para documentar el avance).
Un paciente no reuma los requisitos para ser incluido en este estudio si se aplicaba cualquiera de los siguientes criterios: 1) Los pacientes no podfan recibir ningun otro agente en investigacion. 2) Los pacientes podfan continuar con una dosis baja y diaria de multivitaminas (< 400 IU, una vez por dfa) vitamina D, calcitrol (< 0,5 mcg por dfa), y
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suplementos de calcio, pero debfan suspenderse todos los demas suplementos alternativos y alimentarios de hierbas (es decir, PC-Spes, Saw Palmetto, hierba de San Juan, etc.) antes de empezar el tratamiento. 3) Los pacientes con dosis estables de bisfosfonatos, que desarrollaban un avance posterior del tumor, podfan continuar con esta medicacion. (Sin embargo, los pacientes no podfan iniciar la terapia con bisfosfonato inmediatamente antes del estudio o durante el transcurso del mismo, porque empezar con bisfosfonatos podfa confundir en teona la interpretacion de los acontecimientos adversos). 4) Los pacientes con metastasis cerebrales conocidas quedaban excluidos de este ensayo clmico porque desarrollaban disfuncion neurologica progresiva que podna confundir la evaluacion de acontecimientos adversos neurologicos y de otra indole. 5) Los pacientes con antecedentes de reacciones alergicas atribuidas al docetaxel basado en disolvente (Taxotere) no reuman los requisitos para el estudio. 6) Los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa inclrnan insuficiencia cardfaca congestiva (Clase III o IV segun la Asociacion de Cardiologfa de Nueva York [New York Heart Association]), angina de pecho activa o infarto de miocardio reciente (en los ultimos 6 meses) quedaban excluidos. 7) Los pacientes con una segunda neoplasia maligna “actualmente activa”, distinta de los canceres de piel no melanoma no se registraban. (No se consideraba que los pacientes tuvieran una neoplasia maligna “actualmente activa” si completaban la terapia y (a criterio del medico) se supusieran ahora con bajo riesgo de recidiva). 8) Enfermedad intercurrente no controlada, incluso, aunque no taxativamente, infeccion en curso o activa, insuficiencia cardfaca congestiva sintomatica, angina de pecho inestable, arritmia cardfaca o enfermedad psiquiatrica/situaciones sociales que limitaba el cumplimiento con los requerimiento del estudio. 9) Como los pacientes con inmunodeficiencia presentaban un riesgo mayor de sufrir infecciones letales al ser tratados con una terapia supresora de la medula, los pacientes VIH positivos que recibfan una terapia antirretroviral combinada quedaban excluidos del estudio por las posibles interacciones farmacocineticas con docetaxel.
Posologfa y administracion
Todos los pacientes fueron tratados con Nab-docetaxel IV (infusion de 60 minutos ±5 minutos), administrado cada 3 semanas, mas prednisona, 5 mg por via oral, administrada dos veces al dfa (manana y noche). Las cohortes de 3 pacientes cada una recibfan 60, 75, 100, 125, 150, 175 o 200 mg/m2 de Nab-docetaxel como una infusion de 1 hora el dfa 1 de cada ciclo de la fase I. La dosis de Nab-docetaxel iba aumentando, dependiendo del perfil de toxicidad observado en la cohorte de 3 pacientes anterior.
Criterios de valoracion de eficacia
El criterio de valoracion de eficacia primario era el porcentaje de pacientes que lograban una respuesta confirmada segun el antfgeno prostatico espedfico (PSA, prostate-specific antigen), donde la respuesta segun el PSA se defima ya fuera como la normalizacion del PSA o una reduccion en el valor del PSA. La normalizacion del PSA se defima como un valor de PSA < 1,0 ng/ml para pacientes cuya enfermedad primaria se trataba con radioterapia solamente y PSA no detectable para pacientes que se habfan sometido a una prostatectoirna, durante 2 evaluaciones sucesivas, con un intervalo mmimo de 4 semanas entre ellas. La reduccion en el valor del PSA se defima como una disminucion del valor de PSA en > 50 % del pre-tratamiento, durante 2 evaluaciones sucesivas, con un intervalo mmimo de 4 semanas entre ellas. El valor de PSA pre-tratamiento se media en el transcurso de 2 semanas antes de iniciar la terapia.
Los criterios de valoracion de eficacia secundaria inclrnan los siguientes: a) porcentaje de pacientes con enfermedad mensurable que lograban una respuesta tumoral global, objetiva confirmada, ya fuera completa o parcial, usando los criterios RECIST, b) tiempo hasta el avance segun el PSA, c) la supervivencia sin avance de acuerdo con la respuesta tumoral aplicando los criterios RECIST.
Evaluacion del PSA
En trabajos anteriores, otras personas han demostrado una significancia pronostica de la declinacion posterior a la terapia en el PSA. Tahir SA et al. Clin Cancer Res. 2003;9:3653-9. Sobre la base de este trabajo un grupo de consenso del NCI propuso las siguientes pautas para el uso de los cambios en el PSA post-terapia en la enfermedad independiente de los androgenos. Kelly WK et al. J Clin Oncol. 1993;11:607-615.
La normalizacion del PSA se defima como PSA < 1,0 ng/ml para los pacientes cuya enfermedad primaria se habfa tratado con radioterapia solamente y como PSA no detectable para los pacientes sometidos a una prostatectom^a, durante 2 evaluaciones sucesivas, con un intervalo mmimo entre ellas de 4 semanas.
La reduccion en el valor del PSA se defima como una disminucion en el valor del PSA > 50 % desde el pre- tratamiento durante 2 evaluaciones sucesivas con un intervalo mmimo entre ellas de 4 semanas. El valor de PSA pre-tratamiento se midio dentro de las 2 semanas antes de comenzar la terapia.
El avance segun el PSA se defima como la fecha de aumento del PSA que cumplfa los criterios de avance (es decir, no la fecha de confirmacion).
En los pacientes que habfan logrado una reduccion > 50 % en el PSA, el avance se defima por: 1) un aumento en el PSA de 50 % por encima del nadir y 2) un aumento en PSA por un mmimo de 5 ng/ml o un aumento en el PSA al
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valor de PSA previo al tratamiento y 3) confirmacion por un segundo valor consecutivo en aumento del PSA con un intervalo mmimo entre ellos de 2 semanas.
En los pacientes cuyo PSA no se reduda > 50 %, el avance se defima por: 1) un aumento en el PSA del 25 % por encima ya sea del nivel previo al tratamiento o del nivel del PSA del nadir (el que fuera menor) y 2) un aumento en el PSA por un mmimo de 5 ng/ml y 3) confirmacion por un segundo valor consecutivo en aumento del PSA con un intervalo mmimo entre ellos de 2 semanas.
Nota: si no se observaba confirmacion porque el paciente comenzaba una nueva terapia anticancengena despues del avance inicial en el PSA observado, entonces se consideraba que el paciente tema un avance confirmado del PSA.
Respuesta
En la visita inicial, las lesiones tumorales se categorizaban de la siguiente manera: mensurables (lesiones que se podfan medir de manera precisa en al menos 1 dimension [diametro mas largo a registrar] como > 20 mm con tecnicas convencionales o como > 10 mm con tomograffa computarizada de espiral) o no mensurables (todas las demas lesiones, incluidas las lesiones pequenas [diametro mas largo < 20 mm con tecnicas convencionales o < 10 mm con tomograffa computarizada de espiral] y lesiones autenticamente no mensurables).
Todas las lesiones mensurables hasta un maximo de 5 lesiones por organo y 10 lesiones en total, representativas de todos los organos comprometidos, se identificaron como lesiones diana y se registraron y midieron en la visita inicial. Las lesiones diana fueron seleccionadas sobre la base de su tamano (las que teman el diametro mas largo) y su adecuacion para las mediciones reiteradas precisas (ya sea mediante tecnicas con imagenes o clmicamente). Se calculaba la suma del diametro mas largo para todas las lesiones diana y se informaba como la suma de los diametros mas largos de la visita inicial. La suma de los diametros mas largos de la visita inicial se usaba como la referencia mediante la cual se caracterizaba la respuesta objetiva del tumor.
Todas las demas lesiones (o sitios de enfermedad) se identificaron como lesiones no diana.
La actividad antitumoral se evaluara en pacientes con lesiones mensurables y no mensurables segun las pautas de los RECIST.
Se usaron las siguientes definiciones para evaluar la respuesta basada en las lesiones diana en cada punto temporal despues de la visita inicial: respuesta completa (CR): la desaparicion de todas las patologfas conocidas y ningun sitio nuevo o smtomas relacionados con la enfermedad confirmados al menos 4 semanas despues de la documentacion inicial. Todos los sitios fueron evaluados, incluso los sitios no mensurables, tales como efusiones o marcadores. Respuesta parcial (PR): una reduccion de al menos un 30 % en la suma de los diametros mas largos de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diametros mas largos de la visita inicial confirmada al menos 4 semanas despues de la documentacion inicial. La PR tambien se registraba cuando toda la enfermedad mensurable habfa desaparecido por completo, pero quedaba un componente no mensurable (es decir, ascitis) todavfa presente aunque sin avanzar. Enfermedad estable (SD): no habfa ni una contraccion suficiente para calificar como respuesta parcial ni el aumento suficiente como para calificar para la enfermedad progresiva. Enfermedad progresiva (PD): un incremento de al menos un 20 % en la suma de los diametros mas largos de lesiones diana, tomando como referencia la menor suma de los diametros mas largos registrada desde que comenzo el tratamiento; o la aparicion de una o mas lesiones nuevas; o el avance ineqrnvoco de un lesion no diana.
Las evaluaciones de la respuesta de las lesiones no diana se definieron de la siguiente manera: respuesta completa (CR): desaparicion de todas las lesiones no diana y la normalizacion del nivel de marcadores tumorales, confirmado al menos 4 semanas despues de la documentacion inicial. Enfermedad estable (SD): persistencia de una o mas lesiones no diana y/o el mantenimiento del nivel de marcadores tumorales por encima de los ffmites normales. Enfermedad progresiva (PD): la aparicion de una o mas lesiones no diana y/o el avance ineqrnvoco de lesiones no diana existentes. Imposible de evaluar (UE): No se documento ninguna lesion no diana en la visita inicial o desde que se inicio el tratamiento.
Tiempo hasta el avance segun el PSA
El tiempo hasta el avance segun el PSA se resumio usando los metodos de Kaplan-Meier. El tiempo hasta el avance segun el PSA se definio como el lapso comprendido entre la primera dosis del farmaco del estudio hasta el inicio del avance segun el PSA. Los pacientes sin avance segun el PSA el final del seguimiento fueron censurados en el momento de su ultima evaluacion del PSA.
Supervivencia sin avance segun la respuesta tumoral
La supervivencia sin avance se resumio usando los metodos de Kaplan-Meier. La supervivencia sin avance se definio como el lapso comprendido entre la primera dosis del farmaco del estudio hasta el inicio del avance de la enfermedad o hasta la muerte del paciente (por cualquier causa), lo que ocurriese primero. Los pacientes que no mostraron avance de la enfermedad o que no habfan muerto fueron censurados en el ultimo momento conocido en
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que el paciente estaba libre de avance.
Criterios de valoracion de seguridad/tolerabilidad
El criterio de valoracion de seguridad primario era determinar la MTD y las DLT de Nab-docetaxel en pacientes con HRPC. Otros criterios de valoracion de seguridad/tolerabilidad secundarios incluyen la incidencia de acontecimientos adversos (AE) y acontecimientos adversos serios (SAE) emergentes del tratamiento, anomalfas de laboratorio y nadir de la mielosupresion durante la administracion del farmaco del estudio, y porcentaje de pacientes en quienes hubo modificaciones de dosis, interrupciones de dosis y/o interrupcion prematura para cada farmaco del estudio.
Los AE ocurridos durante el estudio fueron calificados segun los Criterios comunes de terminologfa para los eventos adversos (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 del NCI [National Cancer Institute, Instituto Nacional del Cancer] (ver
http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc. html), si correspondfa. Los AE que no se inclman en la escala de toxicidad se calificaban como de grado 1 = leves, grado 2 = moderados, grado 3 = severos, grado 4 = potencialmente letales, y grado 5 = mortales. Los AE no serios que se calificaban como posible, probable o definitivamente relacionados con el farmaco del estudio no requenan mas evaluaciones pero se registraban. Las medicaciones del estudio podfan interrumpirse por un AE a discrecion del investigador. Los pacientes que requenan el manejo de la toxicidad eran examinados y evaluados al menos una vez por semana, segun lo indicase la gravedad del evento.
Segun el sistema NCI CTCAE de calificacion de acontecimientos adversos, los valores de laboratorio de grado 3 o 4 se describfan como “severos” o “potencialmente letales”. Por ejemplo, un recuento de neutrofilos <500/mm3 cumplina los criterios de laboratorio de grado 4 (“potencialmente letales”). Esta descripcion no siempre era equivalente a la calificacion de “serio” de un AE, de “potencialmente letal”. En la presente memoria descriptiva se brinda la definicion de AE y SAE.
Para que los AE se considerasen serios segun los criterios de “potencialmente letales”, debfan juzgarse medicamente como que posefan “un riesgo inmediato de muerte por el evento tal como se presento” y no por el potencial teorico para las consecuencias potencialmente letales. En el caso de un recuento de neutrofilos <500/mm3, el AE se categorizana como un AE de neutropenia de grado 4, pero no se lo considerana automaticamente como un SAE, salvo que el medico de la investigacion determinase que esto representa un evento inmediato potencialmente letal para el paciente. Espedficamente, una neutropenia de grado 4 sin complicaciones no se reportaba como un SAE. La neutropenia asociada con fiebre, infeccion u hospitalizacion sf se reportaba como SAE.
Los pacientes en la poblacion tratada fueron sometidos a seguimiento para determinar el desarrollo de los AE desde el inicio del farmaco del estudio hasta el fin del estudio o hasta 30 dfas despues de terminado el tratamiento, lo que fuera mas largo. Solo los pacientes con una clara documentacion de que no se habfa administrado farmaco del estudio podfan excluirse de la poblacion tratada.
Criterios de valoracion farmacocineticos
Los criterios de valoracion farmacocineticos incluyen la constante de la tasa de eliminacion, la semivida de eliminacion, el volumen de distribucion (Vz), la maxima concentracion plasmatica del farmaco (Cmax), el area bajo la curva de concentracion plasmatica en funcion del tiempo (AUCinf) y la depuracion plasmatica.
Evaluaciones de laboratorio
Parametros hematologicos: para investigar el grado maximo de mielosupresion, se resumieron los grados de los CTCAE para WBC, ANC, recuento de plaquetas y concentracion de hemoglobina por el grado mas severo para el primer ciclo de la terapia y por el grado mas severo en cualquier momento en cualquier momento durante la terapia. La incidencia de pacientes con valores hematologicos de grado 3 o 4 segun los CTCAE, que ocurrieron despues de la primera dosis del farmaco del estudio se presento para cada grupo. Los datos para los pacientes con valores hematologicos de grado 3 o 4 se enumeraron en una lista.
Qmmica clmica: se resumieron las funciones hepatica y renal usando los CTCAE para ALT, AST, total bilirrubina y creatinina. Se resumieron el numero y porcentaje de pacientes que teman cada grado de los CTCAE por el grado mas severo para el primer ciclo de terapia y por el grado mas severo en cualquier momento durante la terapia, para cada regimen de tratamiento; las pruebas de las diferencias de regimen de tratamiento se llevaron a cabo usando la prueba CMH. Se presento para cada grupo la incidencia de pacientes con valores qmmicos de grado 3 o 4 segun los CTCAE que ocurrieron despues de la primera dosis del farmaco del estudio. Los datos para los pacientes con valores qmmicos de grado 3 o 4 se enumeraron en una lista.
Evaluacion de biomarcadores moleculares
Se evaluaron los niveles de expresion de Caveolina-1 (Cav1).
Resultados
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Se midio la tasa de respuesta segun el PSA (prostate specific antigen, antigeno prostatico espedfico) en 42 pacientes tratados con una composicion de nanopartfculas que comprenden albumina y docetaxel, a saber, Nab- docetaxel (a una dosis de 75 mg/m2 cada 3 semanas) o una combinacion de Nab-docetaxel y prednisona. En 13 pacientes tratados con Nab-docetaxel solo, hubo una respuesta confirmada por PSA en 3/13 (23 %). En 29 pacientes tratados con Nab-docetaxel mas prednisona, hubo una respuesta confirmada por PSA en 13/29 (45 %), casi el doble de lo observado con Nab-docetaxel solo. De este modo el suministro basado en Nab de docetaxel permite un mejor efecto de la prednisona sobre los tumores de cancer de prostata.
Ejemplo 4. Estudio de fase I de Nab-paclitaxel con carboplatino y radiacion toracica en pacientes con NSCLC localmente avanzado
Un tercio de los pacientes con NSCLC presentaba una enfermedad localizada, no resecable. La quimiorradioterapia concurrente con paclitaxel (Taxol) una vez por semana y carboplatino lograba una mediana de supervivencia de ~14 meses. Se inicio un ensayo de fase I usando Nab-paclitaxel con carboplatino una vez por semana y una terapia de radiacion toracica en pacientes con NSCLC en estadfo III no resecable para determinar la seguridad y tolerabilidad.
Los pacientes con NSCLC inoperable en estadfo IIIA o IIIB, PS 0-1 y FEV 1 >800 ml ingresaron a las cohortes de dosis en aumento en un diseno modificado de 3+3 de Nab-paclitaxel, una vez por semana, comenzando por 40 mg/m2 y aumentando de a 20 mg/m2, en combinacion con carboplatino (AUC 2) una vez por semana durante 7 semanas y la radiacion toracica concurrente en 33 fracciones por tecnicas conformales en 3D o bien, moduladas por la intensidad. Los pacientes recibieron 2 ciclos de terapia de consolidacion con dosis completa de Nab-paclitaxel (100 mg/m2 una vez por semana, durante 3 semanas) y carboplatino (AUC 6 el dfa uno de cada ciclo), cada 21 dfas. El penodo de DLT (toxicidad limitativa de la dosis) se define como el penodo de quimiorradiacion concurrente.
Resultados
Se inscribieron once pacientes. Diez pacientes fueron tratados en 2 niveles de dosis de Nab-paclitaxel, 40 mg/m2 (6 pacientes) y 60 mg/m2 (4 pacientes). Un paciente firmo el consentimiento y luego se retiro. 6 pacientes fueron tratados con 40 mg/m2 sin DLT. 4 pacientes fueron tratados con 60 mg/m2, con 2 DLT de dermatitis por radiacion y esofagitis. Las toxicidades de grado 2-3 durante el tratamiento concurrente incluyeron: neutropenia, fiebre neutropenica, anemia, trombocitopenia, fatiga, esofagitis, mucositis, nauseas, dermatitis, hipoxia y deshidratacion. No se observaron toxicidades de grado 4 durante el tratamiento concurrente. Diez pacientes fueron evaluables para la respuesta, donde hubo 9 respuestas parciales y 1 enfermedad estable. En siete pacientes hubo avance 3, 5, 6, 7, y 8, 16 y 20 meses despues de la inscripcion, y 3 pacientes permanecieron estables a los 2, 4 y 28 meses. La dosis de Nab-paclitaxel recomendada para la fase II de una vez por semana es 40 mg/m2.
Nab-paclitaxel una vez por semana fue seguro y bien tolerado, a una dosis de 40mg/m2 cuando se uso en combinacion con carboplatino y radiacion toracica una vez por semana.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina para usar en un metodo destinado al tratamiento del NSCLC en un individuo, donde el NSCLC es un carcinoma de celulas escamosas, donde el metodo comprende, asimismo, administrar un agente basado en platino al individuo.
  2. 2. La composicion para usar segun la reivindicacion 1, en la que el metodo comprende, asimismo; seleccionar al individuo para el tratamiento basandose en caractensticas seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (ii) niveles diferenciales de SPARC, (iii) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (iv) niveles diferenciales de acidez del tumor, (v) niveles diferenciales de gp60, (vi) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (vii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (viii) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (ix) mutaciones Kras diferenciales, (x) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xi) captacion de la albumina diferencial.
  3. 3. La composicion para usar segun la reivindicacion 2, en la que el nivel diferencial de marcadores de hipoxia es un nivel diferencial de anhidrasa-9 carbonica (CA-9) o un nivel diferencial de LDH, preferiblemente LDH-5 o
    donde el nivel diferencial de acidez del tumor se basa en un nivel diferencial de HIF-1a, un nivel diferencial de HIF- 2a o un nivel diferencial de gen 1 expresado en los condrocitos embrionicos diferenciados (DEC-1).
  4. 4. La composicion para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el metodo comprende administrar la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, en una cantidad entre aproximadamente 50 mg/m2 y alrededor de 125 mg/m2
  5. 5. La composicion para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el metodo comprende:
    administrar la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, una vez por semana o
    administrar el agente basado en platino en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6; o
    administrar el agente basado en platino una vez cada tres semanas.
  6. 6. La composicion para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el metodo comprende administrar la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, en una cantidad de 100 mg/m2 una vez por semana, y el agente basado en platino en una cantidad de AUC = 6, una vez cada tres semanas.
  7. 7. La composicion para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el paclitaxel presente en las nanopartfculas esta recubierto con albumina o
    en la que las nanopartfculas presentes en la composicion tienen un diametro promedio no mayor que 200 nm aproximadamente.
  8. 8. La composicion para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el NSCLC es NSCLC en estadfo IIIB o NScLc en estadfo IV.
  9. 9. La composicion para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, y el agente basado en platino se administran por via parenteral, preferiblemente, por via intravenosa.
  10. 10. La composicion para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el agente basado en platino es carboplatino.
  11. 11. La composicion para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el individuo es un ser humano.
  12. 12. La composicion para usar segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el metodo comprende, asimismo, la administracion de radiacion toracica.
  13. 13. La composicion para usar segun la reivindicacion 12, en tanto en cuanto depende de las reivindicaciones 1-3, 5 y 7-11 en la que el metodo comprende administrar la composicion que comprende nanopartfculas, las cuales comprenden paclitaxel y albumina, en una cantidad variable entre aproximadamente 20 mg/m2 y alrededor de 60 mg/m2 una vez por semana, un agente basado en platino en una cantidad variable entre aproximadamente AUC = 2 y alrededor de AUC = 6 una vez por semana, y radiacion toracica en una cantidad variable entre aproximadamente 25 y alrededor de 40 fracciones por tecnicas conformales en 3D o bien, moduladas por la intensidad de manera concurrente.
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  14. 14. Un metodo in vitro para evaluar si un individuo con NSCLC respondera al tratamiento, metodo que comprende evaluar una o mas caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (a) carcinoma de celulas escamosas, (b) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (c) niveles diferenciales de SPARC, (d) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (e) niveles diferenciales de acidez del tumor, (f) niveles diferenciales de gp60, (g) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (h) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (i) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (j) mutaciones Kras diferenciales, (k) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor, y (1) captacion de la albumina diferencial, donde una o mas de las caractensticas del NSCLC indica que el individuo respondera al tratamiento y donde el tratamiento comprende i) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina y ii) un agente basado en platino.
  15. 15. Un metodo in vitro para identificar a un individuo con NSCLC con probabilidad de responder al tratamiento, en el que el tratamiento comprende: a) una composicion que comprende nanopartmulas, las cuales comprenden paclitaxel y una albumina, y b) un agente basado en platino, metodo que comprende:
    (A) evaluar una o mas caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial y
    (B) identificar al individuo que tiene una o mas de las caractensticas del NSCLC seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente: (i) carcinoma de celulas escamosas, (ii) niveles diferenciales de caveolina-1 (CAV1), (iii) niveles diferenciales de SPARC, (iv) niveles diferenciales de marcadores de hipoxia, (v) niveles diferenciales de acidez del tumor, (vi) niveles diferenciales de gp60, (vii) niveles diferenciales de timidilato sintasa (TS), (viii) niveles diferenciales de protema asociada con la cinasa de fase S (Skp2), (ix) perdida diferencial de heterocigocidad (LOH) del polimorfismo de nucleotido unico (SNP), (x) mutaciones Kras diferenciales, (xi) metilacion diferencial de la region promotora de genes relacionados con el tumor y (xii) captacion de la albumina diferencial.
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